JP2024056689A - タンパク質-ポリマー-薬物共役体 - Google Patents
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- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
- C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
- C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
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Abstract
【課題】障害を疑われる対象において障害を診断する方法。【解決手段】タンパク質をベースとする認識分子(PBRM)と共役させて調製したPBRM-ポリマー-薬物共役体を対象に投与すること、または対象が標的抗原または受容体を発現しているかを決定するために、アッセイを行って、対象からの試料において標的抗原/受容体を検出することを含む、方法。【選択図】なし
Description
本出願は、全体を引用することにより本明細書の一部を成すものとする、2013年1
0月11日に出願したProtein-Polymer-Drug Conjugate
sという名称の米国特許仮出願第61/890,065号、および2014年4月4日に
出願したProtein-Polymer-Drug Conjugatesという名称
の米国特許仮出願第61/975,290号の出願日の利益を主張するものである。
0月11日に出願したProtein-Polymer-Drug Conjugate
sという名称の米国特許仮出願第61/890,065号、および2014年4月4日に
出願したProtein-Polymer-Drug Conjugatesという名称
の米国特許仮出願第61/975,290号の出願日の利益を主張するものである。
従来、医薬品は(固体ピルおよび液体として)経口的に分配されるか、または注射剤と
して、主に小分子からなってきた。過去30年間に亘って、製剤(すなわち、薬物送達の
経路および/または速度を制御し、かつそれが必要とされる部位における治療剤の送達を
可能とする組成物)は、ますます一般的となり、そして複雑になってきている。それにも
関わらず、新規な処置およびこれらを投与する機序の開発に関する多くの問題と課題につ
いて、未だ対処がなされていない。例えば、多くの薬物は、一般的にこれらが体内の所望
の標的に到達する前に部分的な分解に供されるか、または標的以外の組織中に蓄積するか
、またはそれら両方となるために、限定された若しくはその他の点で低減された効力と治
療効果を示す。
して、主に小分子からなってきた。過去30年間に亘って、製剤(すなわち、薬物送達の
経路および/または速度を制御し、かつそれが必要とされる部位における治療剤の送達を
可能とする組成物)は、ますます一般的となり、そして複雑になってきている。それにも
関わらず、新規な処置およびこれらを投与する機序の開発に関する多くの問題と課題につ
いて、未だ対処がなされていない。例えば、多くの薬物は、一般的にこれらが体内の所望
の標的に到達する前に部分的な分解に供されるか、または標的以外の組織中に蓄積するか
、またはそれら両方となるために、限定された若しくはその他の点で低減された効力と治
療効果を示す。
このような薬物送達システムの分野における1つの目的は、生理的若しくは化学的機序
またはそれら両方を利用して、薬物を安定化し、かつ治療剤のin vivoでの移動を
制御できる系により、体内の特に標的とされる領域に未変化のまま医薬を送達することで
ある。
またはそれら両方を利用して、薬物を安定化し、かつ治療剤のin vivoでの移動を
制御できる系により、体内の特に標的とされる領域に未変化のまま医薬を送達することで
ある。
抗体-薬物共役体(antibody-drug conjugates)は、標的特異的な治療剤として開発され
てきた。様々ながん細胞表面抗原に対する抗体は、様々な必要不可欠な細胞標的、例えば
、微小管(マイタンシノイド、アウリスタチン、タキサン:米国特許第5,208,02
0号明細書;同第5,416,064号明細書;同第6,333,410号明細書;同第
6,441,163号明細書;同第6,340,701号明細書;同第6,372,73
8号明細書;同第6,436,931号明細書;同第6,596,757号明細書;およ
び同第7,276,497号明細書);DNA(カリケアマイシン、ドキソルビシン、C
C-1065類似体;米国特許第5,475,092号明細書;同第5,585,499
号明細書;同第5,846,545号明細書;同第6,534,660号明細書;同第6
,756,397号明細書;および同第6,630,579号明細書)を阻害する異なる
細胞毒性剤と共役されてきた。これらの細胞毒性薬のいくつかとの抗体共役体は、がん療
法のためにクリニックにおいて活発に調査されている(Ricart, A. D.およ
びTolcher, A. W.、2007、Nature Clinical Pra
ctice、4、245~255;Kropら、2010、J. Clin. Onco
l.、28、2698~2704)。しかしながら、現存する抗体-薬物共役体は、いく
つかの制限を示してきた。主要な制限は、限定された数の標的とされる抗原、ならびに制
がん剤、例えば、メソトレキセート、ダウノルビシン、マイタンシノイド、タキサン、お
よびビンクリスチンの相対的に穏やかな細胞毒性のために、十分な濃度の薬物を標的部位
へと送達することができないことである。有意な細胞毒性を達成する1つのアプローチは
、直接的または間接的な抗体への多数の薬物分子の連結によるものである。しかしながら
、このような重度に修飾された抗体は、標的抗原の結合の障害および速いin vivo
での血流からのクリアランスを示すことが多い。このような、薬物について最大の細胞毒
性が達成されるように、標的へ十分な濃度の薬物を送達する能力を改善させることが必要
とされている。
てきた。様々ながん細胞表面抗原に対する抗体は、様々な必要不可欠な細胞標的、例えば
、微小管(マイタンシノイド、アウリスタチン、タキサン:米国特許第5,208,02
0号明細書;同第5,416,064号明細書;同第6,333,410号明細書;同第
6,441,163号明細書;同第6,340,701号明細書;同第6,372,73
8号明細書;同第6,436,931号明細書;同第6,596,757号明細書;およ
び同第7,276,497号明細書);DNA(カリケアマイシン、ドキソルビシン、C
C-1065類似体;米国特許第5,475,092号明細書;同第5,585,499
号明細書;同第5,846,545号明細書;同第6,534,660号明細書;同第6
,756,397号明細書;および同第6,630,579号明細書)を阻害する異なる
細胞毒性剤と共役されてきた。これらの細胞毒性薬のいくつかとの抗体共役体は、がん療
法のためにクリニックにおいて活発に調査されている(Ricart, A. D.およ
びTolcher, A. W.、2007、Nature Clinical Pra
ctice、4、245~255;Kropら、2010、J. Clin. Onco
l.、28、2698~2704)。しかしながら、現存する抗体-薬物共役体は、いく
つかの制限を示してきた。主要な制限は、限定された数の標的とされる抗原、ならびに制
がん剤、例えば、メソトレキセート、ダウノルビシン、マイタンシノイド、タキサン、お
よびビンクリスチンの相対的に穏やかな細胞毒性のために、十分な濃度の薬物を標的部位
へと送達することができないことである。有意な細胞毒性を達成する1つのアプローチは
、直接的または間接的な抗体への多数の薬物分子の連結によるものである。しかしながら
、このような重度に修飾された抗体は、標的抗原の結合の障害および速いin vivo
での血流からのクリアランスを示すことが多い。このような、薬物について最大の細胞毒
性が達成されるように、標的へ十分な濃度の薬物を送達する能力を改善させることが必要
とされている。
本発明は、生分解性の生体適合性であり、高い薬物の添加量および標的抗原への強い結
合を示すタンパク質-ポリマー-薬物共役体に関する。また、本発明は、タンパク質-ポ
リマー-薬物共役体を得るために、タンパク質をベースとする認識分子(PBRM)と共
役させるのに有用なポリマー足場に関する。
合を示すタンパク質-ポリマー-薬物共役体に関する。また、本発明は、タンパク質-ポ
リマー-薬物共役体を得るために、タンパク質をベースとする認識分子(PBRM)と共
役させるのに有用なポリマー足場に関する。
別の態様において、本発明は、タンパク質をベースとする認識分子(PBRM)と共役
させるのに有用である式(Id)のポリマー足場に関し、
式中、
足場は、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチ
ルエチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含み、Dは、出現する毎に独立
に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカルボニル基の間の
は、カルボニル基へのDの直接的また間接的な付着を表し、
Xは、CH2、O、またはNHであり、mは、1~約300の整数であり、m1は、1
~約140の整数であり、m7は、1~約40の整数であり、m3は、1~約18の整数
であり、m、m1、m3、およびm7の合計は、約15~約300の範囲である。
させるのに有用である式(Id)のポリマー足場に関し、
足場は、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチ
ルエチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含み、Dは、出現する毎に独立
に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカルボニル基の間の
Xは、CH2、O、またはNHであり、mは、1~約300の整数であり、m1は、1
~約140の整数であり、m7は、1~約40の整数であり、m3は、1~約18の整数
であり、m、m1、m3、およびm7の合計は、約15~約300の範囲である。
式(Id)の足場は、下記のフィーチャの1つまたは複数を含むことができる。
式(Id)におけるPHFが約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有するとき、
m7は、1~約20の整数であり、m3は、1~約10の整数であり、m1は、1~約7
0の整数であり、m、m1、m3およびm7の合計は、約15~約150の範囲である。
m7は、1~約20の整数であり、m3は、1~約10の整数であり、m1は、1~約7
0の整数であり、m、m1、m3およびm7の合計は、約15~約150の範囲である。
式(Id)におけるPHFが約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有するとき、
m7は、2~約15の整数であり、m3は、1~約8の整数であり、m1は、2~約50
の整数であり、m、m1、m3およびm7の合計は、約20~約110の範囲である。
m7は、2~約15の整数であり、m3は、1~約8の整数であり、m1は、2~約50
の整数であり、m、m1、m3およびm7の合計は、約20~約110の範囲である。
式(Id)におけるPHFが約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有するとき、
m7は、約3~約10の整数であり、m3は、1~約5の整数であり、m1は、約5~約
35の整数であり、m、m1、m3およびm7の合計は、約40~約75の範囲である。
m7は、約3~約10の整数であり、m3は、1~約5の整数であり、m1は、約5~約
35の整数であり、m、m1、m3およびm7の合計は、約40~約75の範囲である。
式(Id)の「m3」単位におけるマレイミド部分は、出現する毎に、PBRMの官能
基と共有結合を形成しない。
基と共有結合を形成しない。
一実施形態にて、m1およびm7の合計は、2~約180の整数である。
式(Id)の足場は、D含有足場の1個または複数のマレイミド基を介してD含有足場
に共役しているPBRMをさらに含み、タンパク質-ポリマー-薬物共役体を形成するこ
とができる。例えば、式(Id)の足場は、足場の2個またはそれ超のマレイミド基(例
えば、5個まで)を介してD含有足場に共役している1個のPBRMをさらに含む。例え
ば、1個のPBRMは、1個または複数の式(Id)のD含有ポリマー足場に接続してい
る。
に共役しているPBRMをさらに含み、タンパク質-ポリマー-薬物共役体を形成するこ
とができる。例えば、式(Id)の足場は、足場の2個またはそれ超のマレイミド基(例
えば、5個まで)を介してD含有足場に共役している1個のPBRMをさらに含む。例え
ば、1個のPBRMは、1個または複数の式(Id)のD含有ポリマー足場に接続してい
る。
ある特定の実施形態にて、ポリマー薬物共役体(Id)は、PBRMに共役していると
き、式(Ie)のものであり、
式中、
XaおよびXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であるか、あるいはXa
およびXbは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形
成し、
m3aは、0~約17の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよび
m3bの合計は、m3であり、m、m1、m7、m3a、およびm3bの合計は、約15
~約300の範囲であり、m5は、1~約10の整数である。
き、式(Ie)のものであり、
XaおよびXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であるか、あるいはXa
およびXbは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形
成し、
m3aは、0~約17の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよび
m3bの合計は、m3であり、m、m1、m7、m3a、およびm3bの合計は、約15
~約300の範囲であり、m5は、1~約10の整数である。
式(Id)のタンパク質-ポリマー-薬物共役体において、各Dは、同じまたは異なる
部分でよく、各PBRMは、同じまたは異なる部分でよい。
部分でよく、各PBRMは、同じまたは異なる部分でよい。
特定の実施形態にて、DとPBRMの比は、約30:1、29:1、28:1、27:
1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:
1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:
1、10:1、9:1、8:1、7:1または6:1でよい。
1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:
1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:
1、10:1、9:1、8:1、7:1または6:1でよい。
いくつかの実施形態にて、DとPBRMの比は、約20:1、19:1、18:1、1
7:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1または10:1
でよい。
7:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1または10:1
でよい。
他の実施形態にて、DとPBRMの比は、約18:1、17:1、16:1、15:1
、14:1、13:1または12:1でよい。
、14:1、13:1または12:1でよい。
特定の実施形態にて、PHFとPBRMの比は、約10:1、9:1、8:1、7:1
、6:1、5:1、4:1、3:1または2:1でよい。
、6:1、5:1、4:1、3:1または2:1でよい。
いくつかの実施形態にて、PHFとPBRMの比は、約6:1、5:1、4:1、3:
1または2:1でよい。
1または2:1でよい。
他の実施形態にて、PHFとPBRMの比は、約4:1、3:1または2:1でよい。
一実施形態にて、Dは、a)アウリスタチン化合物;(b)カリケアマイシン化合物;
(c)デュオカルマイシン化合物;(d)トポイソメラーゼ阻害剤、(e)ピロロベンゾ
ジアゼピン化合物;(f)ビンカ化合物;(g)タンパク合成阻害剤;(h)RNAポリ
メラーゼ阻害剤;(i)チューブリン結合化合物;またはその類似体である。
(c)デュオカルマイシン化合物;(d)トポイソメラーゼ阻害剤、(e)ピロロベンゾ
ジアゼピン化合物;(f)ビンカ化合物;(g)タンパク合成阻害剤;(h)RNAポリ
メラーゼ阻害剤;(i)チューブリン結合化合物;またはその類似体である。
特定の実施形態にて、Dは、a)アウリスタチン化合物;(b)カリケアマイシン化合
物;(c)デュオカルマイシン化合物;(d)カンプトテシン化合物、(e)ピロロベン
ゾジアゼピン化合物;(f)ビンカ化合物;またはその類似体である。
物;(c)デュオカルマイシン化合物;(d)カンプトテシン化合物、(e)ピロロベン
ゾジアゼピン化合物;(f)ビンカ化合物;またはその類似体である。
一実施形態にて、アウリスタチン化合物は、アウリスタチン、ドラスタチン、モノメチ
ルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、アウリス
タチンFヒドロキシプロピルアミド(AF HPA)、またはアウリスタチンFフェニレ
ンジアミン(AFP)である。
ルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、アウリス
タチンFヒドロキシプロピルアミド(AF HPA)、またはアウリスタチンFフェニレ
ンジアミン(AFP)である。
一実施形態にて、デュオカルマイシンまたはその類似体は、デュオカルマイシンA、デ
ュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカル
マイシンC2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、CC-1065、アド
ゼレシン、ビゼレシン、またはカルゼレシンである。
ュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカル
マイシンC2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、CC-1065、アド
ゼレシン、ビゼレシン、またはカルゼレシンである。
一実施形態にて、カンプトテシン化合物は、カンプトテシン、CPT-11(イリノテ
カン)、SN-38、またはトポテカンである。
カン)、SN-38、またはトポテカンである。
一実施形態にて、ピロロベンゾジアゼピン化合物は、ピロロベンゾジアゼピンモノマー
、対称ピロロベンゾジアゼピン二量体または非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体である
。
、対称ピロロベンゾジアゼピン二量体または非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体である
。
一実施形態にて、Dは、AF HPAであり、AF HPAとPBRMの比は、約30
:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22
:1、21:1、25:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15
:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1ま
たは6:1でよい。
:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22
:1、21:1、25:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15
:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1ま
たは6:1でよい。
別の実施形態にて、AF HPAとPBRMの比は、約20:1、19:1、18:1
、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1または10
:1でよい。
、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1または10
:1でよい。
他の実施形態にて、AF HPAとPBRMの比は、約18:1、17:1、16:1
、15:1、14:1、13:1または12:1でよい。
、15:1、14:1、13:1または12:1でよい。
別の態様において、本発明は、タンパク質をベースとする認識分子(PBRM)と共役
させるのに有用である式(Ia)のポリマー足場に関し、
式中、
足場は、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチ
ルエチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含み、Xは、CH2、O、また
はNHであり、mは、1~約300の整数であり、m1は、1~約140の整数であり、
m2は、1~約40の整数であり、m3は、1~約18の整数であり、m、m1、m2お
よびm3の合計は、約15~約300の範囲である。
させるのに有用である式(Ia)のポリマー足場に関し、
足場は、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチ
ルエチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含み、Xは、CH2、O、また
はNHであり、mは、1~約300の整数であり、m1は、1~約140の整数であり、
m2は、1~約40の整数であり、m3は、1~約18の整数であり、m、m1、m2お
よびm3の合計は、約15~約300の範囲である。
式(Ia)の足場は、下記のフィーチャの1つまたは複数を含むことができる。
式(Ia)におけるPHFが約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有するとき、
m2は、1~約20の整数であり、m3は、1~約10の整数であり、m1は、1~約7
0の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約15~約150の範囲である。
m2は、1~約20の整数であり、m3は、1~約10の整数であり、m1は、1~約7
0の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約15~約150の範囲である。
式(Ia)におけるPHFが約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有するとき、
m2は、2~約15の整数であり、m3は、1~約8の整数であり、m1は、2~約50
の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約20~約110の範囲である。
m2は、2~約15の整数であり、m3は、1~約8の整数であり、m1は、2~約50
の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約20~約110の範囲である。
式(Ia)におけるPHFが約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有するとき、
m2は、約3~約10の整数であり、m3は、1~約5の整数であり、m1は、約5~約
35の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約40~約75の範囲である。
m2は、約3~約10の整数であり、m3は、1~約5の整数であり、m1は、約5~約
35の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約40~約75の範囲である。
式(Ia)の「m3」単位におけるマレイミド部分は、出現する毎に、PBRMの官能
基と共有結合を形成しない。
基と共有結合を形成しない。
一実施形態にて、式(Ia)の足場は、式(A)または(A1)のものであり、
式中、
PHFは、約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~約75の整数
であり、m1は、約5~約35の整数であり、m2は、約3~約10の整数であり、m3
は、1~約5の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、40~約75の範囲で
ある。
PHFは、約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~約75の整数
であり、m1は、約5~約35の整数であり、m2は、約3~約10の整数であり、m3
は、1~約5の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、40~約75の範囲で
ある。
例えば、式(A)または(A1)の「m3」単位におけるマレイミド部分は、出現する
毎に、PBRMの官能基と共有結合を形成しない。
毎に、PBRMの官能基と共有結合を形成しない。
式(Ia)の足場は、ポリマー足場の1個または複数のマレイミド基を介して足場に共
役しているPBRMをさらに含む。例えば、式(Ia)の足場は、足場の2個またはそれ
超のマレイミド基(例えば、5個まで)を介して足場に共役している1個のPBRMをさ
らに含む。
役しているPBRMをさらに含む。例えば、式(Ia)の足場は、足場の2個またはそれ
超のマレイミド基(例えば、5個まで)を介して足場に共役している1個のPBRMをさ
らに含む。
PBRMは、約40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若しくはこれ超;80
kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこれ超;1
40kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しくはこれ超
;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~180kD
a、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~140kD
a、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~200k
Da、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有する。
kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこれ超;1
40kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しくはこれ超
;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~180kD
a、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~140kD
a、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~200k
Da、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有する。
PBRMは、約40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若しくはこれ超;80
kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこれ超;1
40kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しくはこれ超
;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~180kD
a、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~140kD
a、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~200k
Da、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有し、スルフヒ
ドリル(すなわち、-SHまたはチオール)基を有する。
kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこれ超;1
40kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しくはこれ超
;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~180kD
a、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~140kD
a、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~200k
Da、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有し、スルフヒ
ドリル(すなわち、-SHまたはチオール)基を有する。
PBRMは、薬物担持ポリマー共役体のマレイミド基に接続しているPBRMのスルフ
ヒドリル基を介して薬物担持ポリマー共役体に共役している。例えば、本明細書にて開示
されている式のいずれか、例えば、式(Ib)、(B)、(B1)または(Ie)の括弧
内の「m3b」単位における硫黄原子(-S-)を参照されたい。実施形態にて、硫黄原
子はPBRMの一部であり、PBRM中のスルフヒドリル(チオール)基に由来し、これ
はマレイミド基と反応し、薬物担持ポリマー共役体への付着(スルフィド結合)を形成す
る。
ヒドリル基を介して薬物担持ポリマー共役体に共役している。例えば、本明細書にて開示
されている式のいずれか、例えば、式(Ib)、(B)、(B1)または(Ie)の括弧
内の「m3b」単位における硫黄原子(-S-)を参照されたい。実施形態にて、硫黄原
子はPBRMの一部であり、PBRM中のスルフヒドリル(チオール)基に由来し、これ
はマレイミド基と反応し、薬物担持ポリマー共役体への付着(スルフィド結合)を形成す
る。
1個のPBRMは、1個または複数の式(Ia)の薬物を担持したポリマー足場に接続
している。
している。
PBRMを含む足場は、式(Ib)のものであり、
式中、
XaおよびXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であるか、あるいはXa
およびXbは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形
成し、m3aは、0~約17の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aお
よびm3bの合計は、m3(例えば、整数1~約18)であり、m、m1、m2、m3a
、およびm3bの合計は、約15~約300の範囲であり、m5は、1~約10の整数で
ある。
XaおよびXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であるか、あるいはXa
およびXbは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形
成し、m3aは、0~約17の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aお
よびm3bの合計は、m3(例えば、整数1~約18)であり、m、m1、m2、m3a
、およびm3bの合計は、約15~約300の範囲であり、m5は、1~約10の整数で
ある。
式(Ib)の足場は、下記のフィーチャの1つまたは複数を含み得る。
PBRMは、約40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若しくはこれ超;80
kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこれ超;1
40kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しくはこれ超
;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~180kD
a、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~140kD
a、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~200k
Da、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有する。
kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこれ超;1
40kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しくはこれ超
;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~180kD
a、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~140kD
a、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~200k
Da、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有する。
PBRMは、スルフヒドリル(すなわち、-SHまたはチオール)基を有する。
PHFおよびPBRMの間に形成される共有結合(例えば、スルフィド結合)の総数(
または付着点の総数)は、10またはそれ未満である。
または付着点の総数)は、10またはそれ未満である。
式(Ib)中のPHFが約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有するとき、m、
m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約15~約150の範囲であり、m1は、1
~約70の整数であり、m2は、1~約20の整数であり、m3aは、0~約9の整数で
あり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約8の整数である。
m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約15~約150の範囲であり、m1は、1
~約70の整数であり、m2は、1~約20の整数であり、m3aは、0~約9の整数で
あり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約8の整数である。
式(Ib)中のPHFが約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有するとき、m、
m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約20~約110の範囲であり、m1は、2
~約50の整数であり、m2は、2~約15の整数であり、m3aは、0~約7の整数で
あり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約20~約110の範囲であり、m1は、2
~約50の整数であり、m2は、2~約15の整数であり、m3aは、0~約7の整数で
あり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
式(Ib)中のPHFが約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有するとき、m、
m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約40~約75の範囲であり、m1は、約5
~約35の整数であり、m2は、約3~約10の整数であり、m3aは、0~約4の整数
であり、m3bは、1~約5の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約40~約75の範囲であり、m1は、約5
~約35の整数であり、m2は、約3~約10の整数であり、m3aは、0~約4の整数
であり、m3bは、1~約5の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
ある特定の実施形態にて、アウリスタチンFヒドロキシルプロピルアミド(「AF H
PA」)とPBRMの比は、約30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、2
5:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、1
7:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9
:1、8:1、7:1または6:1でよい。
PA」)とPBRMの比は、約30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、2
5:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、1
7:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9
:1、8:1、7:1または6:1でよい。
いくつかの実施形態にて、AF HPAとPBRMの比は、約20:1、19:1、1
8:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1また
は10:1でよい。
8:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1また
は10:1でよい。
他の実施形態にて、AF HPAとPBRMの比は、約18:1、17:1、16:1
、15:1、14:1、13:1または12:1でよい。
、15:1、14:1、13:1または12:1でよい。
ある特定の実施形態にて、PHFとPBRMの比は、約10:1、9:1、8:1、7
:1、6:1、5:1、4:1、3:1、または2:1でよい。
:1、6:1、5:1、4:1、3:1、または2:1でよい。
いくつかの実施形態にて、PHFとPBRMの比は、約6:1、5:1、4:1、3:
1、または2:1でよい。
1、または2:1でよい。
他の実施形態にて、PHFとPBRMの比は、約4:1、3:1、または2:1でよい
。
。
マレイミド遮断部分(例えば、XaまたはXb)は、マレイミド基と式(II)のチオ
ール含有化合物との反応によって、2個のオレフィン炭素原子の1つに共有結合的に付着
することができる部分であり、
R90-(CH2)d-SH
(II)
式中、
R90は、NHR91、OH、COOR93、CH(NHR91)COOR93または
置換フェニル基であり、
R93は、水素またはC1~4アルキルであり、
R91は、水素、CH3またはCH3COであり、
dは、1~3の整数である。
ール含有化合物との反応によって、2個のオレフィン炭素原子の1つに共有結合的に付着
することができる部分であり、
R90-(CH2)d-SH
(II)
式中、
R90は、NHR91、OH、COOR93、CH(NHR91)COOR93または
置換フェニル基であり、
R93は、水素またはC1~4アルキルであり、
R91は、水素、CH3またはCH3COであり、
dは、1~3の整数である。
一実施形態にて、式(II)のマレイミド遮断化合物は、システイン、N-アセチルシ
ステイン、システインメチルエステル、N-メチルシステイン、2-メルカプトエタノー
ル、3-メルカプトプロパン酸、2-メルカプト酢酸、メルカプトメタノール(すなわち
、HOCH2SH)、ベンジル、チオール(フェニルは、1個若しくは複数の親水性置換
基で置換されている)、または3-アミノプロパン-1-チオールでよい。フェニル上の
1個若しくは複数の親水性置換基は、OH、SH、メトキシ、エトキシ、COOH、CH
O、COC1~4アルキル、NH2、F、シアノ、SO3H、PO3Hなどを含む。
ステイン、システインメチルエステル、N-メチルシステイン、2-メルカプトエタノー
ル、3-メルカプトプロパン酸、2-メルカプト酢酸、メルカプトメタノール(すなわち
、HOCH2SH)、ベンジル、チオール(フェニルは、1個若しくは複数の親水性置換
基で置換されている)、または3-アミノプロパン-1-チオールでよい。フェニル上の
1個若しくは複数の親水性置換基は、OH、SH、メトキシ、エトキシ、COOH、CH
O、COC1~4アルキル、NH2、F、シアノ、SO3H、PO3Hなどを含む。
別の態様において、マレイミド遮断基は、-S-(CH2)d-R90であり、
ここで、R90は、OH、COOH、またはCH(NHR91)COOR93であり、
R93は、水素またはCH3であり、
R91は、水素またはCH3COであり、
dは、1または2である。
ここで、R90は、OH、COOH、またはCH(NHR91)COOR93であり、
R93は、水素またはCH3であり、
R91は、水素またはCH3COであり、
dは、1または2である。
別の実施形態にて、マレイミド遮断基は、-S-CH2-CH(NH2)COOHであ
る。
る。
いくつかの実施形態にて、マレイミド遮断基は、水溶性である。
式(Ib)の足場は、式(B)または(B1)のものであり、
式中、
PHFは、5kDa~10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~75の整数であり
、m1は、約5~約35の整数であり、m2は、約3~約10の整数であり、m3aは、
0~約4の整数であり、m3bは、1~約5の整数であり、m、m1、m2、m3aおよ
びm3bの合計は、約40~約75の範囲であり、m5は、2~約4の整数である。
PHFは、5kDa~10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~75の整数であり
、m1は、約5~約35の整数であり、m2は、約3~約10の整数であり、m3aは、
0~約4の整数であり、m3bは、1~約5の整数であり、m、m1、m2、m3aおよ
びm3bの合計は、約40~約75の範囲であり、m5は、2~約4の整数である。
ある特定の実施形態にて、式(B)または(B1)において、付着点の総数は、10ま
たはそれ未満である。
たはそれ未満である。
本発明はまた、式(Ic)のポリマー足場を提供し、
式中、
足場は、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するPHFを含み、Xは、CH
2、O、またはNHであり、mは、1~約300の整数であり、m6は、2~約180の
整数であり、m3は、1~約18の整数であり、m、m6、およびm3の合計は、約15
~約300の範囲である。
足場は、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するPHFを含み、Xは、CH
2、O、またはNHであり、mは、1~約300の整数であり、m6は、2~約180の
整数であり、m3は、1~約18の整数であり、m、m6、およびm3の合計は、約15
~約300の範囲である。
式(Ic)の足場は、下記のフィーチャの1つまたは複数を含むことができる。
式(Ic)におけるPHFが約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有するとき、
m、m6およびm3の合計は、約15~約150の範囲であり、m6は、2~約90の整
数であり、m3は、1~約10の整数である。
m、m6およびm3の合計は、約15~約150の範囲であり、m6は、2~約90の整
数であり、m3は、1~約10の整数である。
式(Ic)におけるPHFが約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有するとき、
m、m6およびm3の合計は、約20~約110の範囲であり、m6は、約4~約65の
整数であり、m3は、1~約8の整数である。
m、m6およびm3の合計は、約20~約110の範囲であり、m6は、約4~約65の
整数であり、m3は、1~約8の整数である。
式(Ic)におけるPHFが約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有するとき、
m、m6およびm3の合計は、約40~約75の範囲であり、m6は、約8~約45の整
数であり、m3は、1~約5の整数である。
m、m6およびm3の合計は、約40~約75の範囲であり、m6は、約8~約45の整
数であり、m3は、1~約5の整数である。
式(Ic)の「m3」単位におけるマレイミド部分は、出現する毎に、PBRMの官能
基と共有結合を形成しない。
基と共有結合を形成しない。
式(Ic)の足場は、式(C)または(C1)のものであり、
式中、
PHFは、約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~約75の整数
であり、m6は、約8~約45の整数であり、m3は、1~約5の整数であり、m、m6
およびm3の合計は、約40~約75の範囲である。
PHFは、約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~約75の整数
であり、m6は、約8~約45の整数であり、m3は、1~約5の整数であり、m、m6
およびm3の合計は、約40~約75の範囲である。
式(C)または(C1)の「m3」単位におけるマレイミド部分は、出現する毎に、P
BRMの官能基と共有結合を形成しない。
BRMの官能基と共有結合を形成しない。
式(Ic)の足場は、PHFに接続した1個または複数の薬物分子(「D」)をさらに
含むことができる。
含むことができる。
一実施形態にて、式(Ic)のD含有足場は、式(Id)のものである。
本明細書にて開示されている式、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)
、(Ie)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(C)、(C1)または(E)にお
いて、ポリアセタール単位の間の切断またはギャップは、単位を任意の順序で互いに接続
することができることを示す。さらに、本明細書にて開示する特定の式(例えば、表Dに
おけるもの)において、角括弧の構造、すなわち、ポリアセタールモノマー単位は、例示
を単純化する目的のために、反復単位(例えば、m1、m2、m3など)の数が伴わない
が、それぞれ1個のみの反復単位を有すると解釈すべきではない。
、(Ie)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(C)、(C1)または(E)にお
いて、ポリアセタール単位の間の切断またはギャップは、単位を任意の順序で互いに接続
することができることを示す。さらに、本明細書にて開示する特定の式(例えば、表Dに
おけるもの)において、角括弧の構造、すなわち、ポリアセタールモノマー単位は、例示
を単純化する目的のために、反復単位(例えば、m1、m2、m3など)の数が伴わない
が、それぞれ1個のみの反復単位を有すると解釈すべきではない。
PBRMの例には、これらに限定されないが、完全長抗体、例えば、IgGおよびIg
M、抗体フラグメント、例えば、Fab、scFv、scFvFc、ラクダ科の動物の抗
体、Fab2など、低分子タンパク質、およびペプチドが含まれる。
M、抗体フラグメント、例えば、Fab、scFv、scFvFc、ラクダ科の動物の抗
体、Fab2など、低分子タンパク質、およびペプチドが含まれる。
一実施形態にて、PBRMは、完全長抗体またはヒト化抗5T4scFvFc抗体であ
る。例えば、PBRMは、ヒト癌胎児性のタンパク質5T4を標的とする免疫グロブリン
またはその機能的なフラグメントを含むリガンド(LG)である。
る。例えば、PBRMは、ヒト癌胎児性のタンパク質5T4を標的とする免疫グロブリン
またはその機能的なフラグメントを含むリガンド(LG)である。
さらなる実施形態にて、抗新生物療法において有用な治療薬および標的化共役体(targe
ting conjugate)を提供する。治療薬および標的化共役体は、
(a)ヒト癌胎児性のタンパク質5T4を標的とする免疫グロブリンまたはその機能的
なフラグメントを含むリガンド(LG)(リガンド(例えば、いくつかの実施形態にて、
約40kDa若しくはこれ超の分子量を有する)は、(b)のポリマー足場のm5との結
合を有し、m5は、1~約10である)と、
(b)約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチル
エチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含むポリマー足場(ポリマー足場
は、下記のように定義するランダムに配置されたモノマー単位m、m1、m2、m3a、
およびm3bを含む)と
を含み、
(i)m3a:
m3aは、存在しないものであるか、または1~約17個のモノマーm3a単位がポリ
マー足場中に存在するものであり、各単位において、XaおよびXbは、(A)一方はH
であり、他方はマレイミド遮断部分であるか、または(B)XaおよびXbは、それらが
付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成することから独立に選
択され、
(ii)m3b:
スルフィド結合(-S-)は、LGへの付着点を形成し、1~約8個のモノマーm3b
単位がポリマー足場中に存在するものであり、m3aおよびm3bの合計は、1~18で
あり、硫黄原子は、リガンド(LG)の部分であり、
(iii)m:
1~約300個のモノマーm単位がポリマー足場中に存在するものであり、
(iv)m1:
1~約140個のモノマーm1単位がポリマー足場中に存在するものであり、
(v)m2:
1~約40個のモノマーm2単位がポリマー足場中に存在するものであり、モノマー単
位m、m1、m2、m3a、およびm3bのそれぞれにおいて、Xは、CH2、Oまたは
NHであり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約15~約300の範囲
であり、Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよ
びカルボニル基の間の
は、カルボニル基へのDの直接的また間接的な付着を表す。
ting conjugate)を提供する。治療薬および標的化共役体は、
(a)ヒト癌胎児性のタンパク質5T4を標的とする免疫グロブリンまたはその機能的
なフラグメントを含むリガンド(LG)(リガンド(例えば、いくつかの実施形態にて、
約40kDa若しくはこれ超の分子量を有する)は、(b)のポリマー足場のm5との結
合を有し、m5は、1~約10である)と、
(b)約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチル
エチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含むポリマー足場(ポリマー足場
は、下記のように定義するランダムに配置されたモノマー単位m、m1、m2、m3a、
およびm3bを含む)と
を含み、
(i)m3a:
マー足場中に存在するものであり、各単位において、XaおよびXbは、(A)一方はH
であり、他方はマレイミド遮断部分であるか、または(B)XaおよびXbは、それらが
付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成することから独立に選
択され、
(ii)m3b:
単位がポリマー足場中に存在するものであり、m3aおよびm3bの合計は、1~18で
あり、硫黄原子は、リガンド(LG)の部分であり、
(iii)m:
(iv)m1:
(v)m2:
位m、m1、m2、m3a、およびm3bのそれぞれにおいて、Xは、CH2、Oまたは
NHであり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約15~約300の範囲
であり、Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよ
びカルボニル基の間の
一実施形態にて、治療薬および標的化共役体は、下記の構造を有し、
式中、
PHFは、5kDa~10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~75であり、m1
は、約5~約35であり、m2は、約3~約10であり、m3aは、0~約4であり、m
3bは、1~約5であり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約40~約
75であり、m5は、2~約4である。
PHFは、5kDa~10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~75であり、m1
は、約5~約35であり、m2は、約3~約10であり、m3aは、0~約4であり、m
3bは、1~約5であり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約40~約
75であり、m5は、2~約4である。
さらなる実施形態にて、抗新生物療法において有用な治療用抗5T4薬物の標的化共役
体(therapeutic anti-5T4 drug targeting conjugate)を提供する。共役体は、約2kD
a~約40kDaの分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチ
ル-ホルマール)(PHF)を含むポリマー足場を含み、共役体は、下記の構造のもので
あり、
式中、m5は、1~10であり、mは、1~約300の整数であり、m1は、1~約1
40の整数であり、m2は、1~約40の整数であり、m3aは、0~約17の整数であ
り、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよびm3bの合計は、1~約18の整数
であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約15~約300の範囲であり、Xは、N
Hであり、XaまたはXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であり、Dは、
出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカルボニル基
の間の
は、カルボニル基へのDの直接的また間接的な付着を表し、ANTI-5T4は、ヒト癌
胎児性抗原5T4について選択的である免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメント
を含む抗5T4リガンドである。例えば、抗5T4の分子量は、少なくとも約40kDa
である。
体(therapeutic anti-5T4 drug targeting conjugate)を提供する。共役体は、約2kD
a~約40kDaの分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチ
ル-ホルマール)(PHF)を含むポリマー足場を含み、共役体は、下記の構造のもので
あり、
40の整数であり、m2は、1~約40の整数であり、m3aは、0~約17の整数であ
り、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよびm3bの合計は、1~約18の整数
であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約15~約300の範囲であり、Xは、N
Hであり、XaまたはXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であり、Dは、
出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカルボニル基
の間の
胎児性抗原5T4について選択的である免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメント
を含む抗5T4リガンドである。例えば、抗5T4の分子量は、少なくとも約40kDa
である。
またさらなる実施形態にて、互いにランダムに接続し得る下で示す単位を含む抗5T4
およびポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)
ポリマー足場を含む、抗新生物療法において有用な治療薬および標的化共役体を提供し、
式中、
ANTI-5T4は、配列番号Aと示されるアミノ配列を含む単鎖抗体構築体であり、
PHFは、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有し、ポリマー足場と抗5T4抗
体の平均比は、約2:1~約3:1または約3:1~約4:1であり、AF HPAと抗
5T4抗体の比は、約12:1~約18:1である。
およびポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)
ポリマー足場を含む、抗新生物療法において有用な治療薬および標的化共役体を提供し、
ANTI-5T4は、配列番号Aと示されるアミノ配列を含む単鎖抗体構築体であり、
PHFは、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有し、ポリマー足場と抗5T4抗
体の平均比は、約2:1~約3:1または約3:1~約4:1であり、AF HPAと抗
5T4抗体の比は、約12:1~約18:1である。
いくつかの実施形態にて、本発明に係るポリマー足場は、ランダムに配置されたモノマ
ー単位m、m1、m2、m3a、およびm3bを含有する。いくつかの実施形態にて、本
発明に係るポリマー足場は、ランダムに配置されたモノマー単位m、m1、m2、および
m3bを含有する。
ー単位m、m1、m2、m3a、およびm3bを含有する。いくつかの実施形態にて、本
発明に係るポリマー足場は、ランダムに配置されたモノマー単位m、m1、m2、および
m3bを含有する。
いくつかの実施形態にて、本発明に係るポリマー足場は、ランダムに配置されたモノマ
ー単位m、m1、m7、m3a、およびm3bを含有する。いくつかの実施形態にて、本
発明に係るポリマー足場は、ランダムに配置されたモノマー単位m、m1、m7、および
m3bを含有する。
ー単位m、m1、m7、m3a、およびm3bを含有する。いくつかの実施形態にて、本
発明に係るポリマー足場は、ランダムに配置されたモノマー単位m、m1、m7、および
m3bを含有する。
別の態様において、本発明は、共役体を含む組成物、これらの調製のための方法、およ
びこれらに限定されないが、がんを含めた様々な障害の処置におけるその使用方法を提供
する。標的がんは、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、子宮頸
部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀
胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、または胃のがんでよい。
びこれらに限定されないが、がんを含めた様々な障害の処置におけるその使用方法を提供
する。標的がんは、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、子宮頸
部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀
胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、または胃のがんでよい。
本発明はさらに、本明細書に記載のポリマー足場または共役体、および薬学的に許容さ
れる担体を含む医薬組成物に関する。
れる担体を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、障害を疑われる対象において障害を診断する方法
に関する。この方法は、有効量の本明細書に記載の共役体を、障害を有すると疑われる対
象に投与すること、または対象が標的抗原または受容体を発現しているかを決定するため
に、アッセイを行って、対象からの試料において標的抗原/受容体を検出することを含む
。
に関する。この方法は、有効量の本明細書に記載の共役体を、障害を有すると疑われる対
象に投与すること、または対象が標的抗原または受容体を発現しているかを決定するため
に、アッセイを行って、対象からの試料において標的抗原/受容体を検出することを含む
。
別段の定義がない限り、本明細書にて使用される全ての技術用語および科学用語は、本
発明が属する技術分野における当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。明細書
にて、単数形はまた、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数形を含
む。本明細書に記載のものと同様または同等な方法および材料を本発明の実施または試験
にて使用できるが、適切な方法および材料を下に記載する。本明細書にて記述する全ての
公開資料、特許出願、特許および他の参照文献は、参照により組み込む。本明細書にて引
用した参照文献は、特許請求された本発明に対する従来技術であると認められない。矛盾
がある場合は、定義を含めた本明細書が優先する。さらに、材料、方法および実施例は単
に例示のためであり、限定的なものではない。
発明が属する技術分野における当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。明細書
にて、単数形はまた、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数形を含
む。本明細書に記載のものと同様または同等な方法および材料を本発明の実施または試験
にて使用できるが、適切な方法および材料を下に記載する。本明細書にて記述する全ての
公開資料、特許出願、特許および他の参照文献は、参照により組み込む。本明細書にて引
用した参照文献は、特許請求された本発明に対する従来技術であると認められない。矛盾
がある場合は、定義を含めた本明細書が優先する。さらに、材料、方法および実施例は単
に例示のためであり、限定的なものではない。
本発明の利点の1つは、本明細書に記載のタンパク質-ポリマー-薬物共役体またはポ
リマー足場が、送達される薬物の生体利用効率を非常に増強させ、かつ/またはポリマー
担体に付着したタンパク質の生体利用効率を増強させることである。本発明の別の利点は
、共役体の薬物の添加量の増加によって、本明細書に記載のタンパク質-ポリマー-薬物
共役体の有効性が、増加するか、または少なくとも実質的に同じに留まることである。本
発明のさらに別の利点は、タンパク質のシステイン部分へのチオール共役を介したタンパ
ク質-ポリマー共役体が、実質的に改善された安定性を示すことである。本発明の他のフ
ィーチャおよび利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
リマー足場が、送達される薬物の生体利用効率を非常に増強させ、かつ/またはポリマー
担体に付着したタンパク質の生体利用効率を増強させることである。本発明の別の利点は
、共役体の薬物の添加量の増加によって、本明細書に記載のタンパク質-ポリマー-薬物
共役体の有効性が、増加するか、または少なくとも実質的に同じに留まることである。本
発明のさらに別の利点は、タンパク質のシステイン部分へのチオール共役を介したタンパ
ク質-ポリマー共役体が、実質的に改善された安定性を示すことである。本発明の他のフ
ィーチャおよび利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
本発明は、新規なタンパク質-ポリマー-薬物共役体、共役体を作製するためのポリマ
ー足場、共役体またはポリマー足場を作製するための合成法、これらを含有する医薬組成
物、および共役体の様々な使用を提供する。
ー足場、共役体またはポリマー足場を作製するための合成法、これらを含有する医薬組成
物、および共役体の様々な使用を提供する。
また、本発明は、新規なポリマー-薬物共役体、共役体を作製するための合成法、これ
らを含有する医薬組成物、および共役体の様々な使用を提供する。
らを含有する医薬組成物、および共役体の様々な使用を提供する。
さらに、本発明は、新規な薬物誘導体、誘導体を作製するための合成法、これらを含有
する医薬組成物、および薬物誘導体の様々な使用を提供する。
する医薬組成物、および薬物誘導体の様々な使用を提供する。
[定義/用語法]
本明細書にて、本発明に係る特定の化合物および特定の官能基の定義をより詳細に記載
する。本発明の目的のために、化学元素は元素周期表、CASバージョン、Handbo
ok of Chemistry and Physics、第75版、内表紙によって
同定し、特定の官能基は一般的にそこに記載されているように定義する。さらに、有機化
学の一般的原理、ならびに特定の機能的部分および反応性は、その内容全体を参照により
本明細書中に組み込む「Organic Chemistry」、Thomas Sor
rell、University Science Books、Sausalito:
1999に記載されている。さらに、本明細書に記載のような合成法は種々の保護基を
利用することを当業者は認識する。
本明細書にて、本発明に係る特定の化合物および特定の官能基の定義をより詳細に記載
する。本発明の目的のために、化学元素は元素周期表、CASバージョン、Handbo
ok of Chemistry and Physics、第75版、内表紙によって
同定し、特定の官能基は一般的にそこに記載されているように定義する。さらに、有機化
学の一般的原理、ならびに特定の機能的部分および反応性は、その内容全体を参照により
本明細書中に組み込む「Organic Chemistry」、Thomas Sor
rell、University Science Books、Sausalito:
1999に記載されている。さらに、本明細書に記載のような合成法は種々の保護基を
利用することを当業者は認識する。
以下の説明および特許請求の範囲における冠詞「a」、「an」および「the」の使
用は、本明細書にて他に示さない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単
数および複数の両方をカバーすると解釈される。用語「含む」、「有する」、「化学式で
ある」におけるような「である」、「含めた」および「含有する」は、他に断らない限り
、オープンな用語であると解釈される(すなわち、「これらに限定されないが、以下を含
めた」を意味する)。例えば、特定の式のポリマー足場は、式に示す全てのモノマー単位
を含み、式に示されないさらなるモノマー単位をまた含み得る。さらに、「含む」または
別の開放型の用語が一実施形態にて使用されるときはいつでも、同じ実施形態は、中間的
用語「から本質的になる」または閉鎖的用語「からなる」を使用して、より狭く特許請求
することができることを理解すべきである。
用は、本明細書にて他に示さない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単
数および複数の両方をカバーすると解釈される。用語「含む」、「有する」、「化学式で
ある」におけるような「である」、「含めた」および「含有する」は、他に断らない限り
、オープンな用語であると解釈される(すなわち、「これらに限定されないが、以下を含
めた」を意味する)。例えば、特定の式のポリマー足場は、式に示す全てのモノマー単位
を含み、式に示されないさらなるモノマー単位をまた含み得る。さらに、「含む」または
別の開放型の用語が一実施形態にて使用されるときはいつでも、同じ実施形態は、中間的
用語「から本質的になる」または閉鎖的用語「からなる」を使用して、より狭く特許請求
することができることを理解すべきである。
用語「約(about)」、「概ね(approximately)」または「およそ(approximate)」は、数
値に関連して使用されるとき、値の集まりまたは範囲が含まれることを意味する。例えば
、「約X」は、Xの±20%、±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.
2%、または±0.1%である値の範囲を含み、ここで、Xは、数値である。一実施形態
にて、用語「約」は、特定の値の5%超または未満である一連の値を指す。別の実施形態
にて、用語「約」は、特定の値の2%超または未満である一連の値を指す。また、別の実
施形態にて、用語「約」は、特定の値の1%超または未満である一連の値を指す。
値に関連して使用されるとき、値の集まりまたは範囲が含まれることを意味する。例えば
、「約X」は、Xの±20%、±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.
2%、または±0.1%である値の範囲を含み、ここで、Xは、数値である。一実施形態
にて、用語「約」は、特定の値の5%超または未満である一連の値を指す。別の実施形態
にて、用語「約」は、特定の値の2%超または未満である一連の値を指す。また、別の実
施形態にて、用語「約」は、特定の値の1%超または未満である一連の値を指す。
値の範囲の記載は、本明細書にて他に示さない限り、範囲内に入るそれぞれの別々の値
を個々に指す簡単かつ明瞭な表現方法としての役割を果たすことを単に意図し、それぞれ
の別々の値は、本明細書にて個々に記載されているかのように明細書に組み込む。本明細
書にて使用される範囲は、他に特定しない限り、範囲の2つの限度を含む。例えば、「x
は整数1~6である」および「xは1~6の整数である」という表現は、両方とも「xが
1、2、3、4、5、または6である」ことを意味し、すなわち、用語「X~Y」および
「X~Yの範囲」は、XおよびYならびにそれらの間の整数を含む。
を個々に指す簡単かつ明瞭な表現方法としての役割を果たすことを単に意図し、それぞれ
の別々の値は、本明細書にて個々に記載されているかのように明細書に組み込む。本明細
書にて使用される範囲は、他に特定しない限り、範囲の2つの限度を含む。例えば、「x
は整数1~6である」および「xは1~6の整数である」という表現は、両方とも「xが
1、2、3、4、5、または6である」ことを意味し、すなわち、用語「X~Y」および
「X~Yの範囲」は、XおよびYならびにそれらの間の整数を含む。
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書にて他に示さない限り、または他に文脈によ
って明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書にて提供
するありとあらゆる例、または例示的な言語(例えば、「など」)の使用は、本発明をよ
り良好に例示することを単に意図し、明確にその他の点でクレームしない限り、特許請求
の範囲に対する限定と解釈されない。明細書における言語は、任意の特許請求していない
要素が特許請求の範囲にとって絶対必要であることを示すと解釈されない。
って明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書にて提供
するありとあらゆる例、または例示的な言語(例えば、「など」)の使用は、本発明をよ
り良好に例示することを単に意図し、明確にその他の点でクレームしない限り、特許請求
の範囲に対する限定と解釈されない。明細書における言語は、任意の特許請求していない
要素が特許請求の範囲にとって絶対必要であることを示すと解釈されない。
用語「抗体(Antibody)」は、免疫グロブリンを含む完全長抗体または抗体の機能的なフ
ラグメントを指す。「機能的なフラグメント(functional fragment)」は、免疫グロブリ
ンまたは抗体の十分なポーションが提供され、その部分が、その標的細胞集団、例えばヒ
ト癌胎児性抗原についての細胞表面分子と効果的に結合または複合体化することを意味す
る。
ラグメントを指す。「機能的なフラグメント(functional fragment)」は、免疫グロブリ
ンまたは抗体の十分なポーションが提供され、その部分が、その標的細胞集団、例えばヒ
ト癌胎児性抗原についての細胞表面分子と効果的に結合または複合体化することを意味す
る。
本明細書にて、ヒト癌胎児性抗原は、例えば、腫瘍関連タンパク質、例えば、アルファ
フェトプロテイン、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、および癌胎児性抗原タンパク質(
未熟ラミニン受容体タンパク質としてまた公知であり、例えば、腸癌および腎癌と関連付
けられてきた)を含む。
フェトプロテイン、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、および癌胎児性抗原タンパク質(
未熟ラミニン受容体タンパク質としてまた公知であり、例えば、腸癌および腎癌と関連付
けられてきた)を含む。
免疫グロブリンは、当業者に公知の技術を使用して、精製するか、組換え技術によって
生じさせるか、合成的に生じさせるか、またはこれらの組合せであり得る。IgG抗体内
の、またはIgG抗体に由来する免疫グロブリンは、本発明における使用のために特に適
している一方、クラスまたはサブクラスのいずれかからの免疫グロブリン、例えば、Ig
G、IgA、IgM、IgDおよびIgEを選択し得る。適切には、免疫グロブリンは、
これらに限定されないが、抗原上の特異的エピトープに特異的に結合することができる、
IgGサブクラス(IgG1、2、3および4)を含めたクラスIgG、またはクラスI
gMのものである。抗体は、自然源または組換え源に由来する、損なわれていない免疫グ
ロブリンでよく、損なわれていない免疫グロブリンの免疫反応性ポーションでよい。抗体
は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、細
胞内の抗体(intracellular antibodies)(「細胞内抗体(intrabodies)」)、組換え抗体
、抗イディオタイプ抗体、ドメイン抗体、線状抗体、多特異性抗体、抗体フラグメント、
例えば、Fv、Fab、F(ab)2、F(ab)3、Fab’、Fab’-SH、F(
ab’)2、単鎖可変フラグメント抗体(scFv)、タンデム/ビス-scFv、Fc
、pFc’、scFvFc(またはscFv-Fc)、ジスルフィドFv(dsfv)、
二重特異性抗体(bc-scFv)、例えば、BiTE抗体;ラクダ科の動物の抗体、表
面再構成抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、単一ドメイン抗体(sdAb、NANOBO
DY(登録商標)としてまた公知である)、キメラ抗体、少なくとも1つのヒト定常領域
を含むキメラ抗体、二重親和性抗体、例えば、二重親和性再標的化タンパク質(DART
(商標))、これらに限定されないが、ミニ抗体、二特異性抗体、三特異性抗体または三
重特異性抗体、四特異性抗体などを含めた二価(または二価の)単鎖可変フラグメント(
ジ-scFv、ビ-scFv)、および多価抗体を含めて種々の形態で存在し得る。「抗
体フラグメント(Antibody fragment)」は、その標的、すなわち、抗原結合領域に結合す
る免疫グロブリン分子の可変領域の少なくとも1ポーションを指す。本明細書にて、用語
「抗体(antibody)」は、他に特定しない限り、完全長抗体および抗体フラグメントの両方
を指す。
生じさせるか、合成的に生じさせるか、またはこれらの組合せであり得る。IgG抗体内
の、またはIgG抗体に由来する免疫グロブリンは、本発明における使用のために特に適
している一方、クラスまたはサブクラスのいずれかからの免疫グロブリン、例えば、Ig
G、IgA、IgM、IgDおよびIgEを選択し得る。適切には、免疫グロブリンは、
これらに限定されないが、抗原上の特異的エピトープに特異的に結合することができる、
IgGサブクラス(IgG1、2、3および4)を含めたクラスIgG、またはクラスI
gMのものである。抗体は、自然源または組換え源に由来する、損なわれていない免疫グ
ロブリンでよく、損なわれていない免疫グロブリンの免疫反応性ポーションでよい。抗体
は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、細
胞内の抗体(intracellular antibodies)(「細胞内抗体(intrabodies)」)、組換え抗体
、抗イディオタイプ抗体、ドメイン抗体、線状抗体、多特異性抗体、抗体フラグメント、
例えば、Fv、Fab、F(ab)2、F(ab)3、Fab’、Fab’-SH、F(
ab’)2、単鎖可変フラグメント抗体(scFv)、タンデム/ビス-scFv、Fc
、pFc’、scFvFc(またはscFv-Fc)、ジスルフィドFv(dsfv)、
二重特異性抗体(bc-scFv)、例えば、BiTE抗体;ラクダ科の動物の抗体、表
面再構成抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、単一ドメイン抗体(sdAb、NANOBO
DY(登録商標)としてまた公知である)、キメラ抗体、少なくとも1つのヒト定常領域
を含むキメラ抗体、二重親和性抗体、例えば、二重親和性再標的化タンパク質(DART
(商標))、これらに限定されないが、ミニ抗体、二特異性抗体、三特異性抗体または三
重特異性抗体、四特異性抗体などを含めた二価(または二価の)単鎖可変フラグメント(
ジ-scFv、ビ-scFv)、および多価抗体を含めて種々の形態で存在し得る。「抗
体フラグメント(Antibody fragment)」は、その標的、すなわち、抗原結合領域に結合す
る免疫グロブリン分子の可変領域の少なくとも1ポーションを指す。本明細書にて、用語
「抗体(antibody)」は、他に特定しない限り、完全長抗体および抗体フラグメントの両方
を指す。
用語「タンパク質をベースとする認識分子(Protein based recognition-molecule)」ま
たは「PBRM」は、細胞表面マーカーまたは受容体を認識し、これに結合する分子、例
えば、膜貫通タンパク質、表面固定化されたタンパク質またはプロテオグリカンを指す。
PBRMの例には、これらに限定されないが、抗体(例えば、トラスツズマブ、セツキシ
マブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズマブ、ラベツズマブ、B
7-H4、B7-H3、CA125、CD33、CXCR2、EGFR、FGFR1、F
GFR2、FGFR3、FGFR4、HER2、NaPi2b、c-Met、NOTCH
1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、PD-L1、c-Kit、MUC1お
よび抗5T4)またはペプチド(LHRH受容体標的化ペプチド、EC-1ペプチド)、
リポカリン、例えば、アンチカリン、タンパク質、例えば、インターフェロン、リンフォ
カイン、増殖因子、コロニー刺激因子など、ペプチドまたはペプチド模倣物などが含まれ
る。タンパク質をベースとする認識分子はまた、修飾ポリマー共役体を特定の細胞、組織
または場所に標的化することに加えて、標的細胞または経路に対する特定の治療効果、例
えば、抗増殖性(細胞増殖抑制性および/または細胞毒性)活性を有し得る。タンパク質
をベースとする認識分子は、少なくとも1個の化学的な反応性基、例えば、-COOH、
第一級アミン、第二級アミン-NHR、-SH、または化学的反応性アミノ酸部分若しく
は側鎖、例えば、チロシン、ヒスチジン、システイン、若しくはリシンを含むか、あるい
はこれらを含むように工学処理し得る。一実施形態にて、PBRMは、所与の標的細胞集
団についての細胞表面分子、例えば、細胞表面受容体または抗原と特異的に結合または複
合体化するリガンド(LG)または標的化部分であり得る。リガンドとその受容体との特
異的結合、または複合体化に続いて、細胞はリガンドまたはリガンド-薬物-共役体の取
込みを可能とし、これは次いで細胞中に内部移行される。本明細書にて、細胞表面分子に
「特異的に結合するか若しくは複合体化する(specifically binds or complexes with)」
またはこれを「標的(targets)」とするリガンドは、分子間力によって細胞表面分子と優
先的に会合する。例えば、リガンドは、約50nM未満、約5nM未満、または500p
M未満のKdを伴って細胞表面分子と優先的に会合することができる。細胞表面分子への
リガンドの結合親和性を測定するための技術は周知である。例えば、1つの適切な技術は
、表面プラズモン共鳴(SPR)と称される。一実施形態にて、リガンドは標的化のため
に使用され、リガンドが送達する薬物と分離されると、検出可能な治療効果を有さない。
別の実施形態にて、リガンドは、標的化部分として、および治療剤または免疫調節剤(例
えば、活性薬物またはプロドラッグの活性を増強する)の両方として機能する。
たは「PBRM」は、細胞表面マーカーまたは受容体を認識し、これに結合する分子、例
えば、膜貫通タンパク質、表面固定化されたタンパク質またはプロテオグリカンを指す。
PBRMの例には、これらに限定されないが、抗体(例えば、トラスツズマブ、セツキシ
マブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズマブ、ラベツズマブ、B
7-H4、B7-H3、CA125、CD33、CXCR2、EGFR、FGFR1、F
GFR2、FGFR3、FGFR4、HER2、NaPi2b、c-Met、NOTCH
1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、PD-L1、c-Kit、MUC1お
よび抗5T4)またはペプチド(LHRH受容体標的化ペプチド、EC-1ペプチド)、
リポカリン、例えば、アンチカリン、タンパク質、例えば、インターフェロン、リンフォ
カイン、増殖因子、コロニー刺激因子など、ペプチドまたはペプチド模倣物などが含まれ
る。タンパク質をベースとする認識分子はまた、修飾ポリマー共役体を特定の細胞、組織
または場所に標的化することに加えて、標的細胞または経路に対する特定の治療効果、例
えば、抗増殖性(細胞増殖抑制性および/または細胞毒性)活性を有し得る。タンパク質
をベースとする認識分子は、少なくとも1個の化学的な反応性基、例えば、-COOH、
第一級アミン、第二級アミン-NHR、-SH、または化学的反応性アミノ酸部分若しく
は側鎖、例えば、チロシン、ヒスチジン、システイン、若しくはリシンを含むか、あるい
はこれらを含むように工学処理し得る。一実施形態にて、PBRMは、所与の標的細胞集
団についての細胞表面分子、例えば、細胞表面受容体または抗原と特異的に結合または複
合体化するリガンド(LG)または標的化部分であり得る。リガンドとその受容体との特
異的結合、または複合体化に続いて、細胞はリガンドまたはリガンド-薬物-共役体の取
込みを可能とし、これは次いで細胞中に内部移行される。本明細書にて、細胞表面分子に
「特異的に結合するか若しくは複合体化する(specifically binds or complexes with)」
またはこれを「標的(targets)」とするリガンドは、分子間力によって細胞表面分子と優
先的に会合する。例えば、リガンドは、約50nM未満、約5nM未満、または500p
M未満のKdを伴って細胞表面分子と優先的に会合することができる。細胞表面分子への
リガンドの結合親和性を測定するための技術は周知である。例えば、1つの適切な技術は
、表面プラズモン共鳴(SPR)と称される。一実施形態にて、リガンドは標的化のため
に使用され、リガンドが送達する薬物と分離されると、検出可能な治療効果を有さない。
別の実施形態にて、リガンドは、標的化部分として、および治療剤または免疫調節剤(例
えば、活性薬物またはプロドラッグの活性を増強する)の両方として機能する。
用語「生体適合性(Biocompatible)」は、本明細書にて、体液または生細胞または組織
と接触している間に、最小の破壊的効果または宿主応答効果を発揮する化合物を説明する
ことを意図する。このように、生体適合性基は、本明細書にて、上記および本明細書にて
に定義されているような生体適合性という用語の定義内に入る、脂肪族、シクロアルキル
、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分を指す。
また、用語「生体適合性」は、本明細書にて、このような相互作用が特に望ましくない限
り、化合物が認識タンパク質、例えば、天然に生じた抗体、細胞タンパク質、生物系の細
胞および他の構成要素との最小の相互作用を示すことを意味する。このように、上記最小
の相互作用を特にもたらすことを意図する物質および官能基、例えば、薬物およびプロド
ラッグは、生体適合性であると考えられる。好ましくは(細胞毒性であることが意図され
る化合物、例えば、抗新生物剤を除いて)化合物は、意図する全身的なin vivoで
の濃度と同様の濃度でのin vitroでの正常細胞へのこれらの添加が、in vi
voでの化合物の半減期(例えば、in vivoで投与された化合物の50%が排出/
クリアランスされるのに必要とされる期間)と等しい時間の間に、1%と等しい、または
これ未満の細胞死をもたらし、in vivoでのこれらの投与が、最小および医学的に
許容される炎症、異物反応、免疫毒性、化学毒性および/または他のこのような有害効果
を誘発する場合、「生体適合性」である。上記の文章において、用語「正常細胞(nomal c
ells)」は、試験を受ける化合物により破壊されるか、またはその他の点で有意に影響を
与えられることを意図されない細胞を指す。
と接触している間に、最小の破壊的効果または宿主応答効果を発揮する化合物を説明する
ことを意図する。このように、生体適合性基は、本明細書にて、上記および本明細書にて
に定義されているような生体適合性という用語の定義内に入る、脂肪族、シクロアルキル
、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分を指す。
また、用語「生体適合性」は、本明細書にて、このような相互作用が特に望ましくない限
り、化合物が認識タンパク質、例えば、天然に生じた抗体、細胞タンパク質、生物系の細
胞および他の構成要素との最小の相互作用を示すことを意味する。このように、上記最小
の相互作用を特にもたらすことを意図する物質および官能基、例えば、薬物およびプロド
ラッグは、生体適合性であると考えられる。好ましくは(細胞毒性であることが意図され
る化合物、例えば、抗新生物剤を除いて)化合物は、意図する全身的なin vivoで
の濃度と同様の濃度でのin vitroでの正常細胞へのこれらの添加が、in vi
voでの化合物の半減期(例えば、in vivoで投与された化合物の50%が排出/
クリアランスされるのに必要とされる期間)と等しい時間の間に、1%と等しい、または
これ未満の細胞死をもたらし、in vivoでのこれらの投与が、最小および医学的に
許容される炎症、異物反応、免疫毒性、化学毒性および/または他のこのような有害効果
を誘発する場合、「生体適合性」である。上記の文章において、用語「正常細胞(nomal c
ells)」は、試験を受ける化合物により破壊されるか、またはその他の点で有意に影響を
与えられることを意図されない細胞を指す。
用語「生分解性(Biodegradable)」:本明細書にて「生分解性」ポリマーは、in v
ivoでの生物学的処理の影響を受けやすいポリマーである。本明細書にて、「生分解性
」化合物または部分は、細胞によって取り込まれるとき、リソソームの若しくは他の化学
機構によって、または細胞に対する有意な毒性効果を伴わずに細胞が再使用できるか、若
しくは処分することができる構成要素への加水分解によって分解することができるもので
ある。用語「生物切断可能な(biodegradable)」は、本明細書にて「生分解性」と同じ意
味を有する。分解フラグメントは好ましくは、器官若しくは細胞の過負荷、またはin
vivoでのこのような過負荷によってもたらされる病的過程、または他の有害効果を僅
かに誘発するか、誘発しない。生分解プロセスの例には、酵素加水分解および非酵素加水
分解、酸化および還元が含まれる。本明細書に記載の生分解性タンパク質-ポリマー-薬
物共役体(またはこれらの構成要素、例えば、生分解性ポリマー担体、および担体および
抗体の間のリンカー、または薬物分子)の非酵素加水分解のための適切な条件は、例えば
、リソソームの細胞内区画の温度およびpHでの水への生分解性の共役体の曝露を含む。
いくつかのタンパク質-ポリマー-薬物共役体(またはこれらの構成要素、例えば、生分
解性ポリマー担体、および担体および抗体の間のリンカー、または薬物分子)の生分解は
また、細胞外で、例えば、動物体の低pH領域、例えば、分解促進因子を放出する活性化
マクロファージまたは他の細胞の近傍にある炎症領域において増強することができる。あ
る特定の好ましい実施形態にて、pH約7.5でのポリマー担体の有効なサイズは、1~
7日に亘り検出可能な程度に変化せず、少なくとも数週間は当初のポリマーサイズの50
%以内に留まる。他方、pH約5で、ポリマー担体は好ましくは、1~5日に亘り検出可
能な程度に分解し、2週間から数カ月の時間枠以内で低分子量フラグメントに完全に変換
される。このような試験におけるポリマーの完全性は、例えば、サイズ排除HPLCによ
って測定することができる。より速い分解が場合によって好ましくあり得るが、一般的に
ポリマーは、細胞によるポリマーフラグメントの代謝または排泄の速度を超えない速度で
、細胞中で分解することがより望ましくてもよい。好ましい実施形態にて、ポリマーおよ
びポリマーの生分解副生成物は、生体適合性である。
ivoでの生物学的処理の影響を受けやすいポリマーである。本明細書にて、「生分解性
」化合物または部分は、細胞によって取り込まれるとき、リソソームの若しくは他の化学
機構によって、または細胞に対する有意な毒性効果を伴わずに細胞が再使用できるか、若
しくは処分することができる構成要素への加水分解によって分解することができるもので
ある。用語「生物切断可能な(biodegradable)」は、本明細書にて「生分解性」と同じ意
味を有する。分解フラグメントは好ましくは、器官若しくは細胞の過負荷、またはin
vivoでのこのような過負荷によってもたらされる病的過程、または他の有害効果を僅
かに誘発するか、誘発しない。生分解プロセスの例には、酵素加水分解および非酵素加水
分解、酸化および還元が含まれる。本明細書に記載の生分解性タンパク質-ポリマー-薬
物共役体(またはこれらの構成要素、例えば、生分解性ポリマー担体、および担体および
抗体の間のリンカー、または薬物分子)の非酵素加水分解のための適切な条件は、例えば
、リソソームの細胞内区画の温度およびpHでの水への生分解性の共役体の曝露を含む。
いくつかのタンパク質-ポリマー-薬物共役体(またはこれらの構成要素、例えば、生分
解性ポリマー担体、および担体および抗体の間のリンカー、または薬物分子)の生分解は
また、細胞外で、例えば、動物体の低pH領域、例えば、分解促進因子を放出する活性化
マクロファージまたは他の細胞の近傍にある炎症領域において増強することができる。あ
る特定の好ましい実施形態にて、pH約7.5でのポリマー担体の有効なサイズは、1~
7日に亘り検出可能な程度に変化せず、少なくとも数週間は当初のポリマーサイズの50
%以内に留まる。他方、pH約5で、ポリマー担体は好ましくは、1~5日に亘り検出可
能な程度に分解し、2週間から数カ月の時間枠以内で低分子量フラグメントに完全に変換
される。このような試験におけるポリマーの完全性は、例えば、サイズ排除HPLCによ
って測定することができる。より速い分解が場合によって好ましくあり得るが、一般的に
ポリマーは、細胞によるポリマーフラグメントの代謝または排泄の速度を超えない速度で
、細胞中で分解することがより望ましくてもよい。好ましい実施形態にて、ポリマーおよ
びポリマーの生分解副生成物は、生体適合性である。
