JP2023537303A - 反応性活性化合物の保存方法、カプセル及び製剤 - Google Patents

Abstract

反応性活性化合物が液体に導入される。前記活性化合物を含む前記液体は、周囲のシェル層によってカプセル化され、第二の液体中の第一の液体のエマルジョンを含む。前記活性化合物は、前記第一の液体中に分散している。前記活性化合物を含む前記第一の液体は、前記第一の液体と実質的に混和しない第二の液体中に分散され、前記エマルジョンを形成する。前記エマルジョンは、前記シェル層によってカプセル化され、前記反応性活性化合物を、製剤に適用され得る１つ以上のカプセルに保存する。【選択図】なし

Description

本発明は、反応性活性化合物の保存方法に関し、前記活性化合物は液体に導入され、前記活性化合物を含む前記液体は、周囲のシェル層によってカプセル化されている。本発明は、さらに、シェル層にカプセル化されたコアを備えるこのようなカプセルであって、前記コアが活性化合物を含む液体からなる、カプセルに関し、また化粧品、医薬品、栄養剤又は有機栄養剤の活性化合物を含む、クリーム、ローション、ゲル、血清、洗顔料、石鹸、シャンプー、油又は粘土のような流体材料からなる製剤にも関する。

多くの用途や市場において、活性化合物は、保存性を高めるため、劣化を防ぐため、溶解性を高めるため、又は活性成分の味をマスキングするために（マイクロ）カプセル化される。例えば、薬学では、（マイクロ）カプセル化戦略は、溶解度を高め、体内での医薬品有効成分の送達を制御するために使用することができる。化粧品では、（マイクロ）カプセル化戦略は、酸素、温度、湿気、又は光による劣化から化粧品有効成分を保護するために使用することができる。食品では、（マイクロ）カプセルは、保存性を高め、味の悪い栄養素の風味をマスキングするために使用される。また、（マイクロ）カプセル化戦略は、香料の急速な蒸発に対抗して、アロマ及びエーテル油の制御された放出及び／又は長期にわたる浸透のために使用することもできる。

ソフトシェル及びハードシェルカプセルは、医薬品、健康、食品産業で広く使用されており、医薬品、化粧品、健康製品を、ユーザが容易に投与、消費、適用、消化できる形態で提供するものとして受け入れられている。これらのカプセルは、一般に、シェルと活性コア物質とから構成されている。シェルは、容易に消化される材料で形成されてもよく、例えば、ソフトゼラチンカプセルは、ゼラチン、グリセロール及び水の混合物からなってもよい。ハードシェルカプセルは、一般に、ゼラチンと水からなる。一般に、ソフトカプセル及びハードシェルカプセルは、広範な医薬品及び健康製品を懸濁液の形でカプセル化するのに適している。

アスコルビン酸（別名ビタミンＣ）は、最も使用されている天然還元剤又は抗酸化剤の１つである。このビタミンは、健康における一般的な必須の保護的役割でよく知られている。このビタミンは、天然の有機化合物であり、抗酸化、抗老化、抗がん、免疫調節において重要な生物学的役割も果たす。そのため、アスコルビン酸は、多くの製品、例えば、特に、食品、医薬品、化粧品、皮膚科学物質等に添加されている。皮膚科学分野では、ビタミンＣは、コラーゲン合成に関連し、抗酸化作用があることで知られ、こうして、皮膚の大小の皺を目立たなくすることによって、また美白効果、皮膚の弾力性の回復、紫外線によって発生する有害な酸素の除去によって、最終的に皮膚の外観を強化する。

アスコルビン酸は、酸化によって、特に水溶液中での酸化によって容易に分解される。アスコルビン酸の酸化により、脱ヒドロアスコルビン酸が生成され、この脱ヒドロアスコルビン酸は、２，３－ジケトグロン酸に分解されると仮定されている。これらの反応生成物は、抗酸化作用が著しく低く、黄色から褐色を呈するのが特徴である。その結果、例えば、局所化粧品クリーム等のビタミンＣ含有製品の多くは、黄色から黄／茶色の色調を特徴とし、これは、ビタミンＣが少なくとも部分的に酸化及び／又は分解され、したがって最適な抗酸化特性を提供しないことを実際に示している。

酸化又は他のメカニズムによるアスコルビン酸の分解は、高温、（ＵＶ）光、水分、ｐＨ値、及び（溶存）酸素の存在等、いくつかの物理的及び化学的要因によって誘発され、影響を受ける。このように多種多様な分解要因があるので、アスコルビン酸の安定した製剤を処方することは、些細なことではない。いくつかの既知の安定化又は保存方法は、アスコルビン酸の脱水又は化学的修飾に焦点を合わせている。しかしながら、アスコルビン酸の乾燥形態は、錠剤及び粉末のような等しく乾燥した製剤への適用に限定されている。アスコルビン酸の多くの化学修飾形態は、湿った環境での分解を避けることを意図しているが、生物学的に活性が低く、したがって、健康上の利点が低下する不自然な化学構造を有する。

これらの制限を克服し、アスコルビン酸からなるより安定な組成物を例えば、適切な誘導体を油環境に溶解することによって見出すために、多数の代替的な試みがなされてきた。そのために、Ｂ群ビタミン及びアスコルビン酸のような水溶性ビタミンは、一般に食用油中の懸濁液の形態で提示され、ソフトゼラチン又はハードシェルカプセルに封入される。大豆油等の油が一般的に使用される。この疎水性環境は、アスコルビン酸がさらされる水と酸素の量を減らすことで、特にビタミンＣの酸化を効果的に抑えることができる。

ビタミンは、単独で有効成分として使用してもよいが、バイオフラバノイド、ルチン等の生薬素材と組み合わせて、あるいは他のビタミンと組み合わせて使用してもよい。アスコルビン酸は、例えば、Ｂ群、ベータカロチン、ビタミンＤ、ビタミンＥ等の他のビタミン類と組み合わせても、あるいは鉄、カルシウム、マグネシウム、亜鉛の微量元素等のミネラル類と組み合わせてもよい。アスコルビン酸等のビタミンを含むソフトゼラチンカプセルは、多くの治療及び補完医療の目的に使用してもよく、例えば、ベータカロチン及びビタミンＥと組み合わせた抗酸化療法の成分として使用してもよい。

しかしながら、アスコルビン酸や他の水溶性ビタミン（ビタミンＢ群等）は、ゼラチンシェルに一定の溶解性があり、完全に不溶化されていない場合には、コア材からシェルに移行することがある。時間の経過とともに、水溶性ビタミンはシェルに入り込み、あるいはシェルを通過することがあり、酸化又は反応を起こすことがある。このメカニズムに対抗するために、特許文献１は、カプセル化ビタミン組成物を固定化する方法を開示し、水溶性ビタミン粒子を、油性コア材料にもカプセルのシェルにも実質的に不溶な材料でコーティングしている。コーティングされた水溶性ビタミン粒子は、カプセルのコアとなる油性懸濁液の形でカプセル化するのに適したサイズである。

油又は脂肪に可溶であるとはいえ、これらのアスコルビン酸誘導体及び他の活性化合物の脂質環境における溶解度は、一般に、水への溶解度と比較して、相対的に低い。さらに、アスコルビン酸の脂溶性誘導体は、例えば、その急速な分解、水性製剤への溶解度の低さ、及び生物学的機能及び生物活性の低さにより、実用上の制限があると思われる。特許文献１によって考えられたように活性化合物の粒子をコーティングすることは、活性化合物を固定化するだけでなく、さらに活性化合物を非活性化する。例えば、ユーザの胃腸管内での化学反応によって活性化合物を再活性化するためには、コーティングを除去する必要がある。

国際公開第９９／２４０２１号 欧州特許出願公開第３４３６１８８号明細書

したがって、本発明の目的は、特に、活性化合物を活性状態に維持しながら、反応性活性化合物、特に水溶性活性化合物を保存するための改善された方法と、そのような化合物を含むカプセル及び製剤とを提供することである。

前記目的を達成するために、冒頭の段落に記載したタイプの方法は、本発明によれば、前記活性化合物が第一の液体に導入され、前記活性化合物を含む前記第一の液体が、前記第一の液体と実質的に非混和性の第二の液中に導入され、前記第一の液体と前記第二の液体を含むエマルジョンが形成され、及び前記エマルジョンが固体シェル層によってカプセル化されることを特徴とし、前記第一の液体及び前記シェル層は共に親水性であり、前記第二の液体は疎水性である。

