JP3350051B2 - フッ素化安息香酸の製造法 - Google Patents
フッ素化安息香酸の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、キノロン抗菌剤の合成に使用する出発物質
の製造に関する。さらに詳しくは、本発明は、キノロン
合成に使用することのできるある種のハロ置換安息香酸
およびアセトフェノンの製造法並びにそのような方法に
有用な新規化合物に関する。
の製造に関する。さらに詳しくは、本発明は、キノロン
合成に使用することのできるある種のハロ置換安息香酸
およびアセトフェノンの製造法並びにそのような方法に
有用な新規化合物に関する。
発明の背景 置換1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸誘導体（以下、キノロンと称する）は有効な抗菌
剤であることが知られている（たとえば、米国特許第4,
730,000号、チュー（Chu）、1988年３月８日発行）。ク
マイ（Kumai）らのヨーロッパ特許出願公開第0303291号
公報（1989年２月15日公開）に開示されているように、
そのようなキノロンの合成のための出発物質としてハロ
置換安息香酸およびその対応エステルおよびアセトフェ
ノンが有用である。
ボン酸誘導体（以下、キノロンと称する）は有効な抗菌
剤であることが知られている（たとえば、米国特許第4,
730,000号、チュー（Chu）、1988年３月８日発行）。ク
マイ（Kumai）らのヨーロッパ特許出願公開第0303291号
公報（1989年２月15日公開）に開示されているように、
そのようなキノロンの合成のための出発物質としてハロ
置換安息香酸およびその対応エステルおよびアセトフェ
ノンが有用である。
とりわけ、２−クロロ−4,5−ジフルオロ安息香酸（C
DFBA）、2,4,5−トリフルオロ安息香酸（TFBA）、およ
びその同族アセトフェノンはキノロン合成の有利な出発
物質である。しかしながら、これら化合物の公知調製法
は、特別の装置を要する複雑な化学；高価なまたは入手
が困難な出発物質；ジアゾニウム塩の使用および分解に
伴う危険などの材料の危険性；および商業的に望ましく
ない選択性および／または収量を伴う反応などの多くの
欠点を有する。それゆえ、これらの不利な点の幾つかま
たはすべてを克服した上記中間体の製造のための改良法
に対する要求が存在する。
DFBA）、2,4,5−トリフルオロ安息香酸（TFBA）、およ
びその同族アセトフェノンはキノロン合成の有利な出発
物質である。しかしながら、これら化合物の公知調製法
は、特別の装置を要する複雑な化学；高価なまたは入手
が困難な出発物質；ジアゾニウム塩の使用および分解に
伴う危険などの材料の危険性；および商業的に望ましく
ない選択性および／または収量を伴う反応などの多くの
欠点を有する。それゆえ、これらの不利な点の幾つかま
たはすべてを克服した上記中間体の製造のための改良法
に対する要求が存在する。
発明の要約 従って、安価で容易に入手可能な出発物質からCDFBA
およびTFBAを調製するための新規方法が開示される。本
発明の一つは、式： （式中、Ｘはクロロまたはフルオロ;YおよびＺの一方は
クロロでありＹおよびＺの他方はニトロ;Rは−CCl3、−
CH2NO2、−CH（NO2）R1、−CH（CO2R1）２、−CH（Ｃ
（Ｏ）R2）２、−CH（CN）CO2R1、−CH（CO2R1）COR2お
よび−COR2よりなる群から選ばれたラジカル（式中、R1
はアルキルまたはアリールアルキル、R2はアルキル、ア
リールまたはアリールアルキル、ラジカル中で２度以上
現れる場合にはR1およびR2は各場合に同じかまたは異な
っていてよい））を有する化合物の製造法である。この
方法は、 式： を有するニトロベンゼンを適当なカルボアニオンと反応
させて該化合物（III）を生成させることを特徴とす
る。そのようなカルボアニオンは、塩基をニトロアルカ
ン、エナミン、マロン酸エステル、ベータ−ケトエステ
ル、シアノ酢酸エステル、マロノニトリルおよびベータ
−ジケトンよりなる群から選ばれた一つなどの求核試薬
と反応させることにより得ることができる。この反応に
適した塩基としては、たとえば、アミン、アミジン、水
酸化物、アルコキシド、水素化物、炭酸塩および重炭酸
塩よりなる群から選ばれたものなどが挙げられる。この
方法の好ましい態様は、該塩基が1.8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）または1,1,3,3−
テトラメチルグアニジンであり、Ｒが−CH2NO2または−
CH（NO2）CH3、Ｘがフルオロ、Ｙがニトロ、Ｚがクロロ
の置換ニトロベンゼン生成物（III）を生成するもので
ある。
およびTFBAを調製するための新規方法が開示される。本
発明の一つは、式： （式中、Ｘはクロロまたはフルオロ;YおよびＺの一方は
クロロでありＹおよびＺの他方はニトロ;Rは−CCl3、−
CH2NO2、−CH（NO2）R1、−CH（CO2R1）２、−CH（Ｃ
（Ｏ）R2）２、−CH（CN）CO2R1、−CH（CO2R1）COR2お
よび−COR2よりなる群から選ばれたラジカル（式中、R1
はアルキルまたはアリールアルキル、R2はアルキル、ア
リールまたはアリールアルキル、ラジカル中で２度以上
現れる場合にはR1およびR2は各場合に同じかまたは異な
っていてよい））を有する化合物の製造法である。この
方法は、 式： を有するニトロベンゼンを適当なカルボアニオンと反応
させて該化合物（III）を生成させることを特徴とす
る。そのようなカルボアニオンは、塩基をニトロアルカ
ン、エナミン、マロン酸エステル、ベータ−ケトエステ
ル、シアノ酢酸エステル、マロノニトリルおよびベータ
−ジケトンよりなる群から選ばれた一つなどの求核試薬
と反応させることにより得ることができる。この反応に
適した塩基としては、たとえば、アミン、アミジン、水
酸化物、アルコキシド、水素化物、炭酸塩および重炭酸
塩よりなる群から選ばれたものなどが挙げられる。この
方法の好ましい態様は、該塩基が1.8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）または1,1,3,3−
テトラメチルグアニジンであり、Ｒが−CH2NO2または−
CH（NO2）CH3、Ｘがフルオロ、Ｙがニトロ、Ｚがクロロ
の置換ニトロベンゼン生成物（III）を生成するもので
ある。
本発明の第二の発明は、式： （式中、Ｘはクロロまたはフルオロ;YおよびＺの一方は
クロロ;YおよびＺの他方はニトロ）を有する化合物の製
造法である。この方法は、式： （式中、Ｒは−CCl3、−CH2NO2、−CH（NO2）R1、−CH
（CO2R1）２、−CH（Ｃ（Ｏ）R2）２、−CH（CN）CO
2R1、−CH（CO2R1）COR2および−COR2よりなる群から選
ばれ、R1およびR2は前記と同じ）を有するものなどの置
換ニトロベンゼンを適当な酸と反応させることを特徴と
する。好ましい態様において、Ｒは−CH（CO2R1）２ま
たは−CH（NO2）R1であり、酸は硫酸または硝酸であ
り、約50％の硫酸または約40％の硝酸が最も好ましい。
この酸化反応の生成物（IV）は、たとえば酢酸エチルま
たはメチレンクロライドから再結晶することができる。
クロロ;YおよびＺの他方はニトロ）を有する化合物の製
造法である。この方法は、式： （式中、Ｒは−CCl3、−CH2NO2、−CH（NO2）R1、−CH
（CO2R1）２、−CH（Ｃ（Ｏ）R2）２、−CH（CN）CO
2R1、−CH（CO2R1）COR2および−COR2よりなる群から選
ばれ、R1およびR2は前記と同じ）を有するものなどの置
換ニトロベンゼンを適当な酸と反応させることを特徴と
する。好ましい態様において、Ｒは−CH（CO2R1）２ま
たは−CH（NO2）R1であり、酸は硫酸または硝酸であ
り、約50％の硫酸または約40％の硝酸が最も好ましい。
この酸化反応の生成物（IV）は、たとえば酢酸エチルま
たはメチレンクロライドから再結晶することができる。
本発明の別の発明は、式： （式中、Ｘはクロロまたはフルオロ、R'はヒドロキシま
たはフルオロ）を有する化合物の製造法である。この方
法は、式： （式中、X'はクロロまたはフルオロ、ＹおよびＺの一方
はクロロ、ＹおよびＺの他方はニトロ）を有するベンジ
ルクロライドを適当なフッ化物、好ましくはフッ化リチ
ウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシ
ウムまたはフッ化アルキルアンモニウムと反応させるこ
とを特徴とする。ただし、この反応においては、式（V
I）のＸがクロロである場合は式（Ｖ）のＺもまたクロ
ロでなければならない。
たはフルオロ）を有する化合物の製造法である。この方
法は、式： （式中、X'はクロロまたはフルオロ、ＹおよびＺの一方
はクロロ、ＹおよびＺの他方はニトロ）を有するベンジ
ルクロライドを適当なフッ化物、好ましくはフッ化リチ
ウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシ
ウムまたはフッ化アルキルアンモニウムと反応させるこ
とを特徴とする。ただし、この反応においては、式（V
I）のＸがクロロである場合は式（Ｖ）のＺもまたクロ
ロでなければならない。
上記方法の好ましい態様において、Ｙはニトロであ
り;Zはクロロであり；使用するフルオライドはフッ化カ
リウムであり；フッ化反応はN,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）中、大気還流温度にて行う。しかしながら、
すべての場合において、フッ化反応の生成物を加水分解
して式（VI）においてR'がヒドロキシである化合物を得
ることができる。または、フッ化反応の生成物を蒸留し
て式（VI）においてR'がフルオロである化合物を得るこ
とができる。
り;Zはクロロであり；使用するフルオライドはフッ化カ
リウムであり；フッ化反応はN,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）中、大気還流温度にて行う。しかしながら、
すべての場合において、フッ化反応の生成物を加水分解
して式（VI）においてR'がヒドロキシである化合物を得
ることができる。または、フッ化反応の生成物を蒸留し
て式（VI）においてR'がフルオロである化合物を得るこ
とができる。
上記本発明の方法によって製造される新規な合成中間
体もまた本発明に包含される。包含されるのは、式： （式中、上記のように、Ｘはクロロまたはフルオロ;Yお
よびＺの一方はクロロであり他方はニトロ;Rは−CCl3、
−CH2NO2、−CH（NO2）R1、−CH（CO2R1）２、−CH（Ｃ
（Ｏ）R2）２、−CH（CN）CO2R1、−CH（CO2R1）COR2お
よび−COR2よりなる群から選ばれ、R1およびR2は前記と
同じ）を有する化合物である。本発明の他の化合物は、
式： （式中、この場合もＸはクロロまたはフルオロ、R'はヒ
ドロキシまたはクロロ）を有する化合物である。
体もまた本発明に包含される。包含されるのは、式： （式中、上記のように、Ｘはクロロまたはフルオロ;Yお
よびＺの一方はクロロであり他方はニトロ;Rは−CCl3、
−CH2NO2、−CH（NO2）R1、−CH（CO2R1）２、−CH（Ｃ
（Ｏ）R2）２、−CH（CN）CO2R1、−CH（CO2R1）COR2お
よび−COR2よりなる群から選ばれ、R1およびR2は前記と
同じ）を有する化合物である。本発明の他の化合物は、
式： （式中、この場合もＸはクロロまたはフルオロ、R'はヒ
