DE2063409C3 - Depotdragees mit exponentiell verlaufender Wirkstofffreisetzung - Google Patents

Description

Medikament gegenüber im wesentlichen undurch- In Vorversuchen mit kugelförmigen Dragees entlässig sind und beim Bohren möglichst nicht sprechend der F i g. I und der F i g. II zeigte sich nach splittern. dem Aufschneiden der getrockneten D.ragees ein

Bei der Herstellung derartiger Depotdragees ist es Löseverhalten, das in A b b. 1 wiedergegeben ist. Man weiterhin möglich, das Bohrloch durch Aufbringen 5 erkennt, daß bei den bis zur Mitte angebohrten eines zusätzlichen Überzugs über das Gesamtdragee Dragees (Reihe A) eine vergleichsweise rasche und teilweise oder vollständig auszufüllen bzv. zu ver- angenähert kugelschalenförmige Auflösung stattschließen, findet. Bei den Dragees, deren unlöslicher Überzug

In den Fig. I, II, 1Π und IV sind vier der erfin- lediglich angebohrt worden war (ReiheB), geht der dungsgemäß hergestellten Drageetypen im Vertikal- io Löseprozeß erwartungsgemäß langsamer und mehr schnitt und in Aufsicht wiedergegeben. Die F i g. I halbkugelschalenförmig vonstatten. In Ergänzung zu zeigt eine arzneistoffenthaltende Kugel a, die von diesen subjektiven Beobachtungen zeigen die Ergebeiner unlöslichen Hülle b überzogen ist, welche eine nisse der objektiven Messungen des Löseverhaltens, kreisförmige Aussparung c enthält. Durch diese Aus- die in A b b. 2 wiedergegeben sind, daß bis zur Mitte sparung kann das Medikament austreten. Fig. Il 15 angebohrte Dragees (Kurve A, Lochdurchmesser zeigt ein entsprechendes Dragee, dessen Wirkstoff- 3 mm, und Kurve B, Lochdurchmesser 2 mm) sowie kern α und unlöslicher Überzug b derart angebohrt nur oberflächlich zur Entfernung der unlöslichen worden sind, daß das Bohrloch c bis in die Mitte des Hülle angebohrte Dragees (Kurve C) sich in Abhän-Wirkstoffkerns reicht. Fig. III zeigt ein entsprechen- gigkeit von der Zeit in exponentieller Weise auflösen, des Dragee wie Fig. ΪΙ, bei dem jedoch ein zusatz- 20 Die in der Abb. 2 eingetragenen Meßwerte stellen licher arzneistoffcnthaltender Überzug, der gleich- die Mittelwerte der Gewichtsbestimmungen und Konzeitij» das Bohrloch verschließt d, aufgebracht wurde. zentrationsmessungen von je 5 Dragees dar. Die Dieser arzneistoffenthaltende Überzug geht zuerst in raschere Auflösung der Dragees, die in Kurve A Lösung und stellt damit z. B. im Magen für eine gegenüber Kurve B zum Ausdruck kommt, ist dainitiale Resorption Substanz zur Verfügung. Beim 25 durch bedingt, daß bei den ersteren das Bohrloch anschließenden Transport durch den Dann kommt einen größeren Durchmesser (3 mm) als bei den letzes dann zur gewünschten exponentiell mit der Zeit teren (Bohrlochdurchmesser 2 mm) hatte. Entsprezunehmenden Arzneistofffreisetzung. Die Fig. IV chendes gilt für die Kurve C, bei der die benutzten zeigt einen aus zwei Kugeln »zusammengesetzten« Dragees nur oberflächlich zur Entfernung des un-Wirkstoffkern a, der von einer unlöslichen Hülle 30 löslichen Überzugs angebohrt worden waren. Das überzogen ist b, welche an beiden Enden bis in den exponentielle Auflösungsverhalten ist in jedem Fall Wirkstoffkern hinein angebohrt worden ist c. Die eindeutig. Es erstreckt sich insgesamt auf einen Bedargestellte endgültige Form eines Zylinders mit reich bis zu etwa 80 %> der gesamten löslichen halbkugelförmigen Enden entsteht dadurch, daß der Drageemasse. Diese Ergebnisse zeigen, daß das zwischen den zwei aneinander stoßenden Kugeln be- 35 Ausmaß des exponentiellen Verlaufs sowohl durch stehende Zwischenraum entweder mit Wirksubstanz den Durchmesser als auch durch die Tiefe des Bohr- oder mit inertem Material ausgefüllt wird. lochs variiert werden kann. Zusätzliche Variations-

