JP3258672B2 - 抗真菌薬及び酢酸緩衝液を含有する組成物 - Google Patents
抗真菌薬及び酢酸緩衝液を含有する組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
発明の背景 本発明は、真菌感染の治療及び／または予防のための
組成物に係わる。 カンジダ（Candida）属、アスペルギルス（Aspergill
us）属、クリプトコッカス（Cryptococcus）属及びニュ
ーモシスティス・カリニイ（Pneumocystis carinii）
などの作用物質によって誘発される日和見真菌感染に対
して有効である新規な抗真菌薬の必要性は高まるばかり
である。現行治療薬、即ちアムホテリシンＢ及びフルコ
ナゾールは、その毒性及び耐性選択に起因して不適当で
ある。本発明の組成物は安全で、かつ殺真菌性であると
看做される。 本発明の組成物は、抗生物質として、特に抗真菌薬ま
たは抗原虫薬として有用な化合物を含有する。この化合
物は、抗真菌薬としては糸状菌と酵母との両方の防除に
有用である。この化合物は特に、哺乳動物におえる真菌
感染、特にカンジダ・アルビカンス（C.albicans）、カ
ンジダ・トロピカリス（C.tropicalis）、カンジダ・ク
ルセイ（C.krusei）、カンジダ・グラブラタ（C.glabra
ta）及びカンジダ・シュードトロピカリス（C.pseudotr
opicalis）などのカンジタ（Candita）属種並びにアス
ペルギルス・フミガツス（A.fumigatus）、アスペルギ
ルス・フラブス（A.flavus）及びアスペルギルス・ニガ
ー（A.niger）などのアルペルギルス（Aspergillus）属
種によって誘発される感染の治療に用いるのに適当であ
り得る。本発明の組成物は特に、アムホテリシンＢ及び
フルコナゾールに耐性であると推定されるカンジタ（Ca
ndida）属分離株に対して有効であることが判明した化
合物を含有する。本発明の組成物は、AIDS患者などの免
疫低下患者が特に罹患しやすいニューモシスティス・カ
リニイ（Pneumocystis carinii）肺炎の治療及び／ま
たは予防にも有用である。 本発明の組成物は、再構成用の安全かつ安定な凍結乾
燥投与形態を有し、このような形態は抗真菌薬を必要と
する患者に該薬物を送達するのに特に有用である。 発明の概要 本発明は、 ａ）医薬有効量の式 を有する化合物（本明細書中では「活性成分」とも呼
称）とその医薬に許容可能な塩、 ｂ）医薬に許容可能の量の、pHを約４〜７とするのに有
効な酢酸緩衝液、及び ｃ）医薬に許容可能な量の、凍結乾燥ケークの形成に有
効なスクロース／マンニトール混合物などの賦形剤 を含有する医薬組成物に係わる。 本発明の一特定例では、42mg/mlの化合物Ｉと、30mg/
mlのスクロースと、20mg/mlのマンニトールと、1.5mg/m
l（25mM）の酢酸とを含有する溶液状の製剤を調製し、
そのpHを水酸化ナトリウムで約６に調節する。続いて、
溶液を1.25mlの量でバイアルに充填し、凍結乾燥する。
このように製造した凍結乾燥ケークはバイアル１個当た
り52.5mgの化合物Ｉと、62.5mgの糖と、31.25μmolの酢
酸緩衝液とを含有する。凍結乾燥ケークは使用時、21ml
の稀釈剤での稀釈により再構成する。20mlの稀釈液を取
り出し、再構成して200ml容の輸液用バッグに入れる。
このようにして得られた、約0.25mg/mlの化合物Ｉと、
約0.03mmolまたは0.15mmolの酢酸緩衝液と、約0.3mg/ml
の増量剤とを含有する溶液を患者に注入する。得られた
組成物は約５〜７のpHを有する。 発明の詳細な説明 本発明の上記製剤は医薬組成物の化学的安定性を高め
る。化学的安定性が高いことの一利点は、医薬品の有効
期限が延長されることである。酒石酸緩衝液を用いる従
来の製剤は、望ましくない分解生成物を医薬には過多な
ほど含有した。酢酸緩衝製剤を用いることによって分解
物（degradates）の生成は減少し、製剤の安定性が向上
する。医薬品の有効期限の延長は多大な経済的利点をも
たらす。 式 の化合物とその医薬に許容可能な塩は、酢酸緩衝液の存
在下に製剤化するとその貯蔵時安定性が著しく向上する
ことが判明した。 化合物Ｉは米国特許第5,378,804号において特許請求
及び開示されている。化合物Ｉの製造方法は、前記特許
及び1996年９月３日付米国特許第5,552,521号に開示さ
れいてる。 化合物Ｉは単独ではきわめて不安定であり、加水分
解、二量体化及び酸化を非限定的に含めた様々な経路に
よって分解する。この不安定性は以前に、酒石酸緩衝製
剤中の化合物Ｉを凍結乾燥することによって克服され
た。しかし、前記製剤は、比較的安定である一方で分解
物を比較的高率で生成させた。 酢酸緩衝液への切り替えによって、凍結乾燥生成物は
より安定となり、その含有する望ましくない分解物は減
少し、組成物の有効期限が延長される。その結果、組成
物は市販品として有望となる。 本発明は、カンジタ（Candida）属、アスペルギルス
（Aspergillus）属及びニューモシスティス・カリニイ
（Pneumocystis carinii）によって誘発される真菌感
染を治療する方法にも係わり、この方法は前記のような
治療を必要とする患者に式Ｉの化合物を含有する本発明
の組成物を真菌感染の治療に有効な量で投与することを
含む。加えて本発明は、予防量の式Ｉの化合物の投与を
含む、患者のニューモシスティス・カリニイ（Penumocy
