DE102008058514A1 - Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Eigenschaften von Zusammensetzungen, insbesondere Screening-Vorrichtung und Verfahren zur Formulierungsfindung - Google Patents

Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Eigenschaften von Zusammensetzungen, insbesondere Screening-Vorrichtung und Verfahren zur Formulierungsfindung Download PDF

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Abstract

Eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Eigenschaften von Zusammensetzungen, insbesondere Screening-Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Eigenschaften von Formulierungsvorschläge bildenden Zusammensetzungen, umfassend zumindest ein, die Zusammensetzung aufnehmendes Freisetzungsvolumen und zumindest eine, dem jeweiligen Freisetzungsvolumen zugeordnete Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung der Zusammensetzung und/oder von freigegebenen Zusammensetzungsbestandteilen mit/im Freisetzungsvolumen enthaltenem Freisetzungsmedium, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Größe des einzelnen Freisetzungsvolumens im Bereich von > 0 ml <= 100 ml, bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 50 ml, besonders bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 30 ml, ganz besonders bevorzugt zwischen 5 ml und 20 ml beträgt und die Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung derart ausgeführt und dimensioniert ist, dass diese geeignet ist, in das Freisetzungsvolumen eingetaucht zu werden. Die Vorbeurteilung ist Bestandteil eines zweistufigen Verfahrens zur Formulierungsfindung.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Eigenschaften von Zusammensetzungen, insbesondere Screening-Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Löslichkeitseigenschaften, in-vitro-Eigenschaften sowie Vorbeurteilung/Prädiktion von in-vivo-Eigenschaften von Zusammensetzungen, umfassend zumindest ein, eine Zusammensetzungsprobe und Freisetzungsmedium aufnehmendes Freisetzungsvolumen und zumindest eine, dem jeweiligen Freisetzungsvolumen zugeordnete Einrichtung zur Verteilung/Durchmischung innerhalb des Freisetzungsvolumens.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Formulierungsfindung durch Analyse des Freisetzungsverhaltens von Proben von Zusammensetzungen.
  • Unter einer Zusammensetzung im Sinne der Erfindung wird ein Stoff oder Stoffgemisch verstanden, wobei diese in unterschiedlichen Zustandsformen vorliegen kann. Stoffe und/oder Stoffgemische können dabei im gasförmigen Zustand, beispielsweise in Form eines Aerosols, im flüssigen Zustand, insbesondere als Suspension, im festen Zustand, insbesondere als Tablette, Granulat oder Pulver oder halbfestem Zustand, insbesondere pastösem Zustand, vorliegen. Im pharmazeutischen Bereich beinhaltet diese als ein, ein Arzneimittel beschreibende Formulierung zumindest einen Wirkstoff, der in einem bestimmten zeitlichen Verhalten freigesetzt werden muss.
  • Unter Freisetzung wird die Abgabe eines Wirkstoffes und/oder das Lösungsverhalten in einem Freisetzungsmedium verstanden.
  • Die Bereitstellung von Arzneimitteln erfolgt in einer Form, welche die gewünschte Bioverfügbarkeit garantiert. Diese Form wird auch als Formulierung bezeichnet, welche als Zusammensetzung in unterschiedlichen Zustandsformen vorliegen kann. Bei der Entwicklung derartiger Formulierungen sind sehr viele Versuche erforderlich, um eine optimale Zusammensetzung und Darreichungsform zu bestimmen, insbesondere dann, wenn der in der Zusammensetzung enthaltene Wirkstoff schwer löslich oder nur gering permeabel ist und daher komplexe Hilfsstoffbeimischungen erforderlich sind, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit zu gewährleisten. Um eine möglichst genaue Vorhersage des Arzneistoffverhaltens, insbesondere des Freisetzungsverhaltens des jeweiligen Wirkstoffes in einer Formulierung bereits relativ frühzeitig treffen zu können, werden sogenannte Freisetzungsversuche in standardisierten Freisetzungsapparaturen durchgeführt. Bei diesen wird der Wirkstoff der Formulierung entsprechend einer Dosis in einem Puffer physiologischen pH-Werten und unter Sink-Bedingungen bei 37°C unter Rühren freigesetzt. Die Freisetzungsapparaturen können in unterschiedlichster Art und Weise aufgebaut sein. Das Grundprinzip besteht in der Einbringung einer Zusammensetzungsprobe in ein Freisetzungsvolumen, wobei das Einbringen vorzugsweise in ein im Freisetzungsvolumen enthaltenes Freisetzungsmedium unter Durchmischung/Verteilung mit/in diesem erfolgt. Dazu ist im einfachsten Fall zumindest ein derartiges Freisetzungsvolumen in einer Aufnahmeeinrichtung angeordnet, in welches der Rührer eintauchbar ist. In der Regel werden Freisetzungsmedien enthaltene vordefinierte Freisetzungsvolumina von 500 ml bis 1.000 ml, seltener bis zu 4000 ml, eingesetzt. Diese bedingen eine entsprechend große Menge an Wirkstoff in einer Zusammensetzungsprobe sowie einen höheren Aufwand für die Bereitstellung der gleichen Versuchsbedingungen, beispielsweise einer entsprechenden vordefinierten konstanten Temperatur. Problematisch gestaltet sich dabei, dass zum einen häufig entweder nur geringe Wirkstoffmengen für diese Versuche zur Verfügung stehen oder die erforderlichen Versuchsmaterialien sehr teuer sind, so dass sich der gesamte Prozess der Formulierungsfindung sehr aufwendig und kostenintensiv gestaltet. Die beschriebene Vorrichtung baut durch die großen Freisetzungsvolumina sehr groß und ist daher schwerer handhabbar. Dementsprechend ist auch eine Reinigung sehr aufwendig und umständlich.
  • Vorrichtungen zur Freisetzung von Stoffen und zur Analyse des Freisetzungsverhaltens sind beispielhaft in nachfolgend genannten Druckschriften beschrieben. Aus der Druckschrift US 5,639,974 ist eine Freisetzungsvorrichtung vorbekannt, die eine Aufnahmeeinrichtung für wenigstens ein Freigabegefäß umfasst, wobei dieses Freigabegefäß geeignet ist, eine vordefinierte Menge eines Freisetzungsmediums aufnehmen zu können. Ein Antriebskopf ist gegenüber, vorzugsweise oberhalb der Aufnahmeeinrichtung angeordnet und relativ zu dieser zwischen einer oberen und einer unteren Position bewegbar an einem Rahmen gelagert. Am Antriebskopf ist zumindest eine Rühreinrichtung befestigt, wobei der einzelne Rührer derart angeordnet und ausgerichtet ist, dass dieser in der unteren Position des Antriebskopfes in das Freigabegefäß eintaucht, während in der oberen Position ein Abstand zwischen dem einzelnen Rührer und der Aufnahmeeinrichtung vorgesehen ist. In der Kopplung zwischen dem Antrieb und den einzelnen Einrichtungen ist zum Zweck der Geschwindigkeitseinstellung eine Bremseinrichtung vorgesehen. Derartige Einrichtungen werden in den oben genannten Größenordnungen eingesetzt, die durch eine sehr große Materialmenge für die Bereitstellung der Zusammensetzungsproben charakterisiert sind. Weiterentwicklungen einer derartigen Freisetzungsapparatur sind aus den Druckschriften US 6,558,957 B1 und US 6,174,497 B1 vorbekannt. Diese offenbaren Vorrichtungen mit in Reihe angeordneten Freisetzungsvolumen.
  • Bezüglich der Ausführung der Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung bestehen eine Mehrzahl von Möglichkeiten. In der Regel werden sogenannte Rühreinrichtungen verwendet, d. h. an einem rotierbaren Schaft angeordnete und rotierbar gelagerte Einwirkelemente. Denkbar ist es auch, die Verteilung durch die rotierende Bewegung eines die Zusammensetzungsprobe aufnehmenden Behältnisses zu gewährleisten. Eine Ausführung in Form eines derartigen Körbchenrührers ist aus der US 3,572,648 vorbekannt.
  • Um die Probeentnahme an das Füllvolumen anzupassen, ist es aus EP 0 779 506 vorbekannt, eine automatisch gesteuerte Höhenverstellung von Rühreinrichtung und Mitteln zum Probenabzug in Form von Probennehmern vorzunehmen.
  • Zur in-situ-Messung werden gemäß US 6,558,957 sowie WO 01/55698 und US 6,174,497 Fiberoptiksonden eingesetzt, die im Schaft einer Rührereinrichtung anordenbar sind und somit eine turbulenzfreie Messung ermöglichen.
  • Zur Voll-Automatisierung kann gemäß US 4,879,917 eine Öffnung im Boden des Freisetzungsvolumens vorgesehen sein, und das Gerät automatisch entleert, gereinigt und neu gestartet werden.
  • Aus US 6,060,024 ist eine automatisierte Freisetzungsapparatur mit integrierter Düse als Spülvorrichtung zum Zwecke der Reinigung vorbekannt.
  • Aus den Produktblättern „μdiss-small volume dissolution profiler” der Fa. Pion ist eine Freisetzungsvorrichtung in kompakter Ausführung vorbekannt, bei welcher die Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung als Magnetkörper ausgebildet ist. Dieser birgt jedoch die Gefahr der Zerstörung fester Formulierungsproben durch mechanischen Stress. Eine Übertragbarkeit dieser Ausführung auf die Standardausführungen ist in dieser Form nicht gegeben und die Messung der die Eigenschaften charakterisierenden Istwerte erfolgt ausschließlich über Fiberoptiksonden.
  • Die bekannten Vorrichtungen sind in der Regel durch größere Freisetzungsvolumen charakterisiert, die einen erhöhten Materialeinsatz für die Zusammensetzungsproben, eine längere Versuchsdauer und einen erhöhten steuerungstechnischen Aufwand zum Konstanthalten der Randbedingungen bedingen. Die Bauweise ist raumintensiv und dementsprechend die Handhabbarkeit, insbesondere während der Versuche und zur Reinigung kompliziert.
  • Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung der eingangs genannten Art derart weiterzuentwickeln, dass die genannten Nachteile vermieden werden und insbesondere mit geringerem Materialeinsatz für die Bereitstellung einer großen Anzahl an Zusammensetzungsproben eine sehr schnelle und gegenüber dem Stand der Technik vergleichbare aussagekräftige Beurteilung des Freisetzungsverhaltens dieser möglich ist.
  • Die erfindungsgemäße Lösung ist durch die Merkmale der Ansprüche 1 und 46 charakterisiert. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen beschrieben.
  • Eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Eigenschaften von Zusammensetzungen, insbesondere Screening-Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Löslichkeitseigenschaften, in-vitro-Eigenschaften sowie Vorbeurteilung/Prädiktion von in-vivo-Eigenschaften von Zusammensetzungen, insbesondere Screening-Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Eigenschaften von Formulierungsvorschläge bildenden Zusammensetzungen, umfassend zumindest ein, die Zusammensetzung aufnehmendes Freisetzungsvolumen und zumindest eine, dem jeweiligen Freisetzungsvolumen zugeordnete Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung der Zusammensetzung und/oder von freigegebenen Zusammensetzungsbestandteilen mit/im Freisetzungsvolumen enthaltenem Freisetzungsmedium, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Größe des einzelnen Freisetzungsvolumens im Bereich von > 0 ml ≤ 100 ml, bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 50 ml, besonders bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 30 ml, ganz besonders bevorzugt zwischen 5 ml und 20 ml beträgt und die Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung derart ausgeführt und dimensioniert ist, dass diese geeignet ist, in das Freisetzungsvolumen eingetaucht zu werden.
  • Unter einem Freisetzungsvolumen im Sinne der Erfindung wird ein bereitstellbares und einen Hohlraum beschreibendes Volumen verstanden, welches von einer Wandung zumindest teilweise begrenzt wird. Das als Hohlraum vorliegende Volumen dient der Aufnahme der Zusammensetzung. Durch das Vorsehen einer, den Hohlraum zumindest teilweise umschließenden Wandung, ist dieser durch eine geometrische Form, insbesondere einen dreidimensionalen Körper beschreibbar, wobei die Wandung durch zumindest eine Öffnung charakterisiert ist, die der Zufuhr der Zusammensetzung und/oder dem Abzug der zumindest teilweise freigesetzten Zusammensetzungsproben dient.
