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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstofffreisetzungsvorrichtung
und ein Verfahren zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens peroraler
Arzneiformen gemäß den Patentansprüchen.
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Die
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung ist dazu geeignet, die Magendarmpassage
fester peroraler Arzneiformen unter Berücksichtigung der vier essentiellen
Stressfaktoren (GI-Druck, Bewegung, Medienkontakt sowie Medienzusammensetzung
und -volumen) realistisch in vitro zu simulieren. Die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung
der vorliegenden Erfindung ermöglicht
es, die Druckkräfte,
die durch die Motilität
der Wände
des Gastrointestinaltraktes auf die Arzneiform einwirken, zu simulieren;
ferner werden die Scherkräfte,
die während
der Fortbewegung der Arzneiform auf diese wirken, berücksichtigt.
Darüber
hinaus bildet die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden
Erfindung auch die Unterbrechung des Kontakts zwischen Arzneiform
und Chymus ab, die physiologisch dann auftritt, wenn sich die Arzneiform
in einer intestinalen Luftblase aufhält.
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Die
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung umfasst
einen Probenraum und einen Ballon, der in diesem Probenraum angeordnet
ist.
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Freisetzungsversuche
(Dissolution Tests) werden zur Optimierung von Arzneiformen und
zur Qualitätskontrolle
von Produktionschargen verwendet. Die Dissolution Tests werden üblicherweise
in arzneibuchkonformen Vorrichtungen unter standardisierten Bedingungen
durchgeführt.
Diese Vorrichtungen haben den Nachteil, dass das Freisetzungsprofil
im Hinblick auf die in vivo Freisetzung nur einen geringen Vorhersagewert
hat. Das trifft insbesondere für
solche Arzneiformen zu, die eine verlängerte Freisetzung versprechen.
Es ist bekannt, dass Faktoren wie Temperatur, Zusammensetzung der
Freisetzungsmedien, darunter insbesondere der pH-Wert, die Ionenstärke und
die Pufferkapazität
genauso wie die Gegenwart von oberflächenaktiven Substanzen wie
Gallensalzen und die Anwesenheit von Verdauungsenzymen einen großen Einfluss
auf das Freisetzungsverhalten von Arzneiformen haben. Durch die
Fokussierung auf die vorgenannten Eigenschaften der Freisetzungsmedien
sind die Einflüsse
der anderen oben genannten Einflussfaktoren bisher vernachlässigt worden.
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DE 29 42 129 A1 beschreibt
ein Verfahren zur Prüfung
der Auflösung
von Arzneiformen mittels mehrerer Durchflusszellen, die miteinander
verbunden sind. Dabei wird durch unterschiedliche Medien in den
verschiedenen Durchflusszellen die Passage der Arzneiform durch
den Gastrointestinaltrakt simuliert. Allerdings kann eine solche
Vorrichtung die Druckeinflüsse
insbesondere der Darmwände
auf die Arzneiform nicht simulieren.
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US 2008/020468 A1 offenbart
eine Vorrichtung zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens von Arzneiformen.
Die Vorrichtung soll die Bedingungen des Gastrointestinaltraktes
simulieren. Die Vorrichtung ähnelt der
bekannten Paddle-Apparatur
der Arzneibücher
und verfügt über einen
Rührer,
der die Prüfflüssigkeit
in Bewegung versetzt. Die Arzneiform befindet sich in einer Kammer
und wird während
des Auflösungsversuchs
einem Druck ausgesetzt, der von einem Kolben ausgeübt wird.
Mit einer solchen Apparatur können
nicht annähernd
physiologische Bedingungen simuliert werden, da hier ein viel zu
großes
Volumen an Prüfflüssigkeit
benötigt
wird und ferner mit dem Kolben nur ein einseitiger Druck auf die
Arzneiform ausgeübt
wird. Der Rührer führt ferner
zu einer viel zu ausgeprägten
Durchmischung des Mediums wie sie im Gastrointestinaltrakt nicht auftritt.
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Heute
sind in Forschung und Industrie im Wesentlichen Wirkstofffreisetzungsvorrichtungen
im Einsatz, die in einem verhältnismäßigen großen Volumen
von zumeist um 1000 ml eine feste Arzneiform auflösen. Das ist
ein Vielfaches des Volumens, das im GI-Trakt zur Verfügung steht.
Ein Beispiel für
so eine Wirkstofffreisetzungsvorrichtung des Standes der Technik
ist die Paddleapparatur nach dem amerikanischen Arzneibuch (USP).
