JP2023530085A - Ｗｅｅ１阻害剤化合物の作製方法 - Google Patents

Abstract

癌など過剰な細胞増殖を特徴とする病態の治療に有用な式（１Ａ）のＷＥＥ１阻害剤を作製するためのプロセスが提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で定義される式（３）、式（５）、及び式（６）の中間体化合物を作製するためのプロセスが提供される。

Description

（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
本出願と共に提出される出願データシートにおいて、２０２０年６月１１日に出願された米国特許仮出願第６３／０３７，７６６号を含む、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本出願は、癌など過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するために使用される、ＷＥＥ１阻害剤である化合物を作製する方法に関する。

ＷＥＥ１キナーゼは、有糸分裂開始前のＤＮＡ修復のため、Ｇ２－Ｍ細胞周期チェックポイントでの停止において役割を果たしている。正常細胞は、Ｇ１停止中に損傷したＤＮＡを修復する。癌細胞は、多くの場合、Ｇ１－Ｓチェックポイントを欠き、ＤＮＡ修復のための機能的Ｇ２－Ｍチェックポイントに依存している。ＷＥＥ１は、様々な癌種において過剰発現している。

国際公開第２０１９／１７３０８２号は、様々なＷＥＥ１阻害剤及びそれらを作製する方法を開示しており、以下のラセミ化合物（１）を作製するための図１に示す合成経路を含む。

国際公開第２０１９／１７３０８２号はまた、図１に示すようなＳＦＣクロマトグラフィによってラセミ化合物（１）を分割して、以下のエナンチオマー（１Ａ）及び（１Ｂ）を形成することを示す。

かかるエナンチオマー（１Ａ）及び（１Ｂ）を作製するための国際公開第２０１９／１７３０８２号に記載の方法は、当該技術分野における相当な進歩を表す。しかしながら、実際には、この方法は規模の拡大が困難であることが判明しており、少なくとも部分的には複数の反応工程の存在及びエナンチオマーの分離のためにＳＦＣクロマトグラフィを使用することのために、全収率は低い。例えば、化合物（１）を作製するために使用されるラセミ出発化合物（１－１）は、商業的供給源から得ることが困難である。これは、国際公開第２０１９／１７３０８２号において、図２に示すような多段階反応スキームによって低い全収率で調製されたと記載されている。更なる課題は、キラル生成物が高度にエナンチオピュアであることに対する要求に関する。したがって、エナンチオマー（１Ａ）及び（１Ｂ）を作製する技術分野においては、依然として更なる進歩が必要とされている。

現在では、国際公開第２０１９／１７３０８２号に記載の方法と比較して規模の拡大及び製造についてはるかに実用的であるいくつかの改善が、式（１Ａ）のＷＥＥ１阻害剤を作製する方法において開発されている。

一実施形態は、例えば図４Ａ及び図４Ｂに示すように、式（１Ａ）のＷＥＥ１阻害剤の製造において有用である式（３）の化合物を提供する。

別の実施形態は、式（３）の化合物を作製する方法を提供し、この方法は、例えば、図３Ａ及び／又は図３Ｂに示すように、式（３）の化合物を形成するのに有効なウルマン（Ullman）カップリング反応条件下で、式（３－１）の化合物を式（３－２）の化合物と反応させることを含む。様々な実施形態では、式（３－１）中の変数Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。

別の実施形態は、式（１Ａ）の化合物を作製する方法を提供し、この方法は、例えば、図４Ａ及び／又は図４Ｂに示すように、酸化中間体を形成するのに有効な反応条件下で、式（３）の化合物を酸化させることと、式（１Ａ）の化合物を形成するのに有効なウルマン反応条件下で、酸化中間体を式（４－１）のアミン化合物と反応させることを含む。

別の実施形態は、式（５）の化合物を作製する方法を提供し、この方法は、例えば、図５Ａ及び図５Ｂに示すように、式（５－２）のアセチル中間体を形成するのに有効な反応条件下で、式（５－１）の化合物を無水酢酸と反応させることと、式（５）の化合物を形成するのに有効な反応条件下で、式（５－２）のアセチル中間体を水酸化物塩基と反応させることと、を含む。様々な実施形態では、式（５－１）、式（５－２）、及び式（５）
中の変数Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。

別の実施形態は、式（６）の化合物を作製する方法を提供し、この方法は、例えば、図６Ａ及び図６Ｂに示すように、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件下で、式（５）の化合物を酸化剤と反応させることを含む。種々の実施形態では、式（５）及び式（６）中の変数Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。

これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。

出発物質として式（１－１）の化合物を用いて式（１Ａ）及び式（１Ｂ）の化合物を作製する従来技術の方法を示す。 式（１－１）の化合物を作製する従来技術の方法を示す。 式（３）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 式（３）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 式（１Ａ）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 式（１Ａ）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 式（５）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 式（５）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 式（６）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 式（６）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 式（７）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。これは、変数ＸがＣｌである式（６）の化合物の一実施形態である。 式（７）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。式（７－７）の化合物は、変数ＸがＣｌである式（５）の化合物の一実施形態である。 出発物質として式（７）の化合物を用いて式（１Ａ）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 出発物質として式（７）の化合物を用いて式（１Ａ）の化合物を作製する方法の一実施形態を示す。 化合物３の代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。 化合物３の代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。 化合物３の代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。

一実施形態は、以下の式（３）の化合物を提供する。

式（３）の化合物は、図４Ａ及び図４Ｂに示すように、式（１Ａ）のＷＥＥ１阻害剤の製造において有用であるエナンチオマーである。様々な実施形態では、式（３）の化合物は、少なくとも約８５％、９０％、９５％、又は９７％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）
値によって示されるように、高度にエナンチオピュアである。

式（３）の化合物は、様々な方法で作製され得る。例えば、一実施形態は、式（３）の化合物を作製する方法を提供し、この方法は、式（３）の化合物を形成するのに有効なウルマンカップリング反応条件下で、以下の式（３－１）の化合物を以下の式（３－２）の化合物と反応させることを含む。

様々な実施形態では、式（３－１）中の変数Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。例えば、一実施形態では、式（３－１）中の変数Ｘは、Ｃｌである。当業者は、この文脈において、用語「ウルマンカップリング反応条件」が、図３Ａに示すように、式（３－１）の化合物のピリジニル環と式（３－２）の化合物の第二級アミンとの間に炭素－窒素（Ｃ－Ｎ）結合を形成する銅媒介アミノ化反応を指すことを認識する。当業者は、銅及び塩基の存在下でアミンをアリール又はアルケニル求電子試薬とカップリングさせて新しいＣ－Ｎ結合を形成するために銅媒介アミノ化反応を用いる様々なウルマンカップリング反応条件を認識している。当業者は、本開示によって導かれる日常の実験を使用して、化合物（３）の調製で用いるためにかかる既知のウルマンカップリング反応条件を容易に適合させることができる。

様々な実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、有効量の銅塩及び／又はＣｕ（０）の存在下で、式（３－１）の化合物及び式（３－２）の化合物を一緒に反応させることを含む。好適な銅塩の例としては、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。好適なＣｕ（０）源の例としては、元素銅が挙げられる。銅塩又はＣｕ（０）は、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、又はそれらの組み合わせなど無機塩と組み合わせて使用され得る。一実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、有効量のＣｕＩ、及び任意選択的に有効量のＮａＩの存在下で、式（３－１）の化合物及び式（３－２）の化合物を一緒に反応させることを含む。

様々な実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、有効量の極性非プロトン性溶媒の存在下で、式（３－１）の化合物及び式（３－２）の化合物を一緒に反応させることを含む。様々な極性非プロトン性溶媒が使用され得る。例えば、一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジオキサン、アニソール、１，２－ジメトキシエタン（グリム）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジメチルアセトアミド、１－メチルピロリジン－２－オン、又はそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、アニソールからなるか、又はアニソールを含む。

様々な実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、有効量のキレート配位子の存在下で、式（３－１）の化合物及び式（３－２）の化合物を一緒に反応させることを含む。当業者に既知の様々なキレート配位子が使用され得る。一実施形態では、キレート配位子は、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、２，２’－ビピリジル（bypyridyl）、Ｎ，Ｎ’－ジベンゾイルエタン（dibenzylethane）－１，２－ジアミン、ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン、又はそれらの組み合わせを含む。例えば、一実施形態では、キレート配位子は、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを含む。

