JP2710688B2 - ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents
４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品を合成するための中間体として有用
な化合物である４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体、とりわけ光学活性な４−ブロモ−３−ヒドロ
キシ酪酸エステル誘導体の製造法に関する。
な化合物である４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体、とりわけ光学活性な４−ブロモ−３−ヒドロ
キシ酪酸エステル誘導体の製造法に関する。
［従来の技術］ 光学活性な４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル
誘導体の製造法としては、下記の方法が知られている。
誘導体の製造法としては、下記の方法が知られている。
（１） ４−ブロモ−３−ケト酪酸エステルを、パン酵
母により不斉水素化し、（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルを製造する方法［テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters,第26巻第１号 101-10
4（1985）］。
母により不斉水素化し、（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルを製造する方法［テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters,第26巻第１号 101-10
4（1985）］。
（２） ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒と
して、４−ブロモ−３−ケト酪酸エステルを不斉水素化
し、光学活性な４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステ
ルを製造する方法（特開平1-211551号公報）。
して、４−ブロモ−３−ケト酪酸エステルを不斉水素化
し、光学活性な４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステ
ルを製造する方法（特開平1-211551号公報）。
（３） アスコルビン酸を過酸化水素により酸化してＬ
−スレオニン酸カルシウム塩とし、これを臭化水素酢酸
溶液及びアルコールと反応させ、さらにパラジウム炭素
で還元することにより、（Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルを製造する方法［アフタ・ケミカ・
スカンジナビカ（Acta Chem.Scand.B37,341-344（198
3）］。
−スレオニン酸カルシウム塩とし、これを臭化水素酢酸
溶液及びアルコールと反応させ、さらにパラジウム炭素
で還元することにより、（Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルを製造する方法［アフタ・ケミカ・
スカンジナビカ（Acta Chem.Scand.B37,341-344（198
3）］。
［発明が解決しようとする課題］ 前記従来方法のうち、方法（１）では、得られる４−
ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの光学純度が十分
でなく、また絶対配置も特定のものに限られ、鏡像体の
合成は困難である。方法（２）では、得られる４−ブロ
モ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの光学純度も未だ十分
ではないと共に、還元を高温高圧下で行なわなければな
らない。方法（３）では、高い光学純度の４−ブロモ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルを得ることはできるが、ブ
ロム化した後、更に還元しなければならないので、効率
的な方法とは言いがたい。
ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの光学純度が十分
でなく、また絶対配置も特定のものに限られ、鏡像体の
合成は困難である。方法（２）では、得られる４−ブロ
モ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの光学純度も未だ十分
ではないと共に、還元を高温高圧下で行なわなければな
らない。方法（３）では、高い光学純度の４−ブロモ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルを得ることはできるが、ブ
ロム化した後、更に還元しなければならないので、効率
的な方法とは言いがたい。
このように、いずれの方法も、得られる４−ブロモ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルの光学純度が不十分であっ
たり、工業的製法としてはその経済性及び操作性に劣っ
たりするので、種々解決すべき課題を有している。
３−ヒドロキシ酪酸エステルの光学純度が不十分であっ
たり、工業的製法としてはその経済性及び操作性に劣っ
たりするので、種々解決すべき課題を有している。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らはかかる実情に鑑み、経済性に優れ、簡便
且つ効率的な４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル
誘導体、とりわけ光学活性な４−ブロモ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステル誘導体の工業的製法を確立すべく鋭意検
討した結果、安価に得られる光学活性な3,4−ジヒドロ
キシ酪酸誘導体または３−ヒドロキシブチロラクトン誘
導体をブロム化剤及びアルコールと反応させることによ
り高い光学純度の４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エス
テル誘導体を効率的に製造できることを見いだし、本発
明を完成するに至った。
且つ効率的な４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル
誘導体、とりわけ光学活性な４−ブロモ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステル誘導体の工業的製法を確立すべく鋭意検
討した結果、安価に得られる光学活性な3,4−ジヒドロ