  • Als zu beurteilende Eigenschaften im Sinne der Erfindung werden im Wesentlichen, die, die Bioverfügbarkeit charakterisierenden Eigenschaften dieser Stoffe und/oder Stoffgemische beim Einsatz zur Beurteilung von Formulierungsvorschlägen im pharmazeutischen Bereich angesehen, und das Lösungsverhalten dieser beschreibende Größen. Als wesentliche Eigenschaften werden dabei das Freisetzungsverhalten sowie das Ausfällverhalten von Stoffbestandteilen, insbesondere von Wirkstoffen verstanden. Als Wirkstoffe werden Substanzen bezeichnet, die in einem Organismus in einer vordefinierten Dosis eine bestimmte Reaktion hervorrufen. Diese können mit Hilfsstoffen, die der Zusammensetzung beigefügt sind, zum Beispiel in Form einer Trägersubstanz für den Wirkstoff, beigemengt werden.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht in besonders vorteilhafter Weise die Beurteilung des Freisetzungsverhaltens von Zusammensetzungen mit minimalem Materialaufwand unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse im Rahmen eines zulässigen Toleranzbandes gegenüber definierten Freisetzungsapparaturen mit größerem Freisetzungsvolumen für Formulierungsvorschläge beschreibenden Zusammensetzungen bei der Entwicklung von pharmazeutischen Substanzen gemäß dem Stand der Technik. Die in Abhängigkeit des zur Verfügung stehenden Freisetzungsvolumens zu beurteilende Materialmenge einer Zusammensetzungsprobe und damit der Materialbedarf für eine Menge an Zusammensetzungsproben für Formulierungsvorschläge kann relativ gering gehalten werden, da im Vorfeld mit geringem Materialeinsatz die Zusammensetzung eines Formulierungsvorschlages im Hinblick auf die zu erzielenden Eigenschaften festgestellt und optimiert werden kann. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht somit ferner ein Verfahren zur Vorselektierung von Formulierungsvorschlägen, welche von Zusammensetzungen gebildet werden, die entsprechend der für diese ermittelten Eigenschaften bei Auswahl einem weiteren Verfahren zur genauen Beurteilung unterzogen werden können.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Formulierungsfindung durch Analyse des Freisetzungsverhaltens von Proben von Zusammensetzungen ist zweistufig und im Wesentlichen durch die folgenden Merkmale gekennzeichnet:
    • – Vorgabe zumindest eines Sollwertes zumindest einer vordefinierten Eigenschaft, insbesondere Eigenschaft einer Zusammensetzung, vorzugsweise Ausmaß und Zeitpunkt der Löslichkeit über die Zeit (Löslichkeitsprofil),;
    • – Durchführen von Freisetzungsversuchen mit Proben von Zusammensetzungen in vordefinierten, Freisetzungsmedien enthaltenden Freisetzungsvolumen mit einer Größe im Bereich von > 0 ml ≤ 100 ml, bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 50 ml, besonders bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 30 ml, ganz besonders bevorzugt zwischen 5 ml und 20 ml unter Bestimmung von Istwerten der vordefinierter Eigenschaften der Zusammensetzungen, wobei die Menge/Größe der einzelnen Probe als Funktion des jeweils zur Verfügung stehenden Freisetzungsvolumens gewählt ist;
    • – Einstufung der Proben der Zusammensetzungen in Abhängigkeit der Istwerte als „mögliche geeignete Zusammensetzungen” oder Verwerfen als „ungeeignete Zusammensetzungen”
    • – Durchführung von Freisetzungsversuchen mit Proben von als „mögliche geeignete Zusammensetzungen” eingestuften Zusammensetzungen in Freisetzungsmedien enthaltenden Freisetzungsvolumen mit einer Größe von > 200 ml bis 5000 ml, bevorzugt 200 ml bis 2000 ml, besonders bevorzugt zwischen 500 ml und 1000 ml unter Bestimmung der Istwerte der vordefinierten Eigenschaften;
    • – Ermittlung der geeigneten Zusammensetzungen als Formulierung in Abhängigkeit der Istwerte.
  • Dabei erfolgt gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Löslichkeitseigenschaften, in-vitro-Eigenschaften sowie Vorbeurteilung/Prädiktion von in-vivo-Eigenschaften von Zusammensetzungen eine Probenzugabe zu einer Mehrzahl von Freisetzungsvolumina, in welche die Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung, insbesondere Rührer, eintauchbar sind. Entsprechend der gewählten Versuchsparameter wie Rührgeschwindigkeit, Rührdauer, Medienart (Pufferart, -stärke oder pH-Wert) und Temperatur erfolgt nach einer vordefinierten Zeitdauer die Probenentnahme, welche eine Auswertung bezüglich des Löslichkeitsprofils (Auflösungsgeschwindigkeit, Löslichkeit und Ausfällverhalten) und daraus der potentiellen Bioverfügbarkeit im Falle einer Applikation in-vivo derartig ausgeführter Zusammensetzungen ermöglicht. Anhand dieser Vorselektierung können ungünstige Formulierungsvorschläge im Vorfeld ausgeschlossen werden, wobei in eine entsprechende Vorauswahl klassierte Formulierungsvorschläge in einem weiteren Verfahrenabschnitt einer weiteren nachfolgenden Untersuchung unterzogen werden können, die entsprechend den Ausführungen zur Freisetzungsanalyse gemäß dem Stand der Technik erfolgen kann.
  • Mit der erfindungsgemäßen Lösung ist es somit möglich, ein Vorab-Screening durchzuführen, wobei hier lediglich geringe Mengen von Wirkstoffen in den Zusammensetzungsproben erforderlich sind. Der Anteil an zu verwerfendem Probenmaterial ist aufgrund der geringeren Mengen pro Probe gering, weshalb das Verfahren neben einer erheblichen Zeitersparnis bei der Durchführung des Analyseverfahrens auch durch wesentlich geringere Kosten gegenüber den bekannten Beurteilungsverfahren charakterisiert ist.
  • Die Erfinder haben erkannt, dass es entgegen gängiger Vorurteile möglich ist, das Freisetzungsverhalten von Zusammensetzungen auch in stark miniaturisierten Vorrichtungen im Rahmen nicht signifikanter Abweichungen gegenüber Standardapperaturen sicher zu beurteilen, wobei die Verkleinerung der entsprechenden Menge beziehungsweise des Volumens der zu beurteilenden Zusammensetzung im Hinblick auf die entsprechende Verringerung des zur Verfügung stehenden Freisetzungsvolumens durch einen funktionalen Zusammenhang, insbesondere teilweise Proportionalität zu den bisherigen im Stand der Technik verwendeten Freisetzungsapparaturen erheblich größerer Größe möglich ist. Durch die erfindungsgemäße Lösung ist es ferner möglich, eine Materialeinsparung bis zu 80% und größer gegenüber herkömmlichen Verfahren zu erzielen. Ein weiterer wesentlicher Vorteil neben der Materialersparnis besteht in der möglichen Durchsatzerhöhung aufgrund der geringeren erforderlichen Versuchszeiten. Ferner bietet die erfindungsgemäße Lösung den Vorteil, dass aufgrund der geringeren Größe eine einfache Demontage und Reinigung möglich ist.
  • Zwar sind aus den Druckschriften Debbie J. Crail, Adam Tunis, Richard Dansereau: „Is the use of a 200 ml vessel suitable for dissolution of low dose drug products?", ", International Journal of Pharmaceutics, 269(2004), 203–209 vorbekannt, die Freisetzungsvolumen in entsprechender Weise verkleinern zu können, um die gleichen Werte für die das Freisetzungsverhalten wenigstens mittelbar charakterisierenden Größen wie bei Vorrichtungen mit Freisetzungsvolumina > 1000 ml zu erhalten, wobei hier jedoch eine Verkleinerung auf eine Größenordnung im Bereich von 200 ml diskutiert wird. Auch diese Größenordnung ist noch nicht in genügendem Maße geeignet, um den Zeitaufwand für die Zusammensetzungsprobenbeurteilung und die Kosten in der erforderlichen Größenordnung reduzieren zu können.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung, welche auch als Screening-Vorrichtung, das heißt Vorrichtung zur Vorbeurteilung von Eigenschaften der Zusammensetzungen, insbesondere des Freisetzungsverhaltens in einem Freisetzungsmedium, bezeichnet wird, umfasst dazu eine Aufnahmeeinrichtung für das einzelne Freisetzungsvolumen und eine der Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung zugeordnete Antriebseinheit. Vorzugsweise sind beide an einem Rahmen befestigbar beziehungsweise gelagert. Dadurch ist es möglich, eine feste räumliche Zuordnung zwischen dem Freisetzungsvolumen und der Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung zu schaffen. Ferner sind Mittel zur Zufuhr der Zusammensetzung und/oder Mittel zur Entnahme der nach Einwirkung der Einrichtung zur Einwirkung auf die Zusammensetzung vorliegenden Probe und/oder Mittel zur Dosierung der Zusammensetzungsprobe vorgesehen.
  • Bezüglich der Anordnung und Ausbildung des einzelnen Freisetzungsvolumens bestehen eine Mehrzahl von Möglichkeiten. Dieses kann gemäß einer ersten Variante von direkt in der zentralen Aufnahmeeinrichtung eingearbeiteten Ausnehmungen gebildet werden. In einer vorteilhaften Weiterentwicklung gemäß einer zweiten Variante ist es vorgesehen, das einzelne Freisetzungsvolumen von einem Freigabegefäß auszubilden, welches in der Aufnahmeeinrichtung auswechselbar anordenbar ist. Das Freigabegefäß ist dabei leicht aus der Aufnahmeeinrichtung zu entnehmen, wodurch die Zugabe der Zusammensetzungsprobe sowie der Abzug als auch die Reinigung der Vorrichtung erheblich vereinfacht werden können. Die Zuordnung des Freigabegefäßes ist durch die Zuordnung zwischen Aufnahmeeinrichtung und Einrichtung zum Durchmischen/Verteilen definiert. Ferner können in einer Aufnahmeeinrichtung bei gleicher Halterung auch unterschiedlich dimensionierte Freigabegefäße eingesetzt werden.
  • Das einzelne Freisetzungsvolumen ist durch eine vordefinierte geometrische Form, insbesondere einen dreidimensionalen Hohlraum beschreibbar, wobei dieser einer der nachfolgend genannten Formen oder einer Kombination aus diesen entspricht: einem Zylinder, einem Kubus, einem Quader, einem Kegel, einem Kegelstumpf. Zur Gewährleistung gleicher Freisetzungsverhältnisse über die räumliche Erstreckung sind die einzelnen Freisetzungsvolumina vorzugsweise bezüglich einer Ebene, welche durch die in Funktionslage der Aufnahmeeinrichtung dienenden Senkrechten in X- und Z-Richtung oder Y- und Z-Richtung beschreibbar ist, symmetrisch ausgeführt.
  • Die in Funktionslage das einzelne Freisetzungsvolumen charakterisierenden Abmessungen sind dabei durch eine maximale Höhe, d. h. Erstreckung in Z-Richtung im Bereich zwischen 2 mm und 250 mm, besonders bevorzugt 5 mm und 150 mm, ganz besonders bevorzugt 10 mm und 120 mm, charakterisiert, während die maximale Breite, d. h. Erstreckung in horizontaler Richtung im Bereich zwischen 2 mm bis 35 mm, besonders bevorzugt 5 mm bis 30 mm, ganz besonders bevorzugt 10 mm bis 20 mm beträgt.
  • Die Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung und/oder das Freisetzungsvolumen sind relativ zueinander bewegbar. Dies wird durch die Bewegbarkeit der Aufnahmeeinrichtung und/oder der einzelnen Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung und/oder einem Träger für die Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung gewährleistet. Dabei ist vorzugsweise das Freisetzungsvolumen ortsfest angeordnet und die Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung gegenüber beziehungsweise innerhalb des Freisetzungsvolumens bewegbar. Die Bewegung kann in unterschiedlichen Richtungen erfolgen. Entscheidend ist, dass diese durch eine Funktionslage und eine Nichtfunktionslage charakterisiert ist, wobei die Funktionslage durch das Eintauchen der Einrichtung in das Freisetzungsvolumen bestimmt ist.
  • Die Bewegungen der Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung innerhalb des Freisetzungsvolumens können in horizontaler und/oder vertikaler Richtung erfolgen. Die Bewegung kann oszillierend oder rotierend vorgenommen werden. Entsprechend der jeweiligen gewählten Relativbewegungsmöglichkeiten zwischen der Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung und dem dieser zuordenbaren Freisetzungsvolumen sind entsprechende Lagerungen und Kopplungsmöglichkeiten der einzelnen Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung an einen Antrieb vorzusehen. Der Antrieb kann in Abhängigkeit der Wahl der Antriebsart entweder manuell oder über eine Antriebsmaschine erfolgen. Im erstgenannten Fall ist die einzelne Einrichtung mit einer Betätigungseinrichtung zum Antrieb wenigstens mittelbar koppelbar, wobei die Betätigungseinrichtung von einer Bedienperson betätigbar ist. Diese ist entweder direkt oder über einen Übertragungsmechanismus mit der Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung verbunden. Die Betätigung kann je nach Ausführung des Übertragungsmechanismus zwischen der Betätigungseinrichtung und der jeweiligen Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung beispielsweise durch Verschwenken oder Verdrehen erfolgen.