Daneben sind noch weitere Apparaturen zur Wirkstofffreisetzung bekannt,
von denen allerdings keine geeignet ist, brauchbare Vorhersagen
des Freisetzungsverhaltens einer festen peroralen Arzneiform im menschlichen
Gastrointestinaltrakt zu treffen. Für manche Präparate ist auch die Verwendung
von 900 ml Prüfmedium
vorgeschrieben (z. B. USP für
Nifedipin ER Tabletten). Aufgrund der Tatsache, dass die vorgenannten Gerätschaften
Arzneibuchkonformität
für sich
beanspruchen, ist die Motivation gering, Veränderungen an jenen Geräten vorzunehmen.
Schließlich
würden
die mit neuen Geräten
gewonnenen Ergebnisse nicht ohne Weiteres von den Zulassungsbehörden akzeptiert.
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Die
Geräte
des Standes der Technik stellen für gewöhnlich sogenannte Sink-Bedingungen her,
das bedeutet, dass derartig viel Flüssigkeit im Probenraum vorhanden
ist, dass die bereits gelöste
Menge an Arzneistoff keinen Einfluss auf die Lösungsgeschwindigkeit des verbleibenden
Arzneistoffs hat. Solche Bedingungen liegen im Magen-Darm-Trakt
des Menschen nicht vor.
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Bisher
angewandte Testmethoden simulieren die Applikationsbedingungen fester
peroraler Arzneiformen lediglich im Aspekt der Variabilität der angewandten
Testmedien. Die in vitro Simulation physiologischer Stressfaktoren
und deren Einflüsse
auf das in vivo Freisetzungsverhalten sind bislang nicht möglich.
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Die
Vorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung hingegen ermöglicht
eine biorelevante Simulation des Freisetzungsverhaltens fester peroraler
Arzneiformen im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt).
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Die
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung und
das Verfahren zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens einer peroralen
Arzneiform gemäß der vorliegenden
Erfindung stellen eine Erweiterung bestehender Labortests für die verschiedensten
Wirkstoffe und Arzneimittel dar. Einerseits können damit im Labor Zusammenhänge gemessen
werden, die bislang nur in klinischen Studien gemessen werden konnten,
andererseits werden die Messungen durch den Einsatz des Gerätes wesentlich
preiswerter.
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Es
ist also Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Wirkstofffreisetzungsvorrichtung
bereitzustellen, die die genannten Nachteile des Standes der Technik überwindet.
Ferner ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren
bereitzustellen, mit dem eine biorelevante Simulation des Freisetzungsverhaltens
fester peroraler Arzneiformen im Gastrointestinaltrakt ermöglicht wird.
Die Aufgaben werden durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.
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Die
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung weist
einen Probenraum A und einen Kanal F zum Probenraum A auf. Ferner
umfasst die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung einen Ballon,
der im Probenraum A angeordnet ist. Vorzugsweise steht der Ballon
mit einem Pressluftkanal D in Verbindung. In einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung weist der Kanal F zum Probenraum A ferner eine
Filtervorrichtung G auf.
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Der
Ballon der erfindungsgemäß im Probenraum
A angeordnet ist, kann aus jedem inerten, elastischen Material gefertigt
sein. Bevorzugte inerte, elastische Materialien gemäß der vorliegenden
Erfindung sind Kautschuk, synthetischer Kautschuk und Silikongummi.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung weist die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung
mindestens einen weiteren Kanal J zum Probenraum A auf.
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Die
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung weist mindestens einen Medienkanal
B auf. Der Medienkanal B ist an mindestens einer Stelle mit dem
Probenraum A verbunden. Es ist bevorzugt, dass der Probenraum A
an zwei Stellen mit dem Medienkanal B in Verbindung steht.
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Gemäß bevorzugter
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist dort, wo der Probenraum A mit dem
Medienkanal B in Verbindung steht, ein Netzgitter angeordnet. Dieses
Netzgitter ist bevorzugt derart ausgestaltet, dass es eine Maschenweite
von 0,1 bis 2,0 mm aufweist. Bevorzugt ist eine Maschenweite von
0,3 bis 1,0 mm, am meisten bevorzugt weist das Netzgitter eine Maschenweite
von 0,5 mm auf. Der Drahtdurchmesser des Netzgitters liegt bevorzugt
zwischen 0,05 und 0,5 mm, ferner bevorzugt zwischen 0,08 und 0,2
mm und am meisten bevorzugt bei 0,1 mm. Das Netzgitter ist derartig
in der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung angeordnet, dass es den
Austritt von Partikeln, die der Auflösung der festen peroralen Arzneiform
entstammen, aus dem Probenraum A in den Medienkanal B im Wesentlichen
vollständig
verhindert. In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist besagtes Netzgitter durch eine Membran ersetzt. Diese
Membran hat Maschenweiten von kleiner 0,5 mm und bevorzugt kleiner
0,2 mm. Die vorgenannten Eigenschaften von Netzgitter bzw. Membran
erlauben es, Partikel der festen Arzneiform wie etwa Teile einer
Kapselhülle
oder Granulatkörner
oder aber Pellets am Austritt aus dem Probenraum zu hindern, während das
Medium hindurch treten kann. Dies spiegelt physiologische Gegebenheiten
wider, da feste Arzneiformen oder Teile davon auch nicht ohne Weiteres
aus dem Magen austreten können.