冒頭段落に記載のタイプのカプセルは、本発明によれば、前記液体が第一の液体と第二の液体のエマルジョンからなり、前記第一の液体と第二の液体が互いに実質的に非混和性であり、前記第一の液体が前記活性化合物を含むことを特徴とし、前記エマルジョンからなる前記コアが固体シェル層で囲まれており、前記第一の液体が親水性で、前記第二の液体が疎水性であり、前記シェル層が親水性である。本発明によれば、冒頭段落に記載のタイプの製剤は、前記流体材料が、互いに非混和性で親水性の第一の液体と疎水性の第二の液体とからなるエマルジョンを含み、前記第一の液体に前記活性化合物を含む複数のカプセルを親水性固体シェル層内に閉じ込めることを特徴とする。前記流体は、特に、本発明による１つ以上のカプセル内に化粧品、医薬、栄養、又は有機物活性化合物を含む、クリーム、ローション、ゲル、血清、クレンザ、石鹸、シャンプー、油又は粘度のような化粧品ベースである。

したがって、活性化合物は、第一の液体中に容易に溶解され、又は他の方法で導入され（例えば、懸濁又は分散され）、その後、活性化合物を含む前記第一の液体の小さく分散した、特にコロイド状の液滴と周囲のシェルとの間のバリアとして機能する第二の液体で乳化され得る。この保護環境は、活性化合物を劣化から保護し、活性化合物のシェル層への移動とシェル層を横切る移動に対抗することが証明されている。そうでなければ、シェル層を介して活性化合物が保護されていない、又は保護の少ない（酸化）環境に漏出すると、早期の劣化につながるが、こうして、漏出を避けること、あるいは少なくとも対策され得る。

本発明による方法又はカプセルの特定の実施形態は、前記第一の液体が水からなることを特徴とする。水性液体は、無毒であり、多くの場合、特に水溶性活性化合物と組み合わせて使用する場合、処理するのに非常に実用的である。あるいは、前記第一の液体は、水を含まない溶媒からなり、特にグリセリン、グリセロール又はポリ（エチレングリコール）からなってもよい。

同様に、本発明による方法又はカプセルの特定の実施形態は、前記第二の液体が、有機（植物又は動物）油、ワックス及び脂肪のうちの少なくとも１つからなり、特に、前記第二の液体が、精油、エーテル油、浸漬油、トリグリセリド及びそれらの混合物又は誘導体からなる群から選択された油からなり、特にヒマワリ油からなることを特徴とする。水と同様に、また、これらの天然に存在する油及びワックスの多くは、無毒で使い勝手が良い。このような第二の液体によって形成される疎水性環境は、親水性の第一の液体と親水性のシェル層との間に有効なバリアを形成し、活性化合物を含む第一の液体がシェル層を介して漏出するのを防止する。

特に好ましい安定性は、前記第二の液体が、好ましくは１ｍｍ未満のサイズを有するマイクロ粒子の形態の脂肪又はワックスからなることを特徴とする本発明の方法又はカプセルの好ましい実施形態において達成される。これらの脂肪又はワックスのマイクロ粒子は、活性化合物を含む第一の液体の親水性液滴を、第二の液体内にさらに固定化すると考えられる一般に、脂肪及びワックスは、室温で固体であるか、あるいはクリーム状で（展性が）ある。カプセル内で活性化合物をさらに固定化するために、ワックス及び化合物のこの自然な性質の利点を利用してもよい。したがって、本発明による方法又はカプセルの特別な実施形態は、前記第二の液体が、室温と少なくとも人体温度近傍との間で固化する、又は固化した、液体状態で加工された脂肪又はワックスであることを特徴とする。これらのワックス又は脂肪は、例えば、同じ出願人による係属中の欧州特許出願の方法を用いることにより、カプセルを作成できるように液体状態で処理してもよい。この特許出願は、特許文献２として公開され、その主題は参照によりここに組み込まれる。その後、カプセルに含まれる脂肪又はワックスが固体状態である間に、製品を室温又は室温未満で保存してもよく、それにより、カプセルから活性化合物が移動することと、カプセルへ環境化合物が移動することの両方を妨げてもよい。

化粧品及び医薬品として体温で人体に適用されると、ワックスは液化し始め、例えば、４０℃以下の融点を有し、それによって、活性成分が動員され、その後、放出される。本発明による方法及びカプセルの特定の実施形態は、それゆえ、この点で、前記第二の液体が、第二の液体の中で、４０℃以下、特に室温と人体温度との間で固化するために液体状態で処理される脂肪又はワックスからなることを特徴とする。

好ましくは、前記液体状態は、（水性）の第一の流体活性化合物の状態に悪影響を与えることなく達成される。そのために、本発明による方法又はカプセルの更なる実施形態は、前記脂肪又はワックスが約９０℃以下の融点を有することを特徴とする。これにより、第二の流体全体にも分散している水性の第一の流体液滴の沸騰とその結果としての崩壊が回避され、さらに、活性化合物の熱誘導劣化が抑制される。これらのワックス又は脂肪のマイクロ粒子の好適な候補は、例えば、モンタンワックス、カルナウバワックス、グリコールモンタネート、パラフィンワックス、キャンディリラワックス、蜜蝋、マイクロクリスタリンワックス及びオゾセライトワックスからなる群から選択されるワックスである。

特に化粧品及び栄養剤に適用される場合、エーテル系、浸軟系、精油系の油又はワックスは、製品に好ましい、心地よい官能特性をさらに付加する。適切な有機親油性化合物の例は、例えば、以下の通りである。
・植物油、例えば、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、パーム油、ココナッツ油、アボカド油、スイートアーモンド油、カロフィルム油、ラノリン、ゴマ油、オリーブ油、ホホバ油、大豆油、綿実油、菜種油、ピーナッツ油、アマニ油、ボリジ油及び植物油誘導体、
・精油、例えば、イモーテル、ラベンダー、ジャーマンカモミール、ネロリ、ハッカ油、ローズマリー、ローズ油、ティーツリー油、ハイマツ、ジュニパーベリー、ローストチェストナッツエキス、白樺葉エキス、ヘイシードエキス、酢酸エチル、カンファー、メントール、ローズマリーエキス、及びユーカリ油、
・浸漬油、
・脂肪酸、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、及びカプリン酸、
・脂肪酸誘導体、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピルとアジピン酸ジブチル等の短鎖アルコールとの脂肪酸エステル、中鎖及び長鎖脂肪酸、及びプロピレングリコール等のポリオールとのそのエステル、
・獣脂等の動物油、魚油や海藻油等の海洋油、又はそれらの混合物、
・ナッツ油、種子油、パラフィンワックス、カルナウバワックス、キャンディリラワックス、ミツロウ、マイクロクリスタリンワックス、オゾセライトワックス等のワックス、及び
・トリグリセリド。

好ましくは、カプセルは、十分な量の活性化合物を装填する。そのために、本発明による方法及びカプセルの好ましい実施形態は、前記活性化合物が前記第一の液体に溶解されることを特徴とする。この実施形態によれば、活性化合物と第一の液体は、活性化合物が前記液体中に容易に溶解可能となる点で互いに適合している。特に、多量の活性化合物は、当該流体の粘度及びそのプロセス挙動に実質的に影響を与えることなく、第一の液体中に装填することができる。

更なる特定の実施形態では、それによって、本方法及びカプセルは、前記第一の液体が過飽和状態で前記活性化合物を含むことを特徴とする。過飽和とは、通常の状況下で溶媒によって溶解され得るよりも多くの溶解した活性化合物を含む溶液である。これにより、カプセル内への活性化合物の装填をさらに増やすことができる。温度、圧力、液量等を上げることで、通常の低い値よりも多くの化合物が溶解する可能性がある。化合物の沈殿や結晶化に必要な速度よりも速い速度で、これらのパラメータを通常の低い値に戻すことで、溶液は、過飽和状態になり、活性化合物の量が増加する可能性がある。

