TW202214638A - 製造wee1抑制劑化合物之方法 - Google Patents
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Abstract
提供一種用於製造式
(1A)之WEE1抑制劑之程序,該抑制劑可用於治療特徵為過度細胞增生之病況(諸如癌症)。在一些實施例中,提供用於製造如本文中所定義之式
(3)、式
(5)、及式
(6)之中間化合物之程序。
Description
本申請案係關於製造作為WEE1抑制劑的化合物之方法,該等化合物係用於治療特徵為過度細胞增生之病況(諸如癌症)。
WEE1激酶在有絲分裂進入之前在用於DNA修復的G2-M細胞周期檢查點停滯中扮演一角色。正常細胞在G1停滯期間修復受損的DNA。癌細胞常常具有缺陷的G1-S檢查點且依賴功能性G2-M檢查點進行DNA修復。WEE1在各種癌症類型中過表現。
用於製造此類鏡像異構物
(1A)及
(1B)之PCT公開案WO 2019/173082中所述之方法代表所屬技術領域中的實質進展。然而,實務上該方法已證實在擴大規模時具有挑戰性且總產率低,至少部分是歸因於多個反應步驟的存在以及使用SFC層析法來分離鏡像異構物。例如,用來製造化合物
(1)的外消旋起始化合物
(1-1)難以從商業來源獲得。在PCT公開案WO 2019/173082中描述,如圖2中所繪示藉由多步驟反應方案已製備出低的總產率。額外的挑戰係與所欲掌性產物具有高鏡像純度有關。因此,對於在製造鏡像異構物
(1A)及
(1B)的技術領域中仍有進一步進展的需求。
現在已開發出多種製造式
(1A)之WEE1抑制劑之方法的改善,相較於PCT公開案WO 2019/173082中所述之方法,其對於擴大規模及製造方面係更為實用的。
一實施例提供一種可用於製造式
(1A)之WEE1抑制劑之式
(3)化合物,例如於圖4A及圖4B中所繪示。
另一實施例提供一種製造式
(3)化合物之方法,其包含使式
(3-1)化合物與式
(3-2)化合物在有效形成式
(3)化合物之烏耳曼(Ullman)偶合反應條件下反應,例如於圖3A及/或圖3B中所繪示。在各種實施例中,式
(3-1)中之變數X係Cl、Br、或I。
另一實施例提供一種製造式
(1A)化合物之方法,其包含在有效形成經氧化中間物之反應條件下氧化式
(3)化合物;以及使經氧化中間物與式(
4-1)之胺化合物在有效形成式
(1A)化合物之反應條件下反應,例如於圖4A及/或圖4B中所繪示。
另一實施例提供一種製造式
(5)化合物之方法,其包含:使式
(5-1)化合物與乙酐在有效形成式
(5-2)之乙醯基中間物之反應條件下反應;以及使式
(5-2)之乙醯基中間物與氫氧化物鹼在有效形成式
(5)化合物之反應條件下反應,例如於圖5A及圖5B中所繪示。在各種實施例中,式
(5-1) 、(5-2)、及
(5)中之變數X係Cl、Br、或I。
另一實施例提供一種製造式
(6)化合物之方法,其包含使式
(5)化合物與氧化劑在有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件下反應,例如於圖6A及圖6B中所繪示。在各種實施例中,式
(5)及
(6)中之變數X係Cl、Br、或I。
以下更詳細地描述這些及其他實施例。
式
(3)化合物係鏡像異構物,可用於製造如圖4A及圖4B中所繪示之式
(1A)之WEE1抑制劑。在各種實施例中,式
(3)化合物係高度鏡像純的,如由鏡像異構過量(enantiomeric excess, ee)值所示為至少約85%、90%、95%、或97%。
在各種實施例中,式
(3-1)中之變數X係Cl、Br、或I。例如,在一實施例中,式
(3-1)中之變數X係Cl。所屬技術領域中具有通常知識者認知到,在此上下文中,用語「烏耳曼偶合反應條件(Ullman coupling reaction condition)」係指在式
(3-1)化合物之吡啶環與式
(3-2)化合物之二級胺之間形成碳-氮(C-N)鍵的銅介導之胺化反應,如圖3A所示。所屬技術領域中具有通常知識者知道利用銅介導之胺化反應來使胺與芳基或烯基親電子劑在銅及鹼存在下偶合以形成新的C-N鍵之各種烏耳曼偶合反應條件。所屬技術領域中具有通常知識者可使用本揭露所引導之例行實驗輕易調整此類已知的烏耳曼偶合反應條件以用於製備化合物
(3)。
在各種實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含使式
(3-1)化合物與式
(3-2)化合物在有效量的銅鹽及/或Cu(0)存在下一起反應。合適的銅鹽之實例包括CuI、CuBr、CuCl、及其組合。Cu(0)之合適來源之實例包括元素銅。銅鹽或Cu(0)可與無機鹽組合使用,該無機鹽諸如NaI、NaBr、NaCl、KI、KBr、KCl、或其組合。在一實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含使式
(3-1)化合物與式
(3-2)化合物在有效量的CuI以及可選地有效量的NaI存在下一起反應。
在各種實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含使式
(3-1)化合物與式
(3-2)化合物在有效量的極性非質子性溶劑存在下一起反應。可使用各種極性非質子性溶劑。例如,在一實施例中,極性非質子性溶劑包含二㗁烷、苯甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)、二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮、或其組合。在一實施例中,極性非質子性溶劑係由苯甲醚所組成或包含苯甲醚。
在各種實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含使式
(3-1)化合物與式
(3-2)化合物在有效量的螯合配位基存在下一起反應。可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種螫合配位基。在一實施例中,螯合配位基包含反-N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺、2,2'-聯吡啶、N,N'-二苄基乙烷-1,2-二胺、反-1,2-二胺基環己烷、或其組合。例如,在一實施例中,螯合配位基包含反-N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺。
在各種實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含使式
(3-1)化合物與式
(3-2)化合物在有效量的無機鹼存在下一起反應。可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種無機鹼。在一實施例中,無機鹼包含K
2CO
3、K
3PO
4、Cs
2CO
3、Na
2CO
3、或其組合。例如,在一實施例中,無機鹼包含K
2CO
3。
在各種實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含使式
(3-1)化合物與式
(3-2)化合物在有效量的極性非質子性溶劑、螯合配位基、銅鹽、無機鹼、及可選地碘化物鹽存在下一起反應。例如,在一實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含存在有效量的極性非質子性溶劑、螯合配位基、CuI、NaI、及無機鹼。圖5B繪示此類烏耳曼偶合反應條件之實例。
在各種實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含使式
(3-1)化合物與式