キシ酪酸誘導体または３−ヒドロキシブチロラクトン誘
導体をブロム化剤及びアルコールと反応させることによ
り高い光学純度の４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エス
テル誘導体を効率的に製造できることを見いだし、本発
明を完成するに至った。
すなわち本発明の要旨は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1は、水素またはｔ−ブチルジメチルシリル
基、Ｒ2は水素または炭素数１〜５の低級アルキル基を
表す。］ で示される3,4−ジヒドロキシ酪酸誘導体を臭化水素試
剤をブロム化剤とし、 R3OH ［式中、Ｒ3はＲ2が水素の場合炭素数１〜５の低級アル
キル基で、Ｒ2が炭素数１〜５の低級アルキル基を表す
場合は、Ｒ2と同じ低級アルキル基を表す。］ で示されるアルコールと反応させることを特徴とする、
式（II）： ［式中、Ｒ3は前記と同じ。］ で示される４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘
導体の製造法、および 式（III）： ［式中、Ｒ1は水素またはｔ−ブチルジメチルシリル基
を表す。］ で示される３−ヒドロキシブチロラクトン誘導体を臭化
水素試剤をブロム化剤とし、 R4OH ［式中、Ｒ4は炭素数１〜５の低級アルキル基を表
す。］ で示されるアルコールと反応させることを特徴とする、
式（II′）： ［式中、Ｒ4は前記と同じ。］ で示される４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘
導体の製造法に存する。
基、Ｒ2は水素または炭素数１〜５の低級アルキル基を
表す。］ で示される3,4−ジヒドロキシ酪酸誘導体を臭化水素試
剤をブロム化剤とし、 R3OH ［式中、Ｒ3はＲ2が水素の場合炭素数１〜５の低級アル
キル基で、Ｒ2が炭素数１〜５の低級アルキル基を表す
場合は、Ｒ2と同じ低級アルキル基を表す。］ で示されるアルコールと反応させることを特徴とする、
式（II）： ［式中、Ｒ3は前記と同じ。］ で示される４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘
導体の製造法、および 式（III）： ［式中、Ｒ1は水素またはｔ−ブチルジメチルシリル基
を表す。］ で示される３−ヒドロキシブチロラクトン誘導体を臭化
水素試剤をブロム化剤とし、 R4OH ［式中、Ｒ4は炭素数１〜５の低級アルキル基を表
す。］ で示されるアルコールと反応させることを特徴とする、
式（II′）： ［式中、Ｒ4は前記と同じ。］ で示される４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘
導体の製造法に存する。
本発明で用いる出発物質である3,4−ジヒドロキシ酪
酸誘導体（Ｉ）または３−ヒドロキシブチロラクトン誘
導体（III）としては、Ｒ1が水素原子またはｔ−ブチル
ジメチルシリル基であり、Ｒ2が水素原子または炭素数
１〜５の低級アルキル基（たとえば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまた
はイソブチル）であるものが挙げられる。これらは３−
クロル−1,2−プロパンジオールまたはリンゴ酸から安
価に合成できる［特開平2-42050号公報、ケミストリー
・レターズ（Chemistry Letters）,1389-1392（198
4）］。また、光学活性な3,4−ジヒドロキシ酪酸誘導体
または３−ヒドロキシブチロラクトン誘導体も、光学活
性な３−クロル−1,2−プロパンジオールまたは光学活
性なリンゴ酸から同様に安価に合成できる。
酸誘導体（Ｉ）または３−ヒドロキシブチロラクトン誘
導体（III）としては、Ｒ1が水素原子またはｔ−ブチル
ジメチルシリル基であり、Ｒ2が水素原子または炭素数
１〜５の低級アルキル基（たとえば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまた
はイソブチル）であるものが挙げられる。これらは３−
クロル−1,2−プロパンジオールまたはリンゴ酸から安
価に合成できる［特開平2-42050号公報、ケミストリー
・レターズ（Chemistry Letters）,1389-1392（198
4）］。また、光学活性な3,4−ジヒドロキシ酪酸誘導体
または３−ヒドロキシブチロラクトン誘導体も、光学活
性な３−クロル−1,2−プロパンジオールまたは光学活
性なリンゴ酸から同様に安価に合成できる。
3,4−ジヒドロキシ酪酸誘導体（Ｉ）または３−ヒド
ロキシブチロラクトン誘導体（III）から得られる４−
ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体（II）また
は（II′）としては、Ｒ3、Ｒ4が炭素数１〜５の低級ア
ルキル基（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル）
であるものが挙げられる。
ロキシブチロラクトン誘導体（III）から得られる４−
ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体（II）また
は（II′）としては、Ｒ3、Ｒ4が炭素数１〜５の低級ア
ルキル基（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル）
であるものが挙げられる。
この反応においては、ブロム化剤として臭化水素試
剤、例えば臭化水素酢酸溶液、臭化水素酸／硫酸または
臭化ナトリウム／硫酸等を出発物質に対して１〜10当量
の量で用いることができる。４−ブロモ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステル誘導体（II）を高収率で得るためには臭
化水素酢酸溶液を用いることが好ましい。
剤、例えば臭化水素酢酸溶液、臭化水素酸／硫酸または
臭化ナトリウム／硫酸等を出発物質に対して１〜10当量
の量で用いることができる。４−ブロモ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステル誘導体（II）を高収率で得るためには臭
化水素酢酸溶液を用いることが好ましい。
R3OHまたはR4OHで表されるアルコールとしては、炭素
数１〜５の低級アルコール、たとえばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノール、ｔ−ブタノールもしくはイソブタノールなど
が用いられ、アルコールは、出発物質当たり１〜30当量
の量で用いられ、それぞれ対応するエステル（II）又は
（II′）を製造することができる。