特に、第一の液体は、前記活性化合物の親水性の溶液又は懸濁液であり、特に水溶液である。しかしながら、親水性の第一の液体は、それ自体、既に疎水性の第三の液体に懸濁され、それが今度は親水性の第四の液体に懸濁される等して、第二の液体の中に多重相エマルジョンを形成してもよく、第二の液体は、このような多重相エマルジョンの親水性相又は疎水性相のいずれかに複数の活性化合物又は成分を含んでもよい。これら全ての場合における疎水性第二の液体は、分散した親水性流体のカーネルを取り囲む連続相を形成し、最終的に活性化合物を含む。この疎水性連続相は、親水性流体と親水性シェル層との間にバリアを形成し、それによって、親水性液体によって形成された分散相を、含有活性化合物とともに、保護する周囲のカーネル内にシールドして閉じ込める。

特定の実施形態において、本発明による方法又はカプセルは、前記シェル層が、固体ポリマーネットワーク、特に２つ以上の架橋ポリマーの相互浸透ネットワークからなり、より具体的には、前記ポリマーネットワークが、親水性ポリマーネットワークからなり、特に寒天、アルギン酸、キトサン、デキストラン、ポリ（エチレングリコール）、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、カラギーナン、フィブロイン、フィブロネクチン、ポリ－Ｌ－リジン（ＰＬＬ）、セルロース、グラフェン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＡ）、デキストラン硫酸、シルク、シルクフィブロイン、ペクチン、Ｋ－カラギーナン、イオタカラギーナン、ジェランガム、グアーガム、トラガカントガム、キサンタンガム、アカシアガム、カラヤガム、ゼラチン、寒天、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｓ－ＣＭＣ）から選ばれた１つ以上の多価電解質又は多糖からなり、これらは全て天然由来の材料、及び／又は組み換えタンパク質及び／又はこれらの誘導体を含む合成由来の材料であることを特徴とする。

特に成功した結果は、この点で、方法及びカプセルの更なる特定の実施形態で得られ、ここで、前記ポリマーネットワークは、架橋又は相互浸透アリギネートネットワーク、特にカルシウム架橋アルギン酸ネットワークからなる。このネットワークは、マイクロ粒子及び／又は多価電解質を組み込むことによってさらに強化され得る。

本発明による方法及びカプセルの好ましい実施形態は、二価の陽イオンが、特にマグネシウムイオン及び／又はカルシウムイオンを供給する電解質によって、より具体的には、前記第一の液体中に少なくとも０．００１Ｍ、好ましくは少なくとも０．０１Ｍ、より具体的には０．１Ｍ～１．０Ｍ、さらに具体的には０．１Ｍ～０．５Ｍのイオン性カルシウム濃度をもたらすカルシウム又はマグネシウム塩溶液によって、前記第一の液体に添加されることを特徴とする。この二価の陽イオン、特に二価のマグネシウム及び／又はカルシウムイオンの供給は、その中の架橋カルシウムの消耗を防ぐことによって、アルギン酸カルシウムネットワークを安定化し強化するために起こる。

一般に、本発明は、分解しやすい反応性又はその他の脆弱な活性化合物は、前記化合物を第一の液体の液滴に入れ、これらの液滴を遮蔽性の第二の液体で取り囲むことによって効果的に保存することができることと、そのようなシステムは、両液体の適切なエマルジョンによって提供することができ、前記第二の液体は前記エマルジョンの連続相を形成することができるという認識に基づく。このシステムは、適切な体積の前記エマルジョンを適切な固体シェル層でカプセル化することにより、所望の大きさの固体カプセルに閉じ込めることができる。エマルジョンの両液体は原則として相互に混和しないので、カプセル内の第一の液体の相分離及び合体を避けることが重要である。そのために、このような分離に対抗するために、適切な界面活性剤、安定剤及び／又は乳化剤をシステムに添加してもよい。そのような界面活性剤は、以下のものであってもよい。
・非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））、（すなわちＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０）、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）－３５）又はポリオキシエチル化オクチルフェノール（ＴＲＩＴＯＮ（登録商標））、
・両性イオン界面活性剤、例えば、３－（（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ）－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ（商標））、
・カチオン性界面活性剤、又は
・アニオン性界面活性剤、例えば、コール酸塩、デオキシコール酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、又はＴＷＥＥＮ（登録商標）－８０。

本発明による方法及びカプセルに関する限り、本発明による方法及びカプセルのさらに好ましい実施形態において、特に安定なエマルジョンが作成され、前記エマルジョンは、前記２つの液体の間の界面に吸着する固体粒子によって安定化され、さらに具体的には前記固体粒子が、ピッカリング安定剤として作用するマイクロ粒子又はナノ粒子であることを特徴とする。

これらの固体粒子は、無機物であっても有機物であってもよい。本発明による方法及びカプセルの特定の実施形態は、前記固体粒子が、銀、金、フラーレン、ケイ素、アルミニウム、炭酸カルシウム、亜鉛、マイカ、チタン、銅、白金、ケイ酸、リチウム、マグネシウム、鉄、磁性ナノ粒子、ナノチューブ、タンパク質、セルロース、ナノクレイ（二酸化ケイ素又はシリカ等のこれらの材料の酸化形態のいずれかを含む）を含む粒子の群から選択されるマイクロ粒子及び／又はナノ粒子からなることを特徴とする。

ピッカリング安定剤として作用し得る無機ナノ粒子又はマイクロ粒子の例は、以下の通りである。
・シリカ、特にヒュームドシリカ、
・Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子、ＴｉＯ_２、ＣｕＯ等の金属酸化物、
・粘土、特にモンモリロナイト（ＭＭＴ）、ラポナイトＲＤ、
・層状複水酸化物（ＬＤＨ）、及び
・カーボンナノチューブ（ＣＮＴ）、酸化グラフェン（ＧＯ）、カーボンブラック（ＣＢ）のような炭素。

ピッカリング安定剤として作用し得る有機ナノ粒子又はマイクロ粒子の例は、以下の通りである。
・ＰＮＩＰＡＭと結合したウシ血清アルブミンのようなタンパク質、
・セルロースナノクリスタルのような多糖類ナノクリスタル、
・キチンナノクリスタル、
・スターチナノクリスタル、
・ポリ（ジビニルベンゼン－メタクリル酸）（Ｐ（ＤＶＢ－ＭＡＡ））粒子、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）ナノ粒子のようなポリマー粒子、
・ハイドロキシアパタイト、及び
・キトサン。

ピッカリング安定化は、適切な前処理によって、さらに強化することができる。その点で、本発明による方法及びカプセルのさらに好ましい実施形態は、前記固体粒子が、特にジメチルジクロロシラン又はポリ（ジメチルシロキサン）で官能化又はコーティングすることによって疎水化されること、より具体的には、固体粒子が、ヒュームドシリカナノ粒子からなり、好ましくはジメチルジクロロシラン（Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃｌ_２）で後処理されたものからなることを特徴とする。

エマルジョンのピッカリング安定化をさらに強化するために、本発明の方法及びカプセルの更なる実施形態では、静電的に帯電した粒子又はポリマーを、使用されるピッカリング粒子のような極性を有する第一の流体に添加する。具体的には、ヒュームドシリカのナノ粒子のような負に帯電したピッカリング粒子に基づくピッカリングエマルジョンを安定化するために、ポリアニオン性ポリマー又は負に帯電したグリコサミノグリカンを添加してもよい。逆に、キトサンのように静電的に正に帯電した粒子を、正に帯電したピッカリング剤を使用するピッカリングエマルジョンを安定化させるために第一の液体に添加してもよい。特に、前記固体粒子は負に帯電することもあり、また前記薬剤は、ポリアニオン性ポリマー又は負に帯電したグリコサミノグリカンからなることもあり、より具体的にはヒアルロン酸、カラギーナン又はアカシアガムからなることもある。

投与するためのカプセルでの使用、又は他のヒトもしくは動物の使用の観点から、本発明による方法及びカプセルのさらに好ましい実施形態は、前記固体粒子が、生体適合性、特に生分解性であるマイクロ粒子及び／又はナノ粒子からなることを特徴とする。一例として、前記固体粒子は、アルギン酸、デンプン、ゼラチン、脂肪酸及び／又はそれらの誘導体を含む粒子等の食品グレードの安定剤であるマイクロ粒子及び／又はナノ粒子からなってもよい。これらの粒子は、前記固体粒子が、生分解性化合物で、特にアミノ酸、ポリヒドロキシステアリン酸、ステアロイルグルタミン酸、天然オリーブエステル、ホホバエステル、ミリスチン酸マグネシウム、水添レシチン、レシチン、シリカ、トリイソステアリン酸イソプロピルチタン、ジメチコン及びメチコンからなる群からの化合物で官能化又はコーティングすることによって疎水化されることで更に強化されてもよい。