ドロキシまたはクロロ）を有する化合物である。
発明の詳細な記載 本発明の方法および化合物は、本明細書において特に
断らない限り、下記定義に従うある種の述語を用いて記
載される。
断らない限り、下記定義に従うある種の述語を用いて記
載される。
「アルコキシド」なる語は、式:R3OMまたは（R3O）2M
（式中、R3は以下に定義するアルキル、Ｍはリチウム、
ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムなどの適当な
カチオン）で示される化合物をいう。
（式中、R3は以下に定義するアルキル、Ｍはリチウム、
ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムなどの適当な
カチオン）で示される化合物をいう。
「アルキル」なる語は、炭素数が１〜10の直鎖または
分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルであり、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなどが挙げられるが、これらに限られ
るものではない。
分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルであり、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなどが挙げられるが、これらに限られ
るものではない。
「アミジン」なる語は、式:R4C（CR5R6）＝NR7（式
中、R5、R6およびR7は独立にアルキルであり、R4はアミ
ノおよびアルキルから選ばれ、またはR5およびR6のいず
れかまたは両方がR4およびR7のいずれかまたは両方と一
緒になって式：−（CH2）ｍ−（式中、ｍは２〜６）を
形成する）で示される化合物であり、DBU、1,5−ジアザ
ビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン（DBN）、1,1,3,3−
テトラメチル−グアニジンや２−ｔ−ブチル−1,1,3,3
−テトラメチルグアニジンなどのグアニジンなどが挙げ
られるが、これらに限られるものではない。
中、R5、R6およびR7は独立にアルキルであり、R4はアミ
ノおよびアルキルから選ばれ、またはR5およびR6のいず
れかまたは両方がR4およびR7のいずれかまたは両方と一
緒になって式：−（CH2）ｍ−（式中、ｍは２〜６）を
形成する）で示される化合物であり、DBU、1,5−ジアザ
ビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン（DBN）、1,1,3,3−
テトラメチル−グアニジンや２−ｔ−ブチル−1,1,3,3
−テトラメチルグアニジンなどのグアニジンなどが挙げ
られるが、これらに限られるものではない。
「アミン」なる語は、式:N（R8）３（式中、R8は炭素
数２〜10のアルキルまたは炭素数２〜10のアルキル成分
を有するアリールアルキル）の第三級アミンまたは式:N
（R9）3N（式中、R9は式：−（CH2）ｎ−（式中、ｎは
２〜４）で示される基）の第三級ジアミンであり、トリ
エチルアミン、トリエチレンジアミンなどが挙げられ
る、これらに限られるものではない。
数２〜10のアルキルまたは炭素数２〜10のアルキル成分
を有するアリールアルキル）の第三級アミンまたは式:N
（R9）3N（式中、R9は式：−（CH2）ｎ−（式中、ｎは
２〜４）で示される基）の第三級ジアミンであり、トリ
エチルアミン、トリエチレンジアミンなどが挙げられ
る、これらに限られるものではない。
「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチルなど
の単環式または縮合した２環式の芳香族炭化水素であ
る。
の単環式または縮合した２環式の芳香族炭化水素であ
る。
「アリールアルキル」なる語は、アルキル基を介して
親分子に結合したアリールラジカルをいい、ベンジル、
フェニルエチル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナ
フチルペンチルなどが挙げられるが、これらに限られる
ものではない。
親分子に結合したアリールラジカルをいい、ベンジル、
フェニルエチル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナ
フチルペンチルなどが挙げられるが、これらに限られる
ものではない。
「ベータ−ジケトン」なる語は、式:R11C（Ｏ）CH（R
10）Ｃ（Ｏ）R12（式中、R10は水素、アルキル、アリー
ルおよびアリールアルキルから選ばれ、R11およびR12は
独立にアルキル、アリールまたはアリールアルキル）で
示される化合物をいう。
10）Ｃ（Ｏ）R12（式中、R10は水素、アルキル、アリー
ルおよびアリールアルキルから選ばれ、R11およびR12は
独立にアルキル、アリールまたはアリールアルキル）で
示される化合物をいう。
「ベータ−ケトエステル」なる語は、式:R11C（Ｏ）C
H（R13）CO2R8（式中、R13は水素、アルキルおよびアリ
ールアルキルから選ばれ、R11はアルキル、アリールま
たはアリールアルキル、R8はアルキルまたはアリールア
ルキル）で示される化合物をいう。
H（R13）CO2R8（式中、R13は水素、アルキルおよびアリ
ールアルキルから選ばれ、R11はアルキル、アリールま
たはアリールアルキル、R8はアルキルまたはアリールア
ルキル）で示される化合物をいう。
「重炭酸塩」なる語は、式:M1HCO3（式中、M1はリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムなどの適当なカチオ
ン）で示される化合物をいう。
ウム、ナトリウムまたはカリウムなどの適当なカチオ
ン）で示される化合物をいう。
「炭酸塩」なる語は、（M1）2CO3（式中、M1はリチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムなどの適当な１価カチオ
ン）で示される化合物または式:M2CO3（式中、M2はマグ
ネシウムやカルシウムなどの２価カチオン）で示される
化合物をいう。
ム、ナトリウムまたはカリウムなどの適当な１価カチオ
ン）で示される化合物または式:M2CO3（式中、M2はマグ
ネシウムやカルシウムなどの２価カチオン）で示される
化合物をいう。
「シアノ酢酸エステル」なる語は、CH（CN）（R14）C
O2R15（式中、R14およびR15は独立に水素、アルキルお
よびアリールアルキルから選ばれる）で示される化合物
をいう。
O2R15（式中、R14およびR15は独立に水素、アルキルお
よびアリールアルキルから選ばれる）で示される化合物
をいう。
「エナミン」なる語は、Ｃ（NR16R17）（R14）＝CHR
15（式中、R16およびR17は独立に炭素数１〜10のアルキ
ル、R14およびR15は独立に水素、アルキルおよびアリー
ルアルキルから選ばれる）で示される化合物をいう。
15（式中、R16およびR17は独立に炭素数１〜10のアルキ
ル、R14およびR15は独立に水素、アルキルおよびアリー
ルアルキルから選ばれる）で示される化合物をいう。
「フッ化物」なる語は、式:M3F（式中、M3はリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、セシウムまたはアルキルア
ンモニウムなどの適当なカチオン）で示される化合物を
いう。
ム、ナトリウム、カリウム、セシウムまたはアルキルア
ンモニウムなどの適当なカチオン）で示される化合物を
いう。
「水素化物」なる語は、式:M1H（式中、M1はリチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムなどの適当なカチオン）
で示される化合物をいう。
ム、ナトリウムまたはカリウムなどの適当なカチオン）
で示される化合物をいう。
「水酸化物」なる語は、式:M4OH（式中、M4はリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはアルキ
ルアンモニウムなどの適当なカチオン）で示される化合
物をいう。
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはアルキ
ルアンモニウムなどの適当なカチオン）で示される化合
物をいう。
「マロン酸エステル」なる語は、式:CH（R13）（CO2R
18）２（式中、R13およびR18は水素、アルキルおよびア
リールアルキルから選ばれる）で示される化合物をい
う。
18）２（式中、R13およびR18は水素、アルキルおよびア
リールアルキルから選ばれる）で示される化合物をい
う。
「マロノニトリル」なる語は、式:CH（R10）（CN）２
（式中、R10は水素、アルキル、アリールおよびアリー
ルアルキルから選ばれる）で示される化合物をいう。
（式中、R10は水素、アルキル、アリールおよびアリー
ルアルキルから選ばれる）で示される化合物をいう。
「ニトロアルカン」なる語は、式:CH（R19）（R20）N
O2（式中、R19およびR20は独立に水素、アルキルおよび
アリールから選ばれる）で示される化合物をいう。
O2（式中、R19およびR20は独立に水素、アルキルおよび
アリールから選ばれる）で示される化合物をいう。
本発明は、前記反応式を参照すれば一層よく理解され
るであろう。反応式Ｉにおいて、2,4,5−トリクロロニ
トロベンゼン（Ｉ）をフッ化カリウムなどのフッ素化剤
を用いたフッ素化反応（反応工程１）で５−クロロ−2,
4−ジフルオロニトロベンゼン（II a）に変換する。ニ
トロメタンまたはマロン酸エステルなどの求核試薬のア
ニオンに暴露すると、化合物（II a）は求核置換反応
（工程２）を受けて異性体のニトロベンゼン誘導体（II
I a）および（III b）を生成し、ついでこれをたとえば
硝酸を用いて酸化して対応安息香酸（IV a）および（IV
b）とする。その後、安息香酸（IV a）および（IV b）
を脱ニトロフッ素化（fluorodenitration）、脱塩素フ
ッ素化（fluorodechlorination）および加水分解（工程
４）の結果、キノロン合成出発物質TFBA（IX a、式中、
Ｘはフルオロ）が生成するが、単離した安息香酸（IV
a）に脱ニトロフッ素化のみを行い加水分解しても出発
物質CDFBA（IX b、式中、Ｘはクロロ）が得られる。生
成物の混合物からの特定異性体の単離は、結晶化やカラ
ムクロマトグラフィーなどの公知分離法により行うこと
ができる。
るであろう。反応式Ｉにおいて、2,4,5−トリクロロニ
トロベンゼン（Ｉ）をフッ化カリウムなどのフッ素化剤
を用いたフッ素化反応（反応工程１）で５−クロロ−2,
4−ジフルオロニトロベンゼン（II a）に変換する。ニ
トロメタンまたはマロン酸エステルなどの求核試薬のア
ニオンに暴露すると、化合物（II a）は求核置換反応
（工程２）を受けて異性体のニトロベンゼン誘導体（II
I a）および（III b）を生成し、ついでこれをたとえば
硝酸を用いて酸化して対応安息香酸（IV a）および（IV
b）とする。その後、安息香酸（IV a）および（IV b）
を脱ニトロフッ素化（fluorodenitration）、脱塩素フ
ッ素化（fluorodechlorination）および加水分解（工程
４）の結果、キノロン合成出発物質TFBA（IX a、式中、
Ｘはフルオロ）が生成するが、単離した安息香酸（IV
a）に脱ニトロフッ素化のみを行い加水分解しても出発
物質CDFBA（IX b、式中、Ｘはクロロ）が得られる。生