数１〜５の低級アルコール、たとえばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノール、ｔ−ブタノールもしくはイソブタノールなど
が用いられ、アルコールは、出発物質当たり１〜30当量
の量で用いられ、それぞれ対応するエステル（II）又は
（II′）を製造することができる。
本発明の方法での反応温度は20〜100℃の範囲が適当
である。温度が高いほど、出発物質の3,4−ジヒドロキ
シ酪酸誘導体（Ｉ）または３−ヒドロキシブチロラクト
ン誘導体（III）の消失は速いものの、副生物が増加す
る傾向があり、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体（II）又は（II′）を高収率で得るためには20
〜40℃で原料がほぼ消失する迄、２〜40時間、撹拌しな
がら反応を行うことが好ましい。単離・精製は反応液か
ら溶媒や未反応出発物質を減圧留去し、残渣を酢酸エチ
ルと水とに分配した後、有機層を残圧留去することによ
って行うことができ、主に４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸エステル誘導体を含む油状物質が得られる。更に精
製するには、通常のカラムクロマトグラフィー及び蒸留
などを用いればよい。しかし、反応及び単離・精製の操
作は、必ずしもこれらの方法に限られず、種々の方法を
用いることができる。
である。温度が高いほど、出発物質の3,4−ジヒドロキ
シ酪酸誘導体（Ｉ）または３−ヒドロキシブチロラクト
ン誘導体（III）の消失は速いものの、副生物が増加す
る傾向があり、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体（II）又は（II′）を高収率で得るためには20
〜40℃で原料がほぼ消失する迄、２〜40時間、撹拌しな
がら反応を行うことが好ましい。単離・精製は反応液か
ら溶媒や未反応出発物質を減圧留去し、残渣を酢酸エチ
ルと水とに分配した後、有機層を残圧留去することによ
って行うことができ、主に４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸エステル誘導体を含む油状物質が得られる。更に精
製するには、通常のカラムクロマトグラフィー及び蒸留
などを用いればよい。しかし、反応及び単離・精製の操
作は、必ずしもこれらの方法に限られず、種々の方法を
用いることができる。
また光学活性な3,4−ヒドロキシ酪酸誘導体または３
−ヒドロキシブチロラクトン誘導体を出発物質として用
いる事により、それぞれ対応する光学活性な４−ブロモ
−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を合成することが
できる。
−ヒドロキシブチロラクトン誘導体を出発物質として用
いる事により、それぞれ対応する光学活性な４−ブロモ
−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を合成することが
できる。
［作用及び効果］ 本発明によれば、経済的且つ効率的に４−ブロモ−３
−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体、とりわけ光学活性な
４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を製造
できる。
−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体、とりわけ光学活性な
４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を製造
できる。
［実施例］ 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する
が、もとより本発明はこれらに限定されるものではな
い。
が、もとより本発明はこれらに限定されるものではな
い。
実施例１ （Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルの製造 （Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸メチル7.8gを30％臭
化水素酢酸溶液54.6mlに溶解し、室温で24時間撹拌し
た。得られた溶液にメタノール109mlを加え、24時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮してオレンジ色の油状物に
し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、炭酸ナトリ
ウム溶液を加えて水層のpHを７に調整した後、有機層を
分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して
粗（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルをオ
レンジ色の油状物として得た。得られた粗製油状物を蒸
留することにより（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸メチル14gを油状物として得た（沸点79-81℃/1mmH
g）。
化水素酢酸溶液54.6mlに溶解し、室温で24時間撹拌し
た。得られた溶液にメタノール109mlを加え、24時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮してオレンジ色の油状物に
し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、炭酸ナトリ
ウム溶液を加えて水層のpHを７に調整した後、有機層を
分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して
粗（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルをオ
レンジ色の油状物として得た。得られた粗製油状物を蒸
留することにより（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸メチル14gを油状物として得た（沸点79-81℃/1mmH
g）。
▲［α］20 D▼＝−10.84°（ｃ＝１、MeOH）1 Ｈ−NMR（90MHz,CDCl3）：δ＝2.66（d,2H,J＝6Hz）、
3.31（s,0H）、3.42（d,2H,J＝5Hz）、3.71（s,0H）、
4.12-4.38（m,1H）。
3.31（s,0H）、3.42（d,2H,J＝5Hz）、3.71（s,0H）、
4.12-4.38（m,1H）。
IR（CCl4溶液）:3540、2950、1730、1440、1200、118
0、1040cm-1。
0、1040cm-1。
