JP2800187B2 - ５−メチルウリジンの製造方法 - Google Patents
５−メチルウリジンの製造方法Info
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- JP2800187B2 JP2800187B2 JP63173019A JP17301988A JP2800187B2 JP 2800187 B2 JP2800187 B2 JP 2800187B2 JP 63173019 A JP63173019 A JP 63173019A JP 17301988 A JP17301988 A JP 17301988A JP 2800187 B2 JP2800187 B2 JP 2800187B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） ５−メチルウリジンはリボチミジンとも呼ばれ、チミ
ジンの類縁体である。すなわちチミジンの糖部分がデオ
キシリボースであるのに対して５−メチルウリジンの糖
部分はリボースである。本物質は容易に化学的に還元し
てチミジンに変換しえる。チミジンは医薬原料、特に最
近世界的に問題になっているエイズ（AIDS）に対する最
も効果のある治療薬として知られているアジドチミジン
の原料であり大量合成法の確立が望まれている。本発明
は化学合成法で容易にチミジンに変換することのできる
５−メチルウリジンを微生物によって製造させる方法に
関するものである。
ジンの類縁体である。すなわちチミジンの糖部分がデオ
キシリボースであるのに対して５−メチルウリジンの糖
部分はリボースである。本物質は容易に化学的に還元し
てチミジンに変換しえる。チミジンは医薬原料、特に最
近世界的に問題になっているエイズ（AIDS）に対する最
も効果のある治療薬として知られているアジドチミジン
の原料であり大量合成法の確立が望まれている。本発明
は化学合成法で容易にチミジンに変換することのできる
５−メチルウリジンを微生物によって製造させる方法に
関するものである。
（従来の技術） ５−メチルウリジンの製造法としてはリボースと５−
メチルウラシルからの化学合成法が良く知られているが
収率が非常に悪い。またウリジンの５位を化学合成の手
法によってメチル化する方法もあるが、一度ブロモ化し
てメチル基を導入するために操作が複雑で実用的でな
い。ピリミジンヌクレオシドを対応塩基化合物と対応リ
ボース化合物との酵素的反応によってつくることは、特
開昭56−102794号公報ですでに知られているが、５−メ
チルウリジンの合成に関して記載されていないし、又他
のピリミジンヌクレオシドの合成収率も低い。
メチルウラシルからの化学合成法が良く知られているが
収率が非常に悪い。またウリジンの５位を化学合成の手
法によってメチル化する方法もあるが、一度ブロモ化し
てメチル基を導入するために操作が複雑で実用的でな
い。ピリミジンヌクレオシドを対応塩基化合物と対応リ
ボース化合物との酵素的反応によってつくることは、特
開昭56−102794号公報ですでに知られているが、５−メ
チルウリジンの合成に関して記載されていないし、又他
のピリミジンヌクレオシドの合成収率も低い。
（発明が解決しようとする課題） 化学合成法による５−メチルウリジンの製法の欠点を
補う方法、つまり操作が簡便で合成収率の極めて良い５
−メチルウリジンの製造方法の提供である。
補う方法、つまり操作が簡便で合成収率の極めて良い５
−メチルウリジンの製造方法の提供である。
（課題を解決するための手段） 本発明者はこのような目的を達成するべく鋭意検討の
結果、グアノシンに化学合成法で安価に供給される５−
メチルウラシル（チミン）を微生物の存在下に作用させ
ることにより、グアノシンが５−メチルウリジンに変換
されることを見いだし本発明を完成するに至った。本発
明を簡単に記すと以下の通りである。
結果、グアノシンに化学合成法で安価に供給される５−
メチルウラシル（チミン）を微生物の存在下に作用させ
ることにより、グアノシンが５−メチルウリジンに変換
されることを見いだし本発明を完成するに至った。本発
明を簡単に記すと以下の通りである。
即ち本発明は、（イ）グアノシン、（ロ）無機リン酸
もしくはその塩及び（ハ）５−メチルウラシルから５−
メチルウリジンを生成せしめる方法である。またグアノ