成物の混合物からの特定異性体の単離は、結晶化やカラ
ムクロマトグラフィーなどの公知分離法により行うこと
ができる。
別法として、2,4,5−トリクロロニトロベンゼン
（Ｉ）を前以てフッ素化することなく求核置換（反応工
程５）に供して異性体のジクロロニトロベンゼン誘導体
（VII a）および（VII b）を生成させ、ついで酸化して
（工程６）対応安息香酸（VIII a）および（VIII b）と
する。ついで、安息香酸（VIII a）および（VIII b）の
混合物をフッ素化し、脱塩素フッ素化および加水分解
（工程７）してTFBA（IX a）を生成させる。
（Ｉ）を前以てフッ素化することなく求核置換（反応工
程５）に供して異性体のジクロロニトロベンゼン誘導体
（VII a）および（VII b）を生成させ、ついで酸化して
（工程６）対応安息香酸（VIII a）および（VIII b）と
する。ついで、安息香酸（VIII a）および（VIII b）の
混合物をフッ素化し、脱塩素フッ素化および加水分解
（工程７）してTFBA（IX a）を生成させる。
示していないが反応式Ｉから得られるものとしては、
キノロン出発物質２−クロロ−５−フルオロ−４−ニト
ロアセトフェノンおよび４−クロロ−５−フルオロ−２
−ニトロアセトフェノンがあり、これらはネフ（Nef）
反応によりニトロベンゼン誘導体（III a）および（III
b）から調製することができる。さらに、上記反応工程
から省かれているが本発明の化合物に包含されるものと
しては、ベンゾイルハライド中間体（Ｖ）および（VI）
があり、これらは反応工程４および７において生成さ
れ、以下でさらに詳しく記載する。
キノロン出発物質２−クロロ−５−フルオロ−４−ニト
ロアセトフェノンおよび４−クロロ−５−フルオロ−２
−ニトロアセトフェノンがあり、これらはネフ（Nef）
反応によりニトロベンゼン誘導体（III a）および（III
b）から調製することができる。さらに、上記反応工程
から省かれているが本発明の化合物に包含されるものと
しては、ベンゾイルハライド中間体（Ｖ）および（VI）
があり、これらは反応工程４および７において生成さ
れ、以下でさらに詳しく記載する。
上記手順は、種々の試薬および反応条件を用いて行う
ことができる。工程２および工程５の置換反応（これら
は類似しており、以下の実施例２、７〜10および14〜18
に示す）において、DMF、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、ジオキサン、ピリジン、THF、N,N−ジメチルアセ
トアミド（DMAC）および炭素数２〜５のアルコールなど
の通常のプロトンまたは非プロトン極性溶媒、並びにDM
SO/水などのそれらの混合物を含む種々の溶媒が適して
いる。別法として、これら工程の求核置換反応は、たと
えば、トリス（3,6−ジオキサヘプチル）アミン（TD
A）、トリカプリリルメチルアンモニウムクロライド、
テトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）または
テトラブチルアンモニウムクロライド（TBAC）などの相
間移動触媒の存在下、そのままで行うことができる。
ことができる。工程２および工程５の置換反応（これら
は類似しており、以下の実施例２、７〜10および14〜18
に示す）において、DMF、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、ジオキサン、ピリジン、THF、N,N−ジメチルアセ
トアミド（DMAC）および炭素数２〜５のアルコールなど
の通常のプロトンまたは非プロトン極性溶媒、並びにDM
SO/水などのそれらの混合物を含む種々の溶媒が適して
いる。別法として、これら工程の求核置換反応は、たと
えば、トリス（3,6−ジオキサヘプチル）アミン（TD
A）、トリカプリリルメチルアンモニウムクロライド、
テトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）または
テトラブチルアンモニウムクロライド（TBAC）などの相
間移動触媒の存在下、そのままで行うことができる。
工程３および６の酸化反応は、実施例３、５、11およ
び12に示すように、単一または２工程反応で行うことが
でき、同様にかなり変更が可能である。段階的に行う場
合は、酸化はそのまま、または水、酢酸または水混和性
の有機溶媒（たとえば、ジオキサン）中で行うことがで
きる。酢酸/HCl、DMSO/NaClまたはH2SO4などの試薬、つ
いでたとえば硝酸、過マンガン酸塩またはペルオキソ一
硫酸カリウムを用いることができ、反応を約25℃〜約11
0℃で進行させる。別法として、１工程反応を行う場合
は、反応はそのまままたは水中で、硝酸単独または酸中
の過マンガン酸塩を用い、約25℃〜約110℃にて行うこ
とができる。
び12に示すように、単一または２工程反応で行うことが
でき、同様にかなり変更が可能である。段階的に行う場
合は、酸化はそのまま、または水、酢酸または水混和性
の有機溶媒（たとえば、ジオキサン）中で行うことがで
きる。酢酸/HCl、DMSO/NaClまたはH2SO4などの試薬、つ
いでたとえば硝酸、過マンガン酸塩またはペルオキソ一
硫酸カリウムを用いることができ、反応を約25℃〜約11
0℃で進行させる。別法として、１工程反応を行う場合
は、反応はそのまままたは水中で、硝酸単独または酸中
の過マンガン酸塩を用い、約25℃〜約110℃にて行うこ
とができる。
工程４および７の脱ニトロフッ素化および／または脱
塩素フッ素化反応は、実施例４、６および13に示してあ
る。これら反応は、テトラフェニルホスホニウムブロマ
イド（TPPB）、TBAFまたはTBACなどの相間移動触媒の存
在または不在に依存して、約80℃〜約250℃の温度範囲
で行うことができる。DMF、１−メチル−２−ピロリジ
ノン（NMP）、DMAC、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン（DMI）、テトラメチレンスルホン（TMSO2）、トル
エンおよびキシレンなどの極性または非極性の非プロト
ン溶媒が好ましく、単独または混合物のいずれをも用い
ることができる。工程４および７のフッ素化反応の前
に、チオニルクロライドを用いてベンゾイルクロライド
中間体（Ｖ）の生成を行う；所望なら、これら化合物を
さらに反応させることなく単離することができる。
塩素フッ素化反応は、実施例４、６および13に示してあ
る。これら反応は、テトラフェニルホスホニウムブロマ
イド（TPPB）、TBAFまたはTBACなどの相間移動触媒の存
在または不在に依存して、約80℃〜約250℃の温度範囲
で行うことができる。DMF、１−メチル−２−ピロリジ
ノン（NMP）、DMAC、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン（DMI）、テトラメチレンスルホン（TMSO2）、トル
エンおよびキシレンなどの極性または非極性の非プロト
ン溶媒が好ましく、単独または混合物のいずれをも用い
ることができる。工程４および７のフッ素化反応の前
に、チオニルクロライドを用いてベンゾイルクロライド
中間体（Ｖ）の生成を行う；所望なら、これら化合物を
さらに反応させることなく単離することができる。
上記反応のいずれにおいても、特定の異性体または生
成物を選択するために試薬および反応条件を選択するこ
とができる。たとえば、酸化反応の好ましい態様におい
て、アルファ−アリールニトロアルカンの混合物（III
aおよびIII b、式中、Ｒは−CH（NO2）R1）（反応異性
体の比は2:1でしかない）を出発物質として用い、主要
な成分である４−ニトロ安息香酸が２−ニトロ安息香酸
異性体に対して23:1の比で得られる（実施例５）。同様
に、ベンゾイルクロライド中間体（Ｖ）のフッ素化は、
（ｉ）すべての位置でフッ素化してトリフルオロベンゾ
イルフルオライド中間体を生成する（実施例４）；（i
i）環上の塩素を置換することなくクロロジフルオロベ
ンゾイルフルオライド中間体を生成する（実施例６）；
または（iii）この場合も環上の塩素を置換することな
く、安息香酸の混合物（IV aおよびIV b、約2.5:1の
比）を選択的に変換して単一の異性体、２−クロロ−4,
5−ジフルオロベンゾイルフルオライドとする（実施例1
3）のに有利な条件下で行うことができる。
成物を選択するために試薬および反応条件を選択するこ
とができる。たとえば、酸化反応の好ましい態様におい
て、アルファ−アリールニトロアルカンの混合物（III
aおよびIII b、式中、Ｒは−CH（NO2）R1）（反応異性
体の比は2:1でしかない）を出発物質として用い、主要
な成分である４−ニトロ安息香酸が２−ニトロ安息香酸
異性体に対して23:1の比で得られる（実施例５）。同様
に、ベンゾイルクロライド中間体（Ｖ）のフッ素化は、
（ｉ）すべての位置でフッ素化してトリフルオロベンゾ
イルフルオライド中間体を生成する（実施例４）；（i
i）環上の塩素を置換することなくクロロジフルオロベ
ンゾイルフルオライド中間体を生成する（実施例６）；
または（iii）この場合も環上の塩素を置換することな
く、安息香酸の混合物（IV aおよびIV b、約2.5:1の
比）を選択的に変換して単一の異性体、２−クロロ−4,
5−ジフルオロベンゾイルフルオライドとする（実施例1
3）のに有利な条件下で行うことができる。
本発明の上記方法および化合物は以下の実施例を参照
することによって一層よく理解されるであろう。これら
実施例は、説明のためにのみ供するものであって、本発
明を限定することを意図するものではない。
することによって一層よく理解されるであろう。これら
実施例は、説明のためにのみ供するものであって、本発
明を限定することを意図するものではない。
実施例１ ５−クロロ−2,4−ジフルオロニトロベンゼン（２） テトラメチレンスルホン（500ml）中の2,4,5−トリク
ロロニトロベンゼン（200g、0.883モル）およびKF（12
8.4g、2.21モル）を、窒素下、200℃にて3.5時間反応さ
せた。この混合物に酢酸エチル（500ml）を加え、沈殿
を濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。85〜90℃/0.9mmにて蒸溜して純粋
な化合物２を70％以上の収率で得た。
ロロニトロベンゼン（200g、0.883モル）およびKF（12
8.4g、2.21モル）を、窒素下、200℃にて3.5時間反応さ
せた。この混合物に酢酸エチル（500ml）を加え、沈殿
を濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。85〜90℃/0.9mmにて蒸溜して純粋
な化合物２を70％以上の収率で得た。
1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:7.17（dd、1H、Ｊ＝
8Hz、9Hz）、8.26（dd、1H、Ｊ＝7.5Hz、7.5Hz） MS（m/z）:193（M+） 実施例２ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（ニトロメチル）ニト
ロベンゼン（３）および５−クロロ−４−フルオロ−２
−（ニトロメチル）ニトロベンゼン（４） 酢酸エチル（20ml）中のDBU（16.5g、0.11モル）を氷
浴中で冷却し、ニトロメタン（3.1ml、0.057モル）で処
理した。この溶液を窒素下で10分間攪拌し、酢酸エチル
（20ml）中の化合物２（10.0g、0.052モル、実施例１か
ら）を同温度にて滴下した。この暗赤色の混合物を２時