用語「生体利用効率(Bioavailability)」:「生体利用効率」は、対象に投与される所
与の量の薬物または化合物の全身的な利用効率(すなわち、血液/血漿レベル)を指す。
生体利用効率は、投与された剤形から全身循環に達する薬物または化合物の時間(速度)
および総量(程度)の両方の測定を示す絶対的な用語である。
与の量の薬物または化合物の全身的な利用効率(すなわち、血液/血漿レベル)を指す。
生体利用効率は、投与された剤形から全身循環に達する薬物または化合物の時間(速度)
および総量(程度)の両方の測定を示す絶対的な用語である。
用語「マレイミド遮断化合物(Maleimid blocking compound)」は、本明細書にて、マレ
イミドと反応して、これをスクシンイミドに変換することができる化合物を指し、用語「
マレイミド遮断部分(maleimide blocking moiety)」は、変換によってスクシンイミドに
付着する化学部分を指す。ある特定の実施形態にて、マレイミド遮断化合物は、マレイミ
ドと反応するための末端チオール基を有する化合物である。ある特定の実施形態にて、マ
レイミド遮断化合物は、マレイミドとの反応が水溶液中で起こることができるように水溶
性である。例えば、このように得られたマレイミド遮断部分は、水溶性または親水性であ
る。一実施形態にて、マレイミド遮断化合物は、システイン、N-アセチルシステイン、
システインメチルエステル、N-メチルシステイン、2-メルカプトエタノール、3-メ
ルカプトプロパン酸、2-メルカプト酢酸、メルカプトメタノール(すなわち、HOCH
2SH)、ベンジル、チオール(フェニルは、1個若しくは複数の親水性置換基で置換さ
れている)、または3-アミノプロパン-1-チオールである。
イミドと反応して、これをスクシンイミドに変換することができる化合物を指し、用語「
マレイミド遮断部分(maleimide blocking moiety)」は、変換によってスクシンイミドに
付着する化学部分を指す。ある特定の実施形態にて、マレイミド遮断化合物は、マレイミ
ドと反応するための末端チオール基を有する化合物である。ある特定の実施形態にて、マ
レイミド遮断化合物は、マレイミドとの反応が水溶液中で起こることができるように水溶
性である。例えば、このように得られたマレイミド遮断部分は、水溶性または親水性であ
る。一実施形態にて、マレイミド遮断化合物は、システイン、N-アセチルシステイン、
システインメチルエステル、N-メチルシステイン、2-メルカプトエタノール、3-メ
ルカプトプロパン酸、2-メルカプト酢酸、メルカプトメタノール(すなわち、HOCH
2SH)、ベンジル、チオール(フェニルは、1個若しくは複数の親水性置換基で置換さ
れている)、または3-アミノプロパン-1-チオールである。
用語「親水性(Hydrophilic)」:「親水性」は、例えば、置換基を親水性または水溶性
とするポリマーのモノマー単位上またはマレイミド遮断部分上の置換基に関するとき、当
技術分野でこの用語の一般の意味と本質的に異ならず、イオン化可能、極性、若しくは極
性化可能な原子を含有するか、またはその他の点で水分子によって溶媒和し得る、化学的
部分を表す。このように、親水基は、本明細書にて、上記に定義されているような親水性
という用語の定義内に入る、脂肪族、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクロアル
キル、アリールまたはヘテロアリール部分を指す。適切である特定の親水性有機部分の例
には、これらに限定されないが、約1~12個の原子の範囲の原子の鎖を含む脂肪族また
はヘテロ脂肪族基、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、カルボキシル、アミド
、カルボキシルエステル、チオエステル、アルデヒド、ニトリル、イソニトリル、ニトロ
ソ、ヒドロキシルアミン、メルカプトアルキル、複素環、カルバメート、カルボン酸およ
びこれらの塩、スルホン酸およびこれらの塩、スルホン酸エステル、リン酸およびこれら
の塩、リン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、
ポリエステルおよびポリチオエステルが含まれる。ある特定の実施形態にて、親水性置換
基は、カルボキシル基(COOH)、アルデヒド基(CHO)、ケトン基(COC1~4
アルキル)、メチロール(CH2OH)またはグリコール(例えば、CHOH-CH2O
HまたはCH-(CH2OH)2)、NH2、F、シアノ、SO3H、PO3Hなどを含
む。
とするポリマーのモノマー単位上またはマレイミド遮断部分上の置換基に関するとき、当
技術分野でこの用語の一般の意味と本質的に異ならず、イオン化可能、極性、若しくは極
性化可能な原子を含有するか、またはその他の点で水分子によって溶媒和し得る、化学的
部分を表す。このように、親水基は、本明細書にて、上記に定義されているような親水性
という用語の定義内に入る、脂肪族、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクロアル
キル、アリールまたはヘテロアリール部分を指す。適切である特定の親水性有機部分の例
には、これらに限定されないが、約1~12個の原子の範囲の原子の鎖を含む脂肪族また
はヘテロ脂肪族基、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、カルボキシル、アミド
、カルボキシルエステル、チオエステル、アルデヒド、ニトリル、イソニトリル、ニトロ
ソ、ヒドロキシルアミン、メルカプトアルキル、複素環、カルバメート、カルボン酸およ
びこれらの塩、スルホン酸およびこれらの塩、スルホン酸エステル、リン酸およびこれら
の塩、リン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、
ポリエステルおよびポリチオエステルが含まれる。ある特定の実施形態にて、親水性置換
基は、カルボキシル基(COOH)、アルデヒド基(CHO)、ケトン基(COC1~4
アルキル)、メチロール(CH2OH)またはグリコール(例えば、CHOH-CH2O
HまたはCH-(CH2OH)2)、NH2、F、シアノ、SO3H、PO3Hなどを含
む。
用語「親水性」は、本発明に係るポリマーに関するとき、当技術分野でのこの用語の用
法とは一般的に異ならない、上記に定義されているような親水性の官能基を含むポリマー
を表す。好ましい実施形態にて、親水性ポリマーは、水溶性ポリマーである。ポリマーの
親水性は、水和エネルギーの決定によって直接測定することができ、あるいは2つの液相
の間の調査によって、または公知の疎水性を有する固相、例えば、C4若しくはC18上
のクロマトグラフィによって決定することができる。
法とは一般的に異ならない、上記に定義されているような親水性の官能基を含むポリマー
を表す。好ましい実施形態にて、親水性ポリマーは、水溶性ポリマーである。ポリマーの
親水性は、水和エネルギーの決定によって直接測定することができ、あるいは2つの液相
の間の調査によって、または公知の疎水性を有する固相、例えば、C4若しくはC18上
のクロマトグラフィによって決定することができる。
用語「ポリマー担体(Polymeric Carrier)」:「ポリマー担体」は、本明細書にて、示
されたリンカーを有する1個若しくは複数の薬物分子および/または示されたリンカーを
有する1個若しくは複数のPBRMに共有結合的に付着するのに適しているか、あるいは
これに共有結合的に付着することができるポリマーまたは修飾ポリマーを指す。
されたリンカーを有する1個若しくは複数の薬物分子および/または示されたリンカーを
有する1個若しくは複数のPBRMに共有結合的に付着するのに適しているか、あるいは
これに共有結合的に付着することができるポリマーまたは修飾ポリマーを指す。
用語「生理学的条件(Physiological conditions)」:「生理学的条件」は、本明細書に
て、生体組織の細胞外液中で遭遇する可能性がある一連の化学的(例えば、pH、イオン
強度)および生化学的(例えば、酵素濃度)条件を指す。大部分の正常組織について、生
理学的pHは、約7.0~7.4の範囲である。循環血漿および正常な間質液は、正常な
生理学的条件の典型的な例を表す。
て、生体組織の細胞外液中で遭遇する可能性がある一連の化学的(例えば、pH、イオン
強度)および生化学的(例えば、酵素濃度)条件を指す。大部分の正常組織について、生
理学的pHは、約7.0~7.4の範囲である。循環血漿および正常な間質液は、正常な
生理学的条件の典型的な例を表す。
用語「多糖(Polysaccharide)」、「炭水化物(carbohydrate)」または「オリゴ糖(oligo
saccharide)」:「多糖」、「炭水化物」または「オリゴ糖」は、当技術分野にて公知で
あり、一般的に、化学式(CH2O)n(式中、一般的に、n>2である)を有する物質
、およびこれらの誘導体を指す。炭水化物は、ポリヒドロキシアルデヒド若しくはポリヒ
ドロキシケトン、または単純な化学的変換、例えば、加水分解、酸化若しくは還元による
このような物質への変化である。典型的には、炭水化物は、環状アセタールまたはケター
ルの形態(例えば、グルコースまたはフルクトース)で存在する。これらの環状単位(単
糖)は互いに接続して、僅かな単糖単位(オリゴ糖)またはいくつかの単糖単位(多糖)
を有する分子を形成し得る。しばしば、明確な数、タイプおよび位置付けの単糖単位を有
する炭水化物はオリゴ糖と称され、一方、可変の数および/または位置付けの単糖単位の
分子の混合物からなる炭水化物は多糖と称される。用語「多糖」、「炭水化物」、および
「オリゴ糖」は、本明細書にて互換的に使用される。多糖は、天然糖(例えば、グルコー
ス、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、リボース、およびキシロ
ース)ならびに/または天然に生じた糖の誘導体(例えば、2’-フルオロリボース、2
’-デオキシリボース、およびヘキソース)を含み得る。
saccharide)」:「多糖」、「炭水化物」または「オリゴ糖」は、当技術分野にて公知で
あり、一般的に、化学式(CH2O)n(式中、一般的に、n>2である)を有する物質
、およびこれらの誘導体を指す。炭水化物は、ポリヒドロキシアルデヒド若しくはポリヒ
ドロキシケトン、または単純な化学的変換、例えば、加水分解、酸化若しくは還元による
このような物質への変化である。典型的には、炭水化物は、環状アセタールまたはケター
ルの形態(例えば、グルコースまたはフルクトース)で存在する。これらの環状単位(単
糖)は互いに接続して、僅かな単糖単位(オリゴ糖)またはいくつかの単糖単位(多糖)
を有する分子を形成し得る。しばしば、明確な数、タイプおよび位置付けの単糖単位を有
する炭水化物はオリゴ糖と称され、一方、可変の数および/または位置付けの単糖単位の
分子の混合物からなる炭水化物は多糖と称される。用語「多糖」、「炭水化物」、および
「オリゴ糖」は、本明細書にて互換的に使用される。多糖は、天然糖(例えば、グルコー
ス、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、リボース、およびキシロ
ース)ならびに/または天然に生じた糖の誘導体(例えば、2’-フルオロリボース、2
’-デオキシリボース、およびヘキソース)を含み得る。
用語「薬物(Drug)」:「薬物」は、本明細書にて、生物活性があり、それを必要とする
対象への投与(例えば、活性医薬成分)に続いて所望の生理学的な効果を実現する化合物
を指す。
対象への投与(例えば、活性医薬成分)に続いて所望の生理学的な効果を実現する化合物
を指す。
用語「プロドラッグ(Prodrug)」:「プロドラッグ」は、本明細書にて、活性薬物の前
駆体、すなわち活性薬物に変換することができる化合物を指す。典型的には、このような
プロドラッグは、in vivoでの処理に供され、これによって薬物は生理学的に活性
な形態に変換される。場合によって、プロドラッグはそれ自体が所望の生理学的な効果を
有し得る。所望の生理学的な効果は、例えば、治療的、細胞毒性、免疫調節性等であり得
る。
駆体、すなわち活性薬物に変換することができる化合物を指す。典型的には、このような
プロドラッグは、in vivoでの処理に供され、これによって薬物は生理学的に活性
な形態に変換される。場合によって、プロドラッグはそれ自体が所望の生理学的な効果を
有し得る。所望の生理学的な効果は、例えば、治療的、細胞毒性、免疫調節性等であり得
る。
用語「細胞毒性(Cytotoxic)」:「細胞毒性」は、本明細書にて、細胞または選択した
細胞集団(例えば、がん細胞)に対して毒性であることを意味する。毒性効果は、細胞死
および/または溶解をもたらし得る。場合によっては、毒性効果は、細胞に対する亜致死
性の破壊的効果、例えば、細胞増殖を遅延または抑止することであり得る。細胞毒性効果
を達成するために、薬物またはプロドラッグは、数ある中でも、DNA損傷剤、微小管撹
乱剤、または細胞毒性タンパク質若しくはポリペプチドからなる群から選択し得る。
細胞集団(例えば、がん細胞)に対して毒性であることを意味する。毒性効果は、細胞死
および/または溶解をもたらし得る。場合によっては、毒性効果は、細胞に対する亜致死
性の破壊的効果、例えば、細胞増殖を遅延または抑止することであり得る。細胞毒性効果
を達成するために、薬物またはプロドラッグは、数ある中でも、DNA損傷剤、微小管撹
乱剤、または細胞毒性タンパク質若しくはポリペプチドからなる群から選択し得る。
用語「細胞増殖抑制性(Cytostatic)」:「細胞増殖抑制性」は、本明細書にて、細胞増
殖および/または繁殖を阻害または停止する薬物または他の化合物を指す。
殖および/または繁殖を阻害または停止する薬物または他の化合物を指す。
用語「小分子(Small molecule)」:「小分子」は、本明細書にて、天然に生じようとも
、または人工的に生じよう(例えば、化学合成による)とも、相対的に低い分子量を有す
る分子を指す。好ましい小分子は、動物、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒト
において局所または全身効果を生じさせるという点で生物活性がある。ある特定の好まし
い実施形態にて、小分子は、薬物であり、小分子は、「薬物分子(drug molecule)」、「
薬物(drug)」または「治療剤(therapeutic agent)」と称される。ある特定の実施形態に
て、薬物分子は、約5kDaと等しい、またはこれ未満のMWを有する。他の実施形態に
て、薬物分子は、約1.5kDaと等しい、またはこれ未満のMWを有する。実施形態に
て、薬物分子は、ビンカアルカロイド、アウリスタチン、デュオカルマイシン、キナーゼ
阻害剤、MEK阻害剤、KSP阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、カリケアマイシン、SN
38、カンプトテシン、トポイソメラーゼ阻害剤、非天然カンプトテシン、タンパク合成
阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、ピロロベンゾジアゼピン、マイタンシノイド、DN
A結合薬、DNAインターカレーション薬およびその類似体から選択される。好ましくは
、必要ではないが、薬物は、適当な政府機関または行政体、例えば、FDAによって使用
のために安全および有効であると既に見なされてきたものである。例えば、参照により本
明細書中に組み込むFDAによって連邦規則集21章330.5、331~361項、お
よび440~460項において一覧表示されているヒトへの使用のための薬物;FDAに
よって連邦規則集21章500~589項において一覧表示されている獣医学のための薬
物は全て、本親水性ポリマーと共に使用するのに適していると考えられる。本発明の実施
において使用することができるクラスの薬物分子には、これらに限定されないが、抗がん
物質、放射性核種、ビタミン、抗AIDS物質、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウイルス物質
、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、催眠剤、抗ヒスタミン、滑沢剤、トランキライザー
、抗痙攣薬、筋弛緩剤および抗パーキンソン物質、鎮痙剤および筋肉収縮剤(チャネル遮
断薬、縮瞳薬および抗コリン作用薬を含めた)、抗緑内障化合物、抗寄生虫および/また
は抗原生動物化合物、細胞-細胞外マトリックス相互作用のモジュレーター(細胞成長阻
害剤および抗接着分子を含めた)、血管拡張剤、DNA、RNAまたはタンパク質合成の
阻害剤、降圧剤、鎮痛剤、解熱剤、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、抗血管
形成因子、抗分泌性因子、抗凝血剤および/または抗血栓剤、局所麻酔剤、眼病薬、プロ
スタグランジン、抗うつ剤、抗精神病物質、制吐剤、造影剤が含まれる。多くの大分子は
また薬物であり、このような大分子は、本明細書に記載の共役体および他の構築体におい
て使用し得る。適切な大分子の例には、例えば、アミノ酸ベースの分子が含まれる。アミ
ノ酸ベースの分子は、例えば、数ある中でも、ペプチド、ポリペプチド、酵素、抗体、免
疫グロブリン、またはその機能的なフラグメントを包含し得る。
、または人工的に生じよう(例えば、化学合成による)とも、相対的に低い分子量を有す
る分子を指す。好ましい小分子は、動物、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒト
において局所または全身効果を生じさせるという点で生物活性がある。ある特定の好まし
い実施形態にて、小分子は、薬物であり、小分子は、「薬物分子(drug molecule)」、「
薬物(drug)」または「治療剤(therapeutic agent)」と称される。ある特定の実施形態に
て、薬物分子は、約5kDaと等しい、またはこれ未満のMWを有する。他の実施形態に
て、薬物分子は、約1.5kDaと等しい、またはこれ未満のMWを有する。実施形態に
て、薬物分子は、ビンカアルカロイド、アウリスタチン、デュオカルマイシン、キナーゼ
阻害剤、MEK阻害剤、KSP阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、カリケアマイシン、SN
38、カンプトテシン、トポイソメラーゼ阻害剤、非天然カンプトテシン、タンパク合成
阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、ピロロベンゾジアゼピン、マイタンシノイド、DN
A結合薬、DNAインターカレーション薬およびその類似体から選択される。好ましくは
、必要ではないが、薬物は、適当な政府機関または行政体、例えば、FDAによって使用
のために安全および有効であると既に見なされてきたものである。例えば、参照により本
明細書中に組み込むFDAによって連邦規則集21章330.5、331~361項、お
よび440~460項において一覧表示されているヒトへの使用のための薬物;FDAに
よって連邦規則集21章500~589項において一覧表示されている獣医学のための薬
物は全て、本親水性ポリマーと共に使用するのに適していると考えられる。本発明の実施
において使用することができるクラスの薬物分子には、これらに限定されないが、抗がん
物質、放射性核種、ビタミン、抗AIDS物質、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウイルス物質
、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、催眠剤、抗ヒスタミン、滑沢剤、トランキライザー
、抗痙攣薬、筋弛緩剤および抗パーキンソン物質、鎮痙剤および筋肉収縮剤(チャネル遮
断薬、縮瞳薬および抗コリン作用薬を含めた)、抗緑内障化合物、抗寄生虫および/また
は抗原生動物化合物、細胞-細胞外マトリックス相互作用のモジュレーター(細胞成長阻
害剤および抗接着分子を含めた)、血管拡張剤、DNA、RNAまたはタンパク質合成の
阻害剤、降圧剤、鎮痛剤、解熱剤、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、抗血管
形成因子、抗分泌性因子、抗凝血剤および/または抗血栓剤、局所麻酔剤、眼病薬、プロ
スタグランジン、抗うつ剤、抗精神病物質、制吐剤、造影剤が含まれる。多くの大分子は
また薬物であり、このような大分子は、本明細書に記載の共役体および他の構築体におい
て使用し得る。適切な大分子の例には、例えば、アミノ酸ベースの分子が含まれる。アミ
ノ酸ベースの分子は、例えば、数ある中でも、ペプチド、ポリペプチド、酵素、抗体、免
疫グロブリン、またはその機能的なフラグメントを包含し得る。
本発明において、使用するのに適したクラスおよび特定の薬物の網羅的ではないがより
完全な一覧は、これらの両方が参照によって本明細書中に組みこむ「Pharmaceu
tical Substances: Syntheses, Patents, Ap
plications」、Axel KleemannおよびJurgen Engel
、Thieme Medical Publishing、1999および「Merck
Index: An Encyclopedia of Chemicals, Dr
ugs, and Biologicals」、編Susan Budavariら、C
RC Press、1996に見出し得る。好ましい実施形態にて、本発明に係る薬物は
、標的細胞または経路に対して抗増殖性(細胞増殖抑制性および/または細胞毒性)活性
を有する治療剤である。薬物は、化学的な反応性基、例えば、-COOH、第一級アミン
、第二級アミン-NHR、-OH、-SH、-C(O)H、-C(O)R、-C(O)N
HR2b、C(S)OH、-S(O)2OR2b、-P(O)2OR2b、-CN、-N
Cまたは-ONOを有してもよく、Rは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式またはヘテロ
シクロアルキル部分であり、R2bは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、または
複素環部分である。
完全な一覧は、これらの両方が参照によって本明細書中に組みこむ「Pharmaceu
tical Substances: Syntheses, Patents, Ap
plications」、Axel KleemannおよびJurgen Engel
、Thieme Medical Publishing、1999および「Merck
Index: An Encyclopedia of Chemicals, Dr
ugs, and Biologicals」、編Susan Budavariら、C
RC Press、1996に見出し得る。好ましい実施形態にて、本発明に係る薬物は
、標的細胞または経路に対して抗増殖性(細胞増殖抑制性および/または細胞毒性)活性
を有する治療剤である。薬物は、化学的な反応性基、例えば、-COOH、第一級アミン
、第二級アミン-NHR、-OH、-SH、-C(O)H、-C(O)R、-C(O)N
HR2b、C(S)OH、-S(O)2OR2b、-P(O)2OR2b、-CN、-N
Cまたは-ONOを有してもよく、Rは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式またはヘテロ
シクロアルキル部分であり、R2bは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、または
複素環部分である。
用語「薬物誘導体(Drug derivative)」または「修飾薬物(modified drug)」などは、本
明細書にて、本発明に係る共役体によって送達されることを意図する薬物分子を含む化合
物、およびポリマー担体に薬物分子を付着させることができる官能基を指す。
明細書にて、本発明に係る共役体によって送達されることを意図する薬物分子を含む化合
物、およびポリマー担体に薬物分子を付着させることができる官能基を指す。
用語「活性形態(Active form)」は、本明細書にて、in vivoまたはin vi
troで意図する医薬の有効性を示す化合物の形態を指す。特に、本発明に係る共役体に
よって送達されることを意図する薬物分子が共役体から放出されるとき、活性形態は、意
図する治療特性を示す薬物自体またはその誘導体であり得る。共役体からの薬物の放出は
、薬物をポリマー担体に付着するリンカーの生分解性結合の切断によって達成することが
できる。したがって、活性薬物誘導体は、リンカーのポーションを含むことができる。
troで意図する医薬の有効性を示す化合物の形態を指す。特に、本発明に係る共役体に
よって送達されることを意図する薬物分子が共役体から放出されるとき、活性形態は、意
図する治療特性を示す薬物自体またはその誘導体であり得る。共役体からの薬物の放出は
、薬物をポリマー担体に付着するリンカーの生分解性結合の切断によって達成することが
できる。したがって、活性薬物誘導体は、リンカーのポーションを含むことができる。
用語「診断用標識(Diagnostic label)」:「診断用標識」は、本明細書にて、当技術分
野において公知の分析法を使用してin vivoまたはex vivoで検出すること
ができる、原子、原子の群、部分または官能基、ナノ結晶、または組成物の他の別個の要
素を指す。本発明に係る共役体と会合するとき、このような診断用標識は、共役体のin
vivoでのモニターを可能とする。代わりにまたはさらに、診断用標識を含む構築体
および組成物を使用して、生物学的機能または構造をモニターすることができる。診断用
標識の例には、これらに限定されないが、医学的診断法において使用することができる標
識、例えば、ガンマシンチグラフィーおよびポジトロン放出断層撮影(PET)のための
放射性同位体(放射性核種)、磁気共鳴イメージング(MRI)のためのコントラスト剤
(例えば、常磁性原子および超常磁性ナノ結晶)、コンピューター断層撮影法および他の
X線をベースとするイメージング方法のためのコントラスト剤、超音波をベースとする診
断法(超音波検査)のための薬剤、中性子放射化のための薬剤(例えば、ホウ素、ガドリ
ニウム)、様々な光学的手順のためのフルオロフォア、ならびに、一般的に、電磁場若し
くは電磁波(例えば、ガンマ線、X線、電波、マイクロ波、光)、粒子(例えば、アルフ
ァ粒子、電子、ポジトロン、中性子、プロトン)または他の形態の放射線、例えば、超音
波を放射するか、反射するか、吸収するか、散乱するか、若しくはその他の点で影響を与
えることができる部分が含まれる。
野において公知の分析法を使用してin vivoまたはex vivoで検出すること
ができる、原子、原子の群、部分または官能基、ナノ結晶、または組成物の他の別個の要
素を指す。本発明に係る共役体と会合するとき、このような診断用標識は、共役体のin
vivoでのモニターを可能とする。代わりにまたはさらに、診断用標識を含む構築体
および組成物を使用して、生物学的機能または構造をモニターすることができる。診断用
標識の例には、これらに限定されないが、医学的診断法において使用することができる標
識、例えば、ガンマシンチグラフィーおよびポジトロン放出断層撮影(PET)のための
放射性同位体(放射性核種)、磁気共鳴イメージング(MRI)のためのコントラスト剤
(例えば、常磁性原子および超常磁性ナノ結晶)、コンピューター断層撮影法および他の
X線をベースとするイメージング方法のためのコントラスト剤、超音波をベースとする診
断法(超音波検査)のための薬剤、中性子放射化のための薬剤(例えば、ホウ素、ガドリ
ニウム)、様々な光学的手順のためのフルオロフォア、ならびに、一般的に、電磁場若し
くは電磁波(例えば、ガンマ線、X線、電波、マイクロ波、光)、粒子(例えば、アルフ
ァ粒子、電子、ポジトロン、中性子、プロトン)または他の形態の放射線、例えば、超音
波を放射するか、反射するか、吸収するか、散乱するか、若しくはその他の点で影響を与
えることができる部分が含まれる。
下記は、本明細書にて使用される、より一般的な用語である。
用語「動物(Animal)」:「動物」は、本明細書にて、ヒト、ならびに例えば、哺乳動物
、鳥、爬虫類、両生類、魚、虫および単細胞を含めた発達の任意の段階におけるヒトでは
ない動物を指す。細胞培養物および生きている組織試料は、複数の動物であると考えられ
る。好ましくは、ヒトではない動物は、哺乳動物(例えば、げっ歯類、マウス、ラット、
ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ)である。動物は、トランスジェニック
動物またはヒトクローンであり得る。用語「対象(subject)」は、動物を包含する。
、鳥、爬虫類、両生類、魚、虫および単細胞を含めた発達の任意の段階におけるヒトでは
ない動物を指す。細胞培養物および生きている組織試料は、複数の動物であると考えられ
る。好ましくは、ヒトではない動物は、哺乳動物(例えば、げっ歯類、マウス、ラット、
ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ)である。動物は、トランスジェニック
動物またはヒトクローンであり得る。用語「対象(subject)」は、動物を包含する。
用語「効率的な量(Efficient amount)」:一般的に、活性剤または薬物送達装置に言及
するとき、用語「効率的な量」は、所望の生物学的反応を誘発するのに必要とされる量を
指す。当業者が認識できるように、効率的な量の薬剤または装置は、所望の生物学的エン
ドポイント、送達する薬剤、カプセル化マトリックスの組成、標的組織などの要因によっ
て変化し得る。例えば、送達されて個体を免疫化する抗原を含有する微粒子の効率的な量
は、投与された抗原を有する生物の感染を予防するのに十分な免疫応答をもたらす量であ
る。
するとき、用語「効率的な量」は、所望の生物学的反応を誘発するのに必要とされる量を
指す。当業者が認識できるように、効率的な量の薬剤または装置は、所望の生物学的エン
ドポイント、送達する薬剤、カプセル化マトリックスの組成、標的組織などの要因によっ
て変化し得る。例えば、送達されて個体を免疫化する抗原を含有する微粒子の効率的な量
は、投与された抗原を有する生物の感染を予防するのに十分な免疫応答をもたらす量であ
る。
用語「天然アミノ酸(Natural amino acid)」は、本明細書にて、天然に生じたタンパク
質において見出される一般の天然に生じたL-アミノ酸のいずれかの1つを指す。グリシ
ン(Gly)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイ
シン(Ile)、リシン(Lys)、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、プ
ロリン(Pro)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、フェニルアラニン(Ph
e)、チロシン(Tyr)、トリプトファン(Trp)、アスパラギン酸(Asp)、グ
ルタミン酸(Glu)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(
Cys)およびメチオニン(Met)。
質において見出される一般の天然に生じたL-アミノ酸のいずれかの1つを指す。グリシ
ン(Gly)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイ
シン(Ile)、リシン(Lys)、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、プ
ロリン(Pro)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、フェニルアラニン(Ph
e)、チロシン(Tyr)、トリプトファン(Trp)、アスパラギン酸(Asp)、グ
ルタミン酸(Glu)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(
Cys)およびメチオニン(Met)。
用語「非天然アミノ酸(Unnatural amino acid)」は、本明細書にて、天然アミノ酸でな
い任意のアミノ酸を指す。これは、例えば、α-、β-、ω-、D-、L-アミノアシル
残基を含むアミノ酸を含む。より一般的に、非天然アミノ酸は、一般式の残基を含み、
ここで、式中、側鎖Rは、天然で生じるアミノ酸側鎖以外である。例示的な非天然アミ
ノ酸には、これらに限定されないが、サルコシン(N-メチルグリシン)、シトルリン(
cit)、ホモシトルリン、 -ウレイドアラニン、チオシトルリン、ヒドロキシプロリ
ン、アロトレオニン、ピペコリン酸(ホモプロリン)、α-アミノイソ酪酸、tert-
ブチルグリシン、tert-ブチルアラニン、allo-イソロイシン、ノルロイシン、
α-メチルロイシン、シクロヘキシルグリシン、β-シクロヘキシルアラニン、β-シク
ロペンチルアラニン、α-メチルプロリン、フェニルグリシン、α-メチルフェニルアラ
ニンおよびホモフェニルアラニンが含まれる。
い任意のアミノ酸を指す。これは、例えば、α-、β-、ω-、D-、L-アミノアシル
残基を含むアミノ酸を含む。より一般的に、非天然アミノ酸は、一般式の残基を含み、
ノ酸には、これらに限定されないが、サルコシン(N-メチルグリシン)、シトルリン(
cit)、ホモシトルリン、 -ウレイドアラニン、チオシトルリン、ヒドロキシプロリ
ン、アロトレオニン、ピペコリン酸(ホモプロリン)、α-アミノイソ酪酸、tert-
ブチルグリシン、tert-ブチルアラニン、allo-イソロイシン、ノルロイシン、
α-メチルロイシン、シクロヘキシルグリシン、β-シクロヘキシルアラニン、β-シク
ロペンチルアラニン、α-メチルプロリン、フェニルグリシン、α-メチルフェニルアラ
ニンおよびホモフェニルアラニンが含まれる。
用語「アミノアシル(Amino acyl)」:より一般的に、「アミノアシル」は、本明細書に
て、天然アミノ酸および非天然アミノ酸を包含する。
て、天然アミノ酸および非天然アミノ酸を包含する。
用語「ポリアミド(Polyamide)」は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸のホモ-また
はヘテロ-ポリマーを指す。例示的なホモ-ポリマーには、これらに限定されないが、ポ
リ-リシン、ポリ-アルギニン、ポリ-γ-グルタル酸などが含まれる。例示的なヘテロ
-ポリマーには、これらに限定されないが、ペプチダーゼ、リゾチーム、メタロプロテイ
ナーゼなどから選択されるペプチドフラグメントを含むポリマーが含まれる。
はヘテロ-ポリマーを指す。例示的なホモ-ポリマーには、これらに限定されないが、ポ
リ-リシン、ポリ-アルギニン、ポリ-γ-グルタル酸などが含まれる。例示的なヘテロ
-ポリマーには、これらに限定されないが、ペプチダーゼ、リゾチーム、メタロプロテイ
ナーゼなどから選択されるペプチドフラグメントを含むポリマーが含まれる。
用語「PHF」は、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル-ホルマー
ル)を指す。
ル)を指す。
用語「ポリマー単位」、「モノマー単位」、「モノマー」、「モノマー単位」、「単位
」は全て、ポリマーにおける反復可能な構造単位を指す。
」は全て、ポリマーにおける反復可能な構造単位を指す。
本明細書にて、ポリマーまたはポリマー担体/足場またはポリマー共役体の「分子量」
または「MW」は、他に特定しない限り、重量平均分子量を指す。
または「MW」は、他に特定しない限り、重量平均分子量を指す。
本発明は、本化合物中に生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、
同じ原子番号を有するが、異なる質量数であるこれらの原子を含む。一般の例として、制
限なく、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位体は、C-13お
よびC-14を含む。
同じ原子番号を有するが、異なる質量数であるこれらの原子を含む。一般の例として、制
限なく、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位体は、C-13お
よびC-14を含む。
本発明は、化合物の全ての異性体を含むことを意図し、これは光学異性体、および互変
異性体を指し、かつ含み、光学異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、キラ
ル異性体および非キラル異性体を含み、光学異性体は、単離した光学異性体、ならびにラ
セミ混合物および非ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物を含み、異性体は、単離した
形態、または1種若しくは複数の他の異性体との混合物であり得る。
異性体を指し、かつ含み、光学異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、キラ
ル異性体および非キラル異性体を含み、光学異性体は、単離した光学異性体、ならびにラ
セミ混合物および非ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物を含み、異性体は、単離した
形態、または1種若しくは複数の他の異性体との混合物であり得る。
<ポリマー担体>
特定の例示的な実施形態にて、本発明に係る共役体は、生物医学的な用途、例えば、薬
物送達および組織工学に使用され、担体は、生体適合性および生分解性である。ある特定
の実施形態にて、担体は、可溶性ポリマー、ナノ粒子、ゲル、リポソーム、ミセル、縫合
糸、埋込物などである。ある特定の実施形態にて、用語「可溶性ポリマー(soluble polym
er)」は、生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、ポリアル(例えば、親水性ポリアセ
タールまたはポリケタール)を包含する。ある特定の他の実施形態にて、担体は、完全合
成、半合成または天然の高分子である。ある特定の他の実施形態にて、担体は、親水性で
ある。
特定の例示的な実施形態にて、本発明に係る共役体は、生物医学的な用途、例えば、薬
物送達および組織工学に使用され、担体は、生体適合性および生分解性である。ある特定
の実施形態にて、担体は、可溶性ポリマー、ナノ粒子、ゲル、リポソーム、ミセル、縫合
糸、埋込物などである。ある特定の実施形態にて、用語「可溶性ポリマー(soluble polym
er)」は、生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、ポリアル(例えば、親水性ポリアセ
タールまたはポリケタール)を包含する。ある特定の他の実施形態にて、担体は、完全合
成、半合成または天然の高分子である。ある特定の他の実施形態にて、担体は、親水性で
ある。
特定の例示的な実施形態にて、本発明に係る担体は、主鎖内に位置する各モノマー単位
において少なくとも1つの加水分解性結合を含む生分解性の生体適合性ポリアルである。
これは、分解プロセス(モノマー単位の加水分解/切断による)がモノマー構成要素への
ポリマー共役体の断片化(すなわち、分解)をもたらすことを確実にし、本発明に係るポ
リマー共役体にこれらの生分解性特性を与える。生分解性の生体適合性ポリマー共役体の
特性(例えば、溶解性、生体接着力および親水性)は、さらなる親水性または疎水性基の
それに続く置換によって修飾することができる。本発明を実施するのに適した生分解性の
生体適合性ポリマーの例は、とりわけ、米国特許第5,811,510号明細書;同第5
,863,990号明細書;同第5,958,398号明細書;同第7,838,619
号明細書および同第7,790,150号明細書;ならびに米国特許出願公開第2006
/0058512号明細書に見出すことができ、上で一覧表示した特許文献のそれぞれは
参照によりその全体を本明細書に組み込む。このタイプのポリマーの有意性、調製、およ
び用途についてのガイダンスは、上記の引用文献において見出し得る。ある特定の実施形
態にて、本発明は、上で参照した特許文献、ならびに米国特許第5,582,172号明
細書および同第6,822,086号明細書と組み合わせて特に有用であることが予測さ
れ、上で一覧表示した特許文献のそれぞれは参照によりその全体を本明細書に組み込む。
において少なくとも1つの加水分解性結合を含む生分解性の生体適合性ポリアルである。
これは、分解プロセス(モノマー単位の加水分解/切断による)がモノマー構成要素への
ポリマー共役体の断片化(すなわち、分解)をもたらすことを確実にし、本発明に係るポ
リマー共役体にこれらの生分解性特性を与える。生分解性の生体適合性ポリマー共役体の
特性(例えば、溶解性、生体接着力および親水性)は、さらなる親水性または疎水性基の
それに続く置換によって修飾することができる。本発明を実施するのに適した生分解性の
生体適合性ポリマーの例は、とりわけ、米国特許第5,811,510号明細書;同第5
,863,990号明細書;同第5,958,398号明細書;同第7,838,619
号明細書および同第7,790,150号明細書;ならびに米国特許出願公開第2006
/0058512号明細書に見出すことができ、上で一覧表示した特許文献のそれぞれは
参照によりその全体を本明細書に組み込む。このタイプのポリマーの有意性、調製、およ
び用途についてのガイダンスは、上記の引用文献において見出し得る。ある特定の実施形
態にて、本発明は、上で参照した特許文献、ならびに米国特許第5,582,172号明
細書および同第6,822,086号明細書と組み合わせて特に有用であることが予測さ
れ、上で一覧表示した特許文献のそれぞれは参照によりその全体を本明細書に組み込む。
本発明に係る共役体は、親水性、加水分解性であり、かつ1個または複数の生分解性結
合を含有する連結を介してポリマー担体に共有結合的に付着している、薬物分子(例えば
、ビンカアルカロイドまたは誘導体、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、SN38、カン
プトテシン、トポテカン、エキサテカン、非天然カンプトテシン化合物または誘導体;ア
ウリスタチン、ドラスタチン、ネモルビシンおよびその誘導体、PNU-159682、
アントラサイクリン、デュオカルマイシン、キナーゼ阻害剤(例えば、PI3キナーゼ阻
害剤またはMEK阻害剤)、KSP阻害剤、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン
、マイタンシノイド、エリナフィド、DNA-結合薬、DNAインターカレーション薬、
および立体異性体、アイソスター、類似体およびその誘導体)ならびに抗体(例えば、ト
ラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズ
マブ、ラベツズマブ、B7-H4、B7-H3、CA125、CD33、CXCR2、E
GFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、HER2、NaPi2b、
c-Met、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、PD-L1、
NaPi2b、c-Kit、MUC1、および抗5T4)またはペプチド(LHRH受容
体標的化ペプチド、EC-1ペプチド)を含む。このように、特定の例示的な実施形態に
て、本発明を実施するのに適した担体は、主鎖内に位置している各モノマー単位中に少な
くとも1個のアセタール/ケタール酸素原子を有するポリアルである。上記で考察するよ
うに、これは、分解プロセス(ポリマーアセタール/ケタール基の加水分解/切断による
)が、低分子量構成要素へのポリアル共役体の断片化(すなわち、分解)をもたらすこと
を確実にする。ある特定の実施形態にて、本発明に係るポリマー共役体の調製のために使
用される生分解性の生体適合性ポリマー担体は、天然に生じた多糖、グリコ多糖、ならび
にポリグリコシド、ポリアセタール、ポリアミド、ポリエーテル、およびポリエステル起
源の合成ポリマー、ならびにこれらの酸化、脚色、修飾、架橋、および共役の生成物であ
る。
合を含有する連結を介してポリマー担体に共有結合的に付着している、薬物分子(例えば
、ビンカアルカロイドまたは誘導体、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、SN38、カン
プトテシン、トポテカン、エキサテカン、非天然カンプトテシン化合物または誘導体;ア
ウリスタチン、ドラスタチン、ネモルビシンおよびその誘導体、PNU-159682、
アントラサイクリン、デュオカルマイシン、キナーゼ阻害剤(例えば、PI3キナーゼ阻
害剤またはMEK阻害剤)、KSP阻害剤、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン
、マイタンシノイド、エリナフィド、DNA-結合薬、DNAインターカレーション薬、
および立体異性体、アイソスター、類似体およびその誘導体)ならびに抗体(例えば、ト
ラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズ
マブ、ラベツズマブ、B7-H4、B7-H3、CA125、CD33、CXCR2、E
GFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、HER2、NaPi2b、
c-Met、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、PD-L1、
NaPi2b、c-Kit、MUC1、および抗5T4)またはペプチド(LHRH受容
体標的化ペプチド、EC-1ペプチド)を含む。このように、特定の例示的な実施形態に
て、本発明を実施するのに適した担体は、主鎖内に位置している各モノマー単位中に少な
くとも1個のアセタール/ケタール酸素原子を有するポリアルである。上記で考察するよ
うに、これは、分解プロセス(ポリマーアセタール/ケタール基の加水分解/切断による
)が、低分子量構成要素へのポリアル共役体の断片化(すなわち、分解)をもたらすこと
を確実にする。ある特定の実施形態にて、本発明に係るポリマー共役体の調製のために使
用される生分解性の生体適合性ポリマー担体は、天然に生じた多糖、グリコ多糖、ならび
にポリグリコシド、ポリアセタール、ポリアミド、ポリエーテル、およびポリエステル起
源の合成ポリマー、ならびにこれらの酸化、脚色、修飾、架橋、および共役の生成物であ
る。
ある特定の他の実施形態にて、担体は、炭水化物、グリコ多糖、糖脂質、グリコ共役体
、ポリアセタール、ポリケタール、およびその誘導体からなる群より選択される親水性生
分解性ポリマーである。
、ポリアセタール、ポリケタール、およびその誘導体からなる群より選択される親水性生
分解性ポリマーである。
特定の例示的な実施形態にて、担体は、セルロース、アミロース、デキストラン、レバ
ン、フコイダン、カラギーナン、イヌリン、ペクチン、アミロペクチン、グリコーゲンお
よびリキセナン(lixenan)からなる群より選択される天然に生じた直鎖状および/または
分岐状の生分解性の生体適合性ホモ多糖である。
ン、フコイダン、カラギーナン、イヌリン、ペクチン、アミロペクチン、グリコーゲンお
よびリキセナン(lixenan)からなる群より選択される天然に生じた直鎖状および/または
分岐状の生分解性の生体適合性ホモ多糖である。
特定の他の例示的な実施形態にて、担体は、アガロース、ヒアルロナン、コンドロイチ
ン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、アルギン酸およびヘパリンからなる群より選択
される天然に生じた直鎖状および分岐状の生分解性の生体適合性ヘテロ多糖である。
ン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、アルギン酸およびヘパリンからなる群より選択
される天然に生じた直鎖状および分岐状の生分解性の生体適合性ヘテロ多糖である。
さらに他の例示的な実施形態にて、ポリマー担体は、ポリアクリレート、ポリビニルポ
リマー、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリペプチド、およびその誘
導体からなる群より選択されるポリアセタール/ポリケタールおよび親水性ポリマーのコ
ポリマーを含む。
リマー、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリペプチド、およびその誘
導体からなる群より選択されるポリアセタール/ポリケタールおよび親水性ポリマーのコ
ポリマーを含む。
さらに別の実施形態にて、ポリマー担体は、様々な天然物、例えば、コムギ、米、トウ
モロコシおよびタピオカから得られるデンプンの加水分解によって生成されるデキストリ
ンである。デンプン出発材料の構造によって、各デキストリンは、α-1,4連結および
α-1,6連結の独特な分布を含む。α-1,6連結の生分解性の速度は典型的にはα-
1,4連結の生分解性の速度未満であるため、好ましくは、α-1,6連結の百分率は1
0%未満、より好ましくは5%未満である。一実施形態にて、デキストリンの分子量は、
約2kDa~約40kDa、より好ましくは、約2kDa~約20kDa、または約3k
Da~約15kDaまたは約5kDa~約10kDaの範囲である。
モロコシおよびタピオカから得られるデンプンの加水分解によって生成されるデキストリ
ンである。デンプン出発材料の構造によって、各デキストリンは、α-1,4連結および
α-1,6連結の独特な分布を含む。α-1,6連結の生分解性の速度は典型的にはα-
1,4連結の生分解性の速度未満であるため、好ましくは、α-1,6連結の百分率は1
0%未満、より好ましくは5%未満である。一実施形態にて、デキストリンの分子量は、
約2kDa~約40kDa、より好ましくは、約2kDa~約20kDa、または約3k
Da~約15kDaまたは約5kDa~約10kDaの範囲である。
ある特定の実施形態にて、担体は、薬物分子またはPBRMとの共役の前に、1,2-
、1,4-、1,6-、および2,6-ピラノシド、ならびに1,2-、1,5-、1,
6-フラノシドの環状ビシナルジオールの選択的酸化によって、またはラテラル6-ヒド
ロキシおよび5,6-ジオール含有多糖の酸化によって、活性化された多糖を含む。
、1,4-、1,6-、および2,6-ピラノシド、ならびに1,2-、1,5-、1,
6-フラノシドの環状ビシナルジオールの選択的酸化によって、またはラテラル6-ヒド
ロキシおよび5,6-ジオール含有多糖の酸化によって、活性化された多糖を含む。
また他の実施形態にて、ポリマー担体は、生分解性の生体適合性ポリアセタールを含み
、ここではポリアセタール反復構造単位の少なくとも1サブセットは、下記の化学構造を
有し、
式中、nの角括弧構造が出現する毎に、R1およびR2の一方は水素であり、他方は生
体適合性基であり、かつC1に共有結合的に付着している炭素原子を含み、Rxは、C2
に共有結合的に付着している炭素原子であり、n’’は、整数であり、R3、R4、R5
およびR6は、出現する毎に、生体適合性基であり、独立に、水素または有機部分であり
、角括弧構造nが出現する毎に、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも
1つは、カップリングに適した官能基を含む。ある特定の実施形態にて、官能基は、ヒド
ロキシル部分である。
、ここではポリアセタール反復構造単位の少なくとも1サブセットは、下記の化学構造を
有し、
体適合性基であり、かつC1に共有結合的に付着している炭素原子を含み、Rxは、C2
に共有結合的に付着している炭素原子であり、n’’は、整数であり、R3、R4、R5
およびR6は、出現する毎に、生体適合性基であり、独立に、水素または有機部分であり
、角括弧構造nが出現する毎に、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも
1つは、カップリングに適した官能基を含む。ある特定の実施形態にて、官能基は、ヒド
ロキシル部分である。
一実施形態にて、ポリマー担体は、その骨格が下記の化学構造
(-CH2-CHR7-O-CHR8-O-)o
によって表される0.1%~100%のポリアセタール部分を含む、活性化された親水性
生分解性の生体適合性ポリマーを含み、
式中、
R7およびR8は、独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル(例えば、-CH
2OH、-CH(OH)-CH2OH)、-CHO、-CH(OH)-CHOまたは-カ
ルボニルであり、
oは、20~2000の整数である。
(-CH2-CHR7-O-CHR8-O-)o
によって表される0.1%~100%のポリアセタール部分を含む、活性化された親水性
生分解性の生体適合性ポリマーを含み、
式中、
R7およびR8は、独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル(例えば、-CH
2OH、-CH(OH)-CH2OH)、-CHO、-CH(OH)-CHOまたは-カ
ルボニルであり、
oは、20~2000の整数である。
また他の実施形態にて、ポリマー担体は、生分解性の生体適合性ポリケタールを含み、
ポリケタールの反復可能な構造単位の少なくとも1サブセットは、下記の化学構造を有し
、
式中、R1およびR2は、出現する毎に、生体適合性基であり、Rx、R3、R4、R5
、R6は、本明細書に定義されている通りである。
ポリケタールの反復可能な構造単位の少なくとも1サブセットは、下記の化学構造を有し
、
、R6は、本明細書に定義されている通りである。
生分解性の生体適合性ポリケタールポリマーおよびこれらの作製方法は、参照により本
明細書にその全体が組み込む米国特許第5,811,510号明細書、同第7,790,
150号明細書および同第7,838,619号明細書に記載されてきた。
明細書にその全体が組み込む米国特許第5,811,510号明細書、同第7,790,
150号明細書および同第7,838,619号明細書に記載されてきた。
一実施形態にて、ポリマー担体は、部分的に酸化されたデキストラン(β1→6)-D
-グルコース)、それに続く還元から得ることができる。この実施形態にて、ポリマーは
、下記の構造の未修飾デキストラン(A)、部分的に酸化されたデキストランアセタール
単位(B)および徹底的デキストランアセタール単位(C)のランダム混合物を含む。
-グルコース)、それに続く還元から得ることができる。この実施形態にて、ポリマーは
、下記の構造の未修飾デキストラン(A)、部分的に酸化されたデキストランアセタール
単位(B)および徹底的デキストランアセタール単位(C)のランダム混合物を含む。
別の実施形態にて、ポリマー担体は、未修飾アセタール単位、すなわち、ポリアセター
ルセグメントを含む。いくつかの実施形態にて、ポリアセタールは、徹底的に酸化された
デキストラン、それに続く還元から得ることができる。これらのポリマーは、参照文献に
おいて記載されてきた。例えば、第2欄、第65行から第8欄、第55行におけるポリア
セタールのその記載、および第10欄、第45行から第11欄、第14行におけるこれら
の合成について参照により本明細書に組み込む米国特許第5,811,510号明細書を
参照されたい。一実施形態にて、未修飾ポリアセタールポリマーは、ポリ(ヒドロキシメ
チルエチレンヒドロキシメチルホルマール)ポリマー(PHF)である。
ルセグメントを含む。いくつかの実施形態にて、ポリアセタールは、徹底的に酸化された
デキストラン、それに続く還元から得ることができる。これらのポリマーは、参照文献に
おいて記載されてきた。例えば、第2欄、第65行から第8欄、第55行におけるポリア
セタールのその記載、および第10欄、第45行から第11欄、第14行におけるこれら
の合成について参照により本明細書に組み込む米国特許第5,811,510号明細書を
参照されたい。一実施形態にて、未修飾ポリアセタールポリマーは、ポリ(ヒドロキシメ
チルエチレンヒドロキシメチルホルマール)ポリマー(PHF)である。
ポリ(ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)ポリマーに加えて、ポ
リマー担体の骨格はまた、ポリ(ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール
)ブロックのコポリマー、および他のアセタールまたは非アセタールのモノマーまたはポ
リマーを含むことができる。例えば、ポリエチレングリコールポリマーは、付加された官
能基のポリマー側鎖の間の相互作用を減少させることができるため、ポリマー骨格におけ
るステルス剤として有用である。このような基はまた、相互作用、例えば、血清因子およ
び修飾ポリマーの間のものを制限するのに有用であり得る。ポリマー骨格中に含まれるた
めの他のステルス剤モノマーは、例えば、エチレンイミン、メタクリル酸、アクリルアミ
ド、グルタミン酸、およびこれらの組合せを含む。
リマー担体の骨格はまた、ポリ(ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール
)ブロックのコポリマー、および他のアセタールまたは非アセタールのモノマーまたはポ
リマーを含むことができる。例えば、ポリエチレングリコールポリマーは、付加された官
能基のポリマー側鎖の間の相互作用を減少させることができるため、ポリマー骨格におけ
るステルス剤として有用である。このような基はまた、相互作用、例えば、血清因子およ
び修飾ポリマーの間のものを制限するのに有用であり得る。ポリマー骨格中に含まれるた
めの他のステルス剤モノマーは、例えば、エチレンイミン、メタクリル酸、アクリルアミ
ド、グルタミン酸、およびこれらの組合せを含む。
アセタールまたはケタール単位は、生体適合性を促進するのに有効な量で修飾ポリマー
中に存在する。未修飾アセタールまたはケタール単位は、修飾ポリマーに生体適合性およ
び溶解性を実現する「ステルス剤(stealth agent)」と記載することができる。さらに、
ポリアセタールまたはポリケタールポリマーへの共役は、そこに付着した部分の代謝およ
び分解に対する感受性を修飾し、体内分布、クリアランスおよび分解に影響を与えること
ができる。
中に存在する。未修飾アセタールまたはケタール単位は、修飾ポリマーに生体適合性およ
び溶解性を実現する「ステルス剤(stealth agent)」と記載することができる。さらに、
ポリアセタールまたはポリケタールポリマーへの共役は、そこに付着した部分の代謝およ
び分解に対する感受性を修飾し、体内分布、クリアランスおよび分解に影響を与えること
ができる。
未修飾ポリアセタール単位のモル分率nは、修飾ポリマー中のポリマー単位の総数に基
づいて、生体適合性、溶解性を促進し、かつ半減期を増加させることができるモル分率で
ある。モル分率nは、生体適合性、溶解性、安定性、若しくは特定の半減期を実現するの
に必要とされる未修飾モノマーアセタール単位の最小の画分でよいか、またはより大きな
画分でよい。最も望ましい程度の細胞毒性は実質的に存在せず、すなわち、修飾ポリマー
は、対象に対して実質的に不活性である。しかしながら、当業者が理解するように、ある
程度の細胞毒性は、処置される疾患または症状の重症度、処置の有効性、免疫応答のタイ
プおよび程度、ならびに同様の考察によって許容することができる。
づいて、生体適合性、溶解性を促進し、かつ半減期を増加させることができるモル分率で
ある。モル分率nは、生体適合性、溶解性、安定性、若しくは特定の半減期を実現するの
に必要とされる未修飾モノマーアセタール単位の最小の画分でよいか、またはより大きな
画分でよい。最も望ましい程度の細胞毒性は実質的に存在せず、すなわち、修飾ポリマー
は、対象に対して実質的に不活性である。しかしながら、当業者が理解するように、ある
程度の細胞毒性は、処置される疾患または症状の重症度、処置の有効性、免疫応答のタイ
プおよび程度、ならびに同様の考察によって許容することができる。
一実施形態にて、修飾ポリマー骨格は、式(IV)の単位を含み、
式中、X’は、ポリマー骨格のヒドロキシル基についての置換基を示す。式(IV)お
よび本明細書に記載の他の式において示されているように、各ポリアセタール単位は、単
位のグリセロール部分に付着した単一のヒドロキシル基、および単位のグリコールアルデ
ヒド部分に付着したX’基(または別の置換基、例えば、-LD-D)を有する。これは
単に便宜のためであり、式(IV)および本明細書に記載の他の式の単位を有するポリマ
ーは、単位のグリコールアルデヒド部分に付着したX’基(または別の置換基、例えば、
マレイミド末端を含むリンカー)を有する単位、および単位のグリセロール部分に付着し
た単一のX’基(または別の置換基、例えば、マレイミド末端を含むリンカー)を有する
単位、ならびに一方はグリコールアルデヒド部分に付着し、他方は単位のグリセロール部
分に付着している2個のX’基(または他の置換基、例えば、マレイミド末端を含むリン
カー)を有する単位のランダム分布を含有することができると解釈すべきである。
よび本明細書に記載の他の式において示されているように、各ポリアセタール単位は、単
位のグリセロール部分に付着した単一のヒドロキシル基、および単位のグリコールアルデ
ヒド部分に付着したX’基(または別の置換基、例えば、-LD-D)を有する。これは
単に便宜のためであり、式(IV)および本明細書に記載の他の式の単位を有するポリマ
ーは、単位のグリコールアルデヒド部分に付着したX’基(または別の置換基、例えば、
マレイミド末端を含むリンカー)を有する単位、および単位のグリセロール部分に付着し
た単一のX’基(または別の置換基、例えば、マレイミド末端を含むリンカー)を有する
単位、ならびに一方はグリコールアルデヒド部分に付着し、他方は単位のグリセロール部
分に付着している2個のX’基(または他の置換基、例えば、マレイミド末端を含むリン
カー)を有する単位のランダム分布を含有することができると解釈すべきである。
一実施形態にて、本発明を実施するのに適した生分解性の生体適合性ポリアルは、約0
.5~約300kDaの分子量を有する。例えば、生分解性の生体適合性ポリアルは、約
1~約300kDa(例えば、約1~約200kDa、約2~約300kDa、約2~約
200kDa、約5~約100kDa、約10~約70kDa、約20~約50kDa、
約20~約300kDa、約40~約150kDa、約50~約100kDa、約2~約
40kDa、約6~約20kDa、または約8~約15kDa)の分子量を有する。例え
ば、本発明に係るポリマー足場または共役体のために使用される生分解性の生体適合性ポ
リアルは、約2~約40kDa(例えば、約2~20kDa、3~15kDa、または5
~10kDa)の分子量を有するPHFである。
.5~約300kDaの分子量を有する。例えば、生分解性の生体適合性ポリアルは、約
1~約300kDa(例えば、約1~約200kDa、約2~約300kDa、約2~約
200kDa、約5~約100kDa、約10~約70kDa、約20~約50kDa、
約20~約300kDa、約40~約150kDa、約50~約100kDa、約2~約
40kDa、約6~約20kDa、または約8~約15kDa)の分子量を有する。例え
ば、本発明に係るポリマー足場または共役体のために使用される生分解性の生体適合性ポ
リアルは、約2~約40kDa(例えば、約2~20kDa、3~15kDa、または5
~10kDa)の分子量を有するPHFである。
一実施形態にて、本発明を実施するのに適した生分解性の生体適合性ポリアルは、薬物
またはPBRMとの共役の前に修飾される。例えば、ポリアルは、-C(=O)-X-(
CH2)v-C(=O)-を含有し、Xは、CH2、O、またはNHであり、vは、1~
6の整数である。下記の表Aは、薬物またはPBRMまたはその誘導体と共役するのに適
した修飾ポリアルのいくつかの例を提供する。他に特定しない限り、下記の表A~Dにお
ける参照番号は、本明細書に記載の実施例の番号に対応する。用語「ND」は、未決定を
意味し、Xは、CH2、O、またはNHである。
またはPBRMとの共役の前に修飾される。例えば、ポリアルは、-C(=O)-X-(
CH2)v-C(=O)-を含有し、Xは、CH2、O、またはNHであり、vは、1~
6の整数である。下記の表Aは、薬物またはPBRMまたはその誘導体と共役するのに適
した修飾ポリアルのいくつかの例を提供する。他に特定しない限り、下記の表A~Dにお
ける参照番号は、本明細書に記載の実施例の番号に対応する。用語「ND」は、未決定を
意味し、Xは、CH2、O、またはNHである。
<治療剤>
ある特定の実施形態にて、治療剤は、好ましくは、≦約5kDa、より好ましくは、≦
約4kDa、より好ましくは、≦約3kDa、最も好ましくは、≦約1.5kDaまたは
≦約1kDaの分子量を有する小分子である。
ある特定の実施形態にて、治療剤は、好ましくは、≦約5kDa、より好ましくは、≦
約4kDa、より好ましくは、≦約3kDa、最も好ましくは、≦約1.5kDaまたは
≦約1kDaの分子量を有する小分子である。
ある特定の実施形態にて、治療剤は、約1nM未満のIC50を有する。
別の実施形態にて、治療剤は、約1nM超のIC50を有し、例えば、治療剤は、約1
~50nMのIC50を有する。
~50nMのIC50を有する。
約1nM超のIC50を有するいくつかの治療剤(例えば、「より強力でない薬物」)
は、当技術分野で認識されている共役技術を使用したPBRMとの共役に適していない。
理論に束縛されるものではないが、このような治療剤は、従来の技術を使用して標的とす
るPBRM-薬物共役体において使用するのには不十分な効力を有する。これは、十分な
コピーの薬物(すなわち、8超)を、共役体の薬物動態特性および生理化学的特性の減少
をもたらすことなしに、当技術分野で認識されている技術を使用して共役させることがで
きないためである。しかしながら、これらのより強力でない薬物の十分に高い添加量は、
本明細書に記載の共役戦略を使用して達成することができ、それによって、望ましい薬物
動態特性および生理化学的特性を維持する一方で、治療剤の高い添加量をもたらす。この
ように、本発明はまた、PBRM、PHFおよび少なくとも8つの治療剤部分を含むPB
RM-ポリマー-薬物共役体に関し、治療剤は、約1nM超のIC50を有する。
は、当技術分野で認識されている共役技術を使用したPBRMとの共役に適していない。
理論に束縛されるものではないが、このような治療剤は、従来の技術を使用して標的とす
るPBRM-薬物共役体において使用するのには不十分な効力を有する。これは、十分な
コピーの薬物(すなわち、8超)を、共役体の薬物動態特性および生理化学的特性の減少
をもたらすことなしに、当技術分野で認識されている技術を使用して共役させることがで
きないためである。しかしながら、これらのより強力でない薬物の十分に高い添加量は、
本明細書に記載の共役戦略を使用して達成することができ、それによって、望ましい薬物
動態特性および生理化学的特性を維持する一方で、治療剤の高い添加量をもたらす。この
ように、本発明はまた、PBRM、PHFおよび少なくとも8つの治療剤部分を含むPB
RM-ポリマー-薬物共役体に関し、治療剤は、約1nM超のIC50を有する。
ある特定の実施形態にて、約0.3~約15%、より好ましくは、約2~約12%、さ
らにより好ましくは、約5~約10%のモノマーが、治療剤を含む。
らにより好ましくは、約5~約10%のモノマーが、治療剤を含む。
本発明に係る小分子治療剤[例えば、ポリマー担体に連結することができる抗増殖性(
細胞毒性および細胞増殖抑制性)薬剤]は、細胞毒性化合物(例えば、広スペクトル)、
血管形成阻害剤、細胞周期進行阻害剤、PI3K/m-TOR/AKT経路阻害剤、MA
PKシグナル伝達経路阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質シャペロン阻害剤、HDAC
阻害剤、PARP阻害剤、Wnt/Hedgehogシグナル伝達経路阻害剤およびRN
Aポリメラーゼ阻害剤を含む。
細胞毒性および細胞増殖抑制性)薬剤]は、細胞毒性化合物(例えば、広スペクトル)、
血管形成阻害剤、細胞周期進行阻害剤、PI3K/m-TOR/AKT経路阻害剤、MA
PKシグナル伝達経路阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質シャペロン阻害剤、HDAC
阻害剤、PARP阻害剤、Wnt/Hedgehogシグナル伝達経路阻害剤およびRN
Aポリメラーゼ阻害剤を含む。
広スペクトル細胞毒には、これらに限定されないが、DNAの結合、挿入またはアルキ
ル化薬物、微小管安定化剤および不安定化剤、白金化合物、トポイソメラーゼI阻害剤お
よびタンパク質合成阻害剤が含まれる。
ル化薬物、微小管安定化剤および不安定化剤、白金化合物、トポイソメラーゼI阻害剤お
よびタンパク質合成阻害剤が含まれる。
例示的なDNAの結合、インターカレーションまたはアルキル化薬物には、CC-10
65およびその類似体、アントラサイクリン(ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビ
シン、ダウノルビシン、ネモルビシンおよびその誘導体、PNU-159682)、ビス
ナフタルイミド化合物、例えば、エリナフィド(LU79553)およびその類似体、ア
ルキル化剤、例えば、カリケアマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、ピロロベ
ンゾジアゼピンなどが含まれる。例示的なCC-1065類似体には、デュオカルマイシ
ンSA、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2、デ
ュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンD、DU-86、
KW-2189、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼレシン、セコ-アドゼレシン、およ
び関連する類似体およびプロドラッグ形態が含まれ、これらの例は、米国特許第5,47
5,092号明細書;同第5,595,499号明細書;同第5,846,545号明細
書;同第6,534,660号明細書;同第6,586,618号明細書;同第6,75
6,397号明細書および同第7,049,316号明細書に記載されている。ドキソル
ビシンおよびその類似体は、米国特許第6,630,579号明細書に記載されているも
のを含む。カリケアマイシンは、例えば、エンジイン、例えば、エスペラマイシン、なら
びに米国特許第5,714,586号明細書および同第5,739,116号明細書に記
載されているものを含む。デュオカルマイシンは、米国特許第5,070,092号明細
書;同第5,101,038号明細書;同第5,187,186号明細書;同第6,54
8,530号明細書;同第6,660,742号明細書;および同第7,553,816
B2号明細書;およびLiら、Tet Letts.、50:2932~2935(20
09)に記載されているものを含む。
65およびその類似体、アントラサイクリン(ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビ
シン、ダウノルビシン、ネモルビシンおよびその誘導体、PNU-159682)、ビス
ナフタルイミド化合物、例えば、エリナフィド(LU79553)およびその類似体、ア
ルキル化剤、例えば、カリケアマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、ピロロベ
ンゾジアゼピンなどが含まれる。例示的なCC-1065類似体には、デュオカルマイシ
ンSA、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2、デ
ュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンD、DU-86、
KW-2189、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼレシン、セコ-アドゼレシン、およ
び関連する類似体およびプロドラッグ形態が含まれ、これらの例は、米国特許第5,47
5,092号明細書;同第5,595,499号明細書;同第5,846,545号明細
書;同第6,534,660号明細書;同第6,586,618号明細書;同第6,75
6,397号明細書および同第7,049,316号明細書に記載されている。ドキソル
ビシンおよびその類似体は、米国特許第6,630,579号明細書に記載されているも
のを含む。カリケアマイシンは、例えば、エンジイン、例えば、エスペラマイシン、なら
びに米国特許第5,714,586号明細書および同第5,739,116号明細書に記
載されているものを含む。デュオカルマイシンは、米国特許第5,070,092号明細
書;同第5,101,038号明細書;同第5,187,186号明細書;同第6,54
8,530号明細書;同第6,660,742号明細書;および同第7,553,816
B2号明細書;およびLiら、Tet Letts.、50:2932~2935(20
09)に記載されているものを含む。
ピロロベンゾジアゼピン(PBD)およびその類似体は、Denny、Exp. Op
in. Ther. Patents.、10(4):459~474 (2000)お
よびAntonowおよびThurston、Chem Rev.、2815~2864
(2010)に記載されているものを含む。
in. Ther. Patents.、10(4):459~474 (2000)お
よびAntonowおよびThurston、Chem Rev.、2815~2864
(2010)に記載されているものを含む。
例示的な微小管安定化剤および不安定化剤には、タキサン化合物、例えば、パクリタキ
セル、ドセタキセル、テセタキセルおよびカバジタキセル;マイタンシノイド、アウリス
タチンおよびその類似体、ビンカアルカロイド誘導体、エポチロンおよびクリプトフィシ
ンが含まれる。
セル、ドセタキセル、テセタキセルおよびカバジタキセル;マイタンシノイド、アウリス
タチンおよびその類似体、ビンカアルカロイド誘導体、エポチロンおよびクリプトフィシ
ンが含まれる。
例示的なマイタンシノイドまたはマイタンシノイド類似体は、マイタンシノールおよび
マイタンシノール類似体、メイタンシンまたはDM-1およびDM-4を含み、これらは
米国特許第5,208,020号明細書;同第5,416,064号明細書;同第6,3
33.410号明細書;同第6,441,163号明細書;同第6,716,821号明
細書;RE39,151および7,276,497に記載されているものである。ある特
定の実施形態にて、細胞毒性剤は、マイタンシノイド、抗チューブリン剤の別の群(Im
munoGen, Inc.;Chariら、1992、Cancer Res. 52
:127~131をまた参照されたい)、マイタンシノイドまたはマイタンシノイド類似
体である。適切なマイタンシノイドの例には、マイタンシノールおよびマイタンシノール
類似体が含まれる。適切なマイタンシノイドは、米国特許第4,424,219号明細書
;同第4,256,746号明細書;同第4,294,757号明細書;同第4,307
,016号明細書;同第4,313,946号明細書;同第4,315,929号明細書
;同第4,331,598号明細書;同第4,361,650号明細書;同第4,362
,663号明細書;同第4,364,866号明細書;同第4,450,254号明細書
;同第4,322,348号明細書;同第4,371,533号明細書;同第6,333
,410号明細書;同第5,475,092号明細書;同第5,585,499号明細書
;および同第5,846,545号明細書に開示されている。
マイタンシノール類似体、メイタンシンまたはDM-1およびDM-4を含み、これらは
米国特許第5,208,020号明細書;同第5,416,064号明細書;同第6,3
33.410号明細書;同第6,441,163号明細書;同第6,716,821号明
細書;RE39,151および7,276,497に記載されているものである。ある特
定の実施形態にて、細胞毒性剤は、マイタンシノイド、抗チューブリン剤の別の群(Im
munoGen, Inc.;Chariら、1992、Cancer Res. 52
:127~131をまた参照されたい)、マイタンシノイドまたはマイタンシノイド類似
体である。適切なマイタンシノイドの例には、マイタンシノールおよびマイタンシノール
類似体が含まれる。適切なマイタンシノイドは、米国特許第4,424,219号明細書
;同第4,256,746号明細書;同第4,294,757号明細書;同第4,307
,016号明細書;同第4,313,946号明細書;同第4,315,929号明細書
;同第4,331,598号明細書;同第4,361,650号明細書;同第4,362
,663号明細書;同第4,364,866号明細書;同第4,450,254号明細書
;同第4,322,348号明細書;同第4,371,533号明細書;同第6,333
,410号明細書;同第5,475,092号明細書;同第5,585,499号明細書
;および同第5,846,545号明細書に開示されている。
例示的なアウリスタチンには、アウリスタチンE(ドラスタチン-10の誘導体として
また公知である)、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)
、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)
、アウリスタチンF、アウリスタチンFフェニレンジアミン(AFP)、アウリスタチン
F HPAおよびドラスタチンが含まれる。適切なアウリスタチンはまた、それらの開示
の全内容が参照により本明細書中に組み込む、米国特許出願公開第2003/00832
63号明細書、同第2011/0020343号明細書、および同第2011/0070
248号明細書;国際公開第09/117531号、同第2005/081711号、同
第04/010957号;同第02/088172号および同第01/24763号、な
らびに米国特許第7,498,298号明細書;同第6,884,869号明細書;同第
6,323,315号明細書;同第6,239,104号明細書;同第6,124,43
1号明細書;同第6,034,065号明細書;同第5,780,588号明細書;同第
5,767,237号明細書;同第5,665,860号明細書;同第5,663,14
9号明細書;同第5,635,483号明細書;同第5,599,902号明細書;同第
5,554,725号明細書;同第5,530,097号明細書;同第5,521,28
4号明細書;同第5,504,191号明細書;同第5,410,024号明細書;同第
5,138,036号明細書;同第5,076,973号明細書;同第4,986,98
8号明細書;同第4,978,744号明細書;同第4,879,278号明細書;同第
4,816,444号明細書;および同第4,486,414号明細書に記載されている
。
また公知である)、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)
、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)
、アウリスタチンF、アウリスタチンFフェニレンジアミン(AFP)、アウリスタチン
F HPAおよびドラスタチンが含まれる。適切なアウリスタチンはまた、それらの開示
の全内容が参照により本明細書中に組み込む、米国特許出願公開第2003/00832
63号明細書、同第2011/0020343号明細書、および同第2011/0070
248号明細書;国際公開第09/117531号、同第2005/081711号、同
第04/010957号;同第02/088172号および同第01/24763号、な
らびに米国特許第7,498,298号明細書;同第6,884,869号明細書;同第
6,323,315号明細書;同第6,239,104号明細書;同第6,124,43
1号明細書;同第6,034,065号明細書;同第5,780,588号明細書;同第
5,767,237号明細書;同第5,665,860号明細書;同第5,663,14
9号明細書;同第5,635,483号明細書;同第5,599,902号明細書;同第
5,554,725号明細書;同第5,530,097号明細書;同第5,521,28
4号明細書;同第5,504,191号明細書;同第5,410,024号明細書;同第
5,138,036号明細書;同第5,076,973号明細書;同第4,986,98
8号明細書;同第4,978,744号明細書;同第4,879,278号明細書;同第
4,816,444号明細書;および同第4,486,414号明細書に記載されている
。
例示的なビンカアルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、お
よびナベルビン(ビノレルビン)が含まれる。本発明において使用することができる適切
なビンカアルカロイドはまた、それらの開示の全内容が参照により本明細書中に組み込む
米国特許出願公開第2002/0103136号明細書および同第2010/03051
49号明細書、および米国特許第7,303,749B1号明細書に開示されている。
よびナベルビン(ビノレルビン)が含まれる。本発明において使用することができる適切
なビンカアルカロイドはまた、それらの開示の全内容が参照により本明細書中に組み込む
米国特許出願公開第2002/0103136号明細書および同第2010/03051
49号明細書、および米国特許第7,303,749B1号明細書に開示されている。
例示的なエポチロン化合物には、エポチロンA、B、C、D、EおよびF、ならびにそ
の誘導体が含まれる。適切なエポチロン化合物およびその誘導体は、例えば、それらの開
示の全内容が参照により本明細書中に組み込む米国特許第6,956,036号明細書;
同第6,989,450号明細書;同第6,121,029号明細書;同第6,117,
659号明細書;同第6,096,757号明細書;同第6,043,372号明細書;
同第5,969,145号明細書;および同第5,886,026号明細書;並びに国際
公開第97/19086号;国際公開第98/08849号;国際公開第98/2246
1号;国際公開第98/25929号;国際公開第98/38192号;国際公開第99
/01124号;国際公開第99/02514号;国際公開第99/03848号;国際
公開第99/07692号;国際公開第99/27890号;および国際公開第99/2
8324号に記載されている。
の誘導体が含まれる。適切なエポチロン化合物およびその誘導体は、例えば、それらの開
示の全内容が参照により本明細書中に組み込む米国特許第6,956,036号明細書;
同第6,989,450号明細書;同第6,121,029号明細書;同第6,117,
659号明細書;同第6,096,757号明細書;同第6,043,372号明細書;
同第5,969,145号明細書;および同第5,886,026号明細書;並びに国際
公開第97/19086号;国際公開第98/08849号;国際公開第98/2246
1号;国際公開第98/25929号;国際公開第98/38192号;国際公開第99
/01124号;国際公開第99/02514号;国際公開第99/03848号;国際
公開第99/07692号;国際公開第99/27890号;および国際公開第99/2
8324号に記載されている。
例示的なクリプトフィシン化合物は、米国特許第6,680,311号明細書および同
第6,747,021号明細書に記載されている。
第6,747,021号明細書に記載されている。
例示的な白金化合物には、シスプラチン(PLATINOL(登録商標))、カルボプ
ラチン(PARAPLATIN(登録商標))、オキサリプラチン(ELOXATINE
(登録商標))、イプロプラチン、オルマプラチン、およびテトラプラチンが含まれる。
ラチン(PARAPLATIN(登録商標))、オキサリプラチン(ELOXATINE
(登録商標))、イプロプラチン、オルマプラチン、およびテトラプラチンが含まれる。
例えば、マイトマイシンC、マイトマイシンA、ダウノルビシン、ドキソルビシン、モ
ルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、アミノプテリン、ブレ
オマイシン、1-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール
-5-オール、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)ポリアミドおよびその二量体を含めて
、これらまたは他の細胞毒性の作用機序を有する化合物のまた他のクラスを選択し得る。
他の適切な細胞毒性剤には、例えば、ピューロマイシン、トポテカン、リゾキシン、エキ
ノマイシン、コンブレタスタチン、ネトロプシン、エストラムスチン、クリプトフィシン
、セマドチン、ディスコデルモリド、エレウセロビン、およびミトキサントロンが含まれ
る。
ルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、アミノプテリン、ブレ
オマイシン、1-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール
-5-オール、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)ポリアミドおよびその二量体を含めて
、これらまたは他の細胞毒性の作用機序を有する化合物のまた他のクラスを選択し得る。
他の適切な細胞毒性剤には、例えば、ピューロマイシン、トポテカン、リゾキシン、エキ
ノマイシン、コンブレタスタチン、ネトロプシン、エストラムスチン、クリプトフィシン
、セマドチン、ディスコデルモリド、エレウセロビン、およびミトキサントロンが含まれ
る。
例示的なトポイソメラーゼI阻害剤には、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体、カ
ンプトテシン類似体および非天然カンプトテシン、例えば、CPT-11(イリノテカン
)、SN-38、GI-147211C、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、7-
ヒドロキシメチルカンプトテシン、7-アミノメチルカンプトテシン、10-ヒドロキシ
カンプトテシン、(20S)-カンプトテシン、ルビテカン、ギマテカン、カレニテシン
、シラテカン、ルルトテカン、エキサテカン、ジフロモテカン、ベロテカン、ルルトテカ
ンおよびS39625が含まれる。本発明において使用することができる他のカンプトテ
シン化合物は、例えば、J. Med. Chem.、29:2358~2363 (1
986);J. Med. Chem.、23:554 (1980); J. Med
. Chem.、30:1774 (1987)に記載されているものを含む。
ンプトテシン類似体および非天然カンプトテシン、例えば、CPT-11(イリノテカン
)、SN-38、GI-147211C、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、7-
ヒドロキシメチルカンプトテシン、7-アミノメチルカンプトテシン、10-ヒドロキシ
カンプトテシン、(20S)-カンプトテシン、ルビテカン、ギマテカン、カレニテシン
、シラテカン、ルルトテカン、エキサテカン、ジフロモテカン、ベロテカン、ルルトテカ
ンおよびS39625が含まれる。本発明において使用することができる他のカンプトテ
シン化合物は、例えば、J. Med. Chem.、29:2358~2363 (1
986);J. Med. Chem.、23:554 (1980); J. Med
. Chem.、30:1774 (1987)に記載されているものを含む。
血管形成阻害剤には、これらに限定されないが、MetAP2阻害剤、VEGF阻害剤
、PIGF阻害剤、VGFR阻害剤、PDGFR阻害剤、MetAP2阻害剤が含まれる
。例示的なVGFRおよびPDGFR阻害剤には、ソラフェニブ(Nexavar)、ス
ニチニブ(Sutent)およびバタラニブが含まれる。例示的なMetAP2阻害剤は
、フマギロール類似体を含み、これは、Rodeschiniら、J. Org. Ch
em.、69、357~373、2004およびLiu,ら、Science 282、
1324~1327、1998に記載されているようなタンパク質からNH2-末端メチ
オニンを除去するMetAP-2の能力を阻害するフマギラミン(fumagillamine)を含め
たフマギリンコア構造を含む任意の化合物を意味する。「フマギロール類似体」の非限定
的な例は、J. Org. Chem.、69、357、2004;J.Org. Ch
em.、70、6870、2005;欧州特許第0354787号明細書;J. Med
. Chem.、49、5645、2006;Bioorg. Med. Chem.、
11、5051、2003;Bioorg. Med. Chem.、14、91、20
04;Tet. Lett. 40、4797、1999;国際公開99/61432号
;米国特許第6,603,812号明細書;同第5,789,405号明細書;同第5,
767,293号明細書;同第6,566,541号明細書;および同第6,207,7
04号明細書に開示されている。
、PIGF阻害剤、VGFR阻害剤、PDGFR阻害剤、MetAP2阻害剤が含まれる
。例示的なVGFRおよびPDGFR阻害剤には、ソラフェニブ(Nexavar)、ス
ニチニブ(Sutent)およびバタラニブが含まれる。例示的なMetAP2阻害剤は
、フマギロール類似体を含み、これは、Rodeschiniら、J. Org. Ch
em.、69、357~373、2004およびLiu,ら、Science 282、
1324~1327、1998に記載されているようなタンパク質からNH2-末端メチ
オニンを除去するMetAP-2の能力を阻害するフマギラミン(fumagillamine)を含め
たフマギリンコア構造を含む任意の化合物を意味する。「フマギロール類似体」の非限定
的な例は、J. Org. Chem.、69、357、2004;J.Org. Ch
em.、70、6870、2005;欧州特許第0354787号明細書;J. Med
. Chem.、49、5645、2006;Bioorg. Med. Chem.、
11、5051、2003;Bioorg. Med. Chem.、14、91、20
04;Tet. Lett. 40、4797、1999;国際公開99/61432号
;米国特許第6,603,812号明細書;同第5,789,405号明細書;同第5,
767,293号明細書;同第6,566,541号明細書;および同第6,207,7
04号明細書に開示されている。
例示的な細胞周期進行阻害剤には、CDK阻害剤、例えば、BMS-387032およ
びPD0332991;Rho-キナーゼ阻害剤、例えば、GSK429286;チェッ
クポイントキナーゼ阻害剤、例えば、AZD7762;オーロラキナーゼ阻害剤、例えば
、AZD1152、MLN8054およびMLN8237;PLK阻害剤、例えば、BI
2536、BI6727(Volasertib)、GSK461364、ON-019
10(Estybon);ならびにKSP阻害剤、例えば、SB743921、SB71
5992(ispinesib)、MK-0731、AZD8477、AZ3146およ
びARRY-520が含まれる。
びPD0332991;Rho-キナーゼ阻害剤、例えば、GSK429286;チェッ
クポイントキナーゼ阻害剤、例えば、AZD7762;オーロラキナーゼ阻害剤、例えば
、AZD1152、MLN8054およびMLN8237;PLK阻害剤、例えば、BI
2536、BI6727(Volasertib)、GSK461364、ON-019
10(Estybon);ならびにKSP阻害剤、例えば、SB743921、SB71
5992(ispinesib)、MK-0731、AZD8477、AZ3146およ
びARRY-520が含まれる。
例示的なPI3K/m-TOR/AKTシグナル伝達経路阻害剤には、ホスホイノシチ
ド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、GSK-3阻害剤、ATM阻害剤、DNA-PK阻
害剤およびPDK-1阻害剤が含まれる。
ド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、GSK-3阻害剤、ATM阻害剤、DNA-PK阻
害剤およびPDK-1阻害剤が含まれる。
例示的なPI3キナーゼ阻害剤は米国特許第6,608,053号明細書に開示されて
おり、BEZ235、BGT226、BKM120、CAL101、CAL263、デメ
トキシビリジン、GDC-0941、GSK615、IC87114、LY294002