  • In einer vorteilhaften Ausführung zur Gewährleistung konstanter Versuchsbedingungen über eine vordefinierte Zeitdauer ist es jedoch vorgesehen, eine Antriebsmaschine einzusetzen, wobei der Antrieb vorzugsweise steuerbar ist. Die Steuerung kann stufenlos oder in Stufen erfolgen. Als Antriebseinheiten finden Motoren, insbesondere elektrische Motoren in Form von Gleich- oder Wechselstrommotoren mit regelbarer Geschwindigkeit Verwendung. Andere Ausführungen sind ebenfalls denkbar. Der Antrieb kann direkt oder über eine Übertragungseinrichtung zum Zweck der Drehzahl-/Drehmomentwandlung zwischen Antrieb und der einzelnen Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung und/oder Aufteilung der Leistung auf mehrere Einrichtungen zur Durchmischung/Verteilung mit dieser gekoppelt werden. Ausführungen mit Übertragungseinrichtungen bieten den Vorteil einer optimalen Anpassung und insgesamt geringeren Baugröße.
  • Die Vorrichtung umfasst vorzugsweise eine Mehrzahl von Freisetzungsvolumen, die mit zu beurteilenden Zusammensetzungen bestückbar sind, um gleichzeitig unter gleichen Bedingungen für vorzugsweise unterschiedliche Zusammensetzungen Versuchsergebnisse zu erhalten. Dabei kann die Einrichtung derart konzipiert werden, dass jeweils einem Freisetzungsvolumen auch eine Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung zugeordnet ist oder aber eine Mehrzahl von Freisetzungsvolumen, das heißt beispielsweise einer Gruppe von Freisetzungsvolumen eine Einrichtung zur Einwirkung auf die in dieser erlangten Zusammensetzung gemeinsam zuordenbar ist. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn eine Vielzahl von Freisetzungsvolumen vorgesehen sind, die nicht alle gleichzeitig genutzt werden und ferner unterschiedliche Freisetzungsvolumina mit den gleichen Einrichtungen zur Durchmischung/Verteilung in Wirkverbindung gebracht werden sollen.
  • Vorzugsweise werden zur gleichzeitigen Durchführung von Freisetzungsversuchen eine Vielzahl von Freisetzungsvolumina vorgesehen, denen jeweils eine eigene Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung zugeordnet ist. Die Freisetzungsvolumina und dementsprechend die Einrichtungen zur Durchmischung/Verteilung können dabei in Reihe nebeneinander beabstandet angeordnet sein. Denkbar ist die Anordnung in einer Reihe oder einer Mehrzahl von hintereinander angeordneten Reihen, wobei die einzelnen Freisetzungsvolumina parallel oder zwischen den einzelnen Reihen zueinander auf Versatz angeordnet sind.
  • Eine Nutzung einer Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung nacheinander in mehreren Freisetzungsvolumina ist beispielsweise durch die Verschiebung innerhalb und/oder zwischen den einzelnen Reihen möglich.
  • In einer besonders vorteilhaften Weiterentwicklung ist es vorgesehen, die Anordnung der einzelnen Freisetzungsvolumina an der Aufnahmeeinrichtung derart vorzusehen, dass diese um eine in Funktionslage senkrecht zur Standebene angeordnete Achse angeordnet sind. Besonders bevorzugt wird eine kreisförmige Anordnung gewählt, das heißt, die einzelne Freisetzungsvolumina sind auf einem gemeinsamen Radius um die genannte imaginäre Achse, welche vorzugsweise bei rotationssymmetrischer Ausführung der Aufnahmeeinrichtung der Mittenachse entspricht, angeordnet. Erfolgt die Anordnung der einzelnen Einrichtungen zur Durchmischung/Verteilung in analoger Weise an einem entsprechend ausgeführten, vorzugsweise kreis- oder ringförmigen Träger, welcher ebenfalls durch eine Mittenachse charakterisiert ist, die vorzugsweise fluchtend mit der entsprechenden vertikalen Achse der Aufnahmeeinrichtung zusammenfällt, ist es möglich, zum einen eine genaue Zuordnung der einzelnen Einrichtungen zu den einzelnen Freisetzungsvolumen vorzunehmen und ferner durch Verdrehung des Trägers für die einzelnen Einrichtungen zur Durchmischung/Verteilung in Umfangsrichtung um die Mittenachse des Trägers die Zuordnung der einzelnen Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung zu den einzelnen Freisetzungsvolumina beliebig zu verändern. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn die einzelnen Einrichtungen fest am Träger installiert und nicht auswechselbar sind.
  • Die kreis- oder kreisringförmige Anordnung bietet den Vorteil, dass auf kleinstem Raum eine Vielzahl von Freisetzungsvolumina anordenbar sind, wobei die gesamte Vorrichtung aufgrund der bezüglich der Aufnahmeeinrichtung und der Trageinrichtung für die Einrichtungen zur Einwirkung auf die Zusammensetzungen sehr kompakt baut.
  • Die Ausführung der Einrichtungen zur Durchmischung/Verteilung in den Freisetzungsvolumina kann verschiedenartig erfolgen. Dies ist im Wesentlichen abhängig von der Art der Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung und deren Wirkungsweise. Dabei können die Einrichtungen hinsichtlich der Art der Bewegung unterschieden werden, wobei die entsprechende Bewegung durch zumindest eine horizontale oder vertikale Bewegung oder eine Kombination aus diesen charakterisiert ist. Die Bewegung kann rotierend oder aber oszillierend erfolgen. Die Einrichtungen zur Durchmischung/Verteilung umfassen vorzugsweise einen Schaft, welcher durch eine Längsachse charakterisiert ist, wobei im einen Endbereich die Kopplung mit dem Antrieb erfolgt, während im gegenüberliegenden Endbereich die Anordnung von Wirkelementen erfolgt. Vorzugsweise sind dabei am Außenumfang Rührer vorgesehen. Die Schafte tauchen dabei entweder zentral oder dezentral in die einzelnen Freisetzungsvolumen ein. Die zentrale Anordnung ist durch das Eintauchen der sich in vertikaler Richtung erstreckenden Symmetrieebene charakterisiert. Die Befestigung an einer entsprechenden Trageinrichtung erfolgt vorzugsweise lösbar durch Kraft- oder Formschluss, wobei vorzugsweise Steckverbindungen, Bajonett- oder Schraubverbindungen gewählt werden, die in einfacher Art und Weise eine sichere Entfernung und Montage erlauben. Die am gegenüberliegenden Endbereich, welcher in die Freisetzungsvolumen eintauchbar ist, angeordneten Wirkelemente können verschiedenartig ausgeführt sein. Vorzugsweise werden Rührer verwendet, die runde, halbrunde, rechteckige oder sichelförmige Rührerblätter mit einer maximalen Breite im Bereich von 5 mmm bis 35 mm, vorzugsweise 10 mmm bis 30 mm, ganz besonders bevorzugt 15 mmm–20 mm und eine maximale Höhe von 3 mmm bis 35 mm, bevorzugt 5 mmm bis 25 mm, ganz besonders bevorzugt 6 mmm bis 15 mm umfassen. Denkbar sind ferner Balken-, Anker-, Gatter- oder Propellerrührer mit ähnlichen Abmessungen. Bevorzugt werden Glattrührer mit einer entsprechenden Geometrie in den oben genannten Abmessungsbereichen eingesetzt, wobei jedoch die untere Breite kleiner als die obere Breite ist. Bei Rotation der Wirkelemente um eine Achse, insbesondere Schaftachse, wird eine Rührgeschwindigkeit im Bereich zwischen 5 U/min und 500 U/min, vorzugsweise 20 U/min bis 250 U/min, besonders bevorzugt 50 U/min bis 200 U/min gewählt. Dabei wird die Rührgeschwindigkeit im Falle von sogenannten Probeaufnahmegefäßen in Form von Baskets größer gewählt, als die von sogenannten Blattrührern.
  • Bezüglich der Zufuhr der Zusammensetzungen zu den einzelnen Freisetzungsvolumina, insbesondere der Zusammensetzungsproben, bestehen eine Vielzahl von Möglichkeiten. Die Dosierung kann vor oder während der Zufuhr erfolgen. Im erstgenannten Fall erfolgt die Zugabe der Zusammensetzungsprobe in dosierter Form, während im zweiten Fall die Vorrichtung durch eine Dosiereinrichtung charakterisiert ist, die der Zufuhröffnung vorgeschaltet ist und in der Regel der Öffnung des Freisetzungsgefäßes entspricht. Im einfachsten Fall werden dazu zwei zueinander versetzte parallel angeordnete Platten mit entsprechenden Aufnahmeöffnungen zur Aufnahme und Dosierung von Substanzen gewählt, die direkt an den Freigabeöffnungen vorgesehen sind. Durch eine Relativbewegung zwischen den einzelnen Bohrungen wird die Substanz in das Freisetzungsgefäß dosiert.
  • Die Mittel zur Entnahme der nach dem Einwirken der Einrichtung vorliegenden Proben können ebenfalls verschiedenartig ausgeführt sein. Die Entnahme kann manuell oder automatisch erfolgen. Im einfachsten Fall sind entsprechende Entnahmeöffnungen und Entnahmekanäle in der Aufnahmeeinrichtung vorgesehen.
  • Mittels herkömmlicher Kanülen oder Probenziehwinkel kann eine Entnahme manuell aus diesen Kanälen erfolgen. Durch Anschluss entsprechender Absaugeinrichtungen kann die Entnahme auch automatisiert erfolgen.
  • In einer besonders vorteilhaften Ausführung werden die Mittel zur Entnahme in der Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung, insbesondere im Schaft integriert, da dieser ohnehin während des Eintauchens in das Freisetzungsvolumen mit der Zusammensetzungsprobe und dem Freisetzungsmedium in Berührung gelangt und damit einen Abzug ermöglicht.
  • Bei Anordnungen mit mehreren Einrichtungen, insbesondere bei der dargelegten kreisförmigen Anordnung von Aufnahmeeinrichtungen mit entsprechend kreisförmig um eine Achse angeordneten Freisetzungsvolumen sowie Anordnungen von Einrichtungen zur Einwirkung kreisförmig in einer Achse, wird vorzugsweise allen einzelnen Einrichtungen ein gemeinsamer Antrieb vorgeschaltet, wobei die Leistungsübertragung über vorzugsweise eine Drehzahl/Drehmomentwandlungseinrichtung erfolgt, welche im einfachsten Fall als einfaches Übersetzungsgetriebe ausgelegt ist. Vorzugsweise ist der Antriebseinheit ein Verteilergetriebe nachgeschaltet, das eine ein- oder mehrstufige Verteilung ermöglicht, wobei jeweils die einzelnen Abtriebe mit den Einrichtungen zur Durchmischung/Verteilung verbunden sind.
  • Die erfindungsgemäße Lösung wird nachfolgend anhand von Figuren erläutert. Darin ist im Einzelnen Folgendes dargestellt:
  • 1 verdeutlicht anhand eines Signalflußbildes den Ablauf eines erfindungsgemäßen zweistufigen Verfahrens zur Formulierungsfindung;
  • 2 verdeutlicht in schematisiert stark vereinfachter Darstellung den Grundaufbau einer erfindungsgemäß ausgeführten Vorrichtung zur Vorbeurteilung vordefinierter Eigenschaften, insbesondere Vorbeurteilung von Löslichkeitseigenschaften, in-vitro-Eigenschaften sowie Vorbeurteilung/Prädiktion von in-vivo-Eigenschaften von Zusammensetzungen;
  • 3a bis 3d verdeutlichen beispielhaft Anordnungsvarianten für Freisetzungsvolumina an Aufnahmeeinrichtungen;
  • 4a bis 4f verdeutlichen beispielhaft Anordnungsvarianten für Einrichtungen zum Durchmischen/Verteilen an Trageinrichtungen;
  • 5 zeigt anhand einer Perspektivansicht eine besonders vorteilhafte Ausführung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung;
  • 6 verdeutlicht eine vorteilhafte Ausführung einer Aufnahmeeinrichtung;
  • 7 verdeutlicht eine vorteilhafte Integration der Mittel zum Probenabzug in der Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung;
  • 8 verdeutlicht eine Ausführung einer kombinierten Trag- und Antriebseinheit;
  • 9 verdeutlicht beispielhaft eine vorteilhafte Ausführung einer Übertragungseinrichtung einer kombinierten Trag- und Antriebseinheit;
  • 10 verdeutlicht beispielhaft anhand eines Axialschnittes eine Ausführung der Mittel zur Dosierung.