stis carinii）感染を予防する方法にも係わる。 本発明の酢酸緩衝製剤は、医薬に許容可能なpHの実
現、即ち例えば５〜８、好ましくは約６〜約７のpH環境
の実現に有効な量のアセテートを含有する。所望pHの達
成に有効な酢酸緩衝液を医薬に許容可能な量で用意する
べく、適量の酢酸ナトリウム及び酢酸、または適量の酢
酸及び水酸化ナトリウムを用い得る。緩衝液は、典型的
には約12.5〜約200mM、好ましくは約25〜約50mMの量で
存在させる。 増量剤などの賦形剤即ち賦形糖は、適当な外観を有す
る凍結乾燥ケークの実現、活性成分の固体稀釈、及び有
効水分の収着のために用いる。本発明に有用な糖に、ス
クロース、ラクトース、マンニトール、またはこれらの
組み合わせが含まれる。スクロース及びマンニトールは
より安定な製剤をもたらし、かつ本発明の組成物のため
に医薬として高品質のケークの形成を実現することが判
明した。賦形剤は通常約10〜200mg/ml、好ましくは約40
〜60mg/mlの量で存在させる。 本発明の組成物は活性成分、酢酸緩衝液及び増量剤に
限定されず、医薬に許容可能な他の稀釈剤、賦形剤また
はキャリヤも含有し得る。本発明の製剤は、製薬工業で
通常用いられるガラス製容器内での長期貯蔵、例えば標
準的なUSP TypeIホウケイ酸ガラス製容器内での濃縮形
態での長期貯蔵に適する。 本発明の組成物は通常次のように調製する。 １）増量剤、または複数種の増量剤の組み合わせを水に
溶解させる。 ２）酢酸を添加して、必要であれば、pHを約3.7に調節
する。 ３）化合物Ｉを添加して溶解させ、その後塩基でpHを約
５〜約６に調節する。 ４）溶液を濾過し、凍結乾燥バイアルに充填し、−50℃
で連結させる。 ５）凍結した製剤を−20℃で凍結乾燥し、15℃で二次乾
燥する（サイクル完了に２日以上掛かる）。 ６）凍結乾燥済みのバイアルに栓をし、これを約５℃で
貯蔵する。 本発明の組成物の凍結乾燥製剤形態は、投与時に適当
な稀釈剤で稀釈してその濃度を、望ましい活性成分を必
要とする患者に使用させるべく輸液用バッグに移すのに
適した完成品濃度、例えば約5.0mg/mlとすることができ
る。 「医薬に許容可能な塩」という語は活性成分の、モ
ノ、ジ及びトリ酸形態を含めた無毒塩を意味し、この塩
は通常遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させる
ことにより製造する。酸付加塩として、及び第四級塩の
アニオンを提供する塩として適当である医薬には許容可
能な塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン
酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、琥珀酸、蓚酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、パモ酸等の酸から得られる塩であ
り、Journal of Pharmaceutical Science 66,p.2,1
977に列挙された医薬に許容可能な塩に関連する他の酸
から得られる塩も包含する。 「医薬有効量」という語は活性成分の、研究者または
臨床家が求めている組織、系または動物の生物学的また
は医学的応答を惹起する量を意味する。 本発明の組成物は、真菌感染の治療及び／または予防
が望まれる患者に投与し得る。この組成物はカンジタ・
アルビカンス（C.albicans）、カンジダ・トロピカリス
（C.tropicalis）、カンジダ・クルセイ（C.krusei）、
カンジダ・グラブラタ（C.glabrata）及びカンジダ・シ
ュードトロピカリス（C.pseudotropicalis）などのカン
ジダ（Candida）属種並びにアスペルギルス・フミガツ
ス（A.fumigatus）、アスベルギルス・フラブス（A.fla
vus）及びアスペルギルス・ニガー（A.niger）などのア
スペルギルス（Aspergillus）属種の処置に有用であ
る。本発明の組成物はまた、AIDS患者などの免疫低下患
者が特に罹患しやすいニューモシスティス・カリニイ
（Pneumocystis carinii）肺炎の治療及び／または予
防にも有用である。 本発明の組成物を用いる投与の方式は、患者の体型、
種、年齢、体重、性別及び容体；治療するべき状態の重
篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに用いる特
定の活性成分またはその塩を含めた様々な要因に従って
選択する。通常の技量を有する医師であれば、状態を予
防し、状態に対処し、または状態の進行を阻止するのに
必要な薬物の有効量は容易に決定及び処方し得る。 静脈内投与の場合、最も好ましい活性成分用量は、注
入速度約200ml/時において約1.67〜約33μg/kg/分であ
る。この量の活性成分の投与のために本発明の組成物が
含有するべき活性成分の量は、患者の体重が50kgであれ
ば0.025〜0.50mg/mlとなる。 活性成分の化合物Ｉは通常次のように製造する。 式 の出発物質IIを還元して式 の化合物IIIを得、続いて化合物IIIを式 の化合物IVに変換し、これをフェニルチオ基の置換によ
って立体選択的に化合物Ｉに変換する。 一代替方法では、化合物IIをチオフェノールと反応さ
せて式 の化合物IV−ａを得る。その後、化合物IV−ａを還元し
て式 の化合物IVを得、これをフェニルチオ基の置換によって
立体選択的に化合物Ｉに変換する。 化合物Ｉの製造 ａ）化合物IIIの合成及び分離 化合物II（15.9g;純度89面積％；含水量3.4重量％;0.