(3-2)化合物一起反應達2至40小時範圍內的反應時間。在一實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含在4至36小時之範圍內的反應時間,例如,約4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、或36小時的反應時間,或在由選自前述反應時間值之任二者的端點所定義之範圍內的反應時間。
在各種實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含使式
(3-1)化合物與式
(3-2)化合物在升高的反應溫度下一起反應。在一實施例中,烏耳曼偶合反應條件包含在約70℃至約150℃之範圍內的反應溫度,例如,約70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、或150℃的反應溫度,或在由選自前述反應溫度值之任二者的端點所定義之範圍內的反應溫度。
在各種實施例中,製造式
(3)化合物之方法係如圖3A及/或圖3B中所繪示來進行。
在一些實施例中,化合物3之固體形式可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰可選自:
°2- θ | d(Å) | 相對強度 |
8.6 | 10.21 | 100 |
11.5 | 7.69 | 11.5 |
17.3 | 5.09 | 26.6 |
23.2 | 3.83 | 15.7 |
在一些實施例中,化合物3之固體形式可藉由在XRPD圖形中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰可選自在8.8度至約8.4度2θ、11.7度至約11.3度2θ、17.5度至約17.1度2θ、及約23.4度至約23.0度2θ之範圍內的峰。在一些實施例中,化合物3之固體形式可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰可選自約8.6度2θ ± 0.2度2θ、約11.5度2θ ± 0.2度2θ、約17.3度2θ ± 0.2度2θ、及約23.2度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中,化合物3之固體形式可展現如圖9所示之X射線粉末繞射圖形。
在一些實施例中,化合物3之固體形式可藉由約135℃至約145℃之範圍內的吸熱表徵。在一些實施例中,化合物3之固體形式可藉由包含在約140℃處的放熱峰之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖表徵。在一些實施例中,化合物3之固體形式可具有圖10之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
在一些實施例中,當自約40℃加熱至約150℃時,化合物3之固體形式可具有在約0%至約2%之範圍內的重量損失百分比。在一些實施例中,當自約40℃加熱至約150℃時,化合物3之固體形式可具有約0%之重量損失百分比。在一些實施例中,化合物3之固體形式可藉由圖11中所描繪之TGA曲線表徵。
另一實施例提供一種製造式
(1A)化合物之方法,其包含:
在有效形成經氧化中間物之反應條件下氧化式
(3)化合物;及
使該經氧化中間物與下式(
4-1)之胺化合物在有效形成式
(1A)化合物之反應條件下反應:
在各種實施例中,有效形成經氧化中間物之反應條件包含藉由與有效量的氧化劑反應而氧化式
(3)化合物。經氧化中間物(未繪示於圖4A或圖4B中)不需要單離且所屬技術領域中具有通常知識者可從反應條件的知識推斷其現存(existence)或存在(presence)。
可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種氧化劑。在各種實施例中,氧化劑係選自過一硫酸氫鉀(oxone)、間氯過氧苯甲酸(m-chloroperbenzoic acid, MCPBA)、H
2O
2、Na
2WO
4、NaOCl、三聚氰酸、NaIO
4、RuCl
3、O
2、或其組合。在一實施例中,氧化劑係過一硫酸氫鉀、MCPBA、或其組合。在一實施例中,氧化劑係過一硫酸氫鉀。在一實施例中,氧化劑係MCPBA。
在各種實施例中,有效形成經氧化中間物之反應條件包含在有效量的有機溶劑存在下氧化式
(3)化合物。可使用有效溶解式
(3)化合物之各種有機溶劑及氧化劑。在一實施例中,溶劑係低沸點氯化C
1-3烴,諸如氯仿或二氯甲烷(DCM)。在一些實施例中,溶劑包含水、乙醇、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、雙(2-丁氧基乙基)醚、雙(2-乙氧基乙基)醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、二㗁烷、或其組合。
在各種實施例中,有效形成經氧化中間物之反應條件包含在30分鐘至60小時之範圍內的反應時間。在一些實施例中,有效形成經氧化中間物之反應條件包含在30分鐘至48小時之範圍內的反應時間,例如,約0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、或48小時的反應時間,或在由選自前述反應時間值之任二者的端點所定義之範圍內的反應時間。
在各種實施例中,有效形成經氧化中間物之反應條件包含相對低的反應溫度。在一實施例中,有效形成該經氧化中間物之反應條件包含在約-25℃至約25℃之範圍內的反應溫度,例如,約-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、或25℃的反應溫度,或在由選自前述反應溫度值之任二者的端點所定義之範圍內的反應溫度。
在各種實施例中,有效使經氧化中間物與式(
4-1)之胺化合物反應以形成式
(1A)化合物之反應條件包含存在有效量的鹼(例如,有機鹼或無機鹼)。可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種鹼。在一實施例中,鹼係無機鹼。例如,在一實施例中,無機鹼係選自K
2CO
3、Na
2CO
3、NaHCO
3、NaOAc、或其組合。在一實施例中,鹼係有機鹼,諸如包含三級胺之有機鹼。例如,在一實施例中,有機鹼包含N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、或其組合。
在各種實施例中,有效形成式
(1A)化合物之反應條件包含在2分鐘至40小時之範圍內的反應時間。在一些實施例中,有效形成式
(1A)化合物之反應條件包含在4小時至36小時之範圍內的反應時間,例如,約4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、或36小時的反應時間,或在由選自前述反應時間值之任二者的端點所定義之範圍內的反應時間。
在各種實施例中,有效形成式
(1A)化合物之反應條件包含相對中等的反應溫度。在一實施例中,有效形成式
(1A)化合物之反應條件包含在約0℃至約50℃之範圍內的反應溫度,例如,約0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、或50℃的反應溫度,或在由選自前述反應溫度值之任二者的端點所定義之範圍內的反應溫度。
在各種實施例中,製造式
(1A)化合物之方法係如圖4A及/或圖4B中所繪示來進行。
其他實施例提供可用於製造式
(3-1)化合物之方法及化合物。例如,一實施例提供一種製造下式
(5)化合物之方法,其包含:
使下式
(5-1)化合物與乙酐在有效形成下式
(5-2)之乙醯基中間物之反應條件下反應;及
使該式
(5-2)之乙醯基中間物與氫氧化物鹼在有效形成該式
(5)化合物之反應條件下反應:
在各種實施例中,式
(5-1) 、式(5-2)、及式
(5)中之變數X係Cl、Br、或I。在一實施例中,X係Cl。式
(5-2)之乙醯基中間物不需要單離且所屬技術領域中具有通常知識者可從反應條件的知識推斷其現存或存在。
在各種實施例中,有效形成式
(5-2)之乙醯基中間物之反應條件包含使式