シンのかわりに対応するヌクレオチドであるグアノシン
−５′−モノリン酸を用いても構わない。なぜならば、
グアノシン−５′−モノリン酸は反応中にグアノシンに
変換されるため、基質として利用できるからである。
もしくはその塩及び（ハ）５−メチルウラシルから５−
メチルウリジンを生成せしめる方法である。またグアノ
シンのかわりに対応するヌクレオチドであるグアノシン
−５′−モノリン酸を用いても構わない。なぜならば、
グアノシン−５′−モノリン酸は反応中にグアノシンに
変換されるため、基質として利用できるからである。
アクロモバクター属、エアロモナス属、アースロバク
ター属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、セルロモ
ナス属、シトロバクター属、エシェリヒア属、エンテロ
バクター属、エルビニア属、フラボバクテリウム属、ロ
ドコッカス属、クレブシェラ属、ミクロバクテリウム
属、ミクロコッカス属、プロテウス属、サルシナ属、セ
ラチア属、ストレプトマイセス属、ビブリオ属及びキサ
ントモナス属に属し、例えば以下のようなものである。
ター属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、セルロモ
ナス属、シトロバクター属、エシェリヒア属、エンテロ
バクター属、エルビニア属、フラボバクテリウム属、ロ
ドコッカス属、クレブシェラ属、ミクロバクテリウム
属、ミクロコッカス属、プロテウス属、サルシナ属、セ
ラチア属、ストレプトマイセス属、ビブリオ属及びキサ
ントモナス属に属し、例えば以下のようなものである。
アクロモバクター ラクティカム FERM P−7401 （Achromobacter lacticum） エアロモナス サルモニシダ ATCC 14174 （Aeromonas salmonicida） アースロバクター シンプレクス FERM P−10068 （Arthrobacter simplex） バチルス サーキュランス ATCC 9966 （Bacillus circulans） ブレビバクテリウム アセチリカム ATCC 954 （Brevibacterium acetylicum） セルロモナス フラビゲナ ATCC 486 （Cellulomonas flavigena） シトロバクター フロウンディ IFO 13539 （Citrobacter freundii） エシェリヒア コリ FERM P−9736 （Escherichia coli） エンテロバクター クロアカエ ATCC 7256 （Enterobacter cloacae） エルビニア カロトボラ FERM P−2766 （Erwinia carotovora） フラボバクテリウム レナナム FERM BP−1862 （Flavobacterium rhenanum） クレブジェラ ニューモニエ ATCC 8308 （Klebsiella pneumoniae） ミクロバクテリウム ラクチカム ATCC 8180 （Microbacterium lacticum） ミクロコッカス ルテウス FERM P−7399 （Micrococcus luteus） プロテウス ミラビリス FERM P−9599 （Proteusu mirabilis） ロドコッカス ロドクラウス ATCC 21291 （Rhodococcus rhodochrous） サルシナ ルテア FERM P−7400 （Sarcina lutea） セラチア ルベシファシエンス FERM BP−1863 （Serratia rubefaciens） ストレプトマイセス タナシエンシス ATCC 15238 （Streptomyces tanashiensis） ビブリオ メチュニコビー ATCC 7708 （Vibrio metschnikovii） キサントモナス シトリ FERM P−8462 （Xanthomonas citri） 等がある。
これらの微生物を用いて５−メチルウリジンを生成せ
しめる方法は、微生物の培養中に基質を添加する培養法
を用いても良いし、また培養した菌体あるいはこの処理
物を基質に作用させる酵素法を用いても良い。
しめる方法は、微生物の培養中に基質を添加する培養法
を用いても良いし、また培養した菌体あるいはこの処理
物を基質に作用させる酵素法を用いても良い。
培養法を用いる場合には、炭素源、窒素源、Ｐ、Ｓ、