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Der
Probenraum A der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung weist bevorzugt
eine (mit Ausnahme der erwähnten Öffnungen)
geschlossene Wandung auf. Insbesondere besteht die Wandung nicht
aus einem Gitter mit vielen Öffnungen.
Wäre die
Wandung des Probenraumes A ein Gitter, würde bei Aufblähung des
Ballons die Probe gegen und durch das Gitter gepresst. Erfindungsgemäß weist
der Probenraum A bevorzugt höchstens
fünf Öffnungen
auf, darunter zwei Öffnungen
jeweils zum Medienkanal B und eine Öffnung in Gestalt des Kanals
F. Der Probenraum kann bevorzugt zusätzliche Öffnungen zu den Kanälen H und
J aufweisen. Die Kanäle
H und J dienen der Zu- und/oder Abfuhr von frischem Medium aus einem
Medienvorratsbehältnis
bzw. von gebrauchtem Medium in einen Sammelbehälter oder in ein Analysegerät. Auf diese
Weise kann der Zufluss von Sekreten im Gastrointestinaltrakt simuliert
werden. Die nicht verwendeten Kanäle werden während des Betriebs verschlossen;
davon ist der unten beschriebene Luftkanal E ausgeschlossen, während dieser dem
Druckausgleich in der Vorrichtung dient.
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Das
Material, aus dem das Netzgitter aufgebaut ist, ist bevorzugt ein
inertes Material, wie Edelstahl oder PTFE. Selbstverständlich sind
auch andere Materialien zur Fertigung des Netzgitters denkbar.
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Die
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung weist
bevorzugt einen Luftkanal E auf, der an dem dem Probenraum A gegenüberliegenden
Ende des Medienkanals B angeordnet ist. Der Luftkanal E weist ferner
eine Vorrichtung zum Schließen
des Luftkanals auf. Die Vorrichtung kann beispielsweise in einer
Klammer, einem Stopfen oder einem Deckel bestehen. Durch Verschließen des
Luftkanals E wird der Ausfluss des Prüfmediums während der Rotationsbewegungen
der Freisetzungsvorrichtung verhindert.
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Auch
die übrigen
Kanäle
J, H und F können
auf diese Weise verschlossen werden.
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Bevorzugt
weist die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung
eine Antriebswelle M auf. Die Antriebswelle M ist bevorzugt in der
Mitte der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung angeordnet. Die Antriebswelle
M ermöglicht
es, die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung in eine Rotations- oder
Pendelbewegung zu versetzen. Diese Bewegungen dienen einer realistischeren
Simulation der Bewegung der Arzneiform im Magen-Darm-Trakt. Der
menschliche Magen-Darm-Trakt
ist ständig
in Bewegung, so dass die Arzneiform den verschiedensten mechanischen
Einflüssen
ausgesetzt ist. Durch Rotationsbewegungen der Vorrichtung wird im
Verfahren zur Ermittlung der Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung z. B. die Magenentleerung simuliert. Die Pendelbewegungen
simulieren die Bewegung während
der Verweildauer der Arzneiform im GI-Trakt. Dabei wird die Arzneiform
auf Geschwindigkeiten von zwischen 1 und 10 cm/s, bevorzugt 5 cm/s
beschleunigt.
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Die
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
ist aus inerten Materialien gefertigt. Inert bedeutet, dass diese
Materialien nicht derartig mit dem Prüfmedium oder den Proben interagieren, dass
das Messergebnis verfälscht
werden kann. Solche Materialien sind beispielsweise Plexiglas, Edelstahl, Glas,
PTFE oder ähnliche
Materialien. Es ist gemäß der vorliegenden
Erfindung bevorzugt, dass wesentliche Teile der Vorrichtung aus
Plexiglas oder Glas gefertigt sind, um eine visuelle Überwachung
des Dissolution-Vorganges zu ermöglichen.
Folglich sind insbesondere die Wandungen des Probenraumes A und
des Medienkanales B aus transparentem Material wie Plexiglas oder
Glas gefertigt. Plexiglas ist gegenüber Glas bevorzugt.
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Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
weist keinen Rührer
auf, wie er in der Vorrichtung des Standes der Technik oft vorkommt
(z. B. Paddle-Apparatur). Die durch einen Rührer hervorgerufene Bewegung
des Prüfmediums
entspricht nicht den physiologischen Gegebenheiten und ist deshalb
einem Freisetzungsprofil mit in vivo-Vorhersagewert abträglich.