  • Die 1 verdeutlicht anhand eines Signalflußbildes den Ablauf eines erfindungsgemäßen Verfahrens zum Auffinden geeigneter Formulierungen durch Analyse der Löslichkeitseigenschaften, sowohl der in-vitro-Eigenschaften sowie Vorbeurteilung/Prädiktion von in-vivo-Eigenschaften von Formulierungsvorschlägen charaktersierenden Proben von Zusammensetzungen, nachfolgend Zusammensetzungsproben 3, bei welchem es sich um Stoffe oder Stoffgemische handelt. Formulierungen sind Arzneimittel, unter welchen Stoffe und/oder Zubereitungen aus Stoffen, die zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind, verstanden werden. Diese enthalten in der Regel zumindest einen Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, denen unterschiedliche Funktionen zugeordnet sein können, beispielsweise eine Trägerfunktion für den oder die Wirkstoffe, die Beeinflussung von Eigenschaften der Wirkstoffe sowie des Freisetzungsverhaltens. Die einzelnen Zusammensetzungsproben sind zumindest durch einen Aggregatszustand und eine, die Menge der Zusammensetzung charakterisierende Größe charakterisiert. Die Menge kann im festen Zustand der Zusammensetzungsproben 3 beispielsweise durch ein Gewicht, die Abmessungen oder eine Volumenangabe charakterisiert werden. Die Zusammensetzung der einzelnen Probe selbst ist durch einen Stoff oder Stoffgemisch charakterisiert, wobei bei Stoffgemischen eine das Verhältnis der Anteile der einzelnen Stoffe charakterisierende Größe zur Beschreibung der Zusammensetzung herangezogen wird. Die Zusammensetzungen können in unterschiedlicher Form, fest, halbfest, flüssig oder gasförmig vorliegen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist zweistufig und umfasst im Wesentlichen zwei Verfahrensabschnitte I und II die zeitlich und örtlich unabhängig voneinander vornehmbar sind. In Abhängigkeit vordefinierter gewünschter Sollwerte XEsoll für Löslichkeitseigenschaften, sowohl in-vitro-Eigenschaften sowie Vorbeurteilung/Prädiktion von in-vivo-Eigenschaften E, jedoch insbesondere für das Freisetzungsverhalten werden in einem ersten Verfahrensschritt I eine Menge MA an in Betracht kommender gleich zusammengesetzter und im gleichen oder unterschiedlichen Zustand vorliegender oder in ihrer Zusammensetzung und/oder ihrem Zustand sich voneinander unterscheidender Proben von Zusammensetzungen beziehungsweise Zusammensetzungsproben 3 bereitgestellt und einem Analyseverfahren V1 unterzogen, wobei anhand der Istwerte XEist als Analyseergebnisse eine Vorauswahl theoretisch geeigneter Zusammensetzungen MVA aus der Anfangsmenge MA getroffen wird. Die Menge MA der Zusammensetzungsproben 3 ist durch eine Anzahl an Zusammensetzungsproben 3 charakterisiert, die mit n3 bezeichnet ist. Die nach der Vorauswahl ermittelten geeigneten Zusammensetzungen MVA entsprechen einer Teilmenge aus der Anfangsmenge MA. Die Vorauswahl erfolgt in Abhängigkeit der gewünschten Sollwerte XEsoll für gewünschte vordefinierte Eigenschaften E, insbesondere Löslichkeitseigenschaften wie dem Freisetzungsverhalten in einem Freisetzungsmedium unter Berücksichtigung eines Toleranzbereiches T. Die als ungeeignet angesehenen Zusammensetzungen MU werden nicht weiter berücksichtigt und die diese bildenden Formulierungsvorschläge verworfen. Die einzelnen Zusammensetzungsproben 3 werden dazu in einem Freisetzungsvolumen 2 in ein darin enthaltenes Freisetzungsmedium eingebracht und in diesem verteilt beziehungsweise mit diesem vermischt und/oder aber erst die bei Reaktion mit dem Freisetzungsmedium freigesetzten Stoffe werden verteilt beziehungsweise mit dem Freisetzungsmedium unter Zuhilfenahme von Einrichtungen 7 zur Durchmischung/Verteilung durchmischt. Dabei wird eine homogene Verteilung angestrebt. Dies erfolgt in einer Vorrichtung 1 zur Vorbeurteilung beziehungsweise Screening von Eigenschaften von Zusammensetzungen, insbesondere Löslichkeitseigenschaften, insbesondere dem Freigabeverhalten von Arzneimitteln, in-vitro Eigenschaften sowie Vorbeurteilung/Prädiktion von in-vivo Eigenschaften wie in den nachfolgenden Figuren dargestellt. Das Verfahren gestaltet sich dabei hinsichtlich des Ablaufes wie bei bekannten Verfahren zur Freisetzungsanalyse, unterscheidet sich jedoch entscheidend in der Größe der bereitgestellten Freisetzungsvolumen 2 und der darauf bezogenen Größe beziehungsweise Menge der Zusammensetzung einer Zusammensetzungsprobe 3. Die eingesetzten Freisetzungsvolumen 2 für das Analyseverfahren V1 im ersten Verfahrensschritt I betragen im Bereich von > 0 ≤ 100 ml, vorzugsweise ≤ 50 ml, ganz besonders bevorzugt im Bereich zwischen einschließlich 5 ml und 30 ml. Dementsprechend ist auch die Größe beziehungsweise Menge der einzelnen Zusammensetzungsprobe 3 an das Freisetzungsvolumen 2 angepasst und gegenüber konventionellen Methoden erheblich verringert. Der Erfinder hat erkannt, dass es zur Vorbeurteilung des Freisetzungsverhaltens von Zusammensetzungen keiner großen Zusammensetzungsmengen für eine Probe bedarf, sondern auch bei Verkleinerung der von bekannten Apparaturen bekannten Freisetzungsvolumen 2 und Einrichtungen 7 zur Verteilung und/oder Durchmischung im vordefinierten Maßstab vergleichbare Beurteilungsergebnisse, die innerhalb eines Toleranzbandes gegenüber Analysewerten mit herkömmlichen Apparaturen, die mit sehr großen Freisetzungsvolumina arbeiten, liegen. Dadurch können mit erheblich geringerem Materialeinsatz eine größere Anzahl an Freisetzungsanalysen durchgeführt werden, der Durchsatz an Proben pro Zeiteinheit erheblich erhöht und die dazu verwendete Vorrichtung 1erheblich einfacher gehandhabt werden. Dieser erste Verfahrensschritt I dient der Voranalyse und erlaubt aufgrund der Durchführung einer Vorbeurteilung AS1 in einer erheblich verkleinerten Apparatur eine sichere Vorhersage eines tendenziellen Verhaltens und eine gesicherte Vorauswahl geeigneter Zusammensetzungen MVA, für welche in einem zweiten Verfahrensschritt II die Analyseergebnisse mit herkömmlichen Apparaturgrößen gesichert und hinsichtlich der Genauigkeit verifizierbar sind. Aufgrund der verkleinerten Apparaturen kann das Freisetzungsverhalten im ersten Verfahrensschritt sehr schnell mit einer gesicherten Vorhersage der Tendenz bestimmt werden, wobei der Durchsatz an Proben pro Zeiteinheit ebenfalls erhöht wird. Aufgrund des in diesem verringerten Freisetzungsvolumens erforderlichen Materialbedarfes können größere Probenmengen sehr kostengünstig beurteilt und im Rahmen einer Formulierungsfindung berücksichtigt werden. Die Zusammensetzungen der als geeignet angesehenen vorausgewählten Proben MVA werden dann in einem zweiten Verfahrensschritt II zur Abgleichung und Konkretisierung im größeren Maßstab hinsichtlich ihres Freisetzungsverhaltens untersucht, indem die den vorausgewählten Zusammensetzungsproben entsprechenden Zusammensetzungen in vergrößerter Probengröße in erheblich vergrößerten Apparaturen einem Freisetzungsverfahren V2 unterworfen werden und anhand einer weiteren Auswertung AS2 die endgültig als geeignet erachteten Zusammensetzungen ME bestimmt beziehungsweise die Zusammensetzungen MVA bestätigt werden.
  • Die 2 verdeutlicht in schematisiert stark vereinfachter Darstellung den Grundaufbau und die Grundausführung einer erfindungsgemäß ausgeführten Vorrichtung 1 zur Vorbeurteilung beziehungsweise Screening von Eigenschaften von Zusammensetzungen, insbesondere Löslichkeitseigenschaften wie dem Freigabeverhalten von Arzneimitteln, in-vitro Eigenschaften sowie Vorbeurteilung/Prädiktion von in-vivo Eigenschaften. Unter Vorbeurteilung wird dabei eine Bestimmung beziehungsweise Ermittlung von Löslichkeitseigenschaften innerhalb eines vordefinierten, vorzugsweise relativ engen Toleranzbandes (Zielprofil der Freisetzung) gegenüber dem tatsächlichen Istwert verstanden, welche es erlaubt, eine gesicherte Vorauswahl zu treffen. Die Vorrichtung 1 zur Vorbeurteilung von Eigenschaften umfasst zumindest ein Freisetzungsvolumen 2 zur Aufnahme einer Probe der zu beurteilenden Zusammensetzung, insbesondere Zusammensetzungsprobe 3, unter welcher ein Stoff- oder Stoffgemisch verstanden wird. Das Freisetzungsvolumen 2 entspricht einem zumindest teilweise durch Wandungen 6 umgrenzten Hohlraum, welcher vorzugsweise durch ein Freigabegefäß 4 bereitgestellt wird, das geeignet ist, ein Volumen der Zusammensetzungsprobe 3, welches auch als Zusammensetzungsvolumen 5 bezeichnet wird, aufzunehmen. Das Freisetzungsvolumen 2, insbesondere Freisetzungsgefäß 4 ist in einer Aufnahmeeinrichtung 12 angeordnet. Die 1 stellt dabei die Funktionslage der Vorrichtung 1 dar. Die Aufnahmeeinrichtung 12 stützt sich auf einer Basisfläche, insbesondere einem ebenen Untergrund ab. Zur Verdeutlichtung der einzelnen Richtungen ist an die Vorrichtung 1 ein Koordinatensystem angelegt. Die Auflageebene für die Aufnahmeeinrichtung 12, welche von der Basisfläche gebildet wird, entspricht der XY-Ebene. Erstreckungen und Abstände in vertikaler Richtung sind über die Z-Koordinaten beschreibbar. Die Ausrichtung des Freisetzungsvolumens 2 erfolgt im dargestellten Fall derart, dass die Öffnung 4.1 des Freigabegefäßes 4 in vertikaler Richtung nach oben zeigt. Das Freisetzungsvolumen 2 ist durch einen dreidimensionalen Körper beschreibbar und vorzugsweise bezüglich einer senkrecht zur Basisfläche ausgerichteten Achse A2 symmetrisch ausgeführt. Demgegenüber ist die Geometrie des Zusammensetzungsvolumens 5 beim Einbringen in das Freisetzungsmedium je nach Aggregatszustand definiert, d. h. fest vorgegeben oder undefiniert, d. h. veränderlich. In Abhängigkeit des Aggregatzustandes liegt die Zusammensetzungsprobe 3 in flüssiger, gasförmiger, halbfester, insbesondere pastöser oder fester Form vor. Das Freisetzungsvolumen 2 ist größer dem Zusammensetzungsvolumen 5. Zur Beurteilung des Freisetzungsverhaltens wird die Zusammensetzungsprobe 3 im Freisetzungsvolumen 2 in ein Freisetzungsmedium eingebracht. Das Freigabegefäß 4 nimmt somit neben dem Zusammensetzungsvolumen 5 auch das entsprechende Fluidvolumen des Freisetzungsmediums auf. Dem einzelnen Freisetzungsvolumen 2 ist eine Einrichtung 7 zur Durchmischung/Verteilung der zu beurteilenden Zusammensetzungsprobe 3 und/oder der freigesetzten Bestandteile im Freisetzungsvolumen 2 zugeordnet. Bei dieser Einrichtung 7 handelt es sich in der Regel um eine mechanisch auf das Freisetzungsmedium und indirekt die Zusammensetzungsprobe 3 einwirkende Einrichtung, umfassend innerhalb des Freisetzungsvolumens 2 bewegbare Wirkelemente 8. Die Einrichtung 7 ist dazu zumindest im Funktionszustand in das Freisetzungsvolumen 2 eintauchbar. Vorzugsweise ist die Einrichtung 7 in zumindest zwei Stellungen 7-I und 7-II verbringbar. Die erste, hier nicht dargestellte Stellung 7-I entspricht der Funktionsstellung im Eintauchzustand, die zweite dargestellte Stellung 7-II entspricht einer Stellung außerhalb des Freisetzungsvolumens 2. Die Bewegung innerhalb des Freisetzungsvolumens 2 kann oszillierend, verschwenkbar um eine vordefinierte Achse oder aber rotierbar um eine Achse innerhalb des Koordinatensystems erfolgen. Vorzugsweise ist die Einrichtung 7 zur Durchmischung/Verteilung im Freisetzungsvolumen 2 als Rühreinrichtung 9 ausgeführt, welche einen Schaft 10 umfasst, der von einem länglichen Gebilde, insbesondere zylindrischen Körper gebildet wird und einen ersten, in das Freisetzungsvolumen 2 eintauchbaren Endbereich 10.1 und einen zweiten, wenigstens mittelbar mit einem Antrieb 13 koppelbaren Endbereich 10.2 umfasst. Die Schaftachse A10 entspricht der Symmetrieachse des Schaftes und ist koaxial zur Achse A2 des Freisetzungsvolumens 2 oder parallel zu dieser ausgerichtet. Der Schaft 10 ist um die Schaftachse A10, welche auch als Drehachse bezeichnet wird, rotierbar gelagert. Der Schaft 10 weist am ersten, in das Freisetzungsvolumen 2 erstreckbaren Endbereich 10.1 am Außenumfang 11 Wirkelemente 8 in Form von runden, halbrunden, rechteckigen, sichelförmigen oder nach Art einer Schnecke ausgeführten Elementen, insbesondere Rührerblättern, Paddeln e. t. c auf. Die Schaftachse A10 ist zentral oder dezentral bezogen auf die in Abhängigkeit der Geometrie des bereitgestellten Freisetzungsvolumens 2 angeordnete Achse A2 angeordnet. Bezüglich der Anordnung der einzelnen Wirkelemente 8 am Außenumfang 11 werden dabei axial, in der Regel nach unten oder radial angeordnete Wirkelemente unterschieden, welche zur Unterscheidung zwischen axial oder radial fördernden Rührern führt. Der Antrieb 13 kann manuell oder automatisiert erfolgen. Dieser ist zur Drehzahl-/Drehmomentwandlung vorzugsweise über Übertragungselemente/eine Übertragungseinrichtung 14 mit der Einrichtung 7 gekoppelt. Bei dieser handelt es sich im einfachsten Fall um ein Getriebe. Die Einrichtung 7 ist dazu an einem Träger 16 gelagert. Dieser bildet zusammen mit dem Antrieb 13 und den Übertragungselementen/der Übertragungseinrichtung 14 eine kombinierte Antriebs- und Trageinheit 15, die an einem Rahmen 17 gelagert ist. Vorzugsweise ist auch die Aufnahmeeinrichtung 12 ortsfest am Rahmen 17 lagerbar. Ferner können je nach Ausführung und zeitlicher Abfolge Mittel 18 zur Zufuhr, Mittel 19 zur Dosierung sowie Mittel 20 zum Probenabzug vorgesehen werden. Erfolgt die Zufuhr manuell, werden die Mittel 19 von entsprechenden räumlich getrennt vorgesehen Fördermitteln gebildet, beispielsweise einem Transportlöffel. Die Dosierung kann ebenfalls bereits außerhalb der Vorrichtung 1 erfolgen, beispielsweise in einer separaten Dosiereinrichtung, was insbesondere bei Proben im festen Zustand, welche aus Stoffen oder Stoffgemischen zu Tabletten verpresst sind, der Fall ist. Die Mittel 18 und 19 sind somit nicht zwingender Bestandteil der Vorrichtung 1, können jedoch auch teilweise oder vollständig in diese integriert sein. Des Weiteren ist es optional denkbar, zur in-situ Messung eine Messeinrichtung 21 vorzusehen, welche sich in das Freisetzungsvolumen 2 hinein erstreckt. Der Abzug der Proben nach den Versuchen aus den einzelnen Freisetzungsvolumina 2 erfolgt entweder ebenfalls manuell, beispielsweise mittels einer Pipette oder mittels entsprechender Mittel 20, die an der Vorrichtung 1 vorgesehen werden können.
