JP2866744B2 - 眼の炎症障害を処置するための３‐ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含む局所的に投与可能な組成物 - Google Patents
眼の炎症障害を処置するための３‐ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含む局所的に投与可能な組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、炎症障害を治療するために局所的な投与可
能な組成物に関する。特に本発明は、眼の炎症障害を治
療するための３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含
む、刺激のない（non−irritating）局所的に投与可能
な組成物に関する。
能な組成物に関する。特に本発明は、眼の炎症障害を治
療するための３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含
む、刺激のない（non−irritating）局所的に投与可能
な組成物に関する。
発明の背景 ３−ベンゾイルフェニル酢酸およびある種のその誘導
体が、抗炎症活性を有することは公知である。米国特許
第4,254,146号、同第4,045,576号、同第4,126,635号、
および同第4,503,073号、ならびに英国特許出願第2,07
1,086A号、および同第2,093,027A号は、抗炎症活性を有
する種々の３−ベンゾイルフェイル酢酸、塩、およびエ
ステル、ならびにその水和物を教示する。米国特許第4,
568,695号は、抗炎症活性を有する２−アミノ−３−ベ
ンゾイルフェニルエチルアルコールを教示する。米国特
許第4,313,949号は、抗炎症活性を有する２−アミノ−
３−ベンゾイルフェニルアセトアミドを教示する。
体が、抗炎症活性を有することは公知である。米国特許
第4,254,146号、同第4,045,576号、同第4,126,635号、
および同第4,503,073号、ならびに英国特許出願第2,07
1,086A号、および同第2,093,027A号は、抗炎症活性を有
する種々の３−ベンゾイルフェイル酢酸、塩、およびエ
ステル、ならびにその水和物を教示する。米国特許第4,
568,695号は、抗炎症活性を有する２−アミノ−３−ベ
ンゾイルフェニルエチルアルコールを教示する。米国特
許第4,313,949号は、抗炎症活性を有する２−アミノ−
３−ベンゾイルフェニルアセトアミドを教示する。
上記に挙げた特許または特許出願の各々は（これらの
全ては、全部または一部、A.H.Robinsに譲渡されてい
る）、３−ベンゾイルフェニル酢酸または酸誘導体の処
方物に関して同一の開示を含んでいる。上記の各々はま
た、薬剤処方物のための投与方法に関しても同じ開示に
含む。A.H.Robinsの特許または特許出願における唯一の
処方物例は、カプセル、錠剤、および「注入可能な−２
％無菌溶液」であり、そして言及されている唯一の投与
方法は、経口（カプセルまたは錠剤として）、非経口
（無菌溶液または懸濁液の形態で）、およびいくつかの
場合において静脈内（無菌溶液の形態で）ある。局所的
または局部的の投与は、上記に挙げた特許または特許出
願のいずれにも教示されていない。
全ては、全部または一部、A.H.Robinsに譲渡されてい
る）、３−ベンゾイルフェニル酢酸または酸誘導体の処
方物に関して同一の開示を含んでいる。上記の各々はま
た、薬剤処方物のための投与方法に関しても同じ開示に
含む。A.H.Robinsの特許または特許出願における唯一の
処方物例は、カプセル、錠剤、および「注入可能な−２
％無菌溶液」であり、そして言及されている唯一の投与
方法は、経口（カプセルまたは錠剤として）、非経口
（無菌溶液または懸濁液の形態で）、およびいくつかの
場合において静脈内（無菌溶液の形態で）ある。局所的
または局部的の投与は、上記に挙げた特許または特許出
願のいずれにも教示されていない。
２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸（amfena
c）および２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイ
ル）ベンゼン酢酸誘導体のある種の誘導体もまた、Wals
hら、J.Med.Chem.,33:2296−2304（1990）により、経口
投与において胃腸への副作用が最小または非ステロイド
系抗炎症プロドラッグを発生する試みにおいて評価され
いる。
c）および２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイ
ル）ベンゼン酢酸誘導体のある種の誘導体もまた、Wals
hら、J.Med.Chem.,33:2296−2304（1990）により、経口
投与において胃腸への副作用が最小または非ステロイド
系抗炎症プロドラッグを発生する試みにおいて評価され
いる。
対照的に、米国特許第4,683,242号は、炎症を制御し
そいて痛みを緩和するために２−アミノ−３−ベンゾイ
ルフェニル酢酸、塩、およびエステル、ならびにその水
和物およびアルコレートを経皮投与することを教示す
る。
そいて痛みを緩和するために２−アミノ−３−ベンゾイ
ルフェニル酢酸、塩、およびエステル、ならびにその水
和物およびアルコレートを経皮投与することを教示す
る。
米国特許第4,910,225号は、眼、鼻、または耳の炎症
を制御するような局部投与のためのある種のベンゾイル
フェニル酢酸を教示する。'225特許に酢酸のみが開示さ
れ；眼、鼻、および耳への局部投与のための抗炎症剤と
してのエステルまたはアミドについては記述も教示もな
い。
を制御するような局部投与のためのある種のベンゾイル
フェニル酢酸を教示する。'225特許に酢酸のみが開示さ
れ；眼、鼻、および耳への局部投与のための抗炎症剤と
してのエステルまたはアミドについては記述も教示もな
い。
ベンゾイルフェニル酢酸は眼の炎症を抑えるのに効果
的であるが、これらの十分な抗炎症能力は、角膜の浸透
速度が一般に遅いために、まだ達成されていない。これ
らの薬剤の比較的高い濃度が、効果的な眼内の薬剤濃度
を提供するのに充分な角膜浸透速度を達成するためにし
ばしば必要とされる。このような高い薬剤濃度は、眼の
刺激および不快を引き起こし得るので一般に望まれな
い。
的であるが、これらの十分な抗炎症能力は、角膜の浸透
速度が一般に遅いために、まだ達成されていない。これ
らの薬剤の比較的高い濃度が、効果的な眼内の薬剤濃度
を提供するのに充分な角膜浸透速度を達成するためにし
ばしば必要とされる。このような高い薬剤濃度は、眼の
刺激および不快を引き起こし得るので一般に望まれな
い。
さらに、'225特許に教示されるこの酢酸化合物は、安
定な水溶液を処方することが難しい。'225特許は、この
問題を水溶性ポリマーおよび亜硫酸塩を取り込みそして
pHを約6.0〜9.0、好ましくは約7.5〜8.5に調整すること
によって解決している。'225特許により教示される水溶
性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、カルボキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポ
リアクリル酸のナトリウム塩などが包含される。ポリビ
ニルピロリドンが好ましい。水溶性ポリマーの濃度は、
0.1〜10w/w％の範囲である。亜硫酸塩には、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムの亜硫
酸塩などが包含される。この濃度は、約0.1〜1.0w/w％
の範囲である。
定な水溶液を処方することが難しい。'225特許は、この
問題を水溶性ポリマーおよび亜硫酸塩を取り込みそして
pHを約6.0〜9.0、好ましくは約7.5〜8.5に調整すること
によって解決している。'225特許により教示される水溶
性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、カルボキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポ
リアクリル酸のナトリウム塩などが包含される。ポリビ
ニルピロリドンが好ましい。水溶性ポリマーの濃度は、
0.1〜10w/w％の範囲である。亜硫酸塩には、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムの亜硫
酸塩などが包含される。この濃度は、約0.1〜1.0w/w％
の範囲である。
治療用量において安定で刺激がなくそして眼の刺激を
制御するベンゾフェニル酢酸と少なくとも同様の効力を
有する、さらなる非ステロイド系の局所的に投与可能な
抗炎症剤が必要とされているものである。
制御するベンゾフェニル酢酸と少なくとも同様の効力を
有する、さらなる非ステロイド系の局所的に投与可能な
抗炎症剤が必要とされているものである。
発明の要旨 ある種の新規なそしてある種の公知の３−ベンゾイル
フェニル酢酸誘導体が、眼の炎症障害を治療するために
局所的に投与可能な抗炎症化合物として有用であること
が見出された。遊離酢酸官能基をエステルまたはアミド
に添加することにより、ラクタム形成の速度を遅くして
化合物の安定性を高める。他のファクターにおいては、
本発明は、インビトロでは顕著な抗炎症活性を示さない