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Es
ist erfindungsgemäß bevorzugt,
dass die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
mit einem Vorratsgefäß für das Prüfmedium
verbunden ist. Dabei erfolgt die Zuleitung des Prüfmediums über einen
Schlauch, der mit einem der Kanäle
H oder J bzw. dem Luftkanal E verbunden ist. Durch diesen Schlauch
wird während
der Verwendung der Vorrichtung frisches Prüfmedium in die Vorrichtung
geleitet. Der Kanal F zum Probenraum A dient dem Abpumpen des Prüfmediums.
Dafür ist
der Kanal F mit einem Schlauch verbunden, der mit Hilfe einer Pumpe
die Flüssigkeit
aus der Vorrichtung befördert.
Das Vorratsgefäß, das das
Prüfmedium
vorrätig
hält, fasst
bevorzugt ein Volumen von 250 bis 280 ml.
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Der
Probenraum A der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung hat bevorzugt einen Durchmesser von 20–100 mm, weiter bevorzugt von
25–60
mm und am meisten bevorzugt 35 mm. Daraus ergibt sich für den vorzugsweise
kugelrunden Probenraum A ein Volumen von bevorzugt mindestens 4,2
ml, weiter bevorzugt mindestens 8,2 ml und bevorzugt höchstens
524 ml und mehr bevorzugt höchstens 113
ml. Am meisten bevorzugt hat der Probenraum A ein Volumen von 22,5
ml. Der Durchmesser des Medienkanals B liegt bevorzugt bei 6–40 mm,
weiter bevorzugt bei 8–30
mm und am meisten bevorzugt bei 12 mm.
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Daraus
ergibt sich, dass die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung mit physiologisch kleinen Volumina der Testmedien betrieben
werden kann. Die Wahl derart kleiner Volumina der Testmedien wird
durch den besonderen erfindungsgemäßen Versuchsaufbau erst ermöglicht.
Diese kleinen Volumina stehen im Gegensatz zu denen etablierter
Testmethoden, bei denen üblicherweise
Volumina von um 11 zur Anwendung kommen. Diese großen Volumina
an Testmedien im Stand der Technik führen zur Verfälschung
der Ergebnisse, wenn man mit physiologischen Gegebenheiten vergleicht.
Das hängt
damit zusammen, dass insbesondere für solche Arzneistoffe, deren
Löslichkeit
schlecht ist, die Lösungsgeschwindigkeit von
der Konzentration bereits gelöster
Stoffe im Testmedium abhängt.
Logischerweise lösen
sich derartige Arzneistoffe in geringeren Volumina langsamer bzw.
schlechter als in großen
Volumina. Da die physiologischen Volumina klein sind, liefert die
erfindungsgemäße Apparatur
verlässlichere
Ergebnisse. Erfindungsgemäß wird die
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung mit
einem Medienvolumen von < 1
l verwendet. Bevorzugt wird die Vorrichtung mit einem Medienvolumen
von < 900 ml und
mehr bevorzugt von < 600
ml, weiter bevorzugt < 400
ml und am meisten bevorzugt < 200
ml betrieben. Deshalb haben Probenraum A und Medienkanal B in Summe
ein Fassungsvermögen
von < 1 l, bevorzugt < 900 ml und mehr
bevorzugt < 600
ml. Am meisten bevorzugt haben Medienkanal B und Probenraum A gemeinsam
ein Fassungsvermögen
von < 200 ml.
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Ein
wesentlicher Vorteil der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden
Erfindung liegt darin begründet,
dass sich das Design des Testaufbaus nicht auf die Auswahl geeigneter
Testmedien beschränkt,
sondern auch durch Anpassung der mechanischen und hydrodynamischen
Bedingungen im Gastrointestinaltrakt zu besseren Ergebnissen führt. Um
eine möglichst
naturgetreue Simulation der Magen-Darm-Passage der Arzneiform zu
ermöglichen,
sind folgende Testschemata bevorzugt, die an die Motilitäts- und
Medienbedingungen der verschiedenen Abschnitte der Magen-Darm-Passage
(Magen, proximaler Dünndarm,
distaler Dünndarm)
angepasst sind.
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Ein
bevorzugtes Simulationsprogramm der Magen-Darm-Passage einer festen
Arzneiform hat folgende Struktur:
Zeit | Aufblähung d.