  • Erfindungsgemäß ist dabei das das Zusammensetzungsvolumen 5 aufnehmende Freisetzungsvolumen 2, insbesondere das dieses beschreibende Freigabegefäß 4 oder die dieses begrenzende Wandung 6 der Aufnahmeeinrichtung 12 bei integrierter Ausführung derart ausgebildet und dimensioniert, dass dieses Volumen im Bereich von > 0 ≤ 100 ml, vorzugsweise ≤ 50 ml, ganz besonders bevorzugt im Bereich zwischen einschließlich 5 ml und 30 ml beträgt. Dadurch ist es möglich, geringe Mengen von Zusammensetzungen und damit kleine Ansatzmengen im Bereich von 10–20% bezogen auf einen gegenüber herkömmlichen Analyseverfahren erforderlichen Standardansatz zur Beurteilung einer Zusammensetzung, welche als Formulierungsvorschlag für eine Formulierung dient, vorzuanalysieren. Die dabei ermittelten Istwerte XEist dienen, wie unter 1 beschrieben, als Analyseergebnis hinsichtlich des Freisetzungsverhaltens, insbesondere der Löslichkeit in einem anderen Medium der Vorbeurteilung für weitere Versuche.
  • Bezüglich der konkreten Ausführung der Vorrichtung 1 zur Vorbeurteilung von Eigenschaften bestehen eine Vielzahl von Möglichkeiten. Vorzugsweise werden dabei Vorrichtungen 1 verwendet, welche eine Mehrzahl von Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n bereitstellen, um in einem Analyseschritt gleichzeitig eine Vielzahl unterschiedlicher Zusammensetzungsproben 3 hinsichtlich der Freisetzung unter Einwirkung unterschiedlicher oder identischer Einrichtungen 7 zur Durchmischung/Verteilung beurteilen zu können. Die einzelnen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n sind dabei in einer Aufnahmeeinrichtung 12 integriert oder angeordnet. Diese können von Freisetzungsgefäßen 4 gebildet werden oder in integraler Ausführung mit der Aufnahmeeinrichtung 12 von in dieser angeordneten Ausnehmungen. Die 3a bis 3d verdeutlichen dabei unterschiedliche Anordnungsmöglichkeiten der einzelnen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n. Die einzelnen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n sind in den nachfolgenden 3a bis 3d beispielhaft mit gleicher Größe ausgeführt. Dies gilt auch für die diese bildenden Hohlräume, welche durch dreidimensionale geometrische Formen beziehungsweise Körper beschreibbar sind. Denkbar ist jedoch auch der hier nicht dargestellte Fall unterschiedlich hinsichtlich Größe und Geometrie ausgeführter Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n in einer Aufnahmeeinrichtung 12.
  • Die 3a verdeutlicht ein erste Anordnung der Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n in zwei Ansichten, einer Ansicht von oben und einem stark vereinfachten Axialschnitt, bei welchem die einzelnen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n in einer Reihe 22 zueinander angeordnet sind. Die Ansichten beziehen sich dabei auf das Koordinatensystem gemäß 2. Die Ansicht von oben ist durch eine Ansicht auf die XY-Ebene charakterisiert, während der Axialschnitt je nach Anordnung in der XZ- oder YZ-Ebene, im dargestellten Fall entsprechend 2 in der XZ-Ebene liegt. Die Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n sind zueinander beabstandet nebeneinander angeordnet, wobei die Abstände a zwischen zwei nebeneinander angeordneten Freisetzungsvolumina vorzugsweise gleich gewählt werden.
  • Demgegenüber verdeutlicht die 3b eine Weiterentwicklung gemäß 3a mit einer Vielzahl von Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n, die in zumindest zwei in Y-Richtung zueinander versetzten Reihen 22.1 und 22.2 angeordnet sind. Auch hier erfolgt die Anordnung innerhalb der einzelnen Reihen 22.1 bis 22.2 vorzugsweise mit gleichem Abstand a zwischen zwei einander benachbart angeordneten Freisetzungsvolumina 2.n und 2.n+1. Die Abstände zwischen den einzelnen Reihen b können ebenfalls bei einer Vielzahl von derart hintereinander angeordneten Reihen gleich oder mit unterschiedlichem Abmaß ausgeführt sein. Im dargestellten Fall erfolgt die Anordnung der einzelnen Volumina zwischen den einzelnen Reihen 22.1 und 22.2 parallel zueinander. Denkbar ist auch ein Versatz der Reihen 22.1 und 22.2 in X-Richtung zueinander, beispielsweise um a/2 in X-Richtung, wie in der 3c wiedergegeben.
  • In einer besonders vorteilhaften Weiterentwicklung gemäß 3d ist es vorgesehen, eine Vielzahl von Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n in platzsparender Weise kreisförmig um eine Achse A12 anzuordnen. Die Aufnahmeeinrichtung 12 wird hier beispielhaft von einem kreisförmig ausgebildeten Trägerblock gebildet und ist durch einen Durchmesser D charakterisiert. Der Anordnungsdurchmesser der Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n ist mit DA bezeichnet. Die Achse A12 wird von einer Senkrechten zur Auflageebene der Aufnahmeeinrichtung 12 gebildet und entspricht im dargestellten Fall der Mittenachse beziehungsweise Symmetrieachse des Trägerblockes. Dargestellt ist hier eine Anordnung auf einem gemeinsamen Durchmesser DA. Denkbar ist jedoch auch die hier nicht dargestellte Variante der Anordnung auf mehreren unterschiedlichen Durchmessern mit oder frei von Versatz in Umfangsrichtung.
  • In entsprechender Weise zu den in den 3a bis 3d beispielhaft dargestellten Anordnungsmöglichkeiten der einzelnen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n erfolgt die Anordnung der einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n zur Durchmischung/Verteilung der Zusammensetzungsproben 3.1 bis 3.n mit den in den einzelnen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n enthaltenen Freisetzungsmedien. Für Ausführungen der 3a bis 3c ist beispielhaft in 4a eine Anordnung der einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n an einem Träger 16 vorgesehen, welcher vorzugsweise Bestandteil einer zentralen Trag- und Antriebseinheit 15 ist. Am Träger 16 sind die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n hinsichtlich der Koordinaten der Anordnung entweder ortsfest, jedoch zumindest um eine Achse rotierbar oder verschwenkbar antreibbar oder aber hinsichtlich der Anordnungskoordinaten zusätzlich zur Antriebsbewegung beim Eintauchen in das jeweilige Freisetzungsvolumen 2.1 bis 2.n und Durchmischen/Verteilen innerhalb des Freisetzungsmediums verschiebbar gelagert.
  • Zur Verdeutlichung der einzelnen Richtungen ist in den 4a und 4b ebenfalls die Lage des Koordinatensystems wiedergegeben, wobei die Ansicht von oben eine Ansicht auf die XY-Ebene in Funktionslage ohne Darstellung der Antriebe 13, 13.1 bis 13.n wiedergibt und die Ansicht von Rechts eine Ansicht auf die XZ-Ebene, ebenfalls ohne Wiedergabe der Antriebe.
  • In der 4a ist beispielhaft eine Ansicht von rechts auf die Einrichtungen 7.1 bis 7.n zur Durchmischung/Verteilung in einer Ansicht auf die XZ-Ebene wiedergegeben. Die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n sind in X-Richtung zueinander beabstandet ortsfest, jedoch zumindest antreibbar ausgeführt. Dabei kann gemäß 4a jeder der Einrichtungen 7.1 bis 7.n ein eigener Antrieb 13.1 bis 13.n zugeordnet werden, wobei die einzelnen Antriebe 13.1 bis 13.n unabhängig voneinander oder in Gruppen oder gemeinsam ansteuerbar sind. In einer vorteilhaften Weiterentwicklung ist gemäß 4b ein zentraler Antrieb 13 vorgesehen. Die Aufteilung der Leistung auf die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n erfolgt über Übertragungselemente beziehungsweise eine Übertragungseinrichtung 14 in Form eines Verteilergetriebes, wobei vorzugsweise die Antriebsleistung gleichmäßig auf alle Einrichtungen 7.1 bis 7.n aufgeteilt wird. In diesem Fall sind Antrieb 13, Übertragungseinrichtung 14 und Träger 16 als kombinierte Trag- und Antriebseinheit 15 ausgeführt. Zur wahlweisen Entkoppelung einzelner Einrichtungen 7.1 bis 7.n vom Antrieb 13 können hier nicht dargestellte schaltbare Kupplungseinrichtungen in der Verbindung der einzelnen Einrichtung 7.1 bis 7.n mit dem Antrieb 13 integriert werden.
  • Die Einrichtungen 7.1 bis 7.n sind in Einbaulage durch einen sich in Z-Richtung erstreckenden Schaft 10 charakterisiert, hier beispielhaft lediglich für die Einrichtung 7.n bezeichnet. Dieser ist im Endbereich 10.2 am Träger 16 gelagert, vorzugsweise drehbar um eine von der Schaftachse gebildete Achse A10. Der Schaft 10 weist ferner an seinem, vom Träger 16 wegweisenden Endbereich 10.1 Wirkelemente 8 auf, die in für Rührer entsprechender Weise als Paddel oder Rührerblätter ausgeführt sind und unterschiedliche Geometrien aufweisen können. Die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n sind am Träger 16 gelagert, der wiederum an einem Rahmen 17 der Vorrichtung 1 in vertikaler Richtung, hier durch Doppelpfeil in Z-Richtung verschiebbar gelagert ist.
  • Gemäß einer vorteilhaften Weiterentwicklung kann gemäß 4c in einer Ansicht von oben die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n in Einbaulage mit ihren hier nicht dargestellten Antrieben 13.1 bis 13.n in X-Richtung verschiebbar gelagert sein, so dass eine Einheit aus Rahmen 17 und Träger 16 an unterschiedliche Reihenanordnungen von Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n anpassbar ist.
  • In einer Ausführung gemäß 4d, welche ebenfalls eine vereinfachte Ansicht von oben auf einen Träger 16 ohne Darstellung der Antriebe 13.1 bis 13.n beziehungsweise eines zentralen Antriebes 13, wie in 4b wiedergegeben, verdeutlicht, kann auch der gesamte Träger in Y-Richtung am Rahmen 17 verschiebbar gelagert sein. Diese Ausführung ist vor allem bei Zuordnung einer einreihigen Anordnung der Einrichtungen 7.1 bis 7.n an einem Träger 16 zu einer Aufnahmeeinrichtung 12 mit Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n in mehreren in Y-Richtung zueinander versetzten Reihen 22.1 bis 22.n, wie beispielhaft in 3b wiedergegeben, denkbar.