ある種の３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体が、実際、
眼に局所的に投与される場合には活性または元になる３
−ベンゾイルフェニル酢酸よりもさらに活性であること
を見出したことに基づいている。
フェニル酢酸誘導体が、眼の炎症障害を治療するために
局所的に投与可能な抗炎症化合物として有用であること
が見出された。遊離酢酸官能基をエステルまたはアミド
に添加することにより、ラクタム形成の速度を遅くして
化合物の安定性を高める。他のファクターにおいては、
本発明は、インビトロでは顕著な抗炎症活性を示さない
ある種の３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体が、実際、
眼に局所的に投与される場合には活性または元になる３
−ベンゾイルフェニル酢酸よりもさらに活性であること
を見出したことに基づいている。
従って、本発明は、新規な３−ベンゾイルフェニル酢
酸化合物の誘導体に関する。本発明はまた、抗炎症に効
果的な量の３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含み、
眼への局所的投与のために適切な薬学的組成物に関し、
そして眼い３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を局所的
に投与する工程を包含する眼の炎症障害を治療する方法
に関する。
酸化合物の誘導体に関する。本発明はまた、抗炎症に効
果的な量の３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含み、
眼への局所的投与のために適切な薬学的組成物に関し、
そして眼い３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を局所的
に投与する工程を包含する眼の炎症障害を治療する方法
に関する。
発明の詳細な説明 本明細書で使用される「（非）分岐状」は任意に分岐
していることを意味し、そして「（非）置換」は任意に
置換されていることを意味する。
していることを意味し、そして「（非）置換」は任意に
置換されていることを意味する。
本発明の新規な３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体
は、以下の構造式を有する： Ｗ＝Ｏ、Ｈ Ｒ＝Ｈ、C1-4（非）分岐状アルキル、CF3、SR4 Ｙ＝OR5、NR5R6 ｒ＝２〜６ ｒ′＝０〜６ Z2＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、OC（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）NR3、NR3C
（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）r2CH2−、Ｓ、CHOR3、NR3 Z3＝なし、−CHR4、−CR4R4− r2＝１、２ R3＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、（非）置換アリー
ル（以下のＸで規定されるような置換）、（非）置換ヘ
テロ環（以下のＸで規定されるような置換） Ａ＝Ｈ、OH、（非）置換アリール、（非）置換ヘテロ環
（以下のＸで規定されるような置換）、−（CH2）rOR3 Ａ′＝OH、（非）置換アリール（以下のＸで規定される
ような置換）、（非）置換ヘテロ環（以下のＸで規定さ
れるような置換）、−（CH2）rOR3 R4＝C1-6（非）分岐状アルキル R6＝Ｈ、OR7 R7＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、（非）置換アリー
ル（以下のＸで規定されるような置換） ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OR7、C
N、OH、Ｓ（Ｏ）n2R4、CF3、R4、NO2 ｍ＝０〜３ ｍ′＝０〜５ n2＝０〜２。
は、以下の構造式を有する： Ｗ＝Ｏ、Ｈ Ｒ＝Ｈ、C1-4（非）分岐状アルキル、CF3、SR4 Ｙ＝OR5、NR5R6 ｒ＝２〜６ ｒ′＝０〜６ Z2＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、OC（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）NR3、NR3C
（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）r2CH2−、Ｓ、CHOR3、NR3 Z3＝なし、−CHR4、−CR4R4− r2＝１、２ R3＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、（非）置換アリー
ル（以下のＸで規定されるような置換）、（非）置換ヘ
テロ環（以下のＸで規定されるような置換） Ａ＝Ｈ、OH、（非）置換アリール、（非）置換ヘテロ環
（以下のＸで規定されるような置換）、−（CH2）rOR3 Ａ′＝OH、（非）置換アリール（以下のＸで規定される
ような置換）、（非）置換ヘテロ環（以下のＸで規定さ
れるような置換）、−（CH2）rOR3 R4＝C1-6（非）分岐状アルキル R6＝Ｈ、OR7 R7＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、（非）置換アリー
ル（以下のＸで規定されるような置換） ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OR7、C
N、OH、Ｓ（Ｏ）n2R4、CF3、R4、NO2 ｍ＝０〜３ ｍ′＝０〜５ n2＝０〜２。
好ましい新規な３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体
は、以下の誘導体である：ここで、 Ｗ＝Ｈ Ｒ＝Ｈ、CH3 Ｙ＝NR5R6、−NHOH R4＝C1-4（非）分岐状アルキル ｒ＝２〜４ ｒ′＝０〜２ Z2＝Ｏ Z3＝なし Ａ＝Ｈ Ａ′＝（非）置換アリール（以下のＸで規定されるよう
な置換） R6＝Ｈ、OR7 R7＝Ｈ、C1-2アルキル ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、CF3、Ｓ
（Ｏ）n2R4、OR7 ｍ＝０〜２ ｍ′＝０〜３ n2＝０。
は、以下の誘導体である：ここで、 Ｗ＝Ｈ Ｒ＝Ｈ、CH3 Ｙ＝NR5R6、−NHOH R4＝C1-4（非）分岐状アルキル ｒ＝２〜４ ｒ′＝０〜２ Z2＝Ｏ Z3＝なし Ａ＝Ｈ Ａ′＝（非）置換アリール（以下のＸで規定されるよう
な置換） R6＝Ｈ、OR7 R7＝Ｈ、C1-2アルキル ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、CF3、Ｓ
（Ｏ）n2R4、OR7 ｍ＝０〜２ ｍ′＝０〜３ n2＝０。
本発明の局所的に投与可能な眼用の組成物に有用な３
−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体化合物は、公知の誘導
体と本発明の新規な誘導体との両方を包含する以下の構
造式で示される： Ｒ＝Ｈ、C1-4（非）分岐状アルキル、CF3、SR4 Ｙ＝OR′、NR″Ｒ′ Ｒ′＝Ｈ（Ｙ＝OR′の場合を除く）、C1-10（非）分岐
状アルキル、（非）置換アリール（以下のＸで規定され
るような置換）、（非）置換ヘテロ環（以下のＸで規定
されるような置換）、 ｎ＝２〜６ ｎ′＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、OC（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ
（＝Ｏ）NR3、NR3C（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）n2、CHOR3、NR3 n2＝０〜２ R3＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、（非）置換アリー
ル（以下のＸで規定されるような置換）、（非）置換ヘ
テロ環（以下のＸで規定されるような置換） Ａ＝Ｈ、OH、任意に（非）置換アリール（以下のＸで規
定されるような置換）、（非）置換ヘテロ環（以下のＸ
で規定されるような置換）、−（CH2）nOR3 Ｒ″＝Ｈ、OH、OR′ ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OR′、C
N、OH、Ｓ（Ｏ）n2R4、CF3、R4、NO2 R4＝C1-6（非）分岐状アルキル ｍ＝０〜３ ｍ′＝０〜５ Ｗ＝Ｏ、Ｈ。
−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体化合物は、公知の誘導
体と本発明の新規な誘導体との両方を包含する以下の構
造式で示される： Ｒ＝Ｈ、C1-4（非）分岐状アルキル、CF3、SR4 Ｙ＝OR′、NR″Ｒ′ Ｒ′＝Ｈ（Ｙ＝OR′の場合を除く）、C1-10（非）分岐
状アルキル、（非）置換アリール（以下のＸで規定され
るような置換）、（非）置換ヘテロ環（以下のＸで規定
されるような置換）、 ｎ＝２〜６ ｎ′＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、OC（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ
（＝Ｏ）NR3、NR3C（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）n2、CHOR3、NR3 n2＝０〜２ R3＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、（非）置換アリー
ル（以下のＸで規定されるような置換）、（非）置換ヘ
テロ環（以下のＸで規定されるような置換） Ａ＝Ｈ、OH、任意に（非）置換アリール（以下のＸで規
定されるような置換）、（非）置換ヘテロ環（以下のＸ
で規定されるような置換）、−（CH2）nOR3 Ｒ″＝Ｈ、OH、OR′ ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OR′、C
N、OH、Ｓ（Ｏ）n2R4、CF3、R4、NO2 R4＝C1-6（非）分岐状アルキル ｍ＝０〜３ ｍ′＝０〜５ Ｗ＝Ｏ、Ｈ。
本発明の薬学的組成物または方法に使用する好ましい
化合物は、以下の式Ｉの化合物である：ここで Ｒ＝Ｈ、C1-2アルキル Ｙ＝NR′Ｒ″ Ｒ′＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、 Ｚ＝なし、Ｏ、CHOR3、NR3 R3＝Ｈ Ａ＝Ｈ、OH、（非）置換アリール（以下のＸで規定され
るような置換） ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、O
R′、SR4、R4 Ｒ″＝Ｈ R4＝C1-4（非）分岐状アルキル ｍ＝０〜２ ｍ′＝０〜２ Ｗ＝Ｈ ｎ＝２〜４ ｎ′＝０〜３。
化合物は、以下の式Ｉの化合物である：ここで Ｒ＝Ｈ、C1-2アルキル Ｙ＝NR′Ｒ″ Ｒ′＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、 Ｚ＝なし、Ｏ、CHOR3、NR3 R3＝Ｈ Ａ＝Ｈ、OH、（非）置換アリール（以下のＸで規定され
るような置換） ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、O
R′、SR4、R4 Ｒ″＝Ｈ R4＝C1-4（非）分岐状アルキル ｍ＝０〜２ ｍ′＝０〜２ Ｗ＝Ｈ ｎ＝２〜４ ｎ′＝０〜３。
本発明の組成物または方法に使用する最も好ましい化
合物は、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）
−フェニルアセトアミド;2−アミノ−３−ベンゾイル−
フェニルアセトアミド；および２−アミノ−３−（４−
クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドである。
合物は、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）
−フェニルアセトアミド;2−アミノ−３−ベンゾイル−
フェニルアセトアミド；および２−アミノ−３−（４−
クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドである。
式Ｉ、式VIIおよび式IXの化合物の調製は、下記のス
キームに概説される反応により成し遂げられ得る： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、R4、R5、R6、ｍ、ｍ′、および
Ｗは、上記に規定されている。化合物がアミド誘導体で
あるようなＹであり、そしてＷが水素である式Ｉおよび
式IVの化合物を調製する一般的方法は、A.H.Robinsに譲
渡された米国特許第4,313,949号に詳説されている。式
Ｖの化合物を調製する一般的方法および式Ｖの化合物を
式VIIに変換する詳細は、全てA.H.Robinsに譲渡された
米国特許第4,045,576号、同第4,503,073号、、同第4,18
2,774号、および同第4,126,635号に記載され、そしてWa
lshらの方法（J.Medicinal Chemistry、第27巻、1984、
1379〜88頁、およびJ.Medicinal Chemistry、第33巻、1
00、2296〜2304頁）により記載されている。Ｘ′が適切
な脱離基、例えばCl、Br、Ｉ、または有機スルホネート
（メシレート、トシレート）であり、そしてR5が上記に
規定されている式VIの化合物は、当業者に調製され得
る。式IXのアミドは、式VIIのエステル（好ましくはエ
チルまたはメチルエステル）と式VIIIの適切なアミンと
を、そのままあるいはジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、またはアセトニトリルのような溶媒の存
在下のいずれかで、０℃と150℃との間の温度で反応さ
せることにより形成され得る。式VIIIのアミンは、当業
者によって調製され得る。
キームに概説される反応により成し遂げられ得る： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、R4、R5、R6、ｍ、ｍ′、および
Ｗは、上記に規定されている。化合物がアミド誘導体で
あるようなＹであり、そしてＷが水素である式Ｉおよび
式IVの化合物を調製する一般的方法は、A.H.Robinsに譲
渡された米国特許第4,313,949号に詳説されている。式
Ｖの化合物を調製する一般的方法および式Ｖの化合物を
式VIIに変換する詳細は、全てA.H.Robinsに譲渡された
米国特許第4,045,576号、同第4,503,073号、、同第4,18
2,774号、および同第4,126,635号に記載され、そしてWa
lshらの方法（J.Medicinal Chemistry、第27巻、1984、
1379〜88頁、およびJ.Medicinal Chemistry、第33巻、1
00、2296〜2304頁）により記載されている。Ｘ′が適切
な脱離基、例えばCl、Br、Ｉ、または有機スルホネート
（メシレート、トシレート）であり、そしてR5が上記に
規定されている式VIの化合物は、当業者に調製され得
る。式IXのアミドは、式VIIのエステル（好ましくはエ
チルまたはメチルエステル）と式VIIIの適切なアミンと
を、そのままあるいはジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、またはアセトニトリルのような溶媒の存
在下のいずれかで、０℃と150℃との間の温度で反応さ
せることにより形成され得る。式VIIIのアミンは、当業
者によって調製され得る。
Ｗが酸素である式Ｉの化合物および式Ｘのカルボン酸
の合成は、A.H.Robinsに譲渡された米国特許第4,254,14
6号に詳細されており、そして以下に概略を示す。必要
とされるアミンまたはアルコール（式XI）は、市販され
ているか、または当業者により容易に調製され得る。
の合成は、A.H.Robinsに譲渡された米国特許第4,254,14
6号に詳細されており、そして以下に概略を示す。必要
とされるアミンまたはアルコール（式XI）は、市販され
ているか、または当業者により容易に調製され得る。
当業者により用いられるような適切な保護基の操作お
よび脱保護工程が、式Ｉ、式IV、式VIII、式IXの化合物
および必要な中間体の調製のために必要であり得る。
よび脱保護工程が、式Ｉ、式IV、式VIII、式IXの化合物
および必要な中間体の調製のために必要であり得る。
本発明は、以下の実施例によりさらに説明されるが、
例示することを意図し限定はされない。
例示することを意図し限定はされない。
調製Ｉ ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−α−
（ｎ−プロピルチオ）−フェニルアセトアミド、化合物
１ 21.5g（0.1モル）の４′−フルオロ−２−アミノベン
ゾフェノンの400mlの塩化メチレン溶液を−70℃に冷却
し、そして11.5g（0.1モル）の95％次亜塩素酸ｔ−ブチ
ルを15分間かけて添加し、温度を−66℃以下に保持し
た。この溶液に13.3gを２−ｎ−プロピルチオアセトア
ミドの50mLの塩化メチレン溶液を10分間かけて添加し
た。この溶液を−65℃〜−70℃で１時間攪拌し、次いで
０℃まで暖め、その時点で10.2g（0.1モル）のトリエチ
ルアミンを添加した。この溶液を10分間撹拌し、次いで
水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下で濃縮した後、残渣をイソプロピルアルコー
ルから結晶化し、そして乾燥して融点140℃〜142℃の黄
色結晶を19.5g（56％）得た。
（ｎ−プロピルチオ）−フェニルアセトアミド、化合物
１ 21.5g（0.1モル）の４′−フルオロ−２−アミノベン
ゾフェノンの400mlの塩化メチレン溶液を−70℃に冷却
し、そして11.5g（0.1モル）の95％次亜塩素酸ｔ−ブチ
ルを15分間かけて添加し、温度を−66℃以下に保持し
た。この溶液に13.3gを２−ｎ−プロピルチオアセトア
ミドの50mLの塩化メチレン溶液を10分間かけて添加し
た。この溶液を−65℃〜−70℃で１時間攪拌し、次いで
０℃まで暖め、その時点で10.2g（0.1モル）のトリエチ
ルアミンを添加した。この溶液を10分間撹拌し、次いで
水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下で濃縮した後、残渣をイソプロピルアルコー
ルから結晶化し、そして乾燥して融点140℃〜142℃の黄
色結晶を19.5g（56％）得た。
分析:C18H19N2O2SFに対する計算値:C,62.41;H5.53;N,8.