Ballons | Rotation |
Innerhalb
0 bis 120 min, bevorzugt 0 bis 60 min, am meisten bevorzugt 3 bis
30 min | 1
bis 5 mal 100 bis 500 mbar, bevorzugt 200 bis 400 mbar, am meisten
bevorzugt 350 bis 399 mbar | 0,5
bis 3 min bei 50 bis 200 Upm, bevorzugt 75 bis 150 Upm, am meisten
bevorzugt 80 bis 120 Upm |
Nach
3 min bis 6 h, bevorzugt 30 min bis 5,5 h, am meisten bevorzugt
30 min bis 3,5 h | 1
bis 5 mal 50 bis 500 mbar, bevorzugt 100 bis 400 mbar, am meisten
bevorzugt 200 bis 350 mbar | 0,5
bis 3 min bei 1 bis 200 Upm, bevorzugt 5 bis 100 Upm, am meisten
bevorzugt 10 bis 50 Upm |
Alle
5 bis 15 min, bevorzugt alle 8 bis 12 min | | Pendelbewegung
in 1 bis 12 Zyklen pro Minute mit einer Amplitude von 0 bis 90°, bevorzugt
10 bis 50° und
am meisten bevorzugt 20 bis 45° mit
einer Dauer von 18 bis 48 s |
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Der
Zeitpunkt null stellt den Zeitpunkt des ersten Kontaktes der Arzneiform
mit dem Prüfmedium
dar.
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Die
Messungen werden bevorzugt bei Temperaturen zwischen 32 und 42°C, bevorzugt
zwischen 35 und 40°C
und am meisten bevorzugt bei 37 ± 0,5°C durchgeführt. Durch die Drehung der
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung über die Antriebswelle M wird
eine Beschleunigung der Arzneiform auf bis zu bevorzugt 20 bis 80
cm/s, weiter bevorzugt auf 30 bis 60 cm/s und am meisten bevorzugt
auf 40 bis 50 cm/s ermöglicht. Diese
Geschwindigkeiten tragen weiter zu einer Simulation der physiologischen
Bedingungen im Magen-Darm-Trakt bei.
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Ein
wesentlicher Vorteil der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung ist der, dass die Arzneiform nicht während der gesamten Versuchszeit
in Flüssigkeit
eingetaucht ist. Auch im Magen-Darm-Trakt durchläuft die Arzneiform Phasen,
in denen sie nicht komplett von Flüssigkeit umgeben ist. Selbstverständlich hat
dies Auswirkungen auf das Freisetzungsverhalten. Durch Drehung der
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung um die Antriebswelle M kommt es
zu einem teilweisen Abfluss des Mediums aus dem Probenraum A in
den Medienkanal B. Die Dauer dieser Phasen kann durch geeignete
Bewegung der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung auch computergesteuert
verwirklicht werden. Herkömmliche
Wirkstofffreisetzungsvorrichtungen sehen einen solchen Vorgang nicht
vor.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Ermittlung
des Freisetzungsverhaltens einer peroralen Arzneiform mit dem Verfahrensschritt:
- a) Einbringen einer Arzneiform in den Probenraum
A.
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Das
Einbringen der Arzneiform in den Probenraum A kann dabei entweder
beim Zusammenbau der Vorrichtung oder danach durchgeführt werden.
Nach dem Zusammenbau der Vorrichtung wird die Arzneiform über einen
der Kanäle
zum Probenraum eingebracht. Bevorzugt wird dafür der Kanal F zum Probenraum
A verwendet.
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Ferner
umfasst das Verfahren bevorzugt das Aufblähen und Wiedererschlaffenlassen
des Ballons, um die Bedingungen, insbesondere den Druck der im Magen
oder Darm auf die Arzneiform wirkt, nachzuahmen. Bevorzugt umfasst
das Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung ferner den Verfahrensschritt des Drehens der Vorrichtung
um die Antriebswelle M. Durch das Zusammenspiel des Aufblähens und
Wiedererschlaffenlassens des Ballons mit der Drehung der Vorrichtung
um die Antriebswelle M wird eine Simulation der Stressfaktoren GI- Druck und Bewegung
erreicht. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst bevorzugt
ferner den Verfahrensschritt der Probennahme durch den Kanal F zum
Probenraum A. Der Kanal F zum Probenraum A ist bevorzugt mit einer
Filtervorrichtung G ausgestattet, so dass die Partikel, die durch
das Auflösen
der festen peroralen Arzneiform entstanden sein mögen, zurückgehalten
werden.
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Das
Verfahren zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens peroraler Arzneiformen
gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst auch das Einfüllen
von Prüfmedien
in den Probenraum A. Je nach Aufbau der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung
wird das Medium dabei durch einen der Kanäle E, H oder J dem Probenraum
A zugeführt.
Vorzugsweise wird das Medium über
den Kanal E oder J zugeführt.
Wird das Medium über
den Kanal E zugeführt,
so gelangt es über
den Medienkanal B zum Probenraum A.
