JP2799734B2 - プロシアニドールオリゴマー画分、その製造方法、及びこれを含有する薬剤組成物 - Google Patents
プロシアニドールオリゴマー画分、その製造方法、及びこれを含有する薬剤組成物Info
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- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は植物から抽出した新規なプロシアニドールオ
リゴマー画分、その製造方法、及びこれを含有する薬剤
組成物に関する。
リゴマー画分、その製造方法、及びこれを含有する薬剤
組成物に関する。
［従来技術及びその課題］ 上記オリゴマーを含む、ブドウ−Vitis vinifera（ヴ
ィチス・ヴィニフェラ）−の種子からの抽出物は既に治
療に、特に網膜又は脈絡膜血液循環不全や静脈リンパ管
不全等の治療における血管保護剤として使用されてい
る。事実、これらは血管や毛細血管の抵抗力を強めると
共に、それらの浸透性を低くする。
ィチス・ヴィニフェラ）−の種子からの抽出物は既に治
療に、特に網膜又は脈絡膜血液循環不全や静脈リンパ管
不全等の治療における血管保護剤として使用されてい
る。事実、これらは血管や毛細血管の抵抗力を強めると
共に、それらの浸透性を低くする。
プロシアニドールオリゴマーは各種フラバロン系単位
の酸化縮合に由来するフラバノール誘導ポリフェノール
である。これら縮合は、特に（＋）カテキン、エピカテ
キン及びガロカテキンの縮合と同じてあってもよく、ま
た異なっていてもよい。これらオリゴマーはつる植物、
リンゴの木、海岸マツ、サンザシ、キナノキやユーカリ
等の各種の植物に認められる。
の酸化縮合に由来するフラバノール誘導ポリフェノール
である。これら縮合は、特に（＋）カテキン、エピカテ
キン及びガロカテキンの縮合と同じてあってもよく、ま
た異なっていてもよい。これらオリゴマーはつる植物、
リンゴの木、海岸マツ、サンザシ、キナノキやユーカリ
等の各種の植物に認められる。
従来方法、特にブドウに関するFR−Ａ−2.092.743及
びFR−Ａ−2.372.823に開示されている方法や海岸マツ
に関するFR−1.427.100及びUSA−4.698.360に開示され
ている方法に従って製造された抽出物は重合度が２〜５
のオリゴマーの外に、塩化ナトリウムで処理しているに
もかかわらず、高分子量の縮合誘導体を含み、特に20〜
30重量％という無視できない割合でモノマーを含んでい
る。この後者のモノマーは望ましくない物質である。
びFR−Ａ−2.372.823に開示されている方法や海岸マツ
に関するFR−1.427.100及びUSA−4.698.360に開示され
ている方法に従って製造された抽出物は重合度が２〜５
のオリゴマーの外に、塩化ナトリウムで処理しているに
もかかわらず、高分子量の縮合誘導体を含み、特に20〜
30重量％という無視できない割合でモノマーを含んでい
る。この後者のモノマーは望ましくない物質である。
本発明による抽出物は、従来抽出物の適当に選択した
処理から生じるもので、モノマー含有量が1.5重量％未
満で、出発抽出物に比較して薬理活性が高い。とういの
は、プロシアニドールオリゴマー画分に富んでいるから
である。
処理から生じるもので、モノマー含有量が1.5重量％未
満で、出発抽出物に比較して薬理活性が高い。とういの
は、プロシアニドールオリゴマー画分に富んでいるから
である。
植物に存在するフラバノール系オリゴマーや類似物質
の抽出について数多くの方法が既に開示されているが
（例えば、FR特許第968.589号、同第1.036.922号、同第
1.427.100号やGB特許第1.541.469号を参照）、モノマー
を殆ど含まず、しかも物理・化学性質が明らかに同じで
あるダイマーや他のオリゴマーの著しい損失や変更を齎