09、実測値:C,62.34;H,5.58;N,8.04。
09、実測値:C,62.34;H,5.58;N,8.04。
調製II ２−アミノ３−ベンゾイル−α−（ｎ−プロピルチオ）
−フェニルアセトアミド、化合物２ 調製Ｉで提供されるのと同様の方法で、２−アミノ−
３−ベンゾイル−α−（ｎ−プロピルチオ）−フェニル
アセトアミド（化合物２）を、２−アミノベンゾフェノ
ン、次亜塩素酸ｔ−ブチル、および２−ｎ−プロピルチ
オアセトアミドから調製した。
−フェニルアセトアミド、化合物２ 調製Ｉで提供されるのと同様の方法で、２−アミノ−
３−ベンゾイル−α−（ｎ−プロピルチオ）−フェニル
アセトアミド（化合物２）を、２−アミノベンゾフェノ
ン、次亜塩素酸ｔ−ブチル、および２−ｎ−プロピルチ
オアセトアミドから調製した。
調製III ２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−α−（ｎ
−プロピルチオ）−フェニルアセトアミド、化合物３ 調製Ｉで提供されるのと同様の方法で、２−アミノ−
３−（４−クロロベンゾイル）−α−（ｎ−プロピルチ
オ）−フェニルアセトアミド（化合物３）を、４′−ク
ロロ−２−アミノベンゾフェノン、次亜塩素酸ｔ−ブチ
ル、および２−ｎ−プロピルチオアセトアミドから調製
した。
−プロピルチオ）−フェニルアセトアミド、化合物３ 調製Ｉで提供されるのと同様の方法で、２−アミノ−
３−（４−クロロベンゾイル）−α−（ｎ−プロピルチ
オ）−フェニルアセトアミド（化合物３）を、４′−ク
ロロ−２−アミノベンゾフェノン、次亜塩素酸ｔ−ブチ
ル、および２−ｎ−プロピルチオアセトアミドから調製
した。
調製IV ２−アミノ−３−ベンゾイル−５−クロロ−α−（メチ
ルチオ）−フェニルアセトアミド、化合物４ 12.77g（0.055モル）の２−アミノ−５−クロロベン
ゾフェノン300mLの冷（−70℃）塩化メチレン溶液に、
窒素雰囲気下で、6.0g（0.552モル）の次亜塩素酸ｔ−
ブチルの20mLの塩化メチレン溶液を添加した。反応をさ
らに15分間攪拌した後、5.8g（0.055モル）のα−（メ
チルチオ）アセトアミドの150mLの塩化メチレン懸濁液
を添加した。この混合物を−65℃で１時間攪拌した。ト
リエチルアミン（5.6g、0.055モル）を添加し、そして
溶液を室温まで暖めた。反応混合物を水で抽出し、そし
て有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液の容積を
真空下で約200mLにまで減少させ、そして生成物が黄色
固形物として結晶化した、融点173.5℃〜174.5℃。収量
は6.86g（37.3％）であった。
ルチオ）−フェニルアセトアミド、化合物４ 12.77g（0.055モル）の２−アミノ−５−クロロベン
ゾフェノン300mLの冷（−70℃）塩化メチレン溶液に、
窒素雰囲気下で、6.0g（0.552モル）の次亜塩素酸ｔ−
ブチルの20mLの塩化メチレン溶液を添加した。反応をさ
らに15分間攪拌した後、5.8g（0.055モル）のα−（メ
チルチオ）アセトアミドの150mLの塩化メチレン懸濁液
を添加した。この混合物を−65℃で１時間攪拌した。ト
リエチルアミン（5.6g、0.055モル）を添加し、そして
溶液を室温まで暖めた。反応混合物を水で抽出し、そし
て有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液の容積を
真空下で約200mLにまで減少させ、そして生成物が黄色
固形物として結晶化した、融点173.5℃〜174.5℃。収量
は6.86g（37.3％）であった。
分析:C16H15N2O2SClに対する計算値:C,57.40;H,4.52;N,
8.36、実測値:C,57.38;H,4.50;N,8.51。
8.36、実測値:C,57.38;H,4.50;N,8.51。
調製Ｖ ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−α−
（メチルチオ）−Ｎ−（２−メトキシ）エチルアセトア
ミド、化合物５ −70℃まで冷却した、21.5g（0.1モル）の２−アミノ
−４′−フルオロ−ベンゾフェノンの400mLの塩化メチ
レン溶液に、11.5g（0.1モル）の95％次亜塩素酸ｔ−ブ
チルを15分間かけて添加し、温度を−66℃以下に保持す
る。この溶液にα−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メトキ
シエチル）アセトアミド（0.1モル）の50mLの塩化メチ
レン溶液を10分間かけて添加する。この溶液を−65℃〜
−70℃で１時間攪拌し、次いで０℃まで暖める。トリエ
チルアミン（0.1モル）を添加し、そして得られる溶液
を水で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で濃縮する。生成物を標準的条件を用いて単
離する。
（メチルチオ）−Ｎ−（２−メトキシ）エチルアセトア
ミド、化合物５ −70℃まで冷却した、21.5g（0.1モル）の２−アミノ
−４′−フルオロ−ベンゾフェノンの400mLの塩化メチ
レン溶液に、11.5g（0.1モル）の95％次亜塩素酸ｔ−ブ
チルを15分間かけて添加し、温度を−66℃以下に保持す
る。この溶液にα−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メトキ
シエチル）アセトアミド（0.1モル）の50mLの塩化メチ
レン溶液を10分間かけて添加する。この溶液を−65℃〜
−70℃で１時間攪拌し、次いで０℃まで暖める。トリエ
チルアミン（0.1モル）を添加し、そして得られる溶液
を水で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で濃縮する。生成物を標準的条件を用いて単
離する。
調製VI ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−α−
（メチルチオ）−Ｎ−３−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）プロピルアセトアミド、化合物６ −70℃まで冷却した、21.5g（0.1モル）の２−アミノ
−４′−フルオロ−ベンゾフェノンの400mLの塩化メチ
レン溶液に、11.5g（0.1モル）の95％次亜塩素酸ｔ−ブ
チルを15分間かけて添加し、温度を−66℃以下に保持す
る。この溶液にα−（メチルチオ）−Ｎ−３−（3,4−
ジメトキシフェニル）プロピルアセトアミド（0.1モ
ル）の50mLの塩化メチレン溶液を10分間かけて添加す
る。この溶液を−65℃〜−70℃で１時間攪拌し、次いで
０℃まで暖める。トリエチルアミン（0.1モル）を添加
し、そして得られる溶液を水で洗浄する。有機溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。生成物を
標準的条件を用いて単離する。
（メチルチオ）−Ｎ−３−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）プロピルアセトアミド、化合物６ −70℃まで冷却した、21.5g（0.1モル）の２−アミノ
−４′−フルオロ−ベンゾフェノンの400mLの塩化メチ
レン溶液に、11.5g（0.1モル）の95％次亜塩素酸ｔ−ブ
チルを15分間かけて添加し、温度を−66℃以下に保持す
る。この溶液にα−（メチルチオ）−Ｎ−３−（3,4−
ジメトキシフェニル）プロピルアセトアミド（0.1モ
ル）の50mLの塩化メチレン溶液を10分間かけて添加す
る。この溶液を−65℃〜−70℃で１時間攪拌し、次いで
０℃まで暖める。トリエチルアミン（0.1モル）を添加
し、そして得られる溶液を水で洗浄する。有機溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。生成物を
標準的条件を用いて単離する。
調製VII ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニ
ルアセトアミド、化合物７ 24.2g（0.07モル）の２−アミノ−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）−α−（ｎ−プロピルチオ）フェニルア
セトアミドの300mLのテトラヒドロフラン溶液を、過剰
の湿性ラネーニッケル（水で３回そしてテトラヒドロフ
ランで３回洗浄した）で処理した。この混合物を１時間
攪拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そし
て残渣を95％エタノールから結晶化して、融点が184℃
〜186℃である黄色針状結晶を14.8g（78％）得た。
ルアセトアミド、化合物７ 24.2g（0.07モル）の２−アミノ−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）−α−（ｎ−プロピルチオ）フェニルア
セトアミドの300mLのテトラヒドロフラン溶液を、過剰
の湿性ラネーニッケル（水で３回そしてテトラヒドロフ
ランで３回洗浄した）で処理した。この混合物を１時間
攪拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そし
て残渣を95％エタノールから結晶化して、融点が184℃
〜186℃である黄色針状結晶を14.8g（78％）得た。