Zur experimentellen Überprüfung der erfindungs- möglichkeiten auf die Gesamtzeit des Freisetzungsgemäß hergestellten Dragees wurden die folgenden Verhaltens sind natürlich durch Änderungen in der Versuche durchgeführt: Kugelförmige Dragees, die 40 Zusammensetzung des verpreßten Drageekerns bzw. neb'Sn der Füllmasse (Traubenzucker 64,8 °/o, Puder- Variation anderer galenischer Parameter zu erreizucker 31,6 %>, Stearinsäure 2,6 °/o) zu 1 °/o den Färb- chen. Weiterhin ist es beispielsweise naheliegend, um stoff Evans-Blau enthielten und deren Oberfläche die in der Zeiteinheit freigesetzte Substanzmenge zu mit einer unlöslichen Lackschicht überzogen war, verdoppeln, entsprechend F i g. IV zwei Kugeln zu wurden entsprechend der Darstellung in Fig. I ent- 45 einem Zylinder mit halbkugeligen Enden zu verweder einseitig zur Abtragung der unlöslichen Hülle einigen, bzw. ein entsprechend geformtes Rotationsangebohrt oder entsprechend der Darstellung in ellipsoid herzustellen und beide Enden anzubohren. Fig. II von einer Seite durch den Überzug bis zur Insgesamt zeigen diese Versuche, daß es mit Hilfe Mitte des Kerns hin angebohrt. Das Löseverhalten des beschriebenen Prinzips grundsätzlich möglich ist. der Dragees wurde bei konstanter Temperatur 50 jedes gewünschte mit der Zeit in exponentieller Weise (37^D ± 1°C) in einer Schüttelmaschine untersucht. ansteigende Freisetzungsverhalten zu erreichen.
Die nach verschiedenen Zeiten entnommenen Dra- Beim Vergleich der hier beschriebenen, kugel· gee:s, die vor den Löseversuchen gewogen worden förmigen Depotdragees mit den in der USA.-Patentwaren, wurden getrocknet, gewogen, dann völlig ge- schrift 3 146 169 beschriebenen Depottabletten is' löst, wiederum getrocknet und schließlich das Ge- 55 zunächst der wichtige Unterschied festzuhalten, da£ wicht der unlöslichen Hülle bestimmt. Aus den es sich bei den hier beschriebenen Depotformen urr jeweiligen Gewichtsdifferenzen wurde der prozen- Kugeln, aus Kugeln zusammengesetzte Körper bzw tuale Anteil des in Lösung gegangenen Materials der Kugelform sehr nahekommende räumliche An bestimmt. Außerdem wurde von jedem Dragee aus Ordnungen handelt, während die Depottabletter der in der Lösung gemessenen Farbstoffkonzentra- 60 flachzylinderförmige bzw. der Zylinderform seh: tion der prozentuale Anteil, der sich gelöst hatte, nahestehende räumliche Anordnungen darstellen. Di< ermittelt. Für jede Versuchsperiode wurden jeweils erfindungsgemäßen Depotdragees und die in de: 5 Dragees in einzelnen Behältern benutzt und Mittel- USA.-Patentschrift beschriebene Tablettenforn werte aus den Messungen der Gewichtsabnahme so- haben lediglich gemeinsam, daß der den Wirkstof wie aus den Farbstoffbestimmungen errechnet. Die S5 enthaltende Kern mit einer im Magen-Darm-Kana Unterschiede der mit beiden Methoden erhaltenen im wesentlichen unlöslichen Hülle überzogen ist, di< Mittelwerte für den prozentualen Anteil, der sich eine Aussparung besitzt, durch welche der im Innerei eelöst hatte, waren mit höchstens ± 2 °/o sehr gering. enthaltene Arzneistoff in gelöster Form heraustretet