  • 4e verdeutlicht eine Ausführung mit einer Mehrzahl von in Y-Richtung angeordneten Reihen 23.1 und 23.2 von Einrichtungen 7.1 bis 7.n für eine Ausführung der Aufnahmeeinrichtung 12 gemäß 3b, wobei die Anordnung der Einrichtungen 7.1 bis 7.n in Analogie zur Anordnung der Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n in der Aufnahmeeinrichtung 12 am Träger 16 zueinander beabstandet mit einem Abstand a innerhalb der einzelnen Reihen zueinander und mit einem Abstand b zwischen den Reihen 23.1, 23.2 erfolgt. Zur Anpassung an eine Ausführung gemäß 3c können die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n entsprechend der dargestellten Pfeile innerhalb der Reihen 23.1, 23.2 in X-Richtung verschoben werden, wobei einzelne oder alle Einrichtungen 7.1 bis 7.n verschiebbar am Träger 16 gelagert sind.
  • Die Verschiebungsmöglichkeiten der 4a bis 4e sind miteinander kombinierbar, wobei die Verschiebbarkeit der einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n zueinander bei Ausführungen mit zentralem Antrieb 13 durch die Übertragungseinrichtung 14 begrenzt oder nicht möglich ist. Die Verbindungen der einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n mit dem Träger 16 erfolgt kraft- oder formschlüssig, insbesondere durch Steck- oder Bajonettverbindungen. Dabei können Relativbewegungen zwischen den Einrichtungen 7.1 bis 7.n und dem Träger 16 bereits in die Ausführung der Verbindungen integriert werden.
  • Die 4f verdeutlicht beispielhaft eine Möglichkeit der Anordnung einzelner Einrichtungen 7.1 bis 7.n für eine Anordnung der Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n gemäß 3d. Der Grundaufbau der Einrichtung 7.1 bis 7.n entspricht dem, wie für die 2 und 4a beschrieben. Auch hier ist ein Träger 16 vorgesehen, der vorzugsweise als symmetrisches, insbesondere rotationssymmetrisches Bauteil um eine Achse A16 ausgeführt ist und durch einen Durchmesser D16 beschreibbar ist. Die Achse A16 fluchtet in Einbaulage mit der Achse A12 der Aufnahmeeinrichtung 12. Die Anordnung der Einrichtungen 7.1 bis 7.n erfolgt entsprechen der Anordnung der einzelnen Freisetzungsvolumen 2.1 bis 2.n an der Aufnahmeeinrichtung 12 ebenfalls kreisförmig um die mit der Achse A12 fluchtende Achse A16 auf einem Durchmesser DA16, wobei auf diesem Durchmesser DA16 die als Rotationsachsen fungierenden Schaftachsen A10 bei Ausführung der Einrichtungen 7.1 bis 7.n als Rühreinrichtungen 9.1 bis 9.n angeordnet sind. Diese sind koaxial oder exzentrisch zu den Symmetrieachsen A2 der einzelnen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n in Funktionslage anordenbar. Vorzugsweise sind die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n auch hier lösbar an am Träger 16 gelagert, wobei insbesondere bei Bestückung mit unterschiedlichen Einrichtungen 7.1 bis 7.n und/oder unterschiedlichen Antriebsleistungen durch unterschiedliche Antriebe 13 und/oder unterschiedliche Übersetzungseinrichtungen 14 und/oder zum Zwecke eines Herausschwenkens, der Träger 16 zumindest um seine Achse A16 verdrehbar ist und optional zusätzlich aus seiner parallelen Lage zur Aufnahmeeinrichtung 12 herausbewegbar ist, insbesondere – hier jedoch nicht dargestellt – verschwenkbar ist.
  • In der Ansicht nicht wiedergegeben ist ferner die Verschiebbarkeit des Trägers 16 in Z-Richtung.
  • In allen in den 4a bis 4f dargestellten Ausführungen kann die Trag- und Antriebseinheit 15 auch ortsfest am Rahmen 17 gelagert sein, wobei dann lediglich die Einrichtungen 7 verschiebbar gegenüber dem Träger 16 gelagert sind. In vorteilhafter Weise werden die erforderlichen Relativbewegungen zwischen der einzelnen Einrichtung 7.1 bis 7.n und der Aufnahmeeinrichtung 12 jedoch über die Verschieb- und/oder Verschwenkbarkeit des Trägers 16 am Rahmen 17 erzeugt.
  • Die in den 2d und 4f dargestellten Ausführungen der Aufnahmeeinrichtung 12 für die Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n und der zentralen Trag- und Antriebseinrichtung 15 sind in einer besonders vorteilhaften Ausführung einer Vorrichtung 1 in 5 dargestellt. Daraus ersichtlich ist eine zentrale Trag- und Antriebseinheit 15 mit an einem Träger 16 kreisförmig um eine Achse A16, die in Funktionslage koaxial zur Achse A12 der Aufnahmeeinrichtung angeordnet ist, angeordneten Einrichtungen 7.1 bis 7.n in Form, von Rühreinrichtungen 9.1 bis 9.n. Diese sind über die Lagerung am Träger 16 und des Trägers 16 am Rahmen 17 in ihrer Lage zueinander und/oder gegenüber der Aufnahmeeinrichtung 12 fixiert. Die Aufnahmeeinrichtung 12 ist ortsfest am Rahmen 17 anordenbar, insbesondere befestigbar, wobei die Verbindung durch Kraft- oder Formschluss erfolgt und vorzugsweise lösbar ausgeführt ist. Die zentrale Trag- und Antriebseinheit 15 ist gegenüber der Aufnahmeeinrichtung 12 zumindest in vertikaler, d. h. Z-Richtung am Rahmen verschiebbar gelagert. Dies wird über entsprechende Mittel in der Verbindung zwischen der Trag- und Antriebseinheit 15 und dem Rahmen 17 realisiert. Im dargestellten Fall ist die Trag- und Antriebseinheit 15 verschiebbar, beispielsweise an einer Gleitführung am Rahmen 17 gelagert, wobei die Bewegung über einen Verschwenkhebel 25 und einen Übertragungsmechanismus 26 erzeugt wird. Die Feststellung kann manuell oder über entsprechende Feststelleinrichtungen, beispielsweise in Form von Rast- oder Verriegelungs- oder Klemmeinrichtungen erfolgen. Die Aufnahmeeinrichtung 12 ist in Analogie zur in 2d dargestellten Aufnahmeeinrichtung 12 ausgebildet. Diese umfasst einen Trägerblock 12.2, in welchem die Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n eingearbeitet sind. Der Trägerblock kann beheizbar oder unbeheizbar ausgeführt sein. In einer besonders vorteilhaften Ausführung erfolgt die Ausbildung beheizbar. Die Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n können dabei von in die Aufnahmeeinrichtung 12 in entsprechende Ausnehmungen und Halterungen einbringbaren Freigabegefäßen 4 gebildet werden oder von Ausnehmungen 24.1 bis 24.n im Trägerblock 12.2 selbst. Die Ausgestaltung der einzelnen Freigabegefäße 4 kann in Abhängigkeit der zu beurteilenden Mengen der einzelnen Zusammensetzungsproben 3.1 bis 3.n verschiedenartig erfolgen.
  • In einer alternativen, hier nicht dargestellten Ausführung werden die Einrichtungen 7.1 bis 7.n von Aufnahmebehältnissen in Form von Körbchen beziehungsweise Baskets gebildet. Bei diesen handelt es sich um gitterartig aufgebaute Elemente mit fester Geometrie in Form eines Körbchens oder variabler Geometrie als Netz, die am Träger 16 lösbar befestigbar sind und die entprechenden Zusammensetzungsproben 3.1 bis 3.n aufnehmen. Diese Aufnahmebehältnisse sind in die Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n einführbar und relativ innerhalb dieser zu diesen bewegbar, beispielsweise ebenfalls über einen Antrieb 13.
  • Die in der 5 dargestellte Ausführung stellt dabei eine besonders kompakte Ausführung einer Vorrichtung 1 zur Vorbeurteilung von Eigenschaften dar. Diese ist durch eine Vielzahl von Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n charakterisiert, die in besonders platzsparender Weise zueinander angeordnet sind. Ferner gilt dies in Analogie für die Positionierung und den Antrieb 13 der einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n. Der Antrieb 13 ist als zentraler Antrieb ausgeführt und über Übertragungseinrichtungen 14, vorzugsweise ein Verteilergetriebe mit den einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n verbunden.
  • Die 6 verdeutlicht in einem Axialschnitt die Ausführung einer Aufnahmeeinrichtung 12, wie sie in einer Ausführung gemäß 5 zum Einsatz gelangen kann. Erkennbar sind die die Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n bildenden Ausnehmungen 24.1 bis 24.n, welche im dargestellten Fall in Form zylindrischer Ausnehmungen ausgeführt sind. Diese erstrecken sich in Funktionslage der Aufnahmeeinrichtung 12 in vertikaler Richtung, wobei diese randoffen mit Öffnung nach oben ausgerichtet sind. Im Bodenbereich weist die einzelne Ausnehmung 24.1 bis 24.n im Querschnitt betrachtet eine gewölbte Form auf. In die Ausnehmungen 24.1 bis 24.n können dabei die Zusammensetzungsproben 3.1 bis 3.n und das erforderliche Freisetzungsmedium eingebracht werden. Vorzugsweise ist die Aufnahmeeinrichtung 12 beheizbar ausgeführt. Die Beheizung kann direkt oder indirekt erfolgen. Im dargestellten Fall wird ein Heizmedium verwendet, beispielsweise in Form eines Fluids, welches die die Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n beschreibenden Ausnehmungen 24.1 bis 24.n insbesondere im Bereich von deren Wandungen 6 umspült. Andere Ausführungen sind denkbar, vorzugsweise wird dabei eine Ausführung gewählt, bei welcher die einzelnen zur Führung des Heizmediums vorgesehenen Kanäle derart angeordnet und ausgerichtet sind, dass an allen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n über deren Erstreckung in vertikaler Richtung betrachtet gleiche Bedingungen vorherrschen. Die Wahl des Werkstoffes für die die Ausnehmungen 24.1 bis 24.n bildende Aufnahmeeinrichtung 12 erfolgt derart, dass dieser sich durch entsprechendes Wärmeübertragungsverhalten auszeichnet, um im Bereich der Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n eine entsprechende Erwärmung des sich innerhalb dieser befindlichen Freisetzungsmediums und der entsprechenden Zusammensetzungsprobe 3.1 bis 3.n zu ermöglichen. Im dargestellten Fall ist ein ringförmiger Heizkanal 27 vorgesehen, der sich gleichmäßig um die Mittenachse A12 erstreckt. Dazu ist die Aufnahmeeinrichtung 12 im dargestellten Fall vorzugsweise zumindest zweiteilig ausgeführt, umfassend einen Kern 12.1 und einen die Freisetzungsvolumen 2 beinhaltenden und den Trägerblock 12.2 bildenden haubenförmigen Ringteil. Der Ringteil ist dabei derart ausgeführt, dass dieser glockenförmig auf den Kernteil 12.1 unter Ausbildung der ringförmigen Heizkammer 27 aufsetzbar ist. Die ringförmige Heizkammer 27 erstreckt sich dabei in Umfangsrichtung um den Kern 12.1 und in vertikaler Richtung zumindest über einen Teilbereich der vertikalen Erstreckung der einzelnen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n in vertikaler Richtung.
  • Die Versorgung der ringförmigen Heizkammer 27 mit dem Heizmedium, erfolgt über entsprechende Zuführkanäle 28, wobei vorzugsweise zur Aufrechterhaltung gleichmäßiger Verhältnisse über eine vordefinierte Zeitdauer das Heizmedium über die Zuführkanäle 28 und Abfuhrkanäle 29 in einem Kreislauf geführt werden kann, der vorzugsweise extern zur Aufnahmeeinrichtung 12 geführt wird, wobei im externen Bereich eine Erwärmung des Heizmediums, insbesondere Fluides vorgenommen wird. Damit ist die entsprechende Aufnahmeeinrichtung 12 von der eigentlichen Heizfunktion nahezu autark. Die Steuerung der Temperatur kann außerhalb der Aufnahmeeinrichtung 12 durch Erwärmung des Kreislaufs im extern geführten Kreislaufteil vorgenommen werden. Denkbar sind jedoch auch andere Ausführungen, wobei beispielhaft die Aufnahmeeinrichtung 12 an einer Heizplatte angeordnet sein kann oder diese beinhaltet.
  • Die in der 6 dargestellte Ausführung für die Aufnahmeeinrichtung 12 stellt eine besonders kompakte und vorteilhafte Ausführung dar.