分析:C15H13N2O2Fに対する計算値:C,66.17;H,4.81;N,1
0.29、実測値:C,66.32;H,4.81;N,10.48。
0.29、実測値:C,66.32;H,4.81;N,10.48。
調製VIII ２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド、
化合物８ 調製VIIで提供されるのと同様な方法で、２−アミノ
−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドを２−アミノ
−３−ベンゾイル−α−（ｎ−プロピルチオ）−フェニ
ルアセトアミドから調製する。
化合物８ 調製VIIで提供されるのと同様な方法で、２−アミノ
−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドを２−アミノ
−３−ベンゾイル−α−（ｎ−プロピルチオ）−フェニ
ルアセトアミドから調製する。
調製IX ２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）フェニルア
セトアミド、化合物９ 調製VIIで提供されるのと同様な方法で、２−アミノ
−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミ
ドを２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−α−
（ｎ−プロピルチオ）−フェニルアセオアミドから調製
する。
セトアミド、化合物９ 調製VIIで提供されるのと同様な方法で、２−アミノ
−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミ
ドを２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−α−
（ｎ−プロピルチオ）−フェニルアセオアミドから調製
する。
調製Ｘ ２−アミノ−３−ベンゾイル−５−クロロフェニルアセ
トアミド、化合物10 900mLの無水エタノールと200mLのジメチルホルムアミ
ドとの混合物中で21.34g（0.0639モル）の２−アミノ−
ベンゾイル−５−クロロ−α−（メチルチオ）フェニル
アセトアミドと過剰のラネーニッケルとの混合物を、室
温で45分攪拌した。この混合物をセライトを通して濾過
してラネーニッケルを除去した。溶媒を減圧下で除去し
て、黄色固形物を得た。この黄色固形物を再結晶して融
点213.5℃〜215.0℃（ｄ）の固形物を得た。
トアミド、化合物10 900mLの無水エタノールと200mLのジメチルホルムアミ
ドとの混合物中で21.34g（0.0639モル）の２−アミノ−
ベンゾイル−５−クロロ−α−（メチルチオ）フェニル
アセトアミドと過剰のラネーニッケルとの混合物を、室
温で45分攪拌した。この混合物をセライトを通して濾過
してラネーニッケルを除去した。溶媒を減圧下で除去し
て、黄色固形物を得た。この黄色固形物を再結晶して融
点213.5℃〜215.0℃（ｄ）の固形物を得た。
分析:C15H13N2O3Clに対する計算値:C,62.40;H,4.54;N,
9.70、実測値:C,62.35;H,4.58;N,9.74。
9.70、実測値:C,62.35;H,4.58;N,9.74。
調製XI ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−
（２−メトキシ）エチルフェニルアセトアミド、化合物
11 0.07モルの２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイ
ル）−α−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メトキシ）エチ
ルアセトアミドの300mLのテトラヒドロフランの混合物
を、過剰の湿性ラネーニッケル（水で３回そしてテトラ
ヒドロフランで３回洗浄した）で処理する。この混合物
を１時間撹拌し、そして濾過する。濾液を減圧下で濃縮
し、そして残渣を標準的条件で精製して生成物を得る。
（２−メトキシ）エチルフェニルアセトアミド、化合物
11 0.07モルの２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイ
ル）−α−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メトキシ）エチ
ルアセトアミドの300mLのテトラヒドロフランの混合物
を、過剰の湿性ラネーニッケル（水で３回そしてテトラ
ヒドロフランで３回洗浄した）で処理する。この混合物
を１時間撹拌し、そして濾過する。濾液を減圧下で濃縮
し、そして残渣を標準的条件で精製して生成物を得る。
調製XII ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−３
−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピルフェニルアセ
トアミド、化合物12 0.07モルの２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイ
ル）−α−（メチルチオ）−Ｎ−３−（3,4−ジメトキ
シフェニル）プロピルアセトアミドの300mLのテトラヒ
ドロフラン混合物を、過剰の湿性ラネーニッケル（水で
３回そしてテトラヒドロフランで３回洗浄した）処理す
る。この混合物を１時間攪拌し、そして濾過する。濾液
を減圧下で濃縮し、そして残渣を標準的条件で精製して
生成物を得る。
−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピルフェニルアセ
トアミド、化合物12 0.07モルの２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイ
ル）−α−（メチルチオ）−Ｎ−３−（3,4−ジメトキ
シフェニル）プロピルアセトアミドの300mLのテトラヒ
ドロフラン混合物を、過剰の湿性ラネーニッケル（水で
３回そしてテトラヒドロフランで３回洗浄した）処理す
る。この混合物を１時間攪拌し、そして濾過する。濾液
を減圧下で濃縮し、そして残渣を標準的条件で精製して
生成物を得る。
調製XIII ３−ベンゾイル−２−ニトロフェニル−Ｎ−３−（3,4
−ジメトキシフェニル）プロピルアセトアミド、化合物
13 0.028モルの３−ベンゾイル−２−ニトロベンゼン酢
酸、50mLの塩化チオニル、および500mLのベンゼンの混
合物を加熱して還流する。黒っぽい溶液を真空下で濃縮
する。残渣をベンゼンで希釈し、そして真空下で（２
回）濃縮する。酸クロライド（0.013モル）のテトラヒ
ドロフラン液を、３−アミノ（3,4−ジメトキシフェニ
ル）プロパン（0.015モル）の溶液に添加する。この混
合物を室温で攪拌し、次いで20mLの冷水を添加する。得
られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。あわせた
抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮する。残渣を標準的条件を用いて調製して
生成物を得る。
−ジメトキシフェニル）プロピルアセトアミド、化合物
13 0.028モルの３−ベンゾイル−２−ニトロベンゼン酢
酸、50mLの塩化チオニル、および500mLのベンゼンの混
合物を加熱して還流する。黒っぽい溶液を真空下で濃縮
する。残渣をベンゼンで希釈し、そして真空下で（２
回）濃縮する。酸クロライド（0.013モル）のテトラヒ
ドロフラン液を、３−アミノ（3,4−ジメトキシフェニ
ル）プロパン（0.015モル）の溶液に添加する。この混
合物を室温で攪拌し、次いで20mLの冷水を添加する。得
られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。あわせた
抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮する。残渣を標準的条件を用いて調製して
生成物を得る。
調製XIV エチル−２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベ
ンゼンアセテート、化合物14 35.6g（0.1モル）の２−アミノ−３−（ブロモベンゾ
イル）ベンゼン酢酸の500mLのジメチルホルムアミドの
スラリーを、32.0g（0.2モル）のヨウ化エチルで処理
し、そして室温で24時間攪拌した。この混合物を濾過
し、そして濾液を3.51の水に注いだ。沈殿した固形物を
濾過により回収し、水で洗浄し、そして無水エタノール
から再結晶して、表記化合物を金色針状結晶（融点107
℃〜109℃）として26.8g（74％）を得た。
ンゼンアセテート、化合物14 35.6g（0.1モル）の２−アミノ−３−（ブロモベンゾ
イル）ベンゼン酢酸の500mLのジメチルホルムアミドの
スラリーを、32.0g（0.2モル）のヨウ化エチルで処理
し、そして室温で24時間攪拌した。この混合物を濾過
し、そして濾液を3.51の水に注いだ。沈殿した固形物を
濾過により回収し、水で洗浄し、そして無水エタノール
から再結晶して、表記化合物を金色針状結晶（融点107
℃〜109℃）として26.8g（74％）を得た。
分析:C17H16BrNO3に対する計算値:C,56.37;H,4.45;N,3.