kann. Der oben erwähnte grundlegende Unterschied Beim Versuch einer nachträglichen Interpretation

in der räumlichen Gestaltung zwischen beiden Depot- des unterschiedlichen Freisetzungsverhaltens zwiformen ist gleichzeitig die Basis für das unterschied- sehen den erfindungsgemäßen kugelförmigen Dragees liehe Freisetzungsverhalten in Abhängigkeit von der einerseits und der Zylinderformen andererseits wurde Zeit. Ein Vergleich der hier beschriebenen Experi- 5 eine theoretische Berechnung des Auflöseverhaltens mente mit den kugelförmigen Dragees mit den in der versucht. Dabei ergab sich für die Kugelform wie-USA.-Patentschrift genannten Versuchsergebnissen. derum ein exponentielles und für die Zylinderform insbesondere den dort in den Tabellen I und II wie- ein lineares Freisetzungsverhalten entsprechend den dergegebenen Werten für das Freigabeverhalten in oben geschilderten Experimenten. Dies beruht im Abhängigkeit von der Zeit, bestätigt weiterhin die io wesentlichen darauf, daß unter der getroffenen AnUnterschiede beider Verfahren. Die Werte in Ta- nähme, daß in gleichen Zeiten jeweils gleiche Schichtbelle I und II der USA.-Patentschrift ergeben, wie dicken herausgelöst werden, bei der Kugelform der die zeichnerische Darstellung der »Sofortabgabe« Radius in der zweiten Potenz und bei der Zylindergegen die Zeit hier in A b b. 3 klar erkennen läßt, ein form in der ersten Potenz eingeht. Diese im nachrecht gleichmäßiges Freisetzungsverhalten, das heißt 15 hinein durchgeführten theoretischen Berechnungen einen weitgehend linearen Kurvenverlauf. Diese Fest- können jedoch keinesfalls als Beweis gelten, da die stellung wird durch eigene Versuche mit Tabletten. zahlreichen Randbedingungen bei diesen Berechnundas heißt mit flachzylindrischen Körpern, die ent- gen nicht erfaßt werden können:
sprechend der F i g. V entweder einseitig angebohrt Den Berechnungen liegt nämlich ein idealisiertes

oder, wie in der F i g. VI dargestellt, im Zentrum 20 Modell zugrunde, bei dem in gleichen Zeiten gleichihrer größten Fläche durchgebohrt worden waren. dicke Schichten aus den kugelförmigen und den jj noch weiter bestätigt. Die A b b. 4, deren Meßwerte zylindrischen Anwendungsformen herausgelöst wer- J in entsprechender Weise wie die für kugelförmige den. Dieser Annahme steht z. B. die Tatsache ent- | Dragees beschriebenen Ergebnisse gewonnen wurden. gegen, daß bei Auflösevorgängen innerhalb der über- I zeigt sowohl für die nur angebohrten (Kurve A) als 25 zogenen Dragees ein Konzentrationsgradient entsteht. "' auch für die durchgebohrten Tabletten (Kurve B) ein Dieser Konzentrationsgradient nimmt von der Festeindeutig lineares Freisetzungsverhalten an. substanz des Drageekerns bis zum Bohrloch hin ab. :

Um die mit der Zeit in exponentiell Weise zu- Er wird in nicht übersehbarer Weise durch den Aus- ] nehmende Wirkstofffreisetzung aus kugelförmigen tritt gelöster Drageemasse beeinflußt. Dieser Austritt S Dragees weiter zu belegen und um insbesondere die 30 hängt seinerseits wiederum von den äußeren Bewe- \ Wirkstofffreisetzung aus der angebohrten Kugelform gungs- und Strömungsverhältnissen ab.
gegenüber einer Zylinderform abzugrenzen, wurden Darüber hinaus müßte bei der Gültigkeit dieser