間攪拌し、ついて室温に温めた。この混合物を10％HCl
（10ml）で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して生成物（10.9g、89.9％）を得た。こ
の生成物は、NMR分析により化合物３および４（2:1の
比）からなっていた。これら２つの異性体をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により分離した。
8Hz、9Hz）、8.26（dd、1H、Ｊ＝7.5Hz、7.5Hz） MS（m/z）:193（M+） 実施例２ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（ニトロメチル）ニト
ロベンゼン（３）および５−クロロ−４−フルオロ−２
−（ニトロメチル）ニトロベンゼン（４） 酢酸エチル（20ml）中のDBU（16.5g、0.11モル）を氷
浴中で冷却し、ニトロメタン（3.1ml、0.057モル）で処
理した。この溶液を窒素下で10分間攪拌し、酢酸エチル
（20ml）中の化合物２（10.0g、0.052モル、実施例１か
ら）を同温度にて滴下した。この暗赤色の混合物を２時
間攪拌し、ついて室温に温めた。この混合物を10％HCl
（10ml）で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して生成物（10.9g、89.9％）を得た。こ
の生成物は、NMR分析により化合物３および４（2:1の
比）からなっていた。これら２つの異性体をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により分離した。
化合物3:黄色がかった結晶、融点70〜72℃。1H−NMR
（CDCl3から）（δppm）:5.64（ｓ、2H）、7.47（ｄ、1
H、Ｊ＝10.5Hz）、8.22（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 化合物4:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:5.81（ｓ、
2H）、7.31（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz）、8.44（ｄ、1H、Ｊ＝6
Hz） MS（m/z）:234（M+） 実施例３ ２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５）
および４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸
（６） 濃硝酸（25ml）および水（20ml）中の実施例２の生成
物（12.1g、0.052モル）を90℃にて２時間加熱した。こ
の溶液を室温に冷却し、水（20ml）で希釈した。この混
合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食
塩水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し
た。水性層を分離し、濃HClで酸性にし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して生成物
（7.5g、66％）を得た。この生成物はNMR分析により化
合物５および６（2:1の比）からなっていた。これら２
つの異性体を酢酸エチル−メチレンクロライドから結晶
化することにより分離した。
（CDCl3から）（δppm）:5.64（ｓ、2H）、7.47（ｄ、1
H、Ｊ＝10.5Hz）、8.22（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 化合物4:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:5.81（ｓ、
2H）、7.31（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz）、8.44（ｄ、1H、Ｊ＝6
Hz） MS（m/z）:234（M+） 実施例３ ２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５）
および４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸
（６） 濃硝酸（25ml）および水（20ml）中の実施例２の生成
物（12.1g、0.052モル）を90℃にて２時間加熱した。こ
の溶液を室温に冷却し、水（20ml）で希釈した。この混
合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食
塩水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し
た。水性層を分離し、濃HClで酸性にし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して生成物
（7.5g、66％）を得た。この生成物はNMR分析により化
合物５および６（2:1の比）からなっていた。これら２
つの異性体を酢酸エチル−メチレンクロライドから結晶
化することにより分離した。
化合物5:融点129〜131℃（EtOAc−CH2Cl2）。1H−NMR
（DMSO−d6から）（δppm）:8.01（ｄ、1H、Ｊ＝11H
z）、8.36（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz）、14.2（br、1H） 化合物6:1H−NMR（DMSO−d6から）（δppm）:7.96
（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz）、8.45（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz）、14.2
（br、1H） MS（m/z）:219（M+） 実施例４ 2,4,5−トリフルオロ安息香酸（７） 実施例３からの化合物５および６の混合物（10.95g、
0.05モル）をチオニルクロライド（5.47ml、0.075モ
ル）で処理し、混合物を窒素下で４時間還流した。過剰
のチオニルクロライドを蒸溜により除き、残留物を85〜
90℃/0.7mmにて蒸溜して対応ベンゾイルクロライド（1
0.6g、89.5％）を得た。
（DMSO−d6から）（δppm）:8.01（ｄ、1H、Ｊ＝11H
z）、8.36（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz）、14.2（br、1H） 化合物6:1H−NMR（DMSO−d6から）（δppm）:7.96
（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz）、8.45（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz）、14.2
（br、1H） MS（m/z）:219（M+） 実施例４ 2,4,5−トリフルオロ安息香酸（７） 実施例３からの化合物５および６の混合物（10.95g、
0.05モル）をチオニルクロライド（5.47ml、0.075モ
ル）で処理し、混合物を窒素下で４時間還流した。過剰
のチオニルクロライドを蒸溜により除き、残留物を85〜
90℃/0.7mmにて蒸溜して対応ベンゾイルクロライド（1
0.6g、89.5％）を得た。
このベンゾイルクロライド（10g、42ミリモル）をテ
トラメチレンスルホン（30ml）中に溶解した。これに、
スプレー乾燥KF（15g、26ミリモル）およびフタロイル
ジクロライド（17.5g）を加えた。この混合物を窒素
下、165℃にて３時間加熱した。生成物の2,4,5−トリフ
ルオロベンゾイルフルオライドを65〜70℃/25mmにて蒸
溜した。この蒸溜物に水を加え、濾過により安息香酸７
を白色結晶（65％収率）として回収した。
トラメチレンスルホン（30ml）中に溶解した。これに、
スプレー乾燥KF（15g、26ミリモル）およびフタロイル
ジクロライド（17.5g）を加えた。この混合物を窒素
下、165℃にて３時間加熱した。生成物の2,4,5−トリフ
ルオロベンゾイルフルオライドを65〜70℃/25mmにて蒸
溜した。この蒸溜物に水を加え、濾過により安息香酸７
を白色結晶（65％収率）として回収した。
1H−NMR（CDCl3−CD3ODから）（δppm）:7.04（ｍ、1
H）、7.82（ｍ、1H） MS（m/z）:176（M+） 実施例５ ２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５）
の選択的生成 濃硫酸（3ml）および水（2ml）中の実施例２で調製し
た生成物（2g、2.0ミリモル）を100℃にて40分間加熱し
た。この混合物を冷却し、水（4ml）で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム
（５×3ml）で分配した。水性層を酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。コンバインした酢酸エチル画分を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エ
チルから再結晶して化合物５および６（NMRデータによ
り23:1の比）からなる生成物（0.31g、50％）を生成し
た。
H）、7.82（ｍ、1H） MS（m/z）:176（M+） 実施例５ ２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５）
の選択的生成 濃硫酸（3ml）および水（2ml）中の実施例２で調製し
た生成物（2g、2.0ミリモル）を100℃にて40分間加熱し
た。この混合物を冷却し、水（4ml）で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム
（５×3ml）で分配した。水性層を酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。コンバインした酢酸エチル画分を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エ
チルから再結晶して化合物５および６（NMRデータによ
り23:1の比）からなる生成物（0.31g、50％）を生成し
た。
実施例６ ２−クロロ−4,5−ジフルオロ安息香酸（８） 実施例５の生成物（20g、91ミリモル）をチオニルク
ロライド（60ml）中に懸濁し、窒素下で３時間加熱還流
した。過剰のチオニルクロライドを溜去し、得られた酸
クロライドをテトラメチレンスルホン（40ml）中に溶解
した。この溶液にスプレー乾燥したKF（16g、276ミリモ
ル）および４−クロロスルホニルクロライド（38.5g）
を加えた。（この実施例はまた、４−クロロスルホニル
クロライドの代わりにベンゼンスルホニルクロライド
（40g）を用いてもよく、実質的に同じ結果が得られ
る）ついで、この混合物を窒素下、125℃にて３時間加
熱した。この反応混合物を70〜75℃/15mmにて蒸溜して
純粋な２−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイルフルオ
ライドを得た。この液体生成物を水で加水分解し、真空
乾燥して化合物８を白色結晶として75％の収率で得た。
ロライド（60ml）中に懸濁し、窒素下で３時間加熱還流
した。過剰のチオニルクロライドを溜去し、得られた酸