様々な実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、有効量の無機塩基の存在下で、式（３－１）の化合物及び式（３－２）の化合物を一緒に反応させることを含む。当業者に既知の様々な無機塩基が使用され得る。一実施形態では、無機塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、又はそれらの組み合わせを含む。例えば、一実施形態では、無機塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３を含む。

様々な実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、有効量の極性非プロトン性溶媒、キレート配位子、銅塩、無機塩基、及び任意選択的にヨウ化物塩の存在下で式（３－１）の化合物及び式（３－２）の化合物を一緒に反応させることを含む。例えば、一実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、有効量の極性非プロトン性溶媒、キレート配位子、ＣｕＩ、ＮａＩ、及び無機塩基の存在を含む。図５Ｂは、かかるウルマンカップリング反応条件の例を示す。

様々な実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、２～４０時間の範囲の反応時間の間、式（３－１）の化合物及び式（３－２）の化合物を一緒に反応させることを含む。一実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、４～３６時間の範囲の反応時間、例えば、約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、若しくは３６時間の反応時間、又は前述の反応時間値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応時間を含む。

様々な実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、高反応温度で、式（３－１）の化合物及び式（３－２）の化合物を一緒に反応させることを含む。一実施形態では、ウルマンカップリング反応条件は、約７０℃～約１５０℃の範囲の反応温度、例えば、約７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、若しくは１５０℃の反応温度、又は前述の反応温度値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応温度を含む。

様々な実施形態では、式（３）の化合物を作製する方法は、図３Ａ及び／又は図３Ｂに示すように行われる。

いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし得る。

いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークを特徴とし得、この１つ以上のピークは、８．８度～約８．４度２θ、１１．７度～約１１．３度２θ、１７．５度～約１７．１度２θ、及び２３．４度～約２３．０度２θの範囲のピークから選択され得る。いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は
、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし得、この１つ以上のピークは、約８．６度２θ±０．２度２θ、約１１．５度２θ±０．２度２θ、約１７．３度２θ±０．２度２θ、及び約２３．２度２θ±０．２度２θから選択され得る。いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は、図９に示すようなＸ線粉末回折パターンを示し得る。

いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は、約１３５℃～約１４５℃の範囲の吸熱を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は、約１４０℃での発熱ピークを含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は、図１０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有し得る。

いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は、約４０℃から約１５０℃に加熱されたときに約０％～約２％の範囲内の重量減少パーセントを有し得る。いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は、約４０℃から約１５０℃に加熱されたときに約０％の重量減少パーセントを有し得る。いくつかの実施形態では、化合物３の固体形態は、図１１に示すＴＧＡ曲線を特徴とし得る。

別の実施形態は、式（１Ａ）の化合物を作製する方法を提供し、この方法は、
式（３）の化合物を、酸化中間体を形成するのに有効な反応条件下で酸化させることと、
式（１Ａ）の化合物を形成するのに有効な反応条件下で、酸化中間体を以下の式（４－１）のアミン化合物と反応させることと、を含む。

様々な実施形態では、酸化中間体を形成するのに有効な反応条件は、有効量の酸化剤と反応させることによって式（３）の化合物を酸化させることを含む。酸化中間体（図４Ａ又は図４Ｂには図示せず）の単離は不要であり、当業者は、反応条件の知識からその実在又は存在を推測することができる。

当業者に既知の様々な酸化剤が使用され得る。様々な実施形態では、酸化剤は、オキソン、ｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、Ｈ_２Ｏ_２、Ｎａ_２ＷＯ_４、ＮａＯＣｌ、シアヌル酸、ＮａＩＯ_４、ＲｕＣｌ_３、Ｏ_２、又はそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、酸化剤は、オキソン、ＭＣＰＢＡ、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、酸化剤は、オキソンである。一実施形態では、酸化剤は、ＭＣＰＢＡである。

様々な実施形態では、酸化中間体を形成するのに有効な反応条件は、有効量の有機溶媒の存在下で、式（３）の化合物を酸化させることを含む。式（３）の化合物及び酸化剤を溶解するのに有効である様々な有機溶媒を用いることができる。一実施形態では、溶媒は
、クロロホルム又はジクロロメタン（ＤＣＭ）など低沸点塩素化Ｃ_１～３炭化水素である。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、エタノール、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ビス（２－ブトキシエチル）エーテル、ビス（２－エトキシエチル）エーテル、ビス（２－メトキシエチル）エーテル、ジオキサン、又はそれらの組み合わせを含む。

様々な実施形態では、酸化中間体を形成するのに有効な反応条件は、３０分～６０時間の範囲の反応時間を含む。いくつかの実施形態では、酸化中間体を形成するのに有効な反応条件は、３０分～４８時間の範囲の反応時間、例えば、約０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、若しくは４８時間の反応時間、又は前述の反応時間値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応時間を含む。

様々な実施形態では、酸化中間体を形成するのに有効な反応条件は、比較的低い反応温度を含む。一実施形態では、酸化中間体を形成するのに有効な反応条件は、約－２５℃～約２５℃の範囲の反応温度、例えば、約－２５℃、－２０℃、－１５℃、－１０℃、－５℃、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、若しくは２５℃の反応温度、又は前述の反応温度値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応温度を含む。

様々な実施形態では、酸化中間体を式（４－１）のアミン化合物と反応させて式（１Ａ）の化合物を形成するために有効な反応条件は、有効量の塩基（例えば、有機塩基又は無機塩基）の存在を含む。当業者に既知の様々な塩基が使用され得る。一実施形態では、塩基は、無機塩基である。例えば、一実施形態では、無機塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、又はそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、塩基は、第三級アミンを含む有機塩基など有機塩基である。例えば、一実施形態では、有機塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、又はそれらの組み合わせを含む。

様々な実施形態では、式（１Ａ）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、２分～４０時間の範囲の反応時間を含む。いくつかの実施形態では、式（１Ａ）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、４時間～３６時間の範囲の反応時間、例えば、約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、若しくは３６時間の反応時間、又は前述の反応時間値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応時間を含む。

様々な実施形態では、式（１Ａ）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、比較的中程度の反応温度を含む。一実施形態では、式（１Ａ）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、約０℃～約５０℃の範囲の反応温度、例えば、約０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、若しくは５０℃の反応温度、又は前述の反応温度値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応温度を含む。

様々な実施形態では、式（１Ａ）の化合物を作製する方法は、図４Ａ及び／又は図４Ｂに示すように行われる。

他の実施形態は、式（３－１）の化合物を作製するのに有用な方法及び化合物を提供する。例えば、一実施形態は、以下の式（５）の化合物を作製する方法を提供し、この方法は、
以下の式（５－２）のアセチル中間体を形成するのに有効な反応条件下で、以下の式（
５－１）の化合物を無水酢酸と反応させることと、
式（５）の化合物を形成するのに有効な反応条件下で、式（５－２）のアセチル中間体を水酸化物塩基と反応させることと、を含む。

様々な実施形態では、式（５－１）、式（５－２）、及び式（５）中の変数Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。一実施形態では、ＸはＣｌである。式（５－２）のアセチル中間体の単離は不要であり、当業者は反応条件の知識からその実在又は存在を推測することができる。

様々な実施形態では、式（５－２）のアセチル中間体を形成するのに有効な反応条件は、有効量の有機溶媒の存在下で、式（５－１）の化合物を無水酢酸と反応させることを含む。式（５－１）の化合物及び無水酢酸を溶解するのに有効である様々な有機溶媒を用いることができる。様々な実施形態では、有機溶媒は、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン（１，２－ＤＣＥ）、Ｃ_１～６アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、又はそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、式（５）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、アセトニトリル、Ｃ_１～６アルコール、又はそれらの組み合わせを含む有機溶媒の存在下で、式（５－１）の化合物を無水酢酸と反応させることを含む。例えば、一実施形態では、有機溶媒は、エタノールなどＣ_１～６アルコールを含む。別の実施形態では、有機溶媒はアセトニトリルを含む。他の実施形態では、無水酢酸反応物は、単独で又は有機溶媒と組み合わせて溶媒として機能する過剰量で使用される。

様々な実施形態では、式（５－２）のアセチル中間体を形成するのに有効な反応条件は、３０分～１２時間の範囲の反応時間を含む。いくつかの実施形態では、式（５－２）のアセチル中間体を形成するのに有効な反応条件は、３０分～１０時間の範囲の反応時間、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９，若しくは１０時間の反応時間、又は前述の反応時間値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応時間を含む。