実施例２ （Ｓ）−４−ブロモ−３−ジヒドロキシ酪酸メチルの製
造 （Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸メチル0.5gを30％臭
化水素酢酸溶液3.5mlに溶解し、室温で24時間撹拌し
た。得られた溶液にメタノール12.5mlを加え、24時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮してオレンジ色の油状物に
し、これを再びメタノール5mlに溶解し、２時間還流し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分
配し、有機層を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧濃縮して粗（Ｓ）−４−ブロモ−３−
ヒドロキシ酪酸メチルをオレンジ色の油状物として得
た。得られた粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（＝4:1）で溶出して
精製することにより（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキ
シ酪酸メチル0.54gを油状物として得た。
造 （Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸メチル0.5gを30％臭
化水素酢酸溶液3.5mlに溶解し、室温で24時間撹拌し
た。得られた溶液にメタノール12.5mlを加え、24時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮してオレンジ色の油状物に
し、これを再びメタノール5mlに溶解し、２時間還流し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分
配し、有機層を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧濃縮して粗（Ｓ）−４−ブロモ−３−
ヒドロキシ酪酸メチルをオレンジ色の油状物として得
た。得られた粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（＝4:1）で溶出して
精製することにより（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキ
シ酪酸メチル0.54gを油状物として得た。
物性値は実施例１と一致した。
実施例３ （Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルの製造 （Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン0.5gを30％臭
化水素酢酸溶液3.5mlに溶解し、室温で24時間撹拌し
た。得られた溶液にメタノール12.5mlを加え、24時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮してオレンジ色の油状物に
し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、炭酸ナトリ
ウム溶液を加えて水層のpHを７に調整した後、有機層を
分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して
粗（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルをオ
レンジ色の油状物として得た。得られた粗製油状物を蒸
留することにより（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸メチル0.72gを油状物として得た（沸点79-81℃/1mm
Hg）。
化水素酢酸溶液3.5mlに溶解し、室温で24時間撹拌し
た。得られた溶液にメタノール12.5mlを加え、24時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮してオレンジ色の油状物に
し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、炭酸ナトリ
ウム溶液を加えて水層のpHを７に調整した後、有機層を
分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して
粗（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルをオ
レンジ色の油状物として得た。得られた粗製油状物を蒸
留することにより（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸メチル0.72gを油状物として得た（沸点79-81℃/1mm
Hg）。
物性値は実施例１と一致した。
実施例４ （Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルの製造 （Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸メチル0.5gを30％臭
化水素酢酸溶液3.5mlに溶解し、室温で24時間撹拌し
た。得られた溶液にメタノール12.5mlを加え、24時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮してオレンジ色の油状物に
し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、炭酸ナトリ
ウム溶液を加えて水層のpHを７に調整した後、有機層を
分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して
粗（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルをオ
レンジ色の油状物として得た。得られた粗製油状物を蒸
留することにより （Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチル0.656g
を油状物として得た 物性値は実施例１と一致した。
化水素酢酸溶液3.5mlに溶解し、室温で24時間撹拌し
た。得られた溶液にメタノール12.5mlを加え、24時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮してオレンジ色の油状物に
し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、炭酸ナトリ
ウム溶液を加えて水層のpHを７に調整した後、有機層を
分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して