Fe、Mn等の無機イオン、さらに必要ならばビタミン等の
微量栄養素または蛋白分割物、酵母エキスのような有機
窒素源を含有する通常の培地を基本に用いれば良い。
Fe、Mn等の無機イオン、さらに必要ならばビタミン等の
微量栄養素または蛋白分割物、酵母エキスのような有機
窒素源を含有する通常の培地を基本に用いれば良い。
即ち、５−メチルウリジンをグアノシンより生産する
場合には、上記基本培地にグアノシン、リン酸若しくは
その塩及び５−メチルウラシルを添加して培養すればよ
い。
場合には、上記基本培地にグアノシン、リン酸若しくは
その塩及び５−メチルウラシルを添加して培養すればよ
い。
上記基質の添加は培養初期でも培養途中でも構わな
い。酵素法を用いる場合の酵素源としては、炭素源、窒
素源、Ｐ、Ｓ、Fe、Mn等の無機イオン、更に必要ならば
ビタミン等の微量栄養素を含有する培地または淡白分解
物、若しくは酵母エキスのような有機窒素源を含有する
通常の培地で培養した培養液、さらにこれより得た洗浄
菌体が使用できる他に、菌体処理物も使用できる。菌体
処理物としては、アセトン乾燥菌体、菌体の磨砕物、菌
体の超音波処理物、界面活性剤あるいはトルエン等の処
理菌体、リゾチーム等の酵素処理菌体、菌体より抽出し
た後、塩析等により分離した菌体の蛋白区分の精製物、
更に本菌体および菌体処理物の固定化物等いずれもが使
用できる。培養法を用いる場合でも、酵素法を用いる場
合でも基質として使用するグアノシンの濃度は１−1000
mM程度が適当であり、無機リン酸またはその塩の濃度は
グアノシンの0.01−10倍モル程度が適当である。無機リ
ン酸の塩は反応の進行を大きく阻害しないものであれば
いずれを用いてもよく、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
の無機塩、さらにはトリメチルアンモニウム塩等の有機
塩が用いられる。グアノシンから５−メチルウリジンを
直接生産する場合でも、５−メチルウラシルの添加量は
上記基質と等モルあるいはそれ以上が適当で、通常１−
10倍モル程度が適当である。又、グアノシンより直接生
産させる場合において、基質のグアノシンが反応液中に
残ってもよい場合には、５−メチルウラシルの添加量は
これらの基質の等モル以下でもよい。
い。酵素法を用いる場合の酵素源としては、炭素源、窒
素源、Ｐ、Ｓ、Fe、Mn等の無機イオン、更に必要ならば
ビタミン等の微量栄養素を含有する培地または淡白分解
物、若しくは酵母エキスのような有機窒素源を含有する
通常の培地で培養した培養液、さらにこれより得た洗浄
菌体が使用できる他に、菌体処理物も使用できる。菌体
処理物としては、アセトン乾燥菌体、菌体の磨砕物、菌
体の超音波処理物、界面活性剤あるいはトルエン等の処
理菌体、リゾチーム等の酵素処理菌体、菌体より抽出し
た後、塩析等により分離した菌体の蛋白区分の精製物、
更に本菌体および菌体処理物の固定化物等いずれもが使
用できる。培養法を用いる場合でも、酵素法を用いる場
合でも基質として使用するグアノシンの濃度は１−1000
mM程度が適当であり、無機リン酸またはその塩の濃度は
グアノシンの0.01−10倍モル程度が適当である。無機リ
ン酸の塩は反応の進行を大きく阻害しないものであれば
いずれを用いてもよく、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
の無機塩、さらにはトリメチルアンモニウム塩等の有機
塩が用いられる。グアノシンから５−メチルウリジンを
直接生産する場合でも、５−メチルウラシルの添加量は
上記基質と等モルあるいはそれ以上が適当で、通常１−
10倍モル程度が適当である。又、グアノシンより直接生
産させる場合において、基質のグアノシンが反応液中に
残ってもよい場合には、５−メチルウラシルの添加量は
これらの基質の等モル以下でもよい。
さてこれらを含む水溶液に前記菌体、またはその処理
物を加え、pHを４−10の範囲に調製した後、20−70℃、
望ましくは50−70℃で静置あるいは撹拌しながら10分−
10日間保持すると反応が進行し、反応液中に目的とする
５−メチルウリジンが蓄積される。
物を加え、pHを４−10の範囲に調製した後、20−70℃、
望ましくは50−70℃で静置あるいは撹拌しながら10分−
10日間保持すると反応が進行し、反応液中に目的とする