クロライドをテトラメチレンスルホン（40ml）中に溶解
した。この溶液にスプレー乾燥したKF（16g、276ミリモ
ル）および４−クロロスルホニルクロライド（38.5g）
を加えた。（この実施例はまた、４−クロロスルホニル
クロライドの代わりにベンゼンスルホニルクロライド
（40g）を用いてもよく、実質的に同じ結果が得られ
る）ついで、この混合物を窒素下、125℃にて３時間加
熱した。この反応混合物を70〜75℃/15mmにて蒸溜して
純粋な２−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイルフルオ
ライドを得た。この液体生成物を水で加水分解し、真空
乾燥して化合物８を白色結晶として75％の収率で得た。
1H−NMR（DMSO−d6から）（δppm）:7.82（dd、1H、
Ｊ＝11Hz、7Hz）、7.91（dd、1H、Ｊ＝11Hz、9Hz） MS（m/z）:192（M+） 実施例７ ２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル）マロン酸ジメチル（９）および２−（４−クロロ−
５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル
（10） ２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル）マロン酸ジメチル（9a）および２−（４−クロロ−
５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル
（10a） 方法1:化合物９および9aおよびその対応異性体10およ
び10aの調製を、ニトロメタンの代わりにそれぞれマロ
ン酸ジメチルおよびマロン酸ジエチルを用い、実施例２
と同様にして行った。これら生成物を定量的収率で単離
した。各反応において、NMR分析に基づいてマロン酸２
−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニルおよびマ
ロン酸４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル
の1.2:1比の混合物が生成した。これら異性体生成物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、10％EtOAc/ヘ
キサン）により分離した。
Ｊ＝11Hz、7Hz）、7.91（dd、1H、Ｊ＝11Hz、9Hz） MS（m/z）:192（M+） 実施例７ ２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル）マロン酸ジメチル（９）および２−（４−クロロ−
５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル
（10） ２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル）マロン酸ジメチル（9a）および２−（４−クロロ−
５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル
（10a） 方法1:化合物９および9aおよびその対応異性体10およ
び10aの調製を、ニトロメタンの代わりにそれぞれマロ
ン酸ジメチルおよびマロン酸ジエチルを用い、実施例２
と同様にして行った。これら生成物を定量的収率で単離
した。各反応において、NMR分析に基づいてマロン酸２
−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニルおよびマ
ロン酸４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル
の1.2:1比の混合物が生成した。これら異性体生成物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、10％EtOAc/ヘ
キサン）により分離した。
方法2:DNSO（100ml）中の水酸化リチウム一水和物（4
7.9g、1.14モル）の懸濁液に、15℃にて適当なジアルキ
ルマロネート（86.4ml、0.57モル）を加えた。この混合
物を窒素下で15分間攪拌し、DMSO（50ml）中の化合物２
（実施例１から、100g、0.52モル）の溶液を滴下した。
得られた暗赤色の混合物を窒素下、室温にて３時間攪拌
し、10％HClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧除去して、各場合にマロン酸２−
クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニルおよびマロ
ン酸４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル
（NMR分析に基づいて1.2:1の比）からなる純粋な生成物
（定量的収量）を得た。
7.9g、1.14モル）の懸濁液に、15℃にて適当なジアルキ
ルマロネート（86.4ml、0.57モル）を加えた。この混合
物を窒素下で15分間攪拌し、DMSO（50ml）中の化合物２
（実施例１から、100g、0.52モル）の溶液を滴下した。
得られた暗赤色の混合物を窒素下、室温にて３時間攪拌
し、10％HClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧除去して、各場合にマロン酸２−
クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニルおよびマロ
ン酸４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル
（NMR分析に基づいて1.2:1の比）からなる純粋な生成物
（定量的収量）を得た。
化合物9:融点51〜51℃。1H−NMR（CDCl3から）（δpp
m）:3.82（ｓ、6H）、5.26（ｓ、1H）、7.59（ｄ、1H、
Ｊ＝10Hz）、8.15（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 化合物10:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:3.82
（ｓ、6H）、5.37（ｓ、1H）、7.48（ｄ、1H、Ｊ＝10H
z）、8.22（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） MS（m/z）:323（［Ｍ＋NH4］＋） 化合物9a:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.30
（ｔ、6H、Ｊ＝7Hz）、4.29（ｑ、4H）、5.22（ｓ、1
H）、7.60（ｄ、1H、Ｊ＝11Hz）、8.15（ｄ、1H、Ｊ＝7
Hz） 化合物10a:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.31
（ｔ、6H、Ｊ＝7Hz）、4.29（ｑ、4H）、5.32（ｓ、1
H）、7.40（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz）、8.22（ｄ、1H、Ｊ＝7H
z） MS（m/z）:351（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例８ ２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル）シアン酢酸メチル（11）および２−（４−クロロ−
５−フルオロ−２−ニトロフェニル）シアノ酢酸メチル
（12） 化合物２（実施例１から、1g、5.2ミリモル）および
シアノ酢酸メチルを用い、実施例２と同様にして化合物
11および12の調製を行った。この生成物は、1:2の比の
化合物11および12からなり、全収率は100％であった。
これら２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、10％EtOAc/ヘキサン）により分離した。
m）:3.82（ｓ、6H）、5.26（ｓ、1H）、7.59（ｄ、1H、
Ｊ＝10Hz）、8.15（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 化合物10:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:3.82
（ｓ、6H）、5.37（ｓ、1H）、7.48（ｄ、1H、Ｊ＝10H
z）、8.22（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） MS（m/z）:323（［Ｍ＋NH4］＋） 化合物9a:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.30
（ｔ、6H、Ｊ＝7Hz）、4.29（ｑ、4H）、5.22（ｓ、1
H）、7.60（ｄ、1H、Ｊ＝11Hz）、8.15（ｄ、1H、Ｊ＝7
Hz） 化合物10a:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.31
（ｔ、6H、Ｊ＝7Hz）、4.29（ｑ、4H）、5.32（ｓ、1
H）、7.40（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz）、8.22（ｄ、1H、Ｊ＝7H
z） MS（m/z）:351（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例８ ２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル）シアン酢酸メチル（11）および２−（４−クロロ−
５−フルオロ−２−ニトロフェニル）シアノ酢酸メチル
（12） 化合物２（実施例１から、1g、5.2ミリモル）および
シアノ酢酸メチルを用い、実施例２と同様にして化合物
11および12の調製を行った。この生成物は、1:2の比の
化合物11および12からなり、全収率は100％であった。
これら２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、10％EtOAc/ヘキサン）により分離した。
化合物11:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:3.90
（ｓ、3H）、5.21（ｓ、1H）、7.62（ｄ、1H、Ｊ＝11H
z）、8.20（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 化合物12:オフホワイトの固体、融点92.5〜94℃。1H
−NMR（CDCl3から）（δppm）:3.90（ｓ、3H）、5.70
（ｓ、1H）、7.61（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz）、8.39（ｄ、1
H、Ｊ＝7Hz） MS（m/z）:290（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例９ ２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル）アセト酢酸エチル（13）および２−（４−クロロ−
５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセト酢酸エチル
（14） 化合物２（実施例１から、0.5g）およびアセト酢酸エ
チルを用い、実施例７と同様にして化合物13および14の