gezielte Experimente durchgeführt. Hierbei wurde. Voraussetzungen weiter unterstellt werden, daß das in gleicher Weise wi»? vorstehend beschrieben, das Auflöseverhalten der Drageekerne in allen Schichten Auflöseverhalten von mit einer unlöslichen Hülle 35 gleichartig verläuft. Auch dies ist in praxi nicht geüberzogenen und mit einem Bohrloch von 3 mm bzw. währleistet, da auf Grund des Preßvorgangs in den 1 mm Durchmesser oberflächlich angebohrten, kugel- Drageekernen auf Grund unterschiedlicher Energieförmigen und zwei verschiedenen zylinderförmigen verteilung mit einer unterschiedlichen Dichte in verDragees untersucht. Im Interesse der Vergleichbar- schiedenen Schichten gerechnet werden muß, Risse keit stimmten Zusammensetzung und Gewicht des 40 auftreten können, Inhomogenitäten mit Brockenkugelförmigen Dragees und der beiden zylinder- bildungen möglich sind, was zu lokal stärkerem oder förmigen Dragees (Hochzylinder, Durchmesser = schwächerem Zerfall führen könnte.
8 mm, Höhe = 7,9 mm; Flachzylinder, Durchmes- Dabei kann es ohne weiteres vorkommen, daß das

ser = 12 mm, Höhe = 3,7 mm) miteinander überein. Bohrloch von innen her durch einen entstandenen Die Auflöseversuche ergaben für die drei Dragee- 45 Brocken teilweise oder weitgehend vollständig verformen bei beiden Bohrlochdurchmessern, daß die legt wird. Neben diesen außerordentlich komplexen insgesamt bis zu verschiedenen Zeiten herausgelösten und trotz der Annahme eines idealisierten in-vitro-Mengen bei der Kugelform exponentiell zunehmen, Systems nicht mehr berechenbarea einflußnehmenden während sie bei beiden Zylinderformen lediglich Faktoren müssen zahlreiche weitere erschwerende linear zunehmen. Die exponentiell zunehmende Wirk- 5° Faktoren für das Verhältnis in vivo in Betracht gestofffreisetzung für die Kugelform erstreckt sich auf zogen werden. Hierzu gehört vor allem die Möglichetwa 75% der löslichen Drageemasse. Die Analyse keit, daß Nahrungsbestandteile oder unvollständig der pro Zeiteinheit aus den einzelnen Dragee- abgebaute Speisereste das Bohrloch teilweise oder formen herausgelösten Mengen bestätigte die expo- vollständig für verschieden lange Zeit verlegen nentiell zunehmende Wirkstofffreisetzung für die 55 können. Im weiteren muß für den angestrebten kon-Kugelform und zeigt für beide Zylinderformen in ent- stanten Blutspiegel nach den der Erfindung zugrundesprechender Zeit, daß praktisch gleiche Mengen pro liegenden Überlegungen eine konstante Transport-Stunde freigesetzt werden. Da bei diesen Experimen- rate der kugelförmigen Dragees gefordert werden, ten alle erfaßbaren Parameter der verschiedenen An- Auch dies ist nicht in jedem Fall mit Sicherheit von wendungsformen miteinander übereinstimmten und 60 vornherein gewährleistet und hängt unter anderem lediglich ein Unterschied in der Form vorlag, zeigt von Faktoren wie Nahrungsaufnahme, Darmträgheit, ihr Ergebnis in eindeutiger Weise den Unterschied Hypermotilität usw. ab.
zwischen Kugel- und Zylinderform. Schließlich ist bezüglich der Freisetzung von

Die eigenen experimentellen Ergebnisse zusammen Drageeinhalt im Magen-Darm-Kanal zu beriicksichmit den in der USA.-Patentschrift berichteten Befun- 65 tigen, daß die physikalischen und chemischen Eigenden zeigen den Unterschied im zeitlichen Freiset- schäften des das Dragee umgebenden Darminhalts zungsverhalten zwischen den kugelförmigen Dragees von außerordentlicher Bedeutung sind. So muß z. B. und den flachzylindrischen Formen eindeutig. bei hoher Viskosität und geringer Bewegung zwi-

(ι

sehen Dragee und Darminhalt einerseits mit einer besonders langsamen Freisetzung aus dem Dragee gerechnet werden, während bei einem Darminhalt geringerer Viskosität, der stark durchmischt wird, eine raschere Freisetzung unterstellt werden'kann.