さずに抽出物を工業的規模でしかも経済的に許容できる
収率で得ることは自明でない。本発明の方法は初めてこ
の問題を解決するものである。
の抽出について数多くの方法が既に開示されているが
（例えば、FR特許第968.589号、同第1.036.922号、同第
1.427.100号やGB特許第1.541.469号を参照）、モノマー
を殆ど含まず、しかも物理・化学性質が明らかに同じで
あるダイマーや他のオリゴマーの著しい損失や変更を齎
さずに抽出物を工業的規模でしかも経済的に許容できる
収率で得ることは自明でない。本発明の方法は初めてこ
の問題を解決するものである。
［課題を解決する手段］ すなわち、本発明では、従来法で得た抽出物の水溶液
をカット・オフが600〜3,000の膜を用いて限外濾過する
か、或はメチル−t.−ブチルエーテルを使用するか、酢
酸エチルや酢酸アミル等の脂肪族エーテル又はメチル−
t.−ブチルエーテルとベンゼンやトルエンなどの芳香族
炭化水素との水不混和性混合物を用いて，上記抽出物を
選択的に抽出するいずれかによってモノマーを分離す
る。
をカット・オフが600〜3,000の膜を用いて限外濾過する
か、或はメチル−t.−ブチルエーテルを使用するか、酢
酸エチルや酢酸アミル等の脂肪族エーテル又はメチル−
t.−ブチルエーテルとベンゼンやトルエンなどの芳香族
炭化水素との水不混和性混合物を用いて，上記抽出物を
選択的に抽出するいずれかによってモノマーを分離す
る。
本発明は、一般的にいえば、次の工程に特徴がある。
すなわち、 （Ａ）カテキン誘導体が認められなくなるまで、水とア
セトン、メタノール又は他のアルコールの混合物で植物
を抽出する。好ましい溶剤混合物はアセトン80％の水溶
液である。
すなわち、 （Ａ）カテキン誘導体が認められなくなるまで、水とア
セトン、メタノール又は他のアルコールの混合物で植物
を抽出する。好ましい溶剤混合物はアセトン80％の水溶
液である。
（Ｂ）溶剤を減圧蒸発により植物の出発重量の約50重量
％まで濃縮する。
％まで濃縮する。
（Ｃ）場合に応じて、24時間冷蔵庫に放置した後、工程
（Ｂ）の濃縮物を濾過して、油性またはタンニン性のポ
リマー残渣を取り除く。
（Ｂ）の濃縮物を濾過して、油性またはタンニン性のポ
リマー残渣を取り除く。
（Ｄ）窒素雰囲気下、カット・オフが100,000〜1,000の
管状又は毛細管状膜を使用して、工程（Ｃ）からの濃縮
物を限外濾過する。
管状又は毛細管状膜を使用して、工程（Ｃ）からの濃縮
物を限外濾過する。
（Ｅ）カット・オフが3,000〜600のコイル形螺旋状膜を
使用して、高分子量物質が取り除かれている、工程
（Ｄ）からの限外濾過物を限外濾過する。
使用して、高分子量物質が取り除かれている、工程
（Ｄ）からの限外濾過物を限外濾過する。
（Ｆ）さらに場合に応じて、工程（Ｅ）からの限外濾過
物を後述するカット・オフの膜を使用して限外濾過によ
り分画するか、選択性有機溶剤を使用して分画する。
物を後述するカット・オフの膜を使用して限外濾過によ
り分画するか、選択性有機溶剤を使用して分画する。
上記工程（Ｄ）からの限外濾過物は、最終精製（いず
れにしても実施するが）前は、依然としてモノマー物質
を含んでいる。すなわち、ブドウの場合には、（＋）−
カテキン及び（−）−エピカテキンと、そして少量の望
ましくないポリマー物質を含んでいる。すぐれた脱モノ
マー化を得るためのより有利な方法では、カット・オフ
が600〜3,000のコイル形螺旋状膜でさらに限外濾過し、
酢酸エチルで濃縮物を逆抽出する。有機相を蒸発減量
し、クロロホルムやその他の塩素化溶剤、例えば塩化メ
チレンやジクロロエタン等中で濃縮物を不溶化すると、
最終の脱モノマー化・脱タンニン化生成物が得られる。
あるいは、工程（Ｃ）からの水溶液を酢酸エチルで直接
抽出し、水で置換後、有機相からの残留物に工程（Ｄ）
及び／又は（Ｅ）の膜処理を適用する。または、５〜９