５−メチルウリジンが蓄積される。
反応液より５−メチルウリジンを採取する方法は、水
等の溶媒にたいする溶解度を利用したり、イオン交換樹
脂や吸着樹脂を用いる方法で行うことができる。また５
−メチルウリジンの定量は高速液体クロマトグラフィー
を用いる方法で行えばよい。
等の溶媒にたいする溶解度を利用したり、イオン交換樹
脂や吸着樹脂を用いる方法で行うことができる。また５
−メチルウリジンの定量は高速液体クロマトグラフィー
を用いる方法で行えばよい。
以下、実施例に従って本発明を更に詳細に説明する。
参考例１ 酵母エキス0.5g/dl、ポリペプトン1.0g/dl、肉エキス
1.0g/dl、NaCl 0.5g/dlを含む培地（pH 7.0）50mlを500
ml容肩付きフラスコに分注し殺菌した。この培地に、ブ
イヨン寒天培地にて30℃、16時間前培養した第１表に示
す微生物を１白金耳ずつ接種し、30℃にて16時間振とう
培養した。得られた培養液より菌体を遠心分離より分離
した後、0.05Mリン酸バッファ−（pH 7.0）で洗浄し、
更に遠心分離することにより洗浄菌体を調製した。
1.0g/dl、NaCl 0.5g/dlを含む培地（pH 7.0）50mlを500
ml容肩付きフラスコに分注し殺菌した。この培地に、ブ
イヨン寒天培地にて30℃、16時間前培養した第１表に示
す微生物を１白金耳ずつ接種し、30℃にて16時間振とう
培養した。得られた培養液より菌体を遠心分離より分離
した後、0.05Mリン酸バッファ−（pH 7.0）で洗浄し、
更に遠心分離することにより洗浄菌体を調製した。
上記洗浄菌体を20mMのリボース−１−リン酸と20mMの
５−メチルウラシルを含む0.05Mトリスバッファー（pH
7.2）10mlに5g/dlになるように添加し、60℃、24時間反
応させた。各反応液中に生成した５−メチルウリジンの
濃度を高速液体クロマトグラフィーをもちいて測定しそ
の結果を第１表に示した。
５−メチルウラシルを含む0.05Mトリスバッファー（pH
7.2）10mlに5g/dlになるように添加し、60℃、24時間反
応させた。各反応液中に生成した５−メチルウリジンの
濃度を高速液体クロマトグラフィーをもちいて測定しそ
の結果を第１表に示した。
実施例１ 参考例１と同様に培養調製した第２表に示す微生物の
洗浄菌体を50mMのグアノシンと50mMの５−メチルウラシ
ルを含む100mMのリン酸バッファー（pH 7.0）10mlに5g/
dlになるように添加し、60℃、24時間反応させた。各反
応液中に生成した５−メチルウリジンを参考例１と同様
の方法で測定し、その結果を第２表に示した。
洗浄菌体を50mMのグアノシンと50mMの５−メチルウラシ
ルを含む100mMのリン酸バッファー（pH 7.0）10mlに5g/
dlになるように添加し、60℃、24時間反応させた。各反
応液中に生成した５−メチルウリジンを参考例１と同様
の方法で測定し、その結果を第２表に示した。
実施例２ ５−メチルウリジンの高生産株であるフラボバクテリ
ウムレナナム（Flavobacterium rhenanum FERM BP−186
2）について参考例１同様に培地調製し、その洗浄菌体
を第３表に示す50mMのヌクレオシドと50mMの５−メチル
ウラシルを含む100mMのリン酸バッファー（pH 7.0）10m
lに5g/dlになるように添加し、60℃、24時間反応させ
た。各反応液中に生成した５−メチルウリジンを参考例
１と同様の方法で測定し、その結果を第３表に示した。
ウムレナナム（Flavobacterium rhenanum FERM BP−186
2）について参考例１同様に培地調製し、その洗浄菌体
を第３表に示す50mMのヌクレオシドと50mMの５−メチル
ウラシルを含む100mMのリン酸バッファー（pH 7.0）10m
lに5g/dlになるように添加し、60℃、24時間反応させ
た。各反応液中に生成した５−メチルウリジンを参考例
１と同様の方法で測定し、その結果を第３表に示した。
実施例３ 参考例１と同様の培地を用いて、実施例１と同様の方
法で、37℃、16時間培養したフラボバクテリウム レナ
ウム（Flavobacterium rhenanum FERM BP−1862）の培
養液に予め殺菌した100mMのグアノシンと100mMの５−メ
チルウラシルを含む100mMのリン酸バッファー（pH 7.