(5-1)化合物與乙酐在有效量的有機溶劑存在下反應。可使用有效溶解式
(5-1)化合物之各種有機溶劑及乙酐。在各種實施例中,有機溶劑包含乙腈(CH
3CN)、二㗁烷、甲苯、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、DCM、1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)、C
1-6醇(例如甲醇、乙醇)、或其組合。在一實施例中,有效形成式
(5)化合物之反應條件包含使式
(5-1)化合物與乙酐在有機溶劑存在下反應,該有機溶劑包含乙腈、C
1-6醇、或其組合。例如,在一實施例中,有機溶劑包含C
1-6醇,諸如乙醇。在另一實施例中,有機溶劑包含乙腈。在其他實施例中,乙酐反應物係以過量作為溶劑單獨使用或與有機溶劑組合使用。
在各種實施例中,有效形成式
(5-2)之乙醯基中間物之反應條件包含在30分鐘至12小時之範圍內的反應時間。在一些實施例中,有效形成式
(5-2)之乙醯基中間物之反應條件包含在30分鐘至10小時之範圍內的反應時間,例如,約1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10小時的反應時間,或在由選自前述反應時間值之任二者的端點所定義之範圍內的反應時間。
在各種實施例中,有效形成式
(5-2)之乙醯基中間物之反應條件包含相對中等的反應溫度。在一實施例中,有效形成式
(5-2)之乙醯基中間物之反應條件包含在約60℃至約130℃之範圍內的反應溫度,例如,約60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、或130℃的反應溫度,或在由選自前述反應溫度值之任二者的端點所定義之範圍內的反應溫度。
在一些實施例中,式
(5-2)之乙醯基中間物並未單離,而是與氫氧化物鹼在有效形成式
(5)化合物之反應條件下進行原位反應。可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種氫氧化物鹼。在各種實施例中,氫氧化物鹼係選自LiOH、NaOH、KOH、Mg(OH)
2、Ca(OH)
2、及其組合。例如,在一實施例中,氫氧化物鹼包含LiOH。
在各種實施例中,有效形成式
(5)化合物之反應條件包含使式
(5-2)之乙醯中間物與氫氧化物鹼在水性溶劑存在下反應,該水性溶劑包含乙腈(CH
3CN)、C
1-6醇(例如,甲醇、乙醇、或異丙醇)、或其組合。例如,在一實施例中,水性溶劑包含C
1-6醇水溶液,諸如乙醇水溶液。
在各種實施例中,有效形成式
(5)化合物之反應條件包含在1至30小時之範圍內的反應時間。在一些實施例中,有效形成式
(5)化合物之反應條件包含在2小時至24小時之範圍內的反應時間,例如,約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、或24小時的反應時間,或在由選自前述反應時間值之任二者的端點所定義之範圍內的反應時間。
在各種實施例中,有效形成式
(5)化合物之反應條件包含相對中等的反應溫度。在一實施例中,有效形成式
(5)化合物之反應條件包含在約0℃至約50℃之範圍內的反應溫度,例如,約0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、或50℃的反應溫度,或在由選自前述反應溫度值之任二者的端點所定義之範圍內的反應溫度。
在各種實施例中,製造式
(5)化合物之方法係如圖5A及/或圖5B中所繪示來進行。
在各種實施例中,式
(5)化合物係可用於製造式
(6)之另一中間化合物的中間物。例如,一實施例提供一種製造下式
(6)化合物之方法,其包含在有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件下使式
(5)化合物與氧化劑反應:
在各種實施例中,式
(5)及式
(6)中的變數X係Cl、Br、或I。例如,在一實施例中,變數X係Cl。
各種氧化劑可用來形成式
(6)化合物。在各種實施例中,有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件包含用有效量的氧化劑氧化式
(5)化合物,該氧化劑係選自NaOCl、NaOBr、KOCl、KOBr、Ca(OCl)
2、及其組合。
在各種實施例中,有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件包含將式
(5)化合物與氧化劑於溶劑中混合在一起。可使用有效溶解式
(5)化合物之各種有機溶劑及氧化劑。在一實施例中,溶劑係低沸點氯化C
1-3烴,諸如氯仿或二氯甲烷(DCM)。在其他實施例中,溶劑係水。在一些實施例中,溶劑包含水、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、甲苯、甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、或其組合。
在各種實施例中,有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件包含將式
(5)化合物與氧化劑在有效量的無機鹼存在下混合在一起。可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種無機鹼。合適的無機鹼之實例包括K
2CO
3、Na
2CO
3、及NaHCO
3。在一實施例中,無機鹼包含NaHCO
3。
有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件亦可包括以有效促進反應的量存在一或多種其他添加劑。在各種實施例中,有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件包含將式
(5)化合物與氧化劑在有效量的(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基(TEMPO)存在下混合在一起。在一些實施例中,有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件包含將式
(5)化合物與氧化劑在有效量的無機鹽存在下混合在一起。合適的無機鹽之實例包括LiCl、LiBr、NaCl、NaBr、KCl、KBr、及其組合。在一些實施例中,無機鹽包含NaBr。
在各種實施例中,有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件包含在1分鐘至6小時之範圍內的反應時間。在一些實施例中,有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件包含在2分鐘至4小時之範圍內的反應時間,例如,約2分鐘、5分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、或4小時的反應時間,或在由選自前述反應時間值之任二者的端點所定義之範圍內的反應時間。
在各種實施例中,有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件包含相對低的反應溫度。在一實施例中,有效形成式
(6)化合物之氧化反應條件包含在約-25℃至約25℃之範圍內的反應溫度,例如,約-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、或25℃的反應溫度,或在由選自前述反應溫度值之任二者的端點所定義之範圍內的反應溫度。
在各種實施例中,製造式
(6)化合物之方法係如圖6A及/或圖6B中所繪示來進行。
用來製造式
(6)化合物之式
(5)化合物可如圖7A及/或圖7B中所繪示來製造。所屬技術領域中具有通常知識者將認知到,於圖7A及圖7B中,式
(7-7)化合物係式
(5)化合物之實例,其中X係Cl。式
(6)化合物可用於製造式
(3-1)化合物,諸如化合物