Die Gesamtheit dieser Überlegungen zeigt, daß die einflußnehmenden Randbedingungen derart komplex sind, daß eine theoretische Berechnung keine sichere Aussage erlaubt. Auf Grund der Vielzahl der möglichen Störgrößen kann der endgültige Beweis der exponentiellen Wirkstofffreisetzung kugelförmiger Dragees gegenüber der linearen Wirkstofffreisetzung zylinderförmiger Dragees daher nur durch das praktische Experiment geliefert werden, in welchem alle möglichen einflußnehmenden Größen summarisch erfaßt werden, das heißt unter Bedingungen, unter denen die Erfindung tatsächlich gemacht wurde.

Auf Grund der Vielzahl der grundsätzlichen Störmöglichkeiten ist die experimentell beobachtete exponentielle Zunahme der Wirkstofffreisetzung der ίο Kugelform eine außerordentlich überraschende und nicht vorhersehbare Tatsache.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

609 609/198

Claims (1)

1. einer solchen Freigabe der Wirksubstanz, daß ir

   Patentanspruch: gleichen Zeiten weitgehend gleiche Substanzmengei

   :n Lösung gehen und damit zur Resorption zuj

   Depotdragees mit exponentiell verlaufender Veiiügung stehen. Das bedeutet, daß die irs Afc Wirkstoff freigäbe, dadurch gekennzeich- 5 hängigkeit von der Zeit insgesamt freigesetzte Arzneinet, daß der Wirkstoffkern Kugelform besitzt stoffmenge linear zunimmt. Diese Depotform isi oder aus mehreren Kugeln zusammengesetzt ist, jedoch nur brauchbar für Arzneistoffe, die in verdie von einer unlöslichen und unverdaulichen schiedenen Darmabschnitten in gleichem Ausmaf Hülle überzogen sind, die an einer oder an mehre- resorbiert werden.

   ren Stellen Aussparungen aufweist, weiche in io Es gibt jedoch zahlreiche Substanzen, deren Re-Form eines Loches in den Wirkstoffkern hinein- sorption im Verlauf des Magen-Darm-Kanals deutreichen. . lieh abnimmt und die insbesondere im Verlaufe de:

   Dünndarms, je weiter sie vom Magen ausgehenc

   nach unten gelangen, immer weniger gut resorbier!

   15 werden. Um für solche Arzneisubstanzen eine übei längere Zeit anhaltende und gleichmäßige Wirkung

   Zahlreiche Pharmaka werden im Magen-Darm- zu erreichen, muß die abnehmende Resorption in der Kanal des Menschen und der Tiere rasch resorbiert unteren Darmabschnitten durch eine vermehrte Wirk- und nachfolgend rasch wieder eliminiert. Das bedeu- Stofffreigabe kompensiert werden, das heißt, die let, daß die Arzneimittelwirkung nur von kurzer 20 Wirkstofffreisetzung muß in Abhängigkeit von dei Dauer ist. Zeit fortlaufend zunehmen. Das ist damit gleich-

   Um eine möglichst lang anhaltende Wirkung zu bedeutend, daß die in Abhängigkeit von der Zeit inscrzielen und zu vermeiden, daß Tabletten wiederholt gesamt freigesetzte Arzneistoffmenge exponentiell zuin kurz aufeinanderfolgenden Abständen eingenom- nimmt.

   men werden müssen, sind Depotformen entwickelt 25 Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufworden. Diese sind dadurch charakterisiert, daß sie gäbe zugrunde, auf einfache und wirtschaftlich während ihrer Passage durch den Magen-Darm- durchführbare Weise zu Depotformen zu gelangen, Kanal des Patienten den Arzneistoff nur langsam die innerhalb der interessierenden Zeiträume eine abgeben. Bei Herstellung solcher Depotformen sollte exponentiell zunehmende Arzneistofffreigabe aufim Idealfall das unterschiedliche Ausmaß der Resorp- 30 weisen.