0）100mlを添加し、更に24時間培養を続けた。この培養
液中に生成した５−メチルウリジンを参考例１の方法と
同様に定量した結果、33mg/dlの５−メチルウリジンが
生成していた。
法で、37℃、16時間培養したフラボバクテリウム レナ
ウム（Flavobacterium rhenanum FERM BP−1862）の培
養液に予め殺菌した100mMのグアノシンと100mMの５−メ
チルウラシルを含む100mMのリン酸バッファー（pH 7.
0）100mlを添加し、更に24時間培養を続けた。この培養
液中に生成した５−メチルウリジンを参考例１の方法と
同様に定量した結果、33mg/dlの５−メチルウリジンが
生成していた。
（効果） 本発明の方法は従来の化学合成法に比較して、反応が
簡単で、しかも高収率で目的とする５−メチルウリジン
を製造できる優れた方法である。また、このようにして
製造された５−メチルウリジンは最近世界的に問題とな
っているエイズ（AIDS）の治療薬として有用なアジドチ
ミジン（AZT）の原料となる。
簡単で、しかも高収率で目的とする５−メチルウリジン
を製造できる優れた方法である。また、このようにして
製造された５−メチルウリジンは最近世界的に問題とな
っているエイズ（AIDS）の治療薬として有用なアジドチ
ミジン（AZT）の原料となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:09） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:13） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:185） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:18） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:20） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:22） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:32） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:265） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:37） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:425） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:63） (Ｃ１２Ｐ 19/38 Ｃ１２Ｒ 1:64）
Claims (1)
- 【請求項１】アクロモバクター属、エアロモナス属、ア
ースロバクター属、バチルス属、ブレビバクテリウム
属、セルロモナス属、シトロバクター属、エシェリヒア
属、エンテロバクター属、エルビニア属、フラボバクテ
リウム属、ロドコッカス属、クレブシェラ属、ミクロバ
クテリウム属、ミクロコッカス属、プロテウス属、サル
シナ属、セラチア属、ストレプトマイセス属、ビブリオ
属及びキサントモナス属に属し、 （イ）グアノシン、 （ロ）無機リン酸もしくはその塩及び （ハ）５−メチルウラシル から５−メチルウリジンを生成する能力を有する微生物
を水性媒体中で （イ）グアノシン、 （ロ）無機リン酸もしくはその塩及び （ハ）５−メチルウラシル に作用せしめることを特徴とする５−メチルウリジンの
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63173019A JP2800187B2 (ja) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | ５−メチルウリジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63173019A JP2800187B2 (ja) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | ５−メチルウリジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0223882A JPH0223882A (ja) | 1990-01-26 |
| JP2800187B2 true JP2800187B2 (ja) | 1998-09-21 |
Family
ID=15952700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63173019A Expired - Fee Related JP2800187B2 (ja) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | ５−メチルウリジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2800187B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU767618C (en) * | 1995-07-18 | 2004-09-09 | Bp Corporation North America Inc. | Screening methods for enzymes and enzyme kits |
| US9394327B1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-07-19 | The Trustees Of California State University | Nucleoside crystals, crystal nucleation and growth control with antifreeze proteins |
| CN114410555A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-04-29 | 武汉大学 | 一种生产5-甲基尿苷的基因工程菌及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56102794A (en) * | 1979-05-01 | 1981-08-17 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of pyrimidine ribonucleosides and pyrimidine deoxyribonucleosides |
-
1988
- 1988-07-12 JP JP63173019A patent/JP2800187B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56102794A (en) * | 1979-05-01 | 1981-08-17 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of pyrimidine ribonucleosides and pyrimidine deoxyribonucleosides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0223882A (ja) | 1990-01-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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