調製を行った。この生成物は、1:1の比の化合物13およ
び14からなり、全収量は0.7g（89％）であった。これら
２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、10％EtOAc/ヘキサン）により分離した。
（ｓ、3H）、5.21（ｓ、1H）、7.62（ｄ、1H、Ｊ＝11H
z）、8.20（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 化合物12:オフホワイトの固体、融点92.5〜94℃。1H
−NMR（CDCl3から）（δppm）:3.90（ｓ、3H）、5.70
（ｓ、1H）、7.61（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz）、8.39（ｄ、1
H、Ｊ＝7Hz） MS（m/z）:290（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例９ ２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル）アセト酢酸エチル（13）および２−（４−クロロ−
５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセト酢酸エチル
（14） 化合物２（実施例１から、0.5g）およびアセト酢酸エ
チルを用い、実施例７と同様にして化合物13および14の
調製を行った。この生成物は、1:1の比の化合物13およ
び14からなり、全収量は0.7g（89％）であった。これら
２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、10％EtOAc/ヘキサン）により分離した。
化合物13:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.20
（ｔ、3H、Ｊ＝7.5Hz、7.5Hz）、1.84（ｓ、3H）、4.24
（ｑ、2H）、7.29（ｄ、1H、Ｊ＝11Hz）、8.16（ｄ、1
H、7Hz）、13.15（ｓ、1H） 化合物14:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.12
（ｔ、3H、Ｊ＝7Hz）、1.90（ｓ、3H）、4.16（ｑ、2
H）、7.09（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）、8.16（ｄ、1H、7H
z）、13.04（ｓ、1H） MS（m/z）:321（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例10 ５−クロロ−２−フルオロ−４−（トリクロロメチル）
ニトロベンゼン（15）および５−クロロ−４−フルオロ
−２−（トリクロロメチル）ニトロベンゼン（16） クロロホルムおよび化合物２を用い、実施例２と同様
にして化合物15および16の調製を行った。この生成物
は、1:1の比の化合物15および16からなり、全収率は44
％であった。
（ｔ、3H、Ｊ＝7.5Hz、7.5Hz）、1.84（ｓ、3H）、4.24
（ｑ、2H）、7.29（ｄ、1H、Ｊ＝11Hz）、8.16（ｄ、1
H、7Hz）、13.15（ｓ、1H） 化合物14:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.12
（ｔ、3H、Ｊ＝7Hz）、1.90（ｓ、3H）、4.16（ｑ、2
H）、7.09（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）、8.16（ｄ、1H、7H
z）、13.04（ｓ、1H） MS（m/z）:321（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例10 ５−クロロ−２−フルオロ−４−（トリクロロメチル）
ニトロベンゼン（15）および５−クロロ−４−フルオロ
−２−（トリクロロメチル）ニトロベンゼン（16） クロロホルムおよび化合物２を用い、実施例２と同様
にして化合物15および16の調製を行った。この生成物
は、1:1の比の化合物15および16からなり、全収率は44
％であった。
化合物15:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:6.91
（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、8.12（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 化合物16:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:6.32
（ｄ、1H、Ｊ＝13Hz）、8.29（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 実施例11 ジアルキル（クロロ−フルオロ−ニトロフェニル）マロ
ネートの酸化による２−クロロ−５−フルオロ−４−ニ
トロ安息香酸（５）および４−クロロ−５−フルオロ−
２−ニトロ安息香酸（６） 方法1:実施例７で調製したジアルキルマロネート化合
物9/10および9a/10a（2g、6.56ミリモル）および40％HN
O3（13ml）の混合物をそれぞれ70℃で３時間、ついで90
℃で13.5時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却
し、沈殿を濾過した。この固体生成物を回収し、水洗
し、酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄した。水性層を濃HClでpH2の酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して薄黄色の結晶性生成物（0.72g、50％）を得
た。この生成物の1H−NMRスペクトルは、化合物５およ
び６の2.6:1の比率の混合物であることを示していた。
（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、8.12（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 化合物16:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:6.32
（ｄ、1H、Ｊ＝13Hz）、8.29（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 実施例11 ジアルキル（クロロ−フルオロ−ニトロフェニル）マロ
ネートの酸化による２−クロロ−５−フルオロ−４−ニ
トロ安息香酸（５）および４−クロロ−５−フルオロ−
２−ニトロ安息香酸（６） 方法1:実施例７で調製したジアルキルマロネート化合
物9/10および9a/10a（2g、6.56ミリモル）および40％HN
O3（13ml）の混合物をそれぞれ70℃で３時間、ついで90
℃で13.5時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却
し、沈殿を濾過した。この固体生成物を回収し、水洗
し、酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄した。水性層を濃HClでpH2の酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して薄黄色の結晶性生成物（0.72g、50％）を得
た。この生成物の1H−NMRスペクトルは、化合物５およ
び６の2.6:1の比率の混合物であることを示していた。
方法2:実施例７のマロン酸ジメチル９および10（20
g、0.06モル）および25％硫酸（60ml）の混合物を還流
温度にて21時間加熱した。この溶液を氷浴中にて冷却
し、沈殿を濾過により回収した。得られた固体物質を40
％硝酸（60ml）で処理し、混合物を30時間還流した。こ
の溶液を冷却して生成した沈殿を濾過し、水洗し、真空
乾燥した。母液を酢酸エチルで抽出することによりさら
に生成物が得られた。この生成物（全収量8.81g、67
％）は、NMRスペクトル分析に基づいて約4:1の比率の化
合物５および６からなっていた。方法１または２からの
生成物を酢酸エチルから結晶化して純粋な化合物５を得
た。
g、0.06モル）および25％硫酸（60ml）の混合物を還流
温度にて21時間加熱した。この溶液を氷浴中にて冷却
し、沈殿を濾過により回収した。得られた固体物質を40
％硝酸（60ml）で処理し、混合物を30時間還流した。こ
の溶液を冷却して生成した沈殿を濾過し、水洗し、真空
乾燥した。母液を酢酸エチルで抽出することによりさら
に生成物が得られた。この生成物（全収量8.81g、67
％）は、NMRスペクトル分析に基づいて約4:1の比率の化
合物５および６からなっていた。方法１または２からの
生成物を酢酸エチルから結晶化して純粋な化合物５を得
た。
実施例12 （クロロ−フルオロ−ニトロフェニル）アセト酢酸エチ
ルの酸化による２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ
安息香酸（５）および４−クロロ−５−フルオロ−２−
ニトロ安息香酸（６） 実施例９のアセト酢酸エステル13および14の酸化を実
施例11と同様にして行った。得られた生成物（0.72g、5
0％）は、NMR分析に基づき1:1の比率の化合物５および
６からなっていた。
ルの酸化による２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ
安息香酸（５）および４−クロロ−５−フルオロ−２−
ニトロ安息香酸（６） 実施例９のアセト酢酸エステル13および14の酸化を実
施例11と同様にして行った。得られた生成物（0.72g、5
0％）は、NMR分析に基づき1:1の比率の化合物５および
６からなっていた。
実施例13 選択的フッ素化による２−クロロ−4,5−ジフルオロ安
息香酸（８） 各実施例３、11および12で調製した安息香酸（約2:1
の比率の化合物５および６からなる）をコンバインし、
実施例４と同様にして対応酸クロライドに変換した。こ
れら酸クロライド（2g、8.4ミリモル）をテトラメチレ
ンスルホン（4ml）中に溶解し、スプレー乾燥したKF
（2.0g、34.5ミリモル）で処理した。この混合物を窒素
下、150℃にて３時間加熱し、生成物を70〜75℃/15mmに
て蒸溜した。回収した酸クロライドを水で加水分解し、
生成物を真空乾燥して純粋な化合物８を唯一の生成物と
して得た（0.4g、24％）。
息香酸（８） 各実施例３、11および12で調製した安息香酸（約2:1
の比率の化合物５および６からなる）をコンバインし、
実施例４と同様にして対応酸クロライドに変換した。こ
れら酸クロライド（2g、8.4ミリモル）をテトラメチレ
ンスルホン（4ml）中に溶解し、スプレー乾燥したKF
（2.0g、34.5ミリモル）で処理した。この混合物を窒素
下、150℃にて３時間加熱し、生成物を70〜75℃/15mmに
て蒸溜した。回収した酸クロライドを水で加水分解し、
生成物を真空乾燥して純粋な化合物８を唯一の生成物と
して得た（0.4g、24％）。
実施例14 2,5−ジクロロ−４−（１−ニトロエチル）ニトロベン
ゼン（17）および4,5−ジクロロ−２−（１−ニトロエ
チル）ニトロベンゼン（18） 氷浴中で冷却した酢酸エチル（350ml）中のDBU（75.5
g、0.486モル）の溶液に、ニトロエタン（18.2g、0.243