粗（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルをオ
レンジ色の油状物として得た。得られた粗製油状物を蒸
留することにより （Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチル0.656g
を油状物として得た 物性値は実施例１と一致した。
実施例５ （Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルの製造 （Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−
ヒドロキシ酪酸メチル0.5gを30％臭化水素酢酸溶液3.5m
lに溶解し、室温で24時間撹拌した。得られた溶液にメ
タノール12.5mlを加え、24時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮してオレンジ色の油状物にし、残渣を酢酸エチルと
水との間に分配し、炭酸ナトリウム溶液を加えて水層の
pHを７に調整した後、有機層を分液し、水層を更に酢酸
エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧濃縮して粗（Ｓ）−４−ブロモ−
３−ヒドロキシ酪酸メチルをオレンジ色の油状物として
得た。得られた粗製油状物を蒸留することにより（Ｓ）
−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチル0.32gを油状
物として得た 物性値は実施例１と一致した。
ヒドロキシ酪酸メチル0.5gを30％臭化水素酢酸溶液3.5m
lに溶解し、室温で24時間撹拌した。得られた溶液にメ
タノール12.5mlを加え、24時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮してオレンジ色の油状物にし、残渣を酢酸エチルと
水との間に分配し、炭酸ナトリウム溶液を加えて水層の
pHを７に調整した後、有機層を分液し、水層を更に酢酸
エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧濃縮して粗（Ｓ）−４−ブロモ−
３−ヒドロキシ酪酸メチルをオレンジ色の油状物として
得た。得られた粗製油状物を蒸留することにより（Ｓ）
−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチル0.32gを油状
物として得た 物性値は実施例１と一致した。
参考例１ （Ｓ）−リンゴ酸ジメチルの製造 （Ｓ）−リンゴ酸150gを、予めアセチルクロライド50
mlをメタノール１に加えて調製した３％塩酸メタノー
ル溶液に溶解し、室温で24時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣を蒸留する事により、（Ｓ）−リンゴ酸ジ
メチル113gを無色の油状物として得た（沸点120-125°/
15mmHg）。
mlをメタノール１に加えて調製した３％塩酸メタノー
ル溶液に溶解し、室温で24時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣を蒸留する事により、（Ｓ）−リンゴ酸ジ
メチル113gを無色の油状物として得た（沸点120-125°/
15mmHg）。
▲［α］20 D▼＝−9.1°（ｃ＝2.2、EtOH）1 Ｈ−NMR（90MHz,CDCl3）：δ＝2.68（d,2H,J＝5Hz）、
3.60（s,3H）、3.69（s,3H）、3.78（s,1H,OH）、4.37
（t,1H,J＝5Hz）。
3.60（s,3H）、3.69（s,3H）、3.78（s,1H,OH）、4.37
（t,1H,J＝5Hz）。
参考例２ （Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸メチルの製造 （Ｓ）−リンゴ酸ジメチル19.4gを、無水テトラヒド
ロフラン（THF）250mlに溶解し、ボランジメチルスルフ
ィド12.2mlを加え、混合物を20℃で30分撹拌した。次に
水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）0.2gを加え、さらに3
0分撹拌後、無水メタノール77mlを加えた。溶媒等を減
圧留去することにより粗（Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪
酸メチルを油状物として得た。得られた粗製油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルで溶出し
て精製することにより（Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸
メチル14gを油状物として得た。
ロフラン（THF）250mlに溶解し、ボランジメチルスルフ
ィド12.2mlを加え、混合物を20℃で30分撹拌した。次に
水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）0.2gを加え、さらに3
0分撹拌後、無水メタノール77mlを加えた。溶媒等を減
圧留去することにより粗（Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪
酸メチルを油状物として得た。得られた粗製油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルで溶出し
て精製することにより（Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸
メチル14gを油状物として得た。
▲［α］20 D▼＝−25.0°（ｃ＝3.12,MeOH）1 Ｈ−NMR（90MHz,CDCl3）：δ＝2.53（d,2H,J＝6Hz）、
3.0-3.9（m,4H）、3.7（s,3H）、3.97-4.27（m,1H）。
3.0-3.9（m,4H）、3.7（s,3H）、3.97-4.27（m,1H）。
参考例３ （Ｓ）−Ｏ−アセチルリンゴ酸無水物の製造 （Ｓ）−リンゴ酸13.4gをアセチルクロライド50mlに
溶解し、40℃で２時間撹拌した。過剰のアセチルクロラ
イド及び生成した酢酸を減圧留去することにより（Ｓ）
−Ｏ−アセチルリンゴ酸無水物16.17gを無色の油状物と
して得た。
溶解し、40℃で２時間撹拌した。過剰のアセチルクロラ
イド及び生成した酢酸を減圧留去することにより（Ｓ）
−Ｏ−アセチルリンゴ酸無水物16.17gを無色の油状物と
して得た。
▲［α］20 D▼＝−26.0°（ｃ＝5.11,CHCl3）1 Ｈ−NMR（90MHz,CDCl3）：δ＝2.22（s,3H）、3.06（d
d,1H,J＝19.7Hz）、3.41（dd,1H,J＝19.9Hz）、5.6（d