部の第１溶剤と５〜１部の第２溶剤の割合で酢酸エチル
／トルエン又は他の芳香族溶剤からなる溶剤混合物を用
いて、10〜50％の濃度に調節した工程（Ｃ）からの水溶
液を抽出できる。上記混合物による抽出は、モノマー物
質がなくなるまで続行する。分配係数に基づき溶剤の比
が適当な比になった後、水で有機相を逆抽出して、共溶
解化によって抽出される恐れのあるダイマー化合物を回
収する。水性相を合わせ、純酢酸エチルで抽出し、有機
相を減圧蒸発減量し、塩素化溶剤で濃縮物を析出処理す
る。
れにしても実施するが）前は、依然としてモノマー物質
を含んでいる。すなわち、ブドウの場合には、（＋）−
カテキン及び（−）−エピカテキンと、そして少量の望
ましくないポリマー物質を含んでいる。すぐれた脱モノ
マー化を得るためのより有利な方法では、カット・オフ
が600〜3,000のコイル形螺旋状膜でさらに限外濾過し、
酢酸エチルで濃縮物を逆抽出する。有機相を蒸発減量
し、クロロホルムやその他の塩素化溶剤、例えば塩化メ
チレンやジクロロエタン等中で濃縮物を不溶化すると、
最終の脱モノマー化・脱タンニン化生成物が得られる。
あるいは、工程（Ｃ）からの水溶液を酢酸エチルで直接
抽出し、水で置換後、有機相からの残留物に工程（Ｄ）
及び／又は（Ｅ）の膜処理を適用する。または、５〜９
部の第１溶剤と５〜１部の第２溶剤の割合で酢酸エチル
／トルエン又は他の芳香族溶剤からなる溶剤混合物を用
いて、10〜50％の濃度に調節した工程（Ｃ）からの水溶
液を抽出できる。上記混合物による抽出は、モノマー物
質がなくなるまで続行する。分配係数に基づき溶剤の比
が適当な比になった後、水で有機相を逆抽出して、共溶
解化によって抽出される恐れのあるダイマー化合物を回
収する。水性相を合わせ、純酢酸エチルで抽出し、有機
相を減圧蒸発減量し、塩素化溶剤で濃縮物を析出処理す
る。
あるいは、有利には、酢酸エチルと炭化水素との混合
物の代わりに、例えば酢酸イソプロピル、酢酸アミルや
ギ酸エチルなどの他のエステルかまたは脂肪族エーテル
−好ましくはメチル−ｔ−ブチルエーテル−を使用でき
る。エステルだけでなくエーテルも、通常植物抽出物に
存在する親油性物質の外に、望ましくないモノマー画分
を選択的に除去する。引き続き行う酢酸エチルによる抽
出はポリマー物質をバックにしてオリゴマー物質に対し
て選択的であるので、上記方法のひとつによれば、アレ
ルギー性モノマーだけでなくタンニン作用をもつポリマ
ーをも殆ど含まない生成物を得ることができる。
物の代わりに、例えば酢酸イソプロピル、酢酸アミルや
ギ酸エチルなどの他のエステルかまたは脂肪族エーテル
−好ましくはメチル−ｔ−ブチルエーテル−を使用でき
る。エステルだけでなくエーテルも、通常植物抽出物に
存在する親油性物質の外に、望ましくないモノマー画分
を選択的に除去する。引き続き行う酢酸エチルによる抽
出はポリマー物質をバックにしてオリゴマー物質に対し
て選択的であるので、上記方法のひとつによれば、アレ
ルギー性モノマーだけでなくタンニン作用をもつポリマ
ーをも殆ど含まない生成物を得ることができる。
上記溶剤及び混合物の選択性を利用することによっ
て、固体マトリックスから均質処理によって再溶離でき
るフェノール誘導体を選択的に吸着する固体マトリック
スによる分別を実施して、同じ化学的性質の抽出物を製
造できる。
て、固体マトリックスから均質処理によって再溶離でき
るフェノール誘導体を選択的に吸着する固体マトリック
スによる分別を実施して、同じ化学的性質の抽出物を製
造できる。
吸着アンバーライト（登録商標−Amberlite）又は好
ましくはドュオライト（Duolite）Ｓ−761等のポリスチ
レン樹脂が固体マトリックスとして使用できる。この方
法によれば、溶液の乾燥残留物それぞれ10gにつき0.5l
を使用して、工程（Ｃ）からの溶液を選択した樹脂のカ
ラムに通す。原料溶液の吸着が終了したなら、樹脂を完