(8-1),其中X係Cl,如圖8A及圖8B中所繪示。所屬技術領域中具有通常知識者將理解,圖7A、圖7B、圖8A、及圖8B繪示本揭露之其他態樣,其包括製造式
(1A)化合物之方法及製造式
(3)化合物之方法的例示性反應條件及實施例。
除非另有指明,否則本文中所使用之用語「結晶(crystalline)」及相關用語當用來描述物質、組分、產物、或形式時,意指該物質、組分、產物、或形式實質上係結晶的,例如如X射線繞射所判定。(參見例如
Remington's Pharmaceutical Sciences,20
thed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Pa., 173 (2000);
The United States Pharmacopeia,37
thed., 503-509 (2014))。
如本文中所使用,且除非另有指明,用語「約」及「大約」當與經提供來表徵特定固體形式的數值或值之範圍連結使用時,指示該值或值之範圍可偏離至所屬技術領域中具有通常知識者認為合理的程度,同時仍描述該固體形式,該數值或值之範圍例如特定溫度或溫度範圍(例如,描述熔融、脫水、去溶劑化、或玻璃轉移溫度者);質量變化(例如,隨溫度或濕度而變動的質量變化);溶劑或水含量(例如,質量或百分比);或峰位置(例如,在以例如IR或拉曼(Raman)光譜學或XRPD進行的分析中)。用於表徵晶體形式及非晶形式之技術包括但不限於熱重分析(thermal gravimetric analysis, TGA)、微差掃描熱量法(differential scanning calorimetry, DSC)、X射線粉末繞射測定法(X-ray powder diffractometry, XRPD)、單晶體X射線繞射測定法、振動光譜學(例如紅外光(IR)及拉曼光譜學)、固態及溶液核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)光譜學、光學顯微鏡術、熱載台光學顯微鏡術、掃描式電子顯微鏡術(scanning electron microscopy, SEM)、電子結晶學及定量分析、粒徑分析(particle size analysis, PSA)、表面積分析、溶解度研究及溶解研究。在一些實施例中,用語「約」及「大約」當用於此上下文中時,指示數值或值之範圍可在記載值或值之範圍的30%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%、或0.25%內變化。在莫耳比的上下文中,「約」及「大約」指示數值或值之範圍可在記載值或值之範圍的20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%、或0.25%內變化。應理解的是,一台機器與另一台機器、或一個樣本與另一個樣本的X射線粉末繞射圖形之峰的數值可能會有所不同,因此不應將引述值解讀為絕對的,而是可允許變化的,諸如±0.2度2θ(° 20)、或更多。例如,在一些實施例中,XRPD峰位置之值可變化至多±0.2度2θ,同時仍描述特定XRPD峰。
實例
(R)-2- 氯-7- 乙基-6,7- 二氫-5H- 環戊[b] 吡啶-7- 醇( 化合物8-1):將(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基膦醯胺(1276.7 g, 3.580 mol)在N
2下懸浮於100 L玻璃容器中的正庚烷(10 L, 5V)中。將懸浮液冷卻至-65℃之內部溫度。以0.47 L/min的平均速率經由蠕動泵添加於正庚烷中之1.0 M二乙基鋅(47.76 L, 47.76 mol)。總添加時間係100分鐘,目標內部溫度為-52±5℃。然後將溶液在-65℃下攪拌45分鐘。添加BF
3·OEt
2(169.5 g, 1.19 mol),歷時10分鐘,目標內部溫度為-67.5±2.5℃。將混合物在-65℃下攪拌60分鐘,其中反應變成漿液。經由蠕動泵以0.24 L/分鐘之速率添加於DCM (20L, 10V)中之2-氯-5,6-二氫-7H-環戊[b]吡啶-7-酮(
化合物7,2000 g,11.94 mol)。總添加時間係90分鐘,並將內部溫度維持在-65±5℃。將溶液在-65℃下攪拌4 h。使溫度在17小時內緩慢上升至20℃,其中藉由HPLC判定反應完成。將反應混合物轉移至另一個容器中,該容器含有初始冷卻至-5℃的飽和NH
4Cl (10 L, 5 V)。淬熄的內部溫度維持在10至25℃之間。將混合物過濾,並將殘餘物用4 L的DCM洗滌。將水相分離,並將有機層用水(10 L, 5 V)洗滌。將合併之水層用MTBE (10 L, 5 V)萃取。將合併之有機層濃縮至乾。添加2 L的MTBE並蒸發以移除DCM。將深色油狀物溶於(taken up) MTBE (5 L, 2.5 V)中並通過矽膠塞(10 kg, 5 wt),用下列體積之正庚烷/MTBE洗滌:(10:1, 33 L)、(7.5:1, 34 L)、(5:1, 54 L)、(3:1, 40 L)、(2:1, 45 L)。將洗提液在真空下濃縮以給出2.1 kg呈油狀物的
化合物 8-1。將化合物用正庚烷(2 L, 1 V)稀釋並加熱至60℃直到所有固體溶解。將混合物緩慢冷卻至30℃,並添加晶種(1% wt)。然後將漿液冷卻至10℃並攪拌1小時。將固體過濾並在N
2流下乾燥16小時以得到呈72%產率之米色固體
化合物 8-1(1.7 kg,純度99.8%,92.9%
ee)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.50 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (d,
J=8.1 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.33 (ddd,
J=4.3, 8.7, 13.4 Hz, 1H), 2.19 (ddd,
J=6.8, 9.0, 13.5 Hz, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.81 (qd,
J=7.3, 14.1 Hz, 1H), 0.94 (t,
J=7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ = 166.90, 150.07, 135.67, 134.94, 123.10, 81.98, 36.03, 32.37, 26.47, 8.13; LCMS (APCI) 198.1 [M+H]
+; 92.9% ee;藉由LCMS在Lux Cellulose-4管柱(4.6 × 150 mm)上進行掌性分析,其係以1.2 mL/min藉由CH
3CN/水0.1%甲酸洗提。在該等條件下,
化合物 8-1洗提為峰1(
t 1=8.16分鐘),並將鏡像異構物洗提為峰2(
t 1=8.54分鐘)。
(R)-2- 烯丙基-1-(7- 乙基-7- 羥基-6,7- 二氫-5H- 環戊[b] 吡啶-2- 基)-6-( 甲基硫基)-1,2- 二氫-3H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3- 酮( 化合物3):在20 L反應器中裝入
化合物 8-1(800 g, 4.05 mol)、CuI (153.9 g, 0.81 mol)、NaI (1215.2 g, 8.11 mol)、K
2CO
3(1397.5 g, 10.13 mol)、及2-烯丙基-6-(甲基硫基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(
化合物3-2,899.2 g,4.05 mol)及苯甲醚(13.6 L, 17 V)。將反應器用N