  • Die der Aufnahmeeinrichtung 12 in der 5 zugeordnete zentrale Trag- und Antriebseinheit 15 ist hinsichtlich einer Ausführung beispielhaft in der 8 anhand eines Axialschnittes durch diese in vereinfachter Darstellung wiedergegeben. Erkennbar ist ein hinsichtlich der geometrischen Form an die Aufnahmeeinrichtung 12 angepasster Träger 16, welcher von einem ringförmigen oder scheibenförmigen Element gebildet wird und an welchem die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n zur Durchmischung/Verteilung der Zusammensetzungsproben 3.1 bis 3.n beziehungsweise der freigesetzten Bestandteile mit dem Freisetzungsmedium beim Freisetzungsvorgang gelagert sind. Die Lagerung erfolgt bezüglich der Anordnung im scheibenförmigen Element ortsfest, wobei jedoch die einzelne Einrichtung 7.1 bis 7.n drehbar um ihre Schaftachse A10 gelagert ist. Die Einrichtung 7.1 bis 7.n sind im dargestellten Fall als Rühreinrichtungen 9.1 bis 9.n ausgebildet, umfassend im Wesentlichen einen Rührerschaft 10 und daran angeordnete Wirkelemente 8, die verschiedenartig ausgeführt sein können. Eine einzelne Einrichtung 7 ist beispielhaft in 7 dargestellt. Der Schaft 10 ist dabei durch einen Endbereich 10.2 charakterisiert, welcher am scheibenförmigen Element drehbar gelagert ist und über welchen vorzugsweise der Antrieb erfolgt, während der andere Endbereich 10.1 sich in Einbaulage von dem scheibenförmigen Element wegerstreckend ausgeführt ist.
  • Ferner ist der Träger 16, insbesondere das scheibenförmige Element vorzugsweise ebenfalls um seine Mittenachse A16 drehbar. Diese Drehbarkeit ermöglicht es, die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n in entsprechender Weise zu den einzelnen Freisetzungsvolumen 2.1 bis 2.n zuzuordnen.
  • Der Antrieb erfolgt über zumindest eine Antriebseinheit 13 vorzugsweise derart, dass alle einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n mit der gleichen Geschwindigkeit angetrieben werden. Der Antrieb 13 ist über zumindest eine Übertragungseinrichtung 14, insbesondere Drehzahl-/Drehmomentwandlungseinrichtung in Form eines Verteilergetriebes 31 jeweils mit den einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n verbunden. Über dieses wird die über den Antrieb 13 eingebrachte Antriebsleistung auf die einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n aufgeteilt wird. In besonders vorteilhafter Weise erfolgt eine gleichmäßige Aufteilung. Andere Ausführungen sind denkbar. Ein Beispiel für eine derartige Drehzahl-/Drehmomentwandlungseinrichtung ist in der 9 anhand eines Ausschnittes aus der zentralen Trag- und Antriebseinrichtung 14 wiedergegeben. Die Drehzahl-/Drehmomentwandlungseinrichtung umfasst im dargestellten Fall eine Vielzahl von Zahnradstufen, die jeweils mit einem zentralen Antriebsritzel R1 gekoppelt sind. Das Antriebsritzel R1 ist bei kreisförmiger Anordnung vorzugsweise im Bereich der Mittenachse A16 der zentralen Trag- und Antriebseinheit 15 drehbar gelagert und kämmt jeweils mit Übertragungszahnrädern des Verteilergetriebes 31, die wiederum die Leistung jeweils auf zwei weitere Abtriebszahnräder 32.1 bis 32.n übertragen, die jeweils mit den einzelnen Einrichtungen 7.1 bis 7.n verbunden sind.
  • Als Antrieb 13 finden entsprechend ausgelegte Gleich- oder Wechselstrommotoren mit regelbarer Geschwindigkeit Verwendung. Andere Ausführungen sind ebenfalls denkbar. Die Geschwindigkeit der einzelnen Rühreinrichtungen 9.1 bis 9.n wird im Bereich zwischen 50 U/min und 200 U/min, besonders bevorzugt 50 U/min bis 150 U/min gewählt. Dabei werden vorzugsweise Drehzahlen im Bereich zwischen 50 U/min und 100 U/min für Glattrührer, sogenannte Paddel, verwendet und 100 U/min bis 150 U/min mit Probeaufnahmegefäßen in Form von Baskets, insbesondere Aufnahmekörbchen. Bei den Probeaufnahmegefäßen handelt es sich um Körper, in die die Substanzen eingebracht werden können, um im Freisetzungsmedium bewegt zu werden. Derartige Körbe können in Analogie zu den Rühreinrichtungen am Schaft 10 und/oder der Trageinrichtung 16 befestigt werden. Sie bestehen teilweise oder komplett aus Drahtnetzen/Gittern mit einer Maschenweite im Bereich von 0,1 mm bis 1 mm, vorzugsweise 0,2 mm bis 0,8 mm, ganz besonders bevorzugt 0,3 mm bis 0,5 mm.
  • Die Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n können verschiedenartig ausgeführt sein. Diese können, hier jedoch nicht dargestellt, mit zylindrischem Querschnitt, kubischem Querschnitt, mit quaderförmigen Querschnitt, einem kegelförmigen oder kegelstumpfartigen Querschnitt ausgeführt sein. Die Anordnung erfolgt in Funktionslage beim Einsatz in der Vorrichtung 1 zur Vorbeurteilung von Eigenschaften, wobei die Erstreckung in Z-Richtung dabei als maximale Höhe im Bereich zwischen 2 mm bis 250 mm, vorzugsweise 5 mm bis 150 mm, ganz besonders bevorzugt 10 mm bis 120 mm beträgt, während die Erstreckung in Breitenrichtung im Bereich zwischen 2 mm bis 35 mm, besonders bevorzugt 5 mm bis 30 mm, ganz besonders bevorzugt 10 mm bis 20 mm beträgt.
  • Als Einrichtungen 7 werden sogenannte Rühren oder aber Probeaufnahmegefäße verwendet, die in dem Freisetzungsvolumen relativ zu diesem bewegbar sind und durch die Bewegung eine Einwirkung erzielen. Eine mögliche derartige Rührerform ist beispielhaft in der 7 wiedergegeben. Dabei können runde, halbrunde, rechteckige oder sichelförmige Rührer mit einer maximalen Breite im Bereich von 5 mm bis 35 mm, besonders bevorzugt 10 mm bis 30 mm, ganz besonders bevorzugt 15 mm bis 20 mm und einer maximalen Erstreckung in vertikaler Richtung von 3 mm bis 35 mm, besonders bevorzugt 5 mm bis 25 mm, ganz besonders bevorzugt 6 mm bis 15 mm beziehungsweise Balken-, Anker-, Gatter- oder Propellerrührer mit ähnlichen Abmessungen zum Einsatz gelangen. In besonders vorteilhafter Weise werden Glattrührer mit eingesetzt, deren Höhe im Bereich von 3,84 mm, unterer Breite 8,2 mm sowie oberer Breite 18,6 mm entspricht.
  • Die Zugabe der zu beurteilenden Zusammensetzungen 3.1 bis 3.n zu den einzelnen Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n kann verschiedenartig erfolgen. Die Zuführung kann manuell oder halbautomatisiert vorgenommen werden. In entsprechender Weise sind die entsprechenden Zufuhröffnungen angeordnet. Vorzugsweise sind die Zufuhröffnungen wie in der Ausführung gemäß 4 in vertikaler Richtung nach oben gerichtet vorgesehen. Die halbautomatische Zugabe der Proben in Form der Zusammensetzungen erfolgt beispielsweise über eine Schiebeeinrichtung, welche der Freigabeöffnung der Freisetzungsvolumina entspricht. Im einfachsten Fall werden dazu zwei versetzte Platten 34.1 und 34.2 mit Bohrungen 33.1 und 33.2 zur Aufnahme von Substanzen und Dosierung dieser entweder direkt auf die Freigabegefäße 4 oder die Probenzugabeöffnungen der Antriebsplatte aufgesetzt. Durch Verschieben der Platten 34.1, 34.2 gegeneinander werden die Bohrungen übereinander gelegt und die Substanzen in die Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n, insbesondere Freigabegefäße 4 dosiert. Andernfalls kann die Zufuhr direkt manuell vordosiert erfolgen.
  • Die Probenentnahme kann hier im Einzelnen nicht dargestellt seitlich unterhalb der Antriebsplatte oder durch schräge Bohrungen durch die Antriebsplatte erfolgen. Die Entnahme kann manuell mittels herkömmlicher Kanülen oder Probenziehwinkel erfolgen. In einer besonders vorteilhaften Ausführung erfolgt die Probenentnahme wie in der 7 dargestellt durch den Schaft 10 der Einrichtung 7 und kann dann im Bereich des Trägers 16 abgezogen werden. Dazu ist dieser hohl ausgeführt und vorzugsweise mit einer Abzugseinrichtung gekoppelt, welche beispielhaft einen Unterdruck anlegt und dadurch einen Abzug ermöglicht.
  • In einer Weiterentwicklung können auch separate Zufuhr- und Entnahmeleitungen vorgesehen werden, die dem Abzug der Proben dienen.
  • Die in den 4 ff. dargestellten Ausführungen stellen besonders vorteilhafte Ausführungen dar. Die erfindungsgemäße Lösung ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Entscheidend ist, dass die Ausführung der erfindungsgemäßen Screening-Vorrichtung dadurch charakterisiert ist, dass hier in geringen zur Verfügung stehenden Freisetzungsvolumina 2.1 bis 2.n kleinste Probenmengen, insbesondere Zusammensetzungsvolumina auf ihr Freisetzungsverhalten untersucht werden können, wobei die dabei gewonnenen Ergebnisse die Grundlage für weitergehende umfassende Versuche bilden. Dieses Vorscreening beziehungsweise Vorbeurteilung erlaubt eine dezidierte Vorauswahl und vermeidet unnötige Versuche und unnötigen Materialeinsatz.
    • 1
    Vorrichtung
    2, 2.1–2.n
    Freisetzungsvolumen
    3, 3.1–3.n
    Zusammensetzungsprobe
    4
    Freigabebehältnis, Freigabegefäß
    4.1
    Öffnung
    5
    Zusammensetzungsvolumen
    6
    Wandung
    7, 7.1–7.n
    Einrichtung zur Durchmischung/Verteilung
    7-I
    erste Stellung
    7-II
    zweite Stellung
    8
    Wirkelement
    9
    Rühreinrichtung
    10
    Schaft
    10.1, 10.2
    Endbereich
    11
    Außenumfang
    12
    Aufnahmeeinrichtung
    12.1
    Kern
    12.2
    Glockenteil
    13
    Antrieb
    14
    Übertragungselemente
    15
    zentrale Trag- und Antriebseinrichtung
    16
    Träger
    17
    Rahmen
    18
    Mittel zur Zufuhr
    19
    Mittel zur Dosierung
    20
    Mittel zum Probenabzug
    21
    Messeinrichtung
    22, 22.1, 22.2
    Reihe
    23, 23.1, 23.2
    Reihe
    24.1–24.n
    Ausnehmung
    25
    Verschwenkhebel
    26
    Übertragungsmechanismus
    27
    ringförmige Heizkammer
    28
    Zufuhrkanal
    29
    Ablaufkanal
    31
    Verteilergetriebe
    32.1–32.n
    Abtriebszahnräder
    33.1, 33.2
    Bohrungen
    34.1, 34.2
    Platten
    A2
    Symmetrieachse Freisetzungsvolumen
    A10
    Achse, Schaftachse
    A12
    Achse, Mittenachse der Aufnahmeeinrichtung
    A16
    Achse, Mittenachse des Trägers
    a
    Abstand in X-Richtung
    b
    Abstand in Y-Richtung
    D
    Durchmesser der Aufnahmeeinrichtung
    DA
    Anordnungsdurchmesser der Freisetzungsvolumina
    D16
    Durchmesser des Trägers
    DA16
    Anordnungsdurchmesser der Einrichtungen 7
    AS1, AS2
    Auswertung/Analyse
    MA
    Menge der Zusammensetzungsproben
    MAV
    Menge theoretisch geeigneter Zusammensetzungen
    ME
    Menge geeignete Zusammensetzungen
    MU
    Menge ungeeigneter Zusammensetzungen
    V1, V2
    Freisetzungsverfahren
    R1
    Ritzel
    T
    Toleranzbereich
    X, Y, Z
    Koordinaten
    E
    Eigenschaften
    XEsoll
    Sollwert
    XEist
    Istwert
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 5639974 [0006]
    • - US 6558957 B1 [0006]
    • - US 6174497 B1 [0006]
    • - US 3572648 [0007]
    • - EP 0779506 [0008]
    • - US 6558957 [0009]
    • - WO 01/55698 [0009]
    • - US 6174497 [0009]
    • - US 4879917 [0010]
    • - US 6060024 [0011]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Debbie J. Crail, Adam Tunis, Richard Dansereau: „Is the use of a 200 ml vessel suitable for dissolution of low dose drug products?”, ”, International Journal of Pharmaceutics, 269(2004), 203–209 [0024]

Claims (47)

  1. Vorrichtung (1) zur Vorbeurteilung von Eigenschaften von Zusammensetzungen, insbesondere Screening-Vorrichtung zur Beurteilung von Löslichkeitseigenschaften, in-vitro-Eigenschaften sowie Vorbeurteilung/Prädiktion von in-vivo-Eigenschaften (E) von Zusammensetzungen, umfassend zumindest ein, eine Zusammensetzungsprobe (3) und Freisetzungsmedium aufnehmendes Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) und zumindest eine, dem jeweiligen Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) zugeordnete Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Verteilung/Durchmischung innerhalb des Freisetzungsvolumens (2, 2.1–2.n), dadurch gekennzeichnet, dass die Größe des einzelnen Freisetzungsvolumens (2, 2.1–2.n) im Bereich von > 0 ml ≤ 100 ml, bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 50 ml, besonders bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 30 ml, ganz besonders bevorzugt zwischen 5 ml und 20 ml beträgt und die Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung innerhalb des Freisetzungsvolumens (2, 2.1–2.n) derart ausgeführt und dimensioniert ist, dass diese geeignet ist, in das Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) eingetaucht zu werden.