0128mol）を乾燥THF（0.64L）に添加し、得られた懸濁
液を、３Åモレキュラーシーブ層を通過しての還流によ
り含水量10モル％未満に脱水した。追加の乾燥THFを添
加して混合物を元の体積に戻し、懸濁液を氷／水／メタ
ノール浴で４℃より低温に冷却した。 BH3・SMe2（10.91g;0.144mol）をそのままで10分掛け
て添加し、反応混合物を０〜４℃に維持した。反応の進
行を、出発物質対生成物の比が反応時間の終了を示す1:
1となるまで（3.5時間）HPLCで監視した。４時間経過時
点で混合物を−12℃に冷却し、2N HCl（0.036L）でゆ
っくり反応停止させた。この溶液を水で1.14Lに稀釈し
た。化合物IIIのアッセイ収量は6.60g（47％）であっ
た。 反応停止させた溶液を4Lに稀釈し、これをLiChroprep
RP−C18吸着剤（158g）の中圧カラムに導入した。導
入後、カラムを1.2Lの水で洗浄し、1.9Lの1:4 v/v ア
セトニトリル／水、次いで0.38Lの1:3 v/v アセトニ
トリル／水でアミンを溶離した。 リッチカット（＞80面積％）を一つに合わせ、かつ水
で稀釈して1:7.3 v/v アセトニトリル／水溶液（総量
1.70L）を得た。この混合物を上記と同じカラムに導入
し、カラムを0.57Lの水で洗浄した。所望化合物を0.57L
のメタノールで溶離した。リッチカット画分（＞85面積
％）を一つに合わせ、回転蒸発及び静的高真空により濃
縮して、単離収率43％において化合物III（R1がジメチ
ルトリデシル）の塩酸塩5.92gを含有する6.81gの濃縮物
（純度87重量％；含水量6.8重量％）を得た。 ｂ）フェニルスルフィド（化合物IV）の製造 化合物III［5.80g（アッセイ量）;0.00533mol］を0.2
3Lの乾燥アセトニトリルに添加して−５℃に冷却し、こ
の時点でチオフェノール（3.10g;0.028mol）を添加し
た。TFA（36g;24.5ml;0.318mol）を20分掛けて添加し、
それによって反応混合物の温度を０℃より低く維持し
た。反応混合物を、出発物質が３面積％未満となったこ
とがHPLC分析により判明するまで（3.75時間）−10〜０
℃の温度で熟成させた。出発物質が３面積％未満となっ
た時点で冷水（0.56L）をゆっくり添加し（１時間）、
その際反応混合物を冷却して温度を５℃より低く維持し
た。トリフルオロ酢酸塩としてのα−及びβ−フェニル
スルフィド付加物のアッセイ収量は4.82g（71％）であ
った。 上記のようにして得た溶液をステップａ）に述べたの
と同じカラムに導入し、カラムを水（0.57L）で洗浄
し、その後吸着した有機化合物をメタノール（0.50L）
で溶離した。リッチカットを回転蒸発及び静的高真空に
よって濃縮した。その結果、7.20gの粗なフェニルスル
フィドトリフルオロ酢酸塩（純度57重量％；含水量5.1
重量％）が非晶質の泡状固体として得られた。フェニル
スルフィドに関して修正した単離ステップ収量は、α−
アミナールジアステレオマーとβ−アミナールジアステ
レオマーとの93:7混合物として4.10g（61％）であっ
た。 ｃ）化合物IVの化合物Ｉ−１への変換 粗なフェニルスルフィドトリフルオロメタンスルホン
酸塩（粗物質として8.4g;純度57重量％;0.00377mol）を
エチレンジアミン（24ml）に、周囲温度で攪拌下に添加
した。得られた溶液を1.5時間攪拌して置換を完了さ
せ、その後氷浴冷却で温度を25℃より低く維持しながら
メタノール（40ml）、次いで酢酸（45ml）を添加した。
粘稠なスラリーが得られた。水（160ml）を添加してス
ラリーを溶解させ、水性層をヘキサン（75ml）と共に穏
やかに振盪することによって抽出した。ヘキサン層を水
（40ml）で逆抽出し、一つに合わせた水性層を中多孔度
の漏斗状ガラス濾過器で濾過してから、溶離剤として22
％のアセトニトリル/78％の酢酸0.15％水溶液を用い、
かつ50mm径C18カラムを用いる分取HPLCによって精製し
た。リッチカットを凍結乾燥し、単離ステップ収率78％
において4.2gの化合物Ｉ−１（純度85重量％）を二酢酸
塩として得た。 ｄ）化合物Ｉ−１の結晶化 固体（2.3g）をエタノール（25ml）に溶解させ、その