様々な実施形態では、式（５－２）のアセチル中間体を形成するのに有効な反応条件は、比較的中程度の反応温度を含む。一実施形態では、式（５－２）のアセチル中間体を形成するのに有効な反応条件は、約６０℃～約１３０℃の範囲の反応温度、例えば、約６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、若しくは１３０℃の反応温度、又は前述の反応温度値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応温度を含む。

いくつかの実施形態では、式（５－２）のアセチル中間体は、単離されないが、代わりに、式（５）の化合物を形成するのに有効な反応条件下で、水酸化物塩基とその場で反応させられる。当業者に既知の様々な水酸化物塩基が使用され得る。様々な実施形態では、
水酸化物塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）_２、Ｃａ（ＯＨ）_２、及びそれらの組み合わせから選択される。例えば、一実施形態では、水酸化物塩基はＬｉＯＨを含む。

様々な実施形態では、式（５）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、Ｃ_１～６アルコール（例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）、又はそれらの組み合わせを含む水性溶媒の存在下で、式（５－２）のアセチル中間体を水酸化物塩基と反応させることを含む。例えば、一実施形態では、水性溶媒は、水性エタノールなど水性Ｃ_１～６アルコールを含む。

様々な実施形態では、式（５）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、１～３０時間の範囲の反応時間を含む。いくつかの実施形態では、式（５）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、２時間～２４時間の範囲の反応時間、例えば、約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、若しくは２４時間の反応時間、又は前述の反応時間値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応時間を含む。

様々な実施形態では、式（５）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、比較的中程度の反応温度を含む。一実施形態では、式（５）の化合物を形成するのに有効な反応条件は、約０℃～約５０℃の範囲の反応温度、例えば、約０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、若しくは５０℃の反応温度、又は前述の反応温度値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応温度を含む。

様々な実施形態では、式（５）の化合物を作製する方法は、図５Ａ及び／又は図５Ｂに示すように行われる。

様々な実施形態では、式（５）の化合物は、式（６）の別の中間体化合物を作製するのに有用な中間体である。例えば、一実施形態は、式（６）の化合物を作製する方法を提供し、この方法は、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件下で、以下の式（５）の化合物を酸化剤と反応させることを含む。

種々の実施形態では、式（５）及び式（６）中の変数Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。例えば、一実施形態では、変数ＸはＣｌである。

式（６）の化合物を形成するために、様々な酸化剤が使用され得る。様々な実施形態では、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件は、式（５）の化合物を、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒ、ＫＯＣｌ、ＫＯＢｒ、Ｃａ（ＯＣｌ）_２、及びそれらの組み合わせから選択される有効量の酸化剤で酸化することを含む。

様々な実施形態では、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件は、式（５）の化合物及び酸化剤を溶媒中で一緒に混合することを含む。式（５）の化合物及び酸化剤を溶解するのに有効である様々な有機溶媒を用いることができる。一実施形態では、溶媒は、クロロホルム又はジクロロメタン（ＤＣＭ）など低沸点塩素化Ｃ_１～３炭化水素である。他の実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせを含む。

様々な実施形態では、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件は、有効量の無機塩基の存在下で、式（５）の化合物及び酸化剤を一緒に混合することを含む。当業者に既知の様々な無機塩基が使用され得る。好適な無機塩基の例としては、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３及びＮａＨＣＯ_３が挙げられる。一実施形態では、無機塩基は、ＮａＨＣＯ_３を含む。

式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件はまた、反応を促進するのに有効な量の１つ以上の他の添加剤の存在を含み得る。様々な実施形態では、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件は、有効量の（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で、式（５）の化合物及び酸化剤を一緒に混合することを含む。いくつかの実施形態では、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件は、有効量の無機塩の存在下で、式（５）の化合物及び酸化剤を一緒に混合することを含む。好適な無機塩の例としては、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、無機塩はＮａＢｒを含む。

様々な実施形態では、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件は、１分～６時間の範囲の反応時間を含む。いくつかの実施形態では、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件は、２分～４時間の範囲の反応時間、例えば、約２分、５分、１０分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、若しくは４時間の反応時間、又は前述の反応時間値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応時間を含む。

様々な実施形態では、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件は、比較的低い反応温度を含む。一実施形態では、式（６）の化合物を形成するのに有効な酸化反応条件は、約－２５℃～約２５℃の範囲の反応温度、例えば、約－２５℃、－２０℃、－１５℃、－１０℃、－５℃、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、若しくは２５℃の反応温度、又は前述の反応温度値のいずれか２つから選択される終点によって定義される範囲内の反応温度を含む。

様々な実施形態では、式（６）の化合物を作製する方法は、図６Ａ及び／又は図６Ｂに示すように行われる。

式（６）の化合物を作製するために使用される式（５）の化合物は、図７Ａ及び／又は図７Ｂに示すように作製され得る。当業者は、図７Ａ及び図７Ｂにおいて、式（７－７）の化合物は、ＸがＣｌである式（５）の化合物の例であることを認識するであろう。式（６）の化合物は、図８Ａ及び図８Ｂに示すように、ＸがＣｌである化合物（８－１）など式（３－１）の化合物を作製するのに有用である。当業者は、図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、及び図８Ｂが、式（１Ａ）の化合物を作製する方法及び式（３）の化合物を作製する方法の例示的な反応条件及び実施形態を含む、本開示の他の態様を示すことを理解するであろう。

特に指定がない限り、本明細書で使用される「結晶性」という用語及び関連用語は、物質、構成要素、生成物、又は形態を記載するために使用される場合、物質、構成要素、生
成物、又は形態が、例えば、Ｘ線回折によって決定されるように、実質的に結晶性であることを意味する。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０^ｔｈｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｐａ．，１７３（２０００）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，３７^ｔｈｅｄ．，５０３－５０９（２０１４）を参照されたい）。

本明細書で使用される場合、特に指定がない限り、「約」及び「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲、例えば、特定の温度若しくは温度範囲（例えば、溶融、脱水、脱溶媒、又はガラス転移温度を記載するもの）、質量変化（例えば、温度又は湿度の関数としての質量変化）、溶媒若しくは水含有量（例えば、質量又はパーセンテージ）、又はピーク位置（例えば、ＩＲ又はラマン分光法又はＸＲＰＤによる分析において）に関連して使用されるときに、固体形状を依然として説明しながら、当業者にとって合理的と思われる範囲まで、値又は値の範囲を逸脱してもよいことを示す。結晶形態及び非晶形態を特徴付けるための技術としては、熱重量分析（thermal gravimetric analysis、ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（differential scanning calorimetry、ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法（例えば、赤外分光法（infrared、ＩＲ）、ラマン分光法）、固体状態・溶液核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（scanning electron microscopy、ＳＥＭ）、電子結晶学及び定量分析、粒子径分析（particle size analysis、ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度試験、溶解試験が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で使用される場合、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．２５％以内で変動し得ることを示す。モル比の文脈では、「約」及び「およそ」は、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．２５％以内で変動し得ることを示す。Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機械ごとに、又は試料ごとで変動し得るので、引用された数値は、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±０．２度２シータ（°２０）以上などの許容される変動性があると理解されたい。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを依然として記載しながら、最大±０．２度２θだけ変動し得る。