全に水洗して、立体障害により排除される塩、糖分、有
機酸及び重質ポリマー画分を完全に除去する。好ましく
は7:3の比で酢酸エチルと脂肪族又は芳香族炭化水素と
からなる混合物で樹脂の洗浄を継続して、モノマー物質
を完全に除去する。引き続き、メタノール水溶液かアセ
トン水溶液を使用して溶離処理を行うと、本発明の抽出
物が得られる。生成した溶離物は水で濃縮する。次に、
上記方法に従って酢酸エチルで濃縮水溶液を抽出し、濃
縮後、残留物を塩素化溶剤によって析出処理する。
ましくはドュオライト（Duolite）Ｓ−761等のポリスチ
レン樹脂が固体マトリックスとして使用できる。この方
法によれば、溶液の乾燥残留物それぞれ10gにつき0.5l
を使用して、工程（Ｃ）からの溶液を選択した樹脂のカ
ラムに通す。原料溶液の吸着が終了したなら、樹脂を完
全に水洗して、立体障害により排除される塩、糖分、有
機酸及び重質ポリマー画分を完全に除去する。好ましく
は7:3の比で酢酸エチルと脂肪族又は芳香族炭化水素と
からなる混合物で樹脂の洗浄を継続して、モノマー物質
を完全に除去する。引き続き、メタノール水溶液かアセ
トン水溶液を使用して溶離処理を行うと、本発明の抽出
物が得られる。生成した溶離物は水で濃縮する。次に、
上記方法に従って酢酸エチルで濃縮水溶液を抽出し、濃
縮後、残留物を塩素化溶剤によって析出処理する。
上記方法で得られた抽出物は従来の抽出物に比較し
て、心血管系及び表在／深在血液循環に関連する疾病に
対して完全な許容性及び非常にすぐれた作用を示す。こ
の抽出物は通常のあらゆる液状・固形薬剤に配合するの
に適している。
て、心血管系及び表在／深在血液循環に関連する疾病に
対して完全な許容性及び非常にすぐれた作用を示す。こ
の抽出物は通常のあらゆる液状・固形薬剤に配合するの
に適している。
以下、本発明を非制限的な実施例により説明する。な
お、ブドウはいずれもVitisviniferaである。
お、ブドウはいずれもVitisviniferaである。
実施例１ 乾燥ブドウ種子を原料とする脱モノマー化抽出物の調製 室温で、20％の水を含むアセトン150lに100kgのブド
ウ種子を浸漬する。抽出溶媒を濾過し、最後の抽出物か
らのアリコットをFeCl3でチェックして、フェノールが
なくなるまでか、あるいは４回以上抽出を行う。乾燥残
留物を0.05％未満にする。ヒドロアセトン溶液を合わ
せ、減圧蒸留によりアセトンを留去して、有機溶剤を完
全に除去する。最後の濃縮段階では、十分な析出物が生
成する。４℃で24時間冷蔵庫に放置した後、これを遠心
分離する。得られた固形物は親油性生成物と重合度が高
いタンニン系物質からなる。窒素下で40％NaOHを用い
て、水溶液（43l）をpH6に調節し、温度20℃未満で、カ
ット・オフが100,000の管状膜、エニケム（Enichem）UF
−100Fで限外濾過し、57lの水を用いて透析を行った。2
5％H2SO4を用いて、ポリマーが除去された透過物を酸性
化し、pH3.5にしてから、コイル形螺旋状膜デサル（Des
al）B241−111による逆浸透で濃縮を行って、30％乾燥
残留物を得る。モノマー物質がなくなるまで、液／液遠
心分離器によって酢酸エチル：トルエンの8:2（v/v）混
合物で水性濃縮物を連続抽出する。オリゴマーがなくな
るまで、この溶液を酢酸エチルで連続抽出する。有機相
を1.5lまで減圧濃縮し、4.5lの塩化メチレンで析出処理
する。遠心分離した生成物は、50℃で24時間減圧乾燥し
た後、その重量は0.42kgであった。この生成抽出物のモ
ノマー物質含量は１％未満である。
ウ種子を浸漬する。抽出溶媒を濾過し、最後の抽出物か
らのアリコットをFeCl3でチェックして、フェノールが
なくなるまでか、あるいは４回以上抽出を行う。乾燥残
留物を0.05％未満にする。ヒドロアセトン溶液を合わ
せ、減圧蒸留によりアセトンを留去して、有機溶剤を完