活性化合物を安定化させ、したがって保存性を向上させるために、特に第一の液体のその化学的環境を微調整し、調整することがさらに好ましいことがある。そのために、本発明による方法及びカプセルの更なる特定の実施形態は、酸、塩基及び／又は緩衝剤が前記第一の液体に添加され、前記第一の液体のｐＨを、前記活性化合物、特にアスコルビン酸、ヒアルロン酸、双性イオン性スルホン酸緩衝剤のうちの１つ以上、より具体的には４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、又は酸、より具体的にはメタリン酸、クエン酸、過塩素酸、酢酸、オルトリン酸のうちの１つ以上の安定化をさらに支援する所定のレベルに維持することを特徴とする。前記酸性度（ｐＨ値）は、具体的には、第一の液体の酸性状態を促進するために、ｐＨ＝６～７未満の値に保持され得る。

特に安定なエマルジョンは、本発明による方法及びカプセルのさらに好ましい実施形態で、アスコルビン酸が、１５０μｍ以下の最大粒径を有する、特に２５ｗｔ％を超える濃度の微粉化アスコルビン酸粉末の形態で、前記第一の液体に添加されることを特徴とすることで到達する。

原理的に、本発明によるカプセルは、広い範囲の寸法で実現することができる。しかしながら、活性化合物の適用は、サブミクロンからミリメートルのサイズを有するマイクロ又はナノカプセルの形態で提供される場合に、特に有利であることが判明している。したがって、本発明による方法のさらに好ましい実施形態は、前記シェル層が１ｍＬ未満の体積を包含し、それによって、前記第一の液体、前記第二の液体及び前記第一の液体中の前記活性化合物を含む前記エマルジョンを含むマイクロカプセルを形成することを特徴とする。同様に、本発明によるカプセルのさらに好ましい実施形態は、全方向を平均したフェレー径が、１μｍ～１０ｍｍの間、特に１０μｍ～１０ｍｍの間、特に５０μｍ～５ｍｍの間であることを特徴とする。この点で、可視状態を維持することを意図したカプセルは、好ましくは５００μｍ～５０００μｍの間の直径を有するように作成されるが、より小さいマイクロカプセルは、５０μｍ～５００μｍの間のサイズを有するように作成されてもよい。

特に、シェル層厚は、前記カプセルの直径の２５％未満を構成し、コアは前記第二の液体に対して少なくとも１：１００、特に少なくとも１：１０、より具体的には少なくとも１：３の割合で前記第一の液体を含んでいる。特に、前記第一の液体は、前記第二の液体によって形成される連続相中に分散相を形成し、そのため、前記第二の液体の含有量を超えることはない。前記活性化合物は、好ましくは前記第一の液体の１０ｗｔ％～５０ｗｔ％を構成する。

原則として、多種多様な活性成分を本発明による方法で処理してもよく、本発明による１つ以上のカプセルの形態で供給してもよい。しかしながら、本発明は、（過度の）湿気又は空気にさらされると不安定になるか、又は急速に分解しやすい活性化合物に特に有用である。本発明は、本発明による方法及びカプセルのある特定の実施形態において、前記活性化合物が、医薬剤、フラグランス、化粧品剤、香料及び栄養素の群から選択される少なくとも１つの活性化合物からなり、より具体的には前記活性化合物が、ビタミン、抗酸化剤、タンパク質及び／又はその誘導体の群から選択される少なくとも１つの活性化合物からなることを特徴とすることで、特に有益であることが証明される。

一例として、本発明による方法及びカプセルは、実施形態において使用することができ、ここで、前記活性化合物が、少なくとも１つのビタミンからなり、特に、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、シアノコバラミン、リポ酸、アスコルビン酸、レシチン、グリチルリチン酸、レチノール、パルミチン酸レチノール、トコフェロール、酢酸トコフェロール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸及び／又はその誘導体を含む群から選択されるビタミンからなり、より具体的にはアスコルビン酸及び／又はその誘導体からなる。

別の例として、本発明による方法及びカプセルは、実施形態において使用することができ、前記活性化合物が少なくとも１つの抗酸化剤からなり、特にポリフェノール、チオール系成分、亜硫酸塩及びその誘導体を含む群から選択される抗酸化剤からなる。これらの活性化合物は、例えば、栄養補助食品として、又は医薬治療のために使用してもよく、この場合、経口投与されることが考えられる。シェル層は、ヒトの胃の酸性環境に耐えて、ユーザの胃腸管のより下流の部分で消化され、その内容物を放出するように配合することができる。具体的には、プロバイオティクス及びプレバイオティクスは、この方法で特に効果的に投与され得る。特に、前記シェル層は、コーティング、好ましくは食用コーティング、特にナノ粒子又はカルナウバワックスのようなワックスを含む疎水性コーティングを担持してもよい。

また、カプセルは化粧品目的、例えば、皮膚治療又は皮膚保護のために使用してもよい。そのために、本発明によるカプセルの特別な実施形態は、前記シェル層が、機械的な負荷で破断又は破裂するように構成されていることを特徴とする。この場合のシェル層の構成は、皮膚に塗布されたとき、特に擦り切られたときに、その活性内容物の放出を促進する。シェル層は、着色料、特に着色粒子、より具体的には水不溶性顔料、さらに具体的には紫外線吸収顔料又は紫外線反射顔料を備えてもよい。

本発明は、以下で、多数の説明用実施形態及び添付の図面を参照して、さらに詳細に説明される。

本発明によるカプセルの特定の例を示す。 本発明による製剤の一実施形態を示す。

図は、純粋に模式的に描かれており、必ずしも同じ縮尺で描かれているわけではないことに留意されたい。特に、特定の寸法は、任意の特徴を明確にするのに役立てるために、多かれ少なかれ誇張されていることもある。同様の部分は、一般に、図全体を通して同じ参照数字で示される。

図１に示すカプセル１０は、本発明による方法を用いて製造され、例えば、周囲空気に曝されると酸化又は他の劣化を起こしやすい脆弱な活性化合物に本発明によって与えられる保護性に類似している。活性化合物は、例えば、アスコルビン酸からなり、水に容易に溶解する。例えば、７５～１００μｍ以下の最頻粒径を有する微粉末を溶解することにより、例えば、２０～２５ｗｔ％の大量のアスコルビン酸を水性親水性相１１に導入することができる。親水性相１は、例えば、ヒマワリ油のような植物油を含む疎水性連続相１２とエマルジョンである。ラポナイト粘土の固体ナノ粘土粒子を混合物に添加して、エマルジョンを安定化させるピッカリング安定剤として作用させ、水相液滴１１の合体及び相分離を相殺することができる。疎水性連続相１２に取り囲まれた小さな分散親水性液滴１１からなるエマルジョンは、例えば、固化した架橋親水性アルギン酸カルシウムネットワークによって作られた親水性固体シェル層１３内にカプセル化される。カプセル１０は、典型的には１ｍＬ未満の体積を包含し、それによって、前記第一の液体１１及び前記第二の液体１２からなる前記エマルジョンを含むマイクロカプセルを形成し、前記第一の液体中の前記活性化合物を保護する。

図２の製剤は、図１に示すように、適切な活性化合物を含む複数のマイクロカプセル１０を備える。カプセルは、クリーム、ローション、ゲル、血清、クレンザ、石鹸、シャンプー、油又は粘土のような適切な流体材料２０で分配されて、活性化合物の所望の特性を表現する化粧品、医薬品、高栄養製品又は官能製品を提供することができる。

実施例１：油充填アルギン酸カルシウムカプセルへのカプセル化を介したアスコルビン酸（ＡＡ）の保存性
ＡＡは、油充填アルギン酸カプセル内にカプセル化している。具体的には、
（ｉ）保存ＡＡ含有サンプルの作成
である。５０％（ｗ／ｖ）のＡＡナトリウム塩（Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム）を水に溶解し、これをヒマワリ油に乳化させる。脱気した水と油の溶液を振とうし、超音波処理することで、安定した界面活性剤を含まない油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンを生成する。

