JP2915146B2 - 規定された粒度を有するモダフィニル - Google Patents
規定された粒度を有するモダフィニルInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、アセトアミド誘導体、モダフィニル（moda
finil）に関する。モダフィニル（C15H15NO2S）は２−
（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドであり、
２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミ
ドとしても知られている。
finil）に関する。モダフィニル（C15H15NO2S）は２−
（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドであり、
２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミ
ドとしても知られている。
モダフィニルは、「機能亢進および過剰運動性を伴う
興奮の存在、常同症不存在（高用量を除く）、アポモル
フィンおよびアンフェタミンの効果の潜勢力化の不存在
によって特徴づけられる神経薬理学的スペクトル」を提
供すると記載されている（米国特許4,177,290号、以
下、「'290特許」という）。モダフィニルの単独投与は
マウスにおける運動活性の増加およびサルにおける夜行
性活動の増加をもたらす［Deteil et al.,Eur.J.Pharma
col.189:49（1990）］。モダフィニルの神経薬理学的プ
ロフィールはアンフェタミン類のものとは区別されてい
る［Saletu et al.,Int.J.Clin.Pharm.Res.9:183（198
9）］。モダフィニルは、ドパミン作動性系の関与しな
い中枢シナプス後α１−アドレナリン作動性受容体を調
節すると考えられている（上記Duteil et al.）。モダ
フィニルは、ヒトにおける特発性巨人症および睡眠発作
の治療に成功裏にテストされた［Bastuji et al.,Prog.
Neuro−Psych.Biol.Psych.12:695（1988）］。
興奮の存在、常同症不存在（高用量を除く）、アポモル
フィンおよびアンフェタミンの効果の潜勢力化の不存在
によって特徴づけられる神経薬理学的スペクトル」を提
供すると記載されている（米国特許4,177,290号、以
下、「'290特許」という）。モダフィニルの単独投与は
マウスにおける運動活性の増加およびサルにおける夜行
性活動の増加をもたらす［Deteil et al.,Eur.J.Pharma
col.189:49（1990）］。モダフィニルの神経薬理学的プ
ロフィールはアンフェタミン類のものとは区別されてい
る［Saletu et al.,Int.J.Clin.Pharm.Res.9:183（198
9）］。モダフィニルは、ドパミン作動性系の関与しな
い中枢シナプス後α１−アドレナリン作動性受容体を調
節すると考えられている（上記Duteil et al.）。モダ
フィニルは、ヒトにおける特発性巨人症および睡眠発作
の治療に成功裏にテストされた［Bastuji et al.,Prog.
Neuro−Psych.Biol.Psych.12:695（1988）］。
ナルコレプシーは、断続的な睡眠発作、固執、過剰の
昼間眠気および、睡眠開始レム期、脱力発作、睡眠麻痺
および半眠幻覚または両方のような、異常なレム（rapi
d eye movement,REM）睡眠発現によって特徴づけられる
慢性障害である［Assoc.of Sleep Disorders Centers,S
leep 2:1（1979）］。ナルコレプシーの多くの患者はま
た、夜間睡眠も分裂性である（Montplaisir,in Guillem
inault et al.eds.,Narcolepsy,Spectrum Pub.,New Yor
k,pp.43−56）。ナルコレプシーによるか、他の原因に
よるか、いずれにせよ、病的傾眠はヒトを無能にし、潜
在的に危険である。ナルコレプシー以外の病的傾眠の原
因には、慢性不眠症［Carskadon et al.,Sleep,5:S73
（1982）;Carskadon et al.,Psychophysiology,18:107
（1981）］、睡眠無呼吸［Kryger et al.,Principles a
nd Practice of Sleep Medicine,W.B.Saunders co.,Phi
ladelphia,PA（1989）］およびその他の睡眠障害（Inte
rnational Classification of Sleep Disorders:Diagno
stic and Coding Manual,American Sleep Disorder Ass
ociation,Rochester,MN（1999）］が包含される。ナル
コレプシーによるか、他の原因によるか、いずれにせ
よ、病的傾眠は、意図しない睡眠のエピソード、注意力
低下および誤動作を生ずる。その結果、種々の輸送およ
び工業的事故につながっている（Mitler et al.,Sleep
11:100（1988）］。病的傾眠を減少または除く治療薬
は、個々の患者のみならず、公衆の健康および安全にと
っても重要な意味がある。モダフィニルの他の用途も提
供されている。米国特許5,180,745号は、ヒトにおける
神経保護効果の提供、特に、パーキンソン症候群の治療
についての使用を開示している。モダフィニルの左旋性
型、すなわち、（−）ベンズヒドリルスルフィニルアセ
トアミドは、うつ病、過眠症およびアルツハイマー病の
治療に潜在的な効果を有しうる（米国特許4,927,855
号）。公開されたヨーロッパ特許出願547952号（1993年
６月23日公開）はモダフィニルの抗虚血剤としての使用
を開示している。公開されたヨーロッパ特許出願594507
号（1994年４月27日公開）は尿失禁の治療にモダフィニ
ルの使用を開示している。
昼間眠気および、睡眠開始レム期、脱力発作、睡眠麻痺
および半眠幻覚または両方のような、異常なレム（rapi
d eye movement,REM）睡眠発現によって特徴づけられる
慢性障害である［Assoc.of Sleep Disorders Centers,S
leep 2:1（1979）］。ナルコレプシーの多くの患者はま
た、夜間睡眠も分裂性である（Montplaisir,in Guillem
inault et al.eds.,Narcolepsy,Spectrum Pub.,New Yor
k,pp.43−56）。ナルコレプシーによるか、他の原因に
よるか、いずれにせよ、病的傾眠はヒトを無能にし、潜
在的に危険である。ナルコレプシー以外の病的傾眠の原
因には、慢性不眠症［Carskadon et al.,Sleep,5:S73
（1982）;Carskadon et al.,Psychophysiology,18:107
（1981）］、睡眠無呼吸［Kryger et al.,Principles a
nd Practice of Sleep Medicine,W.B.Saunders co.,Phi
ladelphia,PA（1989）］およびその他の睡眠障害（Inte
rnational Classification of Sleep Disorders:Diagno