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Im
erfindungsgemäßen Verfahren
wird der Luftkanal E während
der Drehbewegung der Vorrichtung bevorzugt geschlossen, damit das
Prüfmedium
nicht austritt.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
umfasst ferner bevorzugt folgende Schritte:
- – Befüllen des
Probenraumes mit Prüfmedium,
bevorzugt in einem Volumen von 10 bis 70 ml, weiter bevorzugt 40
bis 50 ml, am meisten bevorzugt 30 ml.
- – Herstellen
eines geschlossenen Medienkreislaufs, bevorzugt durch Anschließen eines
Schlauches vom Medienvorratsbehälter über einen
der Kanäle
J, H oder Luftkanal E; Anschließen
eines Schlauches an den Kanal F und einen Sammelbehälter.
- – Durchführen einer
Messung der Wirkstoffkonzentration in dem abgepumpten Prüfmedium.
- – Versetzen
des Prüfmediums
mit Phosphatpuffer.
- – Durchführen einer
zweiten Messung in der gepufferten Prüflösung.
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Das
Medium wird erfindungsgemäß mit einer
Flussrate von 1 bis 30 ml pro Minute, bevorzugt 5 bis 20 ml pro
Minute und am meisten bevorzugt 8,33 ml pro Minute in die Vorrichtung
hinein und aus der Vorrichtung hinaus gepumpt. Das Abpumpen des
Mediums imitiert dabei die Entleerung des Magens von Flüssigkeiten
und wird solange durchgeführt
bis das Volumen in dem Probenraum A auf 30 ml gesunken ist. Das
Herstellen einer Pufferlösung
in dem abgepumpten Prüfmedium
wird bevorzugt durch Zugabe einer entsprechenden Menge von K3PO4-Lösung erreicht.
Der pH-Wert wird somit auf bevorzugt pH 6,5 bis 7,4, bevorzugt 6,8
eingestellt.
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Es
wird bevorzugt nach etwa 30 Minuten eine Magenentleerung simuliert,
indem die Apparatur in eine Rotationsbewegung versetzt wird und
der Ballon im Rahmen der erfindungsgemäßen Parameter aufgebläht wird.
Daraufhin zerfällt
die Arzneiform. Danach wird der Probenraum A mit einer Flussrate
von etwa 10 ml pro Minute durchspült. Falls nach 2 bis 5 ständiger Prüfung die
Arzneiform noch nicht vollständig
zerfallen ist, wird der Zyklus wiederholt.
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Im
Verfahren zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens einer peroralen
Arzneiform gemäß der vorliegenden
Erfindung können
einerseits gängige
Pufferlösungen
zum Einsatz kommen, andererseits sind auch sogenannte biorelevante
Medien verwendbar. Verwendbare Pufferlösungen sind z. B. Acetatpufferlösungen mit einem
pH von 4,5 oder Phosphatpufferlösungen
mit einem pH von 6,8. Diese Pufferlösungen sind geeignet, Zustände zu simulieren,
wie sie z. B. im postprandialen Magen oder im Dünndarm vorherrschend sind.
Verdünnte
Säuren
kommen beispielsweise zum Einsatz, um die Verhältnisse im menschlichen Magen
zu simulieren. Eine verdünnte
Säure,
die erfindungsgemäß geeignet
ist, ist 0,1 molare HCl. Biorelevante Medien ermöglichen eine bessere Simulation der
physikochemischen Eigenschaften des Milieus des Gastrointestinaltraktes hinsichtlich
des pH-Wertes, der Oberflächenspannung,
der enzymatischen Aktivität,
der Zusammensetzung und damit Löslichkeit
der Wirkstoffe. Beispiele für
solche biorelevanten Medien sind das Simulated Gastric Fluid und
das Simulated Intestinal Fluid gemäß USP, ferner ist die Verwendung
von FaSSIF (Fasted State Simulated Small Intestinal Fluid), FeSSIF
(Fed State Small Intestinal Fluid) möglich. Es ist auch denkbar,
andere physiologische oder artifizielle Testflüssigkeiten einzusetzen, die
als biorelevant gelten und bereits etabliert wurden (L. Kalantzi,
K. Goumas, V. Kalioras, B. Abrahamsson, J. B. Dressman, C. Reppas,
Characterization of the Human Upper Gastrointestinal Contents Under
Conditions Simulating Bioavailability/Bioequivalence Studies, Pharm.
Res. 23 (2006) 165–176;
E. Jantratid, N. Janssen, C. Reppas, J. B. Dressman, Dissolution media
simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract:
an update, Pharm. Res. 25 (2008) 1663–1676).
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Andere
Testmedien sind Flüssigkeiten,
die aus homogenisierten Standardmahlzeiten bestehen (z. B. homogenisiertes
amerikanisches Frühstück).