、Palomid529、ペリホシン、PI-103、PF-04691502、PX-
866、SAR245408、SAR245409、SF1126、ウォルトマンニン、
XL147およびXL765が含まれる。
おり、BEZ235、BGT226、BKM120、CAL101、CAL263、デメ
トキシビリジン、GDC-0941、GSK615、IC87114、LY294002
、Palomid529、ペリホシン、PI-103、PF-04691502、PX-
866、SAR245408、SAR245409、SF1126、ウォルトマンニン、
XL147およびXL765が含まれる。
例示的なAKT阻害剤には、これらに限定されないが、AT7867が含まれる。
例示的なMAPKシグナル伝達経路阻害剤には、MEK、Ras、JNK、B-Raf
およびp38MAPK阻害剤が含まれる。
およびp38MAPK阻害剤が含まれる。
例示的なMEK阻害剤は米国特許第7,517,994号明細書に開示されており、G
DC-0973、GSK1120212、MSC1936369B、AS703026、
RO5126766およびRO4987655、PD0325901、AZD6244、
AZD8330およびGDC-0973が含まれる。
DC-0973、GSK1120212、MSC1936369B、AS703026、
RO5126766およびRO4987655、PD0325901、AZD6244、
AZD8330およびGDC-0973が含まれる。
例示的なB-raf阻害剤には、CDC-0879、PLX-4032、およびSB5
90885が含まれる。
90885が含まれる。
例示的なB p38MAPK阻害剤には、BIRB796、LY2228820および
SB202190が含まれる。
SB202190が含まれる。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、がん細胞の制御されない増殖および血管新生を
刺激するシグナル伝達経路と関連することが多い細胞表面受容体である。これらに限定さ
れないが、VEGFR、EGFR、FGFR、PDGFR、EphRおよびRET受容体
ファミリー受容体を含めた受容体の恒常的活性化をもたらす変異を過剰発現または有する
多くのRTKが同定されてきた。例示的な特異的RTK標的には、ErbB2、FLT-
3、c-Kit、およびc-Metが含まれる。
刺激するシグナル伝達経路と関連することが多い細胞表面受容体である。これらに限定さ
れないが、VEGFR、EGFR、FGFR、PDGFR、EphRおよびRET受容体
ファミリー受容体を含めた受容体の恒常的活性化をもたらす変異を過剰発現または有する
多くのRTKが同定されてきた。例示的な特異的RTK標的には、ErbB2、FLT-
3、c-Kit、およびc-Metが含まれる。
ErbB2受容体(EGFRファミリー)の例示的な阻害剤には、これらに限定されな
いが、AEE788(NVP-AEE788)、BIBW2992、(Afatinib
)、ラパチニブ、エルロチニブ(Tarceva)、およびゲフィチニブ(Iressa
)が含まれる。
いが、AEE788(NVP-AEE788)、BIBW2992、(Afatinib
)、ラパチニブ、エルロチニブ(Tarceva)、およびゲフィチニブ(Iressa
)が含まれる。
複数のシグナル伝達経路を標的化する例示的なRTK阻害剤(多標的キナーゼ阻害剤)
には、FGFR、FLT-3、VEGFR-PDGFRおよびBcr-Abl受容体を標
的とするAP24534(ポナチニブ);FLT-3およびVEGFR-PDGFR受容
体を標的とするABT-869(リニファニブ);VEGFR-PDGFR、Flt-1
およびVEGF受容体を標的とするAZD2171;VEGFR-PDGFR、FGFR
、Flt-3、およびc-Kit受容体を標的とするCHR-258(Dovitini
b);VEGFR、PDGFR、KIT、FLT-3およびCSF-IRを標的とするス
ニチニブ(Sutent);VEGFR、PDGFRおよびRaf/Mek/Erk経路
における細胞内セリン/トレオニンキナーゼを標的とするソラフェニブ(Nexavar
)およびバタラニブが含まれる。
には、FGFR、FLT-3、VEGFR-PDGFRおよびBcr-Abl受容体を標
的とするAP24534(ポナチニブ);FLT-3およびVEGFR-PDGFR受容
体を標的とするABT-869(リニファニブ);VEGFR-PDGFR、Flt-1
およびVEGF受容体を標的とするAZD2171;VEGFR-PDGFR、FGFR
、Flt-3、およびc-Kit受容体を標的とするCHR-258(Dovitini
b);VEGFR、PDGFR、KIT、FLT-3およびCSF-IRを標的とするス
ニチニブ(Sutent);VEGFR、PDGFRおよびRaf/Mek/Erk経路
における細胞内セリン/トレオニンキナーゼを標的とするソラフェニブ(Nexavar
)およびバタラニブが含まれる。
例示的なタンパク質シャペロン阻害剤には、HSP90阻害剤が含まれる。例示的なH
SP90阻害剤には、17AAG誘導体、BIIB021、BIIB028、SNX-5
422、NVP-AUY-922およびKW-2478が含まれる。
SP90阻害剤には、17AAG誘導体、BIIB021、BIIB028、SNX-5
422、NVP-AUY-922およびKW-2478が含まれる。
例示的なHDAC阻害剤には、ベリノスタット(PXD101)、CUDC-101、
ドロキシノスタット、ITF2357(ギビノスタット、ガビノスタット)、JNJ-2
6481585、LAQ824(NVP-LAQ824、ダシノスタット)、LBH-5
89(パノビノスタット)、MC1568、MGCD0103(モセチノスタット)、M
S-275(エンチノスタット)、PCI-24781、ピロキサミド(NSC6960
85)、SB939、トリコスタチンAおよびボリノスタット(SAHA)が含まれる。
ドロキシノスタット、ITF2357(ギビノスタット、ガビノスタット)、JNJ-2
6481585、LAQ824(NVP-LAQ824、ダシノスタット)、LBH-5
89(パノビノスタット)、MC1568、MGCD0103(モセチノスタット)、M
S-275(エンチノスタット)、PCI-24781、ピロキサミド(NSC6960
85)、SB939、トリコスタチンAおよびボリノスタット(SAHA)が含まれる。
例示的なPARP阻害剤には、イニパリブ(BSI201)、オラパリブ(AZD-2
281)、ABT-888(ベリパリブ)、AG014699、CEP9722、MK4
827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-アミノベンズア
ミド、A-966492、およびAZD2461が含まれる。
281)、ABT-888(ベリパリブ)、AG014699、CEP9722、MK4
827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-アミノベンズア
ミド、A-966492、およびAZD2461が含まれる。
例示的なWnt/ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤には、ビスモデギブ(RG36
16/GDC-0449)、シクロパミン(11-デオキソジェルビン)(ヘッジホッグ
経路阻害剤)およびXAV-939(Wnt経路阻害剤)が含まれる。
16/GDC-0449)、シクロパミン(11-デオキソジェルビン)(ヘッジホッグ
経路阻害剤)およびXAV-939(Wnt経路阻害剤)が含まれる。
例示的なRNAポリメラーゼ阻害剤には、アマトキシンが含まれる。例示的なアマトキ
シンには、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマヌ
リン、アマヌリン酸(amanullic acid)、アマニンアミド、アマニン、およびプロアマヌリ
ンが含まれる。
シンには、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマヌ
リン、アマヌリン酸(amanullic acid)、アマニンアミド、アマニン、およびプロアマヌリ
ンが含まれる。
例示的なタンパク質合成阻害剤には、トリコテセン化合物が含まれる。
一実施形態にて、本発明に係る薬物は、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、非天然カン
プトテシン化合物)、ビンカアルカロイド、キナーゼ阻害剤(例えば、PI3キナーゼ阻
害剤(GDC-0941およびPI-103))、MEK阻害剤、KSP阻害剤、RNA
ポリメラーゼ阻害剤、タンパク合成阻害剤、PARP阻害剤、ドセタキセル、パクリタキ
セル、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、アウリスタチン、ドラスタチン、カリケア
マイシン、トポテカン、SN38、カンプトテシン、エキサテカン、ネモルビシンおよび
その誘導体、PNU-159682、CC1065、エリナフィド、トリコテセン、ピロ
ロベンゾジアゼピン、マイタンシノイド、DNA-結合薬または白金化合物、およびその
類似体である。特定の実施形態にて、薬物は、SN-38、カンプトテシン、トポテカン
、エキサテカン、カリケアマイシン、エキサテカン、ネモルビシン、PNU-15968
2、アントラサイクリン、マイタンシノイド、タキサン、トリコテセン、CC1065、
エリナフィド、ビンデシン、ビンブラスチン、PI-103、AZD8330、ドラスタ
チン、アウリスタチンE、アウリスタチンF、デュオカルマイシン化合物、イスピネシブ
、ピロロベンゾジアゼピン、ARRY-520の誘導体、ならびにその立体異性体、アイ
ソスターおよび類似体である。
プトテシン化合物)、ビンカアルカロイド、キナーゼ阻害剤(例えば、PI3キナーゼ阻
害剤(GDC-0941およびPI-103))、MEK阻害剤、KSP阻害剤、RNA
ポリメラーゼ阻害剤、タンパク合成阻害剤、PARP阻害剤、ドセタキセル、パクリタキ
セル、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、アウリスタチン、ドラスタチン、カリケア
マイシン、トポテカン、SN38、カンプトテシン、エキサテカン、ネモルビシンおよび
その誘導体、PNU-159682、CC1065、エリナフィド、トリコテセン、ピロ
ロベンゾジアゼピン、マイタンシノイド、DNA-結合薬または白金化合物、およびその
類似体である。特定の実施形態にて、薬物は、SN-38、カンプトテシン、トポテカン
、エキサテカン、カリケアマイシン、エキサテカン、ネモルビシン、PNU-15968
2、アントラサイクリン、マイタンシノイド、タキサン、トリコテセン、CC1065、
エリナフィド、ビンデシン、ビンブラスチン、PI-103、AZD8330、ドラスタ
チン、アウリスタチンE、アウリスタチンF、デュオカルマイシン化合物、イスピネシブ
、ピロロベンゾジアゼピン、ARRY-520の誘導体、ならびにその立体異性体、アイ
ソスターおよび類似体である。
別の実施形態にて、本発明に係る薬物は、2種またはそれ超の薬物の組合せ、例えば、
PI3キナーゼ阻害剤およびMEK阻害剤;広スペクトル細胞毒性化合物および白金化合
物;PARP阻害剤および白金化合物;広スペクトル細胞毒性化合物およびPARP阻害
剤である。
PI3キナーゼ阻害剤およびMEK阻害剤;広スペクトル細胞毒性化合物および白金化合
物;PARP阻害剤および白金化合物;広スペクトル細胞毒性化合物およびPARP阻害
剤である。
さらに別の実施形態にて、本発明に係る薬物は、アウリスタチンF-ヒドロキシプロピ
ルアミド-L-アラニンである。
ルアミド-L-アラニンである。
一実施形態にて、ビンカアルカロイドは、式(V)の化合物であり、
ここで、式中、
R14は、水素、-C(O)-C1~3アルキルまたは-C(O)-クロロ置換C1~
3アルキルであり、
R15は、水素、-CH3または-CHOであり、
R17およびR18が独立に取られるとき、R18は、水素であり、R16またはR1
7のいずれかはエチルであり、他方はヒドロキシルであり、
R17およびR18はこれらが付着している炭素と一緒になってオキシラン環を形成す
るとき、R16はエチルであり、
R19は、水素、OH、アミノ基、アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a
-R22であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロ
アルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有複素環部分を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
R14は、水素、-C(O)-C1~3アルキルまたは-C(O)-クロロ置換C1~
3アルキルであり、
R15は、水素、-CH3または-CHOであり、
R17およびR18が独立に取られるとき、R18は、水素であり、R16またはR1
7のいずれかはエチルであり、他方はヒドロキシルであり、
R17およびR18はこれらが付着している炭素と一緒になってオキシラン環を形成す
るとき、R16はエチルであり、
R19は、水素、OH、アミノ基、アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a
-R22であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロ
アルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有複素環部分を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
ビンカアルカロイドのさらなる例は、米国特許第8,524,214号明細書および米国
特許公開第2002/0103136号明細書に開示されている。
特許公開第2002/0103136号明細書に開示されている。
一実施形態にて、式(V)のビンカアルカロイドは、式(VI)の化合物であり、
ここで、式中、R40は、水素、-OH、-NH2、または下記の構造のいずれかであ
り、
ここで、式中、
aは、1~6の整数であり、gは、2~6の整数であり、cは、0~3の整数である。
り、
aは、1~6の整数であり、gは、2~6の整数であり、cは、0~3の整数である。
別の実施形態にて、トポイソメラーゼ阻害剤は、式(VII)のカンプトテシン化合物
であり、
ここで、式中、
R24は、-H、-Cl、-F、-OHまたはアルキルであり、あるいはR24および
R25は、一緒になって、任意選択的に置換されている5員または6員環を形成してもよ
く、
R25は、-H、-F、-OH、-CH3、-CH=N-O-t-ブチル、-CH2C
H2Si(CH3)3、-Si((CH3)2)-t-ブチル、-O-C(O)-R29
であり、
R29は、-NH2、-R28-C1~6アルキル-R22、5~12員のヘテロシク
ロアルキル、R28-C5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R22また
は-R28-C1~6アルキル-C6~12アリール-C1~6アルキル-R22であり
、あるいはR29は、本明細書に定義されているようなR47であり、
R26は、-H、-CH2-N(CH3)2、NH2、またはNO2であり、
R27は、-H、エチル、N-メチルピペリジン、シクロアルキル、-CH2OH、-
CH2CH2NHCH(CH3)2、または-N-4-メチルシクロヘキシルアミンであ
り、
R79は、-Hまたは-C(O)-R28-[C(R20R21)]a-R22であり
、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
あるいはR26およびR27は、これらが付着している2個の炭素原子、および2個の炭
素原子を接続している第3の炭素原子と一緒になったとき、任意選択的に置換されている
6員環を形成し、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数であり、uは、整数0または1であり、wは、整数0または1であ
り、
ただし、式(VII)の化合物は、R29およびR79の少なくとも1つを含有しなけ
ればならない。
であり、
R24は、-H、-Cl、-F、-OHまたはアルキルであり、あるいはR24および
R25は、一緒になって、任意選択的に置換されている5員または6員環を形成してもよ
く、
R25は、-H、-F、-OH、-CH3、-CH=N-O-t-ブチル、-CH2C
H2Si(CH3)3、-Si((CH3)2)-t-ブチル、-O-C(O)-R29
であり、
R29は、-NH2、-R28-C1~6アルキル-R22、5~12員のヘテロシク
ロアルキル、R28-C5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R22また
は-R28-C1~6アルキル-C6~12アリール-C1~6アルキル-R22であり
、あるいはR29は、本明細書に定義されているようなR47であり、
R26は、-H、-CH2-N(CH3)2、NH2、またはNO2であり、
R27は、-H、エチル、N-メチルピペリジン、シクロアルキル、-CH2OH、-
CH2CH2NHCH(CH3)2、または-N-4-メチルシクロヘキシルアミンであ
り、
R79は、-Hまたは-C(O)-R28-[C(R20R21)]a-R22であり
、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
あるいはR26およびR27は、これらが付着している2個の炭素原子、および2個の炭
素原子を接続している第3の炭素原子と一緒になったとき、任意選択的に置換されている
6員環を形成し、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数であり、uは、整数0または1であり、wは、整数0または1であ
り、
ただし、式(VII)の化合物は、R29およびR79の少なくとも1つを含有しなけ
ればならない。
一実施形態にて、式(VII)のカンプトテシン化合物は、式(VIII)、(VII
Ia)、または(VIIIb)、または式(XXV)または(XXVa)の化合物であり
、
ここで、式中、R30は、-NH2、-R28-[C(R20R21)]a-R22、
-R28-C1~6アルキル-R22、5~12員のヘテロシクロアルキル、R28-C
5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R22または-R28-C1~6ア
ルキル-C6~12アリール-C1~6アルキル-R22であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
Ia)、または(VIIIb)、または式(XXV)または(XXVa)の化合物であり
、
-R28-C1~6アルキル-R22、5~12員のヘテロシクロアルキル、R28-C
5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R22または-R28-C1~6ア
ルキル-C6~12アリール-C1~6アルキル-R22であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
別の実施形態にて、PI3キナーゼ阻害剤は、式(IX)の化合物であり、
ここで、式中、
R47は、アミノ基、-R9-[C(R20R21)]a-R10、-R9-C5~1
2ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R10、5~12員のヘテロシクロアルキ
ル、または-R9-C6~10アリールであり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R10は、-OH、-NHR83、-N-(R83)R11、-COOH、-R82-
C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)
(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)、-R82-(C(O)-
CH(X2)-NH)d-R77または-R82-C(O)-[C(R20R21)]a
-R82-R83であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R9は、不存在、N-(R83)または酸素であり、
R83は、水素またはCH3であり、
R11は、
であり、
各R12は、独立に、水素、クロリド、-CH3または-OCH3であり、
R13は、水素または-C(O)-(CH2)d-(O-CH2-CH2)f-NH2
であり、
R82は、-NHまたは酸素であり
X4は、リシン、アルギニン、シトルリン、アラニンまたはグリシンの側鎖であり、
X5は、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンまたはトリプトファンの
側鎖であり、
X6およびX7のそれぞれは独立に、グリシン、アラニン、セリン、バリンまたはプロ
リンの側鎖であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数であり、各uは、独立に、整数0または1であり、
あるいはR11は、-Yu-Wq-R88であり、
式中、
Yは、下記の構造のいずれか1つであり、
これらのそれぞれにおいて、Yの末端NR83基は、R88の近位にあり、
R83は、水素またはCH3であり、
各Wは、アミノ酸単位であり、
各R12’は、独立に、ハロゲン、-C1~8アルキル、-O-C1~8アルキル、ニ
トロまたはシアノであり、
R88は、水素または-C(O)-(CH2)ff-(NH-C(O))aa-Ej-
(CH2)bb-R85であり、
R85は、NH2またはOHであり、
Eは、-CH2-または-CH2CH2O-であり、
uは、整数0または1であり、qは、0~12の整数であり、aaは、整数0または1
であり、bbは、整数0または2であり、ffは、0~10の整数であり、hは、0~4
の整数であり、jは、0~12の整数であり、
Eが-CH2-であるとき、bbは、0であり、jは、0~10の整数であり、Eが-
CH2CH2-O-であるとき、bbは、2であり、jは、1~12の整数であり、
あるいはR11は、
であり、
式中、
R83は、水素またはCH3であり、
R84は、C1~6アルキルまたはC6~10アリールであり、
各R12’は、独立に、ハロゲン、-C1~8アルキル、-O-C1~8アルキル、ニ
トロまたはシアノであり、
hは、0~4の整数であり、uは、整数0または1である。
R47は、アミノ基、-R9-[C(R20R21)]a-R10、-R9-C5~1
2ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R10、5~12員のヘテロシクロアルキ
ル、または-R9-C6~10アリールであり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R10は、-OH、-NHR83、-N-(R83)R11、-COOH、-R82-
C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)
(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)、-R82-(C(O)-
CH(X2)-NH)d-R77または-R82-C(O)-[C(R20R21)]a
-R82-R83であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R9は、不存在、N-(R83)または酸素であり、
R83は、水素またはCH3であり、
R11は、
各R12は、独立に、水素、クロリド、-CH3または-OCH3であり、
R13は、水素または-C(O)-(CH2)d-(O-CH2-CH2)f-NH2
であり、
R82は、-NHまたは酸素であり
X4は、リシン、アルギニン、シトルリン、アラニンまたはグリシンの側鎖であり、
X5は、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンまたはトリプトファンの
側鎖であり、
X6およびX7のそれぞれは独立に、グリシン、アラニン、セリン、バリンまたはプロ
リンの側鎖であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数であり、各uは、独立に、整数0または1であり、
あるいはR11は、-Yu-Wq-R88であり、
式中、
Yは、下記の構造のいずれか1つであり、
R83は、水素またはCH3であり、
各Wは、アミノ酸単位であり、
各R12’は、独立に、ハロゲン、-C1~8アルキル、-O-C1~8アルキル、ニ
トロまたはシアノであり、
R88は、水素または-C(O)-(CH2)ff-(NH-C(O))aa-Ej-
(CH2)bb-R85であり、
R85は、NH2またはOHであり、
Eは、-CH2-または-CH2CH2O-であり、
uは、整数0または1であり、qは、0~12の整数であり、aaは、整数0または1
であり、bbは、整数0または2であり、ffは、0~10の整数であり、hは、0~4
の整数であり、jは、0~12の整数であり、
Eが-CH2-であるとき、bbは、0であり、jは、0~10の整数であり、Eが-
CH2CH2-O-であるとき、bbは、2であり、jは、1~12の整数であり、
あるいはR11は、
式中、
R83は、水素またはCH3であり、
R84は、C1~6アルキルまたはC6~10アリールであり、
各R12’は、独立に、ハロゲン、-C1~8アルキル、-O-C1~8アルキル、ニ
トロまたはシアノであり、
hは、0~4の整数であり、uは、整数0または1である。
いくつかの実施形態にて、R11は、
であり、
ここで、式中、
各R12’は、独立に、クロリド、-CH3または-OCH3であり、
R88は、水素または-C(O)-(CH2)ff-(CH2-CH2O)j-CH2
-CH2-NH2であり、
R82は、-NHまたは酸素であり、
X4は、リシン、アルギニン、シトルリン、アラニンまたはグリシンの側鎖であり、
X5は、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンまたはトリプトファンの
側鎖であり、
X6およびX7のそれぞれは独立に、グリシン、アラニン、セリン、バリンまたはプロ
リンの側鎖であり、
ffは、1~3の整数であり、jは、1~12の整数であり、hは、0~4の整数であ
り、各uは、独立に、整数0または1である。
ここで、式中、
各R12’は、独立に、クロリド、-CH3または-OCH3であり、
R88は、水素または-C(O)-(CH2)ff-(CH2-CH2O)j-CH2
-CH2-NH2であり、
R82は、-NHまたは酸素であり、
X4は、リシン、アルギニン、シトルリン、アラニンまたはグリシンの側鎖であり、
X5は、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンまたはトリプトファンの
側鎖であり、
X6およびX7のそれぞれは独立に、グリシン、アラニン、セリン、バリンまたはプロ
リンの側鎖であり、
ffは、1~3の整数であり、jは、1~12の整数であり、hは、0~4の整数であ
り、各uは、独立に、整数0または1である。
いくつかの実施形態にて、
は、シトルリン-バリン;リシン-フェニルアラニン;シトルリン-フェニルアラニン
;シトルリン-ロイシン;シトルリン-バリン-グリシン-グリシン;グリシン-フェニ
ルアラニン-グリシン-グリシン;バリン;プロリン;ロイシンまたはイソロイシンであ
る。
;シトルリン-ロイシン;シトルリン-バリン-グリシン-グリシン;グリシン-フェニ
ルアラニン-グリシン-グリシン;バリン;プロリン;ロイシンまたはイソロイシンであ
る。
別の実施形態にて、アウリスタチンは、式(X)の化合物であり、
ここで、式中、
R31およびR32のそれぞれは独立に、水素またはC1~8アルキルであり、R31
およびR32のうち多くとも1つは、水素であり、
R33は、水素、C1~8アルキル、C3~8炭素環、C6~10アリール、C1~8
アルキル-C6~10アリール、X1-(C3~8炭素環)、C3~8複素環またはX1
-(C3~8複素環)であり、
R34は、水素、C1~8アルキル、C3~8炭素環、C6~10アリール、X1-C
6~10アリール、X1-(C3~8炭素環)、C3~8複素環またはX1-(C3~8
複素環)であり、
R35は、水素またはメチルであり、
あるいはR34およびR35は、これらが付着している炭素原子と一緒になって、式-(
CR55R41)b-を有する炭素環式環を形成し、R55およびR41のそれぞれは独
立に、水素またはC1~8アルキルであり、bは、3~7の整数であり、
R36は、水素またはC1~8アルキルであり、
R37は、水素、C1~8アルキル、C3~8炭素環、C6~10アリール、-X1-
C6~10アリール、-X1-(C3~8炭素環)、C3~8複素環または-X1-(C
3~8複素環)であり、
各R38は、独立に、水素、OH、C1~8アルキル、C3~8炭素環またはO-(C
1~8アルキル)であり、
R53は、
またはR54であり、
R39は、H、C1~8アルキル、C6~10アリール、-X1-C6~10アリール
、C3~8炭素環、C3~8複素環、-X1-C3~8複素環、-C1~8アルキレン-
NH2、または(CH2)2SCH3であり、
各X1は、独立に、C1~10アルキレンまたはC3~10シクロアルキレンであり、
R44は、水素またはC1~8アルキルであり、
R45は、X3-R42またはNH-R19であり、
X3は、OまたはSであり、
R19は、水素、OH、アミノ基、アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a
-R22であり、
R42は、アミノ基、C1~6アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a-R
22であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(
H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-
CH2)f-N(H)(R23)または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R54は、-C(R56)2-C(R56)2-C6~10アリール、-C(R56)
2-C(R56)2-C3~8複素環または-C(R56)2-C(R56)2-C3~
8炭素環であり、
R56は、H、OH、C1~8アルキル、C3~8炭素環、-O-C1~8アルキル、-
O-C(O)-R29および-O-R23-O-C1~6アルキル-NH2から独立に選
択され、
R29は、アミノ基、5~12員のヘテロシクロアルキル、-R28-C1~6アルキル
-R22、R28-C5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R22、-[
C(R20R21)]a-R22、または-R28-C1~6アルキル-C6~12アリ
ール-C1~6アルキル-R22であり、あるいはR29は、本明細書に定義されている
ようなR47であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
R31およびR32のそれぞれは独立に、水素またはC1~8アルキルであり、R31
およびR32のうち多くとも1つは、水素であり、
R33は、水素、C1~8アルキル、C3~8炭素環、C6~10アリール、C1~8
アルキル-C6~10アリール、X1-(C3~8炭素環)、C3~8複素環またはX1
-(C3~8複素環)であり、
R34は、水素、C1~8アルキル、C3~8炭素環、C6~10アリール、X1-C
6~10アリール、X1-(C3~8炭素環)、C3~8複素環またはX1-(C3~8
複素環)であり、
R35は、水素またはメチルであり、
あるいはR34およびR35は、これらが付着している炭素原子と一緒になって、式-(
CR55R41)b-を有する炭素環式環を形成し、R55およびR41のそれぞれは独
立に、水素またはC1~8アルキルであり、bは、3~7の整数であり、
R36は、水素またはC1~8アルキルであり、
R37は、水素、C1~8アルキル、C3~8炭素環、C6~10アリール、-X1-
C6~10アリール、-X1-(C3~8炭素環)、C3~8複素環または-X1-(C
3~8複素環)であり、
各R38は、独立に、水素、OH、C1~8アルキル、C3~8炭素環またはO-(C
1~8アルキル)であり、
R53は、
R39は、H、C1~8アルキル、C6~10アリール、-X1-C6~10アリール
、C3~8炭素環、C3~8複素環、-X1-C3~8複素環、-C1~8アルキレン-
NH2、または(CH2)2SCH3であり、
各X1は、独立に、C1~10アルキレンまたはC3~10シクロアルキレンであり、
R44は、水素またはC1~8アルキルであり、
R45は、X3-R42またはNH-R19であり、
X3は、OまたはSであり、
R19は、水素、OH、アミノ基、アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a
-R22であり、
R42は、アミノ基、C1~6アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a-R
22であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(
H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-
CH2)f-N(H)(R23)または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R54は、-C(R56)2-C(R56)2-C6~10アリール、-C(R56)
2-C(R56)2-C3~8複素環または-C(R56)2-C(R56)2-C3~
8炭素環であり、
R56は、H、OH、C1~8アルキル、C3~8炭素環、-O-C1~8アルキル、-
O-C(O)-R29および-O-R23-O-C1~6アルキル-NH2から独立に選
択され、
R29は、アミノ基、5~12員のヘテロシクロアルキル、-R28-C1~6アルキル
-R22、R28-C5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R22、-[
C(R20R21)]a-R22、または-R28-C1~6アルキル-C6~12アリ
ール-C1~6アルキル-R22であり、あるいはR29は、本明細書に定義されている
ようなR47であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
別の実施形態にて、アウリスタチンは、式(Xa)の化合物であり、
ここで、式中、
R33からR38、およびR44は、本明細書に定義されている通りであり、
R31およびR32の一方は、水素またはC1~8アルキルであり、他方は、
であり、
ここで、式中、
R83は、水素またはCH3であり、
R84は、C1~6アルキルまたはC6~10アリールであり、
各R12’は、独立に、ハロゲン、-C1~8アルキル、-O-C1~8アルキル、ニ
トロまたはシアノであり、
hは、0~4の整数であり、uは、整数0または1であり、
R53は、
またはR54であり、
R39は、H、C1~8アルキル、C6~10アリール、-X1-C6~10アリール
、C3~8炭素環、C3~8複素環、-X1-C3~8複素環、-C1~8アルキレン-
NH2、または(CH2)2SCH3であり、
各X1は、独立に、C1~10アルキレンまたはC3~10シクロアルキレンであり、
R45は、X3-R42またはNH-R19であり、
X3は、OまたはSであり、
R19は、水素、OH、アミノ基、アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a
-R22であり、
R42は、H、アミノ基、C1~6アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a
-R22であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(
H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-
CH2)f-N(H)(R23)または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R54は、-C(R56)2-C(R56)2-C6~10アリール、-C(R56)
2-C(R56)2-C3~8複素環または-C(R56)2-C(R56)2-C3~
8炭素環であり、
R56は、H、OH、C1~8アルキル、C3~8炭素環、-O-C1~8アルキル、-
O-C(O)-R29および-O-R23-O-C1~6アルキル-NH2から独立に選
択され、
R29は、アミノ基、5~12員のヘテロシクロアルキル、-R28-C1~6アルキル
-R22、R28-C5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R22、-[
C(R20R21)]a-R22、または-R28-C1~6アルキル-C6~12アリ
ール-C1~6アルキル-R22であり、あるいはR29は、本明細書に定義されている
ようなR47であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
R33からR38、およびR44は、本明細書に定義されている通りであり、
R31およびR32の一方は、水素またはC1~8アルキルであり、他方は、
ここで、式中、
R83は、水素またはCH3であり、
R84は、C1~6アルキルまたはC6~10アリールであり、
各R12’は、独立に、ハロゲン、-C1~8アルキル、-O-C1~8アルキル、ニ
トロまたはシアノであり、
hは、0~4の整数であり、uは、整数0または1であり、
R53は、
R39は、H、C1~8アルキル、C6~10アリール、-X1-C6~10アリール
、C3~8炭素環、C3~8複素環、-X1-C3~8複素環、-C1~8アルキレン-
NH2、または(CH2)2SCH3であり、
各X1は、独立に、C1~10アルキレンまたはC3~10シクロアルキレンであり、
R45は、X3-R42またはNH-R19であり、
X3は、OまたはSであり、
R19は、水素、OH、アミノ基、アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a
-R22であり、
R42は、H、アミノ基、C1~6アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a
-R22であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(
H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-
CH2)f-N(H)(R23)または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R54は、-C(R56)2-C(R56)2-C6~10アリール、-C(R56)
2-C(R56)2-C3~8複素環または-C(R56)2-C(R56)2-C3~
8炭素環であり、
R56は、H、OH、C1~8アルキル、C3~8炭素環、-O-C1~8アルキル、-
O-C(O)-R29および-O-R23-O-C1~6アルキル-NH2から独立に選
択され、
R29は、アミノ基、5~12員のヘテロシクロアルキル、-R28-C1~6アルキル
-R22、R28-C5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキル-R22、-[
C(R20R21)]a-R22、または-R28-C1~6アルキル-C6~12アリ
ール-C1~6アルキル-R22であり、あるいはR29は、本明細書に定義されている
ようなR47であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
一実施形態にて、式(X)のアウリスタチンは、式(XI)、式(XII)または式(
XIII)の化合物であり、
式(XI)の化合物は、
であり、ここで、式中、R42は、-CH3または下記の構造のいずれか1つであり、
ここで、式中、aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、gは、2~6
の整数であり、
式(XII)の化合物は、
であり、R40は、水素、-OH、-NH2、または下記の構造のいずれかであり、
ここで、式中、aは、1~6の整数であり、gは、2~6の整数であり、cは、0~3
の整数であり、
式(XIII)の化合物は、
であり、
ここで、式中、R29は、アミノ基、5~12員のヘテロシクロアルキル、-R28-
C1~6アルキル-R22、R28-C5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキ
ル-R22、-R28-[C(R20R21)]a-R22、または-R28-C1~6
アルキル-C6~12アリール-C1~6アルキル-R22であり、あるいはR29は、
本明細書に定義されているようなR47であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C
(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2
-CH2)f-N(H)(R23)または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)
d-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロ
アルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
XIII)の化合物であり、
式(XI)の化合物は、
の整数であり、
式(XII)の化合物は、
の整数であり、
式(XIII)の化合物は、
ここで、式中、R29は、アミノ基、5~12員のヘテロシクロアルキル、-R28-
C1~6アルキル-R22、R28-C5~12ヘテロシクロアルキル-C1~6アルキ
ル-R22、-R28-[C(R20R21)]a-R22、または-R28-C1~6
アルキル-C6~12アリール-C1~6アルキル-R22であり、あるいはR29は、
本明細書に定義されているようなR47であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C
(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2
-CH2)f-N(H)(R23)または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)
d-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロ
アルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
一実施形態にて、式(XIII)の化合物において、R29は、-NH2、5員ヘテロ
シクロアルキル、-R28-C1~6アルキル-R22、R28-C5~12ヘテロシク
ロアルキル-C1~6アルキル-R22または-R28-C1~6アルキル-C6~12
アリール-C1~6アルキル-R22であり、あるいはR29は、本明細書に定義されて
いるようなR47であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
R22は、-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C
(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2
-CH2)f-N(H)(R23)または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)
d-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、fは、1~12の整数である
。
シクロアルキル、-R28-C1~6アルキル-R22、R28-C5~12ヘテロシク
ロアルキル-C1~6アルキル-R22または-R28-C1~6アルキル-C6~12
アリール-C1~6アルキル-R22であり、あるいはR29は、本明細書に定義されて
いるようなR47であり、
R28は、不存在、NHまたは酸素であり、
R22は、-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C
(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2
-CH2)f-N(H)(R23)または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)
d-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロア
ルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、fは、1~12の整数である
。
一実施形態にて、MEK阻害剤は、式(XIV)の化合物であり、
ここで、式中、R43は、Hまたは-R46-R47であり、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロ
アルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R46は、-C(O)-;-C(O)-O-、-C(O)-NH-、または不存在であ
り、
R47は、本明細書に定義されている通りであり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロ
アルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
R46は、-C(O)-;-C(O)-O-、-C(O)-NH-、または不存在であ
り、
R47は、本明細書に定義されている通りであり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
MEK阻害剤のさらなる例は、米国特許第7,517,994号明細書に開示されてい
る。
る。
いくつかの実施形態にて、R43は、-C(O)-(CH2)a-NH2、または-C
(O)-C(H)(CH3)-(CH2)c-NH2であり、aは、1~6の整数であり
、cは、0~3の整数である。
(O)-C(H)(CH3)-(CH2)c-NH2であり、aは、1~6の整数であり
、cは、0~3の整数である。
別の実施形態にて、デュオカルマイシン化合物は、式(XV)の化合物であり、
ここで、式中、
R47は、本明細書に定義されている通りであり、
R48は、水素、-COOC1~6アルキル、-COOH、-NH2または-CH3で
あり、
R49は、Cl、Brまたは-OHであり、
R50は、水素、-OCH3、
であり、
R51およびR52のそれぞれは独立に、水素または-OCH3であり、
環AAは、フェニルまたはピロリル環である。
R47は、本明細書に定義されている通りであり、
R48は、水素、-COOC1~6アルキル、-COOH、-NH2または-CH3で
あり、
R49は、Cl、Brまたは-OHであり、
R50は、水素、-OCH3、
R51およびR52のそれぞれは独立に、水素または-OCH3であり、
環AAは、フェニルまたはピロリル環である。
デュオカルマイシン化合物のさらなる例は、米国特許第7,553,816号明細書に
開示されている。
開示されている。
一実施形態にて、式(XV)のデュオカルマイシン化合物は、式(XVI)、(XVI
I)、(XVIII)または(XIX)の化合物であり、
ここで、式中、
R49は、Cl、Brまたは-OHであり、
R47は、本明細書に定義されている通りである。
I)、(XVIII)または(XIX)の化合物であり、
R49は、Cl、Brまたは-OHであり、
R47は、本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態にて、デュオカルマイシン化合物は、式(XX):US5101038;
または(XXI)のデュオカルマイシンSA化合物であり、
ここで、式中、
R42は、C1~6アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a-R22であり
、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロ
アルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
または(XXI)のデュオカルマイシンSA化合物であり、
R42は、C1~6アルキルアミノまたは-[C(R20R21)]a-R22であり
、
R20およびR21のそれぞれは独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリー
ル、ヒドロキシル化C6~10アリール、ポリヒドロキシル化C6~10アリール、5~
12員の複素環、C3~8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、ポ
リヒドロキシル化C3~8シクロアルキル、または天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖で
あり、
R22は、-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H
)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-C
H2)f-N(H)(R23)、または-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d
-R77であり、
各R23は、独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、C3~8シクロ
アルキル、-COOH、または-COO-C1~6アルキルであり、
X2は、天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
R77は、水素またはX2であり、NR77は、窒素含有環式化合物を形成し、
R82は、-NHまたは酸素であり、
aは、1~6の整数であり、cは、0~3の整数であり、dは、1~3の整数であり、
fは、1~12の整数である。
別の実施形態にて、デュオカルマイシン化合物は、デュオカルマイシンA、デュオカル
マイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシン
C2、デュオカルマイシンD、CC-1065、アドゼレシン、ビゼレシンまたはカルゼ
レシンである。
マイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシン
C2、デュオカルマイシンD、CC-1065、アドゼレシン、ビゼレシンまたはカルゼ
レシンである。
本明細書に記載の治療剤のそれぞれは、このように得られた化合物が当初の化合物の特
異性および/または活性をまた保持するような様式で修飾することができることを治療剤
の当業者は容易に理解する。これらの化合物の多くを、本明細書に記載の治療剤の代わり
に使用することができることを当業者はまた理解する。このように、本発明に係る治療剤
は、本明細書に記載の化合物の類似体および誘導体を含む。
異性および/または活性をまた保持するような様式で修飾することができることを治療剤
の当業者は容易に理解する。これらの化合物の多くを、本明細書に記載の治療剤の代わり
に使用することができることを当業者はまた理解する。このように、本発明に係る治療剤
は、本明細書に記載の化合物の類似体および誘導体を含む。
下記の表Bは、本発明に係るポリマー薬物-タンパク質共役体またはポリマー-薬物足
場を形成する共役に適した治療剤およびその誘導体のさらなる例を提供する。特定の化合
物のスペクトルデータをまた提供する(表におけるNDは「未決定」を意味する)。これ
らの例はまた、これが共役体からin vitroまたはin vivoで放出されると
き、薬物の活性形態であり得る。
場を形成する共役に適した治療剤およびその誘導体のさらなる例を提供する。特定の化合
物のスペクトルデータをまた提供する(表におけるNDは「未決定」を意味する)。これ
らの例はまた、これが共役体からin vitroまたはin vivoで放出されると
き、薬物の活性形態であり得る。
<タンパク質をベースとする認識分子(PBRM)>
タンパク質をベースとする認識分子は、特定の組織、細胞、または細胞中の場所へと薬
物-ポリマー担体共役体を方向付ける。タンパク質をベースとする認識分子は、培養物ま
たは完全な生物、または両方において修飾ポリマーを方向付けることができる。それぞれ
の場合、タンパク質をベースとする認識分子は、有効な特異性、親和性および結合力を伴
って結合する標的とする細胞(複数可)の細胞表面上に存在するリガンドを有する。いく
つかの実施形態にて、タンパク質をベースとする認識分子は、修飾ポリマーを、肝臓以外
の組織へと標的化する。他の実施形態にて、タンパク質をベースとする認識分子は、修飾
ポリマーを、特定の組織、例えば、肝臓、腎臓、肺または膵臓へと標的化する。タンパク
質をベースとする認識分子は、修飾ポリマーを、標的細胞、例えば、がん細胞、例えば、
細胞、例えば、がん細胞上に発現する受容体、マトリックス組織、またはがんと関連する
タンパク質、例えば、腫瘍抗原へと標的化することができる。代わりに、腫瘍血管系を含
む細胞を標的とし得る。タンパク質をベースとする認識分子は、ポリマーを特定のタイプ
の細胞に方向付けることができ、例えば、クッパー細胞と対立するものとして肝臓中の肝
細胞への特異的標的化である。他の場合において、タンパク質をベースとする認識分子は
、ポリマーを細網内皮系若しくはリンパ系の細胞、または専門の食細胞、例えば、マクロ
ファージ若しくは好酸球に方向付けることができる。(このような場合、ポリマー自体は
また、特異的標的化を必要とせずに有効な送達系であり得る)。
タンパク質をベースとする認識分子は、特定の組織、細胞、または細胞中の場所へと薬
物-ポリマー担体共役体を方向付ける。タンパク質をベースとする認識分子は、培養物ま
たは完全な生物、または両方において修飾ポリマーを方向付けることができる。それぞれ
の場合、タンパク質をベースとする認識分子は、有効な特異性、親和性および結合力を伴
って結合する標的とする細胞(複数可)の細胞表面上に存在するリガンドを有する。いく
つかの実施形態にて、タンパク質をベースとする認識分子は、修飾ポリマーを、肝臓以外
の組織へと標的化する。他の実施形態にて、タンパク質をベースとする認識分子は、修飾
ポリマーを、特定の組織、例えば、肝臓、腎臓、肺または膵臓へと標的化する。タンパク
質をベースとする認識分子は、修飾ポリマーを、標的細胞、例えば、がん細胞、例えば、
細胞、例えば、がん細胞上に発現する受容体、マトリックス組織、またはがんと関連する
タンパク質、例えば、腫瘍抗原へと標的化することができる。代わりに、腫瘍血管系を含
む細胞を標的とし得る。タンパク質をベースとする認識分子は、ポリマーを特定のタイプ
の細胞に方向付けることができ、例えば、クッパー細胞と対立するものとして肝臓中の肝
細胞への特異的標的化である。他の場合において、タンパク質をベースとする認識分子は
、ポリマーを細網内皮系若しくはリンパ系の細胞、または専門の食細胞、例えば、マクロ
ファージ若しくは好酸球に方向付けることができる。(このような場合、ポリマー自体は
また、特異的標的化を必要とせずに有効な送達系であり得る)。
また他の実施形態にて、タンパク質をベースとする認識分子は、修飾ポリマーを、細胞
、例えば、細胞核、細胞質、またはエンドソーム内の場所へと標的化することができる。
特定の実施形態にて、タンパク質をベースとする認識分子は、受容体への細胞の結合、ま
たは細胞核への細胞質内輸送、および細胞核への侵入、またはエンドソーム若しくは他の
細胞内小胞からの放出を増強することができる。
、例えば、細胞核、細胞質、またはエンドソーム内の場所へと標的化することができる。
特定の実施形態にて、タンパク質をベースとする認識分子は、受容体への細胞の結合、ま
たは細胞核への細胞質内輸送、および細胞核への侵入、またはエンドソーム若しくは他の
細胞内小胞からの放出を増強することができる。
特定の実施形態にて、タンパク質をベースとする認識分子は、抗体、タンパク質および
ペプチドまたはペプチド模倣物を含む。
ペプチドまたはペプチド模倣物を含む。
好ましい実施形態にて、タンパク質をベースとする認識分子は、スルフヒドリル基を含
み、タンパク質をベースとする認識分子は、ポリマーのスルフヒドリル基および官能基を
介して共有結合を形成することによって、ポリマー-薬物共役体に共役している。
み、タンパク質をベースとする認識分子は、ポリマーのスルフヒドリル基および官能基を
介して共有結合を形成することによって、ポリマー-薬物共役体に共役している。
細胞表面マーカーに特異的であるFab、Fab2、scFvまたはラクダ抗体重鎖フ
ラグメントに由来する例示的な抗体または抗体には、これらに限定されないが、5T4、
AOC3、ALK、AXL、C242、CA-125、CCL11、CCR5、CD2、
CD3、CD4、CD5、CD15、CA15~3、CD18、CD19、CA19~9
、CD20、CD22、CD23、CD25、CD28、CD30、CD31、CD33
、CD37、CD38、CD40、CD41、CD44、CD44v6、CD51、CD
52、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62L、CD70、CD74
、CD79-B、CD80、CD125、CD138、CD141、CD147、CD1
52、CD154、CD326、CEA、クランピング因子、CTLA-4、CXCR2
、EGFR(HER1)、ErbB2、ErbB3、EpCAM、EPHA2、EPHB
2、EPHB4、FGFR(すなわち、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR
4)、FLT3、葉酸受容体、FAP、GD2、GD3、GPNMB、HGF、HER2
、HER3、HMI.24、ICAM、ICOS-L、IGF-1受容体、VEGFR1
、EphA2、TRPV1、CFTR、gpNMB、CA9、Cripto、c-KIT
、c-MET、ACE、APP、アドレナリン作動性受容体-ベータ2、Claudin
e3、メソテリン、MUC1、NaPi2b、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH
3、NOTCH4、RON、ROR1、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-B
4、IL-2受容体、IL-4受容体、IL-13受容体、インテグリン(α4、αvβ
3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α4β7、α5β1、α6β4、αII
bβ3インテグリンを含めた)、IFN-α、IFN-γ、IgE、IgE、IGF-1
受容体、IL-1、IL-12、IL-23、IL-13、IL-22、IL-4、IL
-5、IL-6、インターフェロン受容体、ITGB2(CD18)、LFA-1(CD
11a)、L-セレクチン(CD62L)、ムチン、MUC1、ミオスタチン、NCA-
90、NGF、PDGFRα、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、シュードモナス・
エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、狂犬病、RANKL
、呼吸器合胞体ウイルス、Rh因子、SLAMF7、スフィンゴシン-1-リン酸、TA
G-72、T細胞受容体、テネイシンC、TGF-1、TGF-β2、TGF-β、TN
F-α、TRAIL-R1、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF
-A、VEGFR2、ビメンチン等が含まれる。
ラグメントに由来する例示的な抗体または抗体には、これらに限定されないが、5T4、
AOC3、ALK、AXL、C242、CA-125、CCL11、CCR5、CD2、
CD3、CD4、CD5、CD15、CA15~3、CD18、CD19、CA19~9
、CD20、CD22、CD23、CD25、CD28、CD30、CD31、CD33
、CD37、CD38、CD40、CD41、CD44、CD44v6、CD51、CD
52、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62L、CD70、CD74
、CD79-B、CD80、CD125、CD138、CD141、CD147、CD1
52、CD154、CD326、CEA、クランピング因子、CTLA-4、CXCR2
、EGFR(HER1)、ErbB2、ErbB3、EpCAM、EPHA2、EPHB
2、EPHB4、FGFR(すなわち、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR
4)、FLT3、葉酸受容体、FAP、GD2、GD3、GPNMB、HGF、HER2
、HER3、HMI.24、ICAM、ICOS-L、IGF-1受容体、VEGFR1
、EphA2、TRPV1、CFTR、gpNMB、CA9、Cripto、c-KIT
、c-MET、ACE、APP、アドレナリン作動性受容体-ベータ2、Claudin
e3、メソテリン、MUC1、NaPi2b、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH
3、NOTCH4、RON、ROR1、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-B
4、IL-2受容体、IL-4受容体、IL-13受容体、インテグリン(α4、αvβ
3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α4β7、α5β1、α6β4、αII
bβ3インテグリンを含めた)、IFN-α、IFN-γ、IgE、IgE、IGF-1
受容体、IL-1、IL-12、IL-23、IL-13、IL-22、IL-4、IL
-5、IL-6、インターフェロン受容体、ITGB2(CD18)、LFA-1(CD
11a)、L-セレクチン(CD62L)、ムチン、MUC1、ミオスタチン、NCA-
90、NGF、PDGFRα、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、シュードモナス・
エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、狂犬病、RANKL
、呼吸器合胞体ウイルス、Rh因子、SLAMF7、スフィンゴシン-1-リン酸、TA
G-72、T細胞受容体、テネイシンC、TGF-1、TGF-β2、TGF-β、TN
F-α、TRAIL-R1、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF
-A、VEGFR2、ビメンチン等が含まれる。
一実施形態にて、細胞表面マーカーに特異的であるFab、Fab2、scFvまたは
ラクダ抗体重鎖フラグメントに由来する抗体(複数可)には、CA-125、C242、
CD3、CD19、CD22、CD25、CD30、CD31、CD33、CD37、C
D40、CD44、CD51、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62
L、CD70、CD138、CD141、CD326、CEA、CTLA-4、EGFR
(HER1)、ErbB2、ErbB3、FAP、葉酸受容体、IGF-1受容体、GD
3、GPNMB、HGF、HER2、VEGF-A、VEGFR2、VEGFR1、Ep
hA2、EpCAM、5T4、TAG-72、テネイシンC、TRPV1、CFTR、g
pNMB、CA9、Cripto、ACE、APP、PDGFRα、ホスファチジルセリ
ン、前立腺癌細胞、アドレナリン作動性受容体-ベータ2、Claudine3、ムチン
、MUC1、メソテリン、IL-2受容体、IL-4受容体、IL-13受容体およびイ
ンテグリン(αvβ3、 αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α5β1、α6β
4インテグリンを含めた)、テネイシンC、TRAIL-R2ならびにビメンチンが含ま
れる。
ラクダ抗体重鎖フラグメントに由来する抗体(複数可)には、CA-125、C242、
CD3、CD19、CD22、CD25、CD30、CD31、CD33、CD37、C
D40、CD44、CD51、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62
L、CD70、CD138、CD141、CD326、CEA、CTLA-4、EGFR
(HER1)、ErbB2、ErbB3、FAP、葉酸受容体、IGF-1受容体、GD
3、GPNMB、HGF、HER2、VEGF-A、VEGFR2、VEGFR1、Ep
hA2、EpCAM、5T4、TAG-72、テネイシンC、TRPV1、CFTR、g
pNMB、CA9、Cripto、ACE、APP、PDGFRα、ホスファチジルセリ
ン、前立腺癌細胞、アドレナリン作動性受容体-ベータ2、Claudine3、ムチン
、MUC1、メソテリン、IL-2受容体、IL-4受容体、IL-13受容体およびイ
ンテグリン(αvβ3、 αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α5β1、α6β
4インテグリンを含めた)、テネイシンC、TRAIL-R2ならびにビメンチンが含ま
れる。
例示的な抗体には、3F8、アバゴボマブ、アブシキシマブ(REOPRO)、アダリ
ムマブ(HUMIRA)、アデカツムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマ
ブ、ALD518、アレムツズマブ(CAMPATH)、アルツモマブ、アマツキシマブ
、アナツモマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ(CEA-SCAN
)、アセリズマブ、アトリズマブ(トシリズマブ、Actemra、RoActemra
)、アトロリムマブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ(Simulect)、バビツキ
シマブ、ベクツモマブ(LYMPHOSCAN)、ベリムマブ(BENLYSTA)、ベ
ンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ(SCINITIMUN)、ベバシズマブ
(AVASTIN)、ビシロマブ(FIBRISCINT)、ビバツズマブ、ブリナツモ
マブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ(ILARIS)、カンツズマ
ブ、カプロマブ、カツマキソマブ(REMOVAB)、CC49、セデリズマブ、セルト
リズマブ、セツキシマブ(ERBITUX)、シタツズマブ、シクスツムマブ、クレノリ
キシマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、CR6261、ダセツズマブ、ダクリズマブ
(ZENAPAX)、ダラツムマブ、デノスマブ(PROLIA)、デツモマブ、ドルリ
モマブ、ドルリキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ(SOLIRIS)、エド
バコマブ、エドレコロマブ(PANOREX)、エファリズマブ(RAPTIVA)、エ
フングマブ(MYCOGRAB)、エロツズマブ、エルシリモマブ、エンリモマブ、エピ
ツモマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ(REXOMUN)、エタ
ラシズマブ(ABEGRIN)、エキスビビルマブ、ファノレソマブ(NEUTROSP
EC)、ファラリモマブ、ファーレツズマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィギ
ツムマブ、ホントリズマブ(HuZAF)、ホラビルマブ、フレソリムマブ、ガリキシマ
ブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマ
ブ、ゴリムマブ(SIMPONI)、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、
イゴボマブ(INDIMACIS-125)、イムシロマブ(MYOSCINT)、イン
フリキシマブ(REMICADE)、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブ、イ
ピリムマブ、イラツムマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ(CEA-CIDE)、レブリ
キズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リンツズマ
ブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、メポリ
ズマブ(BOSATRIA)、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマ
ブ、モロリムマブ、モタビズマブ(NUMAX)、ムロモナブ-CD3(ORTHOCL
ONE OKT3)、ナコロマブ、ナプツモマブ、ナタリズマブ(TYSABRI)、ネ
バクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ニモツズマブ(THERACIM)、ノフェツ
モマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ(ARZERRA)、オララツ
マブ、オマリズマブ(XOLAIR)、オンテシズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ
(OVAREX)、オテリキシズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ(SYNAGIS
)、パニツムマブ(VECTIBIX)、パノバクマブ、パスコリズマブ、ペムツモマブ
(THERAGYN)、ペルツズマブ(OMNITARG)、パキセリズマブ、ピンツモ
マブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、PRO140、ラフィビルマブ、ラムシルマブ、
ラニビズマブ(LUCENTIS)、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リ
ロツムマブ、リツキシマブ(RITUXAN)、ロバツムマブ、ロンタリズマブ、ロベリ
ズマブ(LEUKARREST)、ルプリズマブ(ANTOVA)、サツモマブペンデチ
ド、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シプリズマブ、ソ
ラネズマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ(LEUKOS
CAN)、タカツズマブ(AFP-CIDE)、テトラキセタン、タドシズマブ、タリズ
マブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトックス、テフィバズマブ(AUREXIS)、
テリモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、TGN1412、チシリム
マブ(トレメリムマブ)、チガツズマブ、TNX-650、トシリズマブ(アトリズマブ
、ACTEMRA)、トラリズマブ、トシツモマブ(BEXXAR)、トラスツズマブ(
HERCEPTIN)、トレメリムマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウルトキサズマブ
、ウステキヌマブ(STELERA)、バパリキシマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、
ベパリモマブ、ビジリズマブ(NUVION)、ボロシキシマブ(HUMASPECT)
、ボツムマブ、ザルツムマブ(HuMEX-EGFr)、ザノリムマブ(HuMAX-C
D4)、ジラリムマブおよびゾリモマブが含まれる。
ムマブ(HUMIRA)、アデカツムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマ
ブ、ALD518、アレムツズマブ(CAMPATH)、アルツモマブ、アマツキシマブ
、アナツモマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ(CEA-SCAN
)、アセリズマブ、アトリズマブ(トシリズマブ、Actemra、RoActemra
)、アトロリムマブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ(Simulect)、バビツキ
シマブ、ベクツモマブ(LYMPHOSCAN)、ベリムマブ(BENLYSTA)、ベ
ンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ(SCINITIMUN)、ベバシズマブ
(AVASTIN)、ビシロマブ(FIBRISCINT)、ビバツズマブ、ブリナツモ
マブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ(ILARIS)、カンツズマ
ブ、カプロマブ、カツマキソマブ(REMOVAB)、CC49、セデリズマブ、セルト
リズマブ、セツキシマブ(ERBITUX)、シタツズマブ、シクスツムマブ、クレノリ
キシマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、CR6261、ダセツズマブ、ダクリズマブ
(ZENAPAX)、ダラツムマブ、デノスマブ(PROLIA)、デツモマブ、ドルリ
モマブ、ドルリキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ(SOLIRIS)、エド
バコマブ、エドレコロマブ(PANOREX)、エファリズマブ(RAPTIVA)、エ
フングマブ(MYCOGRAB)、エロツズマブ、エルシリモマブ、エンリモマブ、エピ
ツモマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ(REXOMUN)、エタ
ラシズマブ(ABEGRIN)、エキスビビルマブ、ファノレソマブ(NEUTROSP
EC)、ファラリモマブ、ファーレツズマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィギ
ツムマブ、ホントリズマブ(HuZAF)、ホラビルマブ、フレソリムマブ、ガリキシマ
ブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマ
ブ、ゴリムマブ(SIMPONI)、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、
イゴボマブ(INDIMACIS-125)、イムシロマブ(MYOSCINT)、イン
フリキシマブ(REMICADE)、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブ、イ
ピリムマブ、イラツムマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ(CEA-CIDE)、レブリ
キズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リンツズマ
ブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、メポリ
ズマブ(BOSATRIA)、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマ
ブ、モロリムマブ、モタビズマブ(NUMAX)、ムロモナブ-CD3(ORTHOCL
ONE OKT3)、ナコロマブ、ナプツモマブ、ナタリズマブ(TYSABRI)、ネ
バクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ニモツズマブ(THERACIM)、ノフェツ
モマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ(ARZERRA)、オララツ
マブ、オマリズマブ(XOLAIR)、オンテシズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ
(OVAREX)、オテリキシズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ(SYNAGIS
)、パニツムマブ(VECTIBIX)、パノバクマブ、パスコリズマブ、ペムツモマブ
(THERAGYN)、ペルツズマブ(OMNITARG)、パキセリズマブ、ピンツモ
マブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、PRO140、ラフィビルマブ、ラムシルマブ、
ラニビズマブ(LUCENTIS)、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リ
ロツムマブ、リツキシマブ(RITUXAN)、ロバツムマブ、ロンタリズマブ、ロベリ
ズマブ(LEUKARREST)、ルプリズマブ(ANTOVA)、サツモマブペンデチ
ド、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シプリズマブ、ソ
ラネズマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ(LEUKOS
CAN)、タカツズマブ(AFP-CIDE)、テトラキセタン、タドシズマブ、タリズ
マブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトックス、テフィバズマブ(AUREXIS)、
テリモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、TGN1412、チシリム
マブ(トレメリムマブ)、チガツズマブ、TNX-650、トシリズマブ(アトリズマブ
、ACTEMRA)、トラリズマブ、トシツモマブ(BEXXAR)、トラスツズマブ(
HERCEPTIN)、トレメリムマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウルトキサズマブ
、ウステキヌマブ(STELERA)、バパリキシマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、
ベパリモマブ、ビジリズマブ(NUVION)、ボロシキシマブ(HUMASPECT)
、ボツムマブ、ザルツムマブ(HuMEX-EGFr)、ザノリムマブ(HuMAX-C
D4)、ジラリムマブおよびゾリモマブが含まれる。
いくつかの実施形態にて、抗体は、5T4、CA-125、CEA、CD3、CD19
、CD20、CD22、CD30、CD33、CD40、CD44、CD51、CTLA
-4、EpCAM、HER2、EGFR(HER1)、FAP、葉酸受容体、HGF、イ
ンテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、IGF-1受容体、GD3、GPNMB、
ムチン、MUC1、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、PDGFRα、TAG-72
、テネイシンC、TRAIL-R2、VEGF-AおよびVEGFR2についての細胞表
面マーカーに方向付けられる。この実施形態にて、抗体は、アバゴボマブ、アデカツムマ
ブ、アラシズマブ、アルツモマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベ
バシズマブ(AVASTIN)、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カ
ンツズマブ、カツマキソマブ、カプロマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、クリバツズマ
ブ、コナツムマブ、ドアセツズマブ、エドレコロマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマ
ブ、エタラシズマブ、ファーレツズマブ、フィギツムマブ、ゲムツズマブ、グレンバツム
マブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、インテツムマブ、イノツズマブ、ラベツズマブ、レ
クサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マツズマブ、ミツモマブ、ナプツモマブエ
スタフェナトキス、ネシツムマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペム
ツモマブ、ペルツズマブ、プリツムマブ、リツキシマブ(RITUXAN)、リロツムマ
ブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テナ
ツモマブ、チシリムマブ(トレメリムマブ)、チガツズマブ、トラスツズマブ(HERC
EPTIN)、トシツモマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ボロシキ
シマブおよびザルツムマブである。
、CD20、CD22、CD30、CD33、CD40、CD44、CD51、CTLA
-4、EpCAM、HER2、EGFR(HER1)、FAP、葉酸受容体、HGF、イ
ンテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、IGF-1受容体、GD3、GPNMB、
ムチン、MUC1、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、PDGFRα、TAG-72
、テネイシンC、TRAIL-R2、VEGF-AおよびVEGFR2についての細胞表
面マーカーに方向付けられる。この実施形態にて、抗体は、アバゴボマブ、アデカツムマ
ブ、アラシズマブ、アルツモマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベ
バシズマブ(AVASTIN)、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カ
ンツズマブ、カツマキソマブ、カプロマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、クリバツズマ
ブ、コナツムマブ、ドアセツズマブ、エドレコロマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマ
ブ、エタラシズマブ、ファーレツズマブ、フィギツムマブ、ゲムツズマブ、グレンバツム
マブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、インテツムマブ、イノツズマブ、ラベツズマブ、レ
クサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マツズマブ、ミツモマブ、ナプツモマブエ
スタフェナトキス、ネシツムマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペム
ツモマブ、ペルツズマブ、プリツムマブ、リツキシマブ(RITUXAN)、リロツムマ
ブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テナ
ツモマブ、チシリムマブ(トレメリムマブ)、チガツズマブ、トラスツズマブ(HERC
EPTIN)、トシツモマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ボロシキ
シマブおよびザルツムマブである。
特定の実施形態にて、HER2について細胞表面マーカーに方向付けられる抗体は、ペ
ルツズマブまたはトラスツズマブであり、EGFR(HER1)について、抗体は、セツ
キシマブまたはパニツムマブであり、CD20について、抗体は、リツキシマブであり、
VEGF-Aについて、ベバシズマブであり、CD-22について、抗体は、エプラツズ
マブまたはベルツズマブであり、CEAについて、抗体は、ラベツズマブである。
ルツズマブまたはトラスツズマブであり、EGFR(HER1)について、抗体は、セツ
キシマブまたはパニツムマブであり、CD20について、抗体は、リツキシマブであり、
VEGF-Aについて、ベバシズマブであり、CD-22について、抗体は、エプラツズ
マブまたはベルツズマブであり、CEAについて、抗体は、ラベツズマブである。
例示的なペプチドまたはペプチド模倣物は、インテグリン標的化ペプチド(RGDペプ
チド)、LHRH受容体標的化ペプチド、ErbB2(HER2)受容体標的化ペプチド
、前立腺特異的膜結合抗原(PSMA)標的化ペプチド、リポタンパク質受容体LRP1
標的化、ApoEタンパク質に由来するペプチド、ApoAタンパク質ペプチド、ソマト
スタチン受容体標的化ペプチド、クロロトキシンに由来するペプチド、およびボンベシン
を含む。
チド)、LHRH受容体標的化ペプチド、ErbB2(HER2)受容体標的化ペプチド
、前立腺特異的膜結合抗原(PSMA)標的化ペプチド、リポタンパク質受容体LRP1
標的化、ApoEタンパク質に由来するペプチド、ApoAタンパク質ペプチド、ソマト
スタチン受容体標的化ペプチド、クロロトキシンに由来するペプチド、およびボンベシン
を含む。
特定の実施形態にて、ペプチドまたはペプチド模倣物は、LHRH受容体標的化ペプチ
ドおよびErbB2(HER2)受容体標的化ペプチドである。
ドおよびErbB2(HER2)受容体標的化ペプチドである。
例示的なタンパク質には、インスリン、トランスフェリン、フィブリノゲン-ガンマフ
ラグメント、トロンボスポンジン、クローディン、アポリポタンパク質E、Affibo
dy分子、例えば、ABY-025、アンキリンリピートタンパク質、アンキリン様反復
タンパク質および合成ペプチドが含まれる。
ラグメント、トロンボスポンジン、クローディン、アポリポタンパク質E、Affibo
dy分子、例えば、ABY-025、アンキリンリピートタンパク質、アンキリン様反復
タンパク質および合成ペプチドが含まれる。
本発明のいくつかの実施形態にて、タンパク質-ポリマー-薬物共役体は、細胞表面マ
ーカーと組み合わせた広スペクトル細胞毒を含み、HER2について、例えば、ペルツズ
マブまたはトラスツズマブ;EGFRについて、例えば、セツキシマブおよびパニツムマ
ブ;CEAについて、例えば、ラベツズマブ;CD20について、例えば、リツキシマブ
;VEGF-Aについて、例えば、ベバシズマブ;またはCD-22について、例えば、
エプラツズマブまたはベルツズマブである。
ーカーと組み合わせた広スペクトル細胞毒を含み、HER2について、例えば、ペルツズ
マブまたはトラスツズマブ;EGFRについて、例えば、セツキシマブおよびパニツムマ
ブ;CEAについて、例えば、ラベツズマブ;CD20について、例えば、リツキシマブ
;VEGF-Aについて、例えば、ベバシズマブ;またはCD-22について、例えば、
エプラツズマブまたはベルツズマブである。
本発明の他の実施形態にて、本発明に係るタンパク質-薬物-ポリマー共役体またはタ
ンパク質-ポリマー共役体は、2個またはそれ超のタンパク質をベースとする認識分子の
組合せ、例えば、腫瘍細胞上のEGF受容体(EGFR)ならびにT細胞上のCD3およ
びCD28を対象とする二重特異性抗体の組合せ;Fab、Fab2、scFvまたはラ
クダ抗体重鎖フラグメントに由来する抗体(複数可)、およびペプチドまたはペプチド模
倣物の組合せ;Fab、Fab2、scFvまたはラクダ抗体重鎖フラグメントに由来す
る抗体(複数可)、およびタンパク質の組合せ;2種の二重特異性抗体、例えば、CD3
×CD19およびCD28×CD22二重特異性抗体の組合せを含む。
ンパク質-ポリマー共役体は、2個またはそれ超のタンパク質をベースとする認識分子の
組合せ、例えば、腫瘍細胞上のEGF受容体(EGFR)ならびにT細胞上のCD3およ
びCD28を対象とする二重特異性抗体の組合せ;Fab、Fab2、scFvまたはラ
クダ抗体重鎖フラグメントに由来する抗体(複数可)、およびペプチドまたはペプチド模
倣物の組合せ;Fab、Fab2、scFvまたはラクダ抗体重鎖フラグメントに由来す
る抗体(複数可)、およびタンパク質の組合せ;2種の二重特異性抗体、例えば、CD3
×CD19およびCD28×CD22二重特異性抗体の組合せを含む。
本発明の他の実施形態にて、本発明に係るタンパク質-薬物-ポリマー共役体またはタ
ンパク質-ポリマー共役体は、抗原に対する抗体、例えば、トラスツズマブ、セツキシマ
ブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズマブ、ラベツズマブ、B7
-H4、B7-H3、CA125、CD33、CXCR2、EGFR、FGFR1、FG
FR2、FGFR3、FGFR4、HER2、NaPi2b、c-Met、NOTCH1
、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、PD-L1、c-Kit、MUC1およ
び5T4であるタンパク質をベースとする認識分子を含む。
ンパク質-ポリマー共役体は、抗原に対する抗体、例えば、トラスツズマブ、セツキシマ
ブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズマブ、ラベツズマブ、B7
-H4、B7-H3、CA125、CD33、CXCR2、EGFR、FGFR1、FG
FR2、FGFR3、FGFR4、HER2、NaPi2b、c-Met、NOTCH1
、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、PD-L1、c-Kit、MUC1およ
び5T4であるタンパク質をベースとする認識分子を含む。
本発明の特定の実施形態にて、本発明に係るタンパク質-薬物-ポリマー共役体または
タンパク質-ポリマー共役体は、5T4に対する抗体、例えば、ヒト化抗5T4scFv
Fc抗体であるタンパク質をベースとする認識分子を含む。
タンパク質-ポリマー共役体は、5T4に対する抗体、例えば、ヒト化抗5T4scFv
Fc抗体であるタンパク質をベースとする認識分子を含む。
適切な5T4標的化リガンドまたは免疫グロブリンの例は、市販されているものを含み
、または特許若しくは非特許文献、例えば、米国特許第8,044,178号明細書、米
国特許第8,309,094号明細書、米国特許第7,514,546号明細書、欧州特
許第1036091号明細書(TroVax(商標)、Oxford Biomedic
aとして市販されている)、欧州特許第2368914号明細書、国際公開第2013/
041687号(Amgen)、米国特許公開第2010/0173382号明細書、お
よびP. Sapraら、Mol. Cancer Ther. 2013、12:38
~47に記載されてきた。抗5T4抗体は、2013年9月13日に出願された米国特許
仮出願第61/877,439号明細書、および2013年6月17日に出願された米国
特許仮出願第61/835,858号明細書に開示されている。特許文献および科学的公
開資料のそれぞれの内容は、参照により本明細書にその全体が組み込む。
、または特許若しくは非特許文献、例えば、米国特許第8,044,178号明細書、米
国特許第8,309,094号明細書、米国特許第7,514,546号明細書、欧州特
許第1036091号明細書(TroVax(商標)、Oxford Biomedic
aとして市販されている)、欧州特許第2368914号明細書、国際公開第2013/
041687号(Amgen)、米国特許公開第2010/0173382号明細書、お
よびP. Sapraら、Mol. Cancer Ther. 2013、12:38
~47に記載されてきた。抗5T4抗体は、2013年9月13日に出願された米国特許
仮出願第61/877,439号明細書、および2013年6月17日に出願された米国