  2. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine Aufnahmeeinrichtung (12) für das einzelne Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) und eine der Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung innerhalb des Freisetzungsvolumens (2, 2.1–2.n) zugeordnete Antriebseinheit (13, 13.1–13.n) umfasst.
  3. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese Mittel (18) zur Zufuhr der Zusammensetzungsprobe (3, 3.1–3.n) und/oder Mittel (20) zur Entnahme der nach Einwirkung der Einrichtung zur Einwirkung vorliegenden Probe umfasst.
  4. Vorrichtung (1) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass diese Mittel (19) zur Dosierung der Zusammensetzungsprobe (3, 3.1–3.n) umfasst.
  5. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (18) zur Zufuhr der Zusammensetzungsprobe (3, 3.1–3.n) und/oder Mittel (20) zur Entnahme der nach Einwirkung der Einrichtung zur Einwirkung vorliegenden Probe und/oder Mittel (19) zur Dosierung der Zusammensetzungsprobe (3, 3.1–3.n) von einer integralen Einheit gebildet werden.
  6. Vorrichtung (1) nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (19) zur Dosierung der Zusammensetzungsprobe (3, 3.1–3.n) eine Schiebereinrichtung mit veränderbarem Dosierspalt umfasst, die dem einzelnen Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) vorgeordnet ist.
  7. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das einzelne Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) von direkt in der zentralen Aufnahmeeinrichtung (12) eingearbeiteten Ausnehmungen (24, 24.1–24.n) gebildet wird.
  8. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das einzelne Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) von einem Freigabegefäß (4) gebildet wird, dass in der Aufnahmeeinrichtung (12) auswechselbar anordenbar ist.
  9. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) von einem dreidimensionalen Hohlraum vordefinierter geometrischer Form gebildet wird, welcher einer der nachfolgenden Geometrien oder einer Kombination aus diesen entspricht: – Zylinder – Kubus – Quader – Kegel – Kegelstumpf
  10. Vorrichtung (1) nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die das Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) charakterisierenden Abmessungen in Einbaulage durch eine maximale Erstreckung in vertikaler Richtung im Bereich zwischen 2 mm und 250 mm, besonders bevorzugt 5 mm und 150 mm, ganz besonders bevorzugt 10 mm und 120 mm und eine maximale Erstreckung in horizontaler Richtung im Bereich zwischen 2 mm bis 35 mm, besonders bevorzugt 5 mm bis 30 mm, ganz besonders bevorzugt 10 mm bis 20 mm beschreibbar sind.
  11. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung und/oder das einzelne Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) relativ zueinander bewegbar sind.
  12. Vorrichtung (1) nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung in Funktionslage innerhalb des einzelnen Freisetzungsvolumens (2, 2.2–2.n) in vertikaler und/oder horizontaler Richtung bewegbar ist.
  13. Vorrichtung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung in Funktionslage innerhalb des einzelnen Freisetzungsvolumens (2, 2.2–2.n) oszillierbar bewegbar ist.
  14. Vorrichtung nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung in Funktionslage innerhalb des einzelnen Freisetzungsvolumens (2, 2.2–2.n) rotierbar bewegbar ist.
  15. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Relativbewegung der Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung in Funktionslage innerhalb des einzelnen Freisetzungsvolumens (2, 2.2–2.n) steuerbar ist.
  16. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 2 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mehrzahl an räumlich voneinander getrennt angeordneten einzelnen Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) vorgesehen ist und jedem einzelnen Freisetzungsvolumen (2, 2.1–2.n) eine Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung in Funktionslage innerhalb des einzelnen Freisetzungsvolumens (2, 2.2–2.n) zugeordnet ist.
  17. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 2 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mehrzahl an räumlich voneinander getrennt angeordneten einzelnen Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) vorgesehen ist und einer Gruppe von Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) eine Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung in Funktionslage innerhalb des einzelnen Freisetzungsvolumens (2, 2.2–2.n) gemeinsam zugeordnet ist.
  18. Vorrichtung (1) nach Anspruch 17, dass die einer Gruppe zugeordnete Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung innerhalb des einzelnen Freisetzungsvolumens (2, 2.2–2.n) zwischen den einzelnen Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) der Gruppe bewegbar ist.
  19. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) in zumindest einer Reihe (22.1, 22.2, 23.1, 23.2) neben- und/oder hintereinander angeordnet sind.
  20. Vorrichtung (1) nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) in den Reihen (23.1, 23.2) zueinander versetzt angeordnet sind.
  21. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) in der Aufnahmeeinrichtung (12) um eine in Einbaulage der Aufnahmeeinrichtung (12) in vertikaler Richtung ausgerichtete Achse (A12), vorzugsweise Mittenachse der Aufnahmeeinrichtung (12) in Umfangsrichtung angeordnet sind.
  22. Vorrichtung (1) nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) kreisförmig um die Achse (A12) angeordnet sind.
  23. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) derart ausgeführt und dimensioniert sind, dass diese hinsichtlich ihrer geometrischen Form und/oder Dimensionierung gleich ausgeführt sind.
  24. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) derart ausgeführt und dimensioniert sind, dass diese hinsichtlich ihrer geometrischen Form und/oder Dimensionierung unterschiedlich ausgeführt sind.
  25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Abstand (a, b) zwischen zwei einander benachbarten Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) in zumindest einer Richtung und/oder Umfangsrichtung gleich ausgeführt ist.
  26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Abstand (a, b) zwischen zwei einander benachbarten Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) in zumindest einer Richtung und/oder Umfangsrichtung unterschiedlich ausgeführt ist.
  27. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass das einzelne Freigabevolumen (2, 2.1–2.n) symmetrisch bezüglich einer vertikalen Achse (A2) in Einbaulage in der Aufnahmeeinrichtung anordenbar ist und die Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung dezentral gegenüber der Achse (A2) anordenbar ist.
  28. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass das einzelne Freigabevolumen (2, 2.1–2.n) symmetrisch bezüglich einer vertikalen Achse (A2) in Einbaulage in der Aufnahmeeinrichtung anordenbar ist und die Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung zentral, insbesondere koaxial gegenüber der Achse (A2) anordenbar ist.
  29. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelne Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung von um eine Achse (A10) rotierbaren Wirkelementen (8), insbesondere Rührerblättern und/oder Paddeln gebildet wird.
  30. Vorrichtung (1) nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkelemente (8) mit einer maximalen Erstreckung in Breitenrichtung im Bereich von 5 mm bis 35 mm, besonders bevorzugt 10 mm bis 30 mm, ganz besonders bevorzugt 15 mm bis 20 mm und einer maximalen Erstreckung in Höhen- beziehungsweise vertikaler Richtung von 3 mm bis 35 mm, besonders bevorzugt 5 mm bis 25 mm, ganz besonders bevorzugt 6 mm bis 15 mm ausgeführt sind.
  31. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelne Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung von einem um eine Achse rotierbaren Aufnahmekörbchen zur Aufnahme der Zusammensetzungsproben (3, 3.1–3.n) gebildet wird.
  32. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelne Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung und/oder Bestandteile dieser, insbesondere die Wirkelemente (8) autauschbar sind.
  33. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 29 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelne Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung an einem Träger (16) und/oder die Wirkelemente (8) an einem Schaft (10) lösbar befestigbar sind.
  34. Vorrichtung (1) nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass die lösbare Verbindung kraft- oder formschlüssig ausgeführt ist, insbesondere als Steck- oder Bajonettverbindung.
  35. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 29 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelne Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung an einem Träger (16) drehbar gelagert ist.
  36. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 29 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelne Einrichtung (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung an einem Träger (16) verschiebbar gelagert ist.
  37. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 29 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger (16) relativ gegenüber der Aufnahmeeinrichtung (12) verschiebbar gelagert ist.
  38. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 29 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Einrichtungen (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung in zumindest einer Reihe (23.1, 23.2) neben- und/oder hintereinander angeordnet sind.
  39. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 29 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Einrichtungen (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung um eine in Einbaulage der Aufnahmeeinrichtung (12) in vertikaler Richtung fluchtend ausgerichtete Achse (A16) an der Trageinrichtung (16), vorzugsweise Mittenachse in Umfangsrichtung angeordnet sind.
  40. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 2 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass den einzelnen Einrichtungen (7, 7.1–7.n) zur Durchmischung/Verteilung ein zentraler Antrieb (13) zugeordnet ist, der über Übertragungselemente beziehungsweise eine Übertragungseinrichtung (14) mit den Einrichtungen (7, 7.1–7.n) koppelbar ist.
  41. Vorrichtung (1) nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass die Übertragungselemente beziehungsweise Übertragungseinrichtung (14) ein Verteilergetriebe (31) umfassen und optional jeder der Einrichtungen (7, 7.1–7.n) eine schaltbare Kupplungseinrichtung zur Kopplung/Entkoppelung vom Antrieb (13) zugeordnet ist.
  42. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 2 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufnahmeeinrichtung (12) beheizbar ausgebildet ist.
  43. Vorrichtung (1) nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufnahmeeinrichtung (12) zumindest einen mit einem Heizmedium befüllbaren Heizkanal (27) und einen Zufuhr- und einen Ablaufkanal (28, 29) für das Heizmedium unter Ausbildung eines Kreislaufes umfasst.
  44. Vorrichtung (1) nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass in oder an der Aufnahmeeinrichtung eine Heizquelle angeordnet ist.
  45. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 3 bis 44, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (20) zum Probenabzug einen in der Aufnahmeeinrichtung (12) in die Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) mündenden Kanal oder einen Abziehwinkel umfassen.
  46. Verfahren zur Formulierungsfindung durch Analyse des Freisetzungsverhaltens von Proben von Zusammensetzungen (3, 3.1–3.n), gekennzeichnet durch die folgenden Merkmale: In einem ersten Verfahrenschritt (I) Vorgabe zumindest eines Sollwertes (XEsoll) zumindest einer vordefinierten Eigenschaft, insbesondere Löslichkeitseigenschaft (Zielprofil (E)) einer Zusammensetzung; – Durchführen von Freisetzungsversuchen (V1) mit Proben von Zusammensetzungen (3, 3.1–3.n) in vordefinierten, Freisetzungsmedien enthaltenden Freisetzungsvolumina (2, 2.1–2.n) mit einer Größe im Bereich von > 0 ml ≤ 100 ml, bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 50 ml, besonders bevorzugt zwischen einschließlich 5 ml und 30 ml, ganz besonders bevorzugt zwischen 5 ml und 20 ml unter Bestimmung von Istwerten der vordefinierter Eigenschaften der Zusammensetzungen, wobei die Menge/Größe der einzelnen Zusammensetzungsprobe (3, 3.1–3.n) als Funktion des jeweils zur Verfügung stehenden Freisetzungsvolumens (2, 2.1–2.n) gewählt ist; – Einstufung der Proben der Zusammensetzungen (3, 3.1–3.n) in Abhängigkeit der Istwerte (XEist) als „mögliche geeignete Zusammensetzungen” (MVA) oder Verwerfen als „ungeeignete Zusammensetzungen” (MU); und In einem zweiten Verfahrensschritt (II) – Durchführung von Freisetzungsversuchen (V2) mit Proben von als „mögliche geeignete Zusammensetzungen” (MVA) eingestuften Zusammensetzungen in Freisetzungsmedien enthaltenden Freisetzungsvolumen mit einer Größe im Bereich von > 200 ml bis 5000 ml, bevorzugt 200 ml bis 2000 ml, besonders bevorzugt zwischen 500 ml und 1000 ml unter Bestimmung der Istwerte der vordefinierten Eigenschaften; – Ermittlung (AS2) der geeigneten Zusammensetzungen als Formulierung in Abhängigkeit der Istwerte.
  47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass im ersten Verfahrensschritt (I) zeitgleich eine Mehrzahl unterschiedlicher Proben an Zusammensetzungen (3, 3.1–3.n) analysiert werden.
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