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Die
Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung ist
geeignet, Freisetzungsversuche durchzuführen, die ausschließlich in
einem Medium stattfinden, aber auch solche, die einen Medienwechsel erfordern.
Ein Medienwechsel wird dabei so gestaltet, dass er die physiologischen
Gegebenheiten der Magen-Darmpassage im Menschen möglichst
genau nachbildet. In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der vorliegenden
Erfindung ist es bevorzugt, den Freisetzungsversuch in einem sauren
Medium wie beispielsweise 0,1 molarer HCl zu starten, und nach einer
vorgegebenen Zeit einen Medienwechsel zu einer Phosphatpufferlösung mit
einem pH von etwa 6,8 durchzuführen.
Der Medienwechsel kann aufgrund des Aufbaus der Freisetzungsvorrichtung
einfach durchgeführt
werden, indem über
einen Schlauch, der an einem der Kanäle E, H oder J angeschlossen
ist, das veränderte
Prüfmedium in
die Vorrichtung gepumpt wird. Auf diese Weise werden die Bedingungen
physiologisch langsam verändert.
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Gemäß dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung wird die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung
vorzugsweise über
die Antriebswelle M während
der Messung gedreht. Die Drehzahl der Antriebswelle liegt dabei
bevorzugt im Bereich von 0 bis 200 Umdrehungen, weiter bevorzugt
bei 50 bis 150 Umdrehungen pro Minute und am meisten bevorzugt bei
80 bis 120 Upm. Die Rotationsgeschwindigkeit wird dabei so gewählt, dass
die sich im Probenraum A befindende Arzneiform auf physiologische
Geschwindigkeiten beschleunigt wird.
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Es
ist erfindungsgemäß bevorzugt,
dass der erfindungsgemäße Ballon
während
des Verfahrens zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens einer peroralen
Arzneiform mit einem Druck von 100 bis 500 mbar gefüllt wird.
Es ist weiter bevorzugt, dass der Druck bei 200 bis 400 mbar und
am meisten bevorzugt bei 350 bis 399 mbar liegt. Dieser Druck entspricht
in etwa dem physiologischen Druck im Gastrointestinaltrakt des Menschen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Wirkstofffreisetzungsvorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung zur Ermittlung der Wirkstofffreisetzung einer peroralen
Arzneiform. Die Freisetzungsvorrichtung der Erfindung eignet sich
sogar für
die Ermittlung des Freisetzungsverhaltens von Arzneiformen mit modifizierter
Freisetzung. Aufgrund der Simulation physiologischer Bedingungen
können
alle Arten peroraler Arzneiformen getestet werden. Bevorzugt wird
die Vorrichtung zur Untersuchung von Tabletten, Kapseln und Pellets
verwendet.
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Ein
typisches Anwendungsmuster der Medien ist von der Nahrungseinnahme
abhängig
und beinhaltet folgende Phasen: Tabelle 1, nüchtern:
Phase | Dauer
(h) | Medium |
Simulation
des Magens | 0,05–4 h | 0,1
n HCl SGF without enzymes SGF Medien im pH Bereich 1– 6 eventuell
fallender pH Gradient von etwa 1 Einheit pro 15 min |
Simulation
des Duodenums und Dünndarms | 2–5 h Typischerweise
3 h | pH
6,8 Phosphatpuffer (USP, Pharm Eur), FaSSIF, Medien mit pH 5–7 |
Simulation
des Colons | 2–20 h | pH
6,8 Phosphatpuffer (USP, Pharm Eur) FaSSIF, Medien mit pH 5–7 |
Tabelle 2, postprandial:
Phase | Dauer
(h) | Medium |
Simulation
des Magens | 0,05–12 h | 0,1
n HCl SGF without enzymes SGF Medien/homogenisierte Mahlzeiten,
pH Bereich 1–6
eventuell pH Gradient |
Simulation
des Duodenums und Dünndarms | 2–5 h Typischerweise
3 h | pH
6,8 Phosphatpuffer (USP, Pharm Eur), FeSSIF, Medien mit pH 5–7 |
Simulation
des Colons | 2–20 h | pH
6,8 Phosphatpuffer (USP, Pharm Eur), FeSSIF, Medien mit pH 5–7 |
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Beispiele
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Die
folgenden Freisetzungsversuche wurden mit einer einfachen Paracetamoltablette,
einer einfachen Ibuprofentablette als Beispiel für eine Säure und einer einfachen Metoprololtablette
als Beispiel für
eine Base durchgeführt.
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Der
Probenraum der erfindungsgemäßen Vorrichtung
wird mit 30 ml Prüfmedium
(HCl-Lösung
mit einem pH von 1 bis 2,5) befüllt
und der Kanal J zum Probenraum A sowie der Kanal F zum Probenraum
A mit einem externen Medienvorratsgefäß und einer Pumpe beschaltet.