2沖洗30分鐘。在反應器中裝入反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(230.1 g, 1.62 mol)。將反應在130℃下攪拌20小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。將反應冷卻至25℃達2小時並過濾。將濾餅用苯甲醚(1600 mL, 2V)及MTBE (2400 mL, 3 V)洗滌。將合併之濾液用7.2 Kg NaCl於36 L濃NH
3(12 L x 3)中之混合物洗滌。將有機層濃縮至4 V。將粗製溶液在25℃下緩慢轉移至MTBE (2400 mL, 3 V)及正庚烷(21.6 L, 27 V)之攪拌溶液中。將含有粗製溶液之燒瓶用800 mL苯甲醚潤洗。添加
化合物 3(5 wt%晶種)。將混合物在25℃下攪拌1小時,然後在攪拌下冷卻至0℃達1小時。將固體過濾,用正庚烷(5V)洗滌,並在真空烘箱中在45℃下乾燥16小時,以給出產物
化合物 3(1300 g,純度96.6%,93.5% ee),產率80.8%。
將
化合物 3(900g)溶解於
iPrOH (9L, 10 V)中並在70℃下攪拌1小時。將溶液以每30分鐘10℃之速率冷卻。在35℃下,添加
外消旋化合物 3(0.45 g, 0.05% wt)。將溶液在35℃下攪拌16小時。將溶液過濾,並將母液濃縮至2.7 L (3 V)。將混合物在70℃下攪拌直到固體溶解,然後冷卻至45℃,在其中添加
化合物 3(9 g. 1 wt %)。將懸浮液冷卻至35℃,其中逐滴添加水(9 L, 10 V)。將漿液在25℃下攪拌1小時然後過濾。將固體在真空烘箱中在45℃下乾燥,以給出富集的
化合物 3(502 g,純度99.1%,97.1% ee),產率55.8%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.01 (s, 1H), 7.90 (d,
J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d,
J=8.1 Hz, 1H), 5.73-5.63 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.88-4.79 (m, 2H), 4.64 (dd,
J=6.1, 16.1 Hz, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 0.87 (t,
J=7.5 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d
6) δ 175.6, 166.2, 159.3, 157.9, 154.4, 146.6, 135.4, 135.1, 131.9, 118.4, 117.9, 103.9, 80.7, 45.9, 36.5, 31.4, 26.2, 13.9, 8.3; LCMS (APCI) 384.0 [M+H]
+。藉由HPLC在Chiralpak ID管柱(4.6 × 250 mm)上進行掌性分析,其係以於1.0 mL/min藉由0.1% DEA己烷:乙醇為45:55洗提。在該等條件下,鏡像異構物洗提為峰1(
t 1=5.62分鐘),並將產物
化合物 3洗提為峰2(
t 1=9.96分鐘)。
(R)-2-烯丙基-1-(7-乙基-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-6-((4-(4-甲基哌
-1-基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(
化合物1A):在20 L反應器中添加
化合物 3(750 g, 1.96 mol, 96.8% ee)及DCM (7.5 L, 10 V)。將頂部空間用N
2吹掃。將懸浮液冷卻至-5℃,並在反應中分六次裝入85% mCPBA (595.3 g, 2.93 mol),每15分鐘一次。將反應在-5℃下攪拌1小時,其中初始反應藉由HPLC來判定完成。在反應中裝入DIPEA (1011.1 g, 2.82 mol),歷時30分鐘。然後添加4-(4-甲基哌
-1-基)苯胺(
化合物4-1)(329.8 g, 2.05 mol),歷時45分鐘。將反應在10至15℃之間攪拌7小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。在反應混合物中裝入飽和Na
2SO
3(3750 mL, 5 V)。將溫度維持在10至15℃之間。將層分離,並將水層用DCM (3.75 L x 3, 5 V x 3)萃取。將合併之有機層用20% K
3PO
4(3.75 L, 5 V)及水(3.75 L, 5 V)洗滌。將有機層濃縮至4至5 V並添加iPrOH (1500 mL, 2.5 V)。將此重複兩次以移除DCM。添加iPrOH (1500 mL, 2.5 V)以提供總體積為5.6 L (7.5 V)。將懸浮液在70℃下加熱直到所有固體溶解。然後將混合物冷卻至40℃歷時1小時。在40℃下,在混合物中裝入化合物1A之晶種(3.75 g, 0.5% wt)。然後將混合物冷卻至25℃歷時1小時並在25℃下攪拌16小時。藉由過濾移除固體並用正庚烷(7.5 L, 10 V)洗滌。將固體在25℃下在N
2沖洗下乾燥16小時,以給出
化合物 1A(740 g,純度99.3%,97.1% ee),產率62%。
實例2 2- 氯-5,6- 二氫-7H- 環戊[b] 吡啶-7- 酮( 化合物7) 之程序化學途徑
2- 氯-6,7- 二氫-5H- 環戊[b] 吡啶( 化合物7-4):在N
2下,在1500 L反應器中裝入苄胺(
化合物7-1)(125.0 kg, 1167 mol)、環戊酮(97.50 kg, 1159 mol)、硫酸鎂(140.0 kg, 1163 mol)、及甲苯(600 kg, 5.5 V)。當苄胺藉由HPLC判定大於90%消耗時,將混合物在25至30℃下攪拌18小時。將反應過濾,並將濾餅用甲苯(200 kg, 1.8 V)潤洗。在攪拌下將濾液冷卻至0至10℃。在0至10℃攪拌下將三乙胺(120.0 kg, 1186 mol)添加至反應器中。然後經由蠕動泵在反應器中裝入乙酐(121.2 kg, 1187 mol)同時將溫度維持在0至10℃之間。在20至25℃下將反應攪拌16小時。亞胺中間物(
化合物7-2)係藉由HPLC判定>95%消耗。將混合物轉移至5000 L反應器。將有機層用水(500 L x 2)洗滌。在55至60℃真空下經由蒸餾移除甲苯。添加200 L的甲苯並經由蒸餾移除。將DMF (500 kg)添加至反應器中,並將溫度調整至-10至0℃。將POCl
3(446.3 kg, 2910 mol)經由蠕動泵添加至反應器中,同時將溫度維持在5至15℃之間。將反應在25℃下攪拌1小時然後加熱至105℃達12小時。將混合物冷卻至25℃並在25℃下將水(500 kg)逐滴滴入混合物中。藉由將30% NaOH溶液(875 kg)添加至反應器中將pH調整至5。將MTBE (1500 kg)添加至反應器中並將混合物攪拌30分鐘。將層分離,並將有機層透過矽藻土(20 kg)過濾。將濾餅用MTBE (300 kg)潤洗。將濾液用水(500 kg x 2)洗滌並將溶劑在50℃真空下移除。添加水(500 kg),並在添加36% HCl (250 kg)時將溫度維持在20至30℃。將反應混合物攪拌30分鐘,並用正庚烷(500 kg x 2)萃取。藉由添加30% NaOH溶液將pH調整至10至12,同時將溫度維持在20至30℃。將固體藉由過濾收集並用水(300 kg)洗滌。從125 kg的苄胺開始重複程序四次,以給出345 kg的粗製2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶。將165 kg的粗製2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶溶解於正庚烷(1500 kg)中,並與脫色炭(10 kg)在110℃下加熱2小時。將混合物冷卻至50℃,過濾,並在50℃真空下乾燥。然後將固體於乙醇(150 kg)及水(650 kg)中在20至25℃下漿化30分鐘。將固體藉由過濾移除並在45℃下乾燥24小時,以給出呈黃色固體之2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶(125 kg,純度99.4%)。以與165 kg批次相同的方式處理180 kg的粗製2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶,以總共給出呈黃色固體之2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶(