特許仮出願第61/835,858号明細書に開示されている。特許文献および科学的公
開資料のそれぞれの内容は、参照により本明細書にその全体が組み込む。
用語「5T4抗原結合ポーション(5T4 antigen-binding portion)」は、本明細書にて
、5T4抗原に選択的に結合することができるポリペプチド配列を指す。例示的な共役体
において、5T4抗原結合ポーションは一般的に、抗5T4抗体から工学処理した単鎖s
cFv-Fc形態を含む。単鎖可変フラグメント(scFv-Fc)は、リンカーペプチ
ドに接続しており、抗体のヒンジ領域ならびにCH2およびCH3領域を含むFc領域に
さらに接続している、免疫グロブリンの重鎖(VH)および軽鎖(VL)の可変領域の融
合タンパク質である(お互いとのまたは他のペプチド配列との抗体ポーションの任意のこ
のような組合せは、本明細書にて「免疫融合(immunofusion)」分子と称されることがある
)。このようなscFvFc分子内で、scFvセクションは、リンカーペプチドによっ
てFcセクションのN末端にC末端で連結し得る。
、5T4抗原に選択的に結合することができるポリペプチド配列を指す。例示的な共役体
において、5T4抗原結合ポーションは一般的に、抗5T4抗体から工学処理した単鎖s
cFv-Fc形態を含む。単鎖可変フラグメント(scFv-Fc)は、リンカーペプチ
ドに接続しており、抗体のヒンジ領域ならびにCH2およびCH3領域を含むFc領域に
さらに接続している、免疫グロブリンの重鎖(VH)および軽鎖(VL)の可変領域の融
合タンパク質である(お互いとのまたは他のペプチド配列との抗体ポーションの任意のこ
のような組合せは、本明細書にて「免疫融合(immunofusion)」分子と称されることがある
)。このようなscFvFc分子内で、scFvセクションは、リンカーペプチドによっ
てFcセクションのN末端にC末端で連結し得る。
免疫融合分子の5T4抗原結合ポーションの少なくとも1ポーションは、マウス源から
由来し得る。例えば、配列番号Aによるポリペプチド配列を有する少なくともマウスの抗
5T4scFv領域をコードするように工学処理されたポリヌクレオチドを発現させるこ
とによって免疫融合分子を得てもよい(例えば、2013年6月17日に出願された米国
特許仮出願第61/835,858号明細書を参照されたい)。さらに、5T4-抗原結
合ポーションの少なくとも1ポーションは、周知の方法によってキメラまたはヒト化であ
るように生じさせてもよい。Borrasら、J. Biol. Chem.、2010
、Mar 19;285(12):9054~66を参照されたい。このように、少なく
とも配列番号Bによるポリペプチド配列をコードするように工学処理されたポリヌクレオ
チドを発現させることによって、ヒト化scFvポーションを伴う5T4-抗原結合ポー
ションを有する免疫融合分子を得ることができる(例えば、2013年6月17日に出願
された米国特許仮出願第61/835,858号明細書を参照されたい)。
由来し得る。例えば、配列番号Aによるポリペプチド配列を有する少なくともマウスの抗
5T4scFv領域をコードするように工学処理されたポリヌクレオチドを発現させるこ
とによって免疫融合分子を得てもよい(例えば、2013年6月17日に出願された米国
特許仮出願第61/835,858号明細書を参照されたい)。さらに、5T4-抗原結
合ポーションの少なくとも1ポーションは、周知の方法によってキメラまたはヒト化であ
るように生じさせてもよい。Borrasら、J. Biol. Chem.、2010
、Mar 19;285(12):9054~66を参照されたい。このように、少なく
とも配列番号Bによるポリペプチド配列をコードするように工学処理されたポリヌクレオ
チドを発現させることによって、ヒト化scFvポーションを伴う5T4-抗原結合ポー
ションを有する免疫融合分子を得ることができる(例えば、2013年6月17日に出願
された米国特許仮出願第61/835,858号明細書を参照されたい)。
いくつかの例において、5T4抗原結合ポーションのFvポーションを周知の分子生物
学技術によって工学処理して、VH領域において1個または複数のアミノ酸置換を含み得
る。5T4抗原結合ポーションのFcポーションは好ましくは、抗5T4抗体のヒトヒン
ジ、CH2およびCH3領域から工学処理したポリペプチド配列を含む。例えば、配列番
号Cによるポリペプチド配列を有する少なくともFcポーションをコードするポリヌクレ
オチドを工学処理することが可能である(例えば、2013年6月17日に出願された米
国特許仮出願第61/835,858号明細書を参照。)。
学技術によって工学処理して、VH領域において1個または複数のアミノ酸置換を含み得
る。5T4抗原結合ポーションのFcポーションは好ましくは、抗5T4抗体のヒトヒン
ジ、CH2およびCH3領域から工学処理したポリペプチド配列を含む。例えば、配列番
号Cによるポリペプチド配列を有する少なくともFcポーションをコードするポリヌクレ
オチドを工学処理することが可能である(例えば、2013年6月17日に出願された米
国特許仮出願第61/835,858号明細書を参照。)。
ペプチドをコードするポリヌクレオチド(単鎖FvおよびFc領域は一緒に連結してい
る)は、配列番号Dによるポリペプチド配列を有する共役体の少なくともキメラ5T4抗
原結合ポーションをコードしてもよく、または配列番号E若しくはFによるポリペプチド
配列を有するヒト化5T4抗原結合ポーションをコードしてもよい。
る)は、配列番号Dによるポリペプチド配列を有する共役体の少なくともキメラ5T4抗
原結合ポーションをコードしてもよく、または配列番号E若しくはFによるポリペプチド
配列を有するヒト化5T4抗原結合ポーションをコードしてもよい。
ポリペプチドリンカー、例えば、ポリペプチド配列ASTC(配列番号Y)またはAS
TX(配列番号Z)を有するもの(「X」は、任意のアミノ酸、または隣接するアミノ酸
の間の直接のペプチド結合を指す)は、ScFvポーションのC末端を5T4抗原結合ポ
ーションのFcポーションのN末端に縮合し得る。このように、配列番号YまたはZによ
るポリペプチド配列を有する少なくともリンカーをコードするポリヌクレオチドを工学処
理することが可能である。配列番号YまたはZはリンカーとして使用し得る一方、配列番
号Yによるペプチドリンカーを有する免疫融合分子は、システイン残基の存在によって部
位特異的共役の恩恵を受ける。
TX(配列番号Z)を有するもの(「X」は、任意のアミノ酸、または隣接するアミノ酸
の間の直接のペプチド結合を指す)は、ScFvポーションのC末端を5T4抗原結合ポ
ーションのFcポーションのN末端に縮合し得る。このように、配列番号YまたはZによ
るポリペプチド配列を有する少なくともリンカーをコードするポリヌクレオチドを工学処
理することが可能である。配列番号YまたはZはリンカーとして使用し得る一方、配列番
号Yによるペプチドリンカーを有する免疫融合分子は、システイン残基の存在によって部
位特異的共役の恩恵を受ける。
好ましくは、任意のアミノ酸の置換、挿入、若しくは欠失またはペプチド模倣物の使用
は、5T4抗原結合ポーションの親和性または特異性を実質的に低減しない。アミノ酸の
置換、挿入、若しくは欠失を有する免疫融合分子、または5T4抗原結合ポーション中の
ペプチド模倣物は好ましくは、未修飾5T4-抗原結合ポーションを有する共役体と比較
して、75%超、好ましくは80%超、好ましくは85%超、好ましくは90%超、また
は好ましくは95%超の、5T4抗原を結合するための親和性または特異性を保持する。
は、5T4抗原結合ポーションの親和性または特異性を実質的に低減しない。アミノ酸の
置換、挿入、若しくは欠失を有する免疫融合分子、または5T4抗原結合ポーション中の
ペプチド模倣物は好ましくは、未修飾5T4-抗原結合ポーションを有する共役体と比較
して、75%超、好ましくは80%超、好ましくは85%超、好ましくは90%超、また
は好ましくは95%超の、5T4抗原を結合するための親和性または特異性を保持する。
2013年6月17日に出願された米国特許仮出願第61/835,858号明細書に
おいて開示されているように、抗5T4単鎖抗体-Fc融合タンパク質(「抗5T4sc
Fv-Fc」)を、CHO DG44細胞中で調製した。
おいて開示されているように、抗5T4単鎖抗体-Fc融合タンパク質(「抗5T4sc
Fv-Fc」)を、CHO DG44細胞中で調製した。
配列番号Y:部位特異的共役-1:ASTC
配列番号Z:非部位特異的共役-1:ASTX
これらの抗体は、組換え技術によって、合成的に、または他の適切な当技術分野におい
て公知の方法によって産生し得る。このような方法および構築体は、ポリペプチドをコー
ドする核酸配列、および本明細書にて同定されるペプチド配列を利用する。代わりに、抗
体産生のためのこのような方法および構築体は、天然にまたは人工的に修飾された配列、
例えば、本明細書にて提供する配列番号(例えば、A)の天然変異体またはコドン最適化
変異体を利用する。種々のコドン最適化スキームは、当技術分野において公知である。例
えば、ウェブベースの最適化方法であるUpGene(商標)およびOptimizer
(商標)を参照されたい。さらに、いくつかの営利団体は、独自開発のスキーム、例えば
、数ある中でもSignGen Laboratories、DNA2.0、OpenX
を使用してコドン最適化を行う。
て公知の方法によって産生し得る。このような方法および構築体は、ポリペプチドをコー
ドする核酸配列、および本明細書にて同定されるペプチド配列を利用する。代わりに、抗
体産生のためのこのような方法および構築体は、天然にまたは人工的に修飾された配列、
例えば、本明細書にて提供する配列番号(例えば、A)の天然変異体またはコドン最適化
変異体を利用する。種々のコドン最適化スキームは、当技術分野において公知である。例
えば、ウェブベースの最適化方法であるUpGene(商標)およびOptimizer
(商標)を参照されたい。さらに、いくつかの営利団体は、独自開発のスキーム、例えば
、数ある中でもSignGen Laboratories、DNA2.0、OpenX
を使用してコドン最適化を行う。
本明細書に記載のこれらの標的化リガンド、リンカーおよび薬物またはプロドラッグフ
ラグメントは、例えば、開示されている技術および方法によって、本発明に係る治療薬お
よび標的化共役体に構築することができる。本発明に係る治療剤および標的化共役体、な
らびにこれらを生成する方法を、非限定的実施例によって下で記載する。
ラグメントは、例えば、開示されている技術および方法によって、本発明に係る治療薬お
よび標的化共役体に構築することができる。本発明に係る治療剤および標的化共役体、な
らびにこれらを生成する方法を、非限定的実施例によって下で記載する。
<共役体またはポリマー足場>
本発明に係る共役体は、1回または複数回出現するDを含み、Dは、治療剤、例えば薬
物であり、1回または複数回出現するDは、同じでも、または異なってもよい。
本発明に係る共役体は、1回または複数回出現するDを含み、Dは、治療剤、例えば薬
物であり、1回または複数回出現するDは、同じでも、または異なってもよい。
ある特定の他の実施形態にて、1回または複数回出現するPBRMは、ポリマー担体に
付着しており、1回または複数回出現するPBRMは、同じまたは異なり得る。ある特定
の他の実施形態にて、1回または複数回出現するDを含有する1個または複数のポリマー
担体は、PBRM(例えば、抗体)に接続している。
付着しており、1回または複数回出現するPBRMは、同じまたは異なり得る。ある特定
の他の実施形態にて、1回または複数回出現するDを含有する1個または複数のポリマー
担体は、PBRM(例えば、抗体)に接続している。
上記でより一般的に考察するように、ある特定の実施形態にて、各ポリマー担体は、独
立に、約0.1%~約25%、より好ましくは、約0.5%~約20%、より好ましくは
、約1%~約15%、さらにより好ましくは、約2%~約10%の、Dを含むモノマーを
有する。例えば、ポリマー担体は、約2kDa~約40kDaの分子量を有するPHFで
あり、約0.3%~約15%、より好ましくは、約2%~12%、より好ましくは、約5
%~10%の、アウリスタチンFを含むモノマーを有する。
立に、約0.1%~約25%、より好ましくは、約0.5%~約20%、より好ましくは
、約1%~約15%、さらにより好ましくは、約2%~約10%の、Dを含むモノマーを
有する。例えば、ポリマー担体は、約2kDa~約40kDaの分子量を有するPHFで
あり、約0.3%~約15%、より好ましくは、約2%~12%、より好ましくは、約5
%~10%の、アウリスタチンFを含むモノマーを有する。
ある特定の実施形態にて、Dが、広範囲の細胞株において抗増殖活性についてIC50
<10pMを有する薬物であるとき、ポリマー担体は、約2kDa~約40kDaの分子
量を有するPHFであり、約0.1%~約25%、より好ましくは、約2%~10%、よ
り好ましくは、約2%~5%の、Dを含むモノマーを有する。
<10pMを有する薬物であるとき、ポリマー担体は、約2kDa~約40kDaの分子
量を有するPHFであり、約0.1%~約25%、より好ましくは、約2%~10%、よ
り好ましくは、約2%~5%の、Dを含むモノマーを有する。
ある特定の実施形態にて、本発明に係る共役体は、式(Id)のものであり、
ここで、式中、
Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカル
ボニル基の間の
は、カルボニル基へのDの直接的また間接的な付着を表し、
m1は、1~約140の整数であり、m7は、1~約40の整数であり、m1およびm
7の合計は、m6(すなわち、2~約180)である。
Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカル
ボニル基の間の
m1は、1~約140の整数であり、m7は、1~約40の整数であり、m1およびm
7の合計は、m6(すなわち、2~約180)である。
一実施形態にて、Dは、a)アウリスタチン化合物;(b)カリケアマイシン化合物;
(c)デュオカルマイシン化合物;(d)トポイソメラーゼ阻害剤、(e)ピロロベンゾ
ジアゼピン化合物;(f)ビンカ化合物;(g)タンパク合成阻害剤;(h)RNAポリ
メラーゼ阻害剤;(i)チューブリン結合化合物;またはその類似体である。
(c)デュオカルマイシン化合物;(d)トポイソメラーゼ阻害剤、(e)ピロロベンゾ
ジアゼピン化合物;(f)ビンカ化合物;(g)タンパク合成阻害剤;(h)RNAポリ
メラーゼ阻害剤;(i)チューブリン結合化合物;またはその類似体である。
特定の実施形態にて、Dは、(a)アウリスタチン化合物;(b)カリケアマイシン化
合物;(c)デュオカルマイシン化合物;(d)カンプトテシン化合物、(e)ピロロベ
ンゾジアゼピン化合物;(f)ビンカ化合物;またはその類似体である。
合物;(c)デュオカルマイシン化合物;(d)カンプトテシン化合物、(e)ピロロベ
ンゾジアゼピン化合物;(f)ビンカ化合物;またはその類似体である。
例えば、アウリスタチン化合物は、アウリスタチン、ドラスタチン、モノメチルアウリ
スタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、アウリスタチンF
、AF HPA、フェニレンジアミン(AFP)である。
スタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、アウリスタチンF
、AF HPA、フェニレンジアミン(AFP)である。
例えば、デュオカルマイシンまたはその類似体は、デュオカルマイシンA、デュオカル
マイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシン
C2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、CC-1065、アドゼレシン
、ビゼレシン、またはカルゼレシンである。
マイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシン
C2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、CC-1065、アドゼレシン
、ビゼレシン、またはカルゼレシンである。
例えば、カンプトテシン化合物は、カンプトテシン、CPT-11(イリノテカン)、
SN-38、またはトポテカンである。
SN-38、またはトポテカンである。
例えば、ピロロベンゾジアゼピン化合物は、ピロロベンゾジアゼピンモノマー、対称ピ
ロロベンゾジアゼピン二量体または非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体である。
ロロベンゾジアゼピン二量体または非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体である。
式(Id)のポリマー-薬物共役体は、約40kDa若しくはこれ超(例えば、60k
Da若しくはこれ超;80kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120
kDa若しくはこれ超;140kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;1
80kDa若しくはこれ超;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200
kDa、40~180kDa、40~140kDa、60~200kDa、60~180
kDa、60~140kDa、80~200kDa、80~180kDa、80~140
kDa、100~200kDa、100~180kDa、若しくは100~140kDa
)の分子量を有するPBRMとの共役に有用である。
Da若しくはこれ超;80kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120
kDa若しくはこれ超;140kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;1
80kDa若しくはこれ超;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200
kDa、40~180kDa、40~140kDa、60~200kDa、60~180
kDa、60~140kDa、80~200kDa、80~180kDa、80~140
kDa、100~200kDa、100~180kDa、若しくは100~140kDa
)の分子量を有するPBRMとの共役に有用である。
例えば、40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若しくはこれ超、80kDa
若しくはこれ超、100kDa若しくはこれ超、120kDa若しくはこれ超、140k
Da若しくはこれ超、160kDa若しくはこれ超または180kDa若しくはこれ超)
の分子量を有するPBRMを共役するために、本発明に係る足場のポリマー担体は、ポリ
アセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(例えば、約2~20kDaまたは約3
~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量(すなわち、未修飾PHFのMW
)を有するPHFである。
若しくはこれ超、100kDa若しくはこれ超、120kDa若しくはこれ超、140k
Da若しくはこれ超、160kDa若しくはこれ超または180kDa若しくはこれ超)
の分子量を有するPBRMを共役するために、本発明に係る足場のポリマー担体は、ポリ
アセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(例えば、約2~20kDaまたは約3
~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量(すなわち、未修飾PHFのMW
)を有するPHFである。
例えば、40kDa~200kDaの分子量を有するPBRMを共役するために、本発
明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(
例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分
子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。
明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(
例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分
子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。
例えば、40kDa~80kDaの分子量を有するPBRMを共役するために、本発明
に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(例
えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子
量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例えば、PHFは、約5k
Da、10kDaまたは15kDaの分子量を有する。
に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(例
えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子
量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例えば、PHFは、約5k
Da、10kDaまたは15kDaの分子量を有する。
この分子量の範囲のPBRMには、これらに限定されないが、例えば、抗体フラグメン
ト、例えば、Fabが含まれる。
ト、例えば、Fabが含まれる。
例えば、60kDa~120kDaの分子量を有するPBRMを共役するために、本発
明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(
例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分
子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例えば、PHFは、約5
kDa、10kDaまたは15kDaの分子量を有する。
明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(
例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分
子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例えば、PHFは、約5
kDa、10kDaまたは15kDaの分子量を有する。
この分子量の範囲のPBRMには、これらに限定されないが、例えば、ラクダ科の動物
の抗体、Fab2、scFvFcなどが含まれる。
の抗体、Fab2、scFvFcなどが含まれる。
例えば、140kDa~180kDaの分子量を有するPBRMを共役するために、本
発明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa
(例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の
分子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例えば、PHFは、約
5kDa、10kDaまたは15kDaの分子量を有する。
発明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa
(例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の
分子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例えば、PHFは、約
5kDa、10kDaまたは15kDaの分子量を有する。
この分子量の範囲のPBRMには、これらに限定されないが、例えば、完全長抗体、例
えば、IgG、IgMが含まれる。
えば、IgG、IgMが含まれる。
ある特定の実施形態にて、ポリマー薬物共役体(Id)は、PBRMに共役していると
き、式(Ie)のものであり、
ここで、式中、
XaおよびXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であるか、あるいはXa
およびXbは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形
成し、
m3aは、0~約17の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよび
m3bの合計は、m3であり、m、m1、m7、m3a、およびm3bの合計は、約15
~約300の範囲であり、m5は、1~約10の整数である。
き、式(Ie)のものであり、
XaおよびXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であるか、あるいはXa
およびXbは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形
成し、
m3aは、0~約17の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよび
m3bの合計は、m3であり、m、m1、m7、m3a、およびm3bの合計は、約15
~約300の範囲であり、m5は、1~約10の整数である。
PBRMは、約40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若しくはこれ超;80
kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこれ超;1
40kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しくはこれ超
;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~180kD
a、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~140kD
a、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~200k
Da、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有する。
kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこれ超;1
40kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しくはこれ超
;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~180kD
a、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~140kD
a、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~200k
Da、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有する。
例えば、PBRMは、約40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若しくはこれ
超;80kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこ
れ超;140kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しく
はこれ超;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~1
80kDa、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~1
40kDa、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~
200kDa、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有し、
スルフヒドリル(すなわち、-SHまたはチオール)基を有する。
超;80kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこ
れ超;140kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しく
はこれ超;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~1
80kDa、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~1
40kDa、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~
200kDa、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有し、
スルフヒドリル(すなわち、-SHまたはチオール)基を有する。
例えば、PHFおよびPBRMの間に形成されるスルフィド結合の総数(または付着点
の総数)は、10またはそれ未満である。
の総数)は、10またはそれ未満である。
例えば、m7とm3bの比は、1:1超および10:1と等しい、またはこれ未満であ
る。
る。
例えば、m7とm3bの比は、約9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、
3:1、または2:1である。
3:1、または2:1である。
例えば、m7とm3bの比は、2:1~8:1である。
例えば、m7とm3bの比は、約8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、
または2:1である。
または2:1である。
例えば、m7とm3bの比は、2:1~4:1である。
例えば、m7とm3bの比は、約4:1、3:1、または2:1である。
例えば、式(Ie)中のPHFが約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有すると
き、m、m1、m7、m3aおよびm3bの合計は、約15~約150の範囲であり、m
1は、1~約70の整数であり、m7は、1~約20の整数であり、m3aは、0~約9
の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約8の整数である。
き、m、m1、m7、m3aおよびm3bの合計は、約15~約150の範囲であり、m
1は、1~約70の整数であり、m7は、1~約20の整数であり、m3aは、0~約9
の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約8の整数である。
例えば、式(Ie)中のPHFが約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有すると
き、m、m1、m7、m3aおよびm3bの合計は、約20~約110の範囲であり、m
1は、2~約50の整数であり、m7は、2~約15の整数であり、m3aは、0~約7
の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
き、m、m1、m7、m3aおよびm3bの合計は、約20~約110の範囲であり、m
1は、2~約50の整数であり、m7は、2~約15の整数であり、m3aは、0~約7
の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
例えば、式(Ie)中のPHFが約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有すると
き、m、m1、m7、m3aおよびm3bの合計は、約40~約75の範囲であり、m1
は、約5~約35の整数であり、m7は、約3~約10の整数であり、m3aは、0~約
4の整数であり、m3bは、1~約5の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
き、m、m1、m7、m3aおよびm3bの合計は、約40~約75の範囲であり、m1
は、約5~約35の整数であり、m7は、約3~約10の整数であり、m3aは、0~約
4の整数であり、m3bは、1~約5の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
ある特定の実施形態にて、本発明に係るタンパク質-ポリマー薬物共役体は、本明細書
に記載のような式(Ib)のものであり、
ここで、式中、
XaおよびXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であるか、あるいはXa
およびXbは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形
成し、
m3aは、0~約17の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよび
m3bの合計は、m3であり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約15
~約300の範囲であり、m5は、1~約10の整数である。
に記載のような式(Ib)のものであり、
XaおよびXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であるか、あるいはXa
およびXbは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形
成し、
m3aは、0~約17の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよび
m3bの合計は、m3であり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約15
~約300の範囲であり、m5は、1~約10の整数である。
例えば、PBRMは、約40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若しくはこれ
超;80kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこ
れ超;140kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しく
はこれ超;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~1
80kDa、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~1
40kDa、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~
200kDa、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有する
。
超;80kDa若しくはこれ超;100kDa若しくはこれ超;120kDa若しくはこ
れ超;140kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超;180kDa若しく
はこれ超;または200kDa若しくはこれ超、または約40~200kDa、40~1
80kDa、40~140kDa、60~200kDa、60~180kDa、60~1
40kDa、80~200kDa、80~180kDa、80~140kDa、100~
200kDa、100~180kDa、または100~140kDa)の分子量を有する
。
例えば、PHFおよびPBRMの間に形成されるスルフィド結合の総数(または付着点
の総数)は、10またはそれ未満である。
の総数)は、10またはそれ未満である。
例えば、m2とm3bの比は、1:1超および10:1と等しい、またはこれ未満であ
る。
る。
例えば、m2とm3bの比は、約9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、
3:1、または2:1である。
3:1、または2:1である。
例えば、m2とm3bの比は、2:1~8:1である。
例えば、m2とm3bの比は、約8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、
または2:1である。
または2:1である。
例えば、m2とm3bの比は、2:1~4:1である。
例えば、m2とm3bの比は、約4:1、3:1、または2:1である。
例えば、式(Ib)中のPHFが約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有すると
き、m、m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約15~約150の範囲であり、m
1は、1~約70の整数であり、m2は、1~約20の整数であり、m3aは、0~約9
の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約8の整数である。
き、m、m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約15~約150の範囲であり、m
1は、1~約70の整数であり、m2は、1~約20の整数であり、m3aは、0~約9
の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約8の整数である。
例えば、式(Ib)中のPHFが約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有すると
き、m、m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約20~約110の範囲であり、m
1は、2~約50の整数であり、m2は、2~約15の整数であり、m3aは、0~約7
の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
き、m、m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約20~約110の範囲であり、m
1は、2~約50の整数であり、m2は、2~約15の整数であり、m3aは、0~約7
の整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
例えば、式(Ib)中のPHFが約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有すると
き、m、m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約40~約75の範囲であり、m1
は、約5~約35の整数であり、m2は、3~約10の整数であり、m3aは、0~約4
の整数であり、m3bは、1~約5の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
き、m、m1、m2、m3aおよびm3bの合計は、約40~約75の範囲であり、m1
は、約5~約35の整数であり、m2は、3~約10の整数であり、m3aは、0~約4
の整数であり、m3bは、1~約5の整数であり、m5は、2~約4の整数である。
例えば、マレイミド遮断部分は、マレイミド基と式(II)のチオール含有化合物との
反応によって、2個のオレフィン炭素原子の1つに共有結合的に付着することができる部
分であり、
R90-(CH2)d-SH
(II)
ここで、式中、
R90は、NHR91、OH、COOR93、CH(NHR91)COOR93または
置換フェニル基であり、
R93は、水素またはC1~4アルキルであり、
R91は、水素、CH3またはCH3COであり、
dは、1~3の整数である。
反応によって、2個のオレフィン炭素原子の1つに共有結合的に付着することができる部
分であり、
R90-(CH2)d-SH
(II)
ここで、式中、
R90は、NHR91、OH、COOR93、CH(NHR91)COOR93または
置換フェニル基であり、
R93は、水素またはC1~4アルキルであり、
R91は、水素、CH3またはCH3COであり、
dは、1~3の整数である。
例えば、式(II)のマレイミド遮断化合物は、システイン、N-アセチルシステイン
、システインメチルエステル、N-メチルシステイン、2-メルカプトエタノール、3-
メルカプトプロパン酸、2-メルカプト酢酸、メルカプトメタノール(すなわち、HOC
H2SH)、ベンジル、チオール(フェニルは、1個若しくは複数の親水性置換基で置換
されている)、または3-アミノプロパン-1-チオールでよい。フェニル上の1個若し
くは複数の親水性置換基は、OH、SH、メトキシ、エトキシ、COOH、CHO、CO
C1~4アルキル、NH2、F、シアノ、SO3H、PO3Hなどを含む。
、システインメチルエステル、N-メチルシステイン、2-メルカプトエタノール、3-
メルカプトプロパン酸、2-メルカプト酢酸、メルカプトメタノール(すなわち、HOC
H2SH)、ベンジル、チオール(フェニルは、1個若しくは複数の親水性置換基で置換
されている)、または3-アミノプロパン-1-チオールでよい。フェニル上の1個若し
くは複数の親水性置換基は、OH、SH、メトキシ、エトキシ、COOH、CHO、CO
C1~4アルキル、NH2、F、シアノ、SO3H、PO3Hなどを含む。
例えば、マレイミド遮断基は、-S-(CH2)d-R90であり、
R90は、OH、COOH、またはCH(NHR91)COOR93であり、
R93は、水素またはCH3であり、
R91は、水素またはCH3COであり、
dは、1または2である。
R90は、OH、COOH、またはCH(NHR91)COOR93であり、
R93は、水素またはCH3であり、
R91は、水素またはCH3COであり、
dは、1または2である。
例えば、マレイミド遮断基は、-S-CH2-CH(NH2)COOHである。
例えば、PHFが2kDa~40kDa(例えば、約2~20kDaまたは約3~15
kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量を有するとき、PHF毎の薬物の数(例
えば、m2)は、1~約40(例えば、約1~20または約2~15または約3~10)
の整数である。この足場は、例えば、40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若
しくはこれ超;80kDa若しくはこれ超;または100kDa若しくはこれ超;120
kDa若しくはこれ超;140kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超また
は180kDa若しくはこれ超)の分子量を有するPBRMを共役するために使用するこ
とができる。この実施形態にて、PHF毎のPBRMの比は、約1:1~約1:10、約
1:1~約1:9、約1:1~約1:8、約1:1~約1:7、約1:1~約1:6、約
1:1~約1:5、約1:1~約1:4、約1:1~約1:3、約1:1~約1:2、約
1:2~約1:6、約1:2~約1:5、約1:2~約1:4または約1:2~約1:3
である。
kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量を有するとき、PHF毎の薬物の数(例
えば、m2)は、1~約40(例えば、約1~20または約2~15または約3~10)
の整数である。この足場は、例えば、40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若
しくはこれ超;80kDa若しくはこれ超;または100kDa若しくはこれ超;120
kDa若しくはこれ超;140kDa若しくはこれ超;160kDa若しくはこれ超また
は180kDa若しくはこれ超)の分子量を有するPBRMを共役するために使用するこ
とができる。この実施形態にて、PHF毎のPBRMの比は、約1:1~約1:10、約
1:1~約1:9、約1:1~約1:8、約1:1~約1:7、約1:1~約1:6、約
1:1~約1:5、約1:1~約1:4、約1:1~約1:3、約1:1~約1:2、約
1:2~約1:6、約1:2~約1:5、約1:2~約1:4または約1:2~約1:3
である。
例えば、PHFが2kDa~40kDa(例えば、約2~20kDaまたは約3~15
kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量を有するとき、PHF毎の薬物の数(例
えば、m2)は、1~約40(例えば、約1:20または約2~15または約3:10)
の整数である。この足場は、例えば、140kDa~180kDaの分子量を有するPB
RMを共役するために使用することができる。この実施形態にて、PHF毎のPBRMの
比は、約1:1~約1:10、約1:1~約1:9、約1:1~約1:8、約1:1~約
1:7、約1:1~約1:6、約1:1~約1:5、約1:1~約1:4、約1:1~約
1:3、約1:1~約1:2、約1:2~約1:6、約1:2~約1:5、約1:2~約
1:4または約1:2~約1:3である。
kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量を有するとき、PHF毎の薬物の数(例
えば、m2)は、1~約40(例えば、約1:20または約2~15または約3:10)
の整数である。この足場は、例えば、140kDa~180kDaの分子量を有するPB
RMを共役するために使用することができる。この実施形態にて、PHF毎のPBRMの
比は、約1:1~約1:10、約1:1~約1:9、約1:1~約1:8、約1:1~約
1:7、約1:1~約1:6、約1:1~約1:5、約1:1~約1:4、約1:1~約
1:3、約1:1~約1:2、約1:2~約1:6、約1:2~約1:5、約1:2~約
1:4または約1:2~約1:3である。
この分子量の範囲のPBRMには、これらに限定されないが、例えば、完全長抗体、例
えば、IgG、IgMが含まれる。
えば、IgG、IgMが含まれる。
例えば、PHFが2kDa~40kDa(例えば、約2~20kDaまたは約3~15
kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量を有するとき、PHF毎の薬物の数(例
えば、m2)は、1~約40(例えば、約1:20または約2:15または約3:10)
の整数である。この足場は、例えば、60kDa~120kDaの分子量を有するPBR
Mを共役するために使用することができる。この実施形態にて、PHF毎のPBRMの比
は、約1:1~約1:10、約1:1~約1:9、約1:1~約1:8、約1:1~約1
:7、約1:1~約1:6、約1:1~約1:5、約1:1~約1:4、約1:1~約1
:3、約1:1~約1:2、約1:2~約1:6、約1:2~約1:5、約1:2~約1
:4または約1:2~約1:3である。
kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量を有するとき、PHF毎の薬物の数(例
えば、m2)は、1~約40(例えば、約1:20または約2:15または約3:10)
の整数である。この足場は、例えば、60kDa~120kDaの分子量を有するPBR
Mを共役するために使用することができる。この実施形態にて、PHF毎のPBRMの比
は、約1:1~約1:10、約1:1~約1:9、約1:1~約1:8、約1:1~約1
:7、約1:1~約1:6、約1:1~約1:5、約1:1~約1:4、約1:1~約1
:3、約1:1~約1:2、約1:2~約1:6、約1:2~約1:5、約1:2~約1
:4または約1:2~約1:3である。
この分子量の範囲のPBRMには、これらに限定されないが、例えば、抗体フラグメン
ト、例えば、Fab2、scFcFvおよびラクダ科の動物の抗体が含まれる。
ト、例えば、Fab2、scFcFvおよびラクダ科の動物の抗体が含まれる。
例えば、PHFが2kDa~40kDa(例えば、約2~20kDaまたは約3~15
kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量を有するとき、PHF毎の薬物の数(例
えば、m2)は、1~約40(例えば、約1:20または約2~15または約3:10)
の整数である。この足場は、例えば、40kDa~80kDaの分子量を有するPBRM
を共役するために使用することができる。この実施形態にて、PHF毎のPBRMの比は
、約1:1~約1:10、約1:1~約1:9、約1:1~約1:8、約1:1~約1:
7、約1:1~約1:6、約1:1~約1:5、約1:1~約1:4、約1:1~約1:
3、約1:1~約1:2、約1:2~約1:6、約1:2~約1:5、約1:2~約1:
4または約1:2~約1:3である。
kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量を有するとき、PHF毎の薬物の数(例
えば、m2)は、1~約40(例えば、約1:20または約2~15または約3:10)
の整数である。この足場は、例えば、40kDa~80kDaの分子量を有するPBRM
を共役するために使用することができる。この実施形態にて、PHF毎のPBRMの比は
、約1:1~約1:10、約1:1~約1:9、約1:1~約1:8、約1:1~約1:
7、約1:1~約1:6、約1:1~約1:5、約1:1~約1:4、約1:1~約1:
3、約1:1~約1:2、約1:2~約1:6、約1:2~約1:5、約1:2~約1:
4または約1:2~約1:3である。
この分子量の範囲のPBRMには、これらに限定されないが、例えば、抗体フラグメン
ト、例えば、Fabが含まれる。
ト、例えば、Fabが含まれる。
別の態様において、本発明は、タンパク質をベースとする認識分子(PBRM)および
治療剤(D)の両方と共役するのに有用なポリマー足場を特徴とする。D-非含有足場は
、ポリマー担体、PBRMをポリマー担体に接続するのに適したポリマー担体に接続した
1個または複数のリンカー、および薬物(D)をポリマー担体に接続するのに適した1個
または複数のリンカーを含む。
治療剤(D)の両方と共役するのに有用なポリマー足場を特徴とする。D-非含有足場は
、ポリマー担体、PBRMをポリマー担体に接続するのに適したポリマー担体に接続した
1個または複数のリンカー、および薬物(D)をポリマー担体に接続するのに適した1個
または複数のリンカーを含む。
ある特定の実施形態にて、共役体は、いくつかのステップで形成される。これらのステ
ップは、(1)薬物またはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有する
ように、ポリマーを修飾するステップと;(2)薬物がポリマーに連結するように、修飾
ポリマーと薬物またはその誘導体とを反応させるステップと;(3)ポリマーがPBRM
またはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有するように、ポリマー-
薬物共役体を修飾するステップと;(4)修飾されたポリマー-薬物共役体とPBRMま
たはその誘導体とを反応させ、本発明に係る共役体を形成するステップとを含む。ステッ
プ(1)によって生成される修飾ポリマーが、PBRMまたはその誘導体の官能基と反応
することができる官能基を含有する場合、ステップ(3)は省略し得る。
ップは、(1)薬物またはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有する
ように、ポリマーを修飾するステップと;(2)薬物がポリマーに連結するように、修飾
ポリマーと薬物またはその誘導体とを反応させるステップと;(3)ポリマーがPBRM
またはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有するように、ポリマー-
薬物共役体を修飾するステップと;(4)修飾されたポリマー-薬物共役体とPBRMま
たはその誘導体とを反応させ、本発明に係る共役体を形成するステップとを含む。ステッ
プ(1)によって生成される修飾ポリマーが、PBRMまたはその誘導体の官能基と反応
することができる官能基を含有する場合、ステップ(3)は省略し得る。
別の実施形態にて、共役体は、いくつかのステップ:(1)ポリマーを、第1の薬物ま
たはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有するように修飾するステッ
プと;(2)第1の薬物がポリマーに連結するように、修飾ポリマーと第1の薬物または
その誘導体とを反応させるステップと;(3)ポリマー-薬物共役体を、第2の薬物また
はその誘導体の官能基と反応することができる異なる官能基を含有するように修飾するス
テップと(4)第2の薬物がポリマー-薬物共役体に連結するように、修飾されたポリマ
ー-薬物共役体と第2の薬物またはその誘導体とを反応させるステップと;(5)2種の
異なる薬物を含有するポリマー-薬物共役体を、ポリマーがPBRMまたはその誘導体の
官能基と反応することができる官能基を含有するように修飾するステップと;(6)ステ
ップ(5)の修飾されたポリマー-薬物共役体とPBRMまたはその誘導体とを反応させ
、本発明に係る共役体を形成させるステップとにおいて形成される。2種の異なるPBR
Mまたはその誘導体が共役されて、2種の異なる薬物および2種の異なるPBRMを含む
ポリマー-薬物共役体を形成する場合、ステップ(5)および(6)は反復し得る。
たはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有するように修飾するステッ
プと;(2)第1の薬物がポリマーに連結するように、修飾ポリマーと第1の薬物または
その誘導体とを反応させるステップと;(3)ポリマー-薬物共役体を、第2の薬物また
はその誘導体の官能基と反応することができる異なる官能基を含有するように修飾するス
テップと(4)第2の薬物がポリマー-薬物共役体に連結するように、修飾されたポリマ
ー-薬物共役体と第2の薬物またはその誘導体とを反応させるステップと;(5)2種の
異なる薬物を含有するポリマー-薬物共役体を、ポリマーがPBRMまたはその誘導体の
官能基と反応することができる官能基を含有するように修飾するステップと;(6)ステ
ップ(5)の修飾されたポリマー-薬物共役体とPBRMまたはその誘導体とを反応させ
、本発明に係る共役体を形成させるステップとにおいて形成される。2種の異なるPBR
Mまたはその誘導体が共役されて、2種の異なる薬物および2種の異なるPBRMを含む
ポリマー-薬物共役体を形成する場合、ステップ(5)および(6)は反復し得る。
さらに別の実施形態にて、共役体は、いくつかのステップで形成される。これらのステ
ップは、(1)薬物またはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有する
ようにポリマーを修飾するステップと;(2)ポリマーを、PBRMまたはその誘導体の
官能基と反応することができる官能基をまた含有するようにさらに修飾するステップと;
(3)薬物がポリマーに連結するように、修飾ポリマーと薬物またはその誘導体とを反応
させるステップと;(4)修飾されたポリマー-薬物共役体とPBRMまたはその誘導体
とを反応させて、本発明に係る共役体を形成するステップとを含む。ステップ(1)およ
び(2)の順序、またはステップ(3)および(4)の順序は、逆転させることができる
。さらに、修飾ポリマーが、薬物またはその誘導体の官能基、およびPBRMまたはその
誘導体の官能基の両方と反応することができる官能基を含有する場合、ステップ(1)ま
たは(2)は、省略し得る。
ップは、(1)薬物またはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有する
ようにポリマーを修飾するステップと;(2)ポリマーを、PBRMまたはその誘導体の
官能基と反応することができる官能基をまた含有するようにさらに修飾するステップと;
(3)薬物がポリマーに連結するように、修飾ポリマーと薬物またはその誘導体とを反応
させるステップと;(4)修飾されたポリマー-薬物共役体とPBRMまたはその誘導体
とを反応させて、本発明に係る共役体を形成するステップとを含む。ステップ(1)およ
び(2)の順序、またはステップ(3)および(4)の順序は、逆転させることができる
。さらに、修飾ポリマーが、薬物またはその誘導体の官能基、およびPBRMまたはその
誘導体の官能基の両方と反応することができる官能基を含有する場合、ステップ(1)ま
たは(2)は、省略し得る。
別の実施形態にて、共役体は、いくつかのステップ:(1)第1の薬物またはその誘導
体の官能基と反応することができる官能基を含有するように、ポリマーを修飾するステッ
プと;(2)PBRMまたはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有す
るように、ポリマーをさらに修飾するステップと;(3)第1の薬物がポリマーに連結す
るように、修飾ポリマーと第1の薬物またはその誘導体とを反応させるステップと;(4
)第2の薬物またはその誘導体の官能基と反応することができる異なる官能基を含有する
ように、ポリマー-薬物共役体を修飾するステップと、(5)第2の薬物がポリマー-薬
物共役体に連結するように、修飾されたポリマー-薬物共役体と第2の薬物またはその誘
導体とを反応させるステップと;(6)PBRMまたはその誘導体を有するポリマーが本
発明に係る共役体を形成するように、2種の異なる薬物を含有する修飾されたポリマー-
薬物共役体を反応させるステップとにおいて形成される。2種の異なるPBRMまたはそ
の誘導体が共役されて、2種の異なる薬物および2種の異なるPBRMを含むポリマー-
薬物共役体を形成する場合、ステップ(6)は反復し得る。修飾ポリマーが2種の異なる
薬物またはこれらの誘導体と反応することができる2個の異なる官能基を含有するように
、ステップ(4)はステップ(1)の後に行い得る。この実施形態にて、2種の異なる薬
物またはこれらの誘導体と反応することができる2個の異なる官能基を含有する修飾ポリ
マーは、修飾ポリマーと2種の異なる薬物(ステップ(3)およびステップ(5))また
はPBRM(ステップ(6))との反応の前に、PBRMまたはその誘導体の官能基と反
応することができる官能基を含有するように、さらに修飾することができる。
体の官能基と反応することができる官能基を含有するように、ポリマーを修飾するステッ
プと;(2)PBRMまたはその誘導体の官能基と反応することができる官能基を含有す
るように、ポリマーをさらに修飾するステップと;(3)第1の薬物がポリマーに連結す
るように、修飾ポリマーと第1の薬物またはその誘導体とを反応させるステップと;(4
)第2の薬物またはその誘導体の官能基と反応することができる異なる官能基を含有する
ように、ポリマー-薬物共役体を修飾するステップと、(5)第2の薬物がポリマー-薬
物共役体に連結するように、修飾されたポリマー-薬物共役体と第2の薬物またはその誘
導体とを反応させるステップと;(6)PBRMまたはその誘導体を有するポリマーが本
発明に係る共役体を形成するように、2種の異なる薬物を含有する修飾されたポリマー-
薬物共役体を反応させるステップとにおいて形成される。2種の異なるPBRMまたはそ
の誘導体が共役されて、2種の異なる薬物および2種の異なるPBRMを含むポリマー-
薬物共役体を形成する場合、ステップ(6)は反復し得る。修飾ポリマーが2種の異なる
薬物またはこれらの誘導体と反応することができる2個の異なる官能基を含有するように
、ステップ(4)はステップ(1)の後に行い得る。この実施形態にて、2種の異なる薬
物またはこれらの誘導体と反応することができる2個の異なる官能基を含有する修飾ポリ
マーは、修飾ポリマーと2種の異なる薬物(ステップ(3)およびステップ(5))また
はPBRM(ステップ(6))との反応の前に、PBRMまたはその誘導体の官能基と反
応することができる官能基を含有するように、さらに修飾することができる。
本発明に係る生分解性の生体適合性共役体を調製して、生分解性および親水性の所望の
必要性を満たすことができる。例えば、生理学的条件下で、生分解性および安定性の間の
バランスは達することができる。例えば、特定の閾値を超える分子量(一般的に、分子の
物理的形状によって40超~100kDa)を有する分子は腎臓を通して排泄されないこ
とは公知である。これは、小分子が、細胞による取込み、および細胞内区画、最も特に、
リソソームにおける分解によってのみ体からクリアランスされ、クリアランスされること
ができるためである。この観察は、一般の生理学的条件(pH=7.5±0.5)下でお
よびリソソームのpH(約pH5)でこれらの安定性をモジュレートすることによって、
どのように機能的に安定的ではあるが生分解性の材料を設計し得るかを例示する。例えば
、アセタールおよびケタール基の加水分解は酸によって触媒されることは公知であり、し
たがって、ポリアルは、例えば、血漿中よりも、酸性リソソームの環境中で一般的により
安定的ではない。試験を設計し、例えば、pH=5およびpH=7.5で37℃にて水性
媒体中のポリマー分解プロファイルを比較し、このように正常な生理的環境中、および細
胞による取込み後の「消化性」リソソーム区画中でのポリマー安定性の予想されるバラン
スを決定することができる。このような試験におけるポリマーの完全性は、例えば、サイ
ズ排除HPLCによって測定することができる。当業者は、本発明に係る分解された共役
体の様々なフラグメントを研究するための他の適切な方法を選択することができる。
必要性を満たすことができる。例えば、生理学的条件下で、生分解性および安定性の間の
バランスは達することができる。例えば、特定の閾値を超える分子量(一般的に、分子の
物理的形状によって40超~100kDa)を有する分子は腎臓を通して排泄されないこ
とは公知である。これは、小分子が、細胞による取込み、および細胞内区画、最も特に、
リソソームにおける分解によってのみ体からクリアランスされ、クリアランスされること
ができるためである。この観察は、一般の生理学的条件(pH=7.5±0.5)下でお
よびリソソームのpH(約pH5)でこれらの安定性をモジュレートすることによって、
どのように機能的に安定的ではあるが生分解性の材料を設計し得るかを例示する。例えば
、アセタールおよびケタール基の加水分解は酸によって触媒されることは公知であり、し
たがって、ポリアルは、例えば、血漿中よりも、酸性リソソームの環境中で一般的により
安定的ではない。試験を設計し、例えば、pH=5およびpH=7.5で37℃にて水性
媒体中のポリマー分解プロファイルを比較し、このように正常な生理的環境中、および細
胞による取込み後の「消化性」リソソーム区画中でのポリマー安定性の予想されるバラン
スを決定することができる。このような試験におけるポリマーの完全性は、例えば、サイ
ズ排除HPLCによって測定することができる。当業者は、本発明に係る分解された共役
体の様々なフラグメントを研究するための他の適切な方法を選択することができる。
多くの場合において、pH=7.5で、ポリマーの有効なサイズは1~7日に亘り検出
可能な程度に変化せず、少なくとも数週間は当初から50%内に留まることが好ましい。
他方、pH=5で、ポリマーは好ましくは、1~5日に亘り検出可能な程度に分解して、
2週間から数カ月の時間枠以内に低分子量フラグメントに完全に変換すべきである。より
速い分解が場合によって好ましくあり得るが、一般的に、細胞によるポリマーフラグメン
トの代謝または排泄の速度を超えない速度でポリマーが細胞中で分解することがより望ま
しい。したがって、ある特定の実施形態にて、本発明に係る共役体は、特に、細胞による
取込みによって生分解性であり、生物系に対して相対的に「不活性」であると予想される
。担体分解の生成物は好ましくは、無電荷であり、環境のpHを有意に変化させない。ア
ルコール基の存在量は、特に、食細胞の細胞受容体によるポリマー認識の低い割合を実現
し得ることが提唱される。本発明に係るポリマー骨格は一般的に、たとえあったにしても
、僅かな抗原決定基を含有し(例えば、いくつかの多糖およびポリペプチドに特有である
)、後者が望ましくない限り、一般的に、in vivoでの「キー-および-ロック」
タイプの相互作用に関与することができる強固な構造を含まない。このように、本発明に
係る可溶性、架橋および固体共役体は低毒性および生体接着力を有することが予想され、
これによってこれらはいくつかの生物医学的な用途に適したものとなる。
可能な程度に変化せず、少なくとも数週間は当初から50%内に留まることが好ましい。
他方、pH=5で、ポリマーは好ましくは、1~5日に亘り検出可能な程度に分解して、
2週間から数カ月の時間枠以内に低分子量フラグメントに完全に変換すべきである。より
速い分解が場合によって好ましくあり得るが、一般的に、細胞によるポリマーフラグメン
トの代謝または排泄の速度を超えない速度でポリマーが細胞中で分解することがより望ま
しい。したがって、ある特定の実施形態にて、本発明に係る共役体は、特に、細胞による
取込みによって生分解性であり、生物系に対して相対的に「不活性」であると予想される
。担体分解の生成物は好ましくは、無電荷であり、環境のpHを有意に変化させない。ア
ルコール基の存在量は、特に、食細胞の細胞受容体によるポリマー認識の低い割合を実現
し得ることが提唱される。本発明に係るポリマー骨格は一般的に、たとえあったにしても
、僅かな抗原決定基を含有し(例えば、いくつかの多糖およびポリペプチドに特有である
)、後者が望ましくない限り、一般的に、in vivoでの「キー-および-ロック」
タイプの相互作用に関与することができる強固な構造を含まない。このように、本発明に
係る可溶性、架橋および固体共役体は低毒性および生体接着力を有することが予想され、
これによってこれらはいくつかの生物医学的な用途に適したものとなる。
本発明のある特定の実施形態にて、生分解性の生体適合性共役体は、直鎖状または分岐
状の構造を形成することができる。例えば、本発明に係る生分解性の生体適合性ポリアル
共役体は、キラル(光学活性)でよい。任意選択的に、本発明に係る生分解性の生体適合
性ポリアル共役体は、スカレミックでよい。
状の構造を形成することができる。例えば、本発明に係る生分解性の生体適合性ポリアル
共役体は、キラル(光学活性)でよい。任意選択的に、本発明に係る生分解性の生体適合
性ポリアル共役体は、スカレミックでよい。
ある特定の実施形態にて、本発明に係る共役体は、水溶性である。ある特定の実施形態
にて、本発明に係る共役体は、水不溶性である。ある特定の実施形態にて、本発明に係る
共役体は、固体形態である。ある特定の実施形態にて、本発明に係る共役体は、コロイド
である。ある特定の実施形態にて、本発明に係る共役体は、粒子形態である。ある特定の
実施形態にて、本発明に係る共役体は、ゲル形態である。
にて、本発明に係る共役体は、水不溶性である。ある特定の実施形態にて、本発明に係る
共役体は、固体形態である。ある特定の実施形態にて、本発明に係る共役体は、コロイド
である。ある特定の実施形態にて、本発明に係る共役体は、粒子形態である。ある特定の
実施形態にて、本発明に係る共役体は、ゲル形態である。
本発明はまた、PBRMと共役して、本明細書に記載のポリマー-薬物-PBRM共役
体を形成するのに有用なポリマー足場に注目する。足場は、タンパク質をベースとする認
識分子(PBRM)、例えば、約40kDa若しくはこれ超の分子量を有するPBRMと
共役するのに有用な式(Ia)のポリマー担体を含み、
足場は、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチ
ルエチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含み、
Xは、CH2、O、またはNHであり、
mは、1~約300の整数であり、m1は、1~約140の整数であり、m2は、1~
約40の整数であり、m3は、1~約18の整数であり、m、m1、m2およびm3の合
計は、約15~約300の範囲である。
体を形成するのに有用なポリマー足場に注目する。足場は、タンパク質をベースとする認
識分子(PBRM)、例えば、約40kDa若しくはこれ超の分子量を有するPBRMと
共役するのに有用な式(Ia)のポリマー担体を含み、
ルエチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含み、
Xは、CH2、O、またはNHであり、
mは、1~約300の整数であり、m1は、1~約140の整数であり、m2は、1~
約40の整数であり、m3は、1~約18の整数であり、m、m1、m2およびm3の合
計は、約15~約300の範囲である。
例えば、式(Ia)の「m3」単位におけるマレイミド部分は、出現する毎に、PBR
Mの官能基と共有結合を形成しない。
Mの官能基と共有結合を形成しない。
例えば、40kDa若しくはこれ超(例えば、60kDa若しくはこれ超、80kDa
若しくはこれ超、100kDa若しくはこれ超、120kDa若しくはこれ超、140k
Da若しくはこれ超、160kDa若しくはこれ超または180kDa若しくはこれ超、
または約40~200kDa、40~180kDa、40~140kDa、60~200
kDa、60~180kDa、60~140kDa、80~200kDa、80~180
kDa、80~140kDa、100~200kDa、100~180kDa、または1
00~140kDa)の分子量を有するPBRMを共役するために、本発明に係る足場の
ポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(例えば、約2~
20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量(すなわち
、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。
若しくはこれ超、100kDa若しくはこれ超、120kDa若しくはこれ超、140k
Da若しくはこれ超、160kDa若しくはこれ超または180kDa若しくはこれ超、
または約40~200kDa、40~180kDa、40~140kDa、60~200
kDa、60~180kDa、60~140kDa、80~200kDa、80~180
kDa、80~140kDa、100~200kDa、100~180kDa、または1
00~140kDa)の分子量を有するPBRMを共役するために、本発明に係る足場の
ポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(例えば、約2~
20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子量(すなわち
、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。
例えば、40kDa~200kDaの分子量を有するPBRMを共役するために、本発
明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(
例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分
子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。
明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(
例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分
子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。
例えば、40kDa~80kDaの分子量を有するPBRMを共役するために、本発明
に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(例
えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子
量(すなわち、未修飾PHFのMW)(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHF
である。例えば、PHFは、約5kDa、8kDa、10kDa、13KDaまたは15
kDaの分子量を有する。
に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa(例
えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の分子
量(すなわち、未修飾PHFのMW)(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHF
である。例えば、PHFは、約5kDa、8kDa、10kDa、13KDaまたは15
kDaの分子量を有する。
この分子量の範囲のPBRMには、これらに限定されないが、例えば、抗体フラグメン
ト、例えば、Fabが含まれる。
ト、例えば、Fabが含まれる。
例えば、60kDa~120kDaの分子量を有するPBRMを共役するために、本発
明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約5kDa~約40kDa(
例えば、約5~30kDa、約5~20kDaまたは約5~15kDaまたは約5~10
kDa)の範囲の分子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例え
ば、PHFは、約10kDa、20kDa、30kDaまたは40kDaの分子量を有す
る。
明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約5kDa~約40kDa(
例えば、約5~30kDa、約5~20kDaまたは約5~15kDaまたは約5~10
kDa)の範囲の分子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例え
ば、PHFは、約10kDa、20kDa、30kDaまたは40kDaの分子量を有す
る。
この分子量の範囲のPBRMには、これらに限定されないが、例えば、ラクダ科の動物
の抗体、Fab2、scFcFvなどが含まれる。
の抗体、Fab2、scFcFvなどが含まれる。
例えば、140kDa~180kDaの分子量を有するPBRMを共役するために、本
発明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa
(例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の
分子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例えば、PHFは、約
5kDa、8kDa、10kDa、13kDaまたは15kDaの分子量を有する。
発明に係る足場のポリマー担体は、ポリアセタール、例えば、約2kDa~約40kDa
(例えば、約2~20kDaまたは約3~15kDaまたは約5~10kDa)の範囲の
分子量(すなわち、未修飾PHFのMW)を有するPHFである。例えば、PHFは、約
5kDa、8kDa、10kDa、13kDaまたは15kDaの分子量を有する。
この分子量の範囲のPBRMには、これらに限定されないが、例えば、完全長抗体、例
えば、IgG、IgMが含まれる。
えば、IgG、IgMが含まれる。
例えば、式(Ia)中のPHFが、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有する
(すなわち、m、m1、m2、およびm3の合計は、約1~約300の範囲である)とき
、m2は、1~約40の整数であり、m3は、1~約18の整数であり、かつ/またはm
1は、1~約140の整数である(例えば、m1は、約1~90である)。
(すなわち、m、m1、m2、およびm3の合計は、約1~約300の範囲である)とき
、m2は、1~約40の整数であり、m3は、1~約18の整数であり、かつ/またはm
1は、1~約140の整数である(例えば、m1は、約1~90である)。
例えば、式(Ia)中のPHFが、約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有する
(すなわち、m、m1、m2、およびm3の合計は、約1~約150の範囲である)とき
、m2は、1~約20の整数であり、m3は、1~約10の整数であり、かつ/またはm
1は、1~約70の整数である(例えば、m1は、約4~45である)。
(すなわち、m、m1、m2、およびm3の合計は、約1~約150の範囲である)とき
、m2は、1~約20の整数であり、m3は、1~約10の整数であり、かつ/またはm
1は、1~約70の整数である(例えば、m1は、約4~45である)。
例えば、式(Ia)中のPHFが、約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有する
(すなわち、m、m1、m2、およびm3の合計は、約1~約110の範囲である)とき
、m2は、2~約15の整数であり、m3は、1~約8の整数であり、かつ/またはm1
は、2~約50の整数である(例えば、m1は、約4~30である)。
(すなわち、m、m1、m2、およびm3の合計は、約1~約110の範囲である)とき
、m2は、2~約15の整数であり、m3は、1~約8の整数であり、かつ/またはm1
は、2~約50の整数である(例えば、m1は、約4~30である)。
例えば、式(Ia)中のPHFが、約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有する
(すなわち、m、m1、m2、およびm3の合計は、約1~約75の範囲である)とき、
m2は、3~約10の整数であり、m3は、1~約5の整数であり、かつ/またはm1は
、5~約35の整数である(例えば、m1は、約10~25である)。
(すなわち、m、m1、m2、およびm3の合計は、約1~約75の範囲である)とき、
m2は、3~約10の整数であり、m3は、1~約5の整数であり、かつ/またはm1は
、5~約35の整数である(例えば、m1は、約10~25である)。
例えば、1個または複数の薬物担持ポリマー担体は、1個のPBRMに接続している。
例えば、足場(例えば、PBRM-ポリマー-薬物共役体)は、約40kDa若しくはこ
れ超の分子量を有するPBRM、およびPBRMに接続した1個または複数のD担持ポリ
マー担体を含む。
例えば、足場(例えば、PBRM-ポリマー-薬物共役体)は、約40kDa若しくはこ
れ超の分子量を有するPBRM、およびPBRMに接続した1個または複数のD担持ポリ
マー担体を含む。
例えば、足場は、マレイミド基を介してポリマー担体に接続しているPBRMをさらに
含む。
含む。
本発明はまた、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量の式(Ic)のポリマー足場
を提供し、
ここで、式中、
Xは、CH2、O、またはNHであり、mは、1~約300の整数であり、m6は、2
~約180の整数であり、m3は、1~約18の整数であり、m、m6およびm3の合計
は、約15~約300の範囲である。
を提供し、
Xは、CH2、O、またはNHであり、mは、1~約300の整数であり、m6は、2
~約180の整数であり、m3は、1~約18の整数であり、m、m6およびm3の合計
は、約15~約300の範囲である。
例えば、式(Ic)の「m3」単位におけるマレイミド部分は、出現する毎に、PBR
Mの官能基と共有結合を形成しない。
Mの官能基と共有結合を形成しない。
例えば、式(Ic)中のPHFが、約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有する
(すなわち、m、m6およびm3の合計は、約15~約150の範囲である)とき、m3
は、1~約9の整数であり、かつ/またはm6は、2~約90の整数である(例えば、m
6は、約6~60である)。
(すなわち、m、m6およびm3の合計は、約15~約150の範囲である)とき、m3
は、1~約9の整数であり、かつ/またはm6は、2~約90の整数である(例えば、m
6は、約6~60である)。
例えば、式(Ic)中のPHFが、約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有する
(すなわち、m、m6およびm3の合計は、約20~約110の範囲である)とき、m3
は、1~約8の整数であり、かつ/またはm6は、4~約65の整数である(例えば、m
6は、約6~45である)。
(すなわち、m、m6およびm3の合計は、約20~約110の範囲である)とき、m3
は、1~約8の整数であり、かつ/またはm6は、4~約65の整数である(例えば、m
6は、約6~45である)。
例えば、式(Ic)中のPHFが約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有すると
き、m、m6およびm3の合計は、約40~約75の範囲であり、m6は、約8~約45
の整数であり、m3は、1~約5の整数である。
き、m、m6およびm3の合計は、約40~約75の範囲であり、m6は、約8~約45
の整数であり、m3は、1~約5の整数である。
いくつかの実施形態にて、ポリマー足場(例えば、ポリアセタールポリマー、例えば、
PHF)は、システインをベースとする生体共役反応戦略を利用することによってPBR
Mと共役している。例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込む国際公開第2
010/100430号および米国特許第7,595,292号明細書を参照されたい。
一実施形態にて、ポリマー足場(例えば、ポリアセタールポリマー、例えば、PHF)は
、抗体ヒンジ領域中のシステインを介してPBRM(例えば、抗体)と共役している。理
論に束縛されるものではないが、このように得られた共役体は、鎖間架橋構造の形成によ
り安定化する。
PHF)は、システインをベースとする生体共役反応戦略を利用することによってPBR
Mと共役している。例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込む国際公開第2
010/100430号および米国特許第7,595,292号明細書を参照されたい。
一実施形態にて、ポリマー足場(例えば、ポリアセタールポリマー、例えば、PHF)は
、抗体ヒンジ領域中のシステインを介してPBRM(例えば、抗体)と共役している。理
論に束縛されるものではないが、このように得られた共役体は、鎖間架橋構造の形成によ
り安定化する。
したがって、本発明はまた、ポリマー足場に接続している少なくとも2つの部分を含む
ポリマー足場(例えば、ポリアルポリマー)に関し、ここでは各部分は、タンパク質-ポ
リマー共役体を形成するように、PBRM中のアミノ酸(例えば、システイン)からのチ
オール基に共役することができる。一実施形態にて、ポリマー足場に接続している少なく
とも2つの部分は、マレイミド基である。
ポリマー足場(例えば、ポリアルポリマー)に関し、ここでは各部分は、タンパク質-ポ
リマー共役体を形成するように、PBRM中のアミノ酸(例えば、システイン)からのチ
オール基に共役することができる。一実施形態にて、ポリマー足場に接続している少なく
とも2つの部分は、マレイミド基である。
一実施形態にて、PBRMの1個または複数の遊離チオール基は、タンパク質を還元す
ることによって生成される。次いで、PBRMの1個または複数の遊離チオール基は、P
BRMをポリマー足場と共役させるように、アミノ酸からのチオール基と共役することが
できる、ポリマー足場中に含有される少なくとも2つの部分と反応する。一実施形態にて
、ポリマー足場に接続している少なくとも2つの部分は、マレイミド基である。
ることによって生成される。次いで、PBRMの1個または複数の遊離チオール基は、P
BRMをポリマー足場と共役させるように、アミノ酸からのチオール基と共役することが
できる、ポリマー足場中に含有される少なくとも2つの部分と反応する。一実施形態にて
、ポリマー足場に接続している少なくとも2つの部分は、マレイミド基である。
一実施形態にて、共役のために使用されるPBRMの遊離チオール基は、天然タンパク
質のジスルフィド架橋、またはジスルフィド架橋によって接続している2つ若しくはそれ
超のタンパク質鎖からなるタンパク質複合体のジスルフィド架橋に由来する。ジスルフィ
ド架橋は、鎖内または鎖間架橋であり得る。代わりに、PBRMの遊離チオール基は、鎖
間または鎖内ジスルフィド架橋形成に関与していない、天然タンパク質のシステインまた
は対になっていないチオール基からである。
質のジスルフィド架橋、またはジスルフィド架橋によって接続している2つ若しくはそれ
超のタンパク質鎖からなるタンパク質複合体のジスルフィド架橋に由来する。ジスルフィ
ド架橋は、鎖内または鎖間架橋であり得る。代わりに、PBRMの遊離チオール基は、鎖
間または鎖内ジスルフィド架橋形成に関与していない、天然タンパク質のシステインまた
は対になっていないチオール基からである。
ジスルフィド結合は、従来の方法を使用して、例えば、ジチオトレイトール、メルカプ
トエタノール、トリス-カルボキシエチルホスフィン、デヒドロアスコルビン酸、硫酸銅
で還元させることができる。タンパク質は、1個または複数のジスルフィド架橋を含有す
ることができる。遊離チオール基を得る還元を制御して、タンパク質中の1個または複数
の特定のジスルフィド架橋を還元することができる。ジスルフィド還元の程度およびポリ
マー足場上の部分の化学量論によって、1個または複数のポリマー足場をタンパク質に共
役することが可能である。ジスルフィドの総数未満を還元することが望ましい場合、異な
る反応条件または変性剤の添加を使用した部分的還元ができるように、固定化した還元剤
を使用し得る。
トエタノール、トリス-カルボキシエチルホスフィン、デヒドロアスコルビン酸、硫酸銅
で還元させることができる。タンパク質は、1個または複数のジスルフィド架橋を含有す
ることができる。遊離チオール基を得る還元を制御して、タンパク質中の1個または複数
の特定のジスルフィド架橋を還元することができる。ジスルフィド還元の程度およびポリ
マー足場上の部分の化学量論によって、1個または複数のポリマー足場をタンパク質に共
役することが可能である。ジスルフィドの総数未満を還元することが望ましい場合、異な
る反応条件または変性剤の添加を使用した部分的還元ができるように、固定化した還元剤
を使用し得る。
チオールを介してタンパク質へとポリマーを共役する利点には、これらに限定されない
が、有効性の最適化、投与毎の一貫性および均一性の改善(タンパク質毎の共役ポリマー
分子の数は、各タンパク質分子について実質的に同じであるため)、各タンパク質上の特
定の残基(複数可)を対象にする特定の共役、およびより容易な精製が含まれる。また、
チオール共役を介したタンパク質-ポリマー共役体は、非共役タンパク質と比較して、実
質的に改善された半減期、平均滞留時間、および/または循環におけるクリアランス速度
を示す。
が、有効性の最適化、投与毎の一貫性および均一性の改善(タンパク質毎の共役ポリマー
分子の数は、各タンパク質分子について実質的に同じであるため)、各タンパク質上の特
定の残基(複数可)を対象にする特定の共役、およびより容易な精製が含まれる。また、
チオール共役を介したタンパク質-ポリマー共役体は、非共役タンパク質と比較して、実
質的に改善された半減期、平均滞留時間、および/または循環におけるクリアランス速度
を示す。
いくつかの実施形態にて、本明細書に記載の薬物-ポリマー-PBRM共役体、薬物-
ポリマー共役体、薬物を担持したポリマー足場、またはPBRM担持ポリマー足場はそれ
ぞれ典型的には、≦1.5、例えば、<1.2の多分散性指数(PDI)を有する。
ポリマー共役体、薬物を担持したポリマー足場、またはPBRM担持ポリマー足場はそれ
ぞれ典型的には、≦1.5、例えば、<1.2の多分散性指数(PDI)を有する。
PBRM-ポリマー-薬物共役体、薬物を担持したポリマー足場、またはPBRM担持
ポリマー足場は、大規模なダイアフィルトレーションによって精製することができる(す
なわち、残留する未反応の薬物、PBRM、またはポリマー出発材料の除去)。必要に応
じて、サイズ排除クロマトグラフィによるさらなる精製を行って、凝集したPBRM-ポ
リマー-薬物共役体を除去することができる。一般的に、PBRM-ポリマー-薬物共役
体は精製されると典型的には、SECによって決定した5%未満(例えば、<2%w/w
)の凝集したPBRM-ポリマー-薬物共役体;RP-HPLCによって決定した0.5
%未満(例えば、<0.1%w/w)の遊離(非共役)薬物;SECによって決定した1
%未満のポリマー-薬物共役体、およびHIC-HPLCによって決定した2%未満(例
えば、<1%w/w)の非共役PBRMを含有する。
ポリマー足場は、大規模なダイアフィルトレーションによって精製することができる(す
なわち、残留する未反応の薬物、PBRM、またはポリマー出発材料の除去)。必要に応
じて、サイズ排除クロマトグラフィによるさらなる精製を行って、凝集したPBRM-ポ
リマー-薬物共役体を除去することができる。一般的に、PBRM-ポリマー-薬物共役
体は精製されると典型的には、SECによって決定した5%未満(例えば、<2%w/w
)の凝集したPBRM-ポリマー-薬物共役体;RP-HPLCによって決定した0.5
%未満(例えば、<0.1%w/w)の遊離(非共役)薬物;SECによって決定した1
%未満のポリマー-薬物共役体、およびHIC-HPLCによって決定した2%未満(例
えば、<1%w/w)の非共役PBRMを含有する。
下記の表CおよびDは、それぞれ、本発明に係る薬物を担持したポリマー足場およびポ
リマー-薬物-タンパク質共役体の例を提供する。表Dにおいて、化学構造におけるm5
は、本明細書に記載の式(Ib)におけるように定義される。
リマー-薬物-タンパク質共役体の例を提供する。表Dにおいて、化学構造におけるm5
は、本明細書に記載の式(Ib)におけるように定義される。
さらなる例において、抗5T4治療薬および標的化共役体を提供する。共役体は、(a
)ヒト癌胎児性のタンパク質5T4を標的とする免疫グロブリンまたはその機能的なフラ
グメントであるリガンド(LG)であって、約40kD超の分子量を有し、そこに結合し
たm5の(b)のポリマー足場を有し、m5は、1~約10である、リガンドと、(b)
約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチルエチレン
ヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含むポリマー足場であって、下記で定義す
るようなランダムに配置されたモノマー単位m、m1、m2、m3a、およびm3bを含
む、ポリマー足場とを含み、
(i)m3a:
m3aは、存在しないものであるか、または1~約17個のモノマーm3a単位がポリ
マー足場中に存在するものであり、各単位において、XaおよびXbは、(A)一方はH
であり、他方はマレイミド遮断部分であるか、または(B)XaおよびXbは、それらが
付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成することから独立に選
択され、
(ii)m3b、
スルフィド結合は、LGへの付着点を形成し、
1~約8個のモノマーm3b単位がポリマー足場中に存在するものであり、m3aおよ
びm3bの合計は、1~18であり、硫黄原子は、LGの一部であり、
(iii)m:
1~約300個のモノマーm単位がポリマー足場中に存在するものであり、
(iv)m1:
1~約140個のモノマーm1単位がポリマー足場中に存在するものであり、
(v)m2:
1~約40個のモノマーm2単位がポリマー足場中に存在するものであり、モノマー単
位m、m1、m2、m3a、およびm3bのそれぞれにおいて、Xは、CH2、Oまたは
NHであり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約15~約300の範囲
であり、Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよ
びカルボニル基の間の
は、カルボニル基へのDの直接的また間接的な付着を表す。適切には、抗5T4リガンド
は、本明細書に定義されているような免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメントで
ある。例えば、免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメントは、モノクローナル抗体
、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、イムノアドヘシン、F(Ab)2、ミニ抗体、F
ab’、単一ドメイン抗体、ナノ抗体、単鎖Fv、タンデム/ビス-scFv、F(ab
)3、scFv-Fc(またはscFvFc)、dsFv、二特異性抗体、三特異性抗体
、および四特異性抗体からなる群より選択される。
)ヒト癌胎児性のタンパク質5T4を標的とする免疫グロブリンまたはその機能的なフラ
グメントであるリガンド(LG)であって、約40kD超の分子量を有し、そこに結合し
たm5の(b)のポリマー足場を有し、m5は、1~約10である、リガンドと、(b)
約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチルエチレン
ヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含むポリマー足場であって、下記で定義す
るようなランダムに配置されたモノマー単位m、m1、m2、m3a、およびm3bを含
む、ポリマー足場とを含み、
(i)m3a:
マー足場中に存在するものであり、各単位において、XaおよびXbは、(A)一方はH
であり、他方はマレイミド遮断部分であるか、または(B)XaおよびXbは、それらが
付着している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成することから独立に選
択され、
(ii)m3b、
スルフィド結合は、LGへの付着点を形成し、
びm3bの合計は、1~18であり、硫黄原子は、LGの一部であり、
(iii)m:
(iv)m1:
(v)m2:
位m、m1、m2、m3a、およびm3bのそれぞれにおいて、Xは、CH2、Oまたは
NHであり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約15~約300の範囲
であり、Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよ
びカルボニル基の間の
は、本明細書に定義されているような免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメントで
ある。例えば、免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメントは、モノクローナル抗体
、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、イムノアドヘシン、F(Ab)2、ミニ抗体、F
ab’、単一ドメイン抗体、ナノ抗体、単鎖Fv、タンデム/ビス-scFv、F(ab
)3、scFv-Fc(またはscFvFc)、dsFv、二特異性抗体、三特異性抗体
、および四特異性抗体からなる群より選択される。
さらなる例において、治療薬および標的化共役体は、式(E)に例示する構造によって
特性決定され、
ここで、式中、
PHFは、約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~75であり、
m1は、約5~約35であり、m2は、約3~約10であり、m3aは、0~約4であり
、m3bは、1~約5であり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約40
~約75であり、m5は、2~約4である。
特性決定され、
PHFは、約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有し、mは、1~75であり、
m1は、約5~約35であり、m2は、約3~約10であり、m3aは、0~約4であり
、m3bは、1~約5であり、m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約40
~約75であり、m5は、2~約4である。
さらなる実施形態にて、約2kDa~約40kDaの分子量を有するPHFを含むポリ
マー足場を含む、抗新生物療法において有用な治療用抗5T4薬物の標的化共役体を提供
し、共役体は、下記の構造のものであり、
ここで、式中、m5は、1~10であり、mは、1~約300の整数であり、m1は、
1~約140の整数であり、m2は、1~約40の整数であり、m3aは、0~約17の
整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよびm3bの合計は、1~約1
8の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約15~約300の範囲であり、
Xは、NHであり、XaまたはXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であり
、Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカル
ボニル基の間の
は、カルボニル基へのDの直接的また間接的な付着を表し、ANTI-5T4は、ヒト癌
胎児性抗原5T4について選択的である免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメント
を含む抗5T4リガンドである。例えば、抗5T4の分子量は、少なくとも約40kDa
である。一実施形態にて、Dは、ヒドロキシプロピルアミド-L-アラニン部分を介して
m2のカルボニル部分に付着している、アウリスタチンまたはその類似体である。一実施
形態にて、薬物と抗5T4の比は、約5:1~約30:1、または約12:1~約18:
1である。別の実施形態にて、PHF薬物共役体と抗5T4抗体の平均比は、約2:1~
約4:1である。
マー足場を含む、抗新生物療法において有用な治療用抗5T4薬物の標的化共役体を提供
し、共役体は、下記の構造のものであり、
1~約140の整数であり、m2は、1~約40の整数であり、m3aは、0~約17の
整数であり、m3bは、1~約8の整数であり、m3aおよびm3bの合計は、1~約1
8の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約15~約300の範囲であり、
Xは、NHであり、XaまたはXbの一方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であり
、Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカル
ボニル基の間の
胎児性抗原5T4について選択的である免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメント
を含む抗5T4リガンドである。例えば、抗5T4の分子量は、少なくとも約40kDa
である。一実施形態にて、Dは、ヒドロキシプロピルアミド-L-アラニン部分を介して
m2のカルボニル部分に付着している、アウリスタチンまたはその類似体である。一実施
形態にて、薬物と抗5T4の比は、約5:1~約30:1、または約12:1~約18:
1である。別の実施形態にて、PHF薬物共役体と抗5T4抗体の平均比は、約2:1~
約4:1である。
これらの共役体は、共役体を形成する様々な単位のモル百分率またはモル分率によって
さらに定義し得る。例えば、リガンドに連結したジエチレングリコールマレイミド(EG
2-MI)部分を含むモノマー単位は、約2モル%~約5モル%のモル分率を有する。ま
たさらなる例において、薬物を担持するモノマー単位は、約5モル%~約10モル%のモ
ル分率を有する。例えば、薬物と抗5T4の比は、約5:1~約30:1、または約12
:1~約18:1である。さらなる例において、薬物を含むPHF足場と抗5T4抗体の
平均比は、約2:1~約3:1または約3:1~約4:1である。一実施形態にて、共役
体は、抗5T4-((EG2-MI(3%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-
(AF-HPA-Ala(8%))である。この共役体は、実施例10、およびより一般
的に、スキーム5に記載するように調製し得る。
さらに定義し得る。例えば、リガンドに連結したジエチレングリコールマレイミド(EG
2-MI)部分を含むモノマー単位は、約2モル%~約5モル%のモル分率を有する。ま
たさらなる例において、薬物を担持するモノマー単位は、約5モル%~約10モル%のモ
ル分率を有する。例えば、薬物と抗5T4の比は、約5:1~約30:1、または約12
:1~約18:1である。さらなる例において、薬物を含むPHF足場と抗5T4抗体の
平均比は、約2:1~約3:1または約3:1~約4:1である。一実施形態にて、共役
体は、抗5T4-((EG2-MI(3%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-
(AF-HPA-Ala(8%))である。この共役体は、実施例10、およびより一般
的に、スキーム5に記載するように調製し得る。
またさらなる実施形態にて、抗新生物療法において有用な治療薬および標的化共役体を
提供し、これは互いにランダムに接続し得る下で示す単位を含む抗5T4およびPHFポ
リマー足場を含み、
ここで、式中、
抗5T4は、配列番号Aのアミノ配列を含む単鎖抗体構築体であり、PHFは、約2k
Da~約40kDaの範囲の分子量を有し、ポリマー足場と抗5T4抗体の平均比は、約
2:1~約3:1または約3:1~約4:1であり、AF-HPAと抗5T4抗体の比は
、約12:1~約18:1である。
提供し、これは互いにランダムに接続し得る下で示す単位を含む抗5T4およびPHFポ
リマー足場を含み、
抗5T4は、配列番号Aのアミノ配列を含む単鎖抗体構築体であり、PHFは、約2k
Da~約40kDaの範囲の分子量を有し、ポリマー足場と抗5T4抗体の平均比は、約
2:1~約3:1または約3:1~約4:1であり、AF-HPAと抗5T4抗体の比は
、約12:1~約18:1である。
これらの共役体は本明細書に記載のように調製し、対象への送達に適した組成物へと適
切な担体と合わせることができる。これらの組成物は、これらの抗5T4薬物の標的化共
役体のブレンドを含有してもよく、すなわち、単一の組成物は、異なる薬物および/また
は異なるポリマー足場を有する抗5T4薬物の標的化共役体を含有し得る。
切な担体と合わせることができる。これらの組成物は、これらの抗5T4薬物の標的化共
役体のブレンドを含有してもよく、すなわち、単一の組成物は、異なる薬物および/また
は異なるポリマー足場を有する抗5T4薬物の標的化共役体を含有し得る。
<合成法>
本発明によれば、任意の利用可能な技術を使用して、本発明に係る共役体、またはこれ
らを含む組成物、ならびにこれらを作製するのに有用な中間体および構成要素(例えば、
担体およびモディファイヤー)を作製することができる。例えば、半合成および完全合成
法を使用し得る。
本発明によれば、任意の利用可能な技術を使用して、本発明に係る共役体、またはこれ
らを含む組成物、ならびにこれらを作製するのに有用な中間体および構成要素(例えば、
担体およびモディファイヤー)を作製することができる。例えば、半合成および完全合成
法を使用し得る。
<担体>
モディファイヤーへの共役に適したポリマー担体(例えば、生体適合性、生分解性ポリ
マー担体)を調製する方法は当技術分野において公知である。例えば、合成のガイダンス
は、これらのそれぞれの内容が参照により本明細書にその全体が組み込む、米国特許第5
,811,510号明細書;同第5,863,990号明細書;同第5,958,398
号明細書;同第7,838,619号明細書;同第7,790,150号明細書;同第8
,685,383号明細書;および同第8,815,226号明細書において見出すこと
ができる。これらの方法をどのように適合させて、本発明の実施における使用のためのポ
リマー担体を作製するかを当業者は知っている。
モディファイヤーへの共役に適したポリマー担体(例えば、生体適合性、生分解性ポリ
マー担体)を調製する方法は当技術分野において公知である。例えば、合成のガイダンス
は、これらのそれぞれの内容が参照により本明細書にその全体が組み込む、米国特許第5
,811,510号明細書;同第5,863,990号明細書;同第5,958,398
号明細書;同第7,838,619号明細書;同第7,790,150号明細書;同第8
,685,383号明細書;および同第8,815,226号明細書において見出すこと
ができる。これらの方法をどのように適合させて、本発明の実施における使用のためのポ
リマー担体を作製するかを当業者は知っている。
一実施形態にて、本発明に係る生分解性の生体適合性ポリアル共役体を形成する方法は
、適切な多糖を効率的な量のグリコール特異的酸化剤と併せて、アルデヒド中間体を形成
させるプロセスを含む。次いで、ポリアル自体であるアルデヒド中間体を対応するポリオ
ールに還元し、スクシニル化し、1種または複数の適切なモディファイヤーとカップリン
グし、スクシンアミド含有連結を含む生分解性の生体適合性ポリアル共役体を形成し得る
。
、適切な多糖を効率的な量のグリコール特異的酸化剤と併せて、アルデヒド中間体を形成
させるプロセスを含む。次いで、ポリアル自体であるアルデヒド中間体を対応するポリオ
ールに還元し、スクシニル化し、1種または複数の適切なモディファイヤーとカップリン
グし、スクシンアミド含有連結を含む生分解性の生体適合性ポリアル共役体を形成し得る
。
別の好ましい実施形態にて、本発明において使用するための完全合成生分解性の生体適
合性ポリアルは、適切な開始剤と適切な前駆体化合物とを反応させることによって調製す
ることができる。
合性ポリアルは、適切な開始剤と適切な前駆体化合物とを反応させることによって調製す
ることができる。
例えば、完全合成ポリアルは、ビニルエーテルと保護された置換ジオールとの縮合によ
って調製し得る。他の方法、例えば、開環重合を使用してもよく、ここでは方法の有効性
は、保護基の置換度およびバルキネスによって決まり得る。
って調製し得る。他の方法、例えば、開環重合を使用してもよく、ここでは方法の有効性
は、保護基の置換度およびバルキネスによって決まり得る。
溶媒系、触媒および他の要因を最適化して、高分子量生成物を得てもよいことを当業者
は認識する。
は認識する。
ある特定の実施形態にて、担体は、PHFである。
一実施形態にて、ポリマー担体は、1.5未満、例えば、<1.2の多分散性指数(P
DI)を有するPHFである。
DI)を有するPHFである。
<薬物および薬物誘導体>
ある特定の実施形態にて、薬物は、ポリマー担体への共役の前に修飾し得る。スキーム
1および2は、ビンカアルカロイドを修飾するための例示的な方法である。スキーム3は
、非天然カンプトテシン誘導体を修飾する方法を示す。スキーム4は、アウリスタチンF
を修飾する方法を示す。さらなる修飾方法は、参照により本明細書に組み込むUS201
0/0305149に記載されている。
ある特定の実施形態にて、薬物は、ポリマー担体への共役の前に修飾し得る。スキーム
1および2は、ビンカアルカロイドを修飾するための例示的な方法である。スキーム3は
、非天然カンプトテシン誘導体を修飾する方法を示す。スキーム4は、アウリスタチンF
を修飾する方法を示す。さらなる修飾方法は、参照により本明細書に組み込むUS201
0/0305149に記載されている。
ビンカアルカロイドのC23エステルとヒドラジンとの反応、それに続くNaNO2に
よる処理は、活性アジドエステルをもたらす。アジドエステルとアミノ化合物、例えば、
プロパノールアミンまたは1-アミノプロパン-2-オールとの反応は、官能化ヒドロキ
シルを有するビンカアルカロイド誘導体をもたらし、これは、ポリマーとの共役のために
、アミノ含有化合物、例えば、アラニンまたはメチルアラニン誘導体でさらに誘導体化す
ることができる(スキーム1を参照されたい)。
よる処理は、活性アジドエステルをもたらす。アジドエステルとアミノ化合物、例えば、
プロパノールアミンまたは1-アミノプロパン-2-オールとの反応は、官能化ヒドロキ
シルを有するビンカアルカロイド誘導体をもたらし、これは、ポリマーとの共役のために
、アミノ含有化合物、例えば、アラニンまたはメチルアラニン誘導体でさらに誘導体化す
ることができる(スキーム1を参照されたい)。
保護されたアミノ含有つなぎ鎖、例えば、t-ブトキシエステル化アミノ酸によるビン
カアルカロイドのヒドロキシル誘導体の処理、それに続くエステルのTFA加水分解によ
って、ビンカアルカロイドのトリフレート塩が得られる。(スキーム2)官能化ポリマー
へのビンカアルカロイドの共役は薬物-ポリマー共役体をもたらし、これはPBRMまた
はその誘導体とさらに共役して、タンパク質-ポリマー-薬物共役体をもたらすことがで
きる。
カアルカロイドのヒドロキシル誘導体の処理、それに続くエステルのTFA加水分解によ
って、ビンカアルカロイドのトリフレート塩が得られる。(スキーム2)官能化ポリマー
へのビンカアルカロイドの共役は薬物-ポリマー共役体をもたらし、これはPBRMまた
はその誘導体とさらに共役して、タンパク質-ポリマー-薬物共役体をもたらすことがで
きる。
非天然カンプトテシン誘導体、例えば、SN38の10-ヒドロキシ基は、トリエチル
アミンの存在下で誘導体とtert-ブチルジフェニルシリルクロリド(TBDPSiC
l)とを反応させることによって選択的に保護される。Sapra, P.ら、Clin
. Cancer Res.、14:1888~1896(2008)に記載されている
手順を使用して、20-ヒドロキシ基をt-ブチルカルボニル-アラニンと反応させて、
アラニン誘導体を形成させることができる。代わりに、他のアミノ酸、例えば、グリシン
を用いることができる。第一級アミンは、トリフルオロ酢酸による処理によってBoc保
護基を除去し、それに続いてフッ化テトラブチルアンモニウムによってTBDPS保護基
を除去することによって曝露される(スキーム3を参照されたい)。このように得られた
アミノ誘導体化SN38化合物は、官能化ポリマーと共役して、薬物-ポリマー共役体を
形成することができる。
アミンの存在下で誘導体とtert-ブチルジフェニルシリルクロリド(TBDPSiC
l)とを反応させることによって選択的に保護される。Sapra, P.ら、Clin
. Cancer Res.、14:1888~1896(2008)に記載されている
手順を使用して、20-ヒドロキシ基をt-ブチルカルボニル-アラニンと反応させて、
アラニン誘導体を形成させることができる。代わりに、他のアミノ酸、例えば、グリシン
を用いることができる。第一級アミンは、トリフルオロ酢酸による処理によってBoc保
護基を除去し、それに続いてフッ化テトラブチルアンモニウムによってTBDPS保護基
を除去することによって曝露される(スキーム3を参照されたい)。このように得られた
アミノ誘導体化SN38化合物は、官能化ポリマーと共役して、薬物-ポリマー共役体を
形成することができる。
保護されたアミノ含有つなぎ鎖、例えば、t-ブトキシエステル化2-ヒドロキシプロ
ピルアミンによるアウリスタチンFの処理、それに続くエステルのHCl加水分解によっ
て、アウリスタチンFの2-ヒドロキシルプロピルアミノ誘導体が得られる(スキーム4
を参照されたい)。官能化ポリマーへのアウリスタチンF誘導体の共役によって、薬物-
ポリマー共役体がもたらされ、これをPBRMまたはその誘導体とさらに共役して、タン
パク質-ポリマー-薬物共役体を得ることができる。
ピルアミンによるアウリスタチンFの処理、それに続くエステルのHCl加水分解によっ
て、アウリスタチンFの2-ヒドロキシルプロピルアミノ誘導体が得られる(スキーム4
を参照されたい)。官能化ポリマーへのアウリスタチンF誘導体の共役によって、薬物-
ポリマー共役体がもたらされ、これをPBRMまたはその誘導体とさらに共役して、タン
パク質-ポリマー-薬物共役体を得ることができる。
<共役体またはポリマー足場>
下記のスキーム5は、本発明に係るポリマー薬物足場を作製する合成スキームを示す。
一実施形態にて、共役体は、いくつかのステップにおいて形成される。(1)ポリマー、
PHFを修飾して、COOH部分(例えば、-C(O)-X-(CH2)2-COOH)
を含有させ;(2)次いで、PBRMの官能基と反応させることができるマレイミド部分
(例えば、EG2-MI)を含有するように、ポリマーをさらに修飾し;(3)2個の異
なる官能基を含有する修飾ポリマーを、薬物またはその誘導体(例えば、AF-HPA-
Ala)の官能基と反応させ、ポリマー-薬物共役体を形成させ;(4)PBRMのジス
ルフィド結合を還元し;(5)次いで、還元されたPBRMをポリマー-薬物共役体と反
応させ、タンパク質-ポリマー-薬物共役体を形成させ;(6)残ったマレイミド部分を
、マレイミド遮断化合物(例えば、システイン)と任意選択的に反応させる。
下記のスキーム5は、本発明に係るポリマー薬物足場を作製する合成スキームを示す。
一実施形態にて、共役体は、いくつかのステップにおいて形成される。(1)ポリマー、
PHFを修飾して、COOH部分(例えば、-C(O)-X-(CH2)2-COOH)
を含有させ;(2)次いで、PBRMの官能基と反応させることができるマレイミド部分
(例えば、EG2-MI)を含有するように、ポリマーをさらに修飾し;(3)2個の異
なる官能基を含有する修飾ポリマーを、薬物またはその誘導体(例えば、AF-HPA-
Ala)の官能基と反応させ、ポリマー-薬物共役体を形成させ;(4)PBRMのジス
ルフィド結合を還元し;(5)次いで、還元されたPBRMをポリマー-薬物共役体と反
応させ、タンパク質-ポリマー-薬物共役体を形成させ;(6)残ったマレイミド部分を
、マレイミド遮断化合物(例えば、システイン)と任意選択的に反応させる。
<医薬組成物>
また含まれるのは、許容される担体、例えば、安定剤、緩衝液など中に本明細書に開示
されている1個または複数のタンパク質-ポリマー-薬物共役体を含む医薬組成物である
。共役体は、安定剤、緩衝液などを伴うか、または伴わない標準的手段によって対象に投
与し、導入して、医薬組成物を形成することができる。投与は、局所的(眼、ならびに膣
および直腸送達を含めた粘膜を含めた)、肺、例えば、粉末の吸入若しくは吹送による、
またはネブライザーによるものを含めたエアゾール;気管内、鼻腔内、上皮および経皮的
、経口または非経口投与(静脈内、動脈内、皮下、腹腔内若しくは筋内の注射若しくは注
入、または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内若しくは脳室内の投与を含めた)でよい。共役
体は、注射可能な投与のための無菌溶液剤および/または懸濁剤;注射/注入前の再構成
のための凍結乾燥した粉末;局所組成物;経口投与のための錠剤、カプセル剤、またはエ
リキシル剤として;あるいは直腸投与のための坐剤、および当技術分野において公知の他
の組成物として配合および使用することができる。
また含まれるのは、許容される担体、例えば、安定剤、緩衝液など中に本明細書に開示
されている1個または複数のタンパク質-ポリマー-薬物共役体を含む医薬組成物である
。共役体は、安定剤、緩衝液などを伴うか、または伴わない標準的手段によって対象に投
与し、導入して、医薬組成物を形成することができる。投与は、局所的(眼、ならびに膣
および直腸送達を含めた粘膜を含めた)、肺、例えば、粉末の吸入若しくは吹送による、
またはネブライザーによるものを含めたエアゾール;気管内、鼻腔内、上皮および経皮的
、経口または非経口投与(静脈内、動脈内、皮下、腹腔内若しくは筋内の注射若しくは注
入、または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内若しくは脳室内の投与を含めた)でよい。共役
体は、注射可能な投与のための無菌溶液剤および/または懸濁剤;注射/注入前の再構成
のための凍結乾燥した粉末;局所組成物;経口投与のための錠剤、カプセル剤、またはエ
リキシル剤として;あるいは直腸投与のための坐剤、および当技術分野において公知の他
の組成物として配合および使用することができる。
薬理学的組成物または製剤は、細胞、または、例えば、ヒトを含めた対象への投与、例
えば、全身投与に適した形態の組成物または製剤を指す。適切な形態は、部分的に、使用
または侵入の経路、例えば、経口、吸入、経皮的、または注射/注入によって決まる。こ
のような形態は、組成物または製剤が標的細胞(すなわち、薬物が送達されるのに望まし
い細胞)に達することを妨げるべきではない。例えば、血流中に注射される薬理学的組成
物は、可溶性であるべきである。他の要因は当技術分野において公知であり、考慮すべき
事項、例えば、組成物または製剤がその効果を発揮することを妨げる毒性および形態を含
む。
えば、全身投与に適した形態の組成物または製剤を指す。適切な形態は、部分的に、使用
または侵入の経路、例えば、経口、吸入、経皮的、または注射/注入によって決まる。こ
のような形態は、組成物または製剤が標的細胞(すなわち、薬物が送達されるのに望まし
い細胞)に達することを妨げるべきではない。例えば、血流中に注射される薬理学的組成
物は、可溶性であるべきである。他の要因は当技術分野において公知であり、考慮すべき
事項、例えば、組成物または製剤がその効果を発揮することを妨げる毒性および形態を含
む。
用語「全身投与(systemic administration)」は、血流における修飾ポリマーのin
vivoでの全身的吸収または蓄積、それに続く全身に亘る分布を意味する。全身的吸収
をもたらす投与経路は、これらに限定されないが、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、
肺内、および筋内を含む。これらの投与経路のそれぞれは、修飾ポリマーを到達可能な患
部組織に曝露させる。循環への活性剤の侵入の速度は、分子量またはサイズの関数である
ことが示されてきた。本発明に係る共役体の使用は、PBRMの特異性によって、薬物送
達を特定の細胞、例えば、がん細胞に局在化することができる。
vivoでの全身的吸収または蓄積、それに続く全身に亘る分布を意味する。全身的吸収
をもたらす投与経路は、これらに限定されないが、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、
肺内、および筋内を含む。これらの投与経路のそれぞれは、修飾ポリマーを到達可能な患
部組織に曝露させる。循環への活性剤の侵入の速度は、分子量またはサイズの関数である
ことが示されてきた。本発明に係る共役体の使用は、PBRMの特異性によって、薬物送
達を特定の細胞、例えば、がん細胞に局在化することができる。
用語「薬学的に許容される製剤(pharmaceutically acceptable formulation)」は、こ
れらの所望の活性に最も適した物理的場所における共役体の有効な分布を可能とする組成
物または製剤を意味する。一実施形態にて、有効な送達は、細網内皮系によるクリアラン
ス、または有効性若しくは毒性の低減をもたらすことができるオフターゲット結合が生じ
る前に起こる。共役体との配合に適した薬剤の非限定的な例は、CNS中への活性剤の侵
入を増強させることができるP糖タンパク質阻害剤(例えば、Pluronic P85
);生分解性ポリマー、例えば、脳内の埋込み後の持続放出送達のためのポリ(DL-ラ
クチド-coグリコリド)ミクロスフィア;および血液脳関門を通して活性剤を送達する
ことができ、かつニューロンの取込み機序を変化させることができる充填されたナノ粒子
、例えば、ポリブチルシアノアクリレートでできたものを含む。
れらの所望の活性に最も適した物理的場所における共役体の有効な分布を可能とする組成
物または製剤を意味する。一実施形態にて、有効な送達は、細網内皮系によるクリアラン
ス、または有効性若しくは毒性の低減をもたらすことができるオフターゲット結合が生じ
る前に起こる。共役体との配合に適した薬剤の非限定的な例は、CNS中への活性剤の侵
入を増強させることができるP糖タンパク質阻害剤(例えば、Pluronic P85
);生分解性ポリマー、例えば、脳内の埋込み後の持続放出送達のためのポリ(DL-ラ
クチド-coグリコリド)ミクロスフィア;および血液脳関門を通して活性剤を送達する
ことができ、かつニューロンの取込み機序を変化させることができる充填されたナノ粒子
、例えば、ポリブチルシアノアクリレートでできたものを含む。
本明細書にてまた含まれるのは、薬学的に許容される担体または賦形剤中に医薬有効量
の所望の共役体を含む、貯蔵または投与のために調製される医薬組成物である。治療上の
使用のための許容される担体、賦形剤、および/または添加剤は、製薬技術において周知
である。例えば、緩衝液、保存剤、増量剤、分散剤、安定剤、色素を提供することができ
る。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤を使用することができる。適切な担体、賦形剤およ
び/または添加剤の例には、これらに限定されないが、(1)約1mg/ml~25mg
/mlのヒト血清アルブミンを含有するダルベッコリン酸緩衝食塩水、pH約6.5、(
2)0.9%食塩水(0.9%w/vのNaCl)、および(3)5%(w/v)デキス
トロースが含まれる。
の所望の共役体を含む、貯蔵または投与のために調製される医薬組成物である。治療上の
使用のための許容される担体、賦形剤、および/または添加剤は、製薬技術において周知
である。例えば、緩衝液、保存剤、増量剤、分散剤、安定剤、色素を提供することができ
る。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤を使用することができる。適切な担体、賦形剤およ
び/または添加剤の例には、これらに限定されないが、(1)約1mg/ml~25mg
/mlのヒト血清アルブミンを含有するダルベッコリン酸緩衝食塩水、pH約6.5、(
2)0.9%食塩水(0.9%w/vのNaCl)、および(3)5%(w/v)デキス
トロースが含まれる。
用語「医薬有効量(pharmaceutically effective amount)」は、本明細書にて、同定さ
れた疾患若しくは状態を処置するか、寛解するか、若しくは予防するか、または検出可能
な治療効果若しくは阻害効果を示す、医薬品の量を指す。効果は、当技術分野において公
知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象についての正確な有効量は
、対象の体重、サイズ、および健康;状態の性質および程度;ならびに投与のために選択
される治療(複数可)の組合せによって決まる。所与の状況のための医薬有効量は、臨床
医の技量および範囲内である通例の実験法によって決定することができる。好ましい態様
において、疾患または状態は、遺伝子発現抑制によって処置することができる。
れた疾患若しくは状態を処置するか、寛解するか、若しくは予防するか、または検出可能
な治療効果若しくは阻害効果を示す、医薬品の量を指す。効果は、当技術分野において公
知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象についての正確な有効量は
、対象の体重、サイズ、および健康;状態の性質および程度;ならびに投与のために選択
される治療(複数可)の組合せによって決まる。所与の状況のための医薬有効量は、臨床
医の技量および範囲内である通例の実験法によって決定することができる。好ましい態様
において、疾患または状態は、遺伝子発現抑制によって処置することができる。
任意の共役体について、医薬有効量は、例えば、新生細胞の細胞培養アッセイにおいて
、または動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、若しくはブタにおいて、最
初に推定することができる。動物モデルをまた使用して、適当な濃度範囲および投与経路
を決定し得る。次いで、このような情報を使用して、ヒトにおける投与のための有用な用
量および経路を決定することができる。治療的/予防的有効性および毒性は、細胞培養物
または実験動物において標準的医薬手順によって決定し得る。例えば、ED50(集団の
50%において治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%に対して致死的な用
量)。毒性効果および治療効果の間の用量比は治療係数であり、比、LD50/ED50
として表すことができる。大きな治療係数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、用い
る剤形、患者の感受性、および投与経路によって、この範囲内で変化し得る。
、または動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、若しくはブタにおいて、最
初に推定することができる。動物モデルをまた使用して、適当な濃度範囲および投与経路
を決定し得る。次いで、このような情報を使用して、ヒトにおける投与のための有用な用
量および経路を決定することができる。治療的/予防的有効性および毒性は、細胞培養物
または実験動物において標準的医薬手順によって決定し得る。例えば、ED50(集団の
50%において治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%に対して致死的な用
量)。毒性効果および治療効果の間の用量比は治療係数であり、比、LD50/ED50
として表すことができる。大きな治療係数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、用い
る剤形、患者の感受性、および投与経路によって、この範囲内で変化し得る。
例えば、薬物またはその誘導体、薬物-ポリマー共役体またはPBRM-ポリマー-薬
物共役体は、Cell titer Gloを使用して、いくつかの細胞株における腫瘍
増殖を阻害するこれらの能力について評価することができる。用量反応曲線はSoftM
ax Proソフトウェアを使用して作製することができ、IC50値は4パラメーター
曲線の当てはめから決定することができる。用いる細胞株は、PBRMの標的であるもの
、および試験共役体中に含有されるPBRMの標的ではない対照細胞株を含むことができ
る。
物共役体は、Cell titer Gloを使用して、いくつかの細胞株における腫瘍
増殖を阻害するこれらの能力について評価することができる。用量反応曲線はSoftM
ax Proソフトウェアを使用して作製することができ、IC50値は4パラメーター
曲線の当てはめから決定することができる。用いる細胞株は、PBRMの標的であるもの
、および試験共役体中に含有されるPBRMの標的ではない対照細胞株を含むことができ
る。
一実施形態にて、共役体は、従来のカテーテル処置技術または注入を使用することを含
めて、非経口の注射による投与のために配合される。注射のための製剤は、加えた保存剤
を伴う単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提示し得る。共役体は、無菌培
地中で非経口的に投与することができる。共役体は、使用するビヒクルおよび濃度によっ
て、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。有利なことには、アジュバント、例え
ば、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤は、ビヒクルに溶解することができる。用語「非
経口(parenteral)」は、本明細書にて、経皮的、皮下、血管内(例えば、静脈内)、筋内
、またはくも膜下腔内の注射または注入技術などを含む。さらに、共役体および薬学的に
許容される担体を含む医薬製剤を提供する。共役体の1つまたは複数は、1種または複数
の無毒性の薬学的に許容される担体および/または賦形剤および/またはアジュバント、
ならびに所望である場合、他の活性成分と関連して存在することができる。
めて、非経口の注射による投与のために配合される。注射のための製剤は、加えた保存剤
を伴う単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提示し得る。共役体は、無菌培
地中で非経口的に投与することができる。共役体は、使用するビヒクルおよび濃度によっ
て、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。有利なことには、アジュバント、例え
ば、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤は、ビヒクルに溶解することができる。用語「非
経口(parenteral)」は、本明細書にて、経皮的、皮下、血管内(例えば、静脈内)、筋内
、またはくも膜下腔内の注射または注入技術などを含む。さらに、共役体および薬学的に
許容される担体を含む医薬製剤を提供する。共役体の1つまたは複数は、1種または複数
の無毒性の薬学的に許容される担体および/または賦形剤および/またはアジュバント、
ならびに所望である場合、他の活性成分と関連して存在することができる。
無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の
無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液でよい。
用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等
張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来通り用いら
れる。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含めて刺激の少ない不揮発性
油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製に使用
される。
無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液でよい。
用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等
張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来通り用いら
れる。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含めて刺激の少ない不揮発性
油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製に使用
される。
本明細書にて、共役体および組成物は、適当な形態で、好ましくは、非経口的に、より
好ましくは、静脈内に投与し得る。非経口投与のために、共役体または組成物は、無菌の
水溶液若しくは非水溶液、懸濁液またはエマルジョンでよい。プロピレングリコール、植
物性油および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルは、溶媒またはビヒク
ルとして使用することができる。組成物はまた、アジュバント、乳化剤または分散剤を含
有することができる。
好ましくは、静脈内に投与し得る。非経口投与のために、共役体または組成物は、無菌の
水溶液若しくは非水溶液、懸濁液またはエマルジョンでよい。プロピレングリコール、植
物性油および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルは、溶媒またはビヒク
ルとして使用することができる。組成物はまた、アジュバント、乳化剤または分散剤を含
有することができる。
1日当たり体重1キログラム当たり約0.001mg~約140mg程度の投与量レベ
ルは、上で示した状態の処置において有用である(1日当たり対象当たり約0.05mg
~約7g)。いくつかの実施形態にて、患者に投与される投与量は、約0.001mg/
kg~約100mg/kg対象の体重である。いくつかの実施形態にて、患者に投与され
る投与量は、約0.01mg/kg~約15mg/kg対象の体重である。いくつかの実
施形態にて、患者に投与される投与量は、約0.1mg/kg~約15mg/kg対象の
体重である。いくつかの実施形態にて、患者に投与される投与量は、約0.1mg/kg
~約20mg/kg対象の体重である。いくつかの実施形態にて、投与される投与量は、
約0.1mg/kg~約5mg/kgまたは約0.1mg/kg~約10mg/kg対象
の体重である。いくつかの実施形態にて、投与される投与量は、約1mg/kg~約15
mg/kg対象の体重である。いくつかの実施形態にて、投与される投与量は、約1mg
/kg~約10mg/kg対象の体重である。担体材料と合わせて単一の剤形を生成する
ことができる共役体の量は、処置されるホストおよび特定の投与のモードによって変化す
る。投与量単位形態は一般的に、約0.001mg~約100mg;約0.01mg~約
75mg;または約0.01mg~約50mg;または約0.01mg~約25mgの共
役体を含有することができる。
ルは、上で示した状態の処置において有用である(1日当たり対象当たり約0.05mg
~約7g)。いくつかの実施形態にて、患者に投与される投与量は、約0.001mg/
kg~約100mg/kg対象の体重である。いくつかの実施形態にて、患者に投与され
る投与量は、約0.01mg/kg~約15mg/kg対象の体重である。いくつかの実
施形態にて、患者に投与される投与量は、約0.1mg/kg~約15mg/kg対象の
体重である。いくつかの実施形態にて、患者に投与される投与量は、約0.1mg/kg
~約20mg/kg対象の体重である。いくつかの実施形態にて、投与される投与量は、
約0.1mg/kg~約5mg/kgまたは約0.1mg/kg~約10mg/kg対象
の体重である。いくつかの実施形態にて、投与される投与量は、約1mg/kg~約15
mg/kg対象の体重である。いくつかの実施形態にて、投与される投与量は、約1mg
/kg~約10mg/kg対象の体重である。担体材料と合わせて単一の剤形を生成する
ことができる共役体の量は、処置されるホストおよび特定の投与のモードによって変化す
る。投与量単位形態は一般的に、約0.001mg~約100mg;約0.01mg~約
75mg;または約0.01mg~約50mg;または約0.01mg~約25mgの共
役体を含有することができる。
静脈内投与のために、投与量レベルは、先行するパラグラフに記載した範囲、または動
物の体重1kg当たり約0.01~約200mgの共役体を含むことができる。一態様に
おいて、組成物は、動物の体重1kg当たり約1~約100mgの共役体を含むことがで
きる。別の態様において、投与される量は、約0.1~約25mg/kg体重の化合物の
範囲である。
物の体重1kg当たり約0.01~約200mgの共役体を含むことができる。一態様に
おいて、組成物は、動物の体重1kg当たり約1~約100mgの共役体を含むことがで
きる。別の態様において、投与される量は、約0.1~約25mg/kg体重の化合物の
範囲である。
いくつかの実施形態にて、共役体は、下記のように投与することができる。共役体は、
i.v.として、約5日間毎日のボーラス、または約5日間持続注入として約5日毎日与
えることができる。
i.v.として、約5日間毎日のボーラス、または約5日間持続注入として約5日毎日与
えることができる。
代替的に、共役体は、週1回、6週間またはそれ超投与することができる。別の方法と
して、共役体は、2週間または3週間毎に1回投与することができる。ボーラス用量は約
50~約400mlの生理食塩水中で与えられ、ここに約5~約10mlのヒト血清アル
ブミンを加えることができる。持続注入は、24時間の期間当たり、約250~約500
mlの生理食塩水中で与えられ、ここに約25~約50mlのヒト血清アルブミンを加え
ることができる。
して、共役体は、2週間または3週間毎に1回投与することができる。ボーラス用量は約
50~約400mlの生理食塩水中で与えられ、ここに約5~約10mlのヒト血清アル
ブミンを加えることができる。持続注入は、24時間の期間当たり、約250~約500
mlの生理食塩水中で与えられ、ここに約25~約50mlのヒト血清アルブミンを加え
ることができる。
いくつかの実施形態にて、処置の約1~約4週間後、患者は、第2の一連の処置を受け
ることができる。投与経路、添加剤、賦形剤、投与量、および時間に関しての特定の臨床
プロトコルは、臨床的症状が是認するように当業者が決定することができる。
ることができる。投与経路、添加剤、賦形剤、投与量、および時間に関しての特定の臨床
プロトコルは、臨床的症状が是認するように当業者が決定することができる。
他の実施形態にて、治療有効量は、別の規則的スケジュールで、すなわち、毎日、毎週
、毎月、若しくは毎年のベースで、または投与の様々な日数、週数、月数などの不規則性
スケジュールで提供し得る。代わりに、投与される治療有効量は変化し得る。一実施形態
にて、第1の投与についての治療有効量は、それに続く投与の1つまたは複数についての
治療有効量より高い。別の実施形態にて、第1の投与についての治療有効量は、それに続
く投与の1つまたは複数についての治療有効量より低い。等しい投与量を、これらに限定
されないが、約2時間毎、約6時間毎、約8時間毎、約12時間毎、約24時間毎、約3
6時間毎、約48時間毎、約72時間毎、約1週間毎、約2週間毎、約3週間毎、約1カ
月毎、および約2カ月毎を含めた様々な期間に亘り投与し得る。完全な一連の治療に対応
する投与量の数および頻度は、関連する規制機関の推奨および健康管理の実務家の判断に
よって決定される。本明細書に記載の治療有効量は、所与の期間について投与される総量
を指す。すなわち、複数種の本明細書に記載の異なる共役体が投与される場合、治療有効
量は、投与される総量に対応する。特定の対象についての特定の用量レベルは、特定の共
役体の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、および
排せつ率、他の活性剤との組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含めた
種々の要因によって決まることが理解される。
、毎月、若しくは毎年のベースで、または投与の様々な日数、週数、月数などの不規則性
スケジュールで提供し得る。代わりに、投与される治療有効量は変化し得る。一実施形態
にて、第1の投与についての治療有効量は、それに続く投与の1つまたは複数についての
治療有効量より高い。別の実施形態にて、第1の投与についての治療有効量は、それに続
く投与の1つまたは複数についての治療有効量より低い。等しい投与量を、これらに限定
されないが、約2時間毎、約6時間毎、約8時間毎、約12時間毎、約24時間毎、約3
6時間毎、約48時間毎、約72時間毎、約1週間毎、約2週間毎、約3週間毎、約1カ
月毎、および約2カ月毎を含めた様々な期間に亘り投与し得る。完全な一連の治療に対応
する投与量の数および頻度は、関連する規制機関の推奨および健康管理の実務家の判断に
よって決定される。本明細書に記載の治療有効量は、所与の期間について投与される総量
を指す。すなわち、複数種の本明細書に記載の異なる共役体が投与される場合、治療有効
量は、投与される総量に対応する。特定の対象についての特定の用量レベルは、特定の共
役体の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、および
排せつ率、他の活性剤との組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含めた
種々の要因によって決まることが理解される。
ヒトではない動物への投与のために、共役体はまた、動物の飼料または飲料水に加える
ことができる。動物が治療的に適当な量の共役体をその食事と共に摂取するように、動物
の飼料および飲料水を配合することは好都合であり得る。餌または飲料水への添加のため
のプレミックスとして共役体を提示することがまた好都合であり得る。
ことができる。動物が治療的に適当な量の共役体をその食事と共に摂取するように、動物
の飼料および飲料水を配合することは好都合であり得る。餌または飲料水への添加のため
のプレミックスとして共役体を提示することがまた好都合であり得る。
共役体をまた、他の治療化合物と組み合わせて対象に投与して、全体的な治療効果を増
加させることができる。適応症を処置するための複数の化合物の使用は、副作用の存在を
低減させる一方で、有益な効果を増加させることができる。いくつかの実施形態にて、共
役体は、化学療法剤、例えば、米国特許第7,303,749号明細書に開示されている
ものと組み合わせて使用される。他の実施形態にて、化学療法剤には、これらに限定され
ないが、レトロゾール、オキサリプラチン、ドセタキセル、5-FU、ラパチニブ、カペ
シタビン、ロイコボリン、エルロチニブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムシタ
ビンが含まれる。本発明はまた、1種または複数の化学療法剤を含めた本発明に係る共役
体および/または組成物の1つまたは複数を充填した1つまたは複数の容器を含む医薬キ
ットを提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および/または組成物、
化合物および/または組成物を投与するための装置(複数可)、ならびに医薬品または生
物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められた形態の書面で
の説明書を含むことができる。本明細書に記載の組成物は、単回投与として、または連続
的若しくは定期的な非連続的投与のためにパッケージ化することができる。連続的投与の
ために、パッケージまたはキットは、各投与量単位(例えば、溶液、または上記若しくは
薬物送達において利用される他の単位)での共役体、および任意選択的に用量を所定の期
間、毎日、毎週、若しくは毎月、または処方されたように投与するための説明書を含むこ
とができる。長期に亘る様々な濃度の組成物、組成物の構成要素、または組成物内の共役
体若しくは薬剤の相対比が望ましい場合、パッケージまたはキットは、一連の投与量単位
を含有してもよく、これによって所望の変動性を実現する。
加させることができる。適応症を処置するための複数の化合物の使用は、副作用の存在を
低減させる一方で、有益な効果を増加させることができる。いくつかの実施形態にて、共
役体は、化学療法剤、例えば、米国特許第7,303,749号明細書に開示されている
ものと組み合わせて使用される。他の実施形態にて、化学療法剤には、これらに限定され
ないが、レトロゾール、オキサリプラチン、ドセタキセル、5-FU、ラパチニブ、カペ
シタビン、ロイコボリン、エルロチニブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムシタ
ビンが含まれる。本発明はまた、1種または複数の化学療法剤を含めた本発明に係る共役
体および/または組成物の1つまたは複数を充填した1つまたは複数の容器を含む医薬キ
ットを提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および/または組成物、
化合物および/または組成物を投与するための装置(複数可)、ならびに医薬品または生
物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められた形態の書面で
の説明書を含むことができる。本明細書に記載の組成物は、単回投与として、または連続
的若しくは定期的な非連続的投与のためにパッケージ化することができる。連続的投与の
ために、パッケージまたはキットは、各投与量単位(例えば、溶液、または上記若しくは
薬物送達において利用される他の単位)での共役体、および任意選択的に用量を所定の期
間、毎日、毎週、若しくは毎月、または処方されたように投与するための説明書を含むこ
とができる。長期に亘る様々な濃度の組成物、組成物の構成要素、または組成物内の共役
体若しくは薬剤の相対比が望ましい場合、パッケージまたはキットは、一連の投与量単位
を含有してもよく、これによって所望の変動性を実現する。
いくつかのパッケージまたはキットは、定期的な経口使用のために医薬品を分配するた
めに当技術分野において公知である。一実施形態にて、パッケージは、各期間について指
標を有する。別の実施形態にて、パッケージは、ラベルを付けたブリスターパッケージ、
ダイヤルディスペンサーパッケージ、またはボトルである。キットのパッケージ化手段は
、それ自体投与のために適合させてもよく、例えば、シリンジ、ピペット、点眼容器、ま
たは他のこのような器具であり、ここから製剤を体の患部に適用し、対象に注射し、また
はそれどころかキットの他の構成要素に適用および混合し得る。
めに当技術分野において公知である。一実施形態にて、パッケージは、各期間について指
標を有する。別の実施形態にて、パッケージは、ラベルを付けたブリスターパッケージ、
ダイヤルディスペンサーパッケージ、またはボトルである。キットのパッケージ化手段は
、それ自体投与のために適合させてもよく、例えば、シリンジ、ピペット、点眼容器、ま
たは他のこのような器具であり、ここから製剤を体の患部に適用し、対象に注射し、また
はそれどころかキットの他の構成要素に適用および混合し得る。
<使用の方法>
<処置の方法>
本発明のある特定の好ましい実施形態にて、本発明に係るタンパク質-ポリマー-薬物
共役体は、動物(好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトであり、男性、女性、乳
児、小児および成人を含む)を処置する方法において使用される。一実施形態にて、本発
明に係る共役体は、動物に本発明に係る生分解性の生体適合性共役体を投与することを含
む、動物を処置する方法において使用し得る。例えば、本発明による共役体は、可溶性直
鎖状ポリマー、コポリマー、共役体、コロイド、粒子、ゲル、固体物、ファイバー、フィ
ルムなどの形態で投与することができる。本発明に係る生分解性の生体適合性共役体は、
制御された薬物放出系における薬物担体および薬物担体の構成要素、低侵襲的外科手術の
ための調製物などとして使用することができる。医薬製剤は、注射可能、埋込み可能など
でよい。
<処置の方法>
本発明のある特定の好ましい実施形態にて、本発明に係るタンパク質-ポリマー-薬物
共役体は、動物(好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトであり、男性、女性、乳
児、小児および成人を含む)を処置する方法において使用される。一実施形態にて、本発
明に係る共役体は、動物に本発明に係る生分解性の生体適合性共役体を投与することを含
む、動物を処置する方法において使用し得る。例えば、本発明による共役体は、可溶性直
鎖状ポリマー、コポリマー、共役体、コロイド、粒子、ゲル、固体物、ファイバー、フィ
ルムなどの形態で投与することができる。本発明に係る生分解性の生体適合性共役体は、
制御された薬物放出系における薬物担体および薬物担体の構成要素、低侵襲的外科手術の
ための調製物などとして使用することができる。医薬製剤は、注射可能、埋込み可能など
でよい。
さらに別の態様において、本発明は、対象に効率的な量の少なくとも1種の本発明に係
る共役体を投与することを含む、それを必要とする対象において疾患または障害を処置す
る方法を提供し、前記共役体は、生分解によって1種または複数の治療剤を放出する。
る共役体を投与することを含む、それを必要とする対象において疾患または障害を処置す
る方法を提供し、前記共役体は、生分解によって1種または複数の治療剤を放出する。
別の実施形態にて、共役体は、in vitro、in vivoおよび/またはex
vivoで投与して、患者を処置し、かつ/または例えば、がんを含めた選択した細胞
集団の増殖をモジュレートすることができる。いくつかの実施形態にて、共役体で処置す
ることができる特定のタイプのがんには、これらに限定されないが、(1)これらに限定
されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫
、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑
筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、骨がん、乳がん、
卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻腔がん、咽喉がん、扁平上皮細
胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、
気管支癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、胆管細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウ
ィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、
肺がん、上皮癌、神経膠腫、神経膠芽腫、多形星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細
胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚がん、黒色腫、神
経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫含めた固形腫瘍;(2)これらに限定されないが、急性
リンパ芽球性白血病「ALL」、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性T細
胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「AML」、急性前骨髄球性白血病「APL」、急性単
芽球性白血病、急性赤血白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非
リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病「CML」、慢性リンパ球性
白血病「CLL」、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病、例えば、リ
ンパ芽球性骨髄性およびリンパ球性骨髄球性白血病を含めた血液由来のがん;ならびに(
3)リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュ
トレームマクログロブリン血症、重鎖病、および真性赤血球増加症が含まれる。
vivoで投与して、患者を処置し、かつ/または例えば、がんを含めた選択した細胞
集団の増殖をモジュレートすることができる。いくつかの実施形態にて、共役体で処置す
ることができる特定のタイプのがんには、これらに限定されないが、(1)これらに限定
されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫
、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑
筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、骨がん、乳がん、
卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻腔がん、咽喉がん、扁平上皮細
胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、
気管支癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、胆管細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウ
ィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、
肺がん、上皮癌、神経膠腫、神経膠芽腫、多形星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細
胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚がん、黒色腫、神
経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫含めた固形腫瘍;(2)これらに限定されないが、急性
リンパ芽球性白血病「ALL」、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性T細
胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「AML」、急性前骨髄球性白血病「APL」、急性単
芽球性白血病、急性赤血白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非
リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病「CML」、慢性リンパ球性
白血病「CLL」、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病、例えば、リ
ンパ芽球性骨髄性およびリンパ球性骨髄球性白血病を含めた血液由来のがん;ならびに(
3)リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュ
トレームマクログロブリン血症、重鎖病、および真性赤血球増加症が含まれる。
別の実施形態にて、共役体は、in vitro、in vivoおよび/またはex
vivoで投与して、患者を処置し、かつ/または肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ
腫、頭頸部、肝臓、精巣、子宮頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚
、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓
、または胃のがんを有する患者において選択した細胞集団の増殖をモジュレートすること
ができる。
vivoで投与して、患者を処置し、かつ/または肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ
腫、頭頸部、肝臓、精巣、子宮頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚
、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓
、または胃のがんを有する患者において選択した細胞集団の増殖をモジュレートすること
ができる。
別の実施形態にて、がんは、乳がん、胃がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、および
卵巣がんからなる群より選択される。
卵巣がんからなる群より選択される。
別の実施形態にて、共役体は、in vitro、in vivoおよび/またはex
vivoで投与して、特定の病態、例えば、がんを処置し、予防し、発生する危険性を
低減させ、かつ/または発症を遅延させることができる。例えば、本発明に係る共役体は
、肛門がん、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部がん、肝臓がん、精巣がん、子宮頸
がん、肉腫、血管腫、食道がん、眼がん、喉頭がん、口腔のがん、中皮腫、皮膚がん、骨
髄腫、口腔がん、直腸がん、咽喉がん、膀胱がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺
がん、肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸がん、膵臓がん、腎臓がん、および
胃がんからなる群より選択されるがんの症状を処置し、予防し、進行を遅延させ、または
その他の点で寛解することにおいて有用である。
vivoで投与して、特定の病態、例えば、がんを処置し、予防し、発生する危険性を
低減させ、かつ/または発症を遅延させることができる。例えば、本発明に係る共役体は
、肛門がん、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部がん、肝臓がん、精巣がん、子宮頸
がん、肉腫、血管腫、食道がん、眼がん、喉頭がん、口腔のがん、中皮腫、皮膚がん、骨
髄腫、口腔がん、直腸がん、咽喉がん、膀胱がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺
がん、肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸がん、膵臓がん、腎臓がん、および
胃がんからなる群より選択されるがんの症状を処置し、予防し、進行を遅延させ、または
その他の点で寛解することにおいて有用である。
別の実施形態にて、共役体は、in vitro、in vivoおよび/またはex
vivoで投与して、自己免疫疾患、例えば、全身性狼瘡、関節リウマチ、乾癬、およ
び多発性硬化症;移植片拒絶、例えば、腎臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、肺移植片拒絶
、心臓移植片拒絶、および骨髄移植拒絶;移植片対宿主病;ウイルス感染症、例えば、C
MV感染症、HIV感染症、およびAIDS;ならびに寄生虫感染症、例えば、ジアルジ
ア症、アメーバ症、住血吸虫症などを処置することができる。
vivoで投与して、自己免疫疾患、例えば、全身性狼瘡、関節リウマチ、乾癬、およ
び多発性硬化症;移植片拒絶、例えば、腎臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、肺移植片拒絶
、心臓移植片拒絶、および骨髄移植拒絶;移植片対宿主病;ウイルス感染症、例えば、C
MV感染症、HIV感染症、およびAIDS;ならびに寄生虫感染症、例えば、ジアルジ
ア症、アメーバ症、住血吸虫症などを処置することができる。
ある特定の実施形態にて、共役体はまた、例えば、細胞の異常な増殖(例えば、がん)
によって特徴付けられる障害の重症度を処置または和らげるのに有用な医薬の製造のため
に使用することができる。
によって特徴付けられる障害の重症度を処置または和らげるのに有用な医薬の製造のため
に使用することができる。
ある特定の実施形態にて、治療剤は、特定の標的細胞、組織、または器官に局所的に送
達される。
達される。
ある特定の実施形態にて、本発明に係る方法の実施において、共役体はさらに、診断用
標識を含むか、診断用標識と関連している。特定の例示的な実施形態にて、診断用標識は
、ガンマシンチグラフィーおよびPETのための放射性医薬品または放射性同位体、磁気
共鳴イメージングのためのコントラスト剤(MRI)、コンピューター断層撮影法のため
のコントラスト剤、X線イメージング法のためのコントラスト剤、超音波診断法のための
薬剤、中性子放射化のための薬剤、X線、超音波、電波およびマイクロ波を反射するか、
散乱するか、または影響を与えることができる部分、ならびにフルオロフォアからなる群
より選択される。特定の例示的な実施形態にて、共役体は、in vivoでさらにモニ
ターされる。
標識を含むか、診断用標識と関連している。特定の例示的な実施形態にて、診断用標識は
、ガンマシンチグラフィーおよびPETのための放射性医薬品または放射性同位体、磁気
共鳴イメージングのためのコントラスト剤(MRI)、コンピューター断層撮影法のため
のコントラスト剤、X線イメージング法のためのコントラスト剤、超音波診断法のための
薬剤、中性子放射化のための薬剤、X線、超音波、電波およびマイクロ波を反射するか、
散乱するか、または影響を与えることができる部分、ならびにフルオロフォアからなる群
より選択される。特定の例示的な実施形態にて、共役体は、in vivoでさらにモニ
ターされる。
診断用標識の例には、これらに限定されないが、ガンマシンチグラフィーおよびPET
のための診断用放射性医薬品または放射性同位体、磁気共鳴イメージング(MRI)のた
めのコントラスト剤(例えば、常磁性原子および超常磁性ナノ結晶)、コンピューター断
層撮影法のためのコントラスト剤、X線イメージング法のためのコントラスト剤、超音波
診断法のための薬剤、中性子放射化のための薬剤、ならびにX線、超音波、電波およびマ
イクロ波を反射するか、散乱するか、または影響を与えることができる部分、様々な光学
的手順におけるフルオロフォアなどが含まれる。診断用の放射性医薬品は、γ-放射放射
性核種、例えば、インジウム-111、テクネチウム-99mおよびヨウ素-131など
を含む。MRI(磁気共鳴イメージング)のためのコントラスト剤は、磁性化合物、例え
ば、常磁性イオン、鉄、マンガン、ガドリニウム、ランタニド、有機常磁性部分ならびに
超常磁性、強磁性および反強磁性化合物、例えば、酸化鉄コロイド、フェライトコロイド
などを含む。コンピューター断層撮影法および他のX線をベースとするイメージング方法
のためのコントラスト剤は、X線を吸収する化合物、例えば、ヨウ素、バリウムなどを含
む。超音波をベースとする方法のためのコントラスト剤は、超音波を吸収し、反射し、散
乱することができる化合物、例えば、エマルジョン、結晶、気泡などを含む。また他の例
は、中性子放射化のために有用な物質、例えば、ホウ素およびガドリニウムを含む。さら
に、X線、超音波、電波、マイクロ波および診断法において有用な他の光線を反射するか
、屈折させるか、散乱するか、またはその他の点で影響を与えることができる標識を用い
ることができる。蛍光標識を、フォトイメージングのために使用することができる。特定
の実施形態にて、モディファイヤーは、常磁性イオンまたは基を含む。
のための診断用放射性医薬品または放射性同位体、磁気共鳴イメージング(MRI)のた
めのコントラスト剤(例えば、常磁性原子および超常磁性ナノ結晶)、コンピューター断
層撮影法のためのコントラスト剤、X線イメージング法のためのコントラスト剤、超音波
診断法のための薬剤、中性子放射化のための薬剤、ならびにX線、超音波、電波およびマ
イクロ波を反射するか、散乱するか、または影響を与えることができる部分、様々な光学
的手順におけるフルオロフォアなどが含まれる。診断用の放射性医薬品は、γ-放射放射
性核種、例えば、インジウム-111、テクネチウム-99mおよびヨウ素-131など
を含む。MRI(磁気共鳴イメージング)のためのコントラスト剤は、磁性化合物、例え
ば、常磁性イオン、鉄、マンガン、ガドリニウム、ランタニド、有機常磁性部分ならびに
超常磁性、強磁性および反強磁性化合物、例えば、酸化鉄コロイド、フェライトコロイド
などを含む。コンピューター断層撮影法および他のX線をベースとするイメージング方法
のためのコントラスト剤は、X線を吸収する化合物、例えば、ヨウ素、バリウムなどを含
む。超音波をベースとする方法のためのコントラスト剤は、超音波を吸収し、反射し、散
乱することができる化合物、例えば、エマルジョン、結晶、気泡などを含む。また他の例
は、中性子放射化のために有用な物質、例えば、ホウ素およびガドリニウムを含む。さら
に、X線、超音波、電波、マイクロ波および診断法において有用な他の光線を反射するか
、屈折させるか、散乱するか、またはその他の点で影響を与えることができる標識を用い
ることができる。蛍光標識を、フォトイメージングのために使用することができる。特定
の実施形態にて、モディファイヤーは、常磁性イオンまたは基を含む。
別の態様において、本発明は、少なくとも1種の本発明に係る共役体の水性製剤を調製
し、対象において前記製剤を非経口的に注射することを含む、対象において疾患または障
害を処置する方法を提供する。
し、対象において前記製剤を非経口的に注射することを含む、対象において疾患または障
害を処置する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、少なくとも1種の本発明に係る共役体を含む埋込物を調
製し、前記埋込物を対象に埋込みすることを含む、対象において疾患または障害を処置す
る方法を提供する。特定の例示的な実施形態にて、埋込物は生分解性ゲルマトリックスで
ある。
製し、前記埋込物を対象に埋込みすることを含む、対象において疾患または障害を処置す
る方法を提供する。特定の例示的な実施形態にて、埋込物は生分解性ゲルマトリックスで
ある。
別の態様において、本発明は、上記の方法による共役体を投与することを含む、それを
必要とする動物を処置する方法を提供する。
必要とする動物を処置する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、上記の方法におけるように共役体を投与することを含む
、動物において免疫応答を誘発する方法を提供する。
、動物において免疫応答を誘発する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、上記の方法におけるように共役体を投与するステップで
あって、前記共役体は、検出可能な分子を含むステップと、
検出可能な分子を検出するステップと
を含む、動物において疾患を診断する方法を提供する。
あって、前記共役体は、検出可能な分子を含むステップと、
検出可能な分子を検出するステップと
を含む、動物において疾患を診断する方法を提供する。
特定の例示的な実施形態にて、検出可能な分子を検出するステップは、非侵襲的に行わ
れる。特定の例示的な実施形態にて、検出可能な分子を検出するステップは、適切なイメ
ージング設備を使用して行われる。
れる。特定の例示的な実施形態にて、検出可能な分子を検出するステップは、適切なイメ
ージング設備を使用して行われる。
一実施形態にて、動物を処置する方法は、そこから腫瘍または増殖物が除去された手術
創のためのパッキングとして動物に本発明に係る生分解性の生体適合性共役体を投与する
ことを含む。生分解性の生体適合性共役体のパッキングは、回復の間に腫瘍部位に取って
代わり、創傷が治癒するにつれ分解および消散する。
創のためのパッキングとして動物に本発明に係る生分解性の生体適合性共役体を投与する
ことを含む。生分解性の生体適合性共役体のパッキングは、回復の間に腫瘍部位に取って
代わり、創傷が治癒するにつれ分解および消散する。
ある特定の実施形態にて、共役体は、in vivoでのモニタリングのための診断用
標識と関連する。
標識と関連する。
上記の共役体は、動物の治療的、予防的、および分析的(診断的)処置のために使用す
ることができる。共役体は一般的に、非経口投与を意図するが、場合によって、他の経路
によって投与し得る。
ることができる。共役体は一般的に、非経口投与を意図するが、場合によって、他の経路
によって投与し得る。
一実施形態にて、可溶性またはコロイド状共役体は、静脈内に投与される。別の実施形
態にて、可溶性またはコロイド状共役体は、局所(例えば、皮下、筋内の)注射によって
投与される。別の実施形態にて、固体共役体(例えば、粒子、埋込物、薬物送達システム
)は、埋込または注射によって投与される。
態にて、可溶性またはコロイド状共役体は、局所(例えば、皮下、筋内の)注射によって
投与される。別の実施形態にて、固体共役体(例えば、粒子、埋込物、薬物送達システム
)は、埋込または注射によって投与される。
別の実施形態にて、検出可能な標識を含む共役体を投与して、動物体中の標識分布のパ
ターンおよび動態を研究する。
ターンおよび動態を研究する。
ある特定の実施形態にて、本明細書にて開示されている共役体の任意の1つまたは複数
は、上記の方法のいずれかの実施において使用し得る。特定の例示的な実施形態にて、共
役体は、トラスツズマブ-PHF-、リツキシマブ-PHF-、リンツズマブ-PHFま
たは抗5T4-PHF-薬物共役体である。
は、上記の方法のいずれかの実施において使用し得る。特定の例示的な実施形態にて、共
役体は、トラスツズマブ-PHF-、リツキシマブ-PHF-、リンツズマブ-PHFま
たは抗5T4-PHF-薬物共役体である。
記載を通して、組成物が特定の構成要素を有するか、含まれるか、または含むと記載さ
れている場合、組成物はまた、記載された構成要素から本質的になるか、または記載され
た構成要素からなることが意図されている。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセ
スステップを有するか、含まれるか、または含むと記載されている場合、プロセスはまた
、記載された処理ステップから本質的になるか、または記載された処理ステップからなる
。さらに、ステップの順序または特定の措置を行う順序は、本発明が実施可能であり続け
る限り重要ではないことを理解すべきである。さらに、2つまたはそれ超のステップまた
は措置は、同時に行うことができる。
れている場合、組成物はまた、記載された構成要素から本質的になるか、または記載され
た構成要素からなることが意図されている。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセ
スステップを有するか、含まれるか、または含むと記載されている場合、プロセスはまた
、記載された処理ステップから本質的になるか、または記載された処理ステップからなる
。さらに、ステップの順序または特定の措置を行う順序は、本発明が実施可能であり続け
る限り重要ではないことを理解すべきである。さらに、2つまたはそれ超のステップまた
は措置は、同時に行うことができる。
本発明に係る合成プロセスは、多種多様の官能基を許容することができる。したがって
、様々な置換された出発材料を使用することができる。プロセスは一般的に、全体的なプ
ロセスの終わりに、または終わり近くに、所望の最終化合物を実現するが、場合によって
は、化合物をその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグにさらに変換する
ことが望ましくてもよい。
、様々な置換された出発材料を使用することができる。プロセスは一般的に、全体的なプ
ロセスの終わりに、または終わり近くに、所望の最終化合物を実現するが、場合によって
は、化合物をその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグにさらに変換する
ことが望ましくてもよい。
本発明に係る共役体のために使用される薬物化合物は、市販の出発材料を使用して、文
献において公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、標準的合成法
、および当業者には公知である、または本明細書における教示に鑑みて当業者には明らか
である手順を用いることによって種々の方法で調製することができる。有機分子の調製の
ための標準的合成法および手順、ならびに官能基の変換および操作は、関連する科学文献
から、または当分野における標準的テキストから得ることができる。任意の1つまたはい
くつかの源に限定されるものではないが、古典的テキスト、例えば、本明細書にて参照に
より組み込むSmith, M. B.、March, J.、March’s Adv
anced Organic Chemistry: Reactions, Mech
anisms, and Structure、第5版、John Wiley & S
ons: New York、2001;およびGreene, T.W.、Wuts,
P.G. M.、Protective Groups in Organic Sy
nthesis、第3版、John Wiley & Sons: New York、
1999は、当業者に公知の有機合成の有用でに認められた参照テキストである。合成法
の以下の説明は、本発明に係る化合物の調製のための一般手順を限定するためではなく、
例示するために設計されている。
献において公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、標準的合成法
、および当業者には公知である、または本明細書における教示に鑑みて当業者には明らか
である手順を用いることによって種々の方法で調製することができる。有機分子の調製の
ための標準的合成法および手順、ならびに官能基の変換および操作は、関連する科学文献
から、または当分野における標準的テキストから得ることができる。任意の1つまたはい
くつかの源に限定されるものではないが、古典的テキスト、例えば、本明細書にて参照に
より組み込むSmith, M. B.、March, J.、March’s Adv
anced Organic Chemistry: Reactions, Mech
anisms, and Structure、第5版、John Wiley & S
ons: New York、2001;およびGreene, T.W.、Wuts,
P.G. M.、Protective Groups in Organic Sy
nthesis、第3版、John Wiley & Sons: New York、
1999は、当業者に公知の有機合成の有用でに認められた参照テキストである。合成法
の以下の説明は、本発明に係る化合物の調製のための一般手順を限定するためではなく、
例示するために設計されている。
本発明に係る共役体およびその中に含まれる薬物化合物は、当業者にはよく知られた種
々の方法によって好都合に調製することができる。本明細書に記載の式のそれぞれを有す
る本発明に係る共役体または化合物は、市販の出発材料、または文献手順を使用して調製
することができる出発材料から下記の手順によって調製し得る。これらの手順は、本発明
に係る代表的な共役体の調製を示す。
々の方法によって好都合に調製することができる。本明細書に記載の式のそれぞれを有す
る本発明に係る共役体または化合物は、市販の出発材料、または文献手順を使用して調製
することができる出発材料から下記の手順によって調製し得る。これらの手順は、本発明
に係る代表的な共役体の調製を示す。
上記の方法によって設計され、選択され、かつ/または最適化される共役体は、一旦生
成されると、当業者には公知の種々のアッセイを使用して特性決定して、共役体が生物活
性を有するかを決定することができる。例えば、共役体は、これらに限定されないが、下
記に記載するこれらのアッセイを含めた従来のアッセイによって特性決定して、これらが
予想される活性、結合活性および/または結合特異性を有するかを決定することができる
。
成されると、当業者には公知の種々のアッセイを使用して特性決定して、共役体が生物活
性を有するかを決定することができる。例えば、共役体は、これらに限定されないが、下
記に記載するこれらのアッセイを含めた従来のアッセイによって特性決定して、これらが
予想される活性、結合活性および/または結合特異性を有するかを決定することができる
。
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用して、このようなアッセイを使用した
分析を迅速化することができる。その結果、当技術分野で公知の技術を使用して本明細書
に記載の共役体分子を活性について急速にスクリーニングすることができる。ハイスルー
プットスクリーニングを行うための一般方法は、例えば、Devlin (1998)
High Throughput Screening、Marcel Dekker;
および米国特許第5,763,263号明細書に記載されている。ハイスループットアッ
セイは、これらに限定されないが、下記のものを含めた、1つまたは複数の異なるアッセ
イ技術を使用することができる。
分析を迅速化することができる。その結果、当技術分野で公知の技術を使用して本明細書
に記載の共役体分子を活性について急速にスクリーニングすることができる。ハイスルー
プットスクリーニングを行うための一般方法は、例えば、Devlin (1998)
High Throughput Screening、Marcel Dekker;
および米国特許第5,763,263号明細書に記載されている。ハイスループットアッ
セイは、これらに限定されないが、下記のものを含めた、1つまたは複数の異なるアッセ
イ技術を使用することができる。
本明細書にて引用した全ての公開資料および特許文献は、それぞれのこのような公開資
料または文献が参照により本明細書中に組み込むことが特におよび個々に示されているか
のように、参照により本明細書中に組み込む。公開資料および特許文献の引用は、いずれ
かが関連する従来技術であるという承認であることを意図せず、これらの内容または日付
に関する何らかの承認を構成しない。本発明を書面による明細によってこれまで記載して
きたが、本発明は種々の実施形態にて実施することができ、上記の記載および下記の実施
例は例示の目的のためであり、下記の特許請求の範囲を制限するためではないことを当業
者は認識する。
料または文献が参照により本明細書中に組み込むことが特におよび個々に示されているか
のように、参照により本明細書中に組み込む。公開資料および特許文献の引用は、いずれ
かが関連する従来技術であるという承認であることを意図せず、これらの内容または日付
に関する何らかの承認を構成しない。本発明を書面による明細によってこれまで記載して
きたが、本発明は種々の実施形態にて実施することができ、上記の記載および下記の実施
例は例示の目的のためであり、下記の特許請求の範囲を制限するためではないことを当業
者は認識する。
下記の実施例は、リンカー、薬物分子およびPBRM、ならびにこれらを調製する方法
の例示である。これらは限定的なものではなく、他の試薬または方法を利用し得ることを
当業者は容易に理解する。
の例示である。これらは限定的なものではなく、他の試薬または方法を利用し得ることを
当業者は容易に理解する。
本明細書に記載の共役体は、上で全体的に概要を述べたスキームによって、および下記
の実施例において記載する方法によって調製することができる。用語「含量」は、下記の
特定の実施例において使用するように、他に特定しない限り、意図する部分、例えば、リ
ンカー、薬物分子、またはPBRMで置換されているポリマー構造単位のモル分率または
モル百分率を意味する。したがって、ポリマー-薬物またはPBRM-ポリマー-薬物共
役体における様々なポリマー単位についての報告された百分率は、下記の実施例において
使用されるように、他に特定しない限りモル百分率である。
の実施例において記載する方法によって調製することができる。用語「含量」は、下記の
特定の実施例において使用するように、他に特定しない限り、意図する部分、例えば、リ
ンカー、薬物分子、またはPBRMで置換されているポリマー構造単位のモル分率または
モル百分率を意味する。したがって、ポリマー-薬物またはPBRM-ポリマー-薬物共
役体における様々なポリマー単位についての報告された百分率は、下記の実施例において
使用されるように、他に特定しない限りモル百分率である。
[略語]
本明細書では、下記の略語を、下記の反応スキームおよび合成の実施例にて使用する。
このリストは、さらなる標準的略語として本出願において使用される略語の全てを含むリ
ストであることを意味せず、これは有機合成の当業者が容易に理解し、また合成スキーム
および実施例において使用することができる。
ACN:アセトニトリル
AF-HPA:アウリスタチンF-ヒドロキシプロピルアミド
Ala:アラニン
BA:β-アラニン
BOC:tert-ブチルオキシカルボニル
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMAP:N,N-ジメチルピリジン-4-アミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDAC:N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1
,3-ジアミン塩酸塩
EDC・HCl:1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩
酸塩
GA:グルタル酸
HIC-HPLC:疎水的相互作用高圧液体クロマトグラフィ
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC:高圧液体クロマトグラフィ
HPSEC:高速サイズ排除クロマトグラフィ
HPV:ヒドロキシプロピルビンデシン
2HPV:2-ヒドロキシプロピルビンデシン
MWCO:分画分子量
NHS:1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(すなわち、N-ヒドロキシ-ス
クシンイミド)
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
PBS:リン酸緩衝食塩水、0.9%NaCl
EG:エチレングリコール
EG2:ジエチレングリコール
MI:マレイミドまたはマレイミド
HPA-Ala:ヒドロキシプロピルアミド-L-アラニン
PHF:ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチルホルマール)または
FLEXIMER(登録商標)
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィ
SEC:サイズ排除クロマトグラフィ
TBSCl:tert-ブチルジメチルシリルエーテルクロリド
TCEP:トリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン
TEA:トリエチルアミン
TEAA:トリエチルアンモニウムアセテート
TFA:トリフルオロ酢酸
WCX:弱カチオン交換クロマトグラフィ
本明細書では、下記の略語を、下記の反応スキームおよび合成の実施例にて使用する。
このリストは、さらなる標準的略語として本出願において使用される略語の全てを含むリ
ストであることを意味せず、これは有機合成の当業者が容易に理解し、また合成スキーム
および実施例において使用することができる。
ACN:アセトニトリル
AF-HPA:アウリスタチンF-ヒドロキシプロピルアミド
Ala:アラニン
BA:β-アラニン
BOC:tert-ブチルオキシカルボニル
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMAP:N,N-ジメチルピリジン-4-アミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDAC:N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1
,3-ジアミン塩酸塩
EDC・HCl:1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩
酸塩
GA:グルタル酸
HIC-HPLC:疎水的相互作用高圧液体クロマトグラフィ
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC:高圧液体クロマトグラフィ
HPSEC:高速サイズ排除クロマトグラフィ
HPV:ヒドロキシプロピルビンデシン
2HPV:2-ヒドロキシプロピルビンデシン
MWCO:分画分子量
NHS:1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(すなわち、N-ヒドロキシ-ス
クシンイミド)
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
PBS:リン酸緩衝食塩水、0.9%NaCl
EG:エチレングリコール
EG2:ジエチレングリコール
MI:マレイミドまたはマレイミド
HPA-Ala:ヒドロキシプロピルアミド-L-アラニン
PHF:ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチルホルマール)または
FLEXIMER(登録商標)
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィ
SEC:サイズ排除クロマトグラフィ
TBSCl:tert-ブチルジメチルシリルエーテルクロリド
TCEP:トリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン
TEA:トリエチルアミン
TEAA:トリエチルアンモニウムアセテート
TFA:トリフルオロ酢酸
WCX:弱カチオン交換クロマトグラフィ
[一般情報]
マレイミド-EG2-NHSエステルは、Biomatrik、Chinaから購入し
た。
マレイミド-EG2-NHSエステルは、Biomatrik、Chinaから購入し
た。
Boc-ジアミノエタンHClは、Chem-Impex Internationa
l Inc.、Wood Dale、ILから購入した。
l Inc.、Wood Dale、ILから購入した。
Genentechによって製造された注射のためのKadcyla(登録商標)(ア
ド-トラスツズマブエムタンシン)は購入した。
ド-トラスツズマブエムタンシン)は購入した。
HPLC精製は、Phenomenex Gemini、5μm、110Å、250×
10mm、5ミクロン、セミ調製カラムで行った。
10mm、5ミクロン、セミ調製カラムで行った。
SECは、Tosoh Biosciences TSKゲルG5000カラム(7.