モル）および2,4,5−トリクロロニトロベンゼン（化合
物１、50g、0.221モル）を酢酸エチル（100ml）中にて
連続的に滴下した。得られた混合物を窒素下、室温にて
２日間撹拌した。この混合物を10％HClで酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた
生成物は、NMR分析に基づいて1:3の比率の化合物17およ
び18からなっていた（50.3g、86％）。これら２つの異
性体をクロマトグラフィー（シリカゲル、10％EtOAc/ヘ
キサン）により分離した。
ゼン（17）および4,5−ジクロロ−２−（１−ニトロエ
チル）ニトロベンゼン（18） 氷浴中で冷却した酢酸エチル（350ml）中のDBU（75.5
g、0.486モル）の溶液に、ニトロエタン（18.2g、0.243
モル）および2,4,5−トリクロロニトロベンゼン（化合
物１、50g、0.221モル）を酢酸エチル（100ml）中にて
連続的に滴下した。得られた混合物を窒素下、室温にて
２日間撹拌した。この混合物を10％HClで酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた
生成物は、NMR分析に基づいて1:3の比率の化合物17およ
び18からなっていた（50.3g、86％）。これら２つの異
性体をクロマトグラフィー（シリカゲル、10％EtOAc/ヘ
キサン）により分離した。
2,5−ジクロロ−４−（１−ニトロエチル）ニトロベ
ンゼン（17）:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.97
（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz）、6.06（ｑ、1H）、7.67（ｓ、1
H）、8.01（ｓ、1H） 4,5−ジクロロ−２−（１−ニトロエチル）ニトロベ
ンゼン（18）：融点48〜49℃、1H−NMR（CDCl3から）
（δppm）:2.01（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz）、6.25（ｑ、1
H）、7.71（ｓ、1H）、8.23（ｓ、1H） MS（m/z）:282（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例15 ２−（4,5−ジクロロ−２−ニトロフェニル）マロン酸
ジメチル（19）および２−（2,5−ジクロロ−４−ニト
ロフェニル）マロン酸ジメチル（20） ニトロメタンの代わりにマロン酸ジメチルを用い、実
施例２と同様にして化合物19および20の調製を行った。
得られた黄色がかった結晶性生成物は、2.5:1の比率の
化合物19および20からなっており、全収率は100％であ
った。
ンゼン（17）:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.97
（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz）、6.06（ｑ、1H）、7.67（ｓ、1
H）、8.01（ｓ、1H） 4,5−ジクロロ−２−（１−ニトロエチル）ニトロベ
ンゼン（18）：融点48〜49℃、1H−NMR（CDCl3から）
（δppm）:2.01（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz）、6.25（ｑ、1
H）、7.71（ｓ、1H）、8.23（ｓ、1H） MS（m/z）:282（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例15 ２−（4,5−ジクロロ−２−ニトロフェニル）マロン酸
ジメチル（19）および２−（2,5−ジクロロ−４−ニト
ロフェニル）マロン酸ジメチル（20） ニトロメタンの代わりにマロン酸ジメチルを用い、実
施例２と同様にして化合物19および20の調製を行った。
得られた黄色がかった結晶性生成物は、2.5:1の比率の
化合物19および20からなっており、全収率は100％であ
った。
化合物19:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:3.76
（ｓ、6H）、5.24（ｓ、1H）、7.78（ｓ、1H）、7.97
（ｓ、1H） 化合物20:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:3.83
（ｓ、6H）、5.31（ｓ、1H）、7.65（ｓ、1H）、8.21
（ｓ、12H） MS（m/z）:339（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例16 ２−（2,5−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シアノ酢
酸メチル（21）および２−（4,5−ジクロロ−２−ニト
ロフェニル）シアノ酢酸メチル（22） ニトロメタンの代わりにシアノ酢酸メチルを用い、実
施例２と同様にして化合物21および22の調製を行った。
得られた生成物は、1:3の比率の化合物21および22から
なり、全収率は93％であった。これら２つの異性体をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％EtOAc/ヘキ
サン）により分離した。
（ｓ、6H）、5.24（ｓ、1H）、7.78（ｓ、1H）、7.97
（ｓ、1H） 化合物20:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:3.83
（ｓ、6H）、5.31（ｓ、1H）、7.65（ｓ、1H）、8.21
（ｓ、12H） MS（m/z）:339（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例16 ２−（2,5−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シアノ酢
酸メチル（21）および２−（4,5−ジクロロ−２−ニト
ロフェニル）シアノ酢酸メチル（22） ニトロメタンの代わりにシアノ酢酸メチルを用い、実
施例２と同様にして化合物21および22の調製を行った。
得られた生成物は、1:3の比率の化合物21および22から
なり、全収率は93％であった。これら２つの異性体をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％EtOAc/ヘキ
サン）により分離した。
化合物21:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:3.90
（ｓ、3H）、5.20（ｓ、1H）、7.82（ｓ、1H）、8.01
（ｓ、1H） 化合物22:白色固体、融点98.7〜99.8℃、1H−NMR（CD
Cl3から）（δppm）:3.90（ｓ、3H）、5.68（ｓ、1
H）、7.89（ｓ、1H）、8.48（ｓ、1H） MS（m/z）:306（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例17 ２−（2,5−ジクロロ−４−ニトロフェニル）アセト酢
酸エチル（23）および２−（4,5−ジクロロ−２−ニト
ロフェニル）アセト酢酸エチル（24） ニトロメタンの代わりにアセト酢酸エチルを用い、実
施例２と同様にして化合物23および24の調製を行った。
得られた生成物は、1:3の比率の化合物23および24から
なり、全収率は90％であった。これら２つの異性体をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル
／ヘキサン）により分離した。
（ｓ、3H）、5.20（ｓ、1H）、7.82（ｓ、1H）、8.01
（ｓ、1H） 化合物22:白色固体、融点98.7〜99.8℃、1H−NMR（CD
Cl3から）（δppm）:3.90（ｓ、3H）、5.68（ｓ、1
H）、7.89（ｓ、1H）、8.48（ｓ、1H） MS（m/z）:306（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例17 ２−（2,5−ジクロロ−４−ニトロフェニル）アセト酢
酸エチル（23）および２−（4,5−ジクロロ−２−ニト
ロフェニル）アセト酢酸エチル（24） ニトロメタンの代わりにアセト酢酸エチルを用い、実
施例２と同様にして化合物23および24の調製を行った。
得られた生成物は、1:3の比率の化合物23および24から
なり、全収率は90％であった。これら２つの異性体をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル
／ヘキサン）により分離した。
化合物23:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.20
（ｔ、3H、Ｊ＝7.5Hz）、1.85（ｓ、3H）、4.24（ｍ、2
H）、7.42（ｓ、1H）、8.0（ｓ、1H）、13.15（ｓ、1
H） 化合物24:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.13
（ｔ、3H、Ｊ＝7.5Hz）、1.91（ｓ、3H）、4.22（ｍ、2
H）、7.40（ｓ、1H）、8.14（ｓ、1H）、13.05（ｓ、1
H） MS（m/z）:337（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例18 4,5−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸（25）および2,5−
ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（26） 実施例15からのマロン酸エステル（308g、0.881モ
ル）、HOAc（150ml）、水（50ml）および濃HCl（150m
l）の混合物を２日間加熱還流し、ついで室温に冷却し
た。沈殿を濾過により回収し、水洗し、濃HNO2（200m
l）で処理し、混合物を２日間還流した。この溶液を室
温に冷却し、得られた薄黄色の沈殿を濾過し、水洗し、
真空乾燥した。得られた安息香酸は1.8:1の比率の化合
物25および26からなっていた（全収量:170g、82％）。
（ｔ、3H、Ｊ＝7.5Hz）、1.85（ｓ、3H）、4.24（ｍ、2
H）、7.42（ｓ、1H）、8.0（ｓ、1H）、13.15（ｓ、1
H） 化合物24:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.13
（ｔ、3H、Ｊ＝7.5Hz）、1.91（ｓ、3H）、4.22（ｍ、2
H）、7.40（ｓ、1H）、8.14（ｓ、1H）、13.05（ｓ、1
H） MS（m/z）:337（［Ｍ＋NH4］＋） 実施例18 4,5−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸（25）および2,5−
ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（26） 実施例15からのマロン酸エステル（308g、0.881モ
ル）、HOAc（150ml）、水（50ml）および濃HCl（150m
l）の混合物を２日間加熱還流し、ついで室温に冷却し
た。沈殿を濾過により回収し、水洗し、濃HNO2（200m
l）で処理し、混合物を２日間還流した。この溶液を室
温に冷却し、得られた薄黄色の沈殿を濾過し、水洗し、
真空乾燥した。得られた安息香酸は1.8:1の比率の化合