stic and Coding Manual,American Sleep Disorder Ass
ociation,Rochester,MN（1999）］が包含される。ナル
コレプシーによるか、他の原因によるか、いずれにせ
よ、病的傾眠は、意図しない睡眠のエピソード、注意力
低下および誤動作を生ずる。その結果、種々の輸送およ
び工業的事故につながっている（Mitler et al.,Sleep
11:100（1988）］。病的傾眠を減少または除く治療薬
は、個々の患者のみならず、公衆の健康および安全にと
っても重要な意味がある。モダフィニルの他の用途も提
供されている。米国特許5,180,745号は、ヒトにおける
神経保護効果の提供、特に、パーキンソン症候群の治療
についての使用を開示している。モダフィニルの左旋性
型、すなわち、（−）ベンズヒドリルスルフィニルアセ
トアミドは、うつ病、過眠症およびアルツハイマー病の
治療に潜在的な効果を有しうる（米国特許4,927,855
号）。公開されたヨーロッパ特許出願547952号（1993年
６月23日公開）はモダフィニルの抗虚血剤としての使用
を開示している。公開されたヨーロッパ特許出願594507
号（1994年４月27日公開）は尿失禁の治療にモダフィニ
ルの使用を開示している。
発明の概要 我々の発明は、規定された粒度を有する粒子形のモダ
フィニルからなる医薬組成物および該組成物の使用を開
示する。我々は、モダフィニル粒子の粒度が該薬物の効
力および安全性プロフィールに重要であることを見いだ
した。ここで使用する「粒子」なる語は、該アセトアミ
ド化合物の集合した物理的単位、すなわち、該アセトア
ミドの１つの塊または粒を意味する。例えば、図２〜５
は、ロットＥ−ＤおよびＬ−１からの種々のモダフィニ
ル粒子の写真である。
フィニルからなる医薬組成物および該組成物の使用を開
示する。我々は、モダフィニル粒子の粒度が該薬物の効
力および安全性プロフィールに重要であることを見いだ
した。ここで使用する「粒子」なる語は、該アセトアミ
ド化合物の集合した物理的単位、すなわち、該アセトア
ミドの１つの塊または粒を意味する。例えば、図２〜５
は、ロットＥ−ＤおよびＬ−１からの種々のモダフィニ
ル粒子の写真である。
ここで使用する「平均」なる用語は、モダフィニル粒
子の粒度に関して使用する場合、測定した全ての測定可
能な粒子の粒径測定値の合計を、測定した粒子の総数で
割った値を意味する。例えば、測定できた測定可能な５
つの粒子が、直径20ミクロン、23ミクロン、20ミクロ
ン、35ミクロンおよび20ミクロンを有すると測定された
場合、平均直径は23.6ミクロンである。ここで使用する
「直径」なる語はモダフィニル粒子の推定球状に基づく
容積測定である。
子の粒度に関して使用する場合、測定した全ての測定可
能な粒子の粒径測定値の合計を、測定した粒子の総数で
割った値を意味する。例えば、測定できた測定可能な５
つの粒子が、直径20ミクロン、23ミクロン、20ミクロ
ン、35ミクロンおよび20ミクロンを有すると測定された
場合、平均直径は23.6ミクロンである。ここで使用する
「直径」なる語はモダフィニル粒子の推定球状に基づく
容積測定である。
ここで使用する「中央値」なる語は、モダフィニル粒
子の粒度に関して使用する場合、測定した全ての測定可
能な粒子の約50％が規定された中央値粒度よりも小さい
粒度を有し、測定した全ての測定可能な粒子の約50％が
規定された中央値粒度より大きい粒度を有することを示
す。例えば、上記の５つの粒子の値について、その中央
値直径は20ミクロンである。
子の粒度に関して使用する場合、測定した全ての測定可
能な粒子の約50％が規定された中央値粒度よりも小さい
粒度を有し、測定した全ての測定可能な粒子の約50％が
規定された中央値粒度より大きい粒度を有することを示
す。例えば、上記の５つの粒子の値について、その中央
値直径は20ミクロンである。
ここで使用する「最大頻度（mode）」なる語は、モダ
フィニル粒子の粒度に関して使用する場合、最も頻繁に
現れる粒度値である。例えば、上記の５つの粒子の値に
ついて、その最大頻繁直径は20ミクロンである。
フィニル粒子の粒度に関して使用する場合、最も頻繁に
現れる粒度値である。例えば、上記の５つの粒子の値に
ついて、その最大頻繁直径は20ミクロンである。
ここで使用する「％累積」なる語は、モダフィニル粒
子の粒度に関して使用する場合、測定した全ての測定可
能な粒子についての、特定した２以上の直径における個
々の％値の合計である。
子の粒度に関して使用する場合、測定した全ての測定可
能な粒子についての、特定した２以上の直径における個
々の％値の合計である。
ここて使用する「約」は、個々の値のほぼ10％のプラ
ス、マイナスを意味し、「約20ミクロン」は、ほぼ18〜
22ミクロンを示す。
ス、マイナスを意味し、「約20ミクロン」は、ほぼ18〜
22ミクロンを示す。
ここに開示した発明によれば、モダフィニル粒子の平
均粒度は約２〜約19ミクロンの範囲が好ましく、さらに
好ましくは、約５〜約18ミクロン、最も好ましくは、約
10〜約17ミクロンである。
均粒度は約２〜約19ミクロンの範囲が好ましく、さらに
好ましくは、約５〜約18ミクロン、最も好ましくは、約
10〜約17ミクロンである。
ここに開示した発明によれば、モダフィニルの中央値
粒度は、約２〜約60ミクロンの範囲が好ましく、さらに
好ましくは、約10〜約50ミクロン、最も好ましくは、約
20〜約40ミクロンである。
粒度は、約２〜約60ミクロンの範囲が好ましく、さらに
好ましくは、約10〜約50ミクロン、最も好ましくは、約
20〜約40ミクロンである。
ここに開示した発明によれば、モダフィニルの最大頻
数粒度は、約２〜約60ミクロンの範囲が好ましく、さら
に好ましくは、約10〜50ミクロン、最も好ましくは、約
20〜約40ミクロンである。
数粒度は、約２〜約60ミクロンの範囲が好ましく、さら
に好ましくは、約10〜50ミクロン、最も好ましくは、約
20〜約40ミクロンである。
我々は、中央値が、所定の集団における測定した粒子
の分布の示度を与える点で、最大頻数または平均値と比
較して、中央値測定がより重要であると考える。必ずし
も限定するものではなく、むしろ、測定した集団のばら
つきのない指標として、中央値：平均：最大頻数の比率
は、1:1:1が理想的であるが、中央値の平均に対する比
率は1:2.50〜1:0.50が許容でき、中央値の最大頻数に対
する比率は1:2.50〜1:0.50が許容できる。理想的には、
測定した集団の各粒子が実質的に同じであるか、理想的
な正規分布の基準を満たすことを表すように、モダフィ
ニル集団の平均、中央値および最大頻数測定値の標準偏
差を０に近づける。平均、中央値および最大頻数測定値
の標準偏差が約25より少なければ、測定した粒子の集団
にばらつきのないことの指標となるので許容できる。
の分布の示度を与える点で、最大頻数または平均値と比
較して、中央値測定がより重要であると考える。必ずし
も限定するものではなく、むしろ、測定した集団のばら
つきのない指標として、中央値：平均：最大頻数の比率
は、1:1:1が理想的であるが、中央値の平均に対する比
率は1:2.50〜1:0.50が許容でき、中央値の最大頻数に対
する比率は1:2.50〜1:0.50が許容できる。理想的には、
測定した集団の各粒子が実質的に同じであるか、理想的