後水（2.7ml）を添加した。溶液を漏斗状ガラス濾過器
に通して異物を除去した。濾液に酢酸（0.14ml）を添加
し、その後酢酸エチル（14ml）を（1.75時間掛けて）ゆ
っくり添加した。溶液に種晶を添加し、種晶層を１時間
熟成させた。残りの酢酸エチル（32ml）を５時間掛かて
添加し、更に１時間熟成させた。結晶質の固体を漏斗状
ガラス濾過器上に回収し、エタノール／酢酸エチル／水
（それぞれ6ml/9ml/0.5ml）から成る溶液で洗浄した。
湿ったケークを窒素流で乾燥して、化合物Ｉ−１の二酢
酸塩1.91g［1.75g（アッセイ量）；回収率88％］を得
た。 実施例１ 製剤１の調製 典型的操作として、25ml容のメスフラスコに0.75gの
スクロース及び0.5gのマンニトール、約17.5mlの水、0.
5mlの酢酸溶液（75mg/ml）、並びに42mg/ml相当量の化
合物Ｉを入れた。得られた溶液を混合し、1M NaOHを用
いてpHを６に調節した。水で体積を調節し、pHを確認し
た。溶液をMillex−GVシリンジフィルターで濾過し、複
数の10ml容管形ガラス製バイアルに1.75mlずつ充填し
た。バイアルに凍結乾燥用栓を部分的に施し、これを凍
結乾燥して、バイアル底部に固体の凍結乾燥ケークを得
た。 得られた凍結乾燥製剤を10.5mlの稀釈剤で稀釈し、10
mlの稀釈物を取り出し、体積200mlに稀釈し、それによ
って患者への投与前に0.25mg/mlの完成品濃度を実現し
た。 次の成分を含有する製剤も、上述のようにして調製し
た（いずれの製剤も活性成分の溶液中濃度を40〜42mg/m
lとして調製した）。 凍結乾燥状態の製剤を５℃で貯蔵し、約４週間の間隔
で安定性について試験した。安定性及び分解物生成を、
当業者に知られた標準的な方法を用いる勾配HPLCで測定
した。 驚くべきことに、製剤１、５、７及び８は他の製剤に
比べてはるかに安定であり、望ましくない分解物の生成
も著しく少ないことが判明した。
組成物に係わる。 カンジダ（Candida）属、アスペルギルス（Aspergill
us）属、クリプトコッカス（Cryptococcus）属及びニュ
ーモシスティス・カリニイ（Pneumocystis carinii）
などの作用物質によって誘発される日和見真菌感染に対
して有効である新規な抗真菌薬の必要性は高まるばかり
である。現行治療薬、即ちアムホテリシンＢ及びフルコ
ナゾールは、その毒性及び耐性選択に起因して不適当で
ある。本発明の組成物は安全で、かつ殺真菌性であると
看做される。 本発明の組成物は、抗生物質として、特に抗真菌薬ま
たは抗原虫薬として有用な化合物を含有する。この化合
物は、抗真菌薬としては糸状菌と酵母との両方の防除に
有用である。この化合物は特に、哺乳動物におえる真菌
感染、特にカンジダ・アルビカンス（C.albicans）、カ
ンジダ・トロピカリス（C.tropicalis）、カンジダ・ク
ルセイ（C.krusei）、カンジダ・グラブラタ（C.glabra
ta）及びカンジダ・シュードトロピカリス（C.pseudotr
opicalis）などのカンジタ（Candita）属種並びにアス
ペルギルス・フミガツス（A.fumigatus）、アスペルギ
ルス・フラブス（A.flavus）及びアスペルギルス・ニガ
ー（A.niger）などのアルペルギルス（Aspergillus）属
種によって誘発される感染の治療に用いるのに適当であ
り得る。本発明の組成物は特に、アムホテリシンＢ及び
フルコナゾールに耐性であると推定されるカンジタ（Ca
ndida）属分離株に対して有効であることが判明した化
合物を含有する。本発明の組成物は、AIDS患者などの免
疫低下患者が特に罹患しやすいニューモシスティス・カ
リニイ（Pneumocystis carinii）肺炎の治療及び／ま
たは予防にも有用である。 本発明の組成物は、再構成用の安全かつ安定な凍結乾
燥投与形態を有し、このような形態は抗真菌薬を必要と
する患者に該薬物を送達するのに特に有用である。 発明の概要 本発明は、 ａ）医薬有効量の式 を有する化合物（本明細書中では「活性成分」とも呼
称）とその医薬に許容可能な塩、 ｂ）医薬に許容可能の量の、pHを約４〜７とするのに有
効な酢酸緩衝液、及び ｃ）医薬に許容可能な量の、凍結乾燥ケークの形成に有