87、実測地:C,56.22;H,4.42;N,3.87。
87、実測地:C,56.22;H,4.42;N,3.87。
調製XV ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−フェニル
アセトアミド、化合物15 ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン
酢酸、エチルエステルを含有するチューブにアンモニア
を凝縮する。このチューブを密封し、そして反応混合物
を暖める。密封したチューブを冷却し、そして開封し
た。溶媒をエバポレートし、そして残渣を標準的方法で
精製して化合物15を得た。
アセトアミド、化合物15 ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン
酢酸、エチルエステルを含有するチューブにアンモニア
を凝縮する。このチューブを密封し、そして反応混合物
を暖める。密封したチューブを冷却し、そして開封し
た。溶媒をエバポレートし、そして残渣を標準的方法で
精製して化合物15を得た。
調製XVI ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−メチ
ルフェニルアセトアミド、化合物16 調製XVと同様な方法で、２−アミノ−３−（４−ブロ
モベンゾイル）−Ｎ−メチルフェニルアセトアミド（化
合物16）を、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイ
ル）ベンゼン酢酸、エチルエステル、およびメチルアミ
ンから調製する。
ルフェニルアセトアミド、化合物16 調製XVと同様な方法で、２−アミノ−３−（４−ブロ
モベンゾイル）−Ｎ−メチルフェニルアセトアミド（化
合物16）を、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイ
ル）ベンゼン酢酸、エチルエステル、およびメチルアミ
ンから調製する。
抗炎症試験 I.インビトロ抗炎症試験 ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸アナログの
インビトロの抗炎症活性を、プロスタグラジンＨシンタ
ーゼ（シクロオキシゲナーゼ）によるアラルキドン酸の
プロスタグラジンH2への変換における酸素消費速度の阻
害（Cook HW.,Ford G.,and Lands WEM,Anal.Biochem.9
6;341,1979）をポーラログラフィー的にモニターするこ
とによって試験した。シクロオキシゲナーゼ酵素を、50
mMリン酸塩、5mMジメチルジチオカルバミン酸、および
２μＭヘマチン（pH7.4）を含有する1.0mLのバッファー
に20mgの脂質涸渇した（lipid−depleted）ヒツジ小胞
線ミクロソームパウダー（Graff G、Stephenson JHら、
J.Bio.Chem.253:7662、1978）を溶解することによって
調製した。ほかに記載されているように（Graff G、お
よびAnderson LA、Prostaglandins 38:473、1989）、50
mMリン酸塩/0.5mMフェノールバッファー（pH7.4）中でY
SI−酸素モニター（Model 53）を用いて30℃でインキュ
ベーションを行った。
インビトロの抗炎症活性を、プロスタグラジンＨシンタ
ーゼ（シクロオキシゲナーゼ）によるアラルキドン酸の
プロスタグラジンH2への変換における酸素消費速度の阻
害（Cook HW.,Ford G.,and Lands WEM,Anal.Biochem.9
6;341,1979）をポーラログラフィー的にモニターするこ
とによって試験した。シクロオキシゲナーゼ酵素を、50
mMリン酸塩、5mMジメチルジチオカルバミン酸、および
２μＭヘマチン（pH7.4）を含有する1.0mLのバッファー
に20mgの脂質涸渇した（lipid−depleted）ヒツジ小胞
線ミクロソームパウダー（Graff G、Stephenson JHら、
J.Bio.Chem.253:7662、1978）を溶解することによって
調製した。ほかに記載されているように（Graff G、お
よびAnderson LA、Prostaglandins 38:473、1989）、50
mMリン酸塩/0.5mMフェノールバッファー（pH7.4）中でY
SI−酸素モニター（Model 53）を用いて30℃でインキュ
ベーションを行った。
II.エクスビボ抗炎症試験 ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸アナログの
エクスビボの抗炎症活性を、天然のニュージーランドア
ルビノ（NZA）ウサギにおいて評価した。この試験で
は、ビヒクル、処方された試験または参照化合物の0.1
％溶液／懸濁液の50μＬ一アリコートを動物の両眼にそ
れぞれ投薬した。処置の60分後に、動物を安楽死させ、
虹彩／毛様体（ICB）を素早く摘出し、そして氷冷したP
BSバッファ（pH7.4）に入れた。次いで組織を検量し、
氷冷50mMリン酸塩/0.5mMフェノールバッファー（pH7.
4）中でホモジナイズし、そして10μＭの［１−14C］−
20:4と共に37℃で10分間インキュベートした。インキュ
ベーションの終了の際に、反応生成物（プロスタグラン
ジン）を有機溶媒抽出により単離し（Bligh,E.G.および
Dyer,W.J.、Can.J.Biochem.Physiol.37:911、1959）、
そしてC18−HPLCにより定量した（Powell,W.S.、Anal.B
iochem.148:59 1985）。
エクスビボの抗炎症活性を、天然のニュージーランドア
ルビノ（NZA）ウサギにおいて評価した。この試験で
は、ビヒクル、処方された試験または参照化合物の0.1
％溶液／懸濁液の50μＬ一アリコートを動物の両眼にそ
れぞれ投薬した。処置の60分後に、動物を安楽死させ、
虹彩／毛様体（ICB）を素早く摘出し、そして氷冷したP
BSバッファ（pH7.4）に入れた。次いで組織を検量し、
氷冷50mMリン酸塩/0.5mMフェノールバッファー（pH7.
4）中でホモジナイズし、そして10μＭの［１−14C］−
20:4と共に37℃で10分間インキュベートした。インキュ
ベーションの終了の際に、反応生成物（プロスタグラン
ジン）を有機溶媒抽出により単離し（Bligh,E.G.および
Dyer,W.J.、Can.J.Biochem.Physiol.37:911、1959）、
そしてC18−HPLCにより定量した（Powell,W.S.、Anal.B
iochem.148:59 1985）。
III.インビボ抗炎症試験 ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸アナログの
インビボの抗炎症活性を、天然のニュージーランドアル
ビノ（NZA）ウサギにおける血液−水−バリア（blood−
aqueous−barrier）の外傷誘発損傷（trauma−induced
breakdown）のモデルで評価した。処方された試験また
は参照化合物の0.1％溶液／懸濁液の一局所用量50μＬ
を両眼をそれぞれ投与する前に、動物を麻酔した。処置
の45分後に、眼の穿刺（paracentesis）により外傷を誘
発した。穿刺の30分後、動物を安楽死させ、そして房水
をタンパク質（Bradford MM、Anal.Biochem.72:248、19
76）およびPGE2分析（Radio immune assay NEW−Reasea
rch Products、E.I.Du Pont de Nemours、Boston、MA）
のために取り出した。
インビボの抗炎症活性を、天然のニュージーランドアル
ビノ（NZA）ウサギにおける血液−水−バリア（blood−
aqueous−barrier）の外傷誘発損傷（trauma−induced
breakdown）のモデルで評価した。処方された試験また
は参照化合物の0.1％溶液／懸濁液の一局所用量50μＬ
を両眼をそれぞれ投与する前に、動物を麻酔した。処置
の45分後に、眼の穿刺（paracentesis）により外傷を誘
発した。穿刺の30分後、動物を安楽死させ、そして房水
をタンパク質（Bradford MM、Anal.Biochem.72:248、19
76）およびPGE2分析（Radio immune assay NEW−Reasea
rch Products、E.I.Du Pont de Nemours、Boston、MA）
のために取り出した。
結果 インビトロ、エクスビボ、およびインビボの抗炎症試
験の結果を表１に要約する。遊離のカルボン酸官能基を
有する非ハロゲン化およびハロゲン化２−アミノ−３−
ベンゾイルベンゼン酢酸アナログ（参照化合物のジクロ
フェナク（diclofenac）を包含する）は、0.029〜0.250
μＭの範囲のIC50値を有し、ヒツジ小胞線シクロオキシ
ゲナーゼ活性のインビトロでの有力なインヒビターであ
った。インビボで試験される場合、これらは、PGE2（≧
98％）の外傷誘発蓄積（trauma−induced accumulatio
n）およびインビボでの房水への血漿タンパク質流入を
効果的に阻害した。同様な結果が、参照化合物（ジクロ
フェナク）を用いて得られたが、参照化合物はインビト
ロおよびインビボの両方でクロロ−またはブロモ−置換
２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸よりもいくぶ
ん効果が少なかった。
験の結果を表１に要約する。遊離のカルボン酸官能基を
有する非ハロゲン化およびハロゲン化２−アミノ−３−
ベンゾイルベンゼン酢酸アナログ（参照化合物のジクロ
フェナク（diclofenac）を包含する）は、0.029〜0.250
μＭの範囲のIC50値を有し、ヒツジ小胞線シクロオキシ
ゲナーゼ活性のインビトロでの有力なインヒビターであ
った。インビボで試験される場合、これらは、PGE2（≧
98％）の外傷誘発蓄積（trauma−induced accumulatio
n）およびインビボでの房水への血漿タンパク質流入を
効果的に阻害した。同様な結果が、参照化合物（ジクロ
フェナク）を用いて得られたが、参照化合物はインビト
ロおよびインビボの両方でクロロ−またはブロモ−置換
２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸よりもいくぶ
ん効果が少なかった。