ＡＡ含有ｗ／ｏエマルジョンは、出願人による前述の同時係属中の欧州特許出願（特許出願２として公開され、その主題が参照により組み込まれる）に開示されているように、同軸ノズルアセンブリ（ＯＤ＝１．６ｍｍ及びＩＤ＝０．４１ｍｍ）の中央ノズルから１３ｍＬ／分の流量で噴射される間、７０℃に保たれた。

同時に、室温の０．５％（ｗ／ｖ）アルギン酸ナトリウム水溶液（ＷＡＫＯ、１％、～８０－１２０ｃＰ）を５５ｍＬ／分の流量で同じ同軸ノズルアセンブリの外側ノズルから噴射し、アルギン酸ナトリウム溶液でカプセル化されたＡＡ含有ｗ／ｏエマルジョンからなる化合物噴流が得られる。同軸ノズルは、約１５０Ｈｚの周波数で振動素子を使用して変調され、これにより、化合物噴流が制御されて分割され、実質的に単分散、すなわち実質的に均一な大きさの化合物液滴流になり、サイズ又は直径の変動係数は通常１０％未満となる。

前述の係属中の出願（特許文献２）に記載されているように、いわゆる「空気中マイクロ流体」法を介して、液滴流を０．２Ｍカルシウム水溶液のそのままの、すなわち途切れのない噴流と組み合わせ、ＡＡ含有ｗ／ｏエマルジョンのコアで満たされたアルギン酸カルシウムシェル層からなる化合物ヒドロゲルカプセルを形成した。このハイドロゲルカプセルを水中で保存し、４０℃で６週間にわたってインキュベートした。

ｉｉ 非保存ＡＡ含有参照サンプルの作成
比較のため、非保存ＡＡ制御サンプルは、０．５％（ｗ／ｖ）ＡＡを水に溶かし、すなわち、保存サンプルと同じ最終濃度を有するように作成した。この非保存ＡＡ水溶液も４０℃で６週間にわたってインキュベートした。

保存サンプルの色の変化を、同様にインキュベートした（４０℃で６週間）参照溶液の色の変化と比較すると、参照溶液はＡＡの酸化生成物の典型である茶色の着色を示したが、保存サンプルは顕著な着色を示さなかった。このことから、本発明による油充填カプセルへのＡＡのカプセル化は、着色を低減し、ＡＡの分解を抑制し、あるいは防止することが明らかになった。

実施例２：物理的カプセル化とカルシウムの存在の両方
アルギン酸カルシウムシェルへのカプセル化によるＡＡ保存のメカニズムを調べるため、以下の３つの条件を比較した。
（ｉ）実験１に記載の通りのＡＡ保存、
（ｉｉ）非保存制御：（ｉ）と同じであるが、０．２Ｍ塩化カルシウム溶液の代わりに０．２Ｍ塩化ナトリウム溶液を使用し、これにより、ゲル化アルギン酸カルシウムカプセルの形成を紡糸し、したがって、ＡＡ含有ｗ／ｏエマルジョンのカプセル化を防止する、
（ｉｉｉ）非保存制御：（ｉ）と同じであるが、０．２Ｍ塩化カルシウム噴流は、コレクターバスでの回収前に化合物液滴に衝突させず、これにより、安定なアルギン酸カルシウムカプセルの飛行中の形成を防止し、したがって、ＡＡ含有ｗ／ｏエマルジョンのカプセル化を防止する。

全ての条件におけるＡＡの濃度は、ｗ／ｏエマルジョンでは少なくとも５％（ｗ／ｖ）、最終サンプル量では少なくとも０．５％（ｗ／ｖ）であった。４０℃で４週間インキュベートした後の色の変化を比較すると、カルシウム架橋されたアルギン酸シェル層を有するＡＡ含有ヒドロゲルカプセルからなる保存サンプル（ｉ）では有意な着色が見られなかったが、サンプル（ｉｉ）では４週間後に著しい褐色を示し、サンプル（ｉｉｉ）ではわずかな着色が見られた。このことから、二価カルシウムイオンの存在がＡＡの保存効果を有することが明らかになった。

実施例３：ピッカリング乳化剤を用いた油充填カプセル
ジメチルジクロロシラン（ＤＤＳ）で後処理したヒュームドシリカナノ粒子（Ｅｖｏｎｉｋ、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２）を、油相に２％（ｗ／ｖ）のナノ粒子を分散させて、カプセルのコアに添加した。次に、疎水化シリカ粒子を含む油を、１００％（ｗ／ｖ）を含む過飽和ＡＡ溶液を使用した以外は、実施例１に記載したのと同様の方法に従って処理する。この例では、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）を乳化前に分散したＡＡ含有相に添加し、カプセルに過剰なＣａＣＯ_３を装填するが、このことは、アルギン酸カルシウムシェルを経時的に安定に維持するのに役立つ。

これにより、ｗ／ｏエマルジョン（すなわちコア化合物）中の最終ＡＡ濃度が少なくとも１０％（ｗ／ｖ）、ｗ／ｏエマルジョン中の最終ＣａＣＯ_３濃度が２％（ｗ／ｖ）、及びｗ／ｏエマルジョン中の最終疎水化シリカ濃度が２％（ｗ／ｖ）のＡＡ含有シリカ油充填アルギン酸カルシウムカプセルを作成する。カプセルは脱塩水で２回洗浄し、４０℃の脱塩水中で２３日間インキュベートした。

２３日後に、サンプルは有意な着色を示さず、分散相のＡＡ活性化合物と、ｗ／ｏエマルジョン自体及び周囲のアルギン酸カルシウムシェル層との両方とも効果的に保存されていることが明らかになった。

実施例４：コアにピッカリング乳化剤、シェルに添加剤を使用した油充填カプセル
ヒュームドシリカナノ粒子をジメチルジクロロシラン（ＤＤＳ）（Ｅｖｏｎｉｋ、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２）で後処理し、油相中に４％（ｗ／ｖ）のナノ粒子を分散させてカプセルのコアに添加する。この疎水化シリカ粒子を含む油は、４０％（ｗ／ｖ）を含む飽和Ｌ－アスコルビン酸微粉末を溶液に用いた以外は、アスコルビン酸の水溶液とともに実施例１に記載の方法に従って処理し、乳液を形成する。

さらに、０．５％のラポナイトＸＬ２１ＸＲナノクレイを、カプセル化の際にシェル中の０．５％のアルギン酸相に添加する。これにより、ｗ／ｏエマルジョン（すなわちコア化合物）中の最終ＡＡ濃度が少なくとも１０％（ｗ／ｖ）、及びｗ／ｏエマルジョン中の最終疎水化シリカ濃度が４％（ｗ／ｖ）であるＡＡ含有シリカ油充填アルギン酸カルシウム／ラポナイトカプセルを作成する。

カプセルは脱塩水で２回洗浄し、脱塩水、０．２ＭのＣａＣｌ_２＋１０ｗｔ％エタノール溶液、透明ハンドジェル、シャンプー、及びボディローションの中で４０℃、４週間にわたってインキュベートする。４週間後に、サンプルは、カプセル化されていない同じエマルジョンとＬ－アスコルビン酸のバルク水溶液を含む同様のサンプルと比較して、有意な着色を示さなかった。これは、分散相のＡＡ活性化合物と、周囲のアルギン酸カルシウムシェル層によるｗ／ｏエマルジョン自体との両方が効果的に保存されていることを明らかにしている。

実施例５：寒天強化カプセル化カプセル
同様のカプセルを実施例４と同じように調製したが、追加として、０．５ｗｔ％寒天溶液をシェル組成物の形成に使用した。この結果、１％ラポナイトＸＬ２１ＸＲ／０．５％アルギン酸／０．５％寒天の固体シェル層内にアスコルビン酸含有エマルジョンカプセルが得られた。このカプセルを水、シャンプー、ボディローション、０．２ＭのＣａＣｌ_２＋１０％ＥＴＯＨ中で４週間にわたって保存したところ、同じベース中の裸のエマルジョンと比較して、ほとんど着色を示さなかった。