特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。

（Ｒ）－２－クロロ－７－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（化合物８－１）：（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）－Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィンアミド（１２７６．７ｇ、３．５８０ｍｏｌ）を、１００Ｌガラス容器中、Ｎ２下で、ｎ－ヘプタン（１０Ｌ、５Ｖ）に懸濁させた。懸濁液を、－６５℃の内部温度に冷却した。ｎ－ヘプタン（４７．７６Ｌ、４７．７６ｍｏｌ）中の１．０Ｍジエチル亜鉛）を、蠕動ポンプを介して、０．４７Ｌ／分の平均速度で加えた。総添加時間は、－５２±５℃の目標内部温度で１００分であった。次いで、溶液を、－６５℃で４５分間撹拌した。ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１６９．５ｇ、１．１９ｍｏｌ）を、－６７．５±２．５℃の目標内部温度で１０分間かけて加えた。混合物を－６５℃で６０分間撹拌し、反応物がスラリーになった。ＤＣＭ（２０Ｌ、１０Ｖ）中の２－クロロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（化合物７、２０００ｇ、１１．９４ｍｏｌ）を、蠕動ポンプを介して、０．２４Ｌ／分の速度で加えた。総添加時間は９０分であり、内部温度を－６５＋５^－℃に維持した。溶液を、－６５℃で４時間撹拌した。１７時間かけて２０℃まで温度をゆっくりと上昇させ、ＨＰＬＣによって反応の完了を判定した。反応混合物を、－５℃に初期冷却された飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００Ｌ、５Ｖ）を含む別の容器に移した。クエンチの内部温度を、１０～２５℃に維持した。混合物を濾過し、残渣を４ＬのＤＣＭで洗浄した。水相を分離し、有機層を水（１０Ｌ、５Ｖ）で洗浄した。合わせた水相を、ＭＴＢＥ（１０Ｌ、５Ｖ）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮して乾燥させた。２ＬのＭＴＢＥを加え、蒸発させてＤＣＭを除去した。暗色の油をＭＴＢＥ（５Ｌ、２．５Ｖ）に取り込み、シリカプラグ（１０ｋｇ、５ｗｔ）に通し、（１０：１、３３Ｌ）、（７．５：１、３４Ｌ）、（５：１、５４Ｌ）、（３：１、４０Ｌ）、（２：１、４５Ｌ）の量のｎ－ヘプタン／ＭＴＢＥで洗浄した。溶離液を真空下で濃縮して、２．１ｋｇの化合物８－１を油として得た。化合物をｎ－ヘプタン（２Ｌ、１Ｖ）で希釈し、全ての固体が溶解するまで６０℃に加熱した。混合物を、３０℃までゆっくりと冷却し、種結晶（１重量％）を加えた。次いで、スラリーを１０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を濾過し、Ｎ_２流下で１６時間乾燥させて、
化合物８－１（１．７ｋｇ、純度９９．８％、９２．９％ｅｅ）をベージュ色の固体として、収率７２％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９－２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８２－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝６．８、９．０、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｑｄ、Ｊ＝７．３、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１６６．９０，１５０．０７，１３５．６７，１３４．９４，１２３．１０，８１．９８，３６．０３，３２．３７，２６．４７，８．１３；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）１９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；９２．９％ ｅｅ；キラル分析を、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４カラム（４．６×１５０ｍｍ）で、ＣＨ_３ＣＮ／水０．１％ギ酸によって、１．２ｍＬ／分で溶出されるＬＣＭＳによって行った。これらの条件下では、化合物８－１は、ピーク１（ｔ_１＝８．１６分）として溶出し、エナンチオマーは、ピーク２（ｔ_１＝８．５４分）として溶出した。

（Ｒ）－２－アリル－１－（７－エチル－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（化合物３）：２０Ｌ反応器に、化合物８－１（８００ｇ、４．０５ｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５３．９ｇ、０．８１ｍｏｌ）、ＮａＩ（１２１５．２ｇ、８．１１ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３９７．５ｇ、１０．１３ｍｏｌ）、及び２－アリル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（化合物（３－２）、８９９．２ｇ、４．０５ｍｏｌ）、及びアニソール（１３．６Ｌ、１７Ｖ）を入れた。反応器をＮ_２で３０分間フラッシュした。反応器にｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２３０．１ｇ、１．６２ｍｏｌ）を入れた。反応物を１３０℃で２０時間撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を判定した。反応物を２５℃に２時間冷却し、濾過した。濾過ケーキをアニソール（１６００ｍＬ、２Ｖ）及びＭＴＢＥ（２４００ｍＬ、３Ｖ）で洗浄した。合わせた濾液を３６Ｌの濃縮ＮＨ_３中の７．２ＫｇのＮａＣｌの混合物で洗浄した（１２Ｌ×３）。有機層を４Ｖに濃縮した。粗溶液を、ＭＴＢＥ（２４００ｍＬ、３Ｖ）及びｎ－ヘプタン（２１．６Ｌ、２７Ｖ）の撹拌溶液に２５℃でゆっくり移した。粗溶液を含むフラスコを８００ｍＬのアニソールですすいだ。化合物３（５重量％の種結晶）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、撹拌しながら０℃に１時間冷却した。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（５Ｖ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で１６時間乾燥させて、生成物である化合物３（１３００ｇ、純度９６．６％、９３．５％ ｅｅ）を８０．８％の収率で得た。

化合物３（９００ｇ）をｉＰｒＯＨ（９Ｌ、１０Ｖ）中に溶解し、７０℃で１時間撹拌した。溶液を、３０分ごとに１０℃の速度で冷却した。３５℃でラセミ化合物３（０．４５ｇ、０．０５重量％）を加えた。溶液を３５℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、母液を２．７Ｌ（３Ｖ）に濃縮した。固体が溶解するまで混合物を７０℃で撹拌し、次いで４５℃に冷却し、化合物３（９ｇ、１重量％）を加えた。懸濁液を３５℃に冷却し、水を滴下添加した（９Ｌ、１０Ｖ）。スラリーを２５℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。真空オーブン中４５℃で固体を乾燥させて、濃縮化合物３（５０２ｇ、純度９９．１％、９７．１％ ｅｅ）を５５．８％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ），
０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １７５．６，１６６．２，１５９．３，１５７．９，１５４．４，１４６．６，１３５．４，１３５．１，１３１．９，１１８．４，１１７．９，１０３．９，８０．７，４５．９，３６．５，３１．４，２６．２，１３．９，８．３；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）３８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラム（４．６×２５０ｍｍ）で、０．１％ ＤＥＡヘキサン：エタノール（４５：５５）によって、１．０ｍＬ／分で溶出されるＨＰＬＣによって行った。これらの条件下では、エナンチオマーは、ピーク１（ｔ_１＝５．６２分）として溶出し、生成物である化合物３は、ピーク２（ｔ_１＝９．９６分）として溶出した。

（Ｒ）－２－アリル－１－（７－エチル－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（化合物１Ａ）：２０Ｌ反応器に、化合物３（７５０ｇ、１．９６ｍｏｌ、９６．８％ ｅｅ）及びＤＣＭ（７．５Ｌ、１０Ｖ）を加えた。ヘッドスペースをＮ_２でパージした。懸濁液を－５℃に冷却し、反応物に８５％ ｍＣＰＢＡ（５９５．３ｇ、２．９３ｍｏｌ）を６回に分けて１５分ごとに投入した。反応物を－５℃で１時間撹拌し、ＨＰＬＣによって最初の反応の完了を判定した。反応物にＤＩＰＥＡ（１０１１．１ｇ、２．８２ｍｏｌ）を３０分かけて投入した。次いで、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（化合物４－１）（３２９．８ｇ、２．０５ｍｏｌ）を４５分かけて加えた。反応物を１０～１５℃で７時間撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を判定した。反応混合物に飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（３７５０ｍＬ、５Ｖ）を投入した。温度を、１０～１５℃に維持した。層を分離し、水層を、ＤＣＭで抽出した（３．７５Ｌ×３、５Ｖ×３）。合わせた有機層を２０％ Ｋ_３ＰＯ_４（３．７５Ｌ、５Ｖ）及び水（３．７５Ｌ、５Ｖ）で洗浄した。有機層を４～５Ｖに濃縮し、ｉＰｒＯＨ（１５００ｍＬ、２．５Ｖ）を加えた。これを２回繰り返して、ＤＣＭを除去した。ｉＰｒＯＨ（１５００ｍＬ、２．５Ｖ）を加えて、５．６Ｌ（７．５Ｖ）の総体積を得た。全ての固体が溶解するまで、懸濁液を７０℃で加熱した。次いで、混合物を４０℃に１時間かけて冷却した。混合物に、化合物１Ａの種結晶（３．７５ｇ、０．５重量％）を４０℃で投入した。次いで、混合物を２５℃に１時間かけて冷却し、２５℃で１６時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、ｎ－ヘプタン（７．５Ｌ、１０Ｖ）で洗浄した。２５℃、Ｎ_２フラッシュ下で固体を１６時間乾燥させて、化合物１Ａ（７４０ｇ、純度９９．３％、９７．１％ ｅｅ）を収率６２％で得た。