全に除去する。最後の濃縮段階では、十分な析出物が生
成する。４℃で24時間冷蔵庫に放置した後、これを遠心
分離する。得られた固形物は親油性生成物と重合度が高
いタンニン系物質からなる。窒素下で40％NaOHを用い
て、水溶液（43l）をpH6に調節し、温度20℃未満で、カ
ット・オフが100,000の管状膜、エニケム（Enichem）UF
−100Fで限外濾過し、57lの水を用いて透析を行った。2
5％H2SO4を用いて、ポリマーが除去された透過物を酸性
化し、pH3.5にしてから、コイル形螺旋状膜デサル（Des
al）B241−111による逆浸透で濃縮を行って、30％乾燥
残留物を得る。モノマー物質がなくなるまで、液／液遠
心分離器によって酢酸エチル：トルエンの8:2（v/v）混
合物で水性濃縮物を連続抽出する。オリゴマーがなくな
るまで、この溶液を酢酸エチルで連続抽出する。有機相
を1.5lまで減圧濃縮し、4.5lの塩化メチレンで析出処理
する。遠心分離した生成物は、50℃で24時間減圧乾燥し
た後、その重量は0.42kgであった。この生成抽出物のモ
ノマー物質含量は１％未満である。
実施例２ 実施例１の手順に応じて、100kgのブドウ種子を抽出
する。カット・オフが100,000の管状膜（Enichem UF−1
00F）で限外濾過した後の濾過物をpH3.5に酸性化し、コ
イル形螺旋状膜デサル（Desal）U20−G20で限外濾過
し、原料溶液容量に対して20容量の水を用いて、溶液を
透析する。（既にモノマー物質が除去されている）濃縮
物をさらに濃縮して、30％乾燥残留物にする。オリゴマ
ーがなくなるまで、水性濃縮物を酢酸エチルで抽出す
る。1.5lまで濃縮した後、有機相を4.5lの塩化メチレン
に注ぐ。析出したオリゴマーを濾過し、50℃で24時間乾
燥して、実施例１と同じ最終生成物を得る。
する。カット・オフが100,000の管状膜（Enichem UF−1
00F）で限外濾過した後の濾過物をpH3.5に酸性化し、コ
イル形螺旋状膜デサル（Desal）U20−G20で限外濾過
し、原料溶液容量に対して20容量の水を用いて、溶液を
透析する。（既にモノマー物質が除去されている）濃縮
物をさらに濃縮して、30％乾燥残留物にする。オリゴマ
ーがなくなるまで、水性濃縮物を酢酸エチルで抽出す
る。1.5lまで濃縮した後、有機相を4.5lの塩化メチレン
に注ぐ。析出したオリゴマーを濾過し、50℃で24時間乾
燥して、実施例１と同じ最終生成物を得る。
実施例３ 実施例１の手順に応じて、100kgのブドウ種子を抽出
する。望ましくないポリマー物質を遠心分離した後、抽
出できるフェノール物質がなくなるまで、液／液遠心分
離器で酢酸エチルを用いて水性溶液を連続抽出する。脱
塩水を添加して、有機相を濃縮して溶剤を除去し、150l
の最終容量にする。
する。望ましくないポリマー物質を遠心分離した後、抽
出できるフェノール物質がなくなるまで、液／液遠心分
離器で酢酸エチルを用いて水性溶液を連続抽出する。脱
塩水を添加して、有機相を濃縮して溶剤を除去し、150l
の最終容量にする。
カット・オフが100,000の管状膜及び逆浸透を適用し
て、pH3.5の水溶液を実施例１に記載した通りに処理す
るか、カット・オフが100,000の膜及びコイル形螺旋状
膜デサル（Desal）U20−G20を使用して、上記水溶液を
実施例２に記載した通りに処理する。実施例１及び２の
手順に従って、濃縮した水溶液を処理する。
て、pH3.5の水溶液を実施例１に記載した通りに処理す
るか、カット・オフが100,000の膜及びコイル形螺旋状
膜デサル（Desal）U20−G20を使用して、上記水溶液を
実施例２に記載した通りに処理する。実施例１及び２の
手順に従って、濃縮した水溶液を処理する。
実施例４ 実施例１の手順に応じて、100kgのブドウ種子を抽出