実施例６：固体シェルの交互積層コーティング
カプセルは、実施例４と同様に調製するが、交互積層法（ＬＢＬ）の静電的相互作用を用いた層によるコーティングを伴う。アルギン酸シェルは、Ｌ－アスコルビン酸のバリア性と安定性を高めるために、キトサンのような正に帯電したバイオポリマーによってコーティングされる。キトサンは、ポリカチオン性ポリマーとして適用され、アルギン酸シェルをイオン的に架橋する。まず、１％（ｖ／ｖ）の塩酸（ＨＣｌ）を用いて、５０℃で数時間攪拌しながら、安定した５ｗｔ％キトサンの原液を調製する。その後、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液を加えながらＰＨを約６～７に調整し、５ｗｔ％キトサン溶液を中和する。次いで、中和した溶液を希釈して、０．５ｗｔ％キトサン溶液とし、コーティングプロセスで使用する。

アルギン酸シェルのビタミンＣカプセル化ビーズ（カプセル）を、キトサン／アルギン酸二重層によってコーティングする。まず、カプセルを水でリンスし、０．５ｗｔ％の中和キトサン溶液で１５分間ゆっくり攪拌しながらインキュベートする。インキュベートしたビーズをろ過し、水でリンスし、インキュベートし、さらに１５分間０．５ｗｔ％のアルギン酸溶液中でゆっくりと撹拌する。カプセルの凝集を避けるために、ビーズをインキュベートしている間、ゆっくりとした動き（攪拌）を加える。より緻密なコーティングを実現するために、塩溶液（ＮａＣｌ溶液）を適用し、キトサン／アルギン酸のイオン架橋によって同じカプセルをコーティングする。塩を使用する目的は、交互に蒸着することによって安定した厚みを確保するためである。インキュベーションとリンスの全てのステップで、０．８Ｍ ＮａＣｌ溶液を適用している。

実施例７：固化した固体ワックス粒子を用いた安定性の向上
同様のカプセルを実施例４と同様に調製したが、ヒュームドシリカのナノ粒子の代わりに、２ｗｔ％の微粉化カルナウバワックス（Ｍｉｃｒｏｃａｒｅ ３５０，Ｍｉｃｒｏ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｃ．）を油相（すなわち第二の液体）に添加した。あるいは、４ｗｔ％の疎水化ヒュームドシリカと２ｗｔ％の微粉化カルナウバワックスとを含む油相を含むサンプルを調製する。これらのカプセルを、４０℃、６０℃、７５℃、９０℃で０．５分、１分、２分、５分、１０分、２０分にわたってインキュベートする。９０℃で５分間にわたってインキュベートすると、カプセル内の微粉化されたワックス粒子を溶かし、ワックスが再び油相で固まった後に、エマルジョンをより安定化させるために最適と思われる。

カプセルを水、シャンプー、ボディローション、０．２Ｍ ＣａＣｌ_２＋１０％ＥＴＯＨの中で、４０℃でインキュベートし、アスコルビン酸の安定性を試験した。この処理の後、カプセルは、安定性試験の開始時に機械的に破壊された同じ粒子と比較して、ほとんど黄色の着色を示さず、分散したアスコルビン酸水相のピッカリング及びワックス安定化エマルジョンを含むカプセル内のカプセル化アスコルビン酸の化学的安定性の向上（すなわち、保存）を示している。

実施例８：第一の液体の静電的な装填
以下のリストの水性相を６ｗｔ％のＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２に添加して、ヒマワリ油中でピッカリング安定剤として作用させた。Ｔ２５ Ｕｌｔｒａ－ＴｕｒｒａｘをＳ２５Ｎ－２５Ｆ分散要素とともに用いて、以下の３回の均質化サイクルを適用して、ピッカリングエマルジョンを形成した：１０．０００ｒｐｍで２分のサイクルを１回と、１０．０００ｒｐｍで１分のサイクルを２回。サイクルの間に、エマルジョンを手動で混合し、相の完全に組み込まれるようにした。
１． 水
２． 水＋１ｗｔ％ＮａＣｌ
３． 水＋ＨＣｌ（ｐＨ２）
４． 水＋２０ｗｔ％ヒアルロン酸
５． 水＋２０ｗｔ％ヒアルロン酸＋１ｗｔ％ＮａＣｌ
６． 水＋２ｗｔ％カラギーナン
７． 水＋２ｗｔ％アカシアガム
８． 水＋２ｗｔ％アカシアガム＋１ｗｔ％ＮａＣｌ
９． 水＋１ｗｔ％キトサン

サンプル４～７のエマルジョンは、他のサンプルよりも有意に安定であるように見えた。このことは、ピッカリング剤として負に帯電したＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２に基づく油中水型ピッカリングエマルジョンが、ポリアニオン性ポリマー又は（負に帯電した）グリコサミノグリカンによって、特にヒアルロン酸、カラギーナン又はアカシアガムを水相に加えることによって、さらに安定化することを裏付けている。

本発明は、単に限られた数の説明的な実施形態を参照して、本明細書で前に説明したが、本発明は決してそれらの実施例に限定されないことを理解されたい。それどころか、より多くの変形例及び実施形態が、本発明の枠内で、当業者は、いかなる発明的技術を行使することも必要とせずに実現可能である。特に、第一の流体以外の更なる成分には、１つ以上の活性化合物、特に疎水性の第二の流体も含んでもよい。第一の流体は、第二の流体と直接乳化してもよいし、第二の流体と共同で乳化又は混合される１つ以上の更なる流体とのエマルジョンにそれ自身を見出すこともできる。また、第二の流体は、それ自体が更なる流体とのエマルジョンで構成されることもある。各流体は、１つ以上の特定の活性化合物又は成分のキャリアとして使用してもよい。

Claims (67)