化合物7-4)(260 kg,純度99.3%),總產率28%。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.45 (d,
J=7.8 Hz, 1H), 7.0-7.2 (m, 1H), 3.00 (t,
J=7.8 Hz, 2H,), 2.91 (t,
J=7.5 Hz, 2H,), 2.15 (quin,
J=7.6 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl
3, 101 MHz) δ 166.5, 149.1, 135.7, 134.5, 121.1, 34.0, 30.0, 23.2; LCMS (APCI) 154.0 [M+H]
+。
2- 氯-6,7- 二氫-5H- 環戊[b] 吡啶-7- 醇( 化合物7-7):在25℃攪拌下,在3000 L反應器中裝入2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶(
化合物7-4) (125.0 kg, 817.0 mol)、DCM (576 kg)、及鄰苯二甲酐(242.5, 1637 mol)。將30%過氧化氫(302.5 kg, 2696 mol)添加至反應器中。將反應溫熱至40℃並攪拌18小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。在25℃下將50% Na
2SO
3溶液(500 kg)添加至反應混合物中並攪拌3小時。然後添加12% Na
2CO
3溶液(2500 kg)以將pH調整至8至10。將層分離,並將水層用DCM (750 kg x 3)萃取。將合併之有機層在40℃真空下濃縮。添加MTBE (375 kg)並濃縮以移除DCM。在25℃下將粗製殘餘物用MTBE (143.7 kg)及正庚烷(350 kg)漿化3小時。將固體藉由過濾移除並在30℃真空下乾燥18小時,以給出呈灰白色固體之2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶1-氧化物(125 kg,純度99.8%)。將此程序重複於135 g批次之2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶,以總共提供呈灰白色固體之2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶1-氧化物(
化合物7-5)(258 kg,純度99.8%),產率93%。
在25至30℃下將乙酐(387 kg, 760.6 mol)添加至3000 L反應器中,然後在攪拌下溫熱至80至95℃。在1000 L反應器中將2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶1-氧化物(
化合物7-5)(129 kg, 760.6 mol)溶解於CH
3CN (516 kg)。然後在80至95℃的溫度下將此溶液添加至3000 L反應器中歷時4小時。在80至95℃下將反應攪拌3小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。將CH
3CN經由蒸餾移除,並將殘餘物溶解於DCM (1238 kg)中,接著添加13% Na
2CO
3溶液(1935 kg)以將pH調整至8至9。將層分離,並將水層用DCM (774 kg)萃取。將合併之有機層濃縮。
在25℃攪拌下將乙醇(412.8 kg)、水(322.5 kg)、及LiOH (45.15 kg, 1075 mol)添加至粗製殘餘物中。將反應在25℃下攪拌8小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。將3N HCl溶液(312.4 kg)添加至溶液中以將pH調整至1。將混合物過濾,並將殘餘物用乙醇(103.3 kg)及水(129 kg)洗滌。將30% NaOH溶液(154.8 kg)添加至混合物中以將pH調整至9。添加DCM (774 kg)並將混合物攪拌30分鐘。將層分離,並將水層用DCM(774 kg及387 kg)萃取。在40℃下將合併之有機層與脫色炭(26 kg)攪拌1小時。將混合物冷卻,過濾,並移除DCM。添加MTBE (290 kg)然後濃縮以移除DCM。將粗製殘餘物溶解於MTBE (50 kg)中並在20至30℃下攪拌2小時。在0至5℃下將產物藉由攪拌1小時而沉澱。將固體藉由過濾移除,用MTBE (50 kg)潤洗,並在20至30℃真空下乾燥12小時,以提供呈灰白色固體之2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇(45 kg,純度98%)。將化學反應重複於129 kg之第二批次之2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶1-氧化物,以總共提供呈灰白色固體之2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇(
化合物7-7)(147 kg,純度98%),產率58%。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.5-7.6 (m, 1H), 7.20 (d,
J=7.9 Hz, 1H,), 5.20 (t,
J=6.7 Hz, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H);
13C NMR (CDCl
3, 101 MHz) δ 165.4, 150.1, 135.8, 135.2, 123.2, 74.3, 32.8, 26.9; LCMS (APCI) 170.0 [M+H]
+。
2- 氯 -5,6- 二氫 -7H- 環戊 [b] 吡啶 -7- 酮(
化合物 7):在25至30℃攪拌下,在3000 L反應器中裝入2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇(
化合物 7-7)(73.5 kg, 434.9 mol)、NaHCO
3(75.5 kg, 874.9 mol)、NaBr (7.35 kg, 714.3 mol)、TEMPO (0.36 kg, 2.3 mol)、及DCM (955.5 kg)。將反應混合物在攪拌下冷卻至-15至0℃並在反應中逐滴裝入10% NaOCl (326.7 kg, 438.5 mol)。在添加期間,將溫度維持在-10至5℃之間。當反應藉由HPLC判定為完成時,將反應在-10至5℃下攪拌30分鐘。在25至30℃攪拌下將5% Na
2SO