２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（化合物７－４）：１５００Ｌ反応器に、Ｎ_２下でベンジルアミン（化合物７－１）（１２５．０ｋｇ、１１６７ｍｏｌ）、シクロペンタノン（９７．５０ｋｇ、１１５９ｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１４０．０ｋｇ、１１６３ｍｏｌ）、及びトルエン（６００ｋｇ、５．５Ｖ）を入れた。混合物を２５～３０℃で１８時間撹拌した。ベンジルアミンは、ＨＰＬＣによって９０％超消費された。反応物を濾過し、濾過ケーキをトルエン（２００ｋｇ、１．８Ｖ）ですすいだ。濾液を撹拌しながら０～１０℃に冷却した。トリエチルアミン（１２０．０ｋｇ、１１８６ｍｏｌ）を０～１０℃で撹拌しながら反応器に加えた。次いで、温度を０～１０℃に維持しながら、蠕動ポンプを介して無水酢酸（１２１．２ｋｇ、１１８７ｍｏｌ）を反応器に入れた。反応物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。イミン中間体（化合物７－２）は、ＨＰＬＣによって＞９５％消費された。混合物を５０００Ｌ反応器に移した。有機層を、水で洗浄した（５００Ｌ×２）。トルエンを、５５～６０℃、真空下で蒸
留によって除去した。２００Ｌのトルエンを加え、蒸留によって除去した。ＤＭＦ（５００ｋｇ）を反応器に加え、温度を－１０～０℃に調整した。温度を５～１５℃に維持しながら、蠕動ポンプを介してＰＯＣｌ_３（４４６．３ｋｇ、２９１０ｍｏｌ）を反応器に加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、１０５℃に１２時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、水（５００ｋｇ）を２５℃の混合物に滴下した。３０％ ＮａＯＨ溶液（８７５ｋｇ）を反応器に加えることによって、ｐＨを５に調整した。ＭＴＢＥ（１５００ｋｇ）を反応器に加え、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、有機層をセライト（２０ｋｇ）で濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（３００ｋｇ）ですすいだ。濾液を水で洗浄し（５００ｋｇ×２）、５０℃、真空下で溶媒を除去した。水（５００ｋｇ）を加え、３６％ ＨＣｌ（２５０ｋｇ）の添加時に温度を２０～３０℃に維持した。反応混合物を３０分間撹拌し、ｎ－ヘプタンで抽出した（５００ｋｇ×２）。温度を２０～３０℃に維持しながら、３０％ ＮａＯＨ溶液を加えることによって、ｐＨを１０～１２に調整した。固体を濾過により回収し、水（３００ｋｇ）で洗浄した。このプロセスを１２５ｋｇのベンジルアミンから出発して４回繰り返し、３４５ｋｇの粗２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンを得た。１６５ｋｇの粗２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンをｎ－ヘプタン（１５００ｋｇ）に溶解し、脱色炭（１０ｋｇ）で２時間、１１０℃で加熱した。混合物を５０℃に冷却し、濾過し、５０℃、真空下で乾燥させた。次いで、固体をエタノール（１５０ｋｇ）及び水（６５０ｋｇ）中、２０～２５℃で３０分間スラリー化した。固体を濾過によって除去し、４５℃で２４時間乾燥させて、２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２５ｋｇ、純度９９．４％）を黄色固体として得た。１８０ｋｇの粗２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンを、１６５ｋｇバッチと同じ様式で処理して、総じて２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（化合物７－４）（２６０ｋｇ、純度９９．３％）を黄色固体として、全収率２８％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０－７．２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１０１ＭＨｚ）δ １６６．５，１４９．１，１３５．７，１３４．５，１２１．１，３４．０，３０．０，２３．２；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）１５４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（化合物７－７）：３０００Ｌ反応器に、２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（化合物７－４）（１２５．０ｋｇ、８１７．０ｍｏｌ）、ＤＣＭ（５７６ｋｇ）、及び無水フタル酸（２４２．５、１６３７ｍｏｌ）を２５℃で、撹拌しながら投入した。３０％ 過酸化水素（３０２．５ｋｇ、２６９６ｍｏｌ）を反応器に加えた。反応物を４０℃に加温し、１８時間撹拌し、ＨＰＬＣによって反応の完了を判定した。５０％ Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（５００ｋｇ）を２５℃で反応混合物に加え、３時間撹拌した。次いで、１２％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２５００ｋｇ）を加えて、ｐＨを８～１０に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（７５０ｋｇ×３）。合わせた有機層を、４０℃、真空下で濃縮した。ＭＴＢＥ（３７５ｋｇ）を加え、濃縮してＤＣＭを除去した。粗残留物を、ＭＴＢＥ（１４３．７ｋｇ）及びｎ－ヘプタン（３５０ｋｇ）を用いて２５℃で３時間スラリー化した。固体を濾過によって除去し、３０℃、真空下で１８時間乾燥させて、２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（１２５ｋｇ、純度９９．８％）をオフホワイトの固体として得た。このプロセスを１３５ｇバッチの２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンに対して繰り返して、総じて２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（化合物７－５）（２５８ｋｇ、純度９９．８％）をオフホワイトの固体として収率９３％で得た。

無水酢酸（３８７ｋｇ、７６０．６ｍｏｌ）を３０００Ｌ反応器に２５～３０℃で加え、次いで、撹拌しながら８０～９５℃に加温した。２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（化合物７－５）（１２９ｋｇ、７６０．６ｍｏｌ）を、１０００Ｌ反応器中のＣＨ_３ＣＮ（５１６ｋｇ）に溶解した。次いで、この溶液を、８０～９５℃の温度で３０００Ｌの反応器に４時間かけて加えた。反応物を８０～９５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を判定した。ＣＨ_３ＣＮを蒸留により除去し、残渣をＤＣＭ（１２３８ｋｇ）、続いて１３％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１９３５ｋｇ）に溶解して、ｐＨを８～９に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（７７４ｋｇ）。組み合わされた有機層を、濃縮した。