d,1H,J＝7.9Hz）。
d,1H,J＝19.7Hz）、3.41（dd,1H,J＝19.9Hz）、5.6（d
d,1H,J＝7.9Hz）。
参考例４ （Ｓ）−Ｏ−アセチルリンゴ酸−１メチルエステルの製
造 （Ｓ）−Ｏ−アセチルリンゴ酸無水物12.64gをメタノ
ール160mlに溶解し、室温で12時間撹拌した。メタノー
ルを減圧留去することにより粗（Ｓ）−Ｏ−アセチルリ
ンゴ酸−１メチルエステル15.55gを無色の油状物として
得た。
造 （Ｓ）−Ｏ−アセチルリンゴ酸無水物12.64gをメタノ
ール160mlに溶解し、室温で12時間撹拌した。メタノー
ルを減圧留去することにより粗（Ｓ）−Ｏ−アセチルリ
ンゴ酸−１メチルエステル15.55gを無色の油状物として
得た。
▲［α］20 D▼＝−27.9°（ｃ＝9.25,MeOH）1 Ｈ−NMR（90MHz,CDCl3）：δ＝2.1（s,3H）、2.9（d,2
H,J＝6Hz）、3.7（s,3H）、5.45（t,1H,J＝6Hz）。
H,J＝6Hz）、3.7（s,3H）、5.45（t,1H,J＝6Hz）。
参考例５ （Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンの製造 水素化ホウ素ナトリウム10.6gをｔ−ブタノール142.5
mlに加えて、還流し、そこへ（Ｓ）−Ｏ−アセチルリン
ゴ酸−１メチルエステル13.3gをｔ−ブタノール56.7ml
及びメタノール11.3mlに溶かした溶液を1.5時間かけて
滴下した。その後、さらに２時間還流した。予めアセチ
ルクロライド25.5mlをメタノール170mlに加えて調製し
た塩酸メタノール溶液を反応液にゆっくりと加えて酸性
とした後、溶媒等を留去した。残渣に酢酸エチルを加え
て濾過し、濾液を減圧濃縮することにより粗（Ｓ）−３
−ヒドロキシブチロラクトン8.6gを油状物として得た。
得られた粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけヘキサン：酢酸エチル（＝1:1）で溶出して精製す
ることにより（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン5.
1gを油状物として得た。
mlに加えて、還流し、そこへ（Ｓ）−Ｏ−アセチルリン
ゴ酸−１メチルエステル13.3gをｔ−ブタノール56.7ml
及びメタノール11.3mlに溶かした溶液を1.5時間かけて
滴下した。その後、さらに２時間還流した。予めアセチ
ルクロライド25.5mlをメタノール170mlに加えて調製し
た塩酸メタノール溶液を反応液にゆっくりと加えて酸性
とした後、溶媒等を留去した。残渣に酢酸エチルを加え
て濾過し、濾液を減圧濃縮することにより粗（Ｓ）−３
−ヒドロキシブチロラクトン8.6gを油状物として得た。
得られた粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけヘキサン：酢酸エチル（＝1:1）で溶出して精製す
ることにより（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン5.
1gを油状物として得た。
▲［α］20 D▼＝−81°（ｃ＝1.97,EtOH）1 Ｈ−NMR（90MHz,CDCl3）：δ＝2.54（m,1H）、2.78（d
d,1H,J＝18Hz,J＝6Hz）、4.2-4.7（m,4H）。
d,1H,J＝18Hz,J＝6Hz）、4.2-4.7（m,4H）。
参考例６ （Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンの製造 シアン化ナトリウム（NaCN）6.18g、水酸化ナトリウ
ム8.59gを水100ml溶解した後、得られた水溶液に０℃で
Ｒ−３−クロル−1,2−プロパンジオール11.1gの水25ml
溶液をゆっくり滴下し、80℃で15時間撹拌した。反応
後、反応液を０℃に冷却しながら6N塩酸でpH1以下と
し、揮発物を留去した後、メタノールを加え、析出した
固体を濾去した。濾液からメタノールを留去することに
より得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
けてヘキサン：アセトン（＝1:1）で溶出して精製する
ことにより（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン4.5g
を油状物として得た。
ム8.59gを水100ml溶解した後、得られた水溶液に０℃で
Ｒ−３−クロル−1,2−プロパンジオール11.1gの水25ml
溶液をゆっくり滴下し、80℃で15時間撹拌した。反応
後、反応液を０℃に冷却しながら6N塩酸でpH1以下と
し、揮発物を留去した後、メタノールを加え、析出した
固体を濾去した。濾液からメタノールを留去することに
より得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
けてヘキサン：アセトン（＝1:1）で溶出して精製する
ことにより（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン4.5g
を油状物として得た。
物性値は参考例５と同じであった。
参考例７ （Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸の製造 NaCN12.36g、NaOH17.17gを水200mlに溶解した後、０
℃でＲ−３−クロル−1,2−プロパンジオール22.2gの水
50ml溶液をゆっくり滴下し、80℃で15時間撹拌した。反
応後、反応液を０℃に冷却しながら6N塩酸でpH2.5と
し、揮発物を留去した後、メタノールを加え、析出した
固体を濾過した。濾液からメタノールを留去して得た残
渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：アセトン
＝1:1）で精製することにより（Ｓ）−3,4−ジヒドロキ
シ酪酸15.8gを油状物として得た。
℃でＲ−３−クロル−1,2−プロパンジオール22.2gの水
50ml溶液をゆっくり滴下し、80℃で15時間撹拌した。反
応後、反応液を０℃に冷却しながら6N塩酸でpH2.5と
し、揮発物を留去した後、メタノールを加え、析出した
固体を濾過した。濾液からメタノールを留去して得た残
渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：アセトン
＝1:1）で精製することにより（Ｓ）−3,4−ジヒドロキ
シ酪酸15.8gを油状物として得た。
▲［α］20 D▼＝−27.9°（ｃ＝0.96,MeOH）1 Ｈ−NMR（90MHz,CDCl3，CD3OD）：δ＝2.47-2.63（m,2
H）、3.6（d,2H,J＝5Hz）、3.97-4.3（m,1H）、4.77-5.