8mm×30cm、10um)またはSuperose12カラム(GE Health
care)で行った。
8mm×30cm、10um)またはSuperose12カラム(GE Health
care)で行った。
WCXは、ProPac WCX-10(94mm×250mm)カラム(Therm
oFisher)で行った。
oFisher)で行った。
可能ならいつでも、共役体の薬物含量は分光光度法で決定し、他にLC/MSまたは1
H-NMRは薬物含量の定量のために行った。
H-NMRは薬物含量の定量のために行った。
タンパク質-ポリマー-薬物共役体のタンパク質含量は、280nmでの分光光度法で
またはELISAによって決定した。
またはELISAによって決定した。
ポリマー共役体の分子量(見かけの重量平均分子量またはピーク分子量として報告)は
、多糖またはタンパク質の分子量標準を伴うSECによって決定した。さらに具体的には
、ポリマーまたはポリマー-薬物共役体について、多糖分子量標準を使用し、タンパク質
-薬物-ポリマー共役体について、タンパク質標準を使用する。特に明示しない限り、報
告するポリマー担体の分子量は、PHFの重量平均分子量であり、ポリマー-薬物共役体
分子量およびタンパク質-ポリマー-薬物共役体は、ピーク分子量である。PBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、約160kDa~約260kDaのピーク分子量を有する。合成
/測定したポリマーおよびポリマー共役体は典型的には、多分散性≦1.5を有する。
、多糖またはタンパク質の分子量標準を伴うSECによって決定した。さらに具体的には
、ポリマーまたはポリマー-薬物共役体について、多糖分子量標準を使用し、タンパク質
-薬物-ポリマー共役体について、タンパク質標準を使用する。特に明示しない限り、報
告するポリマー担体の分子量は、PHFの重量平均分子量であり、ポリマー-薬物共役体
分子量およびタンパク質-ポリマー-薬物共役体は、ピーク分子量である。PBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、約160kDa~約260kDaのピーク分子量を有する。合成
/測定したポリマーおよびポリマー共役体は典型的には、多分散性≦1.5を有する。
PBRM-ポリマー-薬物共役体を、大規模なダイアフィルトレーションによって残留
する未反応の薬物-ポリマー共役体から分離した。必要に応じて、サイズ排除クロマトグ
ラフィおよび/またはWCXクロマトグラフィによるさらなる精製を行って、凝集したP
BRM-ポリマー-薬物共役体を除去した。一般的に、PBRM-ポリマー-薬物共役体
は典型的には、SECによって決定すると、<5%(w/w、例えば、<2%w/w)の
凝集した画分;RP-HPLCまたはLC-MS/MSによって決定すると、<0.5%
(w/w、例えば、<0.1%w/w)の遊離(非共役)薬物;SECおよび/またはR
P-HPLCによって決定すると、<1%(w/w)の遊離ポリマー-薬物共役体、なら
びにHIC-HPLCおよび/またはWCX HPLCによって決定すると、<2%(w
/w、例えば、<1%w/w)の非共役PBRMを含有した。還元されたまたは部分的に
還元された抗体は、文献に記載されている手順を使用して調製した。例えば、Franc
iscoら、Blood 102 (4):1458~1465(2003)を参照され
たい。総薬物(共役および非共役)濃度は、LC-MS/MSによって決定した。
する未反応の薬物-ポリマー共役体から分離した。必要に応じて、サイズ排除クロマトグ
ラフィおよび/またはWCXクロマトグラフィによるさらなる精製を行って、凝集したP
BRM-ポリマー-薬物共役体を除去した。一般的に、PBRM-ポリマー-薬物共役体
は典型的には、SECによって決定すると、<5%(w/w、例えば、<2%w/w)の
凝集した画分;RP-HPLCまたはLC-MS/MSによって決定すると、<0.5%
(w/w、例えば、<0.1%w/w)の遊離(非共役)薬物;SECおよび/またはR
P-HPLCによって決定すると、<1%(w/w)の遊離ポリマー-薬物共役体、なら
びにHIC-HPLCおよび/またはWCX HPLCによって決定すると、<2%(w
/w、例えば、<1%w/w)の非共役PBRMを含有した。還元されたまたは部分的に
還元された抗体は、文献に記載されている手順を使用して調製した。例えば、Franc
iscoら、Blood 102 (4):1458~1465(2003)を参照され
たい。総薬物(共役および非共役)濃度は、LC-MS/MSによって決定した。
薬物動態特性、すなわち、PBRM-ポリマー-薬物共役体の吸収、分布、代謝、およ
び排泄の時間経過を研究するために、アッセイを開発して、例えば、血漿、腫瘍および組
織試料中の、PBRM-PHF-AF-HPA共役体(すなわち、共役したAF-HPA
)の濃度、ならびに放出された非共役AF-HPAおよびAF(遊離薬物)の濃度を測定
した。試料中の遊離薬物の濃度を決定するために、酸性化した試料をアセトニトリルで処
理した。遊離薬物を上清から抽出し、LC-MS/MSによって分析した。共役したAF
-HPAの濃度を決定するために、酸性化した血漿、腫瘍または組織ホモジネートを、塩
基性加水分解、それに続く、アセトニトリルによる酸性化およびタンパク質沈殿に供した
。放出されたAF-HPAおよびAFを含有するアセトニトリル上清を、LC-MS/M
Sによって分析した。血漿および腫瘍および組織ホモジネート中の遊離薬物および共役し
たAF-HPAについての標準曲線は、それぞれ、0.3~3,000ng/mLおよび
10~20,000ng/mLの濃度範囲に亘って直線状であった。総トラスツズマブ濃
度は、ELISAによって決定した。
び排泄の時間経過を研究するために、アッセイを開発して、例えば、血漿、腫瘍および組
織試料中の、PBRM-PHF-AF-HPA共役体(すなわち、共役したAF-HPA
)の濃度、ならびに放出された非共役AF-HPAおよびAF(遊離薬物)の濃度を測定
した。試料中の遊離薬物の濃度を決定するために、酸性化した試料をアセトニトリルで処
理した。遊離薬物を上清から抽出し、LC-MS/MSによって分析した。共役したAF
-HPAの濃度を決定するために、酸性化した血漿、腫瘍または組織ホモジネートを、塩
基性加水分解、それに続く、アセトニトリルによる酸性化およびタンパク質沈殿に供した
。放出されたAF-HPAおよびAFを含有するアセトニトリル上清を、LC-MS/M
Sによって分析した。血漿および腫瘍および組織ホモジネート中の遊離薬物および共役し
たAF-HPAについての標準曲線は、それぞれ、0.3~3,000ng/mLおよび
10~20,000ng/mLの濃度範囲に亘って直線状であった。総トラスツズマブ濃
度は、ELISAによって決定した。
全ての本明細書に記載のin vitroまたはin vivoでの実験において、他
に特定しない限り、使用する容量は全て、PBRM-ポリマー-薬物共役体のPBRM(
例えば、抗体)をベースとした。
に特定しない限り、使用する容量は全て、PBRM-ポリマー-薬物共役体のPBRM(
例えば、抗体)をベースとした。
RP-HPLC、SDS-PAGEまたはキャピラリー電気泳動を使用して、PBRM
-ポリマー-薬物共役体におけるシステイン生体共役反応部位の特異性および分布を特性
決定した。結果は、PBRMの重鎖(H)および軽鎖(L)上の薬物-ポリマー共役体の
位置分布を示し、PBRMへの共役が、重鎖鎖間システインヒンジ領域において主に起こ
ったことを示した。同様の結果が、LC-MS PBRMペプチドマップで得られた。
-ポリマー-薬物共役体におけるシステイン生体共役反応部位の特異性および分布を特性
決定した。結果は、PBRMの重鎖(H)および軽鎖(L)上の薬物-ポリマー共役体の
位置分布を示し、PBRMへの共役が、重鎖鎖間システインヒンジ領域において主に起こ
ったことを示した。同様の結果が、LC-MS PBRMペプチドマップで得られた。
[一般手順]
<手順A.ポリマーとリンカーまたは薬物との共役>
一般的に、ポリマー(PHF-BAまたはPHF-GA)と、アミン含有リンカー、例
えば、EG2-マレイミドまたはアミン含有リンカー薬物、例えば、AF-HPA-Al
a、HPV-Alaとの共役は、活性化剤、例えば、EDC・HClの存在下で、水性ま
たは10~90%有機/水性溶媒混合物中で行う。典型的な有機溶媒には、これらに限定
されないが、水混和性溶媒、例えば、DMSO、DMF、DMA、NMPおよびACNが
含まれる。カップリングを促進するために、コアクチベーター、例えば、NHSを加える
。ポリマーをアミノ含有化合物と最初に混合し、それに続いてコアクチベーター(NHS
)を加え、次いで、アクチベーター(EDC・HCl)を加える。反応は、0~10℃に
て、pH4.5~7.5で周囲温度にて1時間~24時間行われる。このように得られた
ポリマー共役生成物を、ダイアフィルトレーションまたはSECによって精製する。生成
物を2~50mg/mLに濃縮し、pHを4.5~6.5に調節して、薬物-ポリマーリ
ンカーの安定性を確実にし、共役体を-20~-80℃にてさらなる使用まで凍結貯蔵す
る。
<手順A.ポリマーとリンカーまたは薬物との共役>
一般的に、ポリマー(PHF-BAまたはPHF-GA)と、アミン含有リンカー、例
えば、EG2-マレイミドまたはアミン含有リンカー薬物、例えば、AF-HPA-Al
a、HPV-Alaとの共役は、活性化剤、例えば、EDC・HClの存在下で、水性ま
たは10~90%有機/水性溶媒混合物中で行う。典型的な有機溶媒には、これらに限定
されないが、水混和性溶媒、例えば、DMSO、DMF、DMA、NMPおよびACNが
含まれる。カップリングを促進するために、コアクチベーター、例えば、NHSを加える
。ポリマーをアミノ含有化合物と最初に混合し、それに続いてコアクチベーター(NHS
)を加え、次いで、アクチベーター(EDC・HCl)を加える。反応は、0~10℃に
て、pH4.5~7.5で周囲温度にて1時間~24時間行われる。このように得られた
ポリマー共役生成物を、ダイアフィルトレーションまたはSECによって精製する。生成
物を2~50mg/mLに濃縮し、pHを4.5~6.5に調節して、薬物-ポリマーリ
ンカーの安定性を確実にし、共役体を-20~-80℃にてさらなる使用まで凍結貯蔵す
る。
ポリマーとアミン含有リンカーまたは薬物との共役は、逐次的に任意の順序で、または
同時に行うことができる。
同時に行うことができる。
<手順B.タンパク質(PBRM)の部分的選択的還元>
ポリマー-薬物共役体との共役の前の、関連するPBRM中の鎖間ジスルフィド基また
は対になっていないジスルフィドの部分的選択的還元は、還元剤、例えば、TCEP、D
TTまたはβ-メルカプトエタノールを使用することによって達成される。還元が過剰な
還元剤と共に行われるとき、還元剤はSECによる共役の前に除去される。反応性スルフ
ヒドリル基へのPBRMジスルフィド基の変換の程度は、PBRMの化学量論、還元剤、
pH、温度および/または反応の期間によって決まる。PBRM中のジスルフィド基の全
部ではなくいくらかが還元されるとき、還元されたPBRMは、部分的に還元されたPB
RMである。
ポリマー-薬物共役体との共役の前の、関連するPBRM中の鎖間ジスルフィド基また
は対になっていないジスルフィドの部分的選択的還元は、還元剤、例えば、TCEP、D
TTまたはβ-メルカプトエタノールを使用することによって達成される。還元が過剰な
還元剤と共に行われるとき、還元剤はSECによる共役の前に除去される。反応性スルフ
ヒドリル基へのPBRMジスルフィド基の変換の程度は、PBRMの化学量論、還元剤、
pH、温度および/または反応の期間によって決まる。PBRM中のジスルフィド基の全
部ではなくいくらかが還元されるとき、還元されたPBRMは、部分的に還元されたPB
RMである。
<手順C、部分的に還元されたPBRMとポリマー薬物共役体との共役>
ポリマー-薬物共役体への部分的に還元されたPBRMの共役は、1~10mg/mL
のPBRM濃度および0.5~10mg/mLのポリマー-薬物共役体濃度で、中性また
は僅かに塩基性条件(pH6.5~8.5)下で行われる。ポリマー-薬物共役体は典型
的には、所望のタンパク質-ポリマー-薬物共役体の化学量論に対して1~5.0倍過剰
で使用される。PBRMがポリマー-薬物共役体のマレイミド基に共役しているとき、共
役は、水溶性マレイミド遮断化合物、例えば、N-アセチルシステイン、システインメチ
ルエステル、N-メチルシステイン、2-メルカプトエタノール、3-メルカプトプロパ
ン酸、2-メルカプト酢酸、メルカプトメタノール(すなわち、HOCH2SH)、ベン
ジル、チオールなどを加えることによって任意選択的に終了させる。
ポリマー-薬物共役体への部分的に還元されたPBRMの共役は、1~10mg/mL
のPBRM濃度および0.5~10mg/mLのポリマー-薬物共役体濃度で、中性また
は僅かに塩基性条件(pH6.5~8.5)下で行われる。ポリマー-薬物共役体は典型
的には、所望のタンパク質-ポリマー-薬物共役体の化学量論に対して1~5.0倍過剰
で使用される。PBRMがポリマー-薬物共役体のマレイミド基に共役しているとき、共
役は、水溶性マレイミド遮断化合物、例えば、N-アセチルシステイン、システインメチ
ルエステル、N-メチルシステイン、2-メルカプトエタノール、3-メルカプトプロパ
ン酸、2-メルカプト酢酸、メルカプトメタノール(すなわち、HOCH2SH)、ベン
ジル、チオールなどを加えることによって任意選択的に終了させる。
このように得られたPBRM-ポリマー-薬物共役体を典型的にはダイアフィルトレー
ションによって精製し、非共役ポリマー-薬物共役体、非共役薬物および小分子不純物を
除去する。代わりにまたはさらに、適当なクロマトグラフィ分離手順、例えば、サイズ排
除クロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、イオンクロマトグラフィ、例え
ば、WCXクロマトグラフィ;逆相クロマトグラフィ、ヒドロキシルルアパタイトクロマ
トグラフィ、アフィニティークロマトグラフィまたはこれらの組合せを使用して、PBR
M-ポリマー-薬物共役体を精製し得る。このように得られた精製されたPBRM-ポリ
マー-薬物共役体は典型的には、緩衝液中でpH5.0~6.5にて配合される。
ションによって精製し、非共役ポリマー-薬物共役体、非共役薬物および小分子不純物を
除去する。代わりにまたはさらに、適当なクロマトグラフィ分離手順、例えば、サイズ排
除クロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、イオンクロマトグラフィ、例え
ば、WCXクロマトグラフィ;逆相クロマトグラフィ、ヒドロキシルルアパタイトクロマ
トグラフィ、アフィニティークロマトグラフィまたはこれらの組合せを使用して、PBR
M-ポリマー-薬物共役体を精製し得る。このように得られた精製されたPBRM-ポリ
マー-薬物共役体は典型的には、緩衝液中でpH5.0~6.5にて配合される。
[実施例1]
<EG2-マレイミド:(O-[N-(3-マレイミドプロピオニル)アミノエチル]-
O’-[3-(N-(2-アミノエチル)アミノ)-3-オキソプロピル]エチレングリ
コール)の合成>
氷冷のマレイミド-EG2-NHSエステル(O-[N-(3-マレイミドプロピオニ
ル)アミノエチル]-O’-[3-(N-スクシンイミジルオキシ)-3-オキソプロピ
ル]エチレングリコール、1.2g、2.82mmol)およびBoc-ジアミノエタン
塩酸塩(560mg、2.82mmol)のACN(15mL)懸濁液に、撹拌しながら
TEA(0.571g、5.64mmol)を滴下で添加した。このように得られた混合
物を室温にし、撹拌を室温にて一晩続けた。さらなるBOC-ジアミノエタン塩酸塩を加
え(110mg)、反応を完了させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をRP-HP
LC(水中の0~100%ACN)上で精製し、Boc-ジアミノエタン-EG2-マレ
イミドを無色の固体として得た(1.18g、89%収率)。ESI MS:計算値C2
1H35N4O8[M+H+]471.3;実測値471.2。
<EG2-マレイミド:(O-[N-(3-マレイミドプロピオニル)アミノエチル]-
O’-[3-(N-(2-アミノエチル)アミノ)-3-オキソプロピル]エチレングリ
コール)の合成>
ル)アミノエチル]-O’-[3-(N-スクシンイミジルオキシ)-3-オキソプロピ
ル]エチレングリコール、1.2g、2.82mmol)およびBoc-ジアミノエタン
塩酸塩(560mg、2.82mmol)のACN(15mL)懸濁液に、撹拌しながら
TEA(0.571g、5.64mmol)を滴下で添加した。このように得られた混合
物を室温にし、撹拌を室温にて一晩続けた。さらなるBOC-ジアミノエタン塩酸塩を加
え(110mg)、反応を完了させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をRP-HP
LC(水中の0~100%ACN)上で精製し、Boc-ジアミノエタン-EG2-マレ
イミドを無色の固体として得た(1.18g、89%収率)。ESI MS:計算値C2
1H35N4O8[M+H+]471.3;実測値471.2。
Boc-ジアミノエタン-EG2-マレイミド(1.18g、2.508mmol)を
、DCM(20mL)中の30%TFA溶液に0℃にて溶解し、このように得られた溶液
を室温にて2時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、RP-HPLC(
0.1%TFAを含有する水中の0~10%ACN)上で精製し、表題の化合物(EG2
-マレイミド)を無色の油として得た(1.04g、86%)。
、DCM(20mL)中の30%TFA溶液に0℃にて溶解し、このように得られた溶液
を室温にて2時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、RP-HPLC(
0.1%TFAを含有する水中の0~10%ACN)上で精製し、表題の化合物(EG2
-マレイミド)を無色の油として得た(1.04g、86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 6.95 (s, 2 H), 3.66-3.54 (m, 10 H), 3.34 (t,
2 H, J = 5.6 Hz), 3.27 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 3.18-3.10 (m, 2 H), 2.84 (t, 2 H,
J = 6.2 Hz), 2.33 (q, 4 H, J = 6.7 Hz); ESI MS: 計算値C16H27N4O6[M+H+] 371.2;
実測値371.2.
2 H, J = 5.6 Hz), 3.27 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 3.18-3.10 (m, 2 H), 2.84 (t, 2 H,
J = 6.2 Hz), 2.33 (q, 4 H, J = 6.7 Hz); ESI MS: 計算値C16H27N4O6[M+H+] 371.2;
実測値371.2.
[実施例2]
<10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(3%)の合成>
10K PHF-BA(30%)(588mg、3.46mmol、US13/493
,899、現在、米国特許第8,685,383号明細書、実施例1に記載されているの
と同様の態様で調製)の水(10mL)溶液に、EG2-マレイミド(102mg、0.
211mmol、実施例1に記載されているのと同様の態様で調製)の水(5mL)溶液
を加え、それに続いて、N-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHS、25mg、0.21
1mmol)を加えた。このように得られた混合物を5~10℃に冷却し、0.1NのN
aOH溶液を使用してpHを(5.3から)5.8に調節した。次いで、水(2mL)中
のEDC・HCl(94mg、0.486mmol)を、反応混合物に40分に亘り加え
た。反応混合物を室温とし、撹拌を室温にて18時間続けた。このように得られた生成物
を、3K MWCO膜上のダイアフィルトレーションによって精製し、凍結乾燥し、表題
の化合物をオフホワイトの固体生成物として得た(0.460g、71%収率)。
<10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(3%)の合成>
,899、現在、米国特許第8,685,383号明細書、実施例1に記載されているの
と同様の態様で調製)の水(10mL)溶液に、EG2-マレイミド(102mg、0.
211mmol、実施例1に記載されているのと同様の態様で調製)の水(5mL)溶液
を加え、それに続いて、N-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHS、25mg、0.21
1mmol)を加えた。このように得られた混合物を5~10℃に冷却し、0.1NのN
aOH溶液を使用してpHを(5.3から)5.8に調節した。次いで、水(2mL)中
のEDC・HCl(94mg、0.486mmol)を、反応混合物に40分に亘り加え
た。反応混合物を室温とし、撹拌を室温にて18時間続けた。このように得られた生成物
を、3K MWCO膜上のダイアフィルトレーションによって精製し、凍結乾燥し、表題
の化合物をオフホワイトの固体生成物として得た(0.460g、71%収率)。
1H-NMR(400MHz、D2O):6.9ppm(幅広い一重線、MI)、5.
0~4.7ppm(m、1H、O-CH-O-、アセタール-プロトンポリマー)、4.
3~3.6ppm(m、O-CH2-ポリマー骨格およびリンカープロトン)、3.4~
3.3ppm(m、CH2-NH-、ベータ-アラニンおよびリンカープロトン)、2.
7~2.4ppm(m、CH2-COOH-、ベータ-アラニンおよびリンカープロトン
)。1H-NMRによって決定したEG2-MIリンカー添加量(すなわち、EG2-M
Iリンカーを含有するポリマー単位の含量)は、ポリマー構造単位の3mol%であった
。
0~4.7ppm(m、1H、O-CH-O-、アセタール-プロトンポリマー)、4.
3~3.6ppm(m、O-CH2-ポリマー骨格およびリンカープロトン)、3.4~
3.3ppm(m、CH2-NH-、ベータ-アラニンおよびリンカープロトン)、2.
7~2.4ppm(m、CH2-COOH-、ベータ-アラニンおよびリンカープロトン
)。1H-NMRによって決定したEG2-MIリンカー添加量(すなわち、EG2-M
Iリンカーを含有するポリマー単位の含量)は、ポリマー構造単位の3mol%であった
。
[実施例3]
<10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(3%)-AF-HPA-Ala(8
%)の合成>
水(4.2g)中の10K PHF-BA(30%)EG2-MI(3%)の均一溶液
(144mg、11.08μmol、実施例2に記載されているのと同様の態様で調製)
を、5~10℃に冷却した。1NのHClを使用して溶液のpHを5.8に調節し、それ
に続いて、NMP(1.4mL)に溶解したアウリスタチンF-ヒドロキシプロピルアミ
ド-L-アラニン・2TFA(AF-HPA-Ala・2TFA)(85mg、77.5
2μmol、US13/493,899、現在、米国特許第8,685,383号明細書
、実施例50に記載されているのと同様の態様で調製)、およびNHS(0.5mLの水
中16mg)を加えた。混合物を5~10℃にて激しく撹拌し、0.1NのNaOHで溶
液のpHを5.8に調節した。このように得られた混合物に、EDC・HClの新たに調
製した水溶液(0.5mLの水中30mg)を加えた。45分後、さらなるEDC・HC
l(0.5mLの水中30mg)を加え、このように得られた混合物を、pHを5.8で
維持する一方で、18~24時間撹拌した。反応混合物のRP-HPLC分析は、出発材
料アウリスタチン化合物の>95%の消費を示した。生成物を、3K MWCO膜上のダ
イアフィルトレーションによって精製し、それに続いてHPLCによって精製し、凍結乾
燥し、表題の化合物を得た(143mg、78%収率)。
<10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(3%)-AF-HPA-Ala(8
%)の合成>
(144mg、11.08μmol、実施例2に記載されているのと同様の態様で調製)
を、5~10℃に冷却した。1NのHClを使用して溶液のpHを5.8に調節し、それ
に続いて、NMP(1.4mL)に溶解したアウリスタチンF-ヒドロキシプロピルアミ
ド-L-アラニン・2TFA(AF-HPA-Ala・2TFA)(85mg、77.5
2μmol、US13/493,899、現在、米国特許第8,685,383号明細書
、実施例50に記載されているのと同様の態様で調製)、およびNHS(0.5mLの水
中16mg)を加えた。混合物を5~10℃にて激しく撹拌し、0.1NのNaOHで溶
液のpHを5.8に調節した。このように得られた混合物に、EDC・HClの新たに調
製した水溶液(0.5mLの水中30mg)を加えた。45分後、さらなるEDC・HC
l(0.5mLの水中30mg)を加え、このように得られた混合物を、pHを5.8で
維持する一方で、18~24時間撹拌した。反応混合物のRP-HPLC分析は、出発材
料アウリスタチン化合物の>95%の消費を示した。生成物を、3K MWCO膜上のダ
イアフィルトレーションによって精製し、それに続いてHPLCによって精製し、凍結乾
燥し、表題の化合物を得た(143mg、78%収率)。
1H-NMR(400MHz、D2O):7.15ppm(幅広い一重線、AF-HP
A芳香族プロトン)、6.9ppm(幅広い一重線、MI)、5.0~4.8ppm(m
、1H、O-CH-O-アセタール-プロトンポリマー)、4.4~3.6ppm(m、
O-CH2-ポリマー骨格および薬物/リンカープロトン)、3.4~2.8ppm(m
、CH2-NH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リンカープロトン)、2.2~1.8
ppm(m、CH2-COOH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リンカープロトン)お
よび1.6~0.9ppm(m、薬物/リンカープロトン)。
A芳香族プロトン)、6.9ppm(幅広い一重線、MI)、5.0~4.8ppm(m
、1H、O-CH-O-アセタール-プロトンポリマー)、4.4~3.6ppm(m、
O-CH2-ポリマー骨格および薬物/リンカープロトン)、3.4~2.8ppm(m
、CH2-NH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リンカープロトン)、2.2~1.8
ppm(m、CH2-COOH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リンカープロトン)お
よび1.6~0.9ppm(m、薬物/リンカープロトン)。
1H-NMRによって決定した共役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有する
ポリマー単位の含量)は、ポリマー構造単位の8mol%であった(または平均して、ポ
リマー鎖毎に約6個のAF-HPA分子)。表題共役体の分子量は、約17kDaであっ
た。
ポリマー単位の含量)は、ポリマー構造単位の8mol%であった(または平均して、ポ
リマー鎖毎に約6個のAF-HPA分子)。表題共役体の分子量は、約17kDaであっ
た。
[実施例4]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%
)-(AF-HPA-Ala(8%))の合成>
トラスツズマブ(6.19mL、100mg、0.676μmol)のTEAA緩衝液
溶液に、撹拌しながらTCEPの溶液(0.6mL、2.36μmol、0.678mg
)を加えた。混合物を37℃にて1時間インキュベートし、次いで、約0℃に冷却した。
次いで、部分的に還元されたトラスツズマブを、激しく撹拌した10K PHF-BA(
30%)-EG2-MI(3%)-AF-HPA-Ala(8%)(76mg、実施例3
に記載されているのと同様の態様で調製)のTEAA緩衝液(pH7.4)(26.5m
L)溶液に0℃にて加えた。0℃にて30分間撹拌を続けた。反応物を、塩酸システイン
の水溶液(65mg、371μmol、1.9mL)でクエンチした。pH7.0で周囲
温度にて1時間撹拌した後、反応混合物をpH5.0に酸性化した。粗生成物をクロマト
グラフィによって精製し、それに続いてSEC精製を行い、表題の化合物を得た(61m
g、61%収率)。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%
)-(AF-HPA-Ala(8%))の合成>
溶液に、撹拌しながらTCEPの溶液(0.6mL、2.36μmol、0.678mg
)を加えた。混合物を37℃にて1時間インキュベートし、次いで、約0℃に冷却した。
次いで、部分的に還元されたトラスツズマブを、激しく撹拌した10K PHF-BA(
30%)-EG2-MI(3%)-AF-HPA-Ala(8%)(76mg、実施例3
に記載されているのと同様の態様で調製)のTEAA緩衝液(pH7.4)(26.5m
L)溶液に0℃にて加えた。0℃にて30分間撹拌を続けた。反応物を、塩酸システイン
の水溶液(65mg、371μmol、1.9mL)でクエンチした。pH7.0で周囲
温度にて1時間撹拌した後、反応混合物をpH5.0に酸性化した。粗生成物をクロマト
グラフィによって精製し、それに続いてSEC精製を行い、表題の化合物を得た(61m
g、61%収率)。
AF-HPAとトラスツズマブの比は、約12:1~約17:1であった。表題共役体
の分子量は、180kDa、PDI1.15であった。平均PHF-薬物共役体とトラス
ツズマブの比は、約2:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
の分子量は、180kDa、PDI1.15であった。平均PHF-薬物共役体とトラス
ツズマブの比は、約2:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
PBRM-ポリマー-薬物共役体、トラスツズマブ-((PEG2-MI(3%))-
(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))(2.5μ
g、上記ものと同様の様式で調製)を、非還元および還元条件下でSDS-PAGE、す
なわち、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、Odysse
y IRDye(登録商標)Blue Protein Stain緩衝液で可視化した
。非還元条件下で、共役体を70℃にて10分間加熱するか、またはSDS-PAGE分
析の前に加熱しなかった。
(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))(2.5μ
g、上記ものと同様の様式で調製)を、非還元および還元条件下でSDS-PAGE、す
なわち、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、Odysse
y IRDye(登録商標)Blue Protein Stain緩衝液で可視化した
。非還元条件下で、共役体を70℃にて10分間加熱するか、またはSDS-PAGE分
析の前に加熱しなかった。
SGS-PAGEゲルは、共役体が安定的であり、非還元条件下で、例えば、10分間
70℃にて解離しなかったことを示した。還元条件下で、共役体は、重鎖および軽鎖フラ
グメントに解離した。他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例
えば、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレ
ムツズマブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態
が関与する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を
有するPBRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-
ポリマー共役体薬物の添加量を変化させることによって得る。
70℃にて解離しなかったことを示した。還元条件下で、共役体は、重鎖および軽鎖フラ
グメントに解離した。他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例
えば、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレ
ムツズマブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態
が関与する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を
有するPBRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-
ポリマー共役体薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例5]
<10K PHF-BA(30%)-AF-HPA-Ala(9%)の合成>
均一な10K PHF-BA(30%)(700mg、US13/493,899、現
在、米国特許第8,685,383号明細書、実施例1に記載されているのと同様の態様
で調製)の水(20mL)溶液に、NMP(6.7g)に溶解したアウリスタチンF-ヒ
ドロキシプロピルアミド-L-アラニン・2TFA(AF-HPA-Ala・2TFA)
(460mg、417μmol、US13/493,899、現在、米国特許第8,68
5,383号明細書、実施例50に記載されているのと同様の態様で調製)を加えた。こ
のように得られた混合物を、5~10℃に冷却する一方で、激しく撹拌した。溶液のpH
を5.8に調節し、それに続いてNHS(1mLの水中129mg)を加えた。このよう
に得られた混合物に、EDC・HClの新たに調製した水溶液(1mLの水中223mg
)を加えた。30分後、さらなるEDC・HCl(1mLの水中220mg)を加え、こ
のように得られた混合物を、pHを5.8に維持する一方で、18時間撹拌した。RP-
HPLC分析は、出発材料アウリスタチン化合物の>95%の消費を示した。生成物を、
HPLCによって精製し、凍結乾燥し、表題の化合物を得た(859mg、83%収率)
。
<10K PHF-BA(30%)-AF-HPA-Ala(9%)の合成>
在、米国特許第8,685,383号明細書、実施例1に記載されているのと同様の態様
で調製)の水(20mL)溶液に、NMP(6.7g)に溶解したアウリスタチンF-ヒ
ドロキシプロピルアミド-L-アラニン・2TFA(AF-HPA-Ala・2TFA)
(460mg、417μmol、US13/493,899、現在、米国特許第8,68
5,383号明細書、実施例50に記載されているのと同様の態様で調製)を加えた。こ
のように得られた混合物を、5~10℃に冷却する一方で、激しく撹拌した。溶液のpH
を5.8に調節し、それに続いてNHS(1mLの水中129mg)を加えた。このよう
に得られた混合物に、EDC・HClの新たに調製した水溶液(1mLの水中223mg
)を加えた。30分後、さらなるEDC・HCl(1mLの水中220mg)を加え、こ
のように得られた混合物を、pHを5.8に維持する一方で、18時間撹拌した。RP-
HPLC分析は、出発材料アウリスタチン化合物の>95%の消費を示した。生成物を、
HPLCによって精製し、凍結乾燥し、表題の化合物を得た(859mg、83%収率)
。
1H-NMR(400MHz、D2O):7.7~7.2ppm(幅広い一重線、AF
-HPA芳香族プロトン)、5.0~4.8ppm(m、1H、O-CH-O-アセター
ル-プロトンポリマー、水シグナル下に部分的に埋没)、4.4~3.6ppm(m、O
-CH2-ポリマー骨格および薬物/リンカープロトン)、3.5~2.8ppm(m、
CH2-NH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リンカープロトン)、2.2~1.6p
pm(m、CH2-COOH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リンカープロトン)およ
び1.6~0.8ppm(m、薬物/リンカープロトン)。
-HPA芳香族プロトン)、5.0~4.8ppm(m、1H、O-CH-O-アセター
ル-プロトンポリマー、水シグナル下に部分的に埋没)、4.4~3.6ppm(m、O
-CH2-ポリマー骨格および薬物/リンカープロトン)、3.5~2.8ppm(m、
CH2-NH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リンカープロトン)、2.2~1.6p
pm(m、CH2-COOH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リンカープロトン)およ
び1.6~0.8ppm(m、薬物/リンカープロトン)。
1H-NMRによって決定した共役生成物の薬物の添加量は、ポリマー構造単位の8.
7mol%であった(または平均して、ポリマー鎖毎に約6個のAF-HPA分子)。共
役体A:10K PHF-BA(30%)-AF-HPA-Ala(9.5%)は、上記
の手順を使用して10K PHF-BA(30%)(100mg)から調製した。
7mol%であった(または平均して、ポリマー鎖毎に約6個のAF-HPA分子)。共
役体A:10K PHF-BA(30%)-AF-HPA-Ala(9.5%)は、上記
の手順を使用して10K PHF-BA(30%)(100mg)から調製した。
[実施例6]
<10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(2%)-AF-HPA-Ala(9
%)の合成>
10K PHF-BA(30%)-AF-HPA-Ala(9%)(500mg、35
μmol、実施例5に記載されているのと同様の態様で調製)の水(13.7mL)溶液
に、EG2-マレイミドの溶液(83mg、0.139mmol、実施例1に記載されて
いるのと同様の態様で調製)、それに続いてN-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHS、
40mg、0.348mmol)を加えた。このように得られた混合物を5~10℃に冷
却し、0.1NのNaOH溶液を使用してpHを(4.6から)5.8に調節した。次い
で、水(2mL)中のEDC・HCl(174mg、0.91mmol)を、40分に亘
り2つの等しいポーションで反応混合物に加えた。反応混合物のRP-HPLC分析は、
EG2-マレイミドの>95%の消費を示した。反応混合物を室温にし、撹拌を室温にて
18時間続けた。このように得られた生成物を、3K MWCO膜上のダイアフィルトレ
ーションによって精製し、凍結乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体生成物として
得た(0.57g、100%収率)。
<10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(2%)-AF-HPA-Ala(9
%)の合成>
μmol、実施例5に記載されているのと同様の態様で調製)の水(13.7mL)溶液
に、EG2-マレイミドの溶液(83mg、0.139mmol、実施例1に記載されて
いるのと同様の態様で調製)、それに続いてN-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHS、
40mg、0.348mmol)を加えた。このように得られた混合物を5~10℃に冷
却し、0.1NのNaOH溶液を使用してpHを(4.6から)5.8に調節した。次い
で、水(2mL)中のEDC・HCl(174mg、0.91mmol)を、40分に亘
り2つの等しいポーションで反応混合物に加えた。反応混合物のRP-HPLC分析は、
EG2-マレイミドの>95%の消費を示した。反応混合物を室温にし、撹拌を室温にて
18時間続けた。このように得られた生成物を、3K MWCO膜上のダイアフィルトレ
ーションによって精製し、凍結乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体生成物として
得た(0.57g、100%収率)。
1H-NMR(400MHz、D2O):7.4~7.2ppm(幅広い一重線、AF
-HPA芳香族プロトン)、6.9ppm(幅広い一重線、MI)、5.0~4.8pp
m(m、1H、O-CH-O-アセタール-プロトンポリマー、水ピーク下に部分的に埋
没)、4.4~3.6ppm(m、O-CH2-ポリマー骨格および薬物/リンカープロ
トン)、3.5~2.8ppm(m、CH2-NH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リ
ンカープロトン)、2.2~1.6ppm(m、CH2-COOH-、ベータ-アラニン
および薬物/リンカープロトン)および1.6~0.8ppm(m、薬物/リンカープロ
トン)。
-HPA芳香族プロトン)、6.9ppm(幅広い一重線、MI)、5.0~4.8pp
m(m、1H、O-CH-O-アセタール-プロトンポリマー、水ピーク下に部分的に埋
没)、4.4~3.6ppm(m、O-CH2-ポリマー骨格および薬物/リンカープロ
トン)、3.5~2.8ppm(m、CH2-NH-、ベータ-アラニンおよび薬物/リ
ンカープロトン)、2.2~1.6ppm(m、CH2-COOH-、ベータ-アラニン
および薬物/リンカープロトン)および1.6~0.8ppm(m、薬物/リンカープロ
トン)。
1H-NMRによって決定したEG2-MIリンカー添加量は、ポリマー構造単位の約
2%molであった。表題の化合物の分子量は、約20kDaであった。平均して、ポリ
マー鎖毎に6個のAF-HPA分子が存在した。
2%molであった。表題の化合物の分子量は、約20kDaであった。平均して、ポリ
マー鎖毎に6個のAF-HPA分子が存在した。
[実施例7]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(30%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
トラスツズマブ(6.4mL、100mg、0.68μmol)のTEAA緩衝液溶液
に、撹拌しながらTCEP(0.993mg、3.4μmol)の溶液を加えた。混合物
を室温にて1.5時間インキュベートした。次いで、部分的に還元されたトラスツズマブ
を、激しく撹拌した10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(2%)-AF-H
PA-Ala(9%)(86mg、4.7μmol、実施例6に記載されているのと同様
の態様で調製)のTEAA緩衝液(pH7.4)(26.5mL)溶液に0℃にて加えた
。撹拌を室温にて45分間続けた。反応物を、TEAA緩衝液、pH6.8中のシステイ
ンの水溶液(65mg、371μmol、1.9mL)でクエンチした。周囲温度にてp
H7.0で1時間撹拌した後、反応混合物をpH5.8に酸性化した。粗生成物をSEC
精製によって精製し、表題の化合物(35mg、35%収率)を得た。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(30%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
に、撹拌しながらTCEP(0.993mg、3.4μmol)の溶液を加えた。混合物
を室温にて1.5時間インキュベートした。次いで、部分的に還元されたトラスツズマブ
を、激しく撹拌した10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(2%)-AF-H
PA-Ala(9%)(86mg、4.7μmol、実施例6に記載されているのと同様
の態様で調製)のTEAA緩衝液(pH7.4)(26.5mL)溶液に0℃にて加えた
。撹拌を室温にて45分間続けた。反応物を、TEAA緩衝液、pH6.8中のシステイ
ンの水溶液(65mg、371μmol、1.9mL)でクエンチした。周囲温度にてp
H7.0で1時間撹拌した後、反応混合物をpH5.8に酸性化した。粗生成物をSEC
精製によって精製し、表題の化合物(35mg、35%収率)を得た。
AF-HPAとトラスツズマブの比は、約16:1~約21:1であった。表題共役体
の分子量は、210kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、
約2:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
の分子量は、210kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、
約2:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例8]
<リンツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-
(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(2%)-AF-H
PA-Ala(9%)(実施例3または実施例6に記載されているのと同様の態様で調製
)、リンツズマブおよびTCEP:リンツズマブ3.5:1を使用したことを除いては、
実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
<リンツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-
(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
PA-Ala(9%)(実施例3または実施例6に記載されているのと同様の態様で調製
)、リンツズマブおよびTCEP:リンツズマブ3.5:1を使用したことを除いては、
実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
AF-HPAとリンツズマブの比は、約10:1~約15:1であった。表題共役体の
分子量は、184kDaであった。平均PHF-薬物共役体とリンツズマブの比は、約2
:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
分子量は、184kDaであった。平均PHF-薬物共役体とリンツズマブの比は、約2
:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例9]
<リツキシマブ-((EG2-MI(3%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-
(AF-HPA-Ala(8%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(3%)-AF-H
PA-Ala(8%)(実施例3または実施例6に記載されているのと同様の態様で調製
)、リツキシマブおよびTCEP:リツキシマブ3.5:1を使用したことを除いては、
実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
<リツキシマブ-((EG2-MI(3%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-
(AF-HPA-Ala(8%))の合成>
PA-Ala(8%)(実施例3または実施例6に記載されているのと同様の態様で調製
)、リツキシマブおよびTCEP:リツキシマブ3.5:1を使用したことを除いては、
実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
AF-HPAとリツキシマブの比は、約13:1~約18:1であった。表題共役体の
分子量は、163kDaであった。平均PHF-薬物共役体とリツキシマブの比は、約2
:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
分子量は、163kDaであった。平均PHF-薬物共役体とリツキシマブの比は、約2
:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例10]
<抗5T4-((EG2-MI(3%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(A
F-HPA-Ala(8%))の合成>
表題の化合物(「抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体」、または「抗5T4sc
ADC」)は、10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(3%)-AF-HPA
-Ala(8%)(実施例3または実施例6に記載されているのと同様の態様で調製)、
および抗5T4scFvFc抗体およびTCEP:抗5T4scFvFc抗体3:1を使
用したことを除いては、実施例7に記載されているのと同様の態様で調製した。抗5T4
scFvFc抗体(抗5T4単鎖抗体-Fc融合タンパク質)を、参照により本明細書中
に組み込む2013年6月17日に出願された米国特許仮出願第61/835,858号
明細書に開示されているように、CHO DG44細胞において組換え技術によって調製
した。
<抗5T4-((EG2-MI(3%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(A
F-HPA-Ala(8%))の合成>
ADC」)は、10K PHF-BA(30%)-EG2-MI(3%)-AF-HPA
-Ala(8%)(実施例3または実施例6に記載されているのと同様の態様で調製)、
および抗5T4scFvFc抗体およびTCEP:抗5T4scFvFc抗体3:1を使
用したことを除いては、実施例7に記載されているのと同様の態様で調製した。抗5T4
scFvFc抗体(抗5T4単鎖抗体-Fc融合タンパク質)を、参照により本明細書中
に組み込む2013年6月17日に出願された米国特許仮出願第61/835,858号
明細書に開示されているように、CHO DG44細胞において組換え技術によって調製
した。
AF-HPAと抗5T4抗体の比は、約12:1~約18:1であった。表題共役体の
分子量は、200kDaであった。平均PHF-薬物共役体と抗5T4抗体の比は、約2
:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
分子量は、200kDaであった。平均PHF-薬物共役体と抗5T4抗体の比は、約2
:1~約3:1または約3:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例11]
<10K PHF-GA(29%)-EG2-MI(1%)の合成>
10K PHF-GA(29%)(1.7g、10.1mmol、US13/493,
899、現在、米国特許第8,685,383号明細書、実施例2に記載されているのと
同様の態様で調製)の水(35mL)溶液に、EG2-マレイミド(204mg、0.4
2mmol、実施例1に記載されているのと同様の態様で調製)のDMA(3mL)溶液
を加え、それに続いてN-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHS、70.3mg、0.6
11mmol)を加えた。このように得られた混合物を5~10℃に冷却した。次いで、
水(2mL)中のEDC・HCl(269mg、1.402mmol)を、反応混合物に
2つの等しいポーションで40分に亘り加えた。反応混合物を室温とし、撹拌を室温にて
18時間続けた。このように得られた生成物を、3K MWCO膜上でのダイアフィルト
レーションによって精製し、凍結乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体生成物とし
て得た(1.7g、91%収率)。
<10K PHF-GA(29%)-EG2-MI(1%)の合成>
899、現在、米国特許第8,685,383号明細書、実施例2に記載されているのと
同様の態様で調製)の水(35mL)溶液に、EG2-マレイミド(204mg、0.4
2mmol、実施例1に記載されているのと同様の態様で調製)のDMA(3mL)溶液
を加え、それに続いてN-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHS、70.3mg、0.6
11mmol)を加えた。このように得られた混合物を5~10℃に冷却した。次いで、
水(2mL)中のEDC・HCl(269mg、1.402mmol)を、反応混合物に
2つの等しいポーションで40分に亘り加えた。反応混合物を室温とし、撹拌を室温にて
18時間続けた。このように得られた生成物を、3K MWCO膜上でのダイアフィルト
レーションによって精製し、凍結乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体生成物とし
て得た(1.7g、91%収率)。
1H-NMR(400MHz、D2O):6.9ppm(幅広い一重線、MI)、5.
0~4.7ppm(m、1H、O-CH-O-、アセタール-プロトンポリマー、水ピー
ク下に部分的に埋没)、4.4~3.6ppm(m、O-CH2-ポリマー骨格およびリ
ンカープロトン)、3.3~2.6ppm(m、リンカープロトン)、2.5ppm(m
、CH2-CO-、グルタル酸プロトン)、2.3ppm(幅広い一重線、CH2-CO
O-、グルタル酸プロトン)、1.9ppm(幅広い一重線、-CH2-CH2-CH2
-CO-、グルタル酸プロトン)。
0~4.7ppm(m、1H、O-CH-O-、アセタール-プロトンポリマー、水ピー
ク下に部分的に埋没)、4.4~3.6ppm(m、O-CH2-ポリマー骨格およびリ
ンカープロトン)、3.3~2.6ppm(m、リンカープロトン)、2.5ppm(m
、CH2-CO-、グルタル酸プロトン)、2.3ppm(幅広い一重線、CH2-CO
O-、グルタル酸プロトン)、1.9ppm(幅広い一重線、-CH2-CH2-CH2
-CO-、グルタル酸プロトン)。
1H-NMRによって決定したEG2-MIリンカー添加量は、ポリマー構造単位の1
mol%であった。
mol%であった。
[実施例12]
<10K PHF-GA(29%)-EG2-MI(1%)-AF-HPA-Ala(6
%)の合成>
水(5.4g)中の10K PHF-BA(29%)-EG2-MI(1%)の均一溶
液(214mg、15μmol、実施例11に記載されているのと同様の態様で調製)に
、NMP(1.85mL)に溶解したAF-HPA-Ala・2TFA(98mg、90
μmol、US13/493,899、現在、米国特許第8,685,383号明細書、
実施例50に記載されているのと同様の態様で調製)、およびNHS(0.5mLの水中
25mg)を加えた。混合物を5~10℃にて激しく撹拌した。このように得られた混合
物に、EDC・HClの新たに調製した水溶液(0.8mLの水中40mg)を加えた。
30分後、さらなるEDC・HCl(0.8mLの水中44mg)を加え、このように得
られた混合物を、pHを5.8に維持する一方で、18~24時間撹拌した。RP-HP
LC分析は、出発材料アウリスタチン化合物の>95%の消費を示した。生成物を、3K
MWCO膜上でのダイアフィルトレーションによって精製し、10mLに濃縮し、表題
の化合物を得た(177mg、63%収率)。
<10K PHF-GA(29%)-EG2-MI(1%)-AF-HPA-Ala(6
%)の合成>
液(214mg、15μmol、実施例11に記載されているのと同様の態様で調製)に
、NMP(1.85mL)に溶解したAF-HPA-Ala・2TFA(98mg、90
μmol、US13/493,899、現在、米国特許第8,685,383号明細書、
実施例50に記載されているのと同様の態様で調製)、およびNHS(0.5mLの水中
25mg)を加えた。混合物を5~10℃にて激しく撹拌した。このように得られた混合
物に、EDC・HClの新たに調製した水溶液(0.8mLの水中40mg)を加えた。
30分後、さらなるEDC・HCl(0.8mLの水中44mg)を加え、このように得
られた混合物を、pHを5.8に維持する一方で、18~24時間撹拌した。RP-HP
LC分析は、出発材料アウリスタチン化合物の>95%の消費を示した。生成物を、3K
MWCO膜上でのダイアフィルトレーションによって精製し、10mLに濃縮し、表題
の化合物を得た(177mg、63%収率)。
1H-NMR(400MHz、D2O):7.4~7.2ppm(幅広い一重線、AF
-HPA芳香族プロトン)、6.9ppm(幅広い一重線、MI)、5.0~4.8pp
m(m、1H、O-CH-O-、アセタール-プロトンポリマー)、4.4~3.6pp
m(m、O-CH2-ポリマー骨格およびリンカープロトン)、3.4~2.9ppm(
m、薬物リンカープロトン)、2.5ppm(幅広い三重線、CO-CH2-、グルタル
酸プロトン)、24~2.2ppm(m、CH2-COO-、グルタル酸プロトンおよび
薬物/リンカープロトン)、2.0~1.8ppm(m、-CH2-CH2-CH2-C
O-、グルタル酸プロトン)、1.5~0.8(m、薬物/リンカープロトン)。
-HPA芳香族プロトン)、6.9ppm(幅広い一重線、MI)、5.0~4.8pp
m(m、1H、O-CH-O-、アセタール-プロトンポリマー)、4.4~3.6pp
m(m、O-CH2-ポリマー骨格およびリンカープロトン)、3.4~2.9ppm(
m、薬物リンカープロトン)、2.5ppm(幅広い三重線、CO-CH2-、グルタル
酸プロトン)、24~2.2ppm(m、CH2-COO-、グルタル酸プロトンおよび
薬物/リンカープロトン)、2.0~1.8ppm(m、-CH2-CH2-CH2-C
O-、グルタル酸プロトン)、1.5~0.8(m、薬物/リンカープロトン)。
1H-NMRによって決定した共役生成物の薬物の添加量は、ポリマー構造単位の5.
9mol%であった(または平均して、ポリマー鎖毎に約4.5個のAF-HPA分子)
。表題共役体の分子量は、約17kDaであった。
9mol%であった(または平均して、ポリマー鎖毎に約4.5個のAF-HPA分子)
。表題共役体の分子量は、約17kDaであった。
[実施例13]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(1%))-(10kDaのPHF-GA(29%
)-(AF-HPA-Ala(6%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-GA(29%)-EG2-MI(1%)-AF-H
PA-Ala(6%)(78mg、実施例12に記載されているのと同様の態様で調製)
およびトラスツズマブ(25mg)およびTCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用し
たことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。AF-
HPAとトラスツズマブの比は、約18:1~約23:1であった。表題共役体の分子量
は、200kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約4:1
~約5:1であった。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(1%))-(10kDaのPHF-GA(29%
)-(AF-HPA-Ala(6%))の合成>
PA-Ala(6%)(78mg、実施例12に記載されているのと同様の態様で調製)
およびトラスツズマブ(25mg)およびTCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用し
たことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。AF-
HPAとトラスツズマブの比は、約18:1~約23:1であった。表題共役体の分子量
は、200kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約4:1
~約5:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例14]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)-EG2-MI(2%)-AF-H
PA-Ala(9%)(11mg、実施例3または実施例6に記載されている手順を使用
して調製)、トラスツズマブ(620mg)およびTCEP:トラスツズマブ3.5:1
を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した
。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
PA-Ala(9%)(11mg、実施例3または実施例6に記載されている手順を使用
して調製)、トラスツズマブ(620mg)およびTCEP:トラスツズマブ3.5:1
を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した
。
AF-HPAとトラスツズマブの比は、約10:1~約15:1であった。表題共役体
の分子量は、183kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、
約2:1~約4:1であった。
の分子量は、183kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、
約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例15]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)-EG2-MI(2%)-AF-H
PA-Ala(9%)(243mg、実施例3または実施例6に記載されている手順を使
用して調製)、トラスツズマブ(435mg)およびTCEP:トラスツズマブ3:1を
使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
PA-Ala(9%)(243mg、実施例3または実施例6に記載されている手順を使
用して調製)、トラスツズマブ(435mg)およびTCEP:トラスツズマブ3:1を
使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
AF-HPAとトラスツズマブの比は、約11:1~約16:1であった。表題共役体
の分子量は、197kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、
約2:1~約4:1であった。
の分子量は、197kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、
約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例16]
<リツキシマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-
(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)-EG2-MI(2%)-AF-H
PA-Ala(9%)(170mg、実施例3または実施例6に記載されている手順を使
用して調製)300mgリツキシマブおよびTCEP:リツキシマブ3:1を使用したこ
とを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
<リツキシマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-
(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
PA-Ala(9%)(170mg、実施例3または実施例6に記載されている手順を使
用して調製)300mgリツキシマブおよびTCEP:リツキシマブ3:1を使用したこ
とを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
AF-HPAとリツキシマブの比は、約13:1~約18:1であった。表題共役体の
分子量は、180kDaであった。平均PHF-薬物共役体とリツキシマブの比は、約3
:1~約4:1であった。
分子量は、180kDaであった。平均PHF-薬物共役体とリツキシマブの比は、約3
:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例17]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)-EG2-MI(2%)-AF-H
PA-Ala(9%)(8.4mg、実施例3または実施例6に記載されている手順を使
用して調製)、トラスツズマブ(15mg)および(TCEP:トラスツズマブ3.5:
1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製し
た。AF-HPAとトラスツズマブの比は、約5:1~約10:1であった。表題共役体
の分子量は、183kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、
約2:1~約4:1であった。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
PA-Ala(9%)(8.4mg、実施例3または実施例6に記載されている手順を使
用して調製)、トラスツズマブ(15mg)および(TCEP:トラスツズマブ3.5:
1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製し
た。AF-HPAとトラスツズマブの比は、約5:1~約10:1であった。表題共役体
の分子量は、183kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、
約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例18]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
表題の化合物は、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))の合成>
共役体A-AF-HPAとトラスツズマブの比は、約19:1~約24:1であった。
表題共役体の分子量は、201kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマ
ブの比は、約2:1~約4:1であった。
表題共役体の分子量は、201kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマ
ブの比は、約2:1~約4:1であった。
共役体B-AF-HPAとトラスツズマブの比は、約20:1~約25:1であった。
表題共役体の分子量は、224kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマ
ブの比は、約2:1~約4:1であった。
表題共役体の分子量は、224kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマ
ブの比は、約2:1~約4:1であった。
共役体C-AF-HPAとトラスツズマブの比は、約23:1~約28:1であった。
表題共役体の分子量は、259kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマ
ブの比は、約2:1~約4:1であった。
表題共役体の分子量は、259kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマ
ブの比は、約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例19]
<10K PHF-BA(30%)EG2-MI(2.7%)-(HPV-Ala(14
%)の合成>
均一な10K PHF-BA(30%)EG2-MI(2.7%)(25.00mg、
2.80μmol、実施例2に記載されているのと同様の態様で調製)の水(0.612
mL)およびNMP(0.14mL)溶液を、0℃に冷却した。NMP(0.14mL)
中の1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(8.06mg、0.07mmol)、
それに続いて水(0.250mL)中のHPV-アラニン(15.56mg、0.018
mmol、米国特許第8,524,214号明細書、実施例1に記載されているのと同様
の態様で調製)を加えた。全ての材料が溶解するまで混合物を激しく撹拌し、次いで、E
DC・HClの新たに調製した水溶液(0.125mLの水中6.71mg)を加えた。
45分後、さらなるEDC・HCl(0.125mLの水中6.71mg)を加え、この
ように得られた混合物を、pHを5.8に維持する一方で、18時間撹拌した。反応混合
物のRP-HPLC分析は、反応が不完全であることを示した。混合物を0℃に冷却し、
EDC・HCl(0.250mL中12mg)を加えた。溶液のpHを0.1NのNaO
Hで5.9に調節し、混合物をさらに2時間撹拌し、この時点で反応混合物のRP-HP
LC分析は出発材料の完全な消費を示した。生成物を、カラムクロマトグラフィ(Sep
hadex G25Gel)によって精製し、それに続いてHPLCによって精製し、凍
結乾燥し、表題の化合物を得た(10.18mg、24%収率)。
<10K PHF-BA(30%)EG2-MI(2.7%)-(HPV-Ala(14
%)の合成>
2.80μmol、実施例2に記載されているのと同様の態様で調製)の水(0.612
mL)およびNMP(0.14mL)溶液を、0℃に冷却した。NMP(0.14mL)
中の1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(8.06mg、0.07mmol)、
それに続いて水(0.250mL)中のHPV-アラニン(15.56mg、0.018
mmol、米国特許第8,524,214号明細書、実施例1に記載されているのと同様
の態様で調製)を加えた。全ての材料が溶解するまで混合物を激しく撹拌し、次いで、E
DC・HClの新たに調製した水溶液(0.125mLの水中6.71mg)を加えた。
45分後、さらなるEDC・HCl(0.125mLの水中6.71mg)を加え、この
ように得られた混合物を、pHを5.8に維持する一方で、18時間撹拌した。反応混合
物のRP-HPLC分析は、反応が不完全であることを示した。混合物を0℃に冷却し、
EDC・HCl(0.250mL中12mg)を加えた。溶液のpHを0.1NのNaO
Hで5.9に調節し、混合物をさらに2時間撹拌し、この時点で反応混合物のRP-HP
LC分析は出発材料の完全な消費を示した。生成物を、カラムクロマトグラフィ(Sep
hadex G25Gel)によって精製し、それに続いてHPLCによって精製し、凍
結乾燥し、表題の化合物を得た(10.18mg、24%収率)。
共役体A:10K PHF-BA(30%)EG2-MI(2.7%)-(HPV-A
la(14%)を、上で記載したものと同様の様式で調製した。1H-NMRによって決
定した共役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポリマー単位の含量)は、
ポリマー構造単位の14mol%であった(すなわち、平均して、ポリマー鎖毎に2.4
個のHPV-Ala分子)。
la(14%)を、上で記載したものと同様の様式で調製した。1H-NMRによって決
定した共役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポリマー単位の含量)は、
ポリマー構造単位の14mol%であった(すなわち、平均して、ポリマー鎖毎に2.4
個のHPV-Ala分子)。
共役体B:10K PHF-BA(30%)EG2-MI(2.7%)-(HPV-A
la(7.7%)を、上記の手順を使用して調製した。1H-NMRによって決定した共
役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポリマー単位の含量)は、ポリマー
構造単位の28.3mol%であった(すなわち、平均して、ポリマー鎖毎に4.6個の
HPV-Ala分子)。
la(7.7%)を、上記の手順を使用して調製した。1H-NMRによって決定した共
役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポリマー単位の含量)は、ポリマー
構造単位の28.3mol%であった(すなわち、平均して、ポリマー鎖毎に4.6個の
HPV-Ala分子)。
共役体C:10K PHF-BA(30%)EG2-MI(3.5%)-(HPV-A
la(4.3%)を、上記の手順を使用して調製した。HPLCによって決定した共役生
成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポリマー単位の含量)は、ポリマー構造
単位の4.3mol%であった(すなわち、平均して、ポリマー鎖毎に2.6個のHPV
-Ala分子)。
la(4.3%)を、上記の手順を使用して調製した。HPLCによって決定した共役生
成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポリマー単位の含量)は、ポリマー構造
単位の4.3mol%であった(すなわち、平均して、ポリマー鎖毎に2.6個のHPV
-Ala分子)。
[実施例20]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(30
%)-(HPV-Ala(14%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(30%)EG2-MI(2.7%)-(HP
V-Ala(14%)(1.5mg、実施例19に記載されているのと同様の態様で調製
)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ4:1を使用したことを除いては、
実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(30
%)-(HPV-Ala(14%))の合成>
V-Ala(14%)(1.5mg、実施例19に記載されているのと同様の態様で調製
)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ4:1を使用したことを除いては、
実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
共役体A:トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-
BA(30%)-(HPV-Ala(14%))。HPV-Alaとトラスツズマブの比
は、約13:1~約18:1であった。表題共役体の分子量は、約168kDaであった
。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
BA(30%)-(HPV-Ala(14%))。HPV-Alaとトラスツズマブの比
は、約13:1~約18:1であった。表題共役体の分子量は、約168kDaであった
。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
共役体B:トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-
BA(30%)-(HPV-Ala(7.7%))は、10K PHF-BA(30%)
EG2-MI(2.7%)-(HPV-Ala(7.7%)(5.7mg、実施例19、
共役体B)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ4:1を使用したことを除
いては、上記の手順を使用して調製した。HPV-Alaとトラスツズマブの比は、約1
0:1~約14:1であった。表題共役体の分子量は、約180kDaであった。平均P
HF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
BA(30%)-(HPV-Ala(7.7%))は、10K PHF-BA(30%)
EG2-MI(2.7%)-(HPV-Ala(7.7%)(5.7mg、実施例19、
共役体B)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ4:1を使用したことを除
いては、上記の手順を使用して調製した。HPV-Alaとトラスツズマブの比は、約1
0:1~約14:1であった。表題共役体の分子量は、約180kDaであった。平均P
HF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
共役体C:トラスツズマブ-((EG2-MI(3.5%)-(10kDaのPHF-
BA(30%)-(HPV-Ala(4.3%))は、10K PHF-BA(30%)
EG2-MI(2.7%)-(HPV-Ala(4.3%)(4.2mg、実施例19、
共役体Cに記載されているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:ト
ラスツズマブ4:1を使用したことを除いては、この実施例に記載されているのと同様の
態様で調製した。HPV-Alaとトラスツズマブの比は、約8.5:1~約12:1で
あった。表題共役体の分子量は、約181kDaであった。平均PHF-薬物共役体とト
ラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
BA(30%)-(HPV-Ala(4.3%))は、10K PHF-BA(30%)
EG2-MI(2.7%)-(HPV-Ala(4.3%)(4.2mg、実施例19、
共役体Cに記載されているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:ト
ラスツズマブ4:1を使用したことを除いては、この実施例に記載されているのと同様の
態様で調製した。HPV-Alaとトラスツズマブの比は、約8.5:1~約12:1で
あった。表題共役体の分子量は、約181kDaであった。平均PHF-薬物共役体とト
ラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例21]
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(イスピネシブ-PAB
A-Val-Cit(3.5%)の合成>
10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)(60.8mg、実施例2
に記載されているのと同様の態様で調製)のNMP(5mL)溶液に、NMP(0.5m
L)中のイスピネシブ-PABA-Val-Cit-NH2(TFA塩、10.0mg、
米国特許第8,815,226号明細書、実施例84に記載されているのと同様の態様で
調製)を加えた。この混合物に、NMP(0.5mL)中のHATU(5.5mg)、そ
れに続いてDIEA(4.4mg)を加えた。反応混合物を室温にて5~10分間撹拌し
た。粗混合物を、限外濾過によって精製し、表題の化合物を得た(収率:64%、イスピ
ネシブをベースとする)。
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(イスピネシブ-PAB
A-Val-Cit(3.5%)の合成>
に記載されているのと同様の態様で調製)のNMP(5mL)溶液に、NMP(0.5m
L)中のイスピネシブ-PABA-Val-Cit-NH2(TFA塩、10.0mg、
米国特許第8,815,226号明細書、実施例84に記載されているのと同様の態様で
調製)を加えた。この混合物に、NMP(0.5mL)中のHATU(5.5mg)、そ
れに続いてDIEA(4.4mg)を加えた。反応混合物を室温にて5~10分間撹拌し
た。粗混合物を、限外濾過によって精製し、表題の化合物を得た(収率:64%、イスピ
ネシブをベースとする)。
UVによって決定した共役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポリマー
単位の含量)は、ポリマー構造単位の3.5mol%であった(または平均して、ポリマ
ー鎖毎に約2.5個のイスピネシブ-PABA-Val-Cit分子)。
単位の含量)は、ポリマー構造単位の3.5mol%であった(または平均して、ポリマ
ー鎖毎に約2.5個のイスピネシブ-PABA-Val-Cit分子)。
[実施例22]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(28%)-(10kDaのPHF-BA(2.7
%)-(イスピネシブ-PABA-Val-Cit-(3.5%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(イス
ピネシブ-PABA-Val-Cit(3.5%)(5.6mg、実施例21に記載され
ているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ3.5
:1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製
した。イスピネシブとトラスツズマブの比は、約7.5:1~約10:1であった。平均
PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(28%)-(10kDaのPHF-BA(2.7
%)-(イスピネシブ-PABA-Val-Cit-(3.5%))の合成>
ピネシブ-PABA-Val-Cit(3.5%)(5.6mg、実施例21に記載され
ているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ3.5
:1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製
した。イスピネシブとトラスツズマブの比は、約7.5:1~約10:1であった。平均
PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例23]
<リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%
)-(イスピネシブ-PABA-Val-Cit-(3.5%))の合成>
表題の化合物は、リツキシマブおよびTCEP:リツキシマブ3.5:1を使用したこ
とを除いては、実施例22に記載した手順を使用して調製した。イスピネシブとリツキシ
マブの比は、約6.5:1~約10:1であった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズ
マブの比は、約2:1~約4:1であった。
<リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%
)-(イスピネシブ-PABA-Val-Cit-(3.5%))の合成>
とを除いては、実施例22に記載した手順を使用して調製した。イスピネシブとリツキシ
マブの比は、約6.5:1~約10:1であった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズ
マブの比は、約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例24]
<THP-2-メチル-イスピネシブの合成>
化合物1:4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメトキシフェノール(2.77g)
のDMA(25mL)溶液に、イミダゾール(1.13g)を加えた。混合物をアルゴン
下で0℃に冷却し、次いで、TBSCl(2.49g)を加えた。反応混合物を室温に温
め、光から保護してアルゴン下で3日間撹拌した。反応混合物をDCM(300mL)で
希釈し、飽和NH4Cl(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄した。有
機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィ(Hex/EtOAc、0%B~30%B)によって精製し、無色の
油を得た(2.24g、50%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 6
.54 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 3.72 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 0.05 (s, 6 H).
<THP-2-メチル-イスピネシブの合成>
のDMA(25mL)溶液に、イミダゾール(1.13g)を加えた。混合物をアルゴン
下で0℃に冷却し、次いで、TBSCl(2.49g)を加えた。反応混合物を室温に温
め、光から保護してアルゴン下で3日間撹拌した。反応混合物をDCM(300mL)で
希釈し、飽和NH4Cl(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄した。有
機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィ(Hex/EtOAc、0%B~30%B)によって精製し、無色の
油を得た(2.24g、50%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 6
.54 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 3.72 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 0.05 (s, 6 H).
化合物2:氷冷の化合物1(0.508g)、TEA(0.603g)およびDMAP
(0.021g)の乾燥THF(5mL)溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート
(0.68g)のTHF(約3mL)溶液を加えた。氷浴を除去し、撹拌を室温にて続け
た。反応物をNH4Cl(20mL)でクエンチし、次いで、酢酸エチル(60mL)で
抽出した。有機物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、濃
縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(Hex:酢
酸エチル、0%B~20%B)によって精製し、化合物2を無色の固体として得た(0.
724g、92%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.28 (m, 2 H), 7.51-7.48
(m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.75 (d, 2 H, J = 12.9 Hz), 3.93 (d, 3
H, J = 13.5 Hz), 3.88 (s, 3 H), 1.0-0.94 (m, 9 H), 0.15 (s, 3 H), 0.12 (s, 3 H).
(0.021g)の乾燥THF(5mL)溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート
(0.68g)のTHF(約3mL)溶液を加えた。氷浴を除去し、撹拌を室温にて続け
た。反応物をNH4Cl(20mL)でクエンチし、次いで、酢酸エチル(60mL)で
抽出した。有機物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、濃
縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(Hex:酢
酸エチル、0%B~20%B)によって精製し、化合物2を無色の固体として得た(0.
724g、92%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.28 (m, 2 H), 7.51-7.48
(m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.75 (d, 2 H, J = 12.9 Hz), 3.93 (d, 3
H, J = 13.5 Hz), 3.88 (s, 3 H), 1.0-0.94 (m, 9 H), 0.15 (s, 3 H), 0.12 (s, 3 H).
化合物3:化合物2(0.5g)の乾燥THF(5mL)溶液に、HOBt(0.29
1g)を加え、このように得られた混合物を約5分間撹拌した。この混合物に、2-アミ
ノプロパノール(0.324g)およびTEA(0.546g)を加えた。このように得
られた混合物を0℃にて約1時間撹拌し、この時点でTLCは反応が完了したことを示し
た。混合物をDCM(60mL)で希釈し、飽和NH4Cl(20mL)、それに続いて
ブライン(20mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、黄色の
油を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(Hex:酢酸エチ
ル、0%B~80%B)によって精製し、化合物3を黄色の固体として得た(0.356
g、83%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (t, 1 H J = 5.8 Hz), 6.64 (s
, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 4.64 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.71 (s, 6 H), 3.70-3.61 (m, 1
H), 3.04-2.96 (m, 1 H), 2.96-2.86 (m, 1 H), 1.05 (d, 3 H, J = 6.1 Hz), 0.10 (s,
6 H); ESI MS: 理論値C19H33NO6Si (M + H) 400.2, 実測値400.2.
1g)を加え、このように得られた混合物を約5分間撹拌した。この混合物に、2-アミ
ノプロパノール(0.324g)およびTEA(0.546g)を加えた。このように得
られた混合物を0℃にて約1時間撹拌し、この時点でTLCは反応が完了したことを示し
た。混合物をDCM(60mL)で希釈し、飽和NH4Cl(20mL)、それに続いて
ブライン(20mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、黄色の
油を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(Hex:酢酸エチ
ル、0%B~80%B)によって精製し、化合物3を黄色の固体として得た(0.356
g、83%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (t, 1 H J = 5.8 Hz), 6.64 (s
, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 4.64 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.71 (s, 6 H), 3.70-3.61 (m, 1
H), 3.04-2.96 (m, 1 H), 2.96-2.86 (m, 1 H), 1.05 (d, 3 H, J = 6.1 Hz), 0.10 (s,
6 H); ESI MS: 理論値C19H33NO6Si (M + H) 400.2, 実測値400.2.
化合物4:氷冷の化合物3(0.358g)およびDMAP(0.219g)の乾燥D
CM(5mL)溶液に、DCC(0.369g)のDCM(約5mL)溶液をアルゴン下
で加えた。氷浴を除去し、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、DCM
(約60mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2×20mL)、それに続いてブライン(約
20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これ
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、化合物4を無色の油とし
て得た(0.422g、75%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1 H),
7.39 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 4.93-4.84 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.71 (s, 6 H),
3.68-3.62 (m, 1 H), 3.62-3.47 (m, 4 H) 3.16 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.88 (s, 4 H
), 2.01-1.93 (m, 2 H), 1.91-1.77 (m, 3 H), 1.75-1.66 (m, 1 H), 1.57-1.47 (m, 1 H
), 1.39 (s, 9 H), 1.35-1.29 (m, 1 H), 1.28-1.22 (m, 1 H), 1.15-1.10 (m,3 H), 0.9
2 (s, 9 H); ESI MS: 理論値C30H50N2O10Si (M + H) 627.3, 実測値527.2 (M - Boc + H
).
CM(5mL)溶液に、DCC(0.369g)のDCM(約5mL)溶液をアルゴン下
で加えた。氷浴を除去し、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、DCM
(約60mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2×20mL)、それに続いてブライン(約
20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これ
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、化合物4を無色の油とし
て得た(0.422g、75%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1 H),
7.39 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 4.93-4.84 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.71 (s, 6 H),
3.68-3.62 (m, 1 H), 3.62-3.47 (m, 4 H) 3.16 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.88 (s, 4 H
), 2.01-1.93 (m, 2 H), 1.91-1.77 (m, 3 H), 1.75-1.66 (m, 1 H), 1.57-1.47 (m, 1 H
), 1.39 (s, 9 H), 1.35-1.29 (m, 1 H), 1.28-1.22 (m, 1 H), 1.15-1.10 (m,3 H), 0.9
2 (s, 9 H); ESI MS: 理論値C30H50N2O10Si (M + H) 627.3, 実測値527.2 (M - Boc + H
).