エタノール（４１２．８ｋｇ）、水（３２２．５ｋｇ）、及びＬｉＯＨ（４５．１５ｋｇ、１０７５ｍｏｌ）を、撹拌しながら２５℃で粗残渣に加えた。反応物を２５℃で８時間撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を判定した。３Ｎ ＨＣｌ溶液（３１２．４ｋｇ）をこの溶液に加えて、ｐＨを１に調整した。混合物を濾過し、残渣をエタノール（１０３．３ｋｇ）及び水（１２９ｋｇ）で洗浄した。３０％ ＮａＯＨ溶液（１５４．８ｋｇ）を混合物に加えて、ｐＨを９に調整した。ＤＣＭ（７７４ｋｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（７７４ｋｇ及び３８７ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を脱色炭（２６ｋｇ）と共に４０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、ＤＣＭを除去した。ＭＴＢＥ（２９０ｋｇ）を加え、次いで濃縮してＤＣＭを除去した。粗残渣をＭＴＢＥ（５０ｋｇ）に溶解し、２０～３０℃で２時間撹拌した。生成物を、０～５℃で１時間撹拌することにより沈殿させた。固体を濾過により除去し、ＭＴＢＥ（５０ｋｇ）ですすぎ、２０～３０℃、真空下で１２時間乾燥させて、２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（４５ｋｇ、純度９８％）をオフホワイトの固体として得た。２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシドの第２の１２９ｋｇバッチで化学反応を繰り返して、総じて２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（化合物７－７）（１４７ｋｇ、純度９８％）をオフホワイトの固体として収率５８％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．５－７．６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，），５．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９－３．１（ｍ，２Ｈ），２．７－２．９（ｍ，１Ｈ），２．５－２．６（ｍ，１Ｈ），２．０－２．２（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１０１ＭＨｚ）δ １６５．４，１５０．１，１３５．８，１３５．２，１２３．２，７４．３，３２．８，２６．９；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）１７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－クロロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（化合物７）：３０００Ｌ反応器に、２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（化合物７－７）（７３．５ｋｇ、４３４．９ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（７５．５ｋｇ、８７４．９ｍｏｌ）、ＮａＢｒ（７．３５ｋｇ、７１４．３ｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．３６ｋｇ、２．３ｍｏｌ）、及びＤＣＭ（９５５．５ｋｇ）を２５～３０℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を撹拌しながら－１５～０℃に冷却し、反応物に１０％ ＮａＯＣ（３２６．７ｋｇ、４３８．５ｍｏｌ）を滴下投入した。添加中、温度を－１０～５℃に維持した。反応物を－１０～５℃で３０分撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を判定した。５％ Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（３８５．９ｋｇ）を反応物に、撹拌しながら２５～３０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、混合物を濾過した。ＤＣＭ（１４７ｋｇ）で濾過ケーキを洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭ（４８８．７ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を、４０℃、真空下で濃縮した。イソプロパノール（１４６ｋｇ）を混合物に加え、濃縮して残留ＤＣＭを除去した。粗残渣を５０～５５℃で２時間、ＭＴＢＥ（１８３．９５ｋｇ）及びイソプロパノール（１１７．６ｋｇ）でスラリー化し、次いで、１０～２０℃に冷却した。固体を濾過により除去し、ＭＴＢＥ（１１０．２５ｋｇ）で洗浄して、２－クロロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７
－オン（７１．５ｋｇ、湿潤）を薄緑色の固体として得た。２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールの第２の７３．５ｋｇバッチを用いて化学反応を繰り返して、第２のバッチの２－クロロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（７０ｋｇ、湿潤）を薄緑色の固体として得た。７１．５ｋｇバッチ及び７０ｋｇバッチの２－クロロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オンを合わせ、ＭＴＢＥ（６００ｋｇ）を用いて２０～３０℃で２．５時間粉砕した。物質を濾過し、５０～５５℃、真空下で乾燥させて、２－クロロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（化合物７）（１２１ｋｇ、純度９９．６％）をオフホワイトの固体として、収率８２％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．８６（ｔｄ，Ｊ＝０．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１－３．２（ｍ，２Ｈ），２．７－２．９（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１０１ＭＨｚ）δ ２０３．３，１５４．２，１５３．０，１４８．４，１３７．８，１２８．５，３５．１，２３．０；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）１６８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメート：ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（１００ｋｇ、７５６．６ｍｏｌ）を、３０００Ｌ反応器中の乾燥トルエン（１０４０ｋｇ）に溶解した。反応器に無水フタル酸（１０６．５ｋｇ、７１９ｍｏｌ）を入れ、懸濁液を得た。次いで、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を除去しながら、反応物を１００～１１５℃で６時間撹拌した。無水フタル酸の消費に基づいて、ＨＰＬＣによって反応の完了を判定した。反応物を２０～３０℃で１２時間撹拌し、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過により除去し、ｎ－ヘキサンで洗浄した（７５ｋｇ×２）。化合物を２５～３５℃、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメート（１７０ｋｇ、純度９８．３％）を白色固体として、収率８６％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｔｅｒｔ－ブチルアリル（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメート：ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメート（１４９．５ｋｇ、５７２ｍｏｌ）を、１５～２５℃で３０００Ｌ反応器中のＣＨ_３ＣＮ（１５００ｋｇ）に懸濁させた。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（３１７ｋｇ、２，２９４ｍｏｌ）及びＭｅ_３Ｎ^＋ＢｎＣｌ^－（１０．６ｋｇ、５７．２ｍｏｌ）を反応器に加えて、黄色の懸濁液を得た。臭化アリル（１０３．６ｋｇ、８５８ｍｏｌ）を反応物に加えた。混合物を撹拌しながら５０～５５℃に６時間加熱した。反応中、混合物は白色の懸濁液になった。６時間後、ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメートがＨＰＬＣによって消費された。反応物を２５～３０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（１００Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃ（６００Ｌ）及び水（６００Ｌ）に取り込んだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、１００Ｌに濃縮した。ヘキサン（５００Ｌ）を加え、混合物を濃縮した。これを繰り返してＥｔＯＡｃを除去した。次いで、残渣をヘキサン（３００Ｌ）で粉砕した。固体を濾過により回収し、２５℃、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメート（１５０ｋｇ、純度９９％）を白色固体として収率８７％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ ８．０２－７．９３（ｍ，４Ｈ），５．９３－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６＆１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｔｅｒｔ－ブチル１－アリルヒドラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチルアリル（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメート（１７９．５ｋｇ、５９４ｍｏｌ）を、１５～２５℃で３０００Ｌ反応器中のＩＰＡ（９００Ｌ）に懸濁させた。エタン－１，２－ジアミン（２５０ｋｇ、４１６７ｍｏｌ）を１０～２５℃で反応器に滴下添加し、反応物を１５～２５℃で１６時間撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を判定した。混合物を４５０Ｌに濃縮し、水（１，２００Ｌ）を加えた。混合物をＭＴＢＥで抽出し（６００Ｌ×４）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去して、ｔｅｒｔ－ブチル１－アリルヒドラジン－１－カルボキシレート（９４ｋｇ、純度９９％）を薄茶色の油として収率９２％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ ５．８６－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

２－アリル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン：エチル４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１２１．８ｋｇ、５２４．７ｍｏｌ）を、３０００Ｌ反応器中でＴＨＦ（６
１５ｋｇ）に溶解した。ｔｅｒｔ－ブチル１－アリルヒドラジン－１－カルボキシレート（９９ｋｇ、５７４．２ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６８．３ｋｇ、１３１２ｍｏｌ）を加えて、透明溶液を得た。反応物を７０～７５℃で１６時間撹拌し、反応溶液が黄色になった。ＨＰＬＣによって完了を判定し、反応物を２５℃に冷却した。反応物を水（８Ｖ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５Ｖ×２）。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した（５Ｖ×６）。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、エチル４－（２－アリル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジニル（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｙｌ））－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１９０ｋｇ、純度９８．６％）を茶色の油として得た。

エチル４－（２－アリル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１９０ｋｇ、５１６ｍｏｌ）を、２０℃で３０００Ｌ反応器中のＤＣＭ（３８０Ｌ）に溶解した。反応物を－５℃に冷却し、ＴＦＡ（５８８ｋｇ、５１６０ｍｏｌ）を混合物に約－５～０℃で滴下添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間、次いで４５～５０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣによって反応の完了を判定した。次いで、反応物を０～５℃に冷却し、温度を０～１５℃に維持しながら、４０％ ＮａＯＨ溶液（４Ｖ）を反応物に６時間かけて滴下添加した。ｐＨ＞１１において、反応物はスラリーになった。ＭｅＯＨ（５Ｖ）を加え、反応物を２５℃で５時間撹拌し、ＨＰＬＣによって反応の完了を判定した。反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨ及びＤＣＭを除去した。３Ｎ ＨＣｌ（１２Ｖ）を０～１０℃で残渣に加えて、ｐＨ＜１に調整した。溶液は黄色になり、固体が形成された。固体を濾過により回収し、水（２Ｖ）で洗浄した。粗固体を水（４Ｖ）に懸濁させ、６５～７０℃で２時間加熱した。混合物を３５℃に冷却し、濾過した。温水洗浄を３回繰り返した。物質を５０～５５℃、真空下で４８時間乾燥させて、２－アリル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（化合物３－２）（１００ｋｇ、純度９９％）を黄色固体として収率８８％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ １２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），５．８－６．０（ｍ，１Ｈ），５．０－５．２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ，），２．５－２．５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）－２－アミノ－３－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－１－オン塩酸塩：Ｄ－バリン（７８ｋｇ、６６５．８ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１１１．９２ｋｇ、１３３２．２ｍｏｌ）、及びＢＯＣ_２Ｏ（１４５．１７ｋｇ、６６５．８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８３０ｋｇ）及び水（９３５ｋｇ）を含む３０００Ｌ反応器に加えた。混合物を１４時間撹拌しながら、６０～６５℃に加熱した。ＨＰＬＣによって反応の完了を判定した。混合物を、４５℃、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（９３３ｋｇ）に溶解し、５℃に冷却した。２０％ ＮａＨＳＯ_４水溶液（８９６ｋｇ）を混合物に加えて、ｐＨを３に調整した。混合物を３０分撹拌し、層を分離した。水層をＤＣＭ（９３０ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を水（４６８ｋｇ）で洗浄し、次の工程で使用した。

ＤＣＭ（１８６３ｋｇ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－バリン（６６５．８ｍｏｌ）の溶液を３０００Ｌ反応器に加え、２０℃で撹拌した。ＨＯＢＴ（９８．９６ｋｇ、７３２．４ｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１５３．２ｋｇ、７９９．２ｍｏｌ）を１時間かけて加え、混合物を０℃に冷却した。温度を０～１１℃に維持しながら、ピロリジン（１１８．４ｋｇ、１６６４．８ｍｏｌ）を３時間かけて加えた。反応物を１１℃で１６時間撹拌し、ＨＰＬＣによって反応の完了を判定した。１０％クエン酸（５００ｋｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ（４９０ｋｇ）、水（４８０ｋｇ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。次の工程では、ＤＣＭ層を直接使用した。