対照的に、非置換および単置換アミドアナログの２−
アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（化合物７、８、
９、15および16）は、16から＞133μＭまでの範囲のIC
50を有し、インビトロで≧３の水準の大きさで効力の小
さなシクロオキシゲナーゼ活性のインヒビターであっ
た。これらはインビトロでシクロオキシゲナーゼ活性に
対して阻害の効果が弱いにもかかわらず、これらは、前
眼房への血漿タンパク質流入（62〜72％）および房水PG
E2蓄積（＞93％）を抑制することにおいて、遊離カルボ
ン酸アナログよりと同様の効果、またはある場合には
（化合物７）より効果的であった。興味あることに、ジ
メチル置換アミドアナログは、インビトロ試験およびイ
ンビボ試験の両方とも不活性であった。
アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（化合物７、８、
９、15および16）は、16から＞133μＭまでの範囲のIC
50を有し、インビトロで≧３の水準の大きさで効力の小
さなシクロオキシゲナーゼ活性のインヒビターであっ
た。これらはインビトロでシクロオキシゲナーゼ活性に
対して阻害の効果が弱いにもかかわらず、これらは、前
眼房への血漿タンパク質流入（62〜72％）および房水PG
E2蓄積（＞93％）を抑制することにおいて、遊離カルボ
ン酸アナログよりと同様の効果、またはある場合には
（化合物７）より効果的であった。興味あることに、ジ
メチル置換アミドアナログは、インビトロ試験およびイ
ンビボ試験の両方とも不活性であった。
インビトロでの効力は、２−アミノ−３−ベンゾイル
ベンゼン酢酸のベンゾイル環の４−位のハロゲン化によ
って明白に向上したが、インビボではこのような構造に
関係した効果についての証拠はほとんどなかった。
ベンゼン酢酸のベンゾイル環の４−位のハロゲン化によ
って明白に向上したが、インビボではこのような構造に
関係した効果についての証拠はほとんどなかった。
エクスビボでの抗炎症活性については試験した場合、
化合物８が、虹彩／毛様体プロスタグラジンの合成の最
も効果的なインヒビターであった。虹彩／毛様体により
生成されるすべてのプロスタグランジンの合成は、同様
の範囲で阻害された。この阻害の範囲は、優位にPGE2生
成を阻害した、遊離のカルボン酸官能基を有する２−ア
ミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸アナログの効果と対
照的である。
化合物８が、虹彩／毛様体プロスタグラジンの合成の最
も効果的なインヒビターであった。虹彩／毛様体により
生成されるすべてのプロスタグランジンの合成は、同様
の範囲で阻害された。この阻害の範囲は、優位にPGE2生
成を阻害した、遊離のカルボン酸官能基を有する２−ア
ミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸アナログの効果と対
照的である。
ブロムフェナク（Bromfenac）の遊離のカルボン酸官
能基のエチルエステル（化合物14）への転化もまた、イ
ンビトロでのシクロオキシゲナーゼ阻害活性において＞
３の水準の大きさの減少をもたらした。しかし、局所的
な眼の抗炎症活性について試験した場合、エチルエステ
ルは、房水への血漿タンパク質溢出を60％まで減少する
ことによって有意な阻害剤活性を示した。
能基のエチルエステル（化合物14）への転化もまた、イ
ンビトロでのシクロオキシゲナーゼ阻害活性において＞
３の水準の大きさの減少をもたらした。しかし、局所的
な眼の抗炎症活性について試験した場合、エチルエステ
ルは、房水への血漿タンパク質溢出を60％まで減少する
ことによって有意な阻害剤活性を示した。
本発明の３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体化合物
は、眼の炎症障害および眼痛を制御するのに有用であ
る。このような障害は、ブドウ膜炎、強膜炎、上強膜
炎、角膜炎、外科的に誘発された炎症、および眼内炎を
包含するが、これに限定されない。
は、眼の炎症障害および眼痛を制御するのに有用であ
る。このような障害は、ブドウ膜炎、強膜炎、上強膜
炎、角膜炎、外科的に誘発された炎症、および眼内炎を
包含するが、これに限定されない。
３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体は、種々の局所的
に投与可能な眼用の組成物、例えば、溶液、懸濁液、ゲ
ル、または軟膏に処方され得る。
に投与可能な眼用の組成物、例えば、溶液、懸濁液、ゲ
ル、または軟膏に処方され得る。
水溶液中に式Ｉの化合物を含み、必要に応じて多数用
量（multidose）の使用のための保存剤および他の通常
用いられる眼科用アジュバンドを含有し、溶液の張性を
調節する塩の存在を包含する薬学的組成物が用いられ得
る。送達の最も好ましい形態は、点眼によるものであ
る；しかし、最終特性の形態がゲルまたは軟膏である処
方物もまた用いられ得、そいて従来技術によって処方さ
れ得る。本発明の眼用の組成物は、典型的には１つまた
はそれ以上の式Ｉの化合物を約0.001〜約4.0（w/v）、
好ましくは約0.01〜０約0.5％（w/v）の量で含む。
量（multidose）の使用のための保存剤および他の通常
用いられる眼科用アジュバンドを含有し、溶液の張性を
調節する塩の存在を包含する薬学的組成物が用いられ得
る。送達の最も好ましい形態は、点眼によるものであ
る；しかし、最終特性の形態がゲルまたは軟膏である処
方物もまた用いられ得、そいて従来技術によって処方さ
れ得る。本発明の眼用の組成物は、典型的には１つまた
はそれ以上の式Ｉの化合物を約0.001〜約4.0（w/v）、
好ましくは約0.01〜０約0.5％（w/v）の量で含む。
さらに、デキサメタゾンのようなステロイド；ゲンタ
マイシンのような抗生物質，スルホンアミドのような抗
感染剤；および抗ヒスタミンのような抗アレルギー剤を
包含する追加の治療薬剤が、本発明の眼用の組成物を補
うために添加され得る。
マイシンのような抗生物質，スルホンアミドのような抗
感染剤；および抗ヒスタミンのような抗アレルギー剤を
包含する追加の治療薬剤が、本発明の眼用の組成物を補
うために添加され得る。
組成物は、例として、保存剤、例えば、チメロサー
ル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、Onamer
M、またはクロルヘキシジン；緩衝剤、例えば、リン酸
塩、ホウ酸塩、炭酸塩、およびクエン酸塩；濃化剤、例
えば、高分子量のカルボキシビニルポリマー（例えば、
B.F.Goodrich Chemical Companyの商標であるCarbopol
の名称で販売されているもの）、ヒドロキシエチルセル
ロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。
ル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、Onamer
M、またはクロルヘキシジン；緩衝剤、例えば、リン酸
塩、ホウ酸塩、炭酸塩、およびクエン酸塩；濃化剤、例
えば、高分子量のカルボキシビニルポリマー（例えば、
B.F.Goodrich Chemical Companyの商標であるCarbopol
の名称で販売されているもの）、ヒドロキシエチルセル
ロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。
組成物は、すべての成分が溶解することを保証するた
めに撹拌しながら、必要とされる量の水に種々の成分を
溶解することによって調製される。本発明の水性組成物
は、溶液、懸濁液、またはゲルであり得る。溶液、懸濁
液、またはゲルを調製した後、次いで組成物は、眼用の
組成物の送達に適切なディスペンサーにパッケージング
される。
めに撹拌しながら、必要とされる量の水に種々の成分を
溶解することによって調製される。本発明の水性組成物
は、溶液、懸濁液、またはゲルであり得る。溶液、懸濁
液、またはゲルを調製した後、次いで組成物は、眼用の
組成物の送達に適切なディスペンサーにパッケージング
される。
眼用の組成物の以下の例は、本発明が実施され得る手
法を典型的に示している。実施例は、本発明の説明とし
て解釈されるべきであり、本発明の全体の範囲を制限す
るようには解釈されない。百分率は、重量／体積を基準
に表している。「活性剤（Active Agent）」は、１つま
たはそれ以上の式Ｉの化合物を意味する。
法を典型的に示している。実施例は、本発明の説明とし
て解釈されるべきであり、本発明の全体の範囲を制限す
るようには解釈されない。百分率は、重量／体積を基準
に表している。「活性剤（Active Agent）」は、１つま
たはそれ以上の式Ｉの化合物を意味する。
処方物１ 活性剤 0.01−0.5％ ポリソルベート80 0.01％ 塩化ベンザルコニウム 0.01％＋10％ 過剰 EDTAニナトリウム 0.1％ 一塩基リン酸ナトリウム 0.03％ 二塩基リン酸ナトリウム 0.1％ 塩化ナトリウム q.s.290−300mOsm/kg NaOHおよび／またはHClによるpH調整 pH4.2−7.4 水 q.s.100％ 処方物２ 活性剤 0.01−0.5％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5％ ポリソルベート80 0.01％ 塩化ベンザルコニウム 0.01％＋５％ 過剰 EDTAニナトリウム 0.01％ 二塩基リン酸ナトリウム 0.2％ 塩化ナトリウム q.s.290−300mOsm/kg NaOHおよび／またはHClによるpH調整 pH4.2−7.4 水 q.s.100％
フロントページの続き (72)発明者 ヘルバーグ，マーク アール. アメリカ合衆国 テキサス 76017，ア ーリントン，オーバーリッジ ドライブ 5211 (56)参考文献 特開 昭56−57751（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−23052（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−126124（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−124817（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−349（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−41349（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (7)