Auf diese Weise entsteht ein geschlossener Kreislauf, bei dem das
Medium über
den Kanal J zum Probenraum A und durch die Filtervorrichtung G und
den Kanal F aus der Vorrichtung wieder herausgeleitet wird. Das
Gesamtvolumen des Mediums beträgt
am Anfang der Analyse 250 bis 280 ml, wovon sich 30 ml in der Vorrichtung
und der Rest in dem Medienvorratsgefäß befinden. Dabei wird mit
einer Flussrate von 1 bis 10 ml pro Minute frisches Medium in den
Probenraum eingebracht. Auf diese Weise wird die Magensekretion
imitiert. Das Abpumpen des Mediums imitiert die Entleerung des Magens.
Die Flüssigkeit
wird mit einer Flussrate von 1 bis 10 ml pro Minute wieder abgepumpt.
In diesem abgepumpten Medium erfolgt die erste Bestimmung der Wirkstoffmenge.
Bevor jedoch die Wirkstoffmenge bestimmt wird, wird das abgepumpte
Medium zunächst
mit einer entsprechenden Menge an K3PO4-Lösung
versetzt, so dass das pH-Wert auf pH 6,5 bis 7,4 ansteigt. Dann
erfolgt die zweite Bestimmung der Wirkstoffmenge.
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Während der
Prüfung
wird folgendes Bewegungsmuster eingehalten: Pendelbewegung mit 10
Zyklen pro Minute bei einer Pendelgeschwindigkeit von 25 Upm. Die
relative Geschwindigkeit der Bewegung der Arzneiform relativ zum
Probenraum beträgt
dann etwa 5 cm pro Sekunde. Nach etwa 30 Minuten wird eine Magenentleerung
simuliert.
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Dies
erfolgt mittels einer Simulation von Druckwellen und Einstellen
einer Rotationsbewegung der Prüfapparatur.
Dabei zerfällt
die Arzneiform. Der Rückstand
der Arzneiform im Probenraum wird mit der oben genannten Lösung bei
einer Flussrate von 10 ml pro Minute durchgespült. Das Perfundat wird dabei
wie oben beschrieben behandelt. Falls nach 2 bis 5 Stunden immer
noch Rückstände der
Arzneiform vorhanden sind, wird der Zyklus wiederholt.
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Figurenbeschreibung
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1 zeigt
einen Längsschnitt
durch die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Der Betrachter blickt auf die der Filtervorrichtung G abgewandten
Seite. Auf der Figur ist der Probenraum A mit den Kanälen zum
Probenraum H und J zu erkennen. Ferner ist der Medienkanal B mit
seinen zwei Kontaktstellen zum Probenraum A zu erkennen. Der Probenraum
A weist zwei Öffnungen
zum Medienkanal B auf. Die Antriebswelle M ist im Mittelpunkt der
bevorzugt kreisrunden Vorrichtung angeordnet.
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2 zeigt
einen Längsschnitt
durch die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Der Betrachter blickt auf die Seite der Vorrichtung, die die Filtervorrichtung
G aufweist. Zu erkennen sind der Probenraum A mit seinen zwei Öffnungen
zum Medienkanal B. Der Druckluftkanal D, der über die Düse C den Ballon (nicht abgebildet)
aufbläht,
ist zu sehen. Im Vordergrund ist die Filtervorrichtung G und der Kanal
F zum Probenraum A zu erkennen, die bevorzugt der Probenentnahme
aus der Vorrichtung dienen. Der Luftkanal E ist an der Seite der
Vorrichtung angeordnet, die dem Probenraum A gegenüber liegt.
Der Luftkanal E dient dem Druckausgleich im Medienkanal und Probenraum,
der erforderlich wird, wenn eine Änderung des Volumens des Ballons
des Medienvolumens auftritt. Die Antriebswelle M ist im Mittelpunkt
der bevorzugt kreisrunden Vorrichtung angeordnet.
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3 zeigt
einen Querschnitt durch die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der
vorliegenden Erfindung und zeigt den Probenraum A, den Medienkanal
B, die Düse
C, den Druckluftkanal D, den Luftkanal E, den Kanal F zum Probenraum
A, die Filtervorrichtung G, den Kanal H zum Probenraum A und den
Kanal J zum Probenraum A. Die Antriebswelle M ist im Mittelpunkt
der bevorzugt kreisrunden Vorrichtung angeordnet.
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- A
- Probenraum
- B
- Medienkanal
- C
- Düse
- D
- Druckluftkanal
- E
- Luftkanal
- F
- Kanal
zum Probenraum
- G
- Filtervorrichtung
- H
- Kanal
zum Probenraum
- J
- Kanal
zum Probenraum
- M
- Antriebswelle