化合物5:化合物4(0.400g)およびSnCl2二水和物(0.144g)のE
tOH/水(7.25mL、9:1)溶液を、室温にてアルゴン下で約3時間撹拌した。
反応が完了すると(TLC)、反応混合物を60mLのEtOAcで希釈し、次いで、飽
和NH4Cl(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO
4で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィ(Hex:酢酸エチル、0%B~100%B)によって精製し、化合物5を無色の油と
して得た(0.220g、67%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 2 H),
5.82 (brs, 1 H), 5.16 (brs, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.90-3.75 (m, 8
H), 3.75-3.62 (m, 2 H), 3.62-3.51 (m, 1 H), 3.41-3.18 (m, 1 H), 2.31-2.13 (m, 2
H), 1.93-1.81 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.6 Hz); ESI MS: 理論値
C24H36N2O10 (M + H) 513.2, 実測値413.2 (M - Boc + H).
tOH/水(7.25mL、9:1)溶液を、室温にてアルゴン下で約3時間撹拌した。
反応が完了すると(TLC)、反応混合物を60mLのEtOAcで希釈し、次いで、飽
和NH4Cl(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO
4で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィ(Hex:酢酸エチル、0%B~100%B)によって精製し、化合物5を無色の油と
して得た(0.220g、67%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 2 H),
5.82 (brs, 1 H), 5.16 (brs, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.90-3.75 (m, 8
H), 3.75-3.62 (m, 2 H), 3.62-3.51 (m, 1 H), 3.41-3.18 (m, 1 H), 2.31-2.13 (m, 2
H), 1.93-1.81 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.6 Hz); ESI MS: 理論値
C24H36N2O10 (M + H) 513.2, 実測値413.2 (M - Boc + H).
化合物6:化合物5(0.220g)の乾燥THF(2mL)溶液に、TEA(0.1
52g)を加えた。混合物を0℃に冷却し、p-ニトロフェニルクロロホルメート(0.
087g)を固体として加えた。混合物を室温に温め、約4時間撹拌した。さらなるクロ
ロホルメート(約1mLのTHF中の約0.05g)を加え、混合物を一晩撹拌した。反
応混合物を30mLのEtOAcで希釈し、次いで、飽和NH4Cl(10mL)、それ
に続いてブライン(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、粗
生成物を油として得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキ
サン:EtOAc、0%B~90%B)によって精製し、化合物6を無色の固体として得
た(0.257g、88%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 2 H, J = 9.3
Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 9.8 Hz), 6.67 (s, 2 H), 5.90 (brs, 1 H), 5.23 (s, 2 H),
5.21-5.13 (m, 1 H), 4.87 (brs, 1 H), 3.89-3.76 (m, 8 H), 3.75-3.64 (m, 2 H), 3.6
3-3.53 (m, 1 H), 2.30-2.19 (m, 1 H)1.95-1.83 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.29 (d, 3
H, J = 6.7 Hz); ESI MS: 理論値C31H39N3O14 (M + H) 678.2, 実測値578.2 (M - Boc
+ H).
52g)を加えた。混合物を0℃に冷却し、p-ニトロフェニルクロロホルメート(0.
087g)を固体として加えた。混合物を室温に温め、約4時間撹拌した。さらなるクロ
ロホルメート(約1mLのTHF中の約0.05g)を加え、混合物を一晩撹拌した。反
応混合物を30mLのEtOAcで希釈し、次いで、飽和NH4Cl(10mL)、それ
に続いてブライン(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、粗
生成物を油として得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキ
サン:EtOAc、0%B~90%B)によって精製し、化合物6を無色の固体として得
た(0.257g、88%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 2 H, J = 9.3
Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 9.8 Hz), 6.67 (s, 2 H), 5.90 (brs, 1 H), 5.23 (s, 2 H),
5.21-5.13 (m, 1 H), 4.87 (brs, 1 H), 3.89-3.76 (m, 8 H), 3.75-3.64 (m, 2 H), 3.6
3-3.53 (m, 1 H), 2.30-2.19 (m, 1 H)1.95-1.83 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.29 (d, 3
H, J = 6.7 Hz); ESI MS: 理論値C31H39N3O14 (M + H) 678.2, 実測値578.2 (M - Boc
+ H).
化合物7:化合物6(53.5mg)の乾燥DMA(0.5mL)溶液に、イスピネシ
ブ(37.1mg)、DIEA(9.27mg)、およびHOAt(2.93mg)を連
続して加えた。混合物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。粗反応混合物を分取RP-HP
LC(Hex:酢酸エチル、25分に亘り50%B~90%B、両方の移動相中0.1%
TFA)によって精製し、化合物7を無色の固体として得た(64mg、84%収率)。
ESI MS:理論値C55H67ClN6O13(M+H)1055.5、実測値10
55.4。
ブ(37.1mg)、DIEA(9.27mg)、およびHOAt(2.93mg)を連
続して加えた。混合物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。粗反応混合物を分取RP-HP
LC(Hex:酢酸エチル、25分に亘り50%B~90%B、両方の移動相中0.1%
TFA)によって精製し、化合物7を無色の固体として得た(64mg、84%収率)。
ESI MS:理論値C55H67ClN6O13(M+H)1055.5、実測値10
55.4。
化合物8:氷冷の化合物7(64mg)の乾燥DCM(2mL)溶液に、TFA(1m
L)を窒素下で加えた。氷浴を除去し、混合物を室温にて1時間撹拌し、この時点でLC
/MSは反応が完了したことを示した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去
し、残渣を凍結乾燥し、化合物8を無色の固体として得た(64mg、99%)。ESI
MS:理論値C50H59ClN6O11(M+H)955.4、実測値955.3。
L)を窒素下で加えた。氷浴を除去し、混合物を室温にて1時間撹拌し、この時点でLC
/MSは反応が完了したことを示した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去
し、残渣を凍結乾燥し、化合物8を無色の固体として得た(64mg、99%)。ESI
MS:理論値C50H59ClN6O11(M+H)955.4、実測値955.3。
[実施例25]
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(THP-2-メチル-
イスピネシブ)(2.4%)の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)(58.
9mg、実施例2に記載されているのと同様の態様で調製)およびTHP-2-メチル-
イスピネシブ(10.0mg、実施例24に記載されているのと同様の態様で調製)を使
用して実施例21に記載したのと同様の様式で調製した;46%収率(イスピネシブをベ
ースとする)。
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(THP-2-メチル-
イスピネシブ)(2.4%)の合成>
9mg、実施例2に記載されているのと同様の態様で調製)およびTHP-2-メチル-
イスピネシブ(10.0mg、実施例24に記載されているのと同様の態様で調製)を使
用して実施例21に記載したのと同様の様式で調製した;46%収率(イスピネシブをベ
ースとする)。
UVによって決定した共役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポリマー
単位の含量)は、ポリマー構造単位の2.4mol%であった(または平均して、ポリマ
ー鎖毎に約1.7個のTHP-2-メチル-イスピネシブ分子)。
単位の含量)は、ポリマー構造単位の2.4mol%であった(または平均して、ポリマ
ー鎖毎に約1.7個のTHP-2-メチル-イスピネシブ分子)。
[実施例26]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(THP-2-メチル-イスピネシブ)(2.4%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(TH
P-2-メチル-イスピネシブ)(2.4%mg、実施例25に記載されているのと同様
の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用した
ことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。イスピネ
シブとトラスツズマブの比は、約5:1~約8:1であった。平均PHF-薬物共役体と
トラスツズマブの比は、約3:1~約4:1であった。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(THP-2-メチル-イスピネシブ)(2.4%))の合成>
P-2-メチル-イスピネシブ)(2.4%mg、実施例25に記載されているのと同様
の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用した
ことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。イスピネ
シブとトラスツズマブの比は、約5:1~約8:1であった。平均PHF-薬物共役体と
トラスツズマブの比は、約3:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例27]
<リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%
)-(THP-2-メチル-イスピネシブ)(2.4%))の合成>
表題の化合物は、リツキシマブおよびTCEP:リツキシマブ3.5:1を使用したこ
とを除いては、実施例26に記載した手順を使用して調製した。平均イスピネシブとリツ
キシマブの比は、約4.5:1~約7:1であった。平均PHF-薬物共役体とトラスツ
ズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
<リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%
)-(THP-2-メチル-イスピネシブ)(2.4%))の合成>
とを除いては、実施例26に記載した手順を使用して調製した。平均イスピネシブとリツ
キシマブの比は、約4.5:1~約7:1であった。平均PHF-薬物共役体とトラスツ
ズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例28]
<バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAEの合成>
化合物1:(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(
4.76g、18.93mmol)、1-クロロ-2-メチルプロピル4-(メチルチオ
)フェニルカーボネート(2.6g、9.46mmol)および一銀(I)一銀(III
)モノオキシド(2.193g、9.46mmol)を、90℃にて1時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、残渣をエチルエーテルで粉砕し、固体をエーテルで洗浄した。
有機物を、水(4×)、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、
麦わら色の油へと濃縮した。DCM中の原油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィ(ヘキサン:EtOAc、0%B~20%B)、それに続いて0.1%TFAで緩衝
した20~95%アセトニトリルのアセトニトリル/水の勾配を使用したC-18逆相H
PLCによって精製し、無色の油を得た(2.78g、60%収率)。化合物を、1H、
13C NMRおよび質量スペクトル、M/z=490.3によって特性決定した。
<バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAEの合成>
4.76g、18.93mmol)、1-クロロ-2-メチルプロピル4-(メチルチオ
)フェニルカーボネート(2.6g、9.46mmol)および一銀(I)一銀(III
)モノオキシド(2.193g、9.46mmol)を、90℃にて1時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、残渣をエチルエーテルで粉砕し、固体をエーテルで洗浄した。
有機物を、水(4×)、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、
麦わら色の油へと濃縮した。DCM中の原油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィ(ヘキサン:EtOAc、0%B~20%B)、それに続いて0.1%TFAで緩衝
した20~95%アセトニトリルのアセトニトリル/水の勾配を使用したC-18逆相H
PLCによって精製し、無色の油を得た(2.78g、60%収率)。化合物を、1H、
13C NMRおよび質量スペクトル、M/z=490.3によって特性決定した。
化合物2:氷冷の化合物1、(2.5g、5.11mmol)のDCM(20ml)溶
液に、過酢酸の酢酸(12.14g、51.1mmol)溶液を滴下で添加し、添加が完
了した後、2時間撹拌した。反応をLC/MSによってモニターした。2時間後、反応混
合物に25mLの水を加え、30分間冷やして撹拌し、有機物を100mLのDCMで希
釈し、氷冷水(5×)、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した
。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc、0
%B~50%B)によって精製した。
液に、過酢酸の酢酸(12.14g、51.1mmol)溶液を滴下で添加し、添加が完
了した後、2時間撹拌した。反応をLC/MSによってモニターした。2時間後、反応混
合物に25mLの水を加え、30分間冷やして撹拌し、有機物を100mLのDCMで希
釈し、氷冷水(5×)、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した
。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc、0
%B~50%B)によって精製した。
化合物3:MMAE、(300mg、0.418mmol)、化合物2、(436mg
、0.836mmol)、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3
-オール水和物(129mg、0.836mmol)およびTHF(25ml)を合わせ
、氷浴中で撹拌した。このように得られた混合物に、トリエチルアミン(0.291ml
、2.089mmol)を加え、LC/MSによって示されるように反応が完了するまで
、15分間冷やして、次いで、40℃にて撹拌した。4時間後、反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、NaHCO3水溶液、5%クエン酸水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、
濃縮し、逆相クロマトグラフィによって精製し、化合物3を白色のアモルファス固体とし
てTFA塩として得た。LC/MS、M/z=1067.6。
、0.836mmol)、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3
-オール水和物(129mg、0.836mmol)およびTHF(25ml)を合わせ
、氷浴中で撹拌した。このように得られた混合物に、トリエチルアミン(0.291ml
、2.089mmol)を加え、LC/MSによって示されるように反応が完了するまで
、15分間冷やして、次いで、40℃にて撹拌した。4時間後、反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、NaHCO3水溶液、5%クエン酸水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、
濃縮し、逆相クロマトグラフィによって精製し、化合物3を白色のアモルファス固体とし
てTFA塩として得た。LC/MS、M/z=1067.6。
化合物4:THF(10ml)およびEtOH(10.00ml)中の化合物3(15
0mg、0.141mmol)に、アルゴンを泡立てた。この混合物に、10%パラジウ
ム担持カーボン(29.9mg、0.028mmol)を加え、それに続いて水素のバル
ーン(0.283mg、0.141mmol)を付着させ、反応をLC/MSによってモ
ニターした。完了すると、反応混合物を移動相として0.1%TFAで緩衝した水中のア
セトニトリルの勾配を使用した逆相クロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を白
色のアモルファス固体としてTFA塩として得た(56%収率)。M/z=933.6
0mg、0.141mmol)に、アルゴンを泡立てた。この混合物に、10%パラジウ
ム担持カーボン(29.9mg、0.028mmol)を加え、それに続いて水素のバル
ーン(0.283mg、0.141mmol)を付着させ、反応をLC/MSによってモ
ニターした。完了すると、反応混合物を移動相として0.1%TFAで緩衝した水中のア
セトニトリルの勾配を使用した逆相クロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を白
色のアモルファス固体としてTFA塩として得た(56%収率)。M/z=933.6
[実施例29]
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(バリン-アシルオキシ
イソプロピルオキシ-MMAE)(3%)の合成>
10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)(20mg、実施例2に記
載されているのと同様の態様で調製)のNMP(1mL)溶液に、バリン-アシルオキシ
イソプロピルオキシ-MMAE(9.98mg、実施例28に記載されているのと同様の
態様で調製)を加えた。この混合物に、HOAt(5.41mg)、EDC・HCl(7
.62mg)、およびDIEA(3.1mg)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌
し、次いで、NaClの撹拌した水溶液(1%、約50mL)にゆっくりと加えた。粗混
合物をダイアフィルトレーションによって精製し、表題の化合物を得た(MMAEをベー
スとして21%収率)。
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(バリン-アシルオキシ
イソプロピルオキシ-MMAE)(3%)の合成>
載されているのと同様の態様で調製)のNMP(1mL)溶液に、バリン-アシルオキシ
イソプロピルオキシ-MMAE(9.98mg、実施例28に記載されているのと同様の
態様で調製)を加えた。この混合物に、HOAt(5.41mg)、EDC・HCl(7
.62mg)、およびDIEA(3.1mg)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌
し、次いで、NaClの撹拌した水溶液(1%、約50mL)にゆっくりと加えた。粗混
合物をダイアフィルトレーションによって精製し、表題の化合物を得た(MMAEをベー
スとして21%収率)。
LC/MSによって決定した共役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポ
リマー単位の含量)は、ポリマー構造単位の3.1mol%であった(または平均して、
ポリマー鎖毎に約2.2個のMMAE-val-イソプロピル-アシルオキシイソプロピ
ルオキシ分子)。表題共役体の分子量は、約8.3kDaであった。
リマー単位の含量)は、ポリマー構造単位の3.1mol%であった(または平均して、
ポリマー鎖毎に約2.2個のMMAE-val-イソプロピル-アシルオキシイソプロピ
ルオキシ分子)。表題共役体の分子量は、約8.3kDaであった。
[実施例30]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAE)(3%))の合成>
共役体A:トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-
BA(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAE)(3%))は
、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(バリン-アシルオキシ
イソプロピルオキシ-MMAE(3%)(5.6mg、実施例29に記載されているのと
同様の態様で調製)、およびTCEP TCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用した
ことを除いては、実施例4または実施例7に記載されている手順を使用して調製した。平
均MMAEとトラスツズマブの比は、約11:1~約15:1であった。表題共役体の分
子量は、約171kDaであった。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAE)(3%))の合成>
BA(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAE)(3%))は
、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(バリン-アシルオキシ
イソプロピルオキシ-MMAE(3%)(5.6mg、実施例29に記載されているのと
同様の態様で調製)、およびTCEP TCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用した
ことを除いては、実施例4または実施例7に記載されている手順を使用して調製した。平
均MMAEとトラスツズマブの比は、約11:1~約15:1であった。表題共役体の分
子量は、約171kDaであった。
共役体B、トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-
BA(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAE)(9%))は
、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(バリン-アシルオキシ
イソプロピルオキシ-MMAE)(9%)(31.7mg、実施例30に記載されている
手順を使用して調製)、トラスツズマブ(57mg、TCEP:トラスツズマブ3.5:
1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載されている手順を使用して
調製した。平均MMAEとトラスツズマブの比は、約12:1~約16.5:1であった
。表題共役体の分子量は、約224kDaであった。
BA(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAE)(9%))は
、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(バリン-アシルオキシ
イソプロピルオキシ-MMAE)(9%)(31.7mg、実施例30に記載されている
手順を使用して調製)、トラスツズマブ(57mg、TCEP:トラスツズマブ3.5:
1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載されている手順を使用して
調製した。平均MMAEとトラスツズマブの比は、約12:1~約16.5:1であった
。表題共役体の分子量は、約224kDaであった。
共役体C:リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-B
A(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAE)(9%))は、
共役体Aについて上記の手順において還元されたリツキシマブを置換することによって調
製した。MMAEとリツキシマブの比は、約9.5:1~約13:1であった。表題共役
体の分子量は、約202kDaであった。
A(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMAE)(9%))は、
共役体Aについて上記の手順において還元されたリツキシマブを置換することによって調
製した。MMAEとリツキシマブの比は、約9.5:1~約13:1であった。表題共役
体の分子量は、約202kDaであった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例31]
<t-ブチルグリシンAF-HPAトリフルオロアセテートの合成>
氷冷の(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタ
ン酸(67.6mg、0.292mmol)のDCM(5ml)溶液に、DCC(0.0
46ml、0.292mmol)を加え、反応混合物を15~20分間冷やして撹拌した
。別々に、DCM(5ml)中のAF-HPA(134mg、0.146mmol、米国
特許第8,685,383号明細書、実施例18に記載されているのと同様の態様で調製
)およびDMAP(53.6mg、0.438mmol)を冷却し、2つの反応混合物を
合わせ、冷やして20~30分間、次いで室温にて撹拌した。反応混合物をLC/MSに
よってモニターした。4時間後、LC/MSは、反応が完了しなかったことを示した。第
2の一定分量の活性化アミノ酸および活性化DCCエステル(DCM中、それぞれ1当量
)を加え、反応ミックスを室温にて一晩撹拌し、それに続いて25~90%アセトニトリ
ル/水の勾配を使用してHPLC精製を行い、移動相は0.1%TFAで緩衝した。AF
-HPA-Boc-t-ブチルグリシンを、白色のアモルファス固体としてTFA塩とし
て得た(85%収率)。M/z=1016.6。
<t-ブチルグリシンAF-HPAトリフルオロアセテートの合成>
ン酸(67.6mg、0.292mmol)のDCM(5ml)溶液に、DCC(0.0
46ml、0.292mmol)を加え、反応混合物を15~20分間冷やして撹拌した
。別々に、DCM(5ml)中のAF-HPA(134mg、0.146mmol、米国
特許第8,685,383号明細書、実施例18に記載されているのと同様の態様で調製
)およびDMAP(53.6mg、0.438mmol)を冷却し、2つの反応混合物を
合わせ、冷やして20~30分間、次いで室温にて撹拌した。反応混合物をLC/MSに
よってモニターした。4時間後、LC/MSは、反応が完了しなかったことを示した。第
2の一定分量の活性化アミノ酸および活性化DCCエステル(DCM中、それぞれ1当量
)を加え、反応ミックスを室温にて一晩撹拌し、それに続いて25~90%アセトニトリ
ル/水の勾配を使用してHPLC精製を行い、移動相は0.1%TFAで緩衝した。AF
-HPA-Boc-t-ブチルグリシンを、白色のアモルファス固体としてTFA塩とし
て得た(85%収率)。M/z=1016.6。
氷冷のAF-HPA-Boc-t-ブチルグリシン(140mg、0.124mmol
)のDCM(5ml)溶液に、TFA(0.477ml、6.19mmol)を加え、L
C/MSによって示されるように完了するまで、反応混合物を1時間冷やして、次いで室
温にて撹拌した。混合物を濃縮し、このように得られた残渣を、移動相として使用した0
.1%TFAで緩衝した10~90%アセトニトリルのアセトニトリル/水の勾配を使用
してHPLC精製によって精製した。表題の化合物を白色のアモルファス固体としてTF
A塩として得た。M/z=917.6
)のDCM(5ml)溶液に、TFA(0.477ml、6.19mmol)を加え、L
C/MSによって示されるように完了するまで、反応混合物を1時間冷やして、次いで室
温にて撹拌した。混合物を濃縮し、このように得られた残渣を、移動相として使用した0
.1%TFAで緩衝した10~90%アセトニトリルのアセトニトリル/水の勾配を使用
してHPLC精製によって精製した。表題の化合物を白色のアモルファス固体としてTF
A塩として得た。M/z=917.6
[実施例32]
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(t-ブチルグリシンA
F-HPA)(7.5%)の合成>
氷冷の10K PHF-BA(28%)-PEG2-MI(2.7%)(137mg、
10.84μmol、実施例2に記載されているのと同様の態様で調製)の水(5.5m
l)およびNMP(1.375ml)溶液に、AF-HPA-t-ブチルグリシン(67
mg、0.065mmol、実施例31に記載されているのと同様の態様で調製)を加え
、このように得られた混合物を15分間冷やして撹拌し、それに続いて1-ヒドロキシピ
ロリジン-2,5-ジオン(15.59mg、0.135mmol)を加えた。反応混合
物に、EDAC(51.9mg、0.271mmol)を加えた。30分後、同じ量の試
薬の第2の添加を加えた。4時間後、0.1NのNaHCO3でpHを5.6に調節し、
さらなる一定分量のEDAC(50mg)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。生成物を
、ゲル濾過および逆相HPLCによって精製した。
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(t-ブチルグリシンA
F-HPA)(7.5%)の合成>
10.84μmol、実施例2に記載されているのと同様の態様で調製)の水(5.5m
l)およびNMP(1.375ml)溶液に、AF-HPA-t-ブチルグリシン(67
mg、0.065mmol、実施例31に記載されているのと同様の態様で調製)を加え
、このように得られた混合物を15分間冷やして撹拌し、それに続いて1-ヒドロキシピ
ロリジン-2,5-ジオン(15.59mg、0.135mmol)を加えた。反応混合
物に、EDAC(51.9mg、0.271mmol)を加えた。30分後、同じ量の試
薬の第2の添加を加えた。4時間後、0.1NのNaHCO3でpHを5.6に調節し、
さらなる一定分量のEDAC(50mg)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。生成物を
、ゲル濾過および逆相HPLCによって精製した。
1H-NMRによって決定した共役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有する
ポリマー単位の含量)は、ポリマー構造単位の7.5mol%であった(または平均して
、ポリマー鎖毎に約5.7個のt-ブチルグリシンAF-HPA分子)。
ポリマー単位の含量)は、ポリマー構造単位の7.5mol%であった(または平均して
、ポリマー鎖毎に約5.7個のt-ブチルグリシンAF-HPA分子)。
[実施例33]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(t-ブチルグリシンAF-HPA)(7.5%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(t-
ブチルグリシンAF-HPA)(7.5%)(45.7mg、実施例32に記載されてい
るのと同様の態様で調製)、トラスツズマブTCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用
したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。AF
-HPAとトラスツズマブの比は、約4:1~約6:1であった。平均PHF-薬物共役
体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。表題共役体の分子量は、約2
15kDaであった。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(t-ブチルグリシンAF-HPA)(7.5%))の合成>
ブチルグリシンAF-HPA)(7.5%)(45.7mg、実施例32に記載されてい
るのと同様の態様で調製)、トラスツズマブTCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用
したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。AF
-HPAとトラスツズマブの比は、約4:1~約6:1であった。平均PHF-薬物共役
体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。表題共役体の分子量は、約2
15kDaであった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例34]
<リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%
)-(t-ブチルグリシン-AF-HPA)(7.5%))の合成>
表題の化合物は、リツキシマブおよびTCEP:リツキシマブ3.5:1を使用したこ
とを除いては、実施例33に記載した手順を使用して調製した。平均AF-HPAとリツ
キシマブの比は、約2.5:1~約3.5:1であった。平均PHF-薬物共役体とトラ
スツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。表題共役体の分子量は、約202kD
aであった。
<リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%
)-(t-ブチルグリシン-AF-HPA)(7.5%))の合成>
とを除いては、実施例33に記載した手順を使用して調製した。平均AF-HPAとリツ
キシマブの比は、約2.5:1~約3.5:1であった。平均PHF-薬物共役体とトラ
スツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。表題共役体の分子量は、約202kD
aであった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例35]
<val-AF-HPAトリフルオロアセテートの合成>
AF-HPA-Boc-バリンは、((R)-2-(tert-ブトキシカルボニルア
ミノ)-3-メチルブタン酸(63.5mg、0.292mmol)を使用したことを除
いては、実施例31に記載したのと同様の様式で調製した。AF-HPA-Boc-バリ
ンを、白色のアモルファス固体としてTFA塩として得た(85%収率)。M/z=10
02.6。
<val-AF-HPAトリフルオロアセテートの合成>
ミノ)-3-メチルブタン酸(63.5mg、0.292mmol)を使用したことを除
いては、実施例31に記載したのと同様の様式で調製した。AF-HPA-Boc-バリ
ンを、白色のアモルファス固体としてTFA塩として得た(85%収率)。M/z=10
02.6。
表題の化合物は、AF-HPA-Boc-バリン(128mg、0.115mmol)
を使用したことを除いては実施例31に記載したのと同様の様式で調製し、106mg、
91%収率を得た。M/z=903.3
を使用したことを除いては実施例31に記載したのと同様の様式で調製し、106mg、
91%収率を得た。M/z=903.3
[実施例36]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(val-AF-HPA)(7.2%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(va
l AF-HPA)(7.2%)(52.3mg、実施例32に記載されている手順を使
用して調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用したこ
とを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。AF-HP
Aとトラスツズマブの比は、約14.5:1~約20:1であった。平均PHF-薬物共
役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。表題共役体の分子量は、約
235kDaであった。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(val-AF-HPA)(7.2%))の合成>
l AF-HPA)(7.2%)(52.3mg、実施例32に記載されている手順を使
用して調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ3.5:1を使用したこ
とを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。AF-HP
Aとトラスツズマブの比は、約14.5:1~約20:1であった。平均PHF-薬物共
役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。表題共役体の分子量は、約
235kDaであった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例37]
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(Val-Cit-PA
BA-Arry520)(2.9%)の合成>
10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(252mg、実施例2
に記載されているのと同様の態様で調製)のNMP(23mL)溶液に、NMP(1mL
)中のArry520-PABA-Val-Cit-NH2(37.6mg、米国特許第
8,815,226号明細書、実施例84に記載されている手順を使用して調製)を加え
た。この混合物に、NMP(1mL)中のHATU(22.8mg)、それに続いてDI
EA(20.7mg)を加えた。反応混合物を室温にて30分撹拌した。粗混合物をダイ
アフィルトレーションによって精製し、表題の化合物を得た(Arry520をベースと
して47%収率)。
<10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(Val-Cit-PA
BA-Arry520)(2.9%)の合成>
に記載されているのと同様の態様で調製)のNMP(23mL)溶液に、NMP(1mL
)中のArry520-PABA-Val-Cit-NH2(37.6mg、米国特許第
8,815,226号明細書、実施例84に記載されている手順を使用して調製)を加え
た。この混合物に、NMP(1mL)中のHATU(22.8mg)、それに続いてDI
EA(20.7mg)を加えた。反応混合物を室温にて30分撹拌した。粗混合物をダイ
アフィルトレーションによって精製し、表題の化合物を得た(Arry520をベースと
して47%収率)。
UVによって決定した共役生成物の薬物の添加量(すなわち、薬物を含有するポリマー
単位の含量)は、ポリマー構造単位の2.9mol%であった(または平均して、ポリマ
ー鎖毎に約2.1個のArry520-PABA-Val-Cit分子)。表題共役体の
分子量は、約9.0kDaであった。
単位の含量)は、ポリマー構造単位の2.9mol%であった(または平均して、ポリマ
ー鎖毎に約2.1個のArry520-PABA-Val-Cit分子)。表題共役体の
分子量は、約9.0kDaであった。
[実施例38]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(Val-Cit-PABA-Arry520(2.9%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.7%)-(Va
l-Cit-PABA-Arry520)(2.9%)(55.6mg、実施例38に記
載されているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ
2.5:1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用し
て調製した。Arry520とトラスツズマブの比は、約4:1~約6:1であった。表
題共役体の分子量は、約245kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマ
ブの比は、約2:1~約4:1であった。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(Val-Cit-PABA-Arry520(2.9%))の合成>
l-Cit-PABA-Arry520)(2.9%)(55.6mg、実施例38に記
載されているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ
2.5:1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用し
て調製した。Arry520とトラスツズマブの比は、約4:1~約6:1であった。表
題共役体の分子量は、約245kDaであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマ
ブの比は、約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例39]
<リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%
)-(Val-Cit-PABA-Arry520(2.9%))の合成>
表題の化合物は、リツキシマブおよびTCEP:リツキシマブ2.5:1を使用したこ
とを除いては、実施例38に記載した手順を使用して調製した。平均Arry520とリ
ツキシマブの比は、約4:1~約6:1であった。表題共役体の分子量は、約231kD
aであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であ
った。
<リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%
)-(Val-Cit-PABA-Arry520(2.9%))の合成>
とを除いては、実施例38に記載した手順を使用して調製した。平均Arry520とリ
ツキシマブの比は、約4:1~約6:1であった。表題共役体の分子量は、約231kD
aであった。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であ
った。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のような
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズ
マブ、リンツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与
する、上記の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うP
BRM-ポリマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー
共役体の薬物の添加量を変化させることによって得る。
[実施例40]
<sc-FvFc-トラスツズマブ-((EG2-MI(2.8%)-(10kDaのP
HF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8%))の合成>
表題の化合物(「scFvFc-トラスツズマブポリマー薬物共役体」、または「トラ
スツズマブscADC」)は、10K PHF-BA(28%)-EG2-MI(2.8
%)-AF-HPA-Ala(8%)(2.2mg、実施例3または実施例6に記載され
ているのと同様の態様で調製)およびscFvFcトラスツズマブ抗体およびTCEP:
scFvFcトラスツズマブ抗体3:1を使用したことを除いては、実施例4または実施
例7に記載されているのと同様の態様で調製した。scFvFcトラスツズマブ抗体(ト
ラスツズマブ単鎖抗体-Fc融合タンパク質)の配列は、定常領域における3つの修飾を
伴って、Olafsenら(Cancer Res. 65(13):5907~16、
2005)において公表されている通りである。ヒンジは、軽鎖定常と通常結合する対に
なっていないシステインを除去する1つの変異(C->S)を有する(YangおよびR
ader、Cloning, Expression, and Purificati
on of Monoclonal Antibody in scFv-Fc For
mat. Antibody Methods and Protocols.、編Pr
oetzelおよびEbersback、2012)。2つの他の修飾はまた、IgG1
配列にある。Olafsenら、2005は、改善されたイメージングの目的のために抗
体フラグメントの半減期を短くするために、トラスツズマブ-scFv-Fc(H310
A、H435Q)二重変異体を生じさせた。修飾を、標準的IgG1配列に復帰させた。
<sc-FvFc-トラスツズマブ-((EG2-MI(2.8%)-(10kDaのP
HF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8%))の合成>
スツズマブscADC」)は、10K PHF-BA(28%)-EG2-MI(2.8
%)-AF-HPA-Ala(8%)(2.2mg、実施例3または実施例6に記載され
ているのと同様の態様で調製)およびscFvFcトラスツズマブ抗体およびTCEP:
scFvFcトラスツズマブ抗体3:1を使用したことを除いては、実施例4または実施
例7に記載されているのと同様の態様で調製した。scFvFcトラスツズマブ抗体(ト
ラスツズマブ単鎖抗体-Fc融合タンパク質)の配列は、定常領域における3つの修飾を
伴って、Olafsenら(Cancer Res. 65(13):5907~16、
2005)において公表されている通りである。ヒンジは、軽鎖定常と通常結合する対に
なっていないシステインを除去する1つの変異(C->S)を有する(YangおよびR
ader、Cloning, Expression, and Purificati
on of Monoclonal Antibody in scFv-Fc For
mat. Antibody Methods and Protocols.、編Pr
oetzelおよびEbersback、2012)。2つの他の修飾はまた、IgG1
配列にある。Olafsenら、2005は、改善されたイメージングの目的のために抗
体フラグメントの半減期を短くするために、トラスツズマブ-scFv-Fc(H310
A、H435Q)二重変異体を生じさせた。修飾を、標準的IgG1配列に復帰させた。
AF-HPAとscFvFcトラスツズマブ抗体の比は、約14:1~約19:1であ
った。表題共役体の分子量は、約182kDaであった。平均PHF-薬物共役体とsc
FvFcトラスツズマブ抗体の比は、約2:1~約4:1であった。
った。表題共役体の分子量は、約182kDaであった。平均PHF-薬物共役体とsc
FvFcトラスツズマブ抗体の比は、約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例41]
<トポテカン-アラニン>
トポテカン(0.500g、1.19mmol)、BOC-ala-OH(0.449
g、2.37mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.145g
、1.19mmol)を、無水CH2Cl2(5.93mL)に溶解した。無水CH2C
l2(1mL)中のN,N’-メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン(DCC)(0
.580g、2.81mmol)を加え、混合物を室温にて18時間撹拌した。さらなる
DCC(300mg、1.45mmol)を加え、混合物を48時間撹拌した。固体を濾
過によって除去し、溶液を0.1NのHCl(2×5mL)、水(5mL)、およびブラ
イン(5mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で脱水し、それに続いて0.1%TFA/
CH3CN:0.1%TFA/水(combiflash、C18、100Gカラム;5
分0%B、20分に亘り100%Bへの傾斜)で溶出するRP-HPLCを行い、トポテ
カン-BOC-アラニンを固体として得た(186.6mg、0.315mmol、26
.5%収率)。
<トポテカン-アラニン>
g、2.37mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.145g
、1.19mmol)を、無水CH2Cl2(5.93mL)に溶解した。無水CH2C
l2(1mL)中のN,N’-メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン(DCC)(0
.580g、2.81mmol)を加え、混合物を室温にて18時間撹拌した。さらなる
DCC(300mg、1.45mmol)を加え、混合物を48時間撹拌した。固体を濾
過によって除去し、溶液を0.1NのHCl(2×5mL)、水(5mL)、およびブラ
イン(5mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で脱水し、それに続いて0.1%TFA/
CH3CN:0.1%TFA/水(combiflash、C18、100Gカラム;5
分0%B、20分に亘り100%Bへの傾斜)で溶出するRP-HPLCを行い、トポテ
カン-BOC-アラニンを固体として得た(186.6mg、0.315mmol、26
.5%収率)。
トポテカン-BOC-アラニン(186.6mg、0.315mmol)を、無水CH
2Cl2(1.5mL)に溶解した。2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.205ml、
15.74mmol)を加え、混合物を室温にて1時間撹拌し、それに続いてRP-HP
LC(C18、0.1%TFA:AcN/0.1%TFA;水で溶出するHPLC)を行
い、表題の化合物をオレンジ色/黄色の固体として得た(93.0mg、0.189mm
ol、60.0%収率)。
2Cl2(1.5mL)に溶解した。2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.205ml、
15.74mmol)を加え、混合物を室温にて1時間撹拌し、それに続いてRP-HP
LC(C18、0.1%TFA:AcN/0.1%TFA;水で溶出するHPLC)を行
い、表題の化合物をオレンジ色/黄色の固体として得た(93.0mg、0.189mm
ol、60.0%収率)。
[実施例42]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.4%)-(10kDaのPHF-BA(22
.3%)-(トポテカンアラニン)(6.5%))の合成>
共役体A:トラスツズマブ-((EG2-MI(2.4%)-(10kDaのPHF-
BA(22.3%)-(トポテカンアラニン)(6.5%))は、10K PHF-BA
(22.3%)EG2-MI(2.4%)-(トポテカンアラニン)(6.5%)(19
.3mg、平均して、ポリマー鎖毎に約4.2個のトポテカン分子を有する、実施例3ま
たは実施例6に記載されている手順を使用して調製)、トラスツズマブおよびTCEP:
トラスツズマブ3:1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手
順を使用して調製した。表題共役体の分子量は、約256kDaであった。平均トポテカ
ンとトラスツズマブの比は、約19:1~約26:1であった。平均PHF-薬物共役体
とトラスツズマブの比は、約2:1~約5:1であった。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.4%)-(10kDaのPHF-BA(22
.3%)-(トポテカンアラニン)(6.5%))の合成>
BA(22.3%)-(トポテカンアラニン)(6.5%))は、10K PHF-BA
(22.3%)EG2-MI(2.4%)-(トポテカンアラニン)(6.5%)(19
.3mg、平均して、ポリマー鎖毎に約4.2個のトポテカン分子を有する、実施例3ま
たは実施例6に記載されている手順を使用して調製)、トラスツズマブおよびTCEP:
トラスツズマブ3:1を使用したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手
順を使用して調製した。表題共役体の分子量は、約256kDaであった。平均トポテカ
ンとトラスツズマブの比は、約19:1~約26:1であった。平均PHF-薬物共役体
とトラスツズマブの比は、約2:1~約5:1であった。
共役体B:リツキシマブ-((EG2-MI(2.4%)-(10kDaのPHF-B
A(22.3%)-(トポテカンアラニン)(13%))を、上記の手順において還元さ
れたリツキシマブを置換することによって調製した。表題共役体の分子量は、約212k
Daであった。平均PHF-薬物共役体とリツキシマブの比は、約16:1~約22:1
であった。
A(22.3%)-(トポテカンアラニン)(13%))を、上記の手順において還元さ
れたリツキシマブを置換することによって調製した。表題共役体の分子量は、約212k
Daであった。平均PHF-薬物共役体とリツキシマブの比は、約16:1~約22:1
であった。
トラスツズマブ-((EG2-MI)-(10kDaのPHF-BA)-(トポテカン
バリン)は、実施例41に記載されている手順を使用して調製した10K PHF-BA
EG2-MI-(トポテカンバリン)を使用することを除いては、上記の手順を使用し
て調製する。
バリン)は、実施例41に記載されている手順を使用して調製した10K PHF-BA
EG2-MI-(トポテカンバリン)を使用することを除いては、上記の手順を使用し
て調製する。
他のPBRM-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、上記のようなセツキシマ
ブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リン
ツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記
の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うPBRM-薬
物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物の添加量を変化させることによっ
て得る。
ブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リン
ツズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記
の手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を伴うPBRM-薬
物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物の添加量を変化させることによっ
て得る。
[実施例43]
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.8%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(AF-HPA-Ala(7.3%))の合成>
表題の化合物は、10K PHF-BA(28%)EG2-MI(2.8%)-(HP
V-Ala(7.2%)(8.36mg、実施例3または実施例6に記載されているのと
同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ2.5:1を使用
したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
<トラスツズマブ-((EG2-MI(2.8%)-(10kDaのPHF-BA(28
%)-(AF-HPA-Ala(7.3%))の合成>
V-Ala(7.2%)(8.36mg、実施例3または実施例6に記載されているのと
同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラスツズマブ2.5:1を使用
したことを除いては、実施例4または実施例7に記載した手順を使用して調製した。
共役体A:トラスツズマブ-((EG2-MI(2.8%)-(10kDaのPHF-
BA(28%)-(AF-HPA-Ala(7.3%))。AF-HPAとトラスツズマ
ブの比は、約6:1~約9:1であった。表題共役体の分子量は、約183kDaであっ
た。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
BA(28%)-(AF-HPA-Ala(7.3%))。AF-HPAとトラスツズマ
ブの比は、約6:1~約9:1であった。表題共役体の分子量は、約183kDaであっ
た。平均PHF-薬物共役体とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
共役体B:トラスツズマブ-((EG2-MI(2.5%)-(10kDaのPHF-
BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.4%))は、10K PHF-BA(2
8%)EG2-MI(2.5%)-(HPV-Ala(8.4%)(実施例3または実施
例6に記載されているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラス
ツズマブ3.5:1を使用したことを除いては、上記のこの実施例に記載されているのと
同様の態様で調製した。AF-HPAとトラスツズマブの比は、約12:1~約17:1
であった。表題共役体の分子量は、約218kDaであった。平均PHF-薬物共役体と
トラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.4%))は、10K PHF-BA(2
8%)EG2-MI(2.5%)-(HPV-Ala(8.4%)(実施例3または実施
例6に記載されているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラス
ツズマブ3.5:1を使用したことを除いては、上記のこの実施例に記載されているのと
同様の態様で調製した。AF-HPAとトラスツズマブの比は、約12:1~約17:1
であった。表題共役体の分子量は、約218kDaであった。平均PHF-薬物共役体と
トラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
共役体C:トラスツズマブ-((EG2-MI(2.5%)-(10kDaのPHF-
BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.4%))は、10K PHF-BA(2
8%)EG2-MI(2.8%)-(HPV-Ala(8.4%)(実施例3または実施
例6に記載されているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラス
ツズマブ2.75:1を使用したことを除いては、上記のこの実施例に記載されているの
と同様の態様で調製した。AF-HPAとトラスツズマブの比は、約12:1~約16:
1であった。表題共役体の分子量は、約247kDaであった。平均PHF-薬物共役体
とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.4%))は、10K PHF-BA(2
8%)EG2-MI(2.8%)-(HPV-Ala(8.4%)(実施例3または実施
例6に記載されているのと同様の態様で調製)、トラスツズマブおよびTCEP:トラス
ツズマブ2.75:1を使用したことを除いては、上記のこの実施例に記載されているの
と同様の態様で調製した。AF-HPAとトラスツズマブの比は、約12:1~約16:
1であった。表題共役体の分子量は、約247kDaであった。平均PHF-薬物共役体
とトラスツズマブの比は、約2:1~約4:1であった。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例44]
<トラスツズマブ-((EG2-MI)-(10kDaのPHF-BA)-(SN38ア
ラニン)の合成>
表題の化合物は、実施例42および41に記載されている手順を使用して調製した10
K PHF-BA EG2-MI-(SN38アラニン)を使用することを除いては、実
施例42に記載されている手順を使用して調製する。
<トラスツズマブ-((EG2-MI)-(10kDaのPHF-BA)-(SN38ア
ラニン)の合成>
K PHF-BA EG2-MI-(SN38アラニン)を使用することを除いては、実
施例42に記載されている手順を使用して調製する。
トラスツズマブ-((EG2-MI)-(10kDaのPHF-BA)-(SN-38
バリン)は、実施例41および42に記載されている手順を使用して調製した10K P
HF-BA EG2-MI-(SN-38バリン)を使用することを除いては、上記の手
順を使用して調製する。
バリン)は、実施例41および42に記載されている手順を使用して調製した10K P
HF-BA EG2-MI-(SN-38バリン)を使用することを除いては、上記の手
順を使用して調製する。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例45]
<トラスツズマブ-((EG2-MI)-(10kDaのPHF-BA)-(カンプトテ
シン-アラニン)の合成>
表題の化合物は、実施例42および41に記載されている手順を使用して調製した10
K PHF-BA EG2-MI-(カンプトテシンアラニン)を使用することを除いて
は、実施例42に記載されている手順を使用して調製することができる。
<トラスツズマブ-((EG2-MI)-(10kDaのPHF-BA)-(カンプトテ
シン-アラニン)の合成>
K PHF-BA EG2-MI-(カンプトテシンアラニン)を使用することを除いて
は、実施例42に記載されている手順を使用して調製することができる。
トラスツズマブ-((EG2-MI)-(10kDaのPHF-BA)-(カンプトテ
シンバリン)は、実施例41および42に記載されている手順を使用して調製した10K
PHF-BA EG2-MI-(カンプトテシンバリン)を使用することを除いては、
上記の手順を使用して調製する。
シンバリン)は、実施例41および42に記載されている手順を使用して調製した10K
PHF-BA EG2-MI-(カンプトテシンバリン)を使用することを除いては、
上記の手順を使用して調製する。
他のPBRM-ポリマー-薬物共役体を、他のPBRM誘導体、例えば、セツキシマブ
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
、リツキシマブ、ベバシズマブ、ニモツズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リンツ
ズマブ、抗5T4または抗メソテリン抗体の部分的に還元された形態が関与する、上記の
手順と同様の方法で合成する。また、薬物とPBRMの変動する比を有するPBRM-ポ
リマー-薬物共役体は、PBRMスルフヒドリル基の数および薬物-ポリマー共役体薬物
の添加量を変化させることによって得る。
[実施例46]
<PBRM-ポリマー-薬物共役体のための細胞生存率アッセイ>
PBRM-ポリマー-薬物共役体は、Cell Titer-Glo(Promega
Corp)を使用して、腫瘍細胞株におけるin vitroでのこれらの抗増殖特性
について評価した。細胞をブラックウォール96ウェルプレート中に蒔き、37℃にて5
%CO2の加湿雰囲気下で一晩接着させた。SKBR3、BT474、NCI-N87細
胞(HER2発現細胞)、MCF7細胞(HER2低発現レベルの細胞)およびJIMT
1細胞(HER2中程度発現レベルの細胞)を、ウェル毎に5,000個の細胞の密度で
蒔いた。翌日、培地を50μLの新鮮な培地および50μLの2×PBRM-ポリマー-
薬物共役体のストックで置換え、薬物ポリマー共役体または薬物を、適当なウェルに加え
、混合し、72時間インキュベートした。Cell Titer-Glo試薬を室温にて
ウェルに加え、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular D
evices)を使用して10分後に発光シグナルを測定した。SoftMax Pro
ソフトウェアを使用して用量反応曲線を作製した。IC50値は、4パラメーター曲線の
当てはめから決定した。
<PBRM-ポリマー-薬物共役体のための細胞生存率アッセイ>
PBRM-ポリマー-薬物共役体は、Cell Titer-Glo(Promega
Corp)を使用して、腫瘍細胞株におけるin vitroでのこれらの抗増殖特性
について評価した。細胞をブラックウォール96ウェルプレート中に蒔き、37℃にて5
%CO2の加湿雰囲気下で一晩接着させた。SKBR3、BT474、NCI-N87細
胞(HER2発現細胞)、MCF7細胞(HER2低発現レベルの細胞)およびJIMT
1細胞(HER2中程度発現レベルの細胞)を、ウェル毎に5,000個の細胞の密度で
蒔いた。翌日、培地を50μLの新鮮な培地および50μLの2×PBRM-ポリマー-
薬物共役体のストックで置換え、薬物ポリマー共役体または薬物を、適当なウェルに加え
、混合し、72時間インキュベートした。Cell Titer-Glo試薬を室温にて
ウェルに加え、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular D
evices)を使用して10分後に発光シグナルを測定した。SoftMax Pro
ソフトウェアを使用して用量反応曲線を作製した。IC50値は、4パラメーター曲線の
当てはめから決定した。
CD33発現細胞HL-60を、ウェル毎に5,000個の細胞の密度でパスし、同じ
日にPBRM-ポリマー-薬物共役体で処理した。72時間のインキュベーション後、上
記の同じ手順を使用して細胞を分析した。
日にPBRM-ポリマー-薬物共役体で処理した。72時間のインキュベーション後、上
記の同じ手順を使用して細胞を分析した。
OVCAR-3、TF-1αおよびHCT-15発現細胞を蒔き、上記の同じ手順を使
用して分析した。
用して分析した。
5T4発現細胞株A431(A431、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)、
Manassas Virginia USから受託番号ATCC(登録商標)CRL-
1555で入手可能な扁平上皮癌細胞株);PC3(ヒト前立腺細胞株、ATCC(登録
商標)CRL-1435)、MDAMB231-5T4OEおよび標的陰性対照細胞株L
LC1発現細胞(5T4の発現に対して陰性である肺細胞癌腫細胞)を蒔き、上記の同じ
手順を使用して分析した。「MDAMB231-5T4OE」は、5T4を過剰発現して
いる組換えMDA-MB-231細胞を意味する(安定的トランスフェクションによって
生じる;参照により本明細書に組み込む2013年6月17日に出願された米国特許仮出
願第61/835,858号明細書に開示されている)。
Manassas Virginia USから受託番号ATCC(登録商標)CRL-
1555で入手可能な扁平上皮癌細胞株);PC3(ヒト前立腺細胞株、ATCC(登録
商標)CRL-1435)、MDAMB231-5T4OEおよび標的陰性対照細胞株L
LC1発現細胞(5T4の発現に対して陰性である肺細胞癌腫細胞)を蒔き、上記の同じ
手順を使用して分析した。「MDAMB231-5T4OE」は、5T4を過剰発現して
いる組換えMDA-MB-231細胞を意味する(安定的トランスフェクションによって
生じる;参照により本明細書に組み込む2013年6月17日に出願された米国特許仮出
願第61/835,858号明細書に開示されている)。
表I~IIIは、HER2発現細胞(表I)、CD33発現細胞(表II)または5T
4発現細胞(表III)におけるPBRM-ポリマー-薬物共役体の抗増殖特性について
の例示的な結果である。
4発現細胞(表III)におけるPBRM-ポリマー-薬物共役体の抗増殖特性について
の例示的な結果である。
表IVは、OVCAR-3およびTF-1α細胞株における薬物、AF-HPAの抗増
殖特性についての例示的な結果である。
殖特性についての例示的な結果である。
表Iは、PBRM-ポリマー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(3%)
)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(A
F-HPA:トラスツズマブ、約12:1~17:1)、実施例4;トラスツズマブ-(
(EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-A
la(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約16:1~約21:1)、実施例
7;トラスツズマブ-((EG2-MI(1%))-(10kDaのPHF-GA(29
%)-(AF-HPA-Ala(6%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約18:
1~約23:1)、実施例13;トラスツズマブ-((EG2-MI(2%))-(10
kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA
:トラスツズマブ、約10:1~約15:1)、実施例14;トラスツズマブ-((EG
2-MI(2%))-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala
(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約11:1~約16:1)、実施例15
;およびリツキシマブ-((EG2-MI(2%))-(10kDaのPHF-BA(2
8%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約13
:1~約18:1)、実施例16;トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10
kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%)、(AF-HPA:
トラスツズマブ、約5:1~約10:1)、実施例17;トラスツズマブ-((EG2-
MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%
)、(AF-HPA:トラスツズマブ、約19:1~約24:1)、実施例18A;(A
F-HPA:トラスツズマブ、約20:1~約25:1)、実施例18B;(AF-HP
A:トラスツズマブ、約23:1~約28:1)、実施例18C;トラスツズマブ-((
EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(HPV-Ala
(14%))、実施例20A;トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10
kDaのPHF-BA(30%)-(HPV-Ala(7.7%))、実施例20B;ト
ラスツズマブ-((EG2-MI(3.5%)-(10kDaのPHF-BA(30%)
-(HPV-Ala(4.3%))、実施例20C;sc-FvFc-トラスツズマブ-
((EG2-MI(2.8%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HP
A-Ala(8%))、実施例40;トラスツズマブ-((EG2-MI(2.8%)-
(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(7.3%)AF-H
PA:トラスツズマブ、約6:1~約9:1)、実施例43A;トラスツズマブ-((E
G2-MI(2.5%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-A
la(8.4%)、AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約16:1)、実施例
43C;遊離薬物(AF-HPA);およびKadcyla(登録商標)についての結果
を一覧表示する。
)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(A
F-HPA:トラスツズマブ、約12:1~17:1)、実施例4;トラスツズマブ-(
(EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-A
la(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約16:1~約21:1)、実施例
7;トラスツズマブ-((EG2-MI(1%))-(10kDaのPHF-GA(29
%)-(AF-HPA-Ala(6%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約18:
1~約23:1)、実施例13;トラスツズマブ-((EG2-MI(2%))-(10
kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA
:トラスツズマブ、約10:1~約15:1)、実施例14;トラスツズマブ-((EG
2-MI(2%))-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala
(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約11:1~約16:1)、実施例15
;およびリツキシマブ-((EG2-MI(2%))-(10kDaのPHF-BA(2
8%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約13
:1~約18:1)、実施例16;トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10
kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%)、(AF-HPA:
トラスツズマブ、約5:1~約10:1)、実施例17;トラスツズマブ-((EG2-
MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%
)、(AF-HPA:トラスツズマブ、約19:1~約24:1)、実施例18A;(A
F-HPA:トラスツズマブ、約20:1~約25:1)、実施例18B;(AF-HP
A:トラスツズマブ、約23:1~約28:1)、実施例18C;トラスツズマブ-((
EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(HPV-Ala
(14%))、実施例20A;トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10
kDaのPHF-BA(30%)-(HPV-Ala(7.7%))、実施例20B;ト
ラスツズマブ-((EG2-MI(3.5%)-(10kDaのPHF-BA(30%)
-(HPV-Ala(4.3%))、実施例20C;sc-FvFc-トラスツズマブ-
((EG2-MI(2.8%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HP
A-Ala(8%))、実施例40;トラスツズマブ-((EG2-MI(2.8%)-
(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(7.3%)AF-H
PA:トラスツズマブ、約6:1~約9:1)、実施例43A;トラスツズマブ-((E
G2-MI(2.5%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-A
la(8.4%)、AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約16:1)、実施例
43C;遊離薬物(AF-HPA);およびKadcyla(登録商標)についての結果
を一覧表示する。
HER2発現細胞株SKBR3、BT474、N87およびJIMT1について、PB
RM-ポリマー-薬物共役体(実施例4、実施例7、実施例13~15、実施例17、実
施例18A~18C、実施例20A、実施例43Aおよび実施例43C)は、低HER2
発現細胞株MCF7と比較して、および対照PBRM-ポリマー-薬物共役体(実施例1
6)またはKadcyla(登録商標)と比較して、より高い抗増殖活性を示したことを
表Iにおける結果は示す。
RM-ポリマー-薬物共役体(実施例4、実施例7、実施例13~15、実施例17、実
施例18A~18C、実施例20A、実施例43Aおよび実施例43C)は、低HER2
発現細胞株MCF7と比較して、および対照PBRM-ポリマー-薬物共役体(実施例1
6)またはKadcyla(登録商標)と比較して、より高い抗増殖活性を示したことを
表Iにおける結果は示す。
表IIは、リンツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(
30%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:リンツズマブ、約10
:1~約15:1)、実施例8;およびリツキシマブ-((EG2-MI(3%)-(1
0kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))(AF-HPA
:リツキシマブ、約13:1~約18:1)、実施例9;および遊離薬物(AF-HPA
)についての結果を一覧表示する。
30%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:リンツズマブ、約10
:1~約15:1)、実施例8;およびリツキシマブ-((EG2-MI(3%)-(1
0kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))(AF-HPA
:リツキシマブ、約13:1~約18:1)、実施例9;および遊離薬物(AF-HPA
)についての結果を一覧表示する。
CD33発現細胞株HL-60について、PBRM-ポリマー-薬物共役体(実施例8
)は、対照PBRM-ポリマー-薬物共役体(実施例9)と比較して、より高い抗増殖活
性を示したことを表IIにおける結果は示す。
)は、対照PBRM-ポリマー-薬物共役体(実施例9)と比較して、より高い抗増殖活
性を示したことを表IIにおける結果は示す。
表IIIは、PBRM-ポリマー-薬物共役体抗5T4-((EG2-MI(3%)-
(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(AF-
HPA:抗5T4、約12:1~約18:1)、実施例10;およびリツキシマブ-((
EG2-MI(3%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Al
a(8%)))、(AF-HPA:リツキシマブ、約13:1~約18:1)、実施例9
;および遊離薬物(AF-HPA)についての結果を一覧表示する。
(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(AF-
HPA:抗5T4、約12:1~約18:1)、実施例10;およびリツキシマブ-((
EG2-MI(3%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Al
a(8%)))、(AF-HPA:リツキシマブ、約13:1~約18:1)、実施例9
;および遊離薬物(AF-HPA)についての結果を一覧表示する。
5T4発現細胞株A431、PC3およびMDAMB231OEについて、PBRM-
ポリマー-薬物共役体(実施例10)が、対照PBRM-薬物共役体(実施例9)および
非発現標的細胞LLC1に対してより高い抗増殖活性を示したことを表IIIにおける結
果は示す。
ポリマー-薬物共役体(実施例10)が、対照PBRM-薬物共役体(実施例9)および
非発現標的細胞LLC1に対してより高い抗増殖活性を示したことを表IIIにおける結
果は示す。
表IVは、遊離薬物(AF-HPA)についての結果を一覧表示する。
[実施例47]
<BIAcore表面プラズモン共鳴(SPR)によるリガンド結合の研究>
固定化された受容体へのPBRM-ポリマー-薬物共役体の動力学的結合は、BIAc
ore SPRによって決定する。PBRM-ポリマー-薬物共役体中のPBRM、およ
びPBRM単独についての結合定数は、標準的BIAcore手順を使用して決定するこ
とができる。
<BIAcore表面プラズモン共鳴(SPR)によるリガンド結合の研究>
固定化された受容体へのPBRM-ポリマー-薬物共役体の動力学的結合は、BIAc
ore SPRによって決定する。PBRM-ポリマー-薬物共役体中のPBRM、およ
びPBRM単独についての結合定数は、標準的BIAcore手順を使用して決定するこ
とができる。
標準的アミンカップリング化学を使用して、hErbB2を、表面プラズモン共鳴セン
サーチップ表面への3つのフローチャネルにおいて3つの同様の密度で固定化する。トラ
スツズマブは固定化されたhErbB2に容易に結合し、それによって両方の結合パート
ナーが活性であったことを示した。結合パラメーターka(会合または親和性速度定数)
およびKD(解離定数)は、GLCセンサーチップを備え、泳動用緩衝液で平衡化したB
ioRad ProteOn XPR36光学バイオセンサーを使用して25℃にてPB
RM-ポリマー-薬物共役体およびPBRMについて測定する。
サーチップ表面への3つのフローチャネルにおいて3つの同様の密度で固定化する。トラ
スツズマブは固定化されたhErbB2に容易に結合し、それによって両方の結合パート
ナーが活性であったことを示した。結合パラメーターka(会合または親和性速度定数)
およびKD(解離定数)は、GLCセンサーチップを備え、泳動用緩衝液で平衡化したB
ioRad ProteOn XPR36光学バイオセンサーを使用して25℃にてPB
RM-ポリマー-薬物共役体およびPBRMについて測定する。
PBRM-ポリマー-薬物共役体中のPBRMがPBRM受容体によって認識され、P
BRM-ポリマー-薬物共役体中のPBRMの結合が非共役PBRMに対して有意に影響
を与えられないことを結果は示す。
BRM-ポリマー-薬物共役体中のPBRMの結合が非共役PBRMに対して有意に影響
を与えられないことを結果は示す。
[実施例48]
<FACS結合アッセイ>
PBRM-ポリマー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(3%))-(1
0kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(AF-HP
A:トラスツズマブ、約12:1~17:1)、実施例4の細胞表面結合を、異なるヒト
がん細胞株においてMACSQuant(登録商標)Analyzer10デジタルベン
チトップフローサイトメーターを使用して評価した。100,000個の細胞を、氷上の
6%ヤギ血清中でインキュベートした。PBRMポリマー薬物共役体または非共役PBR
Mを細胞に加え、氷上で3時間インキュベートし、次いで、細胞を氷冷のPBSで洗浄し
、氷中の二次蛍光標識抗体と共に1時間インキュベートした。完了すると、細胞をPBS
で洗浄し、1%パラホルムアルデヒドで固定し、フローサイトメーターによって分析した
。PBRMポリマー薬物共役体の細胞表面結合は滴定によって決定し、非共役PBRMの
それと比較した。
<FACS結合アッセイ>
PBRM-ポリマー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(3%))-(1
0kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(AF-HP
A:トラスツズマブ、約12:1~17:1)、実施例4の細胞表面結合を、異なるヒト
がん細胞株においてMACSQuant(登録商標)Analyzer10デジタルベン
チトップフローサイトメーターを使用して評価した。100,000個の細胞を、氷上の
6%ヤギ血清中でインキュベートした。PBRMポリマー薬物共役体または非共役PBR
Mを細胞に加え、氷上で3時間インキュベートし、次いで、細胞を氷冷のPBSで洗浄し
、氷中の二次蛍光標識抗体と共に1時間インキュベートした。完了すると、細胞をPBS
で洗浄し、1%パラホルムアルデヒドで固定し、フローサイトメーターによって分析した
。PBRMポリマー薬物共役体の細胞表面結合は滴定によって決定し、非共役PBRMの
それと比較した。
表Vは、JIMT-1細胞へのPBRM-ポリマー-薬物共役体トラスツズマブ-((
EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-A
la(8%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~17:1)、実施例4
、およびトラスツズマブ単独の結合定数(Kd)を示す。
EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-A
la(8%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~17:1)、実施例4
、およびトラスツズマブ単独の結合定数(Kd)を示す。
PBRM-ポリマー-薬物共役体中のPBRMの細胞表面結合は、非共役PBRMのそ
れと匹敵したことを結果は示す。
れと匹敵したことを結果は示す。
他のヒトがん細胞への他のPBRM-ポリマー-薬物共役体中のPBRMの細胞表面結
合を決定することができ、これは非共役PBRMのそれと匹敵するはずである。
合を決定することができ、これは非共役PBRMのそれと匹敵するはずである。
[実施例49]
<BIAcore表面プラズモン共鳴(SPR)によるリガンド結合の研究>
固定化された受容体へのPBRM-ポリマー-薬物共役体の動力学的結合は、BIAc
ore SPRによって決定した。PBRM-ポリマー-薬物共役体、例えば、トラスツ
ズマブ-((EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF
-HPA-Ala(8%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~17:1
)、実施例4;トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-B
A(30%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、
約16:1~約21:1)、実施例7、トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(
10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-H
PA:トラスツズマブ、約5:1~10:1)、実施例17;およびトラスツズマブ-(
(EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-A
la(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約19:1~24:1)、実施例1
8A;(AF-HPA:トラスツズマブ、約20:1~25:1)、実施例18B;(A
F-HPA:トラスツズマブ、約23:1~28:1)、実施例18C中のPBRM;P
BRM-薬物共役体(すなわち、Kadcyla(登録商標))中のPBRM、ならびに
PBRM(すなわち、トラスツズマブ)単独についての結合定数を、標準的BIAcor
e手順を使用して決定した。
<BIAcore表面プラズモン共鳴(SPR)によるリガンド結合の研究>
固定化された受容体へのPBRM-ポリマー-薬物共役体の動力学的結合は、BIAc
ore SPRによって決定した。PBRM-ポリマー-薬物共役体、例えば、トラスツ
ズマブ-((EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF
-HPA-Ala(8%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~17:1
)、実施例4;トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-B
A(30%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、