3溶液(385.9 kg)添加至反應中。將反應物攪拌30分鐘,並將混合物過濾。將濾餅用DCM (147 kg)洗滌。將層分離,並將水層用DCM (488.7 kg)萃取。將合併之有機層在40℃真空下濃縮。將異丙醇(146 kg)加至混合物中並濃縮以移除殘餘DCM。在50至55℃下將粗製殘餘物用MTBE (183.95 kg)及異丙醇(117.6 kg)漿化2小時,然後冷卻至10至20℃。將固體藉由過濾移除,並用MTBE (110.25 kg)洗滌,以給出呈淺綠色固體之2-氯-5,6-二氫-7H-環戊[b]吡啶-7-酮(71.5 kg,濕的)。用73.5 kg之第二批次之2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇重複化學反應,以提供呈淺綠色固體之第二批次之2-氯-5,6-二氫-7H-環戊[b]吡啶-7-酮(70 kg,濕的)。將71.5及70 kg批次之2-氯-5,6-二氫-7H-環戊[b]吡啶-7-酮合併,並在20至30℃下用MTBE (600 kg)研製2.5小時。將材料過濾並在50至55℃真空下乾燥以得到呈灰白色固體之2-氯-5,6-二氫-7H-環戊[b]吡啶-7-酮(
化合物7)(121 kg,純度99.6%),產率82%。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.86 (td,
J=0.8, 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d,
J=8.1 Hz, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H);
13C NMR (CDCl
3, 101 MHz) δ 203.3, 154.2, 153.0, 148.4, 137.8, 128.5, 35.1, 23.0; LCMS (APCI) 168.0 [M+H]
+。
實例3 2- 烯丙基-6-( 甲基硫基)-1,2- 二氫-3H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3- 酮( 化合物3-2) 之程序化學途徑
(1,3- 二側氧基異吲哚啉-2- 基) 胺甲酸三級丁酯:在3000 L反應器中將肼羧酸三級丁酯(100 kg 756.6 mol)溶解於乾甲苯(1040 kg)中。在反應器中裝入鄰苯二甲酐(106.5 kg, 719 mol),其給出懸浮液。然後在100至115℃下將反應攪拌6小時,同時利用迪安-斯塔克(Dean-Stark)設備來移除水。基於鄰苯二甲酐的消耗,反應藉由HPLC來判定完成。在20至30℃下將反應攪拌12小時,其中形成白色沉澱物。將沉澱物藉由過濾移除並用正己烷(75 kg X 2)洗滌。在25至35℃真空下將化合物乾燥,以提供呈白色固體之(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)胺甲酸三級丁酯(170 kg,純度98.3%),產率86%。
1H NMR (DMSO–d
6, 300 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) 207.1 [M+H]
+。
烯丙基(1,3- 二側氧基異吲哚啉-2- 基) 胺甲酸三級丁酯:在15至25℃下在3000 L反應器中將(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)胺甲酸三級丁酯(149.5 kg 572 mol)懸浮於CH
3CN (1500 kg)中。然後將K
2CO
3(317 kg, 2,294 mol)及Me
3N
+BnCl
-(10.6 kg, 57.2 mol)添加至反應器中,提供黃色懸浮液。將烯丙基溴(103.6 kg, 858 mol)添加至反應中。將混合物在攪拌下加熱至50至55℃達6小時。在反應期間,混合物變成白色懸浮液。在6小時後,將(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)胺基甲酸三級丁酯藉由HPLC判定為消耗掉。將反應冷卻至25至30℃並過濾。將濾餅用EtOAc (100 L)洗滌。將濾液濃縮,並將粗製材料溶於EtOAc (600 L)及水(600 L)中。將層分離,並將水層用EtOAc (300 L)萃取。將合併之有機層乾燥(Na
2SO
4)並濃縮至100 L。添加己烷(500 L)並將混合物濃縮。將此重複以移除EtOAc。然後將殘餘物用己烷(300 L)研製。將固體藉由過濾收集並在25℃真空下乾燥,以給出呈白色固體之烯丙基(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)胺甲酸三級丁酯(150 kg,純度99%),產率87%。
1H NMR (DMSO–d
6, 300 MHz) δ 8.02-7.93 (m, 4H), 5.93-5.78 (m, 1H), 5.26 (dd,
J=17.1, 0.9 Hz, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.18 (d,
J=6.6 Hz, 2H), 1.46 & 1.25 (s, 9H); MS (ESI) 247.2 [M+H]
+。
1- 烯丙基肼-1- 羧酸三級丁酯:在15至25℃下在3000 L反應器中將烯丙基(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)胺甲酸三級丁酯(179.5 kg, 594 mol)懸浮於IPA (900 L)中。在10至25℃下將乙烷-1,2-二胺(250 kg, 4167 mol)逐滴添加至反應器,並在15至25℃下將反應攪拌16小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。將混合物濃縮至450 L並添加水(1,200 L)。將混合物用MTBE (600 L x 4)萃取,並將合併之有機層乾燥(Na
2SO
4),將溶劑移除以給出呈淺棕色油狀物之1-烯丙基肼-1-羧酸三級丁酯(94 kg,純度99%),產率92%。
1H NMR (DMSO–d
6, 300 MHz) δ 5.86-5.74 (m, 1H), 5.11 (brs, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.47 (brs, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
2- 烯丙基 -6-( 甲基硫基 )-1,2- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 酮:在3000 L反應器中將4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(121.8 kg, 524.7 mol)溶解於THF (615 kg)中。添加1-烯丙基肼-1-羧酸三級丁酯(99 kg, 574.2 mol)及DIPEA (168.3 kg, 1312 mol),給出清澈溶液。在70至75℃下將反應攪拌16小時,其中反應溶液變成黃色。反應藉由HPLC來判定完成,並將反應冷卻至25℃。將反應用水(8 V)稀釋,並用EtOAc (5V x 2)萃取。將合併之有機層用1 N HCl (5 V x 6)洗滌。將有機層乾燥(Na
2SO
4)並濃縮以提供呈棕色油狀物之4-(2-烯丙基-2-(三級丁氧基羰基)肼基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(190 kg,純度98.6%)。