な正規分布の基準を満たすことを表すように、モダフィ
ニル集団の平均、中央値および最大頻数測定値の標準偏
差を０に近づける。平均、中央値および最大頻数測定値
の標準偏差が約25より少なければ、測定した粒子の集団
にばらつきのないことの指標となるので許容できる。
ここに開示した発明によれば、約200ミクロンより大
きい粒度の粒子は、哺乳類に与えるいずれもの１用量に
おけるモダフィニル粒子の累積合計（％累積）の約５％
以下が好ましい。さらに好ましくは、約190ミクロンよ
り大きい粒度の粒子が、哺乳類に与えるいずれもの１用
量におけるモダフィニル粒子の累積合計（％累積）の約
５％以下であり、最も好ましくは、約180ミクロンより
大きい粒度の粒子が、哺乳類に与えるいずれもの１用量
におけるモダフィニル粒子の累積合計（％累積）の約５
％以下である。すなわち、ここで使用するモダフィニル
粒子の「実質的に均質な混合物」は、混合物中の粒子の
少なくとも約95％が規定した粒度よりも小さいモダフィ
ニル粒子の混合物である。
きい粒度の粒子は、哺乳類に与えるいずれもの１用量に
おけるモダフィニル粒子の累積合計（％累積）の約５％
以下が好ましい。さらに好ましくは、約190ミクロンよ
り大きい粒度の粒子が、哺乳類に与えるいずれもの１用
量におけるモダフィニル粒子の累積合計（％累積）の約
５％以下であり、最も好ましくは、約180ミクロンより
大きい粒度の粒子が、哺乳類に与えるいずれもの１用量
におけるモダフィニル粒子の累積合計（％累積）の約５
％以下である。すなわち、ここで使用するモダフィニル
粒子の「実質的に均質な混合物」は、混合物中の粒子の
少なくとも約95％が規定した粒度よりも小さいモダフィ
ニル粒子の混合物である。
上記のように規定した値の範囲は、パシフィック・サ
イエンチフィック（Pacific Scientific）のHiac/Royko
Division（11801 Tech Road,Silver Spring,MD 20904,
USA）によって開発された技術および器具を用いた測定
に基づくものである。当業者に明らかなごとく、異なる
会社によって製造された異なる器具は、同じ粒子につい
て、異なる測定値を与えうる。例えば、特徴的なモダフ
ィニル・ロット（ロットＬ−２）において、コールター
・カウンター（Coulter Counter）TA II分粒カウンター
を用いて得られた平均、中央値および最大頻数粒子測定
値は、各々、43、31および29ミクロンであった。Hiac/R
oykoモデル9046分粒カウンターを用いて得られたロット
Ｌ−２の平均、中央値および最大頻数粒子測定値は、各
々、18.75、31.41および25.31ミクロンであった。これ
らの相違は、このように非常に小さい粒度の粒子測定に
おいて使用する異なるアプローチによって、多分、予測
されるものである。したがって、上記の値の範囲は相対
的なものであり、最も好ましくは、Hiac/Roykoによって
製造された器具および操作システム、例えば、好ましく
は、Hiac/Roykoモデル9064システム分粒カウンターの利
用によるものと考慮されるべきである。本発明のモダフ
ィニル粒子は、医薬上許容される塩、例えば、酸または
塩基付加塩の形で使用できる。
イエンチフィック（Pacific Scientific）のHiac/Royko
Division（11801 Tech Road,Silver Spring,MD 20904,
USA）によって開発された技術および器具を用いた測定
に基づくものである。当業者に明らかなごとく、異なる
会社によって製造された異なる器具は、同じ粒子につい
て、異なる測定値を与えうる。例えば、特徴的なモダフ
ィニル・ロット（ロットＬ−２）において、コールター
・カウンター（Coulter Counter）TA II分粒カウンター
を用いて得られた平均、中央値および最大頻数粒子測定
値は、各々、43、31および29ミクロンであった。Hiac/R
oykoモデル9046分粒カウンターを用いて得られたロット
Ｌ−２の平均、中央値および最大頻数粒子測定値は、各
々、18.75、31.41および25.31ミクロンであった。これ
らの相違は、このように非常に小さい粒度の粒子測定に
おいて使用する異なるアプローチによって、多分、予測
されるものである。したがって、上記の値の範囲は相対
的なものであり、最も好ましくは、Hiac/Roykoによって
製造された器具および操作システム、例えば、好ましく
は、Hiac/Roykoモデル9064システム分粒カウンターの利
用によるものと考慮されるべきである。本発明のモダフ
ィニル粒子は、医薬上許容される塩、例えば、酸または
塩基付加塩の形で使用できる。
他の態様において、本発明は、規定された粒度を有す
るモダフィニル粒子を使用する、傾眠状態、例えば、ナ
ルコレプシー、特発性過眠症および関連する睡眠障害を
変える方法を特徴とする。この方法は、規定された粒度
の粒子形のモダフィニルの有効量からなる医薬組成物を
哺乳類に投与することを包含する。
るモダフィニル粒子を使用する、傾眠状態、例えば、ナ
ルコレプシー、特発性過眠症および関連する睡眠障害を
変える方法を特徴とする。この方法は、規定された粒度
の粒子形のモダフィニルの有効量からなる医薬組成物を
哺乳類に投与することを包含する。
ここで用いる「有効量」とは、傾眠または嗜眠状態の
治療に有効な医薬組成物の量、すなわち、嗜眠状態の症
候を減少または除去できる規定された粒度のモダフィニ
ルの量である。本発明の医薬組成物の有効量は、睡眠リ
ズムの変更または規則性増加に有用である。
治療に有効な医薬組成物の量、すなわち、嗜眠状態の症
候を減少または除去できる規定された粒度のモダフィニ
ルの量である。本発明の医薬組成物の有効量は、睡眠リ
ズムの変更または規則性増加に有用である。
ここで用いる「医薬組成物」は、哺乳類への投与に適
した方法で調製された規定された粒度のモダフィニルか
らなる、哺乳類の治療に使用する薬剤を意味する。本発
明の医薬組成物は、必須ではないが、非毒性の医薬上許
容される担体を含んでもよい。
した方法で調製された規定された粒度のモダフィニルか
らなる、哺乳類の治療に使用する薬剤を意味する。本発
明の医薬組成物は、必須ではないが、非毒性の医薬上許
容される担体を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも約50mg、好ましく
は、少なくとも約100mg、より好ましくは、約200mgの、
上記の規定された粒度を有するモダフィニルを含有する
ことができる。医薬組成物は、好ましくは、約700mg以
下、より好ましくは、約400mg以下の、上記の規定され
た粒度を有するモダフィニルを含有する。
は、少なくとも約100mg、より好ましくは、約200mgの、
上記の規定された粒度を有するモダフィニルを含有する
ことができる。医薬組成物は、好ましくは、約700mg以
下、より好ましくは、約400mg以下の、上記の規定され
た粒度を有するモダフィニルを含有する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載お
よび請求項から明らかとなる。
よび請求項から明らかとなる。
詳細な記載 我々は、まず、図面を簡単に記載する。
I.図面 図１は、モダフィニルの６つのロット：ロットＬ−