1. １．反応性活性化合物の保存方法であって、前記活性化合物が液体に導入され、前記活性化合物を含む前記液体が、周囲のシェル層によってカプセル化される、方法において、前記活性化合物が第一の液体に導入され、前記活性化合物を含む前記第一の液体が前記第一の液体と実質的に非混和性の第二の液体に導入され、前記第一の液体と前記第二の液体とを含むエマルジョンが形成され、前記エマルジョンが固体シェル層によってカプセル化されることを特徴とし、前記第一の液体と前記シェル層は共に親水性で、前記第二の液体は疎水性である、方法。
2. 前記第一の液体が、水からなり、あるいは水を含まない親水性溶媒、特にグリセリン、グリセロール又はポリ（エチレングリコール）からなることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 前記第二の液体が、有機（植物又は動物）油、ワックス及び脂肪のうちの少なくとも１つからなることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記第二の液体が、好ましくは１ｍｍ未満のサイズを有するマイクロ粒子の形態の脂肪又はワックスからなることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
5. 前記第二の液体が、前記第二の液体中で４０℃以下、特に室温と人体温度との間で固化するように液体状態で処理される脂肪又はワックスからなることを特徴とする、請求項３又は４に記載の方法。
6. 前記第二の液体が、固体マイクロ粒子の形態で添加され、前記第二の液体中にある間に前記ワックス又は脂肪マイクロ粒子を少なくとも部分的に溶かすために熱処理を施された固体ワックス又は脂肪からなることを特徴とする、請求項３、４又は５に記載の方法。
7. 前記脂肪又はワックスが９０℃以下の融点を有することを特徴とする、請求項３、４又は６に記載の方法。
8. 前記脂肪又はワックスが、モンタンワックス、カルナウバワックス、グリコールモンタネート、パラフィンワックス、キャンディリラワックス、蜜蝋、マイクロクリスタリンワックス及びオゾセライトワックスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
9. 前記第二の液体が、精油、エーテル油、浸漬油、トリグリセリド及びそれらの混合物又は誘導体からなる群から選択される油からなり、特にヒマワリ油からなることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
10. 前記活性化合物が前記第一の液体に溶解し、前記第一の液体が好ましくは過飽和状態で前記活性化合物を含むことを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記第一の液体が、前記活性化合物の親水性の溶液又は懸濁液で、特に水溶液であり、前記第二の液体が疎水性であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
12. 前記シェル層が、ポリマーネットワークからなり、特に２つ以上の架橋ポリマーの相互浸透ネットワークからなることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記ポリマーネットワークが、親水性ポリマーネットワークからなり、特に寒天、アルギン酸、キトサン、デキストラン、ポリ（エチレングリコール）、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、カラギーナン、フィブロイン、フィブロネクチン、ポリ－Ｌ－リジン（ＰＬＬ）、セルロース、グラフェン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＡ）、デキストラン硫酸、シルク、シルクフィブロイン、ペクチン、Ｋ－カラギーナン、イオタカラギーナン、ジェランガム、グアーガム、トラガカントガム、キサンタンガム、アカシアガム、カラヤガム、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｓ－ＣＭＣ）から選ばれた１つ以上の多価電解質又は多糖からなり、これらは全て天然由来の材料、及び／又は組み換えタンパク質及び／又はこれらの誘導体を含む合成由来の材料であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ポリマーネットワークが、架橋又は相互浸透アルギン酸ネットワークからなり、特にカルシウム架橋アルギン酸ネットワークからなることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
15. 二価の陽イオンが、特にマグネシウムイオン及び／又はカルシウムイオンを供給する電解質によって、より具体的には、前記第一の液体中に少なくとも０．００１Ｍ、好ましくは少なくとも０．０１Ｍ、より具体的には０．１Ｍ～１．０Ｍ、さらに具体的には０．１Ｍ～０．５Ｍのイオン性カルシウム濃度をもたらすカルシウム又はマグネシウム塩溶液によって、前記第一の液体に添加されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
16. 前記エマルジョンが、前記２つの液体の間の界面に吸着する固体粒子によって、特にピッカリング安定剤として作用するマイクロ粒子又はナノ粒子である固体粒子によって安定化されることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記固体粒子が帯電粒子であり、前記固体粒子と同じ極性を有する静電的に帯電した薬剤が前記第一の液体に添加され、特に前記固体粒子が負に帯電し、前記薬剤がポリアニオン性ポリマー又は負に帯電したグリコサミノグリカンからなり、より具体的にはヒアルロン酸、カラギーナン又はアカシアガムからなることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
18. 前記固体粒子が、銀、金、フラーレン、ケイ素、アルミニウム、炭酸カルシウム、亜鉛、マイカ、チタン、銅、白金、ケイ酸、リチウム、マグネシウム、鉄、磁性ナノ粒子、ナノチューブ、タンパク質、セルロース及び粘土、特にラポナイト粘土（二酸化ケイ素又はシリカ等のこれらの材料の酸化形態のいずれかを含む）を含む粒子の群から選択されるマイクロ粒子及び／又はナノ粒子からなることを特徴とする、請求項１６又は１７に記載の方法。
19. 前記固体粒子が、特にクロロシラン又はシラノール、特に（アルキル）クロロシラン、トリメチルシラノール、ジメチルジクロロシラン又はポリ（ジメチルシロキサン）によって官能化又はコーティングすることによって疎水化されることを特徴とする、請求項１６、１７、及び１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記固体粒子が、ヒュームドシリカナノ粒子からなり、好ましくはジメチルジクロロシラン（Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃｌ_２）で後処理されたものからなることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
21. 前記固体粒子が、生体適合性、特に生分解性であるマイクロ粒子及び／又はナノ粒子からなることを特徴とする、請求項１６又は１７に記載の方法。
22. 前記固体粒子が、生分解性化合物からなること、あるいは生分解性化合物、特にアミノ酸、ポリヒドロキシステアリン酸、ステアロイルグルタミン酸、天然オリーブエステル、ホホバエステル、ミリスチン酸マグネシウム、水添レシチン、レシチン、シリカ、トリイソステアリン酸イソプロピルチタン、ジメチコン及びメチコンからなる群からの化合物で官能化又はコーティングすることによって疎水化されていることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
23. 前記固体粒子が、アルギン酸、デンプン、ゼラチン、脂肪酸及び／又はその誘導体を含む粒子等の食品グレード安定剤であるマイクロ粒子及び／又はナノ粒子からなることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
24. 酸、塩基及び／又は緩衝剤が前記第一の液体に添加され、前記第一の液体のｐＨを、前記活性化合物、特にアスコルビン酸、ヒアルロン酸、双性イオン性スルホン酸緩衝剤のうちの１つ以上、より具体的には４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、メタリン酸、クエン酸、過塩素酸、酢酸、オルトリン酸のうちの１つ以上の安定化をさらに支援する所定のレベルに維持することを特徴とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. アスコルビン酸が、１５０μｍ以下の最大粒径を有する、特に２５ｗｔ％を超える濃度の微粉化アスコルビン酸粉末の形態で、前記第一の液体に添加されることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
26. 前記シェル層が１ｍＬ未満の体積を包含し、それによって、前記第一の液体、前記第二の液体及び前記第一の液体中の前記活性化合物を含む前記エマルジョンを含むマイクロカプセルを形成することを特徴とする、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記活性化合物が、医薬剤、フラグランス、化粧品剤、香料及び栄養素の群から選択される少なくとも１つの活性化合物からなる、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記活性化合物が、ビタミン、抗酸化剤、タンパク質及び／又はその誘導体の群から選択される少なくとも１つの活性化合物からなる、請求項２７に記載の方法。
29. 前記エマルジョンが、少なくとも１つのビタミンからなり、特に、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、シアノコバラミン、リポ酸、アスコルビン酸、レシチン、グリチルリチン酸、レチノール、パルミチン酸レチノール、トコフェロール、酢酸トコフェロール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸及び／又はその誘導体を含む群から選択されるビタミンからなり、より具体的にはアスコルビン酸及び／又はその誘導体からなる、請求項２８に記載の方法。
30. 前記活性化合物が、少なくとも１つの抗酸化剤からなり、特にポリフェノール、チオール系成分、亜硫酸塩及びその誘導体を含む群から選択される抗酸化剤からなることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