   tion in einzelnen Abschnitten des Magen-Darm- Die vorliegende Erfindung löst die gestellte AufKanals berücksichtigt werden. Da die innerhalb eines gäbe dadurch, daß auf den größten Teil der Ober-Abschnitts des Magen-Da.rm-Kanals stattfindende fläche einer Kugel oder eines aus mehreren Kugeln Resorption unter anderem von der Passagegeschwin- zusammengesetzten Wirkstoffkerns ein unlöslicher digkeit, von der Oberfläche sowie zahlreichen Per- 35 Überzug aufgebracht wird. Die Aussparung im Übermeabilitätskriterien abhängt, ist es verständlich. zug, die vorzugsweise rund ist, ermöglicht den Ausdaß diese Faktoren kaum alle Berücksichtigung fin- tritt gelösten Materials aus dem Wirkstoffkern. Der den können. Aus diesem sowie aus technologischen Überzug des Dragees wird vorzugsweise aus einem Gründen, die die Massenherstellung derartiger Depot- Material hergestellt, welches in den Säften des formen betreffen, hat man sich bislang hauptsächlich 40 menschlichen und tierischen Magen-Darm-Kanals darauf beschränkt, Depotformen herzustellen, die im wesentlichen unlöslich, unverdaulich, nicht resorpden Wirkstoff lediglich über längere Zeit allmählich tionsfähig und gegenüber dem eingeschlossenen freisetzen. Medikament im wesentlichen undurchlässig ist. Vor-

   In diesem Zusammenhang sind beispielsweise zugsvveise behält es seine Form für beträchtliche Zeit, Depotformen bekannt, die den Arzneistoff in einer 45 z. B. wenigstens für 6 Stunden bei und erweicht nur unlöslichen Gerüstsubstanz enthalten und die beid- zur Entleerung mit dem Dickdarminhalt,
   scitig mit einer Schicht aus Gerüstsubstanz und darin Zur Herstellung solcher Depotdragees kann man

   angeordneter leicht löslicher Arzneisubstanz bedeckt entweder nach dem Drucküberzugsverfahren vorüind (österreichische Patentschrift 205 671). Wie dort gehen oder die vollständig von einer unlöslichen angegeben und durch Versuche bestätigt wurde, ist 50 Hülle überzogenen Wirkstoffkugeln anbohren. Das damit eine pro Zeiteinheit konstante Auslösung des zuletzt genannte Vorgehen des Anbohrens hat den Wirkstoffs jedoch nicht möglich. Die Auslösung zeigt besonderen Vorteil, daß der kugelige Wirkstoffkern vielmehr mit der Zeit einen exponentiellen Abfall. in gewünschtem Ausmaß mitbetroffen werden kann. Dies ist ohne weiteres verständlich, wenn man be- Die Einstellung der Arzneistofffreigabe pro Zeiteindenkt, daß die mit der Umgebung in Austausch 55 heit hängt nämlich neben der Löslichkeit des Mediitehcndc Tablettenoberfiäche zunehmend geringer kamententeils vor allem von dem Durchmesser und wird. der Tiefe des Bohrlochs ab. Durch vorzugsweise

   Eine andere Tablettenform, die mit dem Ziel ent- Variation von Durchmesser und Tiefe des Bohrwickelt wurde, über mehrere Stunden eine gleich- lochs kann dann in einfachen Versuchen das gemäßige Substanzfreisetzung pro Zeiteinheit zu er- 60 wünschte Ausmaß der exponentiell mit der Zeit zureichen, ist in der USA.-Patentschrift 3 146 169 nehmenden Arzneistofffreigabe ermittelt werden. Als und in der entsprechenden deutschen Patentschrift Medikament können praktisch alle Substanzen Ver-I 298 238 beschrieben. Hierbei wird ein den Arznei- wendung finden, die sich mit oder ohne Hilfsstoffe stoff enthaltender Tablettenkern durch Drucküberzug nach den Prinzipien der galenischen Technologie in mit einer unlöslichen und unverdaulichen Hülle über- 65 Kugelform bringen lassen. Als Überzüge können zogen, die an einer Stelle eine kreisförmige Ausspa- Kunststoffe, Lacke oder andere Materialien verwenrung hat. Wie dort beschrieben und durch in-vitro- det werden, die im wesentlichen unlöslich, unverdau-Versuche belegt, kommt es durch dieses Loch zu Hch, nicht resorptionsfähig, dem eingeschlossenen