する。望ましくないポリマー画分を濾別した後、酢酸エ
チルで水溶液を連続抽出して、該溶剤で抽出できるポリ
フェノールを除去する。有機相をペーストのコンシステ
ンシーまで濃縮し、残留物を20lの水に溶解する。残留
溶剤は減圧除去する。30lのポリスチレン樹脂デュオラ
イト（Duolite）Ｓ−761を含むカラムに水溶液を吸着
し、ほぼ脱色された水が得られるまで、溶離を続ける。
引き続き、酢酸エチル／トルエンの7:3混合物を用い
て、溶離を続けて、モノマー物質を完全に除去するが、
この場合には溶離剤として酢酸ブチル／酢酸／ギ酸／水
の8:1:1:1混合物を、そして発色剤としてクロロスルホ
ン酸の酢酸溶液を使用する薄層クロマトグラフィーで反
応をチェックする。ほぼ純粋な酢酸エチルを使用して溶
離を続けると、オリゴマー画分が得られる。主にダイマ
ー、トリマー及びテトラマー物質を含む有機溶液を１
に濃縮し、3lの塩化メチレンに注ぐ。濾過・乾燥後、モ
ノマー含量が0.1％未満の生成物210gが得られる。
する。望ましくないポリマー画分を濾別した後、酢酸エ
チルで水溶液を連続抽出して、該溶剤で抽出できるポリ
フェノールを除去する。有機相をペーストのコンシステ
ンシーまで濃縮し、残留物を20lの水に溶解する。残留
溶剤は減圧除去する。30lのポリスチレン樹脂デュオラ
イト（Duolite）Ｓ−761を含むカラムに水溶液を吸着
し、ほぼ脱色された水が得られるまで、溶離を続ける。
引き続き、酢酸エチル／トルエンの7:3混合物を用い
て、溶離を続けて、モノマー物質を完全に除去するが、
この場合には溶離剤として酢酸ブチル／酢酸／ギ酸／水
の8:1:1:1混合物を、そして発色剤としてクロロスルホ
ン酸の酢酸溶液を使用する薄層クロマトグラフィーで反
応をチェックする。ほぼ純粋な酢酸エチルを使用して溶
離を続けると、オリゴマー画分が得られる。主にダイマ
ー、トリマー及びテトラマー物質を含む有機溶液を１
に濃縮し、3lの塩化メチレンに注ぐ。濾過・乾燥後、モ
ノマー含量が0.1％未満の生成物210gが得られる。
別に、カラムを純粋な酢酸エチルの代わりにメタノー
ルで洗浄し、アルコール相を濃縮して、小容量にし、残
留物を30lの水で希釈する。水性相を酢酸エチルで逆抽
出してから、実施例１及び２の手順で処理を行い、生成
物を得る。この場合には、405gの生成物が得られるが、
これは前記実施例とほぼ同じである。
ルで洗浄し、アルコール相を濃縮して、小容量にし、残
留物を30lの水で希釈する。水性相を酢酸エチルで逆抽
出してから、実施例１及び２の手順で処理を行い、生成
物を得る。この場合には、405gの生成物が得られるが、
これは前記実施例とほぼ同じである。
実施例５ 実施例１の手順に応じて、100kgのブドウ種子を抽出
する。ポリマー物質の遠心分離後、乾燥残留分が約８％
の水溶液を希釈して、乾燥残留分を約５％にし、50lの
ドュオライト（Ｓ−761）を含むカラムでクロマトグラ
フィー処理し、約500lの水で完全洗浄して、抽出物にか
なり存在する塩分及び糖分を完全に除去する。次に、実
施例４と同様にしてオリゴマーを精製し、カラムをまづ
酢酸エチル／トルエンで、次にメタノールで洗浄する。
塩化メチレンで析出処理したところ、前記実施例と同様
な生成物が423gの量で得られる。
する。ポリマー物質の遠心分離後、乾燥残留分が約８％
の水溶液を希釈して、乾燥残留分を約５％にし、50lの
ドュオライト（Ｓ−761）を含むカラムでクロマトグラ
フィー処理し、約500lの水で完全洗浄して、抽出物にか
なり存在する塩分及び糖分を完全に除去する。次に、実
施例４と同様にしてオリゴマーを精製し、カラムをまづ
酢酸エチル／トルエンで、次にメタノールで洗浄する。
塩化メチレンで析出処理したところ、前記実施例と同様
な生成物が423gの量で得られる。
実施例６ 実施例１の手順に応じて、100kgのブドウ種子を抽出
する。ポリマー物質を濾別した後、酢酸エチル／トルエ