効なスクロース／マンニトール混合物などの賦形剤 を含有する医薬組成物に係わる。 本発明の一特定例では、42mg/mlの化合物Ｉと、30mg/
mlのスクロースと、20mg/mlのマンニトールと、1.5mg/m
l（25mM）の酢酸とを含有する溶液状の製剤を調製し、
そのpHを水酸化ナトリウムで約６に調節する。続いて、
溶液を1.25mlの量でバイアルに充填し、凍結乾燥する。
このように製造した凍結乾燥ケークはバイアル１個当た
り52.5mgの化合物Ｉと、62.5mgの糖と、31.25μmolの酢
酸緩衝液とを含有する。凍結乾燥ケークは使用時、21ml
の稀釈剤での稀釈により再構成する。20mlの稀釈液を取
り出し、再構成して200ml容の輸液用バッグに入れる。
このようにして得られた、約0.25mg/mlの化合物Ｉと、
約0.03mmolまたは0.15mmolの酢酸緩衝液と、約0.3mg/ml
の増量剤とを含有する溶液を患者に注入する。得られた
組成物は約５〜７のpHを有する。 発明の詳細な説明 本発明の上記製剤は医薬組成物の化学的安定性を高め
る。化学的安定性が高いことの一利点は、医薬品の有効
期限が延長されることである。酒石酸緩衝液を用いる従
来の製剤は、望ましくない分解生成物を医薬には過多な
ほど含有した。酢酸緩衝製剤を用いることによって分解
物（degradates）の生成は減少し、製剤の安定性が向上
する。医薬品の有効期限の延長は多大な経済的利点をも
たらす。 式 の化合物とその医薬に許容可能な塩は、酢酸緩衝液の存
在下に製剤化するとその貯蔵時安定性が著しく向上する
ことが判明した。 化合物Ｉは米国特許第5,378,804号において特許請求
及び開示されている。化合物Ｉの製造方法は、前記特許
及び1996年９月３日付米国特許第5,552,521号に開示さ
れいてる。 化合物Ｉは単独ではきわめて不安定であり、加水分
解、二量体化及び酸化を非限定的に含めた様々な経路に
よって分解する。この不安定性は以前に、酒石酸緩衝製
剤中の化合物Ｉを凍結乾燥することによって克服され
た。しかし、前記製剤は、比較的安定である一方で分解
物を比較的高率で生成させた。 酢酸緩衝液への切り替えによって、凍結乾燥生成物は
より安定となり、その含有する望ましくない分解物は減
少し、組成物の有効期限が延長される。その結果、組成
物は市販品として有望となる。 本発明は、カンジタ（Candida）属、アスペルギルス
（Aspergillus）属及びニューモシスティス・カリニイ
（Pneumocystis carinii）によって誘発される真菌感
染を治療する方法にも係わり、この方法は前記のような
治療を必要とする患者に式Ｉの化合物を含有する本発明
の組成物を真菌感染の治療に有効な量で投与することを
含む。加えて本発明は、予防量の式Ｉの化合物の投与を
含む、患者のニューモシスティス・カリニイ（Penumocy
stis carinii）感染を予防する方法にも係わる。 本発明の酢酸緩衝製剤は、医薬に許容可能なpHの実
現、即ち例えば５〜８、好ましくは約６〜約７のpH環境
の実現に有効な量のアセテートを含有する。所望pHの達
成に有効な酢酸緩衝液を医薬に許容可能な量で用意する
べく、適量の酢酸ナトリウム及び酢酸、または適量の酢
酸及び水酸化ナトリウムを用い得る。緩衝液は、典型的
には約12.5〜約200mM、好ましくは約25〜約50mMの量で
存在させる。 増量剤などの賦形剤即ち賦形糖は、適当な外観を有す
る凍結乾燥ケークの実現、活性成分の固体稀釈、及び有
効水分の収着のために用いる。本発明に有用な糖に、ス
クロース、ラクトース、マンニトール、またはこれらの
組み合わせが含まれる。スクロース及びマンニトールは
より安定な製剤をもたらし、かつ本発明の組成物のため
に医薬として高品質のケークの形成を実現することが判
明した。賦形剤は通常約10〜200mg/ml、好ましくは約40
〜60mg/mlの量で存在させる。 本発明の組成物は活性成分、酢酸緩衝液及び増量剤に
限定されず、医薬に許容可能な他の稀釈剤、賦形剤また
はキャリヤも含有し得る。本発明の製剤は、製薬工業で
通常用いられるガラス製容器内での長期貯蔵、例えば標
準的なUSP TypeIホウケイ酸ガラス製容器内での濃縮形