31. シェル層にカプセル化されたコアを備えるカプセルであって、前記コアが活性化合物を含む液体を含み、前記液体が第一の液体と第二の液体のエマルジョンからなり、前記第一及び第二の液体が互いに実質的に非混和性であり、前記第一の液体が前記活性化合物を含むことを特徴とし、前記エマルジョンからなる前記コアが固体シェル層によって囲まれており、前記第一の液体が親水性であり、前記第二の液体が疎水性であり、前記シェル層が親水性である、カプセル。
32. 前記第一の液体が、水からなり、あるいは水を含まない親水性溶媒、特にグリセリン、グリセロール又はポリ（エチレングリコール）からなることを特徴とする、請求項３１に記載のカプセル。
33. 前記第二の液体が、有機（植物又は動物）油、ワックス及び脂肪のうちの少なくとも１つからなることを特徴とする、請求項３１又は３２に記載のカプセル。
34. 前記第二の液体が、好ましくは１ｍｍ未満のサイズを有するマイクロ粒子の形態のワックスからなることを特徴とする、請求項３３に記載のカプセル。
35. 前記第二の液体は、４０℃以下、特に室温と人体温度との間で固化するように液体状態で処理される脂肪又はワックスからなることを特徴とする、請求項３３又は３４に記載のカプセル。
36. 前記脂肪又はワックスは、９０℃以下の融点を有することを特徴とする、請求項３３、３４又は３５に記載のカプセル。
37. 前記脂肪又はワックスが、モンタンワックス、カルナウバワックス、グリコールモンタネート、パラフィンワックス、キャンディリラワックス、蜜蝋、マイクロクリスタリンワックス及びオゾセライトワックスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３６に記載のカプセル。
38. 前記第二の液体が、精油、エーテル油、浸漬油、トリグリセリド及びそれらの混合物又は誘導体からなる群から選択される有機油からなり、特にヒマワリ油からなることを特徴とする、請求項３３に記載のカプセル。
39. 前記活性化合物が前記第一の液体に溶解していることを特徴とする、請求項３１～３８のいずれか一項に記載のカプセル。
40. 前記第一の液体は、前記活性化合物を過飽和状態で含むことを特徴とする、請求項３９に記載のカプセル。
41. 前記第一の液体が、前記活性化合物の親水性の溶液又は懸濁液で、特に水溶液であることを特徴とする、請求項３１～４０のいずれか一項に記載のカプセル。
42. 前記シェル層が、ポリマーネットワークからなり、特に２つ以上の架橋ポリマーの相互浸透ネットワークからなることを特徴とする、請求項３１～４１のいずれか一項に記載のカプセル。
43. 前記ポリマーネットワークが、親水性ポリマーネットワークからなり、特に寒天、アルギン酸、キトサン、デキストラン、ポリ（エチレングリコール）、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、カラギーナン、フィブロイン、フィブロネクチン、ポリ－Ｌ－リジン（ＰＬＬ）、セルロース、グラフェン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＡ）、デキストラン硫酸、シルク、シルクフィブロイン、ペクチン、Ｋ－カラギーナン、イオタカラギーナン、ジェランガム、グアーガム、トラガカントガム、キサンタンガム、アカシアガム、カラヤガム、ゼラチン、寒天、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｓ－ＣＭＣ）から選ばれた１つ以上の多価電解質又は多糖からなり、これらは全て天然由来の材料、及び／又は組み換えタンパク質及び／又はこれらの誘導体を含む合成由来の材料であり、前記ポリマーネットワークが特に親水アルギン酸カルシウムネットワークからなることを特徴とする、請求項４２に記載のカプセル。
44. 前記第一の液体が、二価の陽イオンからなり、特にマグネシウムイオン及び／又はカルシウムイオンを供給する電解質、より具体的には前記第一の液体中に少なくとも０．００１Ｍ、好ましくは少なくとも０．０１Ｍ、より具体的には０．１Ｍから１．０Ｍ、さらに具体的には０．１Ｍ～０．５Ｍのイオン性カルシウム濃度を供給するカルシウム又はマグネシウム塩溶液からなることを特徴とする、請求項４３に記載のカプセル。
45. 前記エマルジョンが、前記２つの液体の間の界面に吸着する固体粒子によって安定化され、前記固体粒子が、特にピッカリング安定剤として作用するマイクロ粒子又はナノ粒子であることを特徴とする、請求項３１～４４のいずれか一項に記載のカプセル。
46. 前記固体粒子が帯電粒子であり、前記固体粒子と同じ極性を有する静電的に帯電した薬剤が前記第一の液体に添加され、特に前記固体粒子が負に帯電し、前記薬剤がポリアニオン性ポリマー又は負に帯電したグリコサミノグリカンからなり、より具体的にはヒアルロン酸、カラギーナン又はアカシアガムからなることを特徴とする、請求項４５に記載のカプセル。
47. 前記固体粒子が、銀、金、フラーレン、ケイ素、アルミニウム、炭酸カルシウム、亜鉛、マイカ、チタン、銅、白金、ケイ酸、リチウム、マグネシウム、鉄、磁性ナノ粒子、ナノチューブ、タンパク質、セルロース、粘土、特にラポナイト粘土（二酸化ケイ素又はシリカ等のこれらの材料の酸化形態のいずれかを含む）を含む粒子群から選択されるマイクロ粒子及び／又はナノ粒子からなることを特徴とする、請求項４５又は４６に記載のカプセル。
48. 前記固体粒子が、特にジメチルジクロロシラン又はポリ（ジメチルシロキサン）で官能化又はコーティングすることによって疎水化されることを特徴とする、請求項４８、４９及び５０のいずれか一項に記載のカプセル。
49. 前記固体粒子が、ヒュームドシリカナノ粒子からなり、好ましくはジメチルジクロロシラン（Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃｌ_２）で後処理されたものからなることを特徴とする、請求項４８に記載のカプセル。
50. 前記固体粒子が、生体適合性、特に生分解性であるマイクロ粒子及び／又はナノ粒子からなることを特徴とする、請求項４５又は４６に記載のカプセル。
51. 前記固体粒子が、生分解性化合物からなること、あるいは生分解性化合物、特にアミノ酸、ポリヒドロキシステアリン酸、ステアロイルグルタミン酸、天然オリーブエステル、ホホバエステル、ミリスチン酸マグネシウム、水添レシチン、レシチン、シリカ、トリイソステアリン酸イソプロピルチタン、ジメチコン及びメチコンからなる群からの化合物で官能化又はコーティングすることによって疎水化されることを特徴とする、請求項５０に記載のカプセル。
52. 前記固体粒子が、アルギン酸、デンプン、ゼラチン、脂肪酸及び／又はその誘導体を含む粒子等の食品グレード安定剤であるマイクロ粒子及び／又はナノ粒子からなることを特徴とする、請求項５１に記載のカプセル。
53. 前記第一の液体は、酸、塩基及び／又は緩衝剤からなり、前記第一の液体のｐＨを、前記活性化合物、特にアスコルビン酸、ヒアルロン酸、双性イオン性スルホン酸緩衝剤のうちの１つ以上、より具体的には４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、メタリン酸、クエン酸、過塩素酸、酢酸、オルトリン酸のうちの１つ以上の安定化をさらに支援する所定のレベルに維持することを特徴とする、請求項３１～５２のいずれか一項に記載のカプセル。
54. 前記活性化合物が、医薬剤、化粧品剤、フラグランス、香料及び栄養素の群から選択される少なくとも１つの活性化合物からなる、請求項３１～５６のいずれか一項に記載のカプセル。
55. 前記活性化合物が、ビタミン、抗酸化剤、タンパク質及び／又はその誘導体の群から選択される少なくとも１つの活性化合物からなる、請求項５４に記載のカプセル。
56. 前記エマルジョンが、少なくとも１つのビタミンからなり、特に、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、シアノコバラミン、リポ酸、アスコルビン酸、レシチン、グリチルリチン酸、レチノール、パルミチン酸レチノール、トコフェロール、酢酸トコフェロール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸及び／又はその誘導体を含む群から選択されるビタミンからなり、より具体的にはアスコルビン酸及び／又はその誘導体からなる、請求項５４又は５５に記載のカプセル。
57. 前記活性化合物が、少なくとも１つの抗酸化剤からなり、特にポリフェノール、チオール系成分、亜硫酸塩及びその誘導体を含む群から選択される抗酸化剤からなることを特徴とする、請求項５５に記載のカプセル。
58. 前記シェル層が、コーティング、好ましくは食用コーティング、特にナノ粒子又はカルナウバワックスのようなワックスを含む疎水性コーティングを有することを特徴とする、請求項３１～５７のいずれか一項に記載のカプセル。
59. 前記シェル層が、機械的負荷、特に手動で加えられる機械的負荷、より具体的には圧搾又は咀嚼によって破断又は破裂するように構成されることを特徴とする、請求項３１～５８のいずれか一項に記載のカプセル。
60. 前記シェル層が、着色料、特に着色粒子、より具体的には水不溶性顔料、さらに具体的には紫外線吸収顔料又は紫外線反射顔料を備えることを特徴とする、請求項３１～５９のいずれか一項に記載のカプセル。
61. 実質的に球形であることを特徴とする、請求項３１～６３のいずれか一項に記載のカプセル。
62. 全方向を平均したフェレー径が、１μｍ～１０ｍｍの間、特に１０μｍ～１０ｍｍの間、特に５０μｍ～５ｍｍの間であることを特徴とする、請求項６１に記載のカプセル。
63. シェル層厚が前記カプセルの直径の２５％未満を構成することを特徴とする、請求項６２に記載のカプセル。
64. 前記第一の液体と前記第二の液体の比が、少なくとも１：１００、特に少なくとも１：１０、より具体的には少なくとも１：３であることを特徴とする、請求項６３に記載のカプセル。
65. 前記活性化合物が前記第一の液体の１０～５０ｗｔ％を構成することを特徴とする、請求項６３又は６４に記載のカプセル。
66. 化粧品、医薬品、栄養剤又は有機栄養剤の活性化合物を含有するクリーム、ローション、ゲル、血清、クレンザ、石鹸、シャンプー、油又は粘土のような流体材料からなる製剤であって、前記流体材料が、親水性固体シェル層内に閉じ込められた、互いに非混和性で親水性の第一の液体と疎水性の第二の液体からなる複数のカプサンエマルジョンを含み、前記第一の液体中に前記活性化合物が含まれることを特徴とする、製剤。
67. 前記シェル層が、機械的負荷、特に手動で加えられる機械的負荷、より具体的には圧搾又は咀嚼によって破断又は破裂するように構成されることを特徴とする、請求項６６に記載の製剤。

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