ンの8:2混合物を10×50lづつ使用して、水溶液を抽出
し、脂肪物質及びモノマーを含む有機相を20lの水で逆
洗浄し、水性相を合わせ、水で飽和した酢酸エチルを10
×50lづつ使用してこれを抽出し、有機相をペーストの
コンシステンシーまで濃縮し、残留物を7lの水に注ぎ、
残留溶剤を減圧蒸発する。僅かに濁った水溶液を750gの
NaClで処理して析出物を形成し、溶液を24時間冷蔵庫に
放置した後、これを濾過する。酢酸エチルを10×7lづつ
使用して、濾液を抽出し、有機溶液を１まで濃縮し、
濃縮物を塩化メチレン3lに注ぐ。前記実施例に従って濾
過・乾燥を行った後、前記実施例と同様な最終生成物40
2gが得られる。
する。ポリマー物質を濾別した後、酢酸エチル／トルエ
ンの8:2混合物を10×50lづつ使用して、水溶液を抽出
し、脂肪物質及びモノマーを含む有機相を20lの水で逆
洗浄し、水性相を合わせ、水で飽和した酢酸エチルを10
×50lづつ使用してこれを抽出し、有機相をペーストの
コンシステンシーまで濃縮し、残留物を7lの水に注ぎ、
残留溶剤を減圧蒸発する。僅かに濁った水溶液を750gの
NaClで処理して析出物を形成し、溶液を24時間冷蔵庫に
放置した後、これを濾過する。酢酸エチルを10×7lづつ
使用して、濾液を抽出し、有機溶液を１まで濃縮し、
濃縮物を塩化メチレン3lに注ぐ。前記実施例に従って濾
過・乾燥を行った後、前記実施例と同様な最終生成物40
2gが得られる。
実施例７ 実施例２の手順に応じて、100kgのブドウ種子を抽出
する。ペースト状残留物まで濃縮し、かつ溶剤を水に代
えた後、実施例２でた得た、コイル形螺旋状膜U20−G20
からの透過物及び／又は実施例１の手順で得た、酢酸エ
チル／トルエンの8:2混合物からの水溶液をコイル形螺
旋状膜U20−G5により限外濾過する。透析後、モノマー
がほぼ取り除かれた濃縮水溶液は、酢酸エチルで抽出さ
れるオリゴマーを含んでいる。有機溶液を0.1に濃縮
し、0.5lの塩化メチレンで析出処理する。
する。ペースト状残留物まで濃縮し、かつ溶剤を水に代
えた後、実施例２でた得た、コイル形螺旋状膜U20−G20
からの透過物及び／又は実施例１の手順で得た、酢酸エ
チル／トルエンの8:2混合物からの水溶液をコイル形螺
旋状膜U20−G5により限外濾過する。透析後、モノマー
がほぼ取り除かれた濃縮水溶液は、酢酸エチルで抽出さ
れるオリゴマーを含んでいる。有機溶液を0.1に濃縮
し、0.5lの塩化メチレンで析出処理する。
得られた3.81gの生成物はダイマー物質含量が38％
で、モノマー系カテキンの含量は約１％である。
で、モノマー系カテキンの含量は約１％である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジウゼッペ ブスティチ イタリア国 ミラノ ヴィア リパモン ティ 99 (72)発明者 ジアンフランコ トゥッチニ イタリア国 ミラノ ヴィア リパモン ティ 99 (56)参考文献 Ｂｕｌｌ．Ｌｉａｉｓｏｎ−Ｇｒｏｕ ｐｅ Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ，1986, Ｖｏｌ．13，Ｐ．151−153 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 17/00 Z A61K 35/78 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】下記の工程（Ａ）〜（Ｃ）： （Ａ）カテキン誘導体が認められなくなるまで、水とア
セトン、メタノール又は他のアルコールとの混合物から
成る溶剤で植物を抽出する； （Ｂ）該溶剤を減圧蒸発により植物の出発重量の約50重
量％まで濃縮する； （Ｃ）場合に応じて24時間冷蔵庫に放置した後、工程
（Ｂ）の濃縮物を濾過して、油性またはタンニン性のポ