物25および26からなっていた（全収量:170g、82％）。
化合物25:1H−NMR（DMSO−d6から）（δppm）:8.02
（Ｓ、1H）、8.17（Ｓ、1H） 化合物26:1H−NMR（DMSO−d6から）（δppm）:8.09
（ｓ、1H）、8.15（ｓ、1H） 実施例19 2,4,5−トリフルオロ安息香酸（７） 実施例18で得た安息香酸を実施例４と同様にしてチオ
ニルクロライドを用いて対応酸クロライドに変換した。
ついで、これら酸クロライドを実施例４と同様にしてTM
SO2中のKFと反応させて（トリフルオロベンゾイルフル
オライドを加水分解した後）2,4,5−トリフルオロ安息
香酸を15％の収率で得た。
（Ｓ、1H）、8.17（Ｓ、1H） 化合物26:1H−NMR（DMSO−d6から）（δppm）:8.09
（ｓ、1H）、8.15（ｓ、1H） 実施例19 2,4,5−トリフルオロ安息香酸（７） 実施例18で得た安息香酸を実施例４と同様にしてチオ
ニルクロライドを用いて対応酸クロライドに変換した。
ついで、これら酸クロライドを実施例４と同様にしてTM
SO2中のKFと反応させて（トリフルオロベンゾイルフル
オライドを加水分解した後）2,4,5−トリフルオロ安息
香酸を15％の収率で得た。
実施例20 ２−クロロ−５−フルオロ−４−（１−ニトロエチル）
ニトロベンゼン（27）および４−クロロ−５−フルオロ
−２−（１−ニトロエチル）ニトロベンゼン（28） 酢酸エチル（2ml）中のDBU（1.4ml、10.2ミリモル）
の溶液を０℃に冷却し、ニトロエタン（0.38ml、5.3ミ
リモル）および化合物２（1.0g、5.2ミリモル）で酢酸
エチル（3ml）中にて連続的に処理した。得られた暗赤
色の溶液を１時間（０℃〜20℃）撹拌し、ついで10％HC
lを用いて酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て純粋な化合物27および28（1.1g、84％）を2:1の比率
で得た。これら２つの異性体生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、10％EtOAc/ヘキサン）により分
離した。
ニトロベンゼン（27）および４−クロロ−５−フルオロ
−２−（１−ニトロエチル）ニトロベンゼン（28） 酢酸エチル（2ml）中のDBU（1.4ml、10.2ミリモル）
の溶液を０℃に冷却し、ニトロエタン（0.38ml、5.3ミ
リモル）および化合物２（1.0g、5.2ミリモル）で酢酸
エチル（3ml）中にて連続的に処理した。得られた暗赤
色の溶液を１時間（０℃〜20℃）撹拌し、ついで10％HC
lを用いて酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て純粋な化合物27および28（1.1g、84％）を2:1の比率
で得た。これら２つの異性体生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、10％EtOAc/ヘキサン）により分
離した。
化合物27:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:1.96
（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz）、6.08（ｑ、1H）、7.46（ｄ、1
H、Ｊ＝11Hz）、8.20（ｄ、1H、Ｊ＝6.5Hz） 化合物28:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:2.0（ｄ、
3H、Ｊ＝7Hz）、6.28（ｑ、1H）、7.42（ｄ、1H、Ｊ＝1
0Hz）、8.25（ｄ、1H、Ｊ＝6.5Hz） MS（m/z）:248（M+） 実施例21 ２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロアセトフェノン
（29）および４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロア
セトフェノン（30） 実施例18の生成物（1.0g、4.0ミリモル）をメタノー
ル（5ml）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に30
％H2O2（10ml）および炭酸カリウム（4.0g、29ミリモ
ル）を水（10ml）中にて連続的に加えた。この混合物を
室温にて一夜撹拌し、酢酸エチルで分配した。酢酸エチ
ル層を５％HClついで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を蒸発させて、2:1の比率の化合物29
および30からなる生成物（85.7％）を得た。これら２つ
の異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８
％酢酸エチル−ヘキサン）により分離した。
（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz）、6.08（ｑ、1H）、7.46（ｄ、1
H、Ｊ＝11Hz）、8.20（ｄ、1H、Ｊ＝6.5Hz） 化合物28:1H−NMR（CDCl3から）（δppm）:2.0（ｄ、
3H、Ｊ＝7Hz）、6.28（ｑ、1H）、7.42（ｄ、1H、Ｊ＝1
0Hz）、8.25（ｄ、1H、Ｊ＝6.5Hz） MS（m/z）:248（M+） 実施例21 ２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロアセトフェノン
（29）および４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロア
セトフェノン（30） 実施例18の生成物（1.0g、4.0ミリモル）をメタノー
ル（5ml）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に30
％H2O2（10ml）および炭酸カリウム（4.0g、29ミリモ
ル）を水（10ml）中にて連続的に加えた。この混合物を
室温にて一夜撹拌し、酢酸エチルで分配した。酢酸エチ
ル層を５％HClついで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を蒸発させて、2:1の比率の化合物29
および30からなる生成物（85.7％）を得た。これら２つ
の異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８
％酢酸エチル−ヘキサン）により分離した。
化合物29:融点105.4〜106.7℃、1H−NMR（CDCl3か
ら）（δppm）:2.69（ｓ、3H）、7.46（ｄ、1H、Ｊ＝10
Hz）、8.15（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz） 化合物30:融点117.7〜119.7℃、1H−NMR（CDCl3か
ら）（δppm）:2.55（ｓ、3H）、7.23（ｄ、1H、Ｊ＝11
Hz）、8.25（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） MS（m/z）:235（［Ｍ＋NH4］＋）
ら）（δppm）:2.69（ｓ、3H）、7.46（ｄ、1H、Ｊ＝10
Hz）、8.15（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz） 化合物30:融点117.7〜119.7℃、1H−NMR（CDCl3か
ら）（δppm）:2.55（ｓ、3H）、7.23（ｄ、1H、Ｊ＝11
Hz）、8.25（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） MS（m/z）:235（［Ｍ＋NH4］＋）
フロントページの続き (72)発明者 カラリティス，ピー アメリカ合衆国07974ニュージャージー 州ニュー・プロヴィデンス、エバーグリ ーン・アベニュー25番 (72)発明者 チャン，ミッチェル・エル アメリカ合衆国60061イリノイ州ヴァー ノン・ヒルズ、ポンティアック・レイン 212番 (56)参考文献 特開 平３−101642（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−99153（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式： （式中、Ｘはクロロまたはフルオロ）を有する化合物
を、塩基を求核試薬と反応させて得られるカルボアニオ
ンと反応させることを特徴とする、式： （式中、Ｘは前記と同じ;YおよびＺの一方はクロロであ
り、他方はニトロ;Rは−CCl3、−CH2NO2、−CH（NO2）R
1、−CH（CO2R1）２、−CH（Ｃ（Ｏ）R2）２、−CH（C
N）CO2R1、−CH（CO2R1）COR2および−COR2よりなる群
から選ばれたラジカル（式中、R1はアルキルまたはアリ
ールアルキル、R2はアルキル、アリールまたはアリール
アルキル、ラジカル中で２度以上現れる場合はR1および
R2は各場合に同じかまたは異なっていてよい））を有す
る化合物の製造方法。 - 【請求項２】該カルボアニオンが、塩基をクロロホル
ム、ニトロアルカン、エナミン、マロン酸エステル、ベ
ータ−ケトエステル、シアノ酢酸エステル、マロノニト
リルおよびベータジケトンよりなる群から選ばれた求核
試薬と反応させることにより得られる、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】該カルボアニオンが、塩基を、式:CH
（R19）（R20）NO2で示されるニトロアルカン、式;C（N
R16R17）（R14）＝CHR15で示されるエナミン、式:CH（R
13）（CO2R18）２で示されるマロン酸エステル、式:R11
C（Ｏ）CH（R13）CO2R8で示されるベータ−ケトエステ
ル、式:CH（CN）（R14）CO2R15で示されるシアノ酢酸エ
ステル、式:CH（R10）（CN）２で示されるマロノニトリ
ルおよび式:R11C（Ｏ）CH（R10）Ｃ（Ｏ）R12で示され
るベータ−ジケトン（上記式中、R19およびR20は独立に
水素、アルキルおよびアリールよりなる群から選ばれ;R
14およびR15は独立に水素、アルキルおよびアリールア
ルキルよりなる群から選ばれ;R16およびR17は独立にア
ルキル;R13およびR18は独立に水素、アルキルおよびア
リールアルキルよりなる群から選ばれ;R11およびR12は
独立にアルキル、アリールおよびアリールアルキルより
なる群から選ばれ;R10は水素、アルキル、アリールおよ
びアリールアルキルよりなる群から選ばれ;R8は炭素数
２〜10のアルキルおよび炭素数が２〜10のアルキル成分
を有するアリールアルキルよりなる群から選ばれる）よ
りなる群から選ばれた求核試薬と反応させることにより
得られる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】該塩基が、アミン、アミジン、水酸化物、
アルコキサイド、水素化物、炭酸塩および重炭酸塩より
なる群から選ばれる、請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】該塩基がDBUまたは1,1,3,3−テトラメチル
グアニジンであり、Ｒが−CH2NO2または−CH（NO2）CH3
であり、Ｘがフルオロであり、Ｙがニトロであり、Ｚが
クロロである請求項４に記載の方法。
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