１、Ｌ−２、Ｅ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄにつ
いての粒度分布を示すグラフである。
１、Ｌ−２、Ｅ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄにつ
いての粒度分布を示すグラフである。
図２は、倍率50×での、ロットＥ−Ｄのモダフィニル
試料の走査電子顕微鏡写真である。
試料の走査電子顕微鏡写真である。
図３は、倍率100×での、ロットＥ−Ｄのモダフィニ
ル試料の走査電子顕微鏡写真である。
ル試料の走査電子顕微鏡写真である。
図４は、倍率50×での、ロットＬ−１のモダフィニル
試料の走査電子顕微鏡写真である。
試料の走査電子顕微鏡写真である。
図５は、倍率100×での、ロットＬ−１のモダフィニ
ル試料の走査電子顕微鏡写真である。
ル試料の走査電子顕微鏡写真である。
図６は、ロットＥ−Ｄ（中央値粒度94.05μｍ）およ
びロットＬ−１（中央値粒度50.18μｍ）からのモダフ
ィニル粒子の溶解速度を示すグラフである。
びロットＬ−１（中央値粒度50.18μｍ）からのモダフ
ィニル粒子の溶解速度を示すグラフである。
図７は、ロットＥ−Ｂ（中央値粒度89.10μｍ）およ
びロットＥ−Ｄ（中央値粒度94.05μｍ）からのモダフ
ィニル粒子の溶解速度を示すグラフである。
びロットＥ−Ｄ（中央値粒度94.05μｍ）からのモダフ
ィニル粒子の溶解速度を示すグラフである。
図８は、異なる粒度のロットからのモダフィニルのイ
ヌにおける単独経口投与後の平均血漿モダフィニル濃度
を示すグラフである。
ヌにおける単独経口投与後の平均血漿モダフィニル濃度
を示すグラフである。
図９は、異なる粒度のロットからのモダフィニルのイ
ヌにおける単独経口投与後の、モダフィニル均等物、す
なわち、モダフィニルおよびモダフィニル酸代謝物の平
均血漿濃度を示すグラフである。
ヌにおける単独経口投与後の、モダフィニル均等物、す
なわち、モダフィニルおよびモダフィニル酸代謝物の平
均血漿濃度を示すグラフである。
II.本発明 本発明は、モダフィニルの粒度および、ばらつきのな
い粒度が、その効力および安全性プロフィールに著しく
影響するという我々の知見からもたらされたものであ
る。
い粒度が、その効力および安全性プロフィールに著しく
影響するという我々の知見からもたらされたものであ
る。
モダフィニルのナルコレプシーの治療への使用のため
の最初のヒトでの試験は米国外で行われた。この最初の
研究で使用されたモダフィニルは、非商業的スケールの
ロット（ここでは「初期」または「Ｅ」ロットと称す
る）で調製された。本発明の我々の知見に従い、初期ロ
ットは80ミクロン（μｍ）〜150μｍの間の中央値粒度
を有することが観察された。米国外で行われた最初の安
全性研究では、初期ロット・モダフィニルは、急性投与
において臨床的に著しく悪い結果の報告なく、ヒトに投
与された。
の最初のヒトでの試験は米国外で行われた。この最初の
研究で使用されたモダフィニルは、非商業的スケールの
ロット（ここでは「初期」または「Ｅ」ロットと称す
る）で調製された。本発明の我々の知見に従い、初期ロ
ットは80ミクロン（μｍ）〜150μｍの間の中央値粒度
を有することが観察された。米国外で行われた最初の安
全性研究では、初期ロット・モダフィニルは、急性投与
において臨床的に著しく悪い結果の報告なく、ヒトに投
与された。
その後、モダフィニルの別の安全性および効能研究
が、セファロン・インコーポレイテッドの指示の下、商
業生産用にスケールアップした方法により調製されたモ
ダフィニルのロット（ここでは「後」または「Ｌ」ロッ
トと称する」を用い、米国内で行われた。米国で、モダ
フィニルの後ロットをヒトに投与した場合、最初の臨床
試験で、先に、米国外で行った研究の間には許容される
と決められた用量レベル（800mg/日）で予期せぬ悪い結
果が現れた。我々は、後ロットが30〜50μｍの間の中央
値粒度を有していたことを見いだした。すなわち、米国
での最初のヒトでの試験は、著しく小さい粒度を有する
モダフィニルで行われたのである。
が、セファロン・インコーポレイテッドの指示の下、商
業生産用にスケールアップした方法により調製されたモ
ダフィニルのロット（ここでは「後」または「Ｌ」ロッ
トと称する」を用い、米国内で行われた。米国で、モダ
フィニルの後ロットをヒトに投与した場合、最初の臨床
試験で、先に、米国外で行った研究の間には許容される
と決められた用量レベル（800mg/日）で予期せぬ悪い結
果が現れた。我々は、後ロットが30〜50μｍの間の中央
値粒度を有していたことを見いだした。すなわち、米国
での最初のヒトでの試験は、著しく小さい粒度を有する
モダフィニルで行われたのである。
後に見いだしたように、より小さい粒度からなるロッ
トは、モダフィニルの効力の増加をもたらし、我々は、
より大きな粒度からなるロットからのモダフィニルと比
較した場合、薬物がより容易に吸収されることができる
からであると結論した。したがって、規定された粒度の
モダフィニル粒子は、少なくとも２つの著しい、予期せ
ぬ利点を提供する。第１は、効力の増加である。より小
さい平均粒度はより低経口用量で、所定のモダフィニル
血漿濃度を達成することができる。第２は、粒度の効力
に対する重要性の知識と共に、ばらつきのない、規定さ
れた粒度は、所望の結果を達成するに必要な薬物投与に
おける信頼性をより大きくすることができるので、薬物
の安全性プロフィールをより正確に制御できることであ
る。
トは、モダフィニルの効力の増加をもたらし、我々は、
より大きな粒度からなるロットからのモダフィニルと比
較した場合、薬物がより容易に吸収されることができる
からであると結論した。したがって、規定された粒度の
モダフィニル粒子は、少なくとも２つの著しい、予期せ
ぬ利点を提供する。第１は、効力の増加である。より小
さい平均粒度はより低経口用量で、所定のモダフィニル
血漿濃度を達成することができる。第２は、粒度の効力
に対する重要性の知識と共に、ばらつきのない、規定さ
れた粒度は、所望の結果を達成するに必要な薬物投与に
おける信頼性をより大きくすることができるので、薬物
の安全性プロフィールをより正確に制御できることであ
る。
III.ヒト臨床安全性研究−外国 モダフィニルの安全性および薬力学は、最初、初期ロ
ットから得られたモダフィニルを用いて米国外で行われ
た幾つかの研究で特徴づけられた。これらの研究の間、
4500mgまでの量のモダフィニルが著しい臨床的副作用の
発生なしに摂取された（例えば、上記Bastuji参照；ま
た、Lyons,T.J.およびFrench,J.Aviation,Space and En
vironmental Medicine May,1991,432参照）。外国で試
験されたモダフィニル服用の患者または健常ポランティ
アにおける心拍数または血圧の統計的または臨床的な著
しい血流力学的変化は何ら報告されていない。
ットから得られたモダフィニルを用いて米国外で行われ
た幾つかの研究で特徴づけられた。これらの研究の間、
4500mgまでの量のモダフィニルが著しい臨床的副作用の
発生なしに摂取された（例えば、上記Bastuji参照；ま
た、Lyons,T.J.およびFrench,J.Aviation,Space and En
vironmental Medicine May,1991,432参照）。外国で試
験されたモダフィニル服用の患者または健常ポランティ