32（m,3H）。
H）、3.6（d,2H,J＝5Hz）、3.97-4.3（m,1H）、4.77-5.
32（m,3H）。
IR（neat）:3300、2900、1710、1390、1180、1030c
m-1。
m-1。
参考例８ （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）コハク酸
ジメチルの製造 Ｌ−リンゴ酸ジメチル7gとジメチルホルムアミド35ml
からなる溶液に室温でイミダゾール6.1gを加え、５分間
撹拌した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの50％
塩化メチレン溶液16.1gを10分かけて加え、室温で15時
間撹拌した。反応液に水100mlを加え、10分撹拌した
後、塩化メチレン100mlで３回抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒と副生するｔ−ブチルジメチルシラノー
ルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィ（ヘキサン：アセトン＝5:1）で精製すること
により、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
コハク酸ジメチル11.7gを得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝0.08（s,3H）、0.17（s,3
H）、0.88（s,9H）、2.67-2.87（m,2H）、3.66（s,3
H）、3.73（s,3H）、4.55-7.67（m,1H）。
ジメチルの製造 Ｌ−リンゴ酸ジメチル7gとジメチルホルムアミド35ml
からなる溶液に室温でイミダゾール6.1gを加え、５分間
撹拌した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの50％
塩化メチレン溶液16.1gを10分かけて加え、室温で15時
間撹拌した。反応液に水100mlを加え、10分撹拌した
後、塩化メチレン100mlで３回抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒と副生するｔ−ブチルジメチルシラノー
ルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィ（ヘキサン：アセトン＝5:1）で精製すること
により、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
コハク酸ジメチル11.7gを得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝0.08（s,3H）、0.17（s,3
H）、0.88（s,9H）、2.67-2.87（m,2H）、3.66（s,3
H）、3.73（s,3H）、4.55-7.67（m,1H）。
IR（neat）:2975、1750、1445、1180、840cm-1。
参考例９ （Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−ヒ
ドロキシ酪酸メチルの製造 （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）コハク
酸ジメチル0.83gとメタノール8.3mlからなる溶液に−10
℃でNaBH40.22gを加え、−10℃で更に2.5時間撹拌し
た。反応液に０℃で５％NH4Cl水溶液30mlを加えた後、6
N塩酸を加えて中和した。塩化メチレン50mlで２回抽出
した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して
得た残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン：アセトン＝5:1）で精製することにより、液状の
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−ヒ
ドロキシ酪酸メチル0.58gを得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝0.1（s,3H）、0.12（s,3H）、
2.0-2.27（m,1H）、2.6（d,2H,J＝6Hz）、3.5-3.82（m,
2H）、3.72（s,3H）、4.1-4.45（m,1H）。
ドロキシ酪酸メチルの製造 （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）コハク
酸ジメチル0.83gとメタノール8.3mlからなる溶液に−10
℃でNaBH40.22gを加え、−10℃で更に2.5時間撹拌し
た。反応液に０℃で５％NH4Cl水溶液30mlを加えた後、6
N塩酸を加えて中和した。塩化メチレン50mlで２回抽出
した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して
得た残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン：アセトン＝5:1）で精製することにより、液状の
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−ヒ
ドロキシ酪酸メチル0.58gを得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝0.1（s,3H）、0.12（s,3H）、
2.0-2.27（m,1H）、2.6（d,2H,J＝6Hz）、3.5-3.82（m,
2H）、3.72（s,3H）、4.1-4.45（m,1H）。
IR（neat）:3460、2950、1740、1260、1110、840、780c
m-1。
m-1。
▲［α］20 D▼＝−38.95°（ｃ＝2.11,MeOH）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｕ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．28，Ｎｏ．16（1987）, Ｐ．1781−２. 日本化学会編「新実験化学講座（第14 巻）有機化合物の合成と反応Ｉ］（昭和 52年11月20日発行）丸善、Ｐ．361
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1は、水素またはｔ−ブチルジメチルシリル
基、Ｒ2は水素または炭素数１〜５の低級アルキル基を
表す。］ で示される3,4−ジヒドロキシ酪酸誘導体を臭化水素試
剤をブロム化剤として R3OH ［式中、Ｒ3はＲ2が水素の場合炭素数１〜５の低級アル
キル基で、Ｒ2が炭素数１〜５の低級アルキル基の場合
Ｒ2と同じ低級アルキル基を表す。］ で示されるアルコールと反応させることを特徴とする、
式（II）： ［式中、Ｒ3は前記と同じ。］ で示される４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘
導体の製造法。 - 【請求項２】出発物質として光学活性な（Ｒ）または
（Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸誘導体を用いて、対応
する光学活性な（Ｒ）または（Ｓ）−４−ブロモ−３−
ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を合成する請求項１記載
の製造法。 - 【請求項３】臭化水素試剤として臭化水素酢酸溶液、臭
化水素酸／濃硫酸または臭化ナトリウム／濃硫酸を用い
る請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】R3OHで表されるアルコールがメタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｔ−ブタノールまたはイソブタノールで
ある請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項５】（Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ酪酸メチルを
臭化水素酢酸溶液及びメタノールと反応させ（Ｓ）−４
−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルを合成する請求項
１〜４のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項６】式（III）： ［式中、Ｒ1は水素またはｔ−ブチルジメチルシリル基
を表す。］ で示される３−ヒドロキシブチロラクトン誘導体を臭化
水素試剤をブロム化剤として R4OH ［式中、Ｒ4は炭素数１〜５の低級アルキル基を表
す。］ で示されるアルコールと反応させることを特徴とする、
式（II′）： ［式中、Ｒ4は前記と同じ。］ で示される４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘
導体の製造法。 - 【請求項７】出発物質として光学活性な（Ｒ）または
（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン誘導体を用い
て、対応する光学活性な（Ｒ）または（Ｓ）−４−ブロ
モ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を合成する請求
項６記載の製造法。 - 【請求項８】臭化水素試剤として臭化水素酢酸溶液、臭
化水素酸／濃硫酸または臭化ナトリウム／濃硫酸を用い
る請求項６記載の製造法。 - 【請求項９】R4OHで表されるアルコールがメタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｔ−ブタノールまたはイソブタノールで
ある請求項６〜８のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項１０】（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン
を臭化水素酢酸溶液及びメタノールと反応させ（Ｓ）−
４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルを合成する請求
項６〜９のいずれかに記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2271608A JP2710688B2 (ja) | 1990-10-09 | 1990-10-09 | ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2271608A JP2710688B2 (ja) | 1990-10-09 | 1990-10-09 | ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04149151A JPH04149151A (ja) | 1992-05-22 |
| JP2710688B2 true JP2710688B2 (ja) | 1998-02-10 |
Family
ID=17502444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2271608A Expired - Fee Related JP2710688B2 (ja) | 1990-10-09 | 1990-10-09 | ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2710688B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR199900191T2 (xx) * | 1996-07-29 | 1999-04-21 | Warner-Lambert Company | (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses. |
| WO1999038828A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Daiso Co., Ltd. | Process for producing butanetriol derivative |
| US6713290B2 (en) | 1998-07-24 | 2004-03-30 | Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone |
| KR100332703B1 (ko) * | 1998-07-24 | 2002-08-27 | 삼성정밀화학 주식회사 | 광학활성을갖는(s)-3,4-에폭시부티르산염의제조방법 |
| KR100461561B1 (ko) * | 1998-07-24 | 2005-04-06 | 삼성정밀화학 주식회사 | (s)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법 |
| ES2183587T3 (es) | 1998-07-24 | 2003-03-16 | Samsung Fine Chemicals Co Ltd | Procedimiento continuo para la preparacion de derivados de acido (s) -3-4-dihidroxibutirico opticamente puros.. |
| IT1301977B1 (it) * | 1998-07-31 | 2000-07-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di r-(-)-carnitina |
-
1990
- 1990-10-09 JP JP2271608A patent/JP2710688B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｕ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．１６（１９８７），Ｐ．１７８１−２． |
| 日本化学会編「新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応Ｉ］（昭和５２年１１月２０日発行）丸善、Ｐ．３６１ |
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|---|---|
| JPH04149151A (ja) | 1992-05-22 |
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