態での長期貯蔵に適する。 本発明の組成物は通常次のように調製する。 １）増量剤、または複数種の増量剤の組み合わせを水に
溶解させる。 ２）酢酸を添加して、必要であれば、pHを約3.7に調節
する。 ３）化合物Ｉを添加して溶解させ、その後塩基でpHを約
５〜約６に調節する。 ４）溶液を濾過し、凍結乾燥バイアルに充填し、−50℃
で連結させる。 ５）凍結した製剤を−20℃で凍結乾燥し、15℃で二次乾
燥する（サイクル完了に２日以上掛かる）。 ６）凍結乾燥済みのバイアルに栓をし、これを約５℃で
貯蔵する。 本発明の組成物の凍結乾燥製剤形態は、投与時に適当
な稀釈剤で稀釈してその濃度を、望ましい活性成分を必
要とする患者に使用させるべく輸液用バッグに移すのに
適した完成品濃度、例えば約5.0mg/mlとすることができ
る。 「医薬に許容可能な塩」という語は活性成分の、モ
ノ、ジ及びトリ酸形態を含めた無毒塩を意味し、この塩
は通常遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させる
ことにより製造する。酸付加塩として、及び第四級塩の
アニオンを提供する塩として適当である医薬には許容可
能な塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン
酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、琥珀酸、蓚酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、パモ酸等の酸から得られる塩であ
り、Journal of Pharmaceutical Science 66,p.2,1
977に列挙された医薬に許容可能な塩に関連する他の酸
から得られる塩も包含する。 「医薬有効量」という語は活性成分の、研究者または
臨床家が求めている組織、系または動物の生物学的また
は医学的応答を惹起する量を意味する。 本発明の組成物は、真菌感染の治療及び／または予防
が望まれる患者に投与し得る。この組成物はカンジタ・
アルビカンス（C.albicans）、カンジダ・トロピカリス
（C.tropicalis）、カンジダ・クルセイ（C.krusei）、
カンジダ・グラブラタ（C.glabrata）及びカンジダ・シ
ュードトロピカリス（C.pseudotropicalis）などのカン
ジダ（Candida）属種並びにアスペルギルス・フミガツ
ス（A.fumigatus）、アスベルギルス・フラブス（A.fla
vus）及びアスペルギルス・ニガー（A.niger）などのア
スペルギルス（Aspergillus）属種の処置に有用であ
る。本発明の組成物はまた、AIDS患者などの免疫低下患
者が特に罹患しやすいニューモシスティス・カリニイ
（Pneumocystis carinii）肺炎の治療及び／または予
防にも有用である。 本発明の組成物を用いる投与の方式は、患者の体型、
種、年齢、体重、性別及び容体；治療するべき状態の重
篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに用いる特
定の活性成分またはその塩を含めた様々な要因に従って
選択する。通常の技量を有する医師であれば、状態を予
防し、状態に対処し、または状態の進行を阻止するのに
必要な薬物の有効量は容易に決定及び処方し得る。 静脈内投与の場合、最も好ましい活性成分用量は、注
入速度約200ml/時において約1.67〜約33μg/kg/分であ
る。この量の活性成分の投与のために本発明の組成物が
含有するべき活性成分の量は、患者の体重が50kgであれ
ば0.025〜0.50mg/mlとなる。 活性成分の化合物Ｉは通常次のように製造する。 式 の出発物質IIを還元して式 の化合物IIIを得、続いて化合物IIIを式 の化合物IVに変換し、これをフェニルチオ基の置換によ
って立体選択的に化合物Ｉに変換する。 一代替方法では、化合物IIをチオフェノールと反応さ
せて式 の化合物IV−ａを得る。その後、化合物IV−ａを還元し
て式 の化合物IVを得、これをフェニルチオ基の置換によって
立体選択的に化合物Ｉに変換する。 化合物Ｉの製造 ａ）化合物IIIの合成及び分離 化合物II（15.9g;純度89面積％；含水量3.4重量％;0.