アにおける心拍数または血圧の統計的または臨床的な著
しい血流力学的変化は何ら報告されていない。
IV.ヒト臨床安全性研究−米国 モダフィニルの重要な試験は米国外で行われたが、モ
ダフィニルのような新薬候補は、外国での研究で得られ
た情報を確認するため、典型的には、米国で臨床研究に
付される。モダフィニルの最初の米国での臨床評価は、
健常男性（すなわち、肉体的、精神的に健常な18〜50才
の男性；平均体重は年齢、身長、体格および性別に対す
る正常体重の−10％〜＋15％;2101）へのモダフィニル
の経口投与を含む、二重盲検、増加する用量の研究であ
った。
ダフィニルのような新薬候補は、外国での研究で得られ
た情報を確認するため、典型的には、米国で臨床研究に
付される。モダフィニルの最初の米国での臨床評価は、
健常男性（すなわち、肉体的、精神的に健常な18〜50才
の男性；平均体重は年齢、身長、体格および性別に対す
る正常体重の−10％〜＋15％;2101）へのモダフィニル
の経口投与を含む、二重盲検、増加する用量の研究であ
った。
最初の米国での臨床試験で計画された用量は、200、4
00、600、800、1000、1200および1400mg/日のモダフィ
ニルまたはプラセボであった。これらの用量レベルは、
モダフィニルの外国での臨床試験の間に観察された安全
性プロフィールに基づいたものであった。その後の投与
は、前に投与した用量が安全であり、十分許容されるも
のであることが判断された場合のみ、行った。例えば、
400mg用量を他のボランティアに投与する前に、200mgの
研究用量についての安全性データが再調査され、査定さ
れた。
00、600、800、1000、1200および1400mg/日のモダフィ
ニルまたはプラセボであった。これらの用量レベルは、
モダフィニルの外国での臨床試験の間に観察された安全
性プロフィールに基づいたものであった。その後の投与
は、前に投与した用量が安全であり、十分許容されるも
のであることが判断された場合のみ、行った。例えば、
400mg用量を他のボランティアに投与する前に、200mgの
研究用量についての安全性データが再調査され、査定さ
れた。
この最初の米国でのフェーズＩ臨床研究においては、
ロットＬ−１からのモダフィニルが使用された。これら
７つのモダフィニル用量レベルのうちの３つ、すなわ
ち、200、400および600mg/日について完全なデータが得
られた。しかし、心拍数および血圧の上昇が、800mg用
量レベルでの２人のボランティアで認められた。これら
の症候は、治療または後遺症なしに、薬物の中止により
解消された。外国での研究で見られたモダフィニル用量
の増大からすると、これは驚くべきことであり、全く予
期できなかった。これらの結果が予期できないものであ
り、また、健常ボランティアで起こったことから、これ
らの悪い結果から、その原因が判断されるまで、1000、
1200および1400mg/日レベルでの用量増加は中止した。
ロットＬ−１からのモダフィニルが使用された。これら
７つのモダフィニル用量レベルのうちの３つ、すなわ
ち、200、400および600mg/日について完全なデータが得
られた。しかし、心拍数および血圧の上昇が、800mg用
量レベルでの２人のボランティアで認められた。これら
の症候は、治療または後遺症なしに、薬物の中止により
解消された。外国での研究で見られたモダフィニル用量
の増大からすると、これは驚くべきことであり、全く予
期できなかった。これらの結果が予期できないものであ
り、また、健常ボランティアで起こったことから、これ
らの悪い結果から、その原因が判断されるまで、1000、
1200および1400mg/日レベルでの用量増加は中止した。
V.外国および米国での結果の矛盾 この矛盾の原因の調査において、我々は、米国での最
初の研究および先の外国での研究で測定したモダフィニ
ルの血漿濃度を比較した。我々は、所定の経口投与量
で、外国での研究における被験者と比較した場合、米国
での研究における被験者がより高いピーク・モダフィニ
ル血漿濃度を有することを見いだした。
初の研究および先の外国での研究で測定したモダフィニ
ルの血漿濃度を比較した。我々は、所定の経口投与量
で、外国での研究における被験者と比較した場合、米国
での研究における被験者がより高いピーク・モダフィニ
ル血漿濃度を有することを見いだした。
外国の研究で使用したモダフィニル錠剤は、モダフィ
ニルの初期のロットに基づくものであり、一方、米国で
の研究で使用したモダフィニル錠剤は、モダフィニルの
後ロットに基づくものである。我々は、モダフィニルの
異なるロッドのパイオアベイラビリティーにおける相違
が、外国および米国での臨床研究において観察された最
大許容用量における相違に起因すると理論付けた。自明
または容易に明らかではないが、我々が仮定した幾つか
の可能な説明の１つは、外国および米国での研究で使用
したモダフィニルの粒度の、ありうる相違であった。
ニルの初期のロットに基づくものであり、一方、米国で
の研究で使用したモダフィニル錠剤は、モダフィニルの
後ロットに基づくものである。我々は、モダフィニルの
異なるロッドのパイオアベイラビリティーにおける相違
が、外国および米国での臨床研究において観察された最
大許容用量における相違に起因すると理論付けた。自明
または容易に明らかではないが、我々が仮定した幾つか
の可能な説明の１つは、外国および米国での研究で使用
したモダフィニルの粒度の、ありうる相違であった。
VI.粒度分析 この推定に従い、我々は、バルク薬物のロット群から
の種々のパラメータを比較した。このような比較は、こ
れまで行われたことがなく、米国で試験されたモダフィ
ニルは、米国外で調査されたものと「同じ」と推定され
ていた。種々のパラメータのうち、バルク薬物の粒度分
布を調べた。我々は、Hiac/Royokoモデル9064分粒カウ
ンター、コールター・カウンター（Coulter Counter）
分粒カウンターを用い、光学顕微鏡および走査電子顕微
鏡により、モダフィニルの粒度分析を行った。
の種々のパラメータを比較した。このような比較は、こ
れまで行われたことがなく、米国で試験されたモダフィ
ニルは、米国外で調査されたものと「同じ」と推定され
ていた。種々のパラメータのうち、バルク薬物の粒度分
布を調べた。我々は、Hiac/Royokoモデル9064分粒カウ
ンター、コールター・カウンター（Coulter Counter）
分粒カウンターを用い、光学顕微鏡および走査電子顕微
鏡により、モダフィニルの粒度分析を行った。
我々の粒度測定は、Hiac/Royokoモデル9064分粒カウ
ンターを用い、製造者の指示に従って得られたものであ
る（400μｍ開口、モダフィニル溶液で飽和された水、P
DASプログラム）。測定結果の総括を表１に示す。表１
は、モダフィニルの６つの代表的ロットの平均、中央値
および最大頻数粒度を含んでいる。比較のため、平均、
中央値および最大頻数測定値から誘導された標準偏差値
を、中央値：平均：最大頻数の比率として示す。ロット
Ｅ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄは、いわゆる初期
ロットのものであり、ロットＬ−１およびＬ−２は、い
わゆる後ロットのものであった。
ンターを用い、製造者の指示に従って得られたものであ
る（400μｍ開口、モダフィニル溶液で飽和された水、P