- 【請求項１】眼の炎症障害および眼痛の治療用の局所的
に投与可能な眼用薬学的組成物であって、抗炎症に効果
的な量の下式の３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含
む組成物： Ｒ＝Ｈ、C1-4（非）分岐状アルキル、CF3、SR4 Ｙ＝NR″Ｒ′ Ｒ′＝Ｈ、C1-10（非）分岐状アルキル、（非）置換ア
リール（以下のＸで規定されるような置換）、（非）置
換ヘテロ環（以下のＸで規定されるような置換）、 ｎ＝２〜６ ｎ′＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、OC（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ
（＝Ｏ）NR3、NR3C（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）n2、CHOR3、NR3 n2＝０〜２ R3＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、（非）置換アリー
ル（以下のＸで規定されるような置換）、（非）置換ヘ
テロ環（以下のＸで規定されるような置換） Ａ＝Ｈ、OH、任意に（非）置換アリール（以下のＸで規
定されるような置換）、（非）置換ヘテロ環（以下のＸ
で規定されるような置換）、−（CH2）nOR3 Ｒ″＝Ｈ、OH,OR′ ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OR′、C
N、OH、Ｓ（Ｏ）n2R4、CF3、R4、NO2 R4＝C1-6（非）分岐状アルキル ｍ＝０〜３ ｍ′＝０〜５ Ｗ＝Ｏ、Ｈ。 - 【請求項２】前記３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体が
下式である、請求項１に記載の組成物： Ｒ＝Ｈ、C1-2アルキル Ｙ＝NR′Ｒ″ Ｒ′＝Ｈ、C1-6（非）分岐状アルキル、 Ｚ＝なし、Ｏ、CHOR3、NR3 R3＝Ｈ Ａ＝Ｈ、OH、（非）置換アリール（以下のＸで規定され
るような置換） ＸおよびＸ′独立して＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、O
R′、SR4、R4 Ｒ″＝Ｈ R4＝C1-4（非）分岐状アルキル ｍ＝０〜２ ｍ′＝０〜２ Ｗ＝Ｈ ｎ＝２〜４ ｎ′＝０〜３。 - 【請求項３】前記３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体
が、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−α
−（ｎ−プロピルチオ）フェニルアセトアミド、２−ア
ミノ−３−ベンゾイル−α−（ｎ−プロピルチオ）−フ
ェニルアセトアミド、２−アミノ−３−（４−クロロベ
ンゾイル）−α−（ｎ−プロピルチオ）−フェニルアセ
トアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−５−クロロ−
α−（メチルチオ）−フェニルアセトアミド、２−アミ
ノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−α（メチルチ
オ）−Ｎ−（２−メトキシ）エチルアセトアミド、２−
アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−α（メチル
チオ）−Ｎ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピ
ルアセトアミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベン
ゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベ
ンゾイル−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−
（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２
−アミノ−３−ベンゾイル−５−クロロフェニルアセト
アミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）
−Ｎ−（２−メトキシ）エチルフェニルアセトアミド、
２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−３
−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピルフェニルアセ
トアミド、３−ベンゾイル−２−ニトロフェニル−Ｎ−
３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピルアセトアミ
ド、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−フェ
ニルアセトアミド、および２−アミノ−３−（４−ブロ
モベンゾイル）−Ｎ−メチルフェニルアセトアミドから
なる群から選択される、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項４】前記３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体
が、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−α
−（ｎ−プロピルチオ）−フェニルアセトアミド、２−
アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−α−（ｎ−プ
ロピルチオ）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３
−（４−クロロベンゾイル）−α−（ｎ−プロピルチ
オ）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾ
イル−５−クロロ−α−（メチルチオ）−フェニルアセ
トアミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイ
ル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾ
イル−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−（４−
クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミ
ノ−３−ベンゾイル−５−クロロフェニルアセトアミ
ド、および２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）
−フェニルアセトアミドからなる群から選択される、請
求項３に記載の組成物。 - 【請求項５】前記３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体
が、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フ
ェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フ
ェニルアセトアミド、および２−アミノ−３−（４−ク
ロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群か
ら選択される、請求項４に記載の組成物。 - 【請求項６】前記３−ベンゾイルフェニル酢酸の量が約
0.001〜約4.0％（w/v）である、請求項１に記載の組成
物。 - 【請求項７】前記３−ベンゾイルフェニル酢酸の量が約
0.01〜約0.5％（w/v）である、請求項６に記載の組成
物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/254,090 | 1994-06-06 | ||
| US08/254,090 US5475034A (en) | 1994-06-06 | 1994-06-06 | Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders |
| US254,090 | 1994-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08510479A JPH08510479A (ja) | 1996-11-05 |
| JP2866744B2 true JP2866744B2 (ja) | 1999-03-08 |
Family
ID=22962892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8501284A Expired - Lifetime JP2866744B2 (ja) | 1994-06-06 | 1995-06-06 | 眼の炎症障害を処置するための３‐ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含む局所的に投与可能な組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5475034A (ja) |
| EP (1) | EP0716600B1 (ja) |
| JP (1) | JP2866744B2 (ja) |
| KR (1) | KR100194242B1 (ja) |
| CN (1) | CN1088992C (ja) |
| AT (1) | ATE215366T1 (ja) |
| CA (1) | CA2167524C (ja) |
| DE (1) | DE69526183T2 (ja) |
| DK (1) | DK0716600T3 (ja) |
| ES (1) | ES2171543T3 (ja) |
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