ＤＣＭ（１８６３ｋｇ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－メチル－１－オキソ－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（６６５．８）の溶液を３０００Ｌ反応器に加え、５℃に冷却した。ジオキサン（９４５ｋｇ、３６００ｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを反応混合物に加えた。反応物を１５℃で１２時間撹拌し、ＨＰＬＣによ
って反応の完了を判定した。反応混合物を、４５℃、真空下で濃縮した。ＴＨＦ（１８０ｋｇ）を加え、次いで真空下で濃縮して除去して、残留ＤＣＭを除去した。ＴＨＦ（４５０ｋｇ）を加え、残渣を２５℃で１７時間撹拌した。混合物を遠心分離して、（Ｒ）－２－アミノ－３－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－１－オン塩酸塩（１１５．８ｋｇ、純度９８％）を白色固体として収率８１％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４３（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．１６－１．１４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）１７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）－Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィン酸アミド：Ｎ_２下で、（Ｒ）－２－アミノ－３－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－１－オン塩酸塩（４６ｋｇ、２２２．５３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０９ｋｇ）を含む２０００Ｌ反応器に加えた。ＴＨＦ（３８２．８ｋｇ、４４５．１２ｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ_３を反応物に加えた。添加中に温度が３８℃に上昇した。反応物を６５℃で１６時間撹拌し、ＨＰＬＣによって反応の完了を判定した。反応物を３０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（９１．２ｋｇ）を２時間かけて溶液に加えた。混合物を、４５℃、真空下で濃縮した。ＤＣＭ（１８４ｋｇ）及び水（１３８ｋｇ）を残渣に加え、続いて２Ｍ ＮａＯＨ（１６２．８９ｋｇ）を加えてｐＨを１０に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１８４ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。ＤＣＭ層を濾過し、次の工程で直接使用した。

ＤＣＭ（３６８ｋｇ）中の（Ｒ）－３－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－アミン（２２２．５３ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下で１０００Ｌ反応器に加え、続いてＴＥＡ（５２．０４ｋｇ、５１４．２８ｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ジフェニルホスフィン酸クロリド（６０．１ｋｇ、２５３．９８ｍｏｌ）を２．５時間かけて加えた。反応物を１時間撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を判定した。１０％ ＮａＨＣＯ_３（１２０Ｌ）を１時間かけて加え、反応混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、１０％ ＮａＨＣＯ_３（１２０Ｌ）及びブライン（１２０Ｌ）で洗浄した。有機層を、３０℃、真空下で濃縮した。ｎ－ヘプタン（５２Ｌ）を残渣に加え、真空下で除去して、残留ＤＣＭを除去した。ｎ－ヘプタン（８９Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を遠心分離して白色固体を得、次いでこれをＭＴＢＥ（６７ｋｇ）に懸濁させ、１時間撹拌した。固体を遠心分離によって除去した。この時点で、物質を、４６ｋｇの（Ｒ）－２－アミノ－３－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－１－オン塩酸塩から合成した（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）－Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィン酸アミドの別の第２のバッチと合わせた。合わせたバッチをＭＴＢＥ（２０Ｌ）及びｎ－ヘプタン（２００Ｌ）に加え、２時間撹拌した。混合物を遠心分離して、生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）－Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィン酸アミド（９４．３ｋｇ、純度９９．２％、キラル純度９９．９％）を白色固体として収率５９％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８６－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，６Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，４Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５７．３［Ｍ＋Ｈ］；［α］_Ｄ ^２０＝＋１０．６（ｃ １．００，ＴＨＦ）；ｌ－異性体［α］_Ｄ ^２０＝－９．２（ｃ１．００，ＴＨＦ）について報告した。

（Ｒ）－２－アリル－１－（７－エチル－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン化合物１Ａ：５００Ｌ反応器に、化合物３（７．００ｋｇ、１８．２５ｍｏｌ、９６．８％ｅｅ）及びイソプロパノール（７０．０Ｌ、１０Ｖ）を加えた。ヘッドスペースをＮ_２でパージし、溶液を－１０～０℃に冷却した。反応温度を－１０～０℃に維持しながら、水（７０．０Ｌ、１０Ｖ）に溶解したオキソン（９．５２ｋｇ、１５．５２ｍｏｌ）を、５時間かけて混合物にゆっくり加えた。完全に加えた後、混合物を同じ温度で更に２．５時間撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を判定した。混合物にＮａＨＣＯ_３水溶液（水（５６．０Ｌ、８Ｖ）に溶解した、６．３０ｋｇ、７．４９ｍｏｌ）を、－５±５℃の温度で２時間かけて、ｐＨが７～８になるまで加えた。同じ温度を維持しながら、ＤＣＭ（７８．０ｋｇ、８．４Ｖ）を加え、混合物を１時間撹拌した。水相のｐＨが７～８であることを確認し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（水（３５．０Ｌ、５Ｖ）に溶解した、４．５５ｋｇのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３・Ｈ_２Ｏ（１８．３１ｍｏｌ））を、－５±５℃の温度で４時間かけて加えた。水層をＫＩデンプン紙で試験して、全ての酸化剤のクエンチを確認した。二相混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１９．０ｋｇ、２Ｖ）で洗浄した。相を分割し、有機層を珪藻土（１０．０ｋｇ、１．４×）に通して濾過した。珪藻土をＤＣＭ（１９．０ｋｇ、２Ｖ）で洗浄し、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（化合物４－１）（３．２５ｋｇ、１７．３０ｍｏｌ）を加えた。有機層を８～１０Ｖに濃縮し、ｉＰｒＯＨ（３５．０Ｌ、５Ｖ）を加えた。この混合物を、≦７０℃の減圧下で１０Ｖに濃縮した。混合物を８０±５℃に加熱し、少なくとも１２時間撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を判定した。混合物を２５±５℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（水（２１Ｌ、３Ｖ）に溶解した、０．６３ｋｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。ｐＨを８～１０に調整した。ＤＣＭ（７０．０Ｌ、１０Ｖ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで１時間放置した。相を分離し、水を有機層に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで１時間放置した
。ＤＣＭ（１４．０Ｌ、２Ｖ）を加えた。相を分離し、有機層を微孔フィルタ（micropouous filter）に通して濾過し、これをＤＣＭ（７．０Ｌ、１Ｖ）でフラッシュした。合わせた有機層を減圧下で４～５Ｖに濃縮した。ＩＰＡ（３５．０Ｌ、５Ｖ）を加え、混合物を減圧下で４～５Ｖに濃縮した（３回）。ＩＰＡ（１７．５Ｌ、２．５Ｖ）を加え、完全に溶解するまで混合物を７０±５℃に加熱した。反応器温度を４０±５℃に３時間かけて冷却し、化合物１Ａの種結晶（３５．０ｇ、０．５重量％）を加えた。スラリーをその温度で更に１時間撹拌した後、４時間かけて０±５℃に冷却した。混合物を０±５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過により単離し、ＩＰＡ（１７．５Ｌ、２．５Ｖ）で洗浄し、ｎ－ヘプタン（７０．０Ｌ、１０Ｖ）で洗浄し、４５±５℃に制御された真空オーブン内で少量の窒素流を用いて少なくとも８時間（４～５時間ごとに回転）乾燥させた。試料ＬＯＤが１５％未満になったときに乾燥を停止して、化合物１Ａ（７．２３ｋｇ、純度９９．３％、９７．１％ ｅｅ）を収率６２％で得た。

乾燥ケーキの重量に基づいて再結晶化を行った。アセトン（２３．１７Ｌ、３．２Ｖ）、化合物１Ａ（７．２４ｋｇ、１．０当量）、及び精製水（５．８０Ｌ、０．８Ｖ）を３００Ｌ反応器に加え、固体が完全に溶解するまで５０℃に加温した。溶液を微孔インラインフィルタに通して清浄な３００Ｌ反応器に移し、反応器及びフィルターユニットをアセトン：精製水（ｖ：ｖ＝４：１、７．２４Ｌ、１Ｖ）ですすいだ。溶液を３０分間撹拌し、次いで１時間かけて３３℃に冷却した。化合物１Ａの種結晶（６５．０ｇ、（１－ＬＯＤ）×１重量％、ＬＯＤ＝１２％）を３３℃で一度に加えた。混合物を３３℃で５．５時間撹拌した。精製水（２１．７Ｌ、３Ｖ）を５．５時間かけて反応器にゆっくり加え、続いて追加の精製水（４３．４Ｌ、６Ｖ）を２．１時間かけて反応器に加えた。スラリーを２時間かけて４℃に冷却し、次いで８．５時間撹拌した。生成物を濾過し、アセトン：精製水（ｖ：ｖ＝４／１０、１４．５Ｌ、２Ｖ）ですすいだ。濾過ケーキを、２０℃に制御された真空オーブンに入れ、真空下でＮ_２をわずかに掃引しながら１６時間、次いで４０℃で１６時間置いて、化合物１Ａ（５．９８ｋｇ、純度１００．００％、キラル純度９９．６％、収率６２．２％）を黄色固体として得た。