DASプログラム）。測定結果の総括を表１に示す。表１
は、モダフィニルの６つの代表的ロットの平均、中央値
および最大頻数粒度を含んでいる。比較のため、平均、
中央値および最大頻数測定値から誘導された標準偏差値
を、中央値：平均：最大頻数の比率として示す。ロット
Ｅ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄは、いわゆる初期
ロットのものであり、ロットＬ−１およびＬ−２は、い
わゆる後ロットのものであった。
図１は、後ロットＬ−１およびＬ−２ならびに初期ロ
ットＥ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄについての粒
径：粒子％累積のグラフである。ロットＬ−１およびＬ
−２についての50％累積粒度は約30μｍと約50μｍの間
にあり、ロットＥ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄに
ついての50％累積粒度は、約80μｍと約140μｍの間に
あった。
ットＥ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄについての粒
径：粒子％累積のグラフである。ロットＬ−１およびＬ
−２についての50％累積粒度は約30μｍと約50μｍの間
にあり、ロットＥ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄに
ついての50％累積粒度は、約80μｍと約140μｍの間に
あった。
Hiac/Royokoデータに加えて、電子顕微鏡および光学
顕微鏡を使用してモダフィニルの粒度および形態を証明
した。初期ロットＥ−Ｄの代表的走査電子顕微鏡写真を
図２（50×倍率）および図３（100×倍率）に示す。後
ロットＬ−１の代表的走査電子顕微鏡写真を図４（50×
倍率）および図５（100×倍率）に示す。
顕微鏡を使用してモダフィニルの粒度および形態を証明
した。初期ロットＥ−Ｄの代表的走査電子顕微鏡写真を
図２（50×倍率）および図３（100×倍率）に示す。後
ロットＬ−１の代表的走査電子顕微鏡写真を図４（50×
倍率）および図５（100×倍率）に示す。
モダフィニル粒子の粒度は幾つかの従来の方法のいず
れかによって測定できることに留意すべきである。限定
するものではないが、100オングストロームから100μｍ
までの範囲の粒度の分析に有用な方法には、レーザー回
折粒度分析、機械的篩分け、光学的鏡検法、超遠心、沈
降、通気度、電子鏡検法、走査電子鏡検法およびコール
ター・カウンター法が包含される。粒度測定法の一般的
な評論は、Martin et al.,Physical Pharmacy,3rd Ed.,
Lea ＆ Febiger,philadelphia（1983）参照。また、後
記O'ConnerのRemington's、セクションIXも参照。
れかによって測定できることに留意すべきである。限定
するものではないが、100オングストロームから100μｍ
までの範囲の粒度の分析に有用な方法には、レーザー回
折粒度分析、機械的篩分け、光学的鏡検法、超遠心、沈
降、通気度、電子鏡検法、走査電子鏡検法およびコール
ター・カウンター法が包含される。粒度測定法の一般的
な評論は、Martin et al.,Physical Pharmacy,3rd Ed.,
Lea ＆ Febiger,philadelphia（1983）参照。また、後
記O'ConnerのRemington's、セクションIXも参照。
光学鏡検法は、0.2μｍ〜100μｍの範囲の粒度測定に
有用である。光学鏡検法には、希釈または非希釈のエマ
ルジョンまたは懸濁液をスライドまたは罫線付きセルに
載せる。顕微鏡接眼レンズを、粒子の大きさを評価する
ことのできるマイクロメータに取り付ける。
有用である。光学鏡検法には、希釈または非希釈のエマ
ルジョンまたは懸濁液をスライドまたは罫線付きセルに
載せる。顕微鏡接眼レンズを、粒子の大きさを評価する
ことのできるマイクロメータに取り付ける。
機械的篩分けは、ナショナル・ビューロウ・オブ・ス
タンダード（National Bureau of Standards）によって
検定された一連の標準篩を使用する。機械的篩分けは、
44μｍ（No.325篩）の細かさの物質のスクリーニングに
使用できる。光エッチングおよび電鋳によって製造され
た篩は、90μｍ〜５μｍの開口を有するものが利用でき
る。
タンダード（National Bureau of Standards）によって
検定された一連の標準篩を使用する。機械的篩分けは、
44μｍ（No.325篩）の細かさの物質のスクリーニングに
使用できる。光エッチングおよび電鋳によって製造され
た篩は、90μｍ〜５μｍの開口を有するものが利用でき
る。
Hiac/Royokoによって開発された器具および技術を用
いて得られた測定値が好ましい。Hiac/Royoko分粒カウ
ンターは、粒度測定に吸光（掩蔽）の原理を利用する。
この原理は、液体中に懸濁した粒子が、窓を通してレー
ザー・ビームが向けられているセンサー・マイクロセル
を通過するときに、該液体中の粒子がレーザー・ビーム
を吸光フォトダイオード（光検知器）を遮断し、光強度
の損失をもたらすというものである。この光検知器によ
る光強度の損失が、各粒子について電気パルスを生ず
る。これらのパルスは、光強度（吸光）にして、幅が比
例しており、粒度の尺度となる。
いて得られた測定値が好ましい。Hiac/Royoko分粒カウ
ンターは、粒度測定に吸光（掩蔽）の原理を利用する。
この原理は、液体中に懸濁した粒子が、窓を通してレー
ザー・ビームが向けられているセンサー・マイクロセル
を通過するときに、該液体中の粒子がレーザー・ビーム
を吸光フォトダイオード（光検知器）を遮断し、光強度
の損失をもたらすというものである。この光検知器によ
る光強度の損失が、各粒子について電気パルスを生ず
る。これらのパルスは、光強度（吸光）にして、幅が比
例しており、粒度の尺度となる。
VII.モダフィニルの溶解速度に対するモダフィニル粒度
の影響 我々は、モダフィニル粒度の溶解速度に対する影響を
調べた。これらの実験の結果を図６および図７に総括す
る。
の影響 我々は、モダフィニル粒度の溶解速度に対する影響を
調べた。これらの実験の結果を図６および図７に総括す
る。
第１の実験において、脱イオン水500mlを１リットル
のビーカーに入れ、Ｅ−ＤまたはＬ−1 50mgを添加し
た。懸濁液を5cmのテフロン被覆マグネット・スターラ
ーとマグネット攪拌プレート（Thermolyne model ＃546
725）で一定に攪拌した。試料各1mlを０、１、５、10、
15、20、25、30、40、50および60分の時間に取り、各試
料を脱イオン水1mlで置換した。攪拌プレートの速度設
定は、最初の20分は「２」で、20〜60分は「７」であっ
た。各試料を直に、0.45μｍの濾紙で濾過して未溶解の
粒子を除去した。濾過試料のモダフィニルを、Moachon
et al.（J.Chromatag.B 654:91（1994））の方法に基づ
いてHPLC分析した。モダフィニル・ロットＬ−１（中央
値:50.18μｍ）は、モダフィニル・ロットＥ−Ｄ（中央
値:94.05μｍ）よりも速い溶解速度を有していた。第１
の実験の結果を図６に総括する。
のビーカーに入れ、Ｅ−ＤまたはＬ−1 50mgを添加し