リマー残渣を取り除く； により得た植物抽出物から、水析出処理し、次にカット
・オフが1,000〜100,000の膜で限外濾過処理して、高分
子量物質を除去した後、カット・オフが3,000未満の膜
で限外濾過処理して、モノマーを除去することからな
る、1.5重量％未満のフレバノール系モノマーを含有す
る、植物から抽出したプロシアニドールオリゴマーの製
造方法。 - 【請求項２】カット・オフが3,000〜600の膜を使用し
て、モノマーを除去する請求項第１項記載の方法。 - 【請求項３】限外濾過処理に管状、毛細管状、コイル形
螺旋状又は平面状の膜を使用する請求項第１項又は第２
項記載の方法。 - 【請求項４】カット・オフが3,000〜600の膜で限外濾過
処理した濾過物をカット・オフがより小さい膜でさらに
限外濾過処理する請求項第１〜３項いずれか１項記載の
方法。 - 【請求項５】限外濾過処理物を濃縮してから、酢酸エチ
ルで完全に抽出し、有機相を濃縮し、かつ塩素化炭化水
素で析出処理することにより有機相からオリゴマーを最
終的に回収する請求項第１〜４項いずれか１項記載の方
法。 - 【請求項６】下記の工程（Ａ）〜（Ｃ）： （Ａ）カテキン誘導体が認められなくなるまで、水とア
セトン、メタノール又は他のアルコールとの混合物から
成る溶剤で植物を抽出する； （Ｂ）該溶剤を減圧蒸発により植物の出発重量の約50重
量％まで濃縮する； （Ｃ）場合に応じて、24時間冷蔵庫に放置した後、工程
（Ｂ）の濃縮物を濾過して、油性またはタンニン性のポ
リマー残渣を取り除く； により得た植物抽出物から、水析出処理し、次にカット
・オフが100,000〜1000の膜で限外濾過処理して、高分
子量物質を除去した後、脂肪族エステルと芳香族炭化水
素又は適当なエーテルとの水不混和性混合物から成る溶
剤で選択的抽出することによりフレバノールモノマーを
除去することからなる、1.5重量％未満のフレバノール
系モノマーを含有する、植物から抽出したプロシアニド
ールオリゴマーの製造方法。 - 【請求項７】抽出溶剤が５〜９容量部の酢酸エチルと５
〜１容量部のトルエンとからなる請求項第６項記載の方
法。 - 【請求項８】上記溶剤を用いて、クロマトグラフィーカ
ラムに付着したフレバノール抽出物を溶離処理すること
によって抽出を行う請求項第６項又は第７項記載の方
法。 - 【請求項９】請求項１〜８項のいずれか１項記載の方法
により製造された、1.5重量％未満のフレバノール系モ
ノマーを含有する、植物から抽出したプロシアニドール
オリゴマー。 - 【請求項１０】１重量％未満の（＋）−カテキンを含有
する請求項第９項記載のオリゴマー。 - 【請求項１１】ブドウ（ヴィチス・ヴィニフェラーViti
s vinfera）から抽出した請求項第９項又は第10項記載
のオリゴマー。 - 【請求項１２】活性成分として請求項９〜11項のいずれ
か１項記載の植物から抽出したプロシアニドールオリゴ
マーを含有する血管保護用薬剤組成物。
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|---|---|---|---|
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| IT21134A/88 | 1988-06-28 |
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| US5554645A (en) | 1994-10-03 | 1996-09-10 | Mars, Incorporated | Antineoplastic cocoa extracts and methods for making and using the same |
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