0128mol）を乾燥THF（0.64L）に添加し、得られた懸濁
液を、３Åモレキュラーシーブ層を通過しての還流によ
り含水量10モル％未満に脱水した。追加の乾燥THFを添
加して混合物を元の体積に戻し、懸濁液を氷／水／メタ
ノール浴で４℃より低温に冷却した。 BH3・SMe2（10.91g;0.144mol）をそのままで10分掛け
て添加し、反応混合物を０〜４℃に維持した。反応の進
行を、出発物質対生成物の比が反応時間の終了を示す1:
1となるまで（3.5時間）HPLCで監視した。４時間経過時
点で混合物を−12℃に冷却し、2N HCl（0.036L）でゆ
っくり反応停止させた。この溶液を水で1.14Lに稀釈し
た。化合物IIIのアッセイ収量は6.60g（47％）であっ
た。 反応停止させた溶液を4Lに稀釈し、これをLiChroprep
RP−C18吸着剤（158g）の中圧カラムに導入した。導
入後、カラムを1.2Lの水で洗浄し、1.9Lの1:4 v/v ア
セトニトリル／水、次いで0.38Lの1:3 v/v アセトニ
トリル／水でアミンを溶離した。 リッチカット（＞80面積％）を一つに合わせ、かつ水
で稀釈して1:7.3 v/v アセトニトリル／水溶液（総量
1.70L）を得た。この混合物を上記と同じカラムに導入
し、カラムを0.57Lの水で洗浄した。所望化合物を0.57L
のメタノールで溶離した。リッチカット画分（＞85面積
％）を一つに合わせ、回転蒸発及び静的高真空により濃
縮して、単離収率43％において化合物III（R1がジメチ
ルトリデシル）の塩酸塩5.92gを含有する6.81gの濃縮物
（純度87重量％；含水量6.8重量％）を得た。 ｂ）フェニルスルフィド（化合物IV）の製造 化合物III［5.80g（アッセイ量）;0.00533mol］を0.2
3Lの乾燥アセトニトリルに添加して−５℃に冷却し、こ
の時点でチオフェノール（3.10g;0.028mol）を添加し
た。TFA（36g;24.5ml;0.318mol）を20分掛けて添加し、
それによって反応混合物の温度を０℃より低く維持し
た。反応混合物を、出発物質が３面積％未満となったこ
とがHPLC分析により判明するまで（3.75時間）−10〜０
℃の温度で熟成させた。出発物質が３面積％未満となっ
た時点で冷水（0.56L）をゆっくり添加し（１時間）、
その際反応混合物を冷却して温度を５℃より低く維持し
た。トリフルオロ酢酸塩としてのα−及びβ−フェニル
スルフィド付加物のアッセイ収量は4.82g（71％）であ
った。 上記のようにして得た溶液をステップａ）に述べたの
と同じカラムに導入し、カラムを水（0.57L）で洗浄
し、その後吸着した有機化合物をメタノール（0.50L）
で溶離した。リッチカットを回転蒸発及び静的高真空に
よって濃縮した。その結果、7.20gの粗なフェニルスル
フィドトリフルオロ酢酸塩（純度57重量％；含水量5.1
重量％）が非晶質の泡状固体として得られた。フェニル
スルフィドに関して修正した単離ステップ収量は、α−
アミナールジアステレオマーとβ−アミナールジアステ
レオマーとの93:7混合物として4.10g（61％）であっ
た。 ｃ）化合物IVの化合物Ｉ−１への変換 粗なフェニルスルフィドトリフルオロメタンスルホン
酸塩（粗物質として8.4g;純度57重量％;0.00377mol）を
エチレンジアミン（24ml）に、周囲温度で攪拌下に添加
した。得られた溶液を1.5時間攪拌して置換を完了さ
せ、その後氷浴冷却で温度を25℃より低く維持しながら
メタノール（40ml）、次いで酢酸（45ml）を添加した。
粘稠なスラリーが得られた。水（160ml）を添加してス
ラリーを溶解させ、水性層をヘキサン（75ml）と共に穏
やかに振盪することによって抽出した。ヘキサン層を水
（40ml）で逆抽出し、一つに合わせた水性層を中多孔度
の漏斗状ガラス濾過器で濾過してから、溶離剤として22
％のアセトニトリル/78％の酢酸0.15％水溶液を用い、
かつ50mm径C18カラムを用いる分取HPLCによって精製し
た。リッチカットを凍結乾燥し、単離ステップ収率78％
において4.2gの化合物Ｉ−１（純度85重量％）を二酢酸
塩として得た。 ｄ）化合物Ｉ−１の結晶化 固体（2.3g）をエタノール（25ml）に溶解させ、その
後水（2.7ml）を添加した。溶液を漏斗状ガラス濾過器
に通して異物を除去した。濾液に酢酸（0.14ml）を添加
し、その後酢酸エチル（14ml）を（1.75時間掛けて）ゆ
っくり添加した。溶液に種晶を添加し、種晶層を１時間
熟成させた。残りの酢酸エチル（32ml）を５時間掛かて
添加し、更に１時間熟成させた。結晶質の固体を漏斗状
ガラス濾過器上に回収し、エタノール／酢酸エチル／水
（それぞれ6ml/9ml/0.5ml）から成る溶液で洗浄した。
湿ったケークを窒素流で乾燥して、化合物Ｉ−１の二酢
酸塩1.91g［1.75g（アッセイ量）；回収率88％］を得
た。 実施例１ 製剤１の調製 典型的操作として、25ml容のメスフラスコに0.75gの
スクロース及び0.5gのマンニトール、約17.5mlの水、0.