た。懸濁液を5cmのテフロン被覆マグネット・スターラ
ーとマグネット攪拌プレート（Thermolyne model ＃546
725）で一定に攪拌した。試料各1mlを０、１、５、10、
15、20、25、30、40、50および60分の時間に取り、各試
料を脱イオン水1mlで置換した。攪拌プレートの速度設
定は、最初の20分は「２」で、20〜60分は「７」であっ
た。各試料を直に、0.45μｍの濾紙で濾過して未溶解の
粒子を除去した。濾過試料のモダフィニルを、Moachon
et al.（J.Chromatag.B 654:91（1994））の方法に基づ
いてHPLC分析した。モダフィニル・ロットＬ−１（中央
値:50.18μｍ）は、モダフィニル・ロットＥ−Ｄ（中央
値:94.05μｍ）よりも速い溶解速度を有していた。第１
の実験の結果を図６に総括する。
第２の溶解速度実験は、ロットＥ−Ｂ、Ｅ−Ｄおよび
Ｌ−１からのモダフィニルのイヌにおける経口投与後の
血漿モダフィニル濃度の研究（後記する）において使用
したカプセルからのモダフィニルの相対的溶解速度を測
定して行った。第２の溶解速度実験において、37℃に保
持した0.01N塩酸900mlを溶媒とした。各試料を、溶媒に
入れ、ゼラチン・カプセル入りのモダフィニル200mgと
した。ステンレス・スチール・コイルをカプセルに取り
付け、浮き上がるのを防止した。攪拌羽根を100rpmで使
用した。溶液試料を、０、５、10、15、20、25、30、40
および60分に取り出した。モダフィニル・カプセル溶解
実験の結果を図７に総括する。
Ｌ−１からのモダフィニルのイヌにおける経口投与後の
血漿モダフィニル濃度の研究（後記する）において使用
したカプセルからのモダフィニルの相対的溶解速度を測
定して行った。第２の溶解速度実験において、37℃に保
持した0.01N塩酸900mlを溶媒とした。各試料を、溶媒に
入れ、ゼラチン・カプセル入りのモダフィニル200mgと
した。ステンレス・スチール・コイルをカプセルに取り
付け、浮き上がるのを防止した。攪拌羽根を100rpmで使
用した。溶液試料を、０、５、10、15、20、25、30、40
および60分に取り出した。モダフィニル・カプセル溶解
実験の結果を図７に総括する。
VIII.モダフィニル血漿濃度に対するモダフィニル粒度
の影響 「同一」のモダフィニルとして推定されたものを使用
した外国および米国での研究結果の不一致から、ヒトで
の臨床試験を続行する前に、さらなる非ヒト分析が必要
となった。したがって、イヌにおける動物実験を行い、
大まかに「小さい」（ロットＬ−１）および「大きい」
（ロットＥ−ＢおよびＥ−Ｄ）中央値粒度を湯数と称す
る、異なる平均粒径を有するモダフィニルのイン・ビボ
薬物動力学を測定した。９頭の雄イヌを、ランダムに、
体重に従って、３投与群に分けた。各群には、表２に示
すように、ランダムな、クロスオーバー式で、１週、20
0mgのモダフィニルの単独経口投与を３週間与えた。
の影響 「同一」のモダフィニルとして推定されたものを使用
した外国および米国での研究結果の不一致から、ヒトで
の臨床試験を続行する前に、さらなる非ヒト分析が必要
となった。したがって、イヌにおける動物実験を行い、
大まかに「小さい」（ロットＬ−１）および「大きい」
（ロットＥ−ＢおよびＥ−Ｄ）中央値粒度を湯数と称す
る、異なる平均粒径を有するモダフィニルのイン・ビボ
薬物動力学を測定した。９頭の雄イヌを、ランダムに、
体重に従って、３投与群に分けた。各群には、表２に示
すように、ランダムな、クロスオーバー式で、１週、20
0mgのモダフィニルの単独経口投与を３週間与えた。
全ての動物から、静脈穿刺により、各週の投与前（投
与１時間以内）、投与後0.5、１、２、３、４、６、
８、10、12、18、24および36時間に血液試料（2ml）を
引き抜いた。ヘパリン化（リチウムヘパリン）試験官に
血液試料を集め、2500〜3000rpmで遠心分離した。ガラ
スピペットで血漿を抜き取り、分析まで冷凍（−20℃）
保存した。モダフィニルおよびその酸およびスルホン代
謝物の血漿濃度を、Moachon et al.（J.Chromatag.B 65
4:91（1994））の方法に従って、HPLCにより、同時に測
定した。
与１時間以内）、投与後0.5、１、２、３、４、６、
８、10、12、18、24および36時間に血液試料（2ml）を
引き抜いた。ヘパリン化（リチウムヘパリン）試験官に
血液試料を集め、2500〜3000rpmで遠心分離した。ガラ
スピペットで血漿を抜き取り、分析まで冷凍（−20℃）
保存した。モダフィニルおよびその酸およびスルホン代
謝物の血漿濃度を、Moachon et al.（J.Chromatag.B 65
4:91（1994））の方法に従って、HPLCにより、同時に測
定した。
モダフィニル投与後０〜36時間の、９頭のイヌにおけ
る平均血漿モダフィニル濃度を図８に示す。「小さい」
粒子（ロットＬ−１）で、血漿モダフィニル濃度のピー
クは10μg/mlであった。一方、「大きい」粒子（ロット
Ｅ−ＤまたはＥ−Ｂ）では、血漿モダフィニル濃度のピ
ークは８μg/mlであった。このように、中央値粒度50.1
8μｍのモダフィニルは、より大きな粒子の形で投与し
たモダフィニルの同じ用量で得られるよりも高いピーク
血漿濃度をもたらす。同様な結果は、図９に示すごと
く、モダフィニルの酸代謝物、２−ベンズヒドリルスル
フィニル酢酸に関しても観察された。
る平均血漿モダフィニル濃度を図８に示す。「小さい」
粒子（ロットＬ−１）で、血漿モダフィニル濃度のピー
クは10μg/mlであった。一方、「大きい」粒子（ロット
Ｅ−ＤまたはＥ−Ｂ）では、血漿モダフィニル濃度のピ
ークは８μg/mlであった。このように、中央値粒度50.1
8μｍのモダフィニルは、より大きな粒子の形で投与し
たモダフィニルの同じ用量で得られるよりも高いピーク
血漿濃度をもたらす。同様な結果は、図９に示すごと
く、モダフィニルの酸代謝物、２−ベンズヒドリルスル
フィニル酢酸に関しても観察された。
これらの結果は、異なる粒度の影響およびモダフィニ
ル粒度の調節の重要性を意味している。粒度を調節する
ことにより、安全性の懸念に対応できる。例えば、モダ
フィニル粒度の非均質な混合物は、ばらつきのない効力
も、血漿モダフィニル濃度における望ましくない変動を
避けることもできない。このような変動は、望ましくな
い、予期せぬ結果を導く。さらに、規定された粒度のモ
ダフィニル粒子の使用は、低い経口用量で、所定の血漿
モダフィニル濃度を達成できるので、より効率的であ
る。
ル粒度の調節の重要性を意味している。粒度を調節する
ことにより、安全性の懸念に対応できる。例えば、モダ
フィニル粒度の非均質な混合物は、ばらつきのない効力
も、血漿モダフィニル濃度における望ましくない変動を
避けることもできない。このような変動は、望ましくな
い、予期せぬ結果を導く。さらに、規定された粒度のモ
ダフィニル粒子の使用は、低い経口用量で、所定の血漿
モダフィニル濃度を達成できるので、より効率的であ
る。
外国および米国で最初の研究の間の矛盾が解決し、粒
度の差に関係すると判断された後、第２のフェーズＩ研
究が米国で行われ、規定された粒度を有するモダフィニ
ルの臨床的安全性、許容性および薬物動力学的性質がさ
らに測定された。この第２の研究は、正常な若い男性
と、米国での最初の研究と同様な（上記した）実験計画