特性評価方法
ＸＲＰＤパラメータ
ＸＲＰＤ分析では、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｘ線粉末回折計を使用した。

ＤＳＣパラメータ

ＴＧＡパラメータ

更に、上文は、明確さ及び理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。

Claims (53)

1. 以下の式（３）の化合物。
   

   
2. 少なくとも８５％のｅｅを有する、請求項１に記載の化合物。
3. 少なくとも９０％のｅｅを有する、請求項１に記載の化合物。
4. 少なくとも９５％のｅｅを有する、請求項１に記載の化合物。
5. 少なくとも９７％のｅｅを有する、請求項１に記載の化合物。
6. 式（３）は結晶性固体である、請求項１に記載の化合物。
7. 前記結晶性固体は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約８．６度２θ±０．２度２θ、約１１．５度２θ±０．２度２θ、約１７．３度２θ±０．２度２θ、及び約２３．２度２θ±０．２度２θから選択される、請求項６に記載の化合物。
8. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を作製する方法であって、式（３）の前記化合物を形成するのに有効なウルマンカップリング反応条件下で、以下の式（３－１）の化合物を以下の式（３－２）の化合物と反応させることを含み、
   

   

   
   式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法。
9. 前記ウルマンカップリング反応条件は、有効量の極性非プロトン性溶媒、キレート配位子、ＣｕＩ、ＮａＩ、及び無機塩基の存在下で、式（３－１）の前記化合物及び式（３－２）の前記化合物を一緒に反応させることを含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記キレート配位子は、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、２，２’－ビピリジル、Ｎ，Ｎ’－ジベンゾイルエタン－１，２－ジアミン、ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン
    、又はそれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の方法。
11. 前記キレート配位子は、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを含む、請求項９又は１０に記載の方法。
12. 前記極性非プロトン性溶媒は、ジオキサン、アニソール、１，２－ジメトキシエタン（グリム）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジメチルアセトアミド、１－メチルピロリジン－２－オン、又はそれらの混合物を含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記極性非プロトン性溶媒はアニソールを含む、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記無機塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、又はそれらの組み合わせを含む、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記無機塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３を含む、請求項９～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記ウルマンカップリング反応条件は、４～３６時間の範囲の反応時間を含む、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記ウルマンカップリング反応条件は、約７０℃～約１５０℃の範囲の反応温度を含む、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。
18. 以下の式（１Ａ）の化合物を作製する方法であって、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の式（３）の前記化合物を、酸化中間体を形成するのに有効な反応条件下で酸化させることと、
    式（１Ａ）の前記化合物を形成するのに有効な反応条件下で、前記酸化中間体を以下の式（４－１）のアミン化合物と反応させることと、を含む、方法。
    

    
19. 前記酸化中間体を形成するのに有効な前記反応条件は、オキソン、ｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、Ｈ_２Ｏ_２、Ｎａ_２ＷＯ_４、ＮａＯＣｌ、シアヌル酸、ＮａＩＯ_４、ＲｕＣｌ_３、Ｏ_２、又はそれらの組み合わせから選択される有効量の酸化剤と反応させることによって式（３）の前記化合物を酸化させることを含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記酸化剤は、オキソン、ＭＣＰＢＡ、又はそれらの組み合わせである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記酸化中間体を形成するのに有効な前記反応条件は、有効量の有機溶媒の存在下で、式（３）の前記化合物を酸化させることを含む、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記酸化中間体を形成するのに有効な前記反応条件は、約－２５℃～約２５℃の範囲の反応温度を含む、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記酸化中間体を形成するのに有効な前記反応条件は、３０分～４８時間の範囲の反応時間を含む、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 式（１Ａ）の前記化合物を形成するのに有効な前記反応条件は、約０℃～約５０℃の範囲の反応温度を含む、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 式（１Ａ）の前記化合物を形成するのに有効な前記反応条件は、４～３６時間の範囲の反応時間を含む、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 式（１Ａ）の前記化合物を形成するのに有効な前記反応条件は、有効量の塩基の存在を含む、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記塩基は無機塩基を含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記無機塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記塩基は有機塩基を含む、請求項２６に記載の方法。
30. 前記有機塩基は第三級アミンを含む、請求項２９に記載の方法。
31. 前記有機塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３０に記載の方法。
32. 以下の式（５）の化合物を作製する方法であって
    以下の式（５－２）のアセチル中間体を形成するのに有効な反応条件下で、以下の式（５－１）の化合物を無水酢酸と反応させることと、
    式（５）の前記化合物を形成するのに有効な反応条件下で、式（５－２）の前記アセチル中間体を水酸化物塩基と反応させることと、を含み、
    

    

    
    式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
    前記水酸化物塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）_２、Ｃａ（ＯＨ）_２、及びそれらの混合物から選択される、方法。
33. 前記水酸化物塩基はＬｉＯＨを含む、請求項３２に記載の方法。
34. ＸはＣｌである、請求項３２又は３３に記載の方法。
35. 式（５－２）の前記アセチル中間体を形成するのに有効な前記反応条件は、有効量の有機溶媒の存在下で、式（５－１）の前記化合物を無水酢酸と反応させることを含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 式（５－２）の前記アセチル中間体を形成するのに有効な前記反応条件は、約６０℃～約１３０℃の範囲の反応温度を含む、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 式（５－２）の前記アセチル中間体を形成するのに有効な前記反応条件は、３０分～１０時間の範囲の反応時間を含む、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 式（５）の前記化合物を形成するのに有効な前記反応条件は、Ｃ_１～６アルコールを含む水性溶媒の存在下で、式（５－２）の前記アセチル中間体を前記水酸化物塩基と反応させることを含む、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記水性溶媒は水性エタノールを含む、請求項３８に記載の方法。
40. 式（５）の前記化合物を形成するのに有効な前記反応条件は、約０℃～約５０℃の範囲の反応温度を含む、請求項３２～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 式（５）の前記化合物を形成するのに有効な前記反応条件は、２～２４時間の範囲の反応時間を含む、請求項３２～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 以下の式（６）の化合物を作製する方法であって、式（６）の前記化合物を形成するのに有効な酸化反応条件下で、以下の式（５）の化合物を酸化剤と反応させることを含み、
    

    

    
    式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法。
43. ＸはＣｌである、請求項４２に記載の方法。
44. 式（６）の前記化合物を形成するのに有効な前記酸化反応条件は、式（５）の前記化合物を、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒ、ＫＯＣｌ、ＫＯＢｒ、Ｃａ（ＯＣｌ）_２、及びそれらの混合物から選択される有効量の酸化剤で酸化させることを含む、請求項４２又は４３に記載の方法。
45. 式（６）の前記化合物を形成するのに有効な前記酸化反応条件は、式（５）の前記化合物及び前記酸化剤を溶媒中で一緒に混合することを含む、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記溶媒は有機溶媒を含む、請求項４５に記載の方法。
47. 式（６）の前記化合物を形成するのに有効な前記酸化反応条件は、有効量の（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で、式（５）の前記化合物及び前記酸化剤を一緒に混合することを含む、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 式（６）の前記化合物を形成するのに有効な前記酸化反応条件は、有効量の無機塩基の存在下で、式（５）の前記化合物及び前記酸化剤を一緒に混合することを含む、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記無機塩基はＮａＨＣＯ_３を含む、請求項４８に記載の方法。
50. 式（６）の前記化合物を形成するのに有効な前記酸化反応条件は、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、及びそれらの混合物から選択される有効量の無機塩の存在下で、式（５）の前記化合物及び前記酸化剤を一緒に混合することを含む、請求項４２～４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記無機塩はＮａＢｒを含む、請求項５０に記載の方法。
52. 式（６）の前記化合物を形成するのに有効な前記酸化反応条件は、約－２５℃～約２５℃の範囲の反応温度を含む、請求項４２～５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 式（６）の前記化合物を形成するのに有効な前記酸化反応条件は、２分～４時間の範囲の反応時間を含む、請求項４２～５２のいずれか一項に記載の方法。

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