5mlの酢酸溶液（75mg/ml）、並びに42mg/ml相当量の化
合物Ｉを入れた。得られた溶液を混合し、1M NaOHを用
いてpHを６に調節した。水で体積を調節し、pHを確認し
た。溶液をMillex−GVシリンジフィルターで濾過し、複
数の10ml容管形ガラス製バイアルに1.75mlずつ充填し
た。バイアルに凍結乾燥用栓を部分的に施し、これを凍
結乾燥して、バイアル底部に固体の凍結乾燥ケークを得
た。 得られた凍結乾燥製剤を10.5mlの稀釈剤で稀釈し、10
mlの稀釈物を取り出し、体積200mlに稀釈し、それによ
って患者への投与前に0.25mg/mlの完成品濃度を実現し
た。 次の成分を含有する製剤も、上述のようにして調製し
た（いずれの製剤も活性成分の溶液中濃度を40〜42mg/m
lとして調製した）。 凍結乾燥状態の製剤を５℃で貯蔵し、約４週間の間隔
で安定性について試験した。安定性及び分解物生成を、
当業者に知られた標準的な方法を用いる勾配HPLCで測定
した。 驚くべきことに、製剤１、５、７及び８は他の製剤に
比べてはるかに安定であり、望ましくない分解物の生成
も著しく少ないことが判明した。
【配列表】 配列番号:1 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド ハイポセティカル配列:No アンチセンス:No 配列
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンク，ウイリアム・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 カウフマン，マイケル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 平６−321986（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−234795（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−271476（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−504605（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 47/12 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】ａ）医薬有効量の式 を有する化合物とその医薬に許容可能な塩、 ｂ）医薬に許容可能な量の、凍結乾燥ケークの形成に有
効な増量剤などの賦形剤、及び ｃ）医薬に許容可能な量の、pHを医薬に許容可能な値と
するのに有効な酢酸緩衝液 を含有する、患者に静脈内投与される医薬組成物。 - 【請求項２】ａ）医薬有効量の化合物Ｉ、 ｂ）約10〜200mg/mlの、凍結乾燥ケークの形成に有効な
増量剤または複数種の増量剤の組み合わせなどの賦形
剤、及び ｃ）医薬に許容可能な量の、pHを約４〜７とするのに有
効な酢酸緩衝液 を含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】約５〜200mg/mlの化合物Ｉまたはその医薬
に許容可能な塩と、約12.5〜約200mMの酢酸緩衝液と、
約10〜200mg/mlの増量剤と、水とを含有することを特徴
とする請求項２に記載の組成物。 - 【請求項４】約30〜50mg/mlの化合物Ｉまたはその医薬
に許容可能な塩と、約20〜60mMの酢酸緩衝液と、約30〜
70mg/mlの、凍結乾燥ケークの形成に有効な増量糖また
は複数種の増量糖の組み合わせと、水とを含有すること
を特徴とする請求項３に記載の組成物。 - 【請求項５】42mg/mlの化合物Ｉまたはその医薬に許容
可能な塩と、25mMの酢酸緩衝液と、30mg/mlのスクロー
スと、20mg/mlのマンニトールと、水とを含有すること
を特徴とする請求項４に記載の組成物。 - 【請求項６】42mg/mlの化合物Ｉまたはその医薬に許容
可能な塩と、50mMの酢酸緩衝液と、30mg/mlのスクロー
スと、20mg/mlのマンニトールと、水とを含有すること
を特徴とする請求項４に記載の組成物。 - 【請求項７】医薬有効量の請求項１に記載の組成物を含
む、哺乳動物の真菌感染を治療及び／または予防するた
めの医薬組成物。 - 【請求項８】哺乳動物がヒトであることを特徴とする請
求項７に記載の組成物。 - 【請求項９】有効量の請求項１に記載の組成物を含む、
カンジダ属種（Candidasp.）によって誘発される感染を
治療するための医薬組成物。 - 【請求項１０】有効量の請求項５に記載の組成物を含
む、カンジダ属種（Candida sp.）によって誘発される
感染を治療するための医薬組成物。 - 【請求項１１】有効量の請求項６に記載の組成物を含
む、カンジダ属種（Candida sp.）によって誘発される
感染を治療するための医薬組成物。 - 【請求項１２】有効量の請求項１に記載の組成物を含
む、アスペルギルス属種（Aspergillus sp.）によって
誘発される感染を治療するための医薬組成物。 - 【請求項１３】有効量の請求項５に記載の組成物を含
む、アスペルギルス属種（Aspergillus sp.）によって
誘発される感染を治療するための医薬組成物。 - 【請求項１４】有効量の請求項６に記載の組成物を含
む、アスペルギルス属種（Aspergillus sp.）によって
誘発される感染を治療するための医薬組成物。 - 【請求項１５】予防または治療量の請求項１に記載の組
成物を含む、ニューモシスティス・カリニイ（Pneumocy
stis carinii）によって誘発される感染もしくは状態
の治療または予防するための医薬組成物。 - 【請求項１６】予防または治療量の請求項５に記載の組
成物を含む、ニューモシスティス・カリニイ（Pneumocy
stis carinii）によって誘発される感染もしくは状態
の治療または予防するための医薬組成物。 - 【請求項１７】予防または治療量の請求項６に記載の組
成物を含む、ニューモシスティス・カリニイ（Pneumocy
stis carinii）によって誘発される感染もしくは状態
の治療または予防をするための医薬組成物。 - 【請求項１８】式 を有する化合物とその医薬に許容可能な塩を含有する医
薬組成物を調製する方法であって、 ａ）増量剤、または複数種の増量剤の組み合わせを水に
溶解させ、 ｂ）酢酸を添加してpHを約3.7に調節し、 ｃ）化合物Ｉを添加し、塩基でpHを約４〜約７に調節
し、 ｄ）このように製造した溶液を濾過し、 ｅ）前記溶液を凍結させ、 ｆ）凍結した溶液を凍結乾燥する ステップを含む方法。 - 【請求項１９】請求項18に記載の方法で調製した組成
物。
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