含んでいた。
度の差に関係すると判断された後、第２のフェーズＩ研
究が米国で行われ、規定された粒度を有するモダフィニ
ルの臨床的安全性、許容性および薬物動力学的性質がさ
らに測定された。この第２の研究は、正常な若い男性
と、米国での最初の研究と同様な（上記した）実験計画
含んでいた。
この第２の研究では、全ての被験者は、ロットＬ−１
またはＬ−２からのモダフィニルを用いる200mg/日から
開始した。用量は、ついで目的の用量まで、200mg/日の
増加で決められた。この研究の結果は、600mg/日がモダ
フィニルの最大許容量（「MTD」）で、800mg/日が最小
非許容量であることを示唆した。
またはＬ−２からのモダフィニルを用いる200mg/日から
開始した。用量は、ついで目的の用量まで、200mg/日の
増加で決められた。この研究の結果は、600mg/日がモダ
フィニルの最大許容量（「MTD」）で、800mg/日が最小
非許容量であることを示唆した。
IX.規定された粒度を有するモダフィニルの製造方法 モダフィニルおよびモダフィニル関連化合物は従来の
方法で製造できる。モダフィニルおよびモダフィニル関
連化合物の製造方法は'290特許に見られる。ここで規定
した粒度のモダフィニルは、従来の方法、例えば、'290
特許に開示の方法、ついで規定されていない粒度のモダ
フィニルを従来の粉砕および篩分けに付すことにより得
ることができる。粉砕方法（すなわち、粒子または凝集
物の大きさを減ずる機械的方法）は当業者に公知であ
る。例えば、O'Conner et al.,Chpt.88,Remington's Ph
armaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing
Co.,Easton,PA（1990）にある。粉砕後、粒子を、垂直
に積み重ねた、減少するメッシュ・サイズの複数の、動
揺させた篩を上から下へ通過させ、各篩または底のパン
に保持された粒子を集めて一連の篩カットに分けること
ができる。所望の範囲外の粒子は、再び粉砕し、篩分け
することができる。
方法で製造できる。モダフィニルおよびモダフィニル関
連化合物の製造方法は'290特許に見られる。ここで規定
した粒度のモダフィニルは、従来の方法、例えば、'290
特許に開示の方法、ついで規定されていない粒度のモダ
フィニルを従来の粉砕および篩分けに付すことにより得
ることができる。粉砕方法（すなわち、粒子または凝集
物の大きさを減ずる機械的方法）は当業者に公知であ
る。例えば、O'Conner et al.,Chpt.88,Remington's Ph
armaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing
Co.,Easton,PA（1990）にある。粉砕後、粒子を、垂直
に積み重ねた、減少するメッシュ・サイズの複数の、動
揺させた篩を上から下へ通過させ、各篩または底のパン
に保持された粒子を集めて一連の篩カットに分けること
ができる。所望の範囲外の粒子は、再び粉砕し、篩分け
することができる。
X.処方および投与 規定された粒度を有するモダフィニルの適当な投与量
は、モダフィニルの約50mg〜約700mgである。
は、モダフィニルの約50mg〜約700mgである。
ここに記載した医薬組成物は、最も好ましくは、錠
剤、カプセル、粉末、ピル、液体／懸濁液またはエマル
ジョンのような、ビヒクルの形態で経口的に投与され
る。投与ビヒクルは、医薬上許容される担体を含むこと
ができる。担体は、ビヒクルまたはその内容物の溶解、
吸収、風味、色調またはテクスチャーを補助する薬剤を
含むことができる。表皮パッチ等による局所投与、また
は薬物の直接注射による投与も許容できる。本発明のビ
ヒクルは、ビヒクル製造耐性および期待されるモダフィ
ニルの商品寿命のようなファクターにより、モダフィニ
ル粒子の±10〜15％を含有することができる。例えば、
50mgを含有すると表示されているビヒクルは、当初、例
えば、55または58mgのモダフィニルを用いて調製でき、
１カ月〜２年の貯蔵が予想され、モダフィニルの活性量
が減少する。そのような、予想される分解を補償するた
めに調節して製造されたビヒクルも本発明範囲のもので
ある。
剤、カプセル、粉末、ピル、液体／懸濁液またはエマル
ジョンのような、ビヒクルの形態で経口的に投与され
る。投与ビヒクルは、医薬上許容される担体を含むこと
ができる。担体は、ビヒクルまたはその内容物の溶解、
吸収、風味、色調またはテクスチャーを補助する薬剤を
含むことができる。表皮パッチ等による局所投与、また
は薬物の直接注射による投与も許容できる。本発明のビ
ヒクルは、ビヒクル製造耐性および期待されるモダフィ
ニルの商品寿命のようなファクターにより、モダフィニ
ル粒子の±10〜15％を含有することができる。例えば、
50mgを含有すると表示されているビヒクルは、当初、例
えば、55または58mgのモダフィニルを用いて調製でき、
１カ月〜２年の貯蔵が予想され、モダフィニルの活性量
が減少する。そのような、予想される分解を補償するた
めに調節して製造されたビヒクルも本発明範囲のもので
ある。
本発明を詳細に記載したが、ここに開示の発明は、実
際に記載したものに限定されるものではなく、請求の範
囲の全範囲およびその全ての均等物を提供するものであ
る。ここに記載した具体的な例は、ナルコレプシーの介
在における規定された粒度のモダフィニルの使用を意図
するものであるが、モダフィニルの他の用途（例えば、
パーキンソン症候群、尿失禁、アルツハイマー疾患等の
治療）も当該分野に存在しており、これらの用途も本発
明に関して適当である。
際に記載したものに限定されるものではなく、請求の範
囲の全範囲およびその全ての均等物を提供するものであ
る。ここに記載した具体的な例は、ナルコレプシーの介
在における規定された粒度のモダフィニルの使用を意図
するものであるが、モダフィニルの他の用途（例えば、
パーキンソン症候群、尿失禁、アルツハイマー疾患等の
治療）も当該分野に存在しており、これらの用途も本発
明に関して適当である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ストング，デビッド アメリカ合衆国19320ペンシルベニア州、 コーツビル、ビー・レイド・ボックス 193、アール・ディー・ナンバー７（番 地の表示なし) (56)参考文献 国際公開94／21371（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/165,9/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】医薬上許容される担体と共に、モダフィニ
ル粒子の実質的に均質な混合物からなる医薬組成物であ
って、当該組成物中のモダフィニル粒子の累積総量の少
なくとも約95％が、約200ミクロン（μｍ）より小さい
粒径を有する医薬組成物。 - 【請求項２】該粒子が、約２μｍ〜約60μｍの中央値粒
径を有する請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】該組成物が、該モダフィニルを約50mg〜約
700mg含有する請求項１記載の組成物。
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