約16:1~約21:1)、実施例7、トラスツズマブ-((EG2-MI(2%)-(
10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-H
PA:トラスツズマブ、約5:1~10:1)、実施例17;およびトラスツズマブ-(
(EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-A
la(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約19:1~24:1)、実施例1
8A;(AF-HPA:トラスツズマブ、約20:1~25:1)、実施例18B;(A
F-HPA:トラスツズマブ、約23:1~28:1)、実施例18C中のPBRM;P
BRM-薬物共役体(すなわち、Kadcyla(登録商標))中のPBRM、ならびに
PBRM(すなわち、トラスツズマブ)単独についての結合定数を、標準的BIAcor
e手順を使用して決定した。
標準的アミンカップリング化学を使用して、hErbB2を、表面プラズモン共鳴セン
サーチップ表面への3つのフローチャネルにおいて3つの同様の密度で固定化した。トラ
スツズマブは固定化されたhErbB2に容易に結合し、それによって両方の結合パート
ナーは活性であったことを示した。表VIは、GLCセンサーチップを備え、泳動用緩衝
液で平衡化したBioRad ProteOn XPR36光学バイオセンサーを使用し
て、実施例4および実施例7の共役体ならびにトラスツズマブについて25℃にて測定し
た結合パラメーターka(会合または親和性速度定数)、kd(解離速度定数)、および
KD(解離定数)を提供する。
サーチップ表面への3つのフローチャネルにおいて3つの同様の密度で固定化した。トラ
スツズマブは固定化されたhErbB2に容易に結合し、それによって両方の結合パート
ナーは活性であったことを示した。表VIは、GLCセンサーチップを備え、泳動用緩衝
液で平衡化したBioRad ProteOn XPR36光学バイオセンサーを使用し
て、実施例4および実施例7の共役体ならびにトラスツズマブについて25℃にて測定し
た結合パラメーターka(会合または親和性速度定数)、kd(解離速度定数)、および
KD(解離定数)を提供する。
PBRM-ポリマー-薬物共役体中のPBRMはPBRM受容体によって認識されたこ
とを結果は示す。
とを結果は示す。
[実施例50]
<In vivoでの有効性、薬物動態および体内分布の研究>
タンパク質の薬物共役体の有効性および薬物動態を評価するために、マウスおよびラッ
トの皮下および同所異種移植片モデルを使用する。
<In vivoでの有効性、薬物動態および体内分布の研究>
タンパク質の薬物共役体の有効性および薬物動態を評価するために、マウスおよびラッ
トの皮下および同所異種移植片モデルを使用する。
試験物質を、適当な対照と共に、尾静脈注射によって静脈内に(IV)または腹腔内投
与する。試験物質の循環レベルをアセスメントするために、終末心臓穿刺によって指定し
た時間に血液試料を集める。試料を室温にて30分間保持して凝固させ、次いで、1,0
00×gで4℃にて10分間遠心し、-80℃にて直ちに凍結する。血清試料中の総PB
RM濃度を、ELISAを使用して測定する。循環薬物濃度(共役および遊離)を、LC
/MS/MS方法によって決定する。
与する。試験物質の循環レベルをアセスメントするために、終末心臓穿刺によって指定し
た時間に血液試料を集める。試料を室温にて30分間保持して凝固させ、次いで、1,0
00×gで4℃にて10分間遠心し、-80℃にて直ちに凍結する。血清試料中の総PB
RM濃度を、ELISAを使用して測定する。循環薬物濃度(共役および遊離)を、LC
/MS/MS方法によって決定する。
PBRM-ポリマー-薬物共役体の有効性をアセスメントするために、デジタルカリパ
スを使用して腫瘍サイズを測定する。腫瘍容積を計算し、腫瘍増殖の遅延を決定するため
に使用する。
スを使用して腫瘍サイズを測定する。腫瘍容積を計算し、腫瘍増殖の遅延を決定するため
に使用する。
薬物体内分布の決定のために、腫瘍、および主要な器官、例えば、肝臓、腎臓、脾臓、
肺、心臓、筋肉、および脳を収集し、直ちに液体窒素中で凍結し、-80℃にて貯蔵する
。PBRMおよび/または薬物レベルを、組織ホモジネートにおいて標準的方法、例えば
、それぞれ、ELISAまたはLC/MS/MS法によって決定する。
肺、心臓、筋肉、および脳を収集し、直ちに液体窒素中で凍結し、-80℃にて貯蔵する
。PBRMおよび/または薬物レベルを、組織ホモジネートにおいて標準的方法、例えば
、それぞれ、ELISAまたはLC/MS/MS法によって決定する。
[実施例51]
<PBRM-ポリマー-薬物共役体の投与後のマウス組織分布>
雌性CB-17SCIDマウスの皮下にBT474腫瘍を播種した(各群についてn=
4)。ビヒクルまたはPBRM-ポリマー-薬物共役体:トラスツズマブ-((EG2-
MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8
%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約17:1)、実施例4、5m
g/kg;およびトラスツズマブ-((EG2-MI(1%))-(10kDaのPHF
-GA(29%)-(AF-HPA-Ala(6%))、(AF-HPA:トラスツズマ
ブ、約18:1~約23:1)、実施例13、5mg/kgを、1日目に単回投与として
IV投与した。
<PBRM-ポリマー-薬物共役体の投与後のマウス組織分布>
雌性CB-17SCIDマウスの皮下にBT474腫瘍を播種した(各群についてn=
4)。ビヒクルまたはPBRM-ポリマー-薬物共役体:トラスツズマブ-((EG2-
MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8
%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約17:1)、実施例4、5m
g/kg;およびトラスツズマブ-((EG2-MI(1%))-(10kDaのPHF
-GA(29%)-(AF-HPA-Ala(6%))、(AF-HPA:トラスツズマ
ブ、約18:1~約23:1)、実施例13、5mg/kgを、1日目に単回投与として
IV投与した。
投与の48時間後に、マウスを屠殺し、終末心臓によって血液を集めた。器官:左腎臓
、肝臓、肺、骨格筋、脾臓および腫瘍を収集し、直ちに液体窒素中で凍結し、共役、遊離
AF-HPAおよびAFについて分析まで-80℃にて貯蔵した。
、肝臓、肺、骨格筋、脾臓および腫瘍を収集し、直ちに液体窒素中で凍結し、共役、遊離
AF-HPAおよびAFについて分析まで-80℃にて貯蔵した。
表VII、VIIIおよびVIIIAは、異なる組織における共役薬物(共役AF-H
PA、すなわち、PBRM-PHF-AF-HPA);非共役(遊離)薬物(すなわち、
AF-HPAおよびAF);遊離AF-HPAおよび遊離AFの濃度を示す。濃度は、n
g AF-HPA(および/またはAF)当量/g組織として平均値±標準偏差として報
告する。
PA、すなわち、PBRM-PHF-AF-HPA);非共役(遊離)薬物(すなわち、
AF-HPAおよびAF);遊離AF-HPAおよび遊離AFの濃度を示す。濃度は、n
g AF-HPA(および/またはAF)当量/g組織として平均値±標準偏差として報
告する。
組織において、放出された非共役AF-HPAはAFにさらに代謝され、一方、血漿に
おいて、非共役AF-HPAはAFに変換されないことを結果は示す。
おいて、非共役AF-HPAはAFに変換されないことを結果は示す。
[実施例52]
<PBRM-ポリマー-薬物共役体の投与に対する腫瘍増殖反応>
雌性CB-17SCIDマウスの皮下に、BT474腫瘍(各群についてn=10)ま
たはJIMT-1細胞(各群についてn=10)またはNCI-N87細胞(各群につい
てn=10)を播種した。雌性NCr nu/nuマウスの皮下に、HL-60細胞を播
種した(各群についてn=10)。試験化合物またはビヒクルを、1日目に単回投与とし
てIV投与した。腫瘍サイズを、デジタルカリパスを使用して図1~9において示した時
間において測定した。腫瘍容積を計算し、腫瘍増殖の遅延を決定するために使用した。腫
瘍が1000mm3のサイズに達したときに、マウスを屠殺した。腫瘍容積を各群につい
ての平均±SEMとして報告する。
<PBRM-ポリマー-薬物共役体の投与に対する腫瘍増殖反応>
雌性CB-17SCIDマウスの皮下に、BT474腫瘍(各群についてn=10)ま
たはJIMT-1細胞(各群についてn=10)またはNCI-N87細胞(各群につい
てn=10)を播種した。雌性NCr nu/nuマウスの皮下に、HL-60細胞を播
種した(各群についてn=10)。試験化合物またはビヒクルを、1日目に単回投与とし
てIV投与した。腫瘍サイズを、デジタルカリパスを使用して図1~9において示した時
間において測定した。腫瘍容積を計算し、腫瘍増殖の遅延を決定するために使用した。腫
瘍が1000mm3のサイズに達したときに、マウスを屠殺した。腫瘍容積を各群につい
ての平均±SEMとして報告する。
図1は、1日目に単回投与として、ビヒクル;10mg/kgでのPBRM(トラスツ
ズマブ);PBRM-ポリマー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(3%)
)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(A
F-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約17:1)、実施例4、2.5mg/kg
および5mg/kg;またはトラスツズマブ-((EG2-MI(1%))-(10kD
aのPHF-GA(29%)-(AF-HPA-Ala(6%))、(AF-HPA:ト
ラスツズマブ、約18:1~約23:1)、実施例13、2.5mg/kgおよび5mg
/kgのIV投与後の、皮下にBT474腫瘍を播種されたマウス(各群についてn=1
0)における腫瘍反応についての結果を示す。結果は、実施例4および13について腫瘍
容積の低減を示し、5mg/kgの用量で100%の退縮ならびに、それぞれ、100%
および80%腫瘍を伴わない生存を伴う。ビヒクルおよびトラスツズマブ単独は、腫瘍容
積の増加を示した。薬物ポリマー共役体へのHER2に対して特異的なPBRM(トラス
ツズマブ)の共役は、腫瘍容積の低減のために必要であった。PBRM単独は、腫瘍容積
の低減を示さなかったためである。
ズマブ);PBRM-ポリマー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(3%)
)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(A
F-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約17:1)、実施例4、2.5mg/kg
および5mg/kg;またはトラスツズマブ-((EG2-MI(1%))-(10kD
aのPHF-GA(29%)-(AF-HPA-Ala(6%))、(AF-HPA:ト
ラスツズマブ、約18:1~約23:1)、実施例13、2.5mg/kgおよび5mg
/kgのIV投与後の、皮下にBT474腫瘍を播種されたマウス(各群についてn=1
0)における腫瘍反応についての結果を示す。結果は、実施例4および13について腫瘍
容積の低減を示し、5mg/kgの用量で100%の退縮ならびに、それぞれ、100%
および80%腫瘍を伴わない生存を伴う。ビヒクルおよびトラスツズマブ単独は、腫瘍容
積の増加を示した。薬物ポリマー共役体へのHER2に対して特異的なPBRM(トラス
ツズマブ)の共役は、腫瘍容積の低減のために必要であった。PBRM単独は、腫瘍容積
の低減を示さなかったためである。
図2は、ビヒクル;10mg/kgでのPBRM(トラスツズマブ);PBRM-ポリ
マー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF
-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(AF-HPA:トラスツズマ
ブ、約12:1~約17:1)、実施例4、2.5mg/kg;またはトラスツズマブ-
((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-
Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約16:1~約21:1)、実施
例7、2.5mg/kgのIV投与後の、皮下にJIMT-1細胞を播種されたマウス(
各群についてn=10)における腫瘍反応についての結果を示す。結果は、実施例4およ
び7の両方について腫瘍容積の低減を示す。具体的には、実施例4に記載した共役体を投
与された試験群において、2.5用量で100%の退縮が存在し、これは9匹の完全な退
縮(1匹の動物は処置に関連しない死亡によって死亡した)および3匹の腫瘍を伴わない
生存動物からなった。実施例7に記載した共役体を投与された試験群において、100%
の退縮が存在し、これは完全な退縮からなり、全ての動物は腫瘍を伴わないままであった
(2匹の動物は、処置に関連しない死亡によって研究の終わりに腫瘍を伴わないで死亡し
た)。ビヒクル、およびトラスツズマブ単独は、腫瘍容積の増加を示した。薬物ポリマー
共役体へのHER2に対して特異的なPBRM(トラスツズマブ)の共役は、腫瘍容積の
低減のために必要であった。PBRM単独は腫瘍容積の低減を示さなかったためである。
マー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF
-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(8%))、(AF-HPA:トラスツズマ
ブ、約12:1~約17:1)、実施例4、2.5mg/kg;またはトラスツズマブ-
((EG2-MI(2%)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-
Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約16:1~約21:1)、実施
例7、2.5mg/kgのIV投与後の、皮下にJIMT-1細胞を播種されたマウス(
各群についてn=10)における腫瘍反応についての結果を示す。結果は、実施例4およ
び7の両方について腫瘍容積の低減を示す。具体的には、実施例4に記載した共役体を投
与された試験群において、2.5用量で100%の退縮が存在し、これは9匹の完全な退
縮(1匹の動物は処置に関連しない死亡によって死亡した)および3匹の腫瘍を伴わない
生存動物からなった。実施例7に記載した共役体を投与された試験群において、100%
の退縮が存在し、これは完全な退縮からなり、全ての動物は腫瘍を伴わないままであった
(2匹の動物は、処置に関連しない死亡によって研究の終わりに腫瘍を伴わないで死亡し
た)。ビヒクル、およびトラスツズマブ単独は、腫瘍容積の増加を示した。薬物ポリマー
共役体へのHER2に対して特異的なPBRM(トラスツズマブ)の共役は、腫瘍容積の
低減のために必要であった。PBRM単独は腫瘍容積の低減を示さなかったためである。
雌性NCr nu/nuマウスの皮下に、HL-60細胞を播種した(各群についてn
=10)。試験化合物またはビヒクルを、1日目に単回投与としてIV投与した。腫瘍サ
イズは、デジタルカリパスを使用して図3において示した時間において測定した。腫瘍容
積を計算し、腫瘍増殖の遅延を決定するために使用した。腫瘍が2000mm3のサイズ
に達したときに、マウスを屠殺した。腫瘍容積は、各群について平均±SEMとして報告
する。
=10)。試験化合物またはビヒクルを、1日目に単回投与としてIV投与した。腫瘍サ
イズは、デジタルカリパスを使用して図3において示した時間において測定した。腫瘍容
積を計算し、腫瘍増殖の遅延を決定するために使用した。腫瘍が2000mm3のサイズ
に達したときに、マウスを屠殺した。腫瘍容積は、各群について平均±SEMとして報告
する。
図3は、1日目に単回投与として、ビヒクル;20mg/kgでのPBRM(リンツズ
マブ);またはPBRM-ポリマー-薬物共役体リンツズマブ-((EG2-MI(2%
)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(A
F-HPA:リンツズマブ、約10:1~約15:1)、実施例8、20mg/kgのI
V投与後の、HL-60細胞を皮下に接種されたマウスにおける腫瘍反応についての結果
を提供する(各群についてn=10)。結果は、実施例8について腫瘍容積の低減を示し
、44日目に100%の退縮および70%の腫瘍を伴わない生存を伴う。ビヒクル、およ
びリンツズマブ単独は、腫瘍容積の増加を示した。薬物ポリマー共役体へのCD33に対
して特異的なPBRM(リンツズマブ)の共役は、腫瘍容積の低減のために必要であった
。これはPBRM単独が、腫瘍容積の低減を示さなかったためであった。
マブ);またはPBRM-ポリマー-薬物共役体リンツズマブ-((EG2-MI(2%
)-(10kDaのPHF-BA(30%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(A
F-HPA:リンツズマブ、約10:1~約15:1)、実施例8、20mg/kgのI
V投与後の、HL-60細胞を皮下に接種されたマウスにおける腫瘍反応についての結果
を提供する(各群についてn=10)。結果は、実施例8について腫瘍容積の低減を示し
、44日目に100%の退縮および70%の腫瘍を伴わない生存を伴う。ビヒクル、およ
びリンツズマブ単独は、腫瘍容積の増加を示した。薬物ポリマー共役体へのCD33に対
して特異的なPBRM(リンツズマブ)の共役は、腫瘍容積の低減のために必要であった
。これはPBRM単独が、腫瘍容積の低減を示さなかったためであった。
図4は、1日目に単回投与として、ビヒクル;20mg/kgでのPBRM(トラスツ
ズマブ);20mg/kgでのKadcyla(登録商標)(PBRM-薬物共役体);
または2mg/kg、0.67mg/kg若しくは0.3mg/kgでのPBRM-ポリ
マー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(2%))-(10kDaのPHF
-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマ
ブ、約10:1~約15:1)、実施例14のIV投与後の、JIMT-1細胞を皮下に
接種されたマウスにおける腫瘍反応についての結果を提供する(各群についてn=10)
。結果は、実施例14について腫瘍容積の低減を示し、2.0用量で100%の退縮およ
び100%の腫瘍を伴わない生存を伴う。ビヒクル、Kadcyla(登録商標)および
トラスツズマブ単独は、腫瘍容積の増加を示した。薬物ポリマー共役体へのHER2に対
して特異的なPBRM(トラスツズマブ)の共役は、腫瘍容積の低減のために必要であっ
た。これは、PBRM単独が腫瘍容積における低減を示さなかったためであった。
ズマブ);20mg/kgでのKadcyla(登録商標)(PBRM-薬物共役体);
または2mg/kg、0.67mg/kg若しくは0.3mg/kgでのPBRM-ポリ
マー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(2%))-(10kDaのPHF
-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマ
ブ、約10:1~約15:1)、実施例14のIV投与後の、JIMT-1細胞を皮下に
接種されたマウスにおける腫瘍反応についての結果を提供する(各群についてn=10)
。結果は、実施例14について腫瘍容積の低減を示し、2.0用量で100%の退縮およ
び100%の腫瘍を伴わない生存を伴う。ビヒクル、Kadcyla(登録商標)および
トラスツズマブ単独は、腫瘍容積の増加を示した。薬物ポリマー共役体へのHER2に対
して特異的なPBRM(トラスツズマブ)の共役は、腫瘍容積の低減のために必要であっ
た。これは、PBRM単独が腫瘍容積における低減を示さなかったためであった。
図5は、1日目に単回投与として、ビヒクル、またはPBRM-ポリマー-薬物共役体
トラスツズマブ-((EG2-MI(2%))-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約11:1~
約16:1)、実施例15、3mg/kg、1mg/kg若しくは0.3mg/kgのI
V投与後の、NCI-N87細胞を皮下に接種されたマウスにおける腫瘍反応についての
結果を提供する(各群についてn=10)。結果は、PBRM-ポリマー-薬物共役体(
実施例15)についての用量反応を示し、3mg/kgの最も高い用量は、腫瘍容積の完
全な退縮を示し、100の完全寛解を伴った。中間用量の1mg/kgにおいて、10匹
の動物のうち7匹の部分的退縮および1匹の完全な退縮があった。
トラスツズマブ-((EG2-MI(2%))-(10kDaのPHF-BA(28%)
-(AF-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約11:1~
約16:1)、実施例15、3mg/kg、1mg/kg若しくは0.3mg/kgのI
V投与後の、NCI-N87細胞を皮下に接種されたマウスにおける腫瘍反応についての
結果を提供する(各群についてn=10)。結果は、PBRM-ポリマー-薬物共役体(
実施例15)についての用量反応を示し、3mg/kgの最も高い用量は、腫瘍容積の完
全な退縮を示し、100の完全寛解を伴った。中間用量の1mg/kgにおいて、10匹
の動物のうち7匹の部分的退縮および1匹の完全な退縮があった。
図6は、1日目に単回投与として、ビヒクル、PBRM-ポリマー-薬物共役体トラス
ツズマブ-((EG2-MI(2%))-(10kDaのPHF-BA(28%)-(A
F-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約11:1~約16
:1)、実施例14、0.67mg/kg、またはリツキシマブ-((EG2-MI(2
%))-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%))、
(AF-HPA:トラスツズマブ、約13.7~約18.7)、実施例16、3mg/k
gのIV投与後の、NCI-N87細胞を皮下に接種されたマウスにおける腫瘍反応につ
いての結果を提供する(各群についてn=10)。結果は、PBRM-ポリマー-薬物共
役体(実施例14)についての腫瘍増殖の遅延反応を示す。ビヒクルまたは3mg/kg
の用量でのリツキシマブ-薬物ポリマー共役体(実施例16)は、腫瘍増殖に対して効果
を有さない。
ツズマブ-((EG2-MI(2%))-(10kDaのPHF-BA(28%)-(A
F-HPA-Ala(9%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約11:1~約16
:1)、実施例14、0.67mg/kg、またはリツキシマブ-((EG2-MI(2
%))-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(9%))、
(AF-HPA:トラスツズマブ、約13.7~約18.7)、実施例16、3mg/k
gのIV投与後の、NCI-N87細胞を皮下に接種されたマウスにおける腫瘍反応につ
いての結果を提供する(各群についてn=10)。結果は、PBRM-ポリマー-薬物共
役体(実施例14)についての腫瘍増殖の遅延反応を示す。ビヒクルまたは3mg/kg
の用量でのリツキシマブ-薬物ポリマー共役体(実施例16)は、腫瘍増殖に対して効果
を有さない。
図7は、1日目に単回投与として、ビヒクル、PBRM-ポリマー-薬物共役体トラス
ツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(
t-ブチルグリシンAF-HPA)(7.5%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、
約4:1~約6:1)実施例33、0.67mg/kg;トラスツズマブ-((EG2-
MI(2.8%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(
7.3%))(AF-HPA:トラスツズマブ、約6:1~約9:1)、実施例43A、
1mg/kg;またはトラスツズマブ-((EG2-MI(2.5%)-(10kDaの
PHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.4%))、(AF-HPA:ト
ラスツズマブ、約12:1~約16:1)、実施例43C、0.67mg/kg若しくは
3mg/kgのIV投与後の、NCI-N87細胞を皮下に接種されたマウスにおける腫
瘍反応についての結果を提供する(各群についてn=10)。結果は、0.67mg/k
gの用量でのPBRM-ポリマー-薬物共役体、実施例43Cについての腫瘍増殖の遅延
反応を示し、3mg/kgの用量は、115日目に90%の腫瘍を伴わない生存を示した
。
ツズマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(
t-ブチルグリシンAF-HPA)(7.5%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、
約4:1~約6:1)実施例33、0.67mg/kg;トラスツズマブ-((EG2-
MI(2.8%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(
7.3%))(AF-HPA:トラスツズマブ、約6:1~約9:1)、実施例43A、
1mg/kg;またはトラスツズマブ-((EG2-MI(2.5%)-(10kDaの
PHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.4%))、(AF-HPA:ト
ラスツズマブ、約12:1~約16:1)、実施例43C、0.67mg/kg若しくは
3mg/kgのIV投与後の、NCI-N87細胞を皮下に接種されたマウスにおける腫
瘍反応についての結果を提供する(各群についてn=10)。結果は、0.67mg/k
gの用量でのPBRM-ポリマー-薬物共役体、実施例43Cについての腫瘍増殖の遅延
反応を示し、3mg/kgの用量は、115日目に90%の腫瘍を伴わない生存を示した
。
図8は、1日目に単回投与として、ビヒクル、ポリマー-薬物共役体10K PHF-
BA(30%)-AF-HPA-Ala(9.5%)、実施例5A、0.22mg/kg
;またはPBRM-ポリマー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%
)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキ
シ-MMAE)(9%))、(MMAE:トラスツズマブ、約12:1~約16.5:1
)実施例30B、2mg/kg;リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10
kDaのPHF-BA(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMA
E)(9%))(MMAE:リツキシマブ、約9.5:1~約13:1)、実施例30C
、2mg/kg;sc-FvFc-トラスツズマブ-((EG2-MI(2.8%)-(
10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.1%))、(AF
-HPA:scFvFcトラスツズマブ抗体、約14:1~約19:1)、実施例40、
0.67mg/kg;またはトラスツズマブ-((EG2-MI(2.5%)-(10k
DaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.4%)、(AF-HPA
:トラスツズマブ、約12:1~約17:1)、実施例43B、1mg/kg;または3
週間の毎週の投与、トラスツズマブ-((EG2-MI(2.65%)-(10kDaの
PHF-BA(28%)-(Val-Cit-PABA-Arry520(2.9%))
、(Arry520:トラスツズマブ、約4:1~約6:1)、実施例38、10mg/
kg;または3週間の毎週の投与、リツキシマブ-((EG2-MI(2.65%)-(
10kDaのPHF-BA(28%)-(Val-Cit-PABA-Arry520(
2.9%))、(Arry520:トラスツズマブ、約4:1~約6:1)、実施例39
、10mg/kgのIV投与後の、NCI-N87細胞を皮下に接種されたマウスにおけ
る腫瘍反応についての結果を提供する(各群についてn=10)。結果は、PBRM-ポ
リマー-薬物共役体(実施例40および実施例43B)についての腫瘍増殖の遅延反応を
示す。
BA(30%)-AF-HPA-Ala(9.5%)、実施例5A、0.22mg/kg
;またはPBRM-ポリマー-薬物共役体トラスツズマブ-((EG2-MI(2.7%
)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキ
シ-MMAE)(9%))、(MMAE:トラスツズマブ、約12:1~約16.5:1
)実施例30B、2mg/kg;リツキシマブ-((EG2-MI(2.7%)-(10
kDaのPHF-BA(28%)-(バリン-アシルオキシイソプロピルオキシ-MMA
E)(9%))(MMAE:リツキシマブ、約9.5:1~約13:1)、実施例30C
、2mg/kg;sc-FvFc-トラスツズマブ-((EG2-MI(2.8%)-(
10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.1%))、(AF
-HPA:scFvFcトラスツズマブ抗体、約14:1~約19:1)、実施例40、
0.67mg/kg;またはトラスツズマブ-((EG2-MI(2.5%)-(10k
DaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala(8.4%)、(AF-HPA
:トラスツズマブ、約12:1~約17:1)、実施例43B、1mg/kg;または3
週間の毎週の投与、トラスツズマブ-((EG2-MI(2.65%)-(10kDaの
PHF-BA(28%)-(Val-Cit-PABA-Arry520(2.9%))
、(Arry520:トラスツズマブ、約4:1~約6:1)、実施例38、10mg/
kg;または3週間の毎週の投与、リツキシマブ-((EG2-MI(2.65%)-(
10kDaのPHF-BA(28%)-(Val-Cit-PABA-Arry520(
2.9%))、(Arry520:トラスツズマブ、約4:1~約6:1)、実施例39
、10mg/kgのIV投与後の、NCI-N87細胞を皮下に接種されたマウスにおけ
る腫瘍反応についての結果を提供する(各群についてn=10)。結果は、PBRM-ポ
リマー-薬物共役体(実施例40および実施例43B)についての腫瘍増殖の遅延反応を
示す。
図9は、1日目に単回投与として、ビヒクル、またはsc-FvFc-トラスツズマブ
-((EG2-MI(2.8%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-H
PA-Ala(8.1%))、(AF-HPA:scFvFcトラスツズマブ抗体、約1
4:1~約19:1)、実施例40、1mg/kg;またはトラスツズマブ-((EG2
-MI(2.5%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala
(8.4%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約16:1)、実施例
43C、2mg/kgのIV投与後の、JIMT-1細胞を皮下に接種されたマウスにお
ける腫瘍反応についての結果を提供する(各群についてn=10)。
-((EG2-MI(2.8%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-H
PA-Ala(8.1%))、(AF-HPA:scFvFcトラスツズマブ抗体、約1
4:1~約19:1)、実施例40、1mg/kg;またはトラスツズマブ-((EG2
-MI(2.5%)-(10kDaのPHF-BA(28%)-(AF-HPA-Ala
(8.4%))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約16:1)、実施例
43C、2mg/kgのIV投与後の、JIMT-1細胞を皮下に接種されたマウスにお
ける腫瘍反応についての結果を提供する(各群についてn=10)。
[実施例53]
<PBRM-ポリマー-薬物共役体の投与後のマウス血漿PK>
雌性CD-1マウスを、最初の投与の前に少なくとも4日間順化させた。全てのマウス
に通常の固形飼料および水を自由に与え、化合物投与の前に絶食させなかった。試験化合
物またはビヒクルを、IVで単回投与として1日目に投与した。
<PBRM-ポリマー-薬物共役体の投与後のマウス血漿PK>
雌性CD-1マウスを、最初の投与の前に少なくとも4日間順化させた。全てのマウス
に通常の固形飼料および水を自由に与え、化合物投与の前に絶食させなかった。試験化合
物またはビヒクルを、IVで単回投与として1日目に投与した。
マウスの静脈内に、ビヒクル(n=3)またはPBRM-ポリマー-薬物共役体、トラ
スツズマブ-((EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%)-(
AF-HPA-Ala(8%)))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約
17:1)、実施例4、5mg/kg、各群についてn=3)を注射した。投与5分後、
1時間後、3時間後、6時間後、24時間後、48時間後、72時間後、7日後および1
4日後において血漿を集めた。投与前に1日目に、ならびに1日目、7日目および14日
目に体重を測定した。全ての動物を、14日の期間を通して死亡率または罹患率について
観察した。
スツズマブ-((EG2-MI(3%))-(10kDaのPHF-BA(30%)-(
AF-HPA-Ala(8%)))、(AF-HPA:トラスツズマブ、約12:1~約
17:1)、実施例4、5mg/kg、各群についてn=3)を注射した。投与5分後、
1時間後、3時間後、6時間後、24時間後、48時間後、72時間後、7日後および1
4日後において血漿を集めた。投与前に1日目に、ならびに1日目、7日目および14日
目に体重を測定した。全ての動物を、14日の期間を通して死亡率または罹患率について
観察した。
共役AF-HPAおよび非共役(遊離)薬物(例えば、AF-HPAおよびAF)濃度
は、LC/MS分析によって決定した。総トラスツズマブ濃度は、ELISAによって決
定した。
は、LC/MS分析によって決定した。総トラスツズマブ濃度は、ELISAによって決
定した。
図10における結果は、トラスツズマブが約100μg/mLの血漿濃度および約12
日の半減期を有し、一方、非共役AF-HPAおよびAFが<1ng/mLの総血漿濃度
を有したことを示した。PBRM-ポリマー-薬物共役体は、約300ug・日/mLの
AUC0~infを伴って>5日の半減期を有した。
日の半減期を有し、一方、非共役AF-HPAおよびAFが<1ng/mLの総血漿濃度
を有したことを示した。PBRM-ポリマー-薬物共役体は、約300ug・日/mLの
AUC0~infを伴って>5日の半減期を有した。
[実施例54]
<PBRM-ポリマー-薬物共役体の投与後のマウス血漿PK>
雌性CD-1マウスを最初の投与の前に少なくとも4日間順化させた。全てのマウスに
通常の固形飼料および水を自由に与え、化合物投与の前に絶食させなかった。試験化合物
またはビヒクルを、1日目に単回投与としてIV投与した。
<PBRM-ポリマー-薬物共役体の投与後のマウス血漿PK>
雌性CD-1マウスを最初の投与の前に少なくとも4日間順化させた。全てのマウスに
通常の固形飼料および水を自由に与え、化合物投与の前に絶食させなかった。試験化合物
またはビヒクルを、1日目に単回投与としてIV投与した。
マウスの静脈内に、ビヒクル(n=3)、または実施例4、7、18A、18Bおよび
18Cに記載したようなPBRM-ポリマー-薬物共役体を注射した。投与5分後、1時
間後、3時間後、6時間後、24時間後、48時間後、72時間後、7日後および14日
後において血漿を集めた。1日目の投与前に、ならびに1日目、7日目および14日目に
体重を測定した。全ての動物を、14日の期間を通して死亡率または罹患率について観察
した。
18Cに記載したようなPBRM-ポリマー-薬物共役体を注射した。投与5分後、1時
間後、3時間後、6時間後、24時間後、48時間後、72時間後、7日後および14日
後において血漿を集めた。1日目の投与前に、ならびに1日目、7日目および14日目に
体重を測定した。全ての動物を、14日の期間を通して死亡率または罹患率について観察
した。
総AF-HPA(共役AF-HPA)および非共役(遊離)薬物(例えば、AF-HP
AおよびAF)濃度を、LC-MS/MS分析によって決定した。
AおよびAF)濃度を、LC-MS/MS分析によって決定した。
表IXにおける結果は、PBRM-ポリマー-薬物共役体が約120~154時間(約
5~6.4日)の半減期、約19~25μg・時間/mLのAUC0~336を有し、P
BRM-ポリマー-薬物共役体のAF-HPAとトラスツズマブの比と無関係であること
を示した。
5~6.4日)の半減期、約19~25μg・時間/mLのAUC0~336を有し、P
BRM-ポリマー-薬物共役体のAF-HPAとトラスツズマブの比と無関係であること
を示した。
[実施例55]
<PBRM-ポリマー薬物共役体の忍容性(MTD研究)>
PBRM-ポリマー薬物共役体の忍容性を、CD-1雌性マウスにおいて推定した。P
BRM-ポリマー-薬物共役体、実施例4を、20mg/kg、40mg/kg、60m
g/kgの用量で単一のIV用量として投与した(各群についてn=6)。ビヒクル対照
群は生理食塩水を投与された。動物を21日の期間に亘り臨床的徴候についてモニターし
た。全ての研究動物の個体別体重を、0日目(ベースライン)に、最初の5日間は毎日お
よびその後は概ね1日おきに記録した。結果を表Xに要約する。
<PBRM-ポリマー薬物共役体の忍容性(MTD研究)>
PBRM-ポリマー薬物共役体の忍容性を、CD-1雌性マウスにおいて推定した。P
BRM-ポリマー-薬物共役体、実施例4を、20mg/kg、40mg/kg、60m
g/kgの用量で単一のIV用量として投与した(各群についてn=6)。ビヒクル対照
群は生理食塩水を投与された。動物を21日の期間に亘り臨床的徴候についてモニターし
た。全ての研究動物の個体別体重を、0日目(ベースライン)に、最初の5日間は毎日お
よびその後は概ね1日おきに記録した。結果を表Xに要約する。
20mg/kgの用量は耐用性良好であり、この群におけるマウスのいずれにおいても
体重減少は観察されなかった。40mg/kgの用量で、約20%の最大体重減少が7日
目に観察された。この群における1匹の動物は7日目に死亡したことが見出され、前日に
約12%の体重が減少した。研究の終わりまでに(21日目)、この研究群における全て
の生存動物(6匹のうち5匹)は、対照群に対して体重が増えた。60mg/kgの用量
は最大耐用量を明らかに超えた。これは、この群における全ての動物が7日目に有意に体
重が減少し、瀕死であり、9日目に屠殺したためである。
体重減少は観察されなかった。40mg/kgの用量で、約20%の最大体重減少が7日
目に観察された。この群における1匹の動物は7日目に死亡したことが見出され、前日に
約12%の体重が減少した。研究の終わりまでに(21日目)、この研究群における全て
の生存動物(6匹のうち5匹)は、対照群に対して体重が増えた。60mg/kgの用量
は最大耐用量を明らかに超えた。これは、この群における全ての動物が7日目に有意に体
重が減少し、瀕死であり、9日目に屠殺したためである。
マウスについての最大耐用量は20~40mg/kgであったことを結果は示す。
[実施例56]
<アウリスタチンF-ヒドロキシプロピルアミドの忍容性(MTD研究)>
アウリスタチンF-ヒドロキシプロピルアミド(AF-HPA)の忍容性を、CD-1
雌性マウスにおいて推定した。AF-HPA(US13/493,899、現在、米国特
許第8,685,383号明細書、実施例48に記載されているのと同様の態様で調製)
を、1.6mg/kg、3.2mg/kg、4.7mg/kgの用量で単一のIV用量と
して投与した(各群についてn=6)。ビヒクル対照群は、生理食塩水を投与された。動
物を、21日の期間に亘り臨床的徴候についてモニターした。全ての研究動物の個体別体
重を、0日目(ベースライン)に、最初の5日間は毎日、およびその後概ね1日おきに記
録した。結果を表XIにおいて要約する。
<アウリスタチンF-ヒドロキシプロピルアミドの忍容性(MTD研究)>
アウリスタチンF-ヒドロキシプロピルアミド(AF-HPA)の忍容性を、CD-1
雌性マウスにおいて推定した。AF-HPA(US13/493,899、現在、米国特
許第8,685,383号明細書、実施例48に記載されているのと同様の態様で調製)
を、1.6mg/kg、3.2mg/kg、4.7mg/kgの用量で単一のIV用量と
して投与した(各群についてn=6)。ビヒクル対照群は、生理食塩水を投与された。動
物を、21日の期間に亘り臨床的徴候についてモニターした。全ての研究動物の個体別体
重を、0日目(ベースライン)に、最初の5日間は毎日、およびその後概ね1日おきに記
録した。結果を表XIにおいて要約する。
1.6mg/kgの用量は容認できるように許容され、11.6%の体重減少が7日目
に観察された。動物は21日目までにその群のベースラインに対して5.5%の体重増加
を伴って完全に回復した。3.2mg/kgの用量で、1匹の動物は7日目に死亡し、3
匹の動物は瀕死であり、7日目に屠殺した。研究の終わり(21日目)までに、6匹の動
物のうち2匹は生存した。4.7mg/kgの用量は最大耐用量を明らかに超えた。これ
は、この群における全ての動物が死亡したか、または瀕死であり、屠殺したためである。
に観察された。動物は21日目までにその群のベースラインに対して5.5%の体重増加
を伴って完全に回復した。3.2mg/kgの用量で、1匹の動物は7日目に死亡し、3
匹の動物は瀕死であり、7日目に屠殺した。研究の終わり(21日目)までに、6匹の動
物のうち2匹は生存した。4.7mg/kgの用量は最大耐用量を明らかに超えた。これ
は、この群における全ての動物が死亡したか、または瀕死であり、屠殺したためである。
[実施例57]
<表面プラズモン共鳴によってヒト5T4(細胞外ドメイン)に結合する抗5T4scF
vFcポリマー薬物共役体の親和性および反応速度の推定>
5T4抗原への実施例10に記載されているのと同様の態様で調製した抗5T4scF
vFcポリマー薬物共役体の結合についての親和性および反応速度パラメーターは、GE
HealthcareからのBIAcore T200機器を使用して表面プラズモン
共鳴によって測定した。5T4-ECD-Fc抗原(ヒトIgG1サブタイプのFcドメ
インに融合したヒト5T4細胞外ドメイン)を、キットとして提供されている試薬(GE
Healthcare)を使用したアミンカップリング法によって、BIAcore
CM5センサーチップ上に共有結合的に固定化した。結合研究において、抗5T4scF
vFcポリマー薬物共役体または対照タンパク質を、BIAcore泳動用緩衝液HBS
-EP+(EDTAおよびP20を補充したHEPES緩衝食塩水)中で一連の濃度に段
階希釈し、固定化された抗原上を固定した期間流し、結合させ、それに続いて泳動用緩衝
液を流し、抗原を解離させ、最終的に低pH溶液(10mMのグリシン-HCl、pH2
)を使用して表面の再生を行った。全てのBIAcore試薬は、GE Healthc
areから調達した。このように得られたデータ曲線はセンサーグラムと称され、未加工
の結合データを構成する。データを、BIA評価ソフトウェア(GE Healthca
re)を使用して1:1ラングミュア結合モデルにフィットさせ、親和性/反応速度パラ
メーター、例えば、会合速度、解離速度および親和性を推定した。親和性の推定は、複数
の測定の平均である。
<表面プラズモン共鳴によってヒト5T4(細胞外ドメイン)に結合する抗5T4scF
vFcポリマー薬物共役体の親和性および反応速度の推定>
5T4抗原への実施例10に記載されているのと同様の態様で調製した抗5T4scF
vFcポリマー薬物共役体の結合についての親和性および反応速度パラメーターは、GE
HealthcareからのBIAcore T200機器を使用して表面プラズモン
共鳴によって測定した。5T4-ECD-Fc抗原(ヒトIgG1サブタイプのFcドメ
インに融合したヒト5T4細胞外ドメイン)を、キットとして提供されている試薬(GE
Healthcare)を使用したアミンカップリング法によって、BIAcore
CM5センサーチップ上に共有結合的に固定化した。結合研究において、抗5T4scF
vFcポリマー薬物共役体または対照タンパク質を、BIAcore泳動用緩衝液HBS
-EP+(EDTAおよびP20を補充したHEPES緩衝食塩水)中で一連の濃度に段
階希釈し、固定化された抗原上を固定した期間流し、結合させ、それに続いて泳動用緩衝
液を流し、抗原を解離させ、最終的に低pH溶液(10mMのグリシン-HCl、pH2
)を使用して表面の再生を行った。全てのBIAcore試薬は、GE Healthc
areから調達した。このように得られたデータ曲線はセンサーグラムと称され、未加工
の結合データを構成する。データを、BIA評価ソフトウェア(GE Healthca
re)を使用して1:1ラングミュア結合モデルにフィットさせ、親和性/反応速度パラ
メーター、例えば、会合速度、解離速度および親和性を推定した。親和性の推定は、複数
の測定の平均である。
図11において例示するように、抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体(実施例1
0)は、高親和性(<30pMのKD)を伴ってヒト5T4細胞外ドメインに結合した。
この値は、非共役抗5T4scFvFcについて決定したものと同様である。
0)は、高親和性(<30pMのKD)を伴ってヒト5T4細胞外ドメインに結合した。
この値は、非共役抗5T4scFvFcについて決定したものと同様である。
[実施例58]
<細胞表面5T4抗原への抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体の結合>
抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体(抗5T4scADC)(実施例10)の細
胞表面結合を、様々なヒトがん細胞株においてFACS Calibreフローサイトメ
ーター(Beckton Dickinson)を使用して評価した。抗5T4scFv
Fcポリマー薬物共役体の細胞表面結合を滴定によって決定し、非共役抗5T4scFv
Fc抗体について測定した細胞表面結合と比較した。
<細胞表面5T4抗原への抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体の結合>
抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体(抗5T4scADC)(実施例10)の細
胞表面結合を、様々なヒトがん細胞株においてFACS Calibreフローサイトメ
ーター(Beckton Dickinson)を使用して評価した。抗5T4scFv
Fcポリマー薬物共役体の細胞表面結合を滴定によって決定し、非共役抗5T4scFv
Fc抗体について測定した細胞表面結合と比較した。
5T4を過剰発現している組換えMDA-MB-231(MDA-MB-231-5T
4OE)、MDA-MB-231(5T4対して陰性;アメリカ培養細胞系統保存機関、
Manassas Virginia USから受託番号HTB-26で入手可能)およ
びA431(天然に発現している5T4)細胞(A431、アメリカ培養細胞系統保存機
関、Manassas Virginia USから受託番号CRL-1555で入手可
能)を、抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体および非共役抗5T4scFvFcの
滴定のために使用した。指数関数的に増殖している細胞を、0.5mMのPBS/EDT
A緩衝液を使用して培養フラスコから剥離した。細胞をPBSで2回洗浄し、1%BSA
-PBS中の抗5T4scFvFc、抗5T4scADC、または非結合scFvFc融
合タンパク質(0.01~10μg/mL)と室温にて1時間インキュベートする。細胞
をPBSで3回洗浄し、抗Fc特異的-FITC抗体と共に4℃にて45分間インキュベ
ートした。抗Fc特異的FITC抗体のインキュベーション後、細胞をPBSで3回洗浄
し、フローサイトメトリー(FACS Calibre、Becton Dickins
on)を使用して分析した。蛍光強度中央値(MFI)を、試料について決定した。
4OE)、MDA-MB-231(5T4対して陰性;アメリカ培養細胞系統保存機関、
Manassas Virginia USから受託番号HTB-26で入手可能)およ
びA431(天然に発現している5T4)細胞(A431、アメリカ培養細胞系統保存機
関、Manassas Virginia USから受託番号CRL-1555で入手可
能)を、抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体および非共役抗5T4scFvFcの
滴定のために使用した。指数関数的に増殖している細胞を、0.5mMのPBS/EDT
A緩衝液を使用して培養フラスコから剥離した。細胞をPBSで2回洗浄し、1%BSA
-PBS中の抗5T4scFvFc、抗5T4scADC、または非結合scFvFc融
合タンパク質(0.01~10μg/mL)と室温にて1時間インキュベートする。細胞
をPBSで3回洗浄し、抗Fc特異的-FITC抗体と共に4℃にて45分間インキュベ
ートした。抗Fc特異的FITC抗体のインキュベーション後、細胞をPBSで3回洗浄
し、フローサイトメトリー(FACS Calibre、Becton Dickins
on)を使用して分析した。蛍光強度中央値(MFI)を、試料について決定した。
抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体(実施例10)についての特異的用量依存的
細胞表面結合は、A431および5T4の両方を過剰発現しているMDA-MB-231
細胞において非共役抗5T4scFvFcのそれと相当した。関連のないscFvFc融
合タンパク質の結合は、5μg/mLで200分の1であった。さらに、5T4発現につ
いて陰性であるMDA-MB-231細胞は、抗5T4scFvFcまたは共役抗5T4
scFvFc ADCへの細胞表面結合を示さなかった。
細胞表面結合は、A431および5T4の両方を過剰発現しているMDA-MB-231
細胞において非共役抗5T4scFvFcのそれと相当した。関連のないscFvFc融
合タンパク質の結合は、5μg/mLで200分の1であった。さらに、5T4発現につ
いて陰性であるMDA-MB-231細胞は、抗5T4scFvFcまたは共役抗5T4
scFvFc ADCへの細胞表面結合を示さなかった。
[実施例59]
<抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体のIn vivoでの有効性>
材料:BD1mLシリンジ(271/2ゲージ)、無菌培養培地、無菌リン酸緩衝食塩
水、Matrigel-BD Biosciences(カタログ番号354248)、
無菌綿栓、無菌エッペンドルフチューブ(1.5mL、2mL)、ピペット、濾紙、70
%アルコール/イソプロピルアルコール、バーニヤカリパス(Mitutoyo)。使用
した全ての他の必要不可欠な品目は、分析用のものであった。
<抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体のIn vivoでの有効性>
材料:BD1mLシリンジ(271/2ゲージ)、無菌培養培地、無菌リン酸緩衝食塩
水、Matrigel-BD Biosciences(カタログ番号354248)、
無菌綿栓、無菌エッペンドルフチューブ(1.5mL、2mL)、ピペット、濾紙、70
%アルコール/イソプロピルアルコール、バーニヤカリパス(Mitutoyo)。使用
した全ての他の必要不可欠な品目は、分析用のものであった。
動物:5~6週齢、体重20~22gの胸腺欠損雌性ヌードマウス(Hsd:胸腺欠損
Nude-Foxn1nu)は、Harlan、Netherlandsから得た。Re
gulations of Committee for the Purpose o
f Control and Supervision of Experiments
on Animals(CPCSEA)、インド政府およびAssociation
for Assessment and Accreditation of Labo
ratory Animal Care(AAALAC)のコンプライアンスに従って動
物を世話した。動物実験を行うための「フォームB」は、Institutional
Animal Ethics Committeeが見直し、承認した。
Nude-Foxn1nu)は、Harlan、Netherlandsから得た。Re
gulations of Committee for the Purpose o
f Control and Supervision of Experiments
on Animals(CPCSEA)、インド政府およびAssociation
for Assessment and Accreditation of Labo
ratory Animal Care(AAALAC)のコンプライアンスに従って動
物を世話した。動物実験を行うための「フォームB」は、Institutional
Animal Ethics Committeeが見直し、承認した。
収容および給餌:動物を、22±3℃の温度、50±20%の湿度、それぞれ12時間
の明/暗サイクル、および1時間当たり15~20回の新鮮な空気の交換を伴う制御され
た環境に維持した。動物を群毎に収容し、加圧滅菌したトウモロコシの穂軸を敷料材料と
して使用した。研究期間の間、動物を認定された照射済みの試験施設用げっ歯類食餌を自
由に給餌した。
の明/暗サイクル、および1時間当たり15~20回の新鮮な空気の交換を伴う制御され
た環境に維持した。動物を群毎に収容し、加圧滅菌したトウモロコシの穂軸を敷料材料と
して使用した。研究期間の間、動物を認定された照射済みの試験施設用げっ歯類食餌を自
由に給餌した。
動物の調製および動物の同定:動物を実験室において少なくとも5日の期間、順化させ
た。動物を個々に番号を付け、実験、研究番号、腫瘍埋込の日付、無作為化の日付、腫瘍
タイプ、マウス系統、性別、および個々のマウス番号を示すケージカードを、対応するケ
ージに示した。無作為化の後、群のアイデンティティー、試験化合物、投与量、スケジュ
ールおよび投与経路を加えた。
た。動物を個々に番号を付け、実験、研究番号、腫瘍埋込の日付、無作為化の日付、腫瘍
タイプ、マウス系統、性別、および個々のマウス番号を示すケージカードを、対応するケ
ージに示した。無作為化の後、群のアイデンティティー、試験化合物、投与量、スケジュ
ールおよび投与経路を加えた。
腫瘍細胞の調製:全ての手順は、殺菌技術に続いて層流フードにおいて行った。がん細
胞(a)A431(類表皮)、(b)5T4を過剰発現している組換えMDA-MB-2
31(乳房)(MDA-MB-231 5T4++)(5T4OE)、および(c)H1
975(非小細胞肺癌)を、70~80%コンフルエントおよび>90%の生存度で研究
のために選択した。5×106個の細胞を、氷中に保存した50%のmatrigelを
含有する200μLのPBSまたは無血清培地に再懸濁した。
胞(a)A431(類表皮)、(b)5T4を過剰発現している組換えMDA-MB-2
31(乳房)(MDA-MB-231 5T4++)(5T4OE)、および(c)H1
975(非小細胞肺癌)を、70~80%コンフルエントおよび>90%の生存度で研究
のために選択した。5×106個の細胞を、氷中に保存した50%のmatrigelを
含有する200μLのPBSまたは無血清培地に再懸濁した。
細胞の皮下注射:個々の換気したケージ(IVC)に収容したヌードマウス(Hsd:
胸腺欠損Nude-Foxn1nu)を使用した。動物の側腹部または背中において皮下
に注射することによってがん細胞株を動物において増殖させた。腫瘍の増殖について埋込
みされた領域をモニターした。腫瘍が触診可能であり、必要とされる容積(TV約150
mm3)となると、腫瘍容積をベースとして動物を無作為化し、投与を開始した。腫瘍容
積は、無作為化の日(0日目)に、次いで、3日に1回(すなわち、マウスを秤量した同
じ日に)、カリパスによる二次元測定によって決定した。バーニヤカリパスを使用して、
腫瘍の長さ(L)および幅(W)を測定した。下記の式を使用して腫瘍容積(TV)を計
算した。
腫瘍容積(mm3)=L×W2/2
(式中、L=長さ(mm)であり、W=幅(mm)である。)
胸腺欠損Nude-Foxn1nu)を使用した。動物の側腹部または背中において皮下
に注射することによってがん細胞株を動物において増殖させた。腫瘍の増殖について埋込
みされた領域をモニターした。腫瘍が触診可能であり、必要とされる容積(TV約150
mm3)となると、腫瘍容積をベースとして動物を無作為化し、投与を開始した。腫瘍容
積は、無作為化の日(0日目)に、次いで、3日に1回(すなわち、マウスを秤量した同
じ日に)、カリパスによる二次元測定によって決定した。バーニヤカリパスを使用して、
腫瘍の長さ(L)および幅(W)を測定した。下記の式を使用して腫瘍容積(TV)を計
算した。
腫瘍容積(mm3)=L×W2/2
(式中、L=長さ(mm)であり、W=幅(mm)である。)
抗5T4scFvFcポリマー薬物共役体(実施例10)を、無菌1×PBSに溶解し
、これによって全ての調製した濃度で透明な溶液となり、尾静脈から静脈内に投与した。
投与の日に試験品目を新たに調製し、投与容量を5mL/kg体重に保持した。各群につ
いて、別々の新しいシリンジおよび針を使用した。
、これによって全ての調製した濃度で透明な溶液となり、尾静脈から静脈内に投与した。
投与の日に試験品目を新たに調製し、投与容量を5mL/kg体重に保持した。各群につ
いて、別々の新しいシリンジおよび針を使用した。
体重:ケージサイドの観察、体重を3日に1回研究期間の間測定した。個々のマウスの
体重の変化%を計算した。
体重の変化%を計算した。
抗腫瘍活性:抗腫瘍活性は、ビヒクル対照群に対する最大腫瘍容積の阻害として評価し
た。データ評価は、統計ソフトウェアGraph padバージョン5を使用して行った
。
た。データ評価は、統計ソフトウェアGraph padバージョン5を使用して行った
。
%での試験/対照値(T/C%):特定の日における腫瘍阻害(T/C、%)を、10
0%を乗じた対照群に対する試験群の平均TV値の比から下記の通り計算した。T/C(
X日目)=(X日目の試験群の平均TV-0日目の試験群の平均TV)/(X日目の対照
群の平均TV-0日目の対照群の平均TV)×100%
0%を乗じた対照群に対する試験群の平均TV値の比から下記の通り計算した。T/C(
X日目)=(X日目の試験群の平均TV-0日目の試験群の平均TV)/(X日目の対照
群の平均TV-0日目の対照群の平均TV)×100%
実験の間の特定の試験群について記録した最少(または最大)T/C%値は、それぞれ
の処置についての最大抗腫瘍活性を表す。TV=腫瘍容積(mm3)
の処置についての最大抗腫瘍活性を表す。TV=腫瘍容積(mm3)
腫瘍増殖阻害(TGI):TGIは、下記の式を使用して計算した。
TGI=(1-T/C)×100
式中、T=(X日目の試験群の平均TV-0日目の試験群の平均TV)およびC=(X日
目の対照群の平均TV-0日目の対照群の平均TV)
TGI=(1-T/C)×100
式中、T=(X日目の試験群の平均TV-0日目の試験群の平均TV)およびC=(X日
目の対照群の平均TV-0日目の対照群の平均TV)
臨床的徴候:罹患率および死亡率:動物を、3日に1回研究期間の間目に見える全身の
臨床的徴候について個々に観察した。全ての動物を、罹患率と死亡率についてチェックし
た。
臨床的徴候について個々に観察した。全ての動物を、罹患率と死亡率についてチェックし
た。
統計解析:腫瘍阻害の統計的有意性の評価のために、二元配置ANOVA、それに続い
てボンフェローニ事後試験を、GraphPad Prism v5を使用して行った。
p値<0.05は、群間の統計的有意差を示す。
てボンフェローニ事後試験を、GraphPad Prism v5を使用して行った。
p値<0.05は、群間の統計的有意差を示す。
<結果>
[A431-皮下異種移植片抗腫瘍活性]
A431細胞株による異種移植片実験において[「Characterization
of the A431 tumor xenograft as an in vi
vo model for testing epidermal growth fa
ctor-receptor antagonists」、S. Robinsonら、
Int. J. Oncol. 1992、1(3):293~8]、実施例10に記載
されているのと同様の態様で調製した抗5T4scADCを、腫瘍担持マウスに下記の用
量:10mg/kg、単回投与;1mg/kg、Q4D×4;3mg/kg、Q4D×4
;および6mg/kg、Q4D×4でIV投与した。「Q4D×4」は、4日に1回の投
与、計4用量を意味する。腫瘍担持マウスの別々の群に、非共役抗5T4scFvFc(
10mg/kg、IV、Q4D×4)を投与した。この研究において、抗5T4scAD
C治療は、単回投与または反復投与として上記の用量レベルで投与したとき、A431癌
腫異種移植片に対して強い抗腫瘍活性を示した(図12)。単回投与(10mg/kg、
IV)での抗5T4scADCによる処置は、24日目に-4%の最適なT/C値をもた
らした。10mg/kg、IV単回投与群についての腫瘍増殖阻害%(TGI)は、10
4%であることが見出された(24日目、p<0.001)。反復投与群(1mg/kg
、3mg/kgおよび6mg/kg、IV、Q4D×4)における最適なT/C値は、2
4日目にそれぞれ、-2%、-4%および-3%であることが見出された。反復投与群(
1mg/kg、3mg/kgおよび6mg/kg、IV、Q4D×4)についてのさらな
る腫瘍増殖阻害%(TGI)は、それぞれ、102%(24日目、p<0.001)、1
04%(24日目、p<0.001)および103%(24日目、p<0.001)であ
ることが見出された。単回投与および反復投与の抗5T4scADC処置群の間で有意差
はなかった。10mg/kgの用量、IV、Q4D×4での非共役抗5T4scFvFc
の投与は、A431異種移植片の腫瘍容積において有意な低減%をもたらさなかった。2
4日目のT/C%値は、87%であることが見出された。ビヒクル処理群および抗5T4
ScFvFc処置群の間の腫瘍サイズの差異は統計的に有意でなく、この用量での腫瘍増
殖阻害%(TGI)は、13%であることが見出された(24日目)。処置後レジメン、
抗5T4scADC試験群における動物を90日目まで観察し、この時点で研究を終了し
た。6mpk、i.v、Q4D×4で処置した抗5T4scADCの反復投与群において
、24日目までに処置に関連する重度の体重減少および死亡率(7/10匹の動物)はな
かった。この投与群における生存動物は、90日目まで観察された。完全な腫瘍増殖の退
縮が抗5T4scADC処置群の全てにおいて観察され、研究期間の終わりまでに腫瘍の
再増殖の徴候はなかった(6mpk、i.v.、Q4D×4投与群において3/10匹を
含めた)。
[A431-皮下異種移植片抗腫瘍活性]
A431細胞株による異種移植片実験において[「Characterization
of the A431 tumor xenograft as an in vi
vo model for testing epidermal growth fa
ctor-receptor antagonists」、S. Robinsonら、
Int. J. Oncol. 1992、1(3):293~8]、実施例10に記載
されているのと同様の態様で調製した抗5T4scADCを、腫瘍担持マウスに下記の用
量:10mg/kg、単回投与;1mg/kg、Q4D×4;3mg/kg、Q4D×4
;および6mg/kg、Q4D×4でIV投与した。「Q4D×4」は、4日に1回の投
与、計4用量を意味する。腫瘍担持マウスの別々の群に、非共役抗5T4scFvFc(
10mg/kg、IV、Q4D×4)を投与した。この研究において、抗5T4scAD
C治療は、単回投与または反復投与として上記の用量レベルで投与したとき、A431癌
腫異種移植片に対して強い抗腫瘍活性を示した(図12)。単回投与(10mg/kg、
IV)での抗5T4scADCによる処置は、24日目に-4%の最適なT/C値をもた
らした。10mg/kg、IV単回投与群についての腫瘍増殖阻害%(TGI)は、10
4%であることが見出された(24日目、p<0.001)。反復投与群(1mg/kg
、3mg/kgおよび6mg/kg、IV、Q4D×4)における最適なT/C値は、2
4日目にそれぞれ、-2%、-4%および-3%であることが見出された。反復投与群(
1mg/kg、3mg/kgおよび6mg/kg、IV、Q4D×4)についてのさらな
る腫瘍増殖阻害%(TGI)は、それぞれ、102%(24日目、p<0.001)、1
04%(24日目、p<0.001)および103%(24日目、p<0.001)であ
ることが見出された。単回投与および反復投与の抗5T4scADC処置群の間で有意差
はなかった。10mg/kgの用量、IV、Q4D×4での非共役抗5T4scFvFc
の投与は、A431異種移植片の腫瘍容積において有意な低減%をもたらさなかった。2
4日目のT/C%値は、87%であることが見出された。ビヒクル処理群および抗5T4
ScFvFc処置群の間の腫瘍サイズの差異は統計的に有意でなく、この用量での腫瘍増
殖阻害%(TGI)は、13%であることが見出された(24日目)。処置後レジメン、
抗5T4scADC試験群における動物を90日目まで観察し、この時点で研究を終了し
た。6mpk、i.v、Q4D×4で処置した抗5T4scADCの反復投与群において
、24日目までに処置に関連する重度の体重減少および死亡率(7/10匹の動物)はな
かった。この投与群における生存動物は、90日目まで観察された。完全な腫瘍増殖の退
縮が抗5T4scADC処置群の全てにおいて観察され、研究期間の終わりまでに腫瘍の
再増殖の徴候はなかった(6mpk、i.v.、Q4D×4投与群において3/10匹を
含めた)。
[MDA-MB-231 5T4++-皮下異種移植片抗腫瘍活性]
MDA-MB-231-5T4OEの異種移植片による実験において、実施例10に記
載されているのと同様の態様で調製した抗5T4scADCを、腫瘍担持マウスに下記の
用量で投与した。10mg/kg、IV、単回投与;1mg/kg、IV、Q4D×4;
3mg/kg、IV、Q4D×4;および6mg/kg、IV、Q4D×4。別々の群に
、非共役抗5T4scFvFc(10mg/kg、IV、Q4D×4)を投与した。この
研究において、抗5T4scADC治療は、単回投与または反復投与として上記の用量レ
ベルで投与したときに、MDA-MB-231-5T4OE異種移植片に対して強い抗腫
瘍活性を示した(図13)。単回投与(10mg/kg、IV)での抗5T4scADC
による処置は、18日目に-25%の最適なT/C値をもたらした。10mg/kg、I
V単回投与群についての腫瘍増殖阻害%(TGI)は、125%であることが見出された
(18日目、p<0.001)。反復投与群(1mg/kg、3mg/kgおよび6mg
/kg、IV、Q4D×4)における最適なT/C値は、18日目にそれぞれ、-26%
、-32%および-38%であることが見出された。反復投与群(1mg/kg、3mg
/kgおよび6mg/kg、IV、Q4D×4)についてのさらなる腫瘍増殖阻害%(T
GI)は、それぞれ、126%(18日目、p<0.001)、132%(18日目、p
<0.001)および138%(18日目、p<0.001)であることが見出された。
単回投与および反復投与の抗5T4scADC処置群の間に有意差は存在しなかった。1
0mg/kgの用量、IV、Q4D×4での非共役抗5T4scFvFc治療は、MDA
-MB-231 5T4OE異種移植片に対して穏やかな抗腫瘍活性を示した。18日目
のT/C%値は45%であることが見出され、この用量での腫瘍増殖阻害(TGI)は、
55%であった(18日目、p<0.001)。さらに、ビヒクル対照群についての66
日目の平均腫瘍容積は、1763mm3であることが見出された。抗5T4scADCの
反復投与群(1mpk、3mpk、i.v;Q4D×4)および単回投与群(10mpk
、i.v)において、45日目から90日目まで完全な腫瘍増殖の退縮があり、この時点
で研究を終了した。研究期間の終わりまでに上記の抗5T4scADC処置群において腫
瘍の再増殖の徴候はなかった。しかしながら、6mpk、i.v、Q4D×4で処置され
た抗5T4scADCの反復投与群において、処置に関連する重度の体重減少および死亡
率(10/10)は21日目までなかった。非共役抗5T4scFvFc抗体処置群につ
いての72日目の平均腫瘍容積は、1502mm3であることが見出された。この抗体処
置群についての66日目のT/C%値は60%であることが見出され、この用量での腫瘍
増殖阻害(TGI)は、40%であった(66日目、p<0.001)。
MDA-MB-231-5T4OEの異種移植片による実験において、実施例10に記
載されているのと同様の態様で調製した抗5T4scADCを、腫瘍担持マウスに下記の
用量で投与した。10mg/kg、IV、単回投与;1mg/kg、IV、Q4D×4;
3mg/kg、IV、Q4D×4;および6mg/kg、IV、Q4D×4。別々の群に
、非共役抗5T4scFvFc(10mg/kg、IV、Q4D×4)を投与した。この
研究において、抗5T4scADC治療は、単回投与または反復投与として上記の用量レ
ベルで投与したときに、MDA-MB-231-5T4OE異種移植片に対して強い抗腫
瘍活性を示した(図13)。単回投与(10mg/kg、IV)での抗5T4scADC
による処置は、18日目に-25%の最適なT/C値をもたらした。10mg/kg、I
V単回投与群についての腫瘍増殖阻害%(TGI)は、125%であることが見出された
(18日目、p<0.001)。反復投与群(1mg/kg、3mg/kgおよび6mg
/kg、IV、Q4D×4)における最適なT/C値は、18日目にそれぞれ、-26%
、-32%および-38%であることが見出された。反復投与群(1mg/kg、3mg
/kgおよび6mg/kg、IV、Q4D×4)についてのさらなる腫瘍増殖阻害%(T
GI)は、それぞれ、126%(18日目、p<0.001)、132%(18日目、p
<0.001)および138%(18日目、p<0.001)であることが見出された。
単回投与および反復投与の抗5T4scADC処置群の間に有意差は存在しなかった。1
0mg/kgの用量、IV、Q4D×4での非共役抗5T4scFvFc治療は、MDA
-MB-231 5T4OE異種移植片に対して穏やかな抗腫瘍活性を示した。18日目
のT/C%値は45%であることが見出され、この用量での腫瘍増殖阻害(TGI)は、
55%であった(18日目、p<0.001)。さらに、ビヒクル対照群についての66
日目の平均腫瘍容積は、1763mm3であることが見出された。抗5T4scADCの
反復投与群(1mpk、3mpk、i.v;Q4D×4)および単回投与群(10mpk
、i.v)において、45日目から90日目まで完全な腫瘍増殖の退縮があり、この時点
で研究を終了した。研究期間の終わりまでに上記の抗5T4scADC処置群において腫
瘍の再増殖の徴候はなかった。しかしながら、6mpk、i.v、Q4D×4で処置され
た抗5T4scADCの反復投与群において、処置に関連する重度の体重減少および死亡
率(10/10)は21日目までなかった。非共役抗5T4scFvFc抗体処置群につ
いての72日目の平均腫瘍容積は、1502mm3であることが見出された。この抗体処
置群についての66日目のT/C%値は60%であることが見出され、この用量での腫瘍
増殖阻害(TGI)は、40%であった(66日目、p<0.001)。
[H1975-皮下異種移植片抗腫瘍活性]
H1975肺癌細胞株で同様の様式で行った異種移植片実験において、実施例10に記
載したのと同様の様式で調製した抗5T4scADCを、腫瘍担持マウス(群毎にn=5
匹のマウス、最初の腫瘍容積、約150mm3)に下記の用量:0.3mg/kg、Q4
D×4;1mg/kg、Q4D×4;および3mg/kg、Q4D×4でIV投与した。
別々の群に、非共役抗5T4scFvFc抗体を3mg/kg、IV、Q4D×4で投与
した。抗5T4scADC(0.3mg/kgおよび1mg/kg、i.v;Q4D×4
)による処置は、上で述べた用量レベルでの反復投与として投与したとき、H1975腫
瘍異種移植片の部分的寛解(39日目に)をもたらした。3mg/kg、i.v;Q4D
×4での抗5T4scADCによる処置は、H1975腫瘍異種移植片の完全な寛解(3
9日目に)をもたらした。0.3mpk、1mpkおよび3mpk、i.v;Q4D×4
での抗5T4scADCによる処置は、39日目にそれぞれ、-0.7%、-4%および
-5%の最適なT/C値をもたらし、腫瘍増殖阻害%(TGI)は、101%、104%
および完全な寛解(CR)であることが見出された(39日目、p<0.001)。非共
役抗5T4scFvFc抗体による処置は、乏しい抗腫瘍活性をもたらし、39日目に8
8%のT/C%値を伴い、%TGIは12%であった。処置後レジメン、試験群における
動物を81日目まで観察し、この時点で研究を終了した。60日目に、抗5T4scAD
C治療(0.3mg/kg、i.v;Q4D×4)は、H1975異種移植片を担持する
ヌードマウスにおいて完全な寛解(3/5)を示し、一方、39日目以降から60日目ま
で、腫瘍の再増殖は2匹の動物において観察されたが、この時点でこの群における動物を
屠殺した。しかしながら、81日目に、抗5T4scADC(1mg/kgおよび3mg
/kg、i.v;Q4D×4)による治療は、H1975異種移植片を担持するヌードマ
ウスにおいて完全な寛解(5/5;81日目)をもたらした。
H1975肺癌細胞株で同様の様式で行った異種移植片実験において、実施例10に記
載したのと同様の様式で調製した抗5T4scADCを、腫瘍担持マウス(群毎にn=5
匹のマウス、最初の腫瘍容積、約150mm3)に下記の用量:0.3mg/kg、Q4
D×4;1mg/kg、Q4D×4;および3mg/kg、Q4D×4でIV投与した。
別々の群に、非共役抗5T4scFvFc抗体を3mg/kg、IV、Q4D×4で投与
した。抗5T4scADC(0.3mg/kgおよび1mg/kg、i.v;Q4D×4
)による処置は、上で述べた用量レベルでの反復投与として投与したとき、H1975腫
瘍異種移植片の部分的寛解(39日目に)をもたらした。3mg/kg、i.v;Q4D
×4での抗5T4scADCによる処置は、H1975腫瘍異種移植片の完全な寛解(3
9日目に)をもたらした。0.3mpk、1mpkおよび3mpk、i.v;Q4D×4
での抗5T4scADCによる処置は、39日目にそれぞれ、-0.7%、-4%および
-5%の最適なT/C値をもたらし、腫瘍増殖阻害%(TGI)は、101%、104%
および完全な寛解(CR)であることが見出された(39日目、p<0.001)。非共
役抗5T4scFvFc抗体による処置は、乏しい抗腫瘍活性をもたらし、39日目に8
8%のT/C%値を伴い、%TGIは12%であった。処置後レジメン、試験群における
動物を81日目まで観察し、この時点で研究を終了した。60日目に、抗5T4scAD
C治療(0.3mg/kg、i.v;Q4D×4)は、H1975異種移植片を担持する
ヌードマウスにおいて完全な寛解(3/5)を示し、一方、39日目以降から60日目ま
で、腫瘍の再増殖は2匹の動物において観察されたが、この時点でこの群における動物を
屠殺した。しかしながら、81日目に、抗5T4scADC(1mg/kgおよび3mg
/kg、i.v;Q4D×4)による治療は、H1975異種移植片を担持するヌードマ
ウスにおいて完全な寛解(5/5;81日目)をもたらした。
[NCI-N87-皮下異種移植片抗腫瘍活性]
上記の腫瘍異種移植片研究と同様の様式で、NCI-N87(胃癌腫)細胞株で異種移
植片実験を行った。実施例10に記載したのと同様の様式で調製した抗5T4scADC
を、腫瘍担持SCIDマウス(群毎にn=10匹のマウス、最初の腫瘍容積、約135m
m3)に下記の用量:3mg/kg、単回投与;および3mg/kg、Q4D×3でIV
投与した。別々の群に、非共役抗5T4scFvFc抗体を3mg/kg、IV、Q4D
×3にて投与した。1件の処置に関連しない死亡を抗5T4scADC、3mg/kgの
単回投与群においてアセスメントし、この動物についてのデータを分析から除外した。1
9日目に、抗5T4scADC処置群は、それぞれ、3mg/kg、単回投与;および3
mg/kg、Q4D×3で、92%および87%の腫瘍増殖阻害を示した。両方の抗5T
4scADC処置群は、100%の完全な退縮を有したが、これは75日目の研究の終わ
りまで長続きした。非共役抗5T4scFvFc抗体による処置は、乏しい抗腫瘍活性を
もたらし、19日目に14%の腫瘍増殖阻害値を有した。この処置群における全ての動物
は、56日目までに800mm3の腫瘍容積のエンドポイントに達した。
上記の腫瘍異種移植片研究と同様の様式で、NCI-N87(胃癌腫)細胞株で異種移
植片実験を行った。実施例10に記載したのと同様の様式で調製した抗5T4scADC
を、腫瘍担持SCIDマウス(群毎にn=10匹のマウス、最初の腫瘍容積、約135m
m3)に下記の用量:3mg/kg、単回投与;および3mg/kg、Q4D×3でIV
投与した。別々の群に、非共役抗5T4scFvFc抗体を3mg/kg、IV、Q4D
×3にて投与した。1件の処置に関連しない死亡を抗5T4scADC、3mg/kgの
単回投与群においてアセスメントし、この動物についてのデータを分析から除外した。1
9日目に、抗5T4scADC処置群は、それぞれ、3mg/kg、単回投与;および3
mg/kg、Q4D×3で、92%および87%の腫瘍増殖阻害を示した。両方の抗5T
4scADC処置群は、100%の完全な退縮を有したが、これは75日目の研究の終わ
りまで長続きした。非共役抗5T4scFvFc抗体による処置は、乏しい抗腫瘍活性を
もたらし、19日目に14%の腫瘍増殖阻害値を有した。この処置群における全ての動物
は、56日目までに800mm3の腫瘍容積のエンドポイントに達した。
例えば、本明細書の非特許文献、特許出願および特許を含めた全ての公開資料は、引用
することによりその全てを本明細書中に組み込む。本発明は、その精神または本質的な特
徴から逸脱することなく、他の特定の形態として具体化できる。したがって、上記の実施
形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に対する限定ではなく、例示である。本発
明の範囲は、上記の記載よりむしろ添付の特許請求の範囲によって示されるものであり、
特許請求の範囲と同等の意味および範囲内にある全ての変形が包含されることを意図する
。
することによりその全てを本明細書中に組み込む。本発明は、その精神または本質的な特
徴から逸脱することなく、他の特定の形態として具体化できる。したがって、上記の実施
形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に対する限定ではなく、例示である。本発
明の範囲は、上記の記載よりむしろ添付の特許請求の範囲によって示されるものであり、
特許請求の範囲と同等の意味および範囲内にある全ての変形が包含されることを意図する
。
Claims (32)
- 抗新生物療法に有用な治療薬および標的化共役体であって、
(a)ヒト癌胎児性のタンパク質5T4を標的とする免疫グロブリンまたはその機能的
なフラグメントを含むリガンド(LG)であり、このリガンドが、以下(b)のポリマー
足場のm5と結合しており、m5が1~約10である、リガンドと、
(b)約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するポリ(1-ヒドロキシメチル
エチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含むポリマー足場であり、下記に
定義するランダムに配置されたモノマー単位m、m1、m2、m3aおよびm3bを含む
、前記ポリマー足場と
を含み、
(i)m3a:
記ポリマー足場中に存在するものであり、各単位において、XaおよびXbは、(A)一
方はHであり、他方はマレイミド遮断部分であること、または(B)それらが付着してい
る炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成することとのいずれかから独立に
選択され、
(ii)m3b、
3b単位が、前記ポリマー足場中に存在するものであり、ただし、m3aおよびm3bの
合計は、1~18であり、硫黄原子は、前記リガンドの一部であり、
(iii)m:
(iv)m1:
(v)m2:
前記モノマー単位m、m1、m2、m3a、およびm3bのそれぞれにおいて、Xは、
CH2、OまたはNHであり、
m、m1、m2、m3a、およびm3bの合計は、約15~約300の範囲であり、
Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカル
ボニル基の間の
治療薬および標的化共役体。 - 前記リガンドが、約40kDを超える分子量を有し、前記PHFが、約2kDa~約4
0kDaの範囲の分子量を有する、請求項1に記載の治療薬および標的化共役体。 - 前記リガンドが、免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメントを含む、請求項1に
記載の治療薬および標的化共役体。 - 前記免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメントが、モノクローナル抗体、キメラ
抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、イムノアドヘシン、F(Ab)2、ミニ抗体、Fab’、
単一ドメイン抗体、ナノ抗体、単鎖Fv、タンデム/ビス-scFv、F(ab)3、s
cFv-Fc(またはscFvFc)、dsFv、二特異性抗体、三特異性抗体、および
四特異性抗体からなる群より選択される、請求項3に記載の治療薬および標的化共役体。 - 前記免疫グロブリンまたはその機能的なフラグメントが、抗5T4scFvFcであり
、配列番号Aのアミノ酸配列を有する、請求項4に記載の治療薬および標的化共役体。 - m5が、2~8である、請求項1に記載の治療薬および標的化共役体。
- m5が、2~4である、請求項6に記載の治療薬および標的化共役体。
- Dが、(a)アウリスタチンおよびその類似体、(b)カリケアマイシンおよびその誘
導体、(c)デュオカルマイシンおよびその類似体、(d)SN38、ならびに(e)ピ
ロロベンゾジアゼピンおよびその類似体からなる群から独立に選択される、請求項7に記
載の治療薬および標的化共役体。 - 前記アウリスタチンまたはその類似体が、アウリスタチン、ドラスタチン、モノメチル
アウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、アウリスタ
チンFフェニレンジアミン(AFP)およびアウリスタチンFヒドロキシプロピルアミド
(AF HPA)からなる群より選択される、請求項8に記載の治療薬および標的化共役
体。 - 前記デュオカルマイシンまたはその類似体が、デュオカルマイシンA、デュオカルマイ
シンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2
、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、CC-1065、アドゼレシン、ビ
ゼレシン、およびカルゼレシンからなる群より選択される、請求項8に記載の治療薬およ
び標的化共役体。 - Xが、NHである、請求項1に記載の治療薬および標的化共役体。
- 前記PHFが、約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有し、m、m1、m2、m
3aおよびm3bの合計が、約15~約150であり、m1が、1~約70であり、m2
が、1~約20であり、m3aが、0~約9であり、m3bが、1~約8であり、m5が
、2~約8であり、m3aおよびm3bの合計が、1~10である、請求項1に記載の治
療薬および標的化共役体。 - 前記PHFが、約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有し、m、m1、m2、m
3aおよびm3bの合計が、約20~約110であり、m1が、2~約50であり、m2
が、2~約15であり、m3aが0~約7であり、m3bが、1~約8であり、m5が、
2~約4であり、m3aおよびm3bの合計が、1~8である、請求項1に記載の治療薬
および標的化共役体。 - 前記PHFが、約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有し、m、m1、m2、m
3aおよびm3bの合計が、約40~約75であり、m1が、約5~約35であり、m2
が、約3~約10であり、m3aが、0~約4であり、m3bが、1~約5であり、m5
が、2~約4であり、m3aおよびm3bの合計が、1~5である、請求項1に記載の治
療薬および標的化共役体。 - m5が、2~4である、請求項1に記載の治療薬および標的化共役体。
- m1およびm2の合計が、約8~約45である、請求項1に記載の治療薬および標的化
共役体。 - 前記PHFが、約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有し、m2が、1~約20
であり、m3aおよびm3bの合計が、1~約10であり、m1が、1~約70の整数で
あり、m、m1、m2およびm3aおよびm3bの合計が、約15~約150である、請
求項1に記載の治療薬および標的化共役体。 - 前記PHFが、約3kDa~約15kDaの範囲の分子量を有し、m2が、2~約15
の整数であり、m3aおよびm3bの合計が、1~約8であり、m1が、2~約50の整
数であり、m、m1、m2およびm3aおよびm3bの合計が、約20~約110である
、請求項1に記載の治療薬および標的化共役体。 - 前記PHFが、約5kDa~約10kDaの範囲の分子量を有し、m2が、約3~約1
0の整数であり、m3aおよびm3bの合計が、1~約5であり、m1が、約5~約35
の整数であり、m、m1、m2、m3aおよびm3bの合計が、約40~約75である、
請求項1に記載の治療薬および標的化共役体。 - ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)が、
約2kDa~約20kDaの範囲の分子量を有し、m、m1、m2、m3aおよびm3b
の合計が、15~約150である、請求項1に記載の治療薬および標的化共役体。 - 抗新生物療法において有用な治療用抗5T4薬物の標的化共役体であって、抗5T4リ
ガンドと、分子量約2kDa~約40kDaを有するポリ(1-ヒドロキシメチルエチレ
ンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)を含むポリマー足場とを含み、下記の構造
のものである、治療用抗5T4薬物の標的化共役体
mは、1~約300の整数であり、
m1は、1~約140の整数であり、
m2は、1~約40の整数であり、
m3aは、0~約17の整数であり、
m3bは、1~約8の整数であり、ただし、m3aおよびm3bの合計は、1~約18
の整数であり、m、m1、m2およびm3の合計は、約15~約300の範囲であり、
Xは、NHであり、
XaまたはXbの一方はHであり、他方は水溶性マレイミド遮断部分であり、
Dは、出現する毎に独立に、≦5kDaの分子量を有する治療剤であり、Dおよびカル
ボニル基の間の
ANTI-5T4は、ヒト癌胎児性抗原5T4について選択的である免疫グロブリンま
たはその機能的なフラグメントを含む抗5T4リガンドであり、
硫黄原子は、前記リガンドの一部である。)。 - Dが、(a)アウリスタチンまたはその類似体;(b)カリケアマイシンまたはその誘
導体;(c)デュオカルマイシンまたはその類似体;(d)SN38、および(e)ピロ
ロベンゾジアゼピンまたはその類似体からなる群の1つまたは複数から選択される、請求
項22に記載の共役体。 - Dが、アウリスタチン、ドラスタチン、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モ
ノメチルアウリスタチンF(MMAF)、アウリスタチンFフェニレンジアミン(AFP
)およびアウリスタチンFヒドロキシプロピルアミド(AF HPA)からなる群より選
択されるアウリスタチンまたはその類似体である、請求項23に記載の共役体。 - Dが、ヒドロキシプロピルアミド-L-アラニン部分を介してm2のカルボニル部分に
付着している、アウリスタチンまたはその類似体である、請求項22に記載の共役体。 - 前記治療剤と前記抗5T4リガンドの比が、約5:1~約30:1である、請求項22
に記載の共役体。 - 前記治療剤と前記抗5T4リガンドの比が、約12:1~約18:1である、請求項2
2に記載の共役体。 - 前記治療剤を含む前記ポリマー足場と前記抗5T4リガンドの平均比が、約2:1~約
4:1である、請求項22に記載の共役体。 - 抗新生物療法において有用な治療薬および標的化共役体であって、互いにランダムに接
続し得る下記で示す単位を含む抗5T4リガンドおよびポリ(1-ヒドロキシメチルエチ
レンヒドロキシメチル-ホルマール)(PHF)ポリマー足場を含む、治療薬および標的
化共役体
ANTI-5T4は、配列番号Aと示されるアミノ配列を含む単鎖抗体構築体であり、
硫黄原子は、前記単鎖抗体構築体の一部であり、
前記PHFは、約2kDa~約40kDaの範囲の分子量を有し、
ポリマー足場と抗5T4単鎖抗体の平均比は、約2:1~約4:1であり、
アウリスタチンF HPAと抗5T4抗体の比は、約12:1~約18:1である。)
。 - 請求項1~29のいずれか一項に記載の治療薬および標的化共役体、ならびに薬学的に
許容される担体を含む医薬組成物。 - 対象に有効量の請求項30に記載の医薬組成物を投与することを含む、それを必要とす
る対象において障害を処置する方法。 - 前記障害が、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、子宮頸部、
肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、
乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃のがんからなる群より選択
されるがんである、請求項31に記載の方法。
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