在20℃下在3000 L反應器中將4-(2-烯丙基-2-(三級丁氧基羰基)肼基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(190 kg, 516 mol)溶解於DCM (380 L)中。將反應冷卻至-5℃並在-5至0℃下將TFA (588 kg, 5160 mol)逐滴添加至混合物中。然後在25℃下將混合物攪拌1小時,接著在45至50℃下攪拌1小時。反應藉由HPLC來判定完成。然後將反應冷卻至0至5℃,並逐滴將40% NaOH溶液(4 V)添加至反應中歷時6小時,同時將溫度維持在0至15℃之間。在pH >11時,反應變成漿液。添加MeOH (5 V)並將反應在25℃下攪拌5小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。將反應混合物濃縮以移除MeOH及DCM。在0至10℃下將3 N HCl (12 V)添加至殘餘物中以調整pH<1。溶液變成黃色並形成固體。將固體藉由過濾收集並用水(2 V)洗滌。將粗製固體懸浮於水(4 V)中並在65至70℃下加熱2小時。將混合物冷卻至35℃並過濾。將熱水洗滌重複三次。將材料在真空下在50至55℃下乾燥48小時,以提供呈黃色固體之2-烯丙基-6-(甲基硫基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(
化合物3-2)(100 kg,純度99%),產率88%。
1H NMR (DMSO-d
6, 400 MHz) δ 12.72 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 5.8-6.0 (m, 1H), 5.0-5.2 (m, 2H), 4.38 (td,
J=1.4, 5.3 Hz, 2H,), 2.5-2.5 (m, 3H); MS (ESI) 223.1 [M+H]
+。
實例 4 (R)-N-(3- 甲基 -1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -2- 基 )-P,P- 二苯基膦醯胺之程序化學途徑
(R)-2- 胺基 -3- 甲基 -1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -1- 酮鹽酸鹽:將D-纈胺酸(78 kg, 665.8 mol)、NaHCO
3(111.92 kg, 1332.2 mol)、及BOC
2O (145.17 kg, 665.8 mol)添加至含有THF (830 kg)及水(935 kg)之3000 L反應器中。將混合物在攪拌下加熱至60至65℃達14小時。反應藉由HPLC來判定完成。在真空下在45℃下將混合物濃縮,將殘餘物溶解於DCM (933 kg)中並冷卻至5℃。添加20% NaHSO
4(896 kg)水溶液以將pH調整至3。將混合物攪拌30分鐘,並將層分離。將水層用DCM (930 kg)萃取。將合併之有機層用水(468 kg)洗滌並用於下一步驟。
將(三級丁氧基羰基)-D-纈胺酸(665.8 mol)於DCM (1863 kg)中之溶液添加至3000 L反應器中並在20℃下攪拌。添加HOBT (98.96 kg, 732.4 mol)及EDCI (153.2 kg, 799.2 mol)歷時1小時並將混合物冷卻至0℃。添加吡咯啶(118.4 kg, 1664.8 mol)歷時3小時同時將溫度維持在0至11℃之間。在11℃下將反應混合物攪拌16小時,其中藉由HPLC判定反應為完成。添加10%檸檬酸(500 kg)並將混合物攪拌30分鐘。將層分離,並將有機層用0.5 N NaOH (490 kg)、水(480 kg)洗滌,並乾燥(MgSO
4)。將DCM層直接用於下一步驟。
將(R)-(3-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(665.8)於DCM (1863 kg)中之溶液添加至3000 L反應器中並冷卻至5℃。將4 M HCl於二㗁烷(945 kg, 3600 mol)中添加至反應混合物中。在15℃下將反應攪拌12小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。將反應混合物在真空下在45℃下濃縮。添加THF (180 kg),然後在真空下藉由濃縮以移除殘餘DCM。添加THF (450 kg),並在25℃下將殘餘物攪拌17小時。將混合物離心以獲得呈白色固體之(R)-2-胺基-3-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽(115.8 kg,純度98%),產率81%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.43 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 4H), 1.16-1.14 (m, 6H)。MS (ESI) 171.2 [M+H]
+。
(R)-N-(3- 甲基-1-( 吡咯啶-1- 基) 丁-2- 基)-P,P- 二苯基膦醯胺:在N
2下將(R)-2-胺基-3-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽(46 kg, 222.53 mol)添加至含有THF (409 kg)之2000 L反應器中。將1 M BH
3於THF (382.8 kg, 445.12 mol)中添加至反應中。在添加期間,溫度增加至38℃。將反應加熱至65℃達16小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。將反應冷卻至30℃並將MeOH (91.2 kg)添加至溶液中歷時2小時。在45℃真空下將混合物濃縮。將DCM (184 kg)及水(138 kg)添加至殘餘物中,接著添加2 M NaOH (162.89 kg)以將pH調整至10。將層分離,並將水層用DCM (184 kg)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO
4)。將DCM層過濾並直接用於下一步驟。
在N
2下將(R)-3-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丁-2-胺(222.53 mol)於DCM (368 kg)中之溶液添加至1000 L反應器中,接著添加TEA (52.04 kg, 514.28 mol)。將溶液冷卻至0℃,並添加二苯基膦醯氯(diphenylphosphinic chloride) (60.1 kg, 253.98 mol)歷時2.5小時。將反應攪拌1小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。添加10% NaHCO
3(120 L)歷時1小時並將反應混合物攪拌30分鐘。將有機層分離,用10% NaHCO
3(120 L)及鹽水(120 L)洗滌。在真空下在30℃下將有機層濃縮。將正庚烷(52 L)添加至殘餘物中並在真空下移除殘餘DCM。添加正庚烷(89 L)並將混合物攪拌1小時。將混合物離心以給出白色固體,然後將其懸浮於MTBE (67 kg)中並攪拌1小時。將固體藉由離心移除。此時,將材料與另一個第二批之由46 kg的(R)-2-胺基-3-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽合成的(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基膦醯胺合併。將合併之批次添加MTBE (20 L)及正庚烷(200 L)中並攪拌2小時。將混合物離心以給出呈白色固體之產物(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基膦醯胺(94.3 kg,純度99.2%,掌性純度99.9%),產率59%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 7.86-7.75 (m, 4H), 7.53-7.45 (m, 6H), 4.85-4.80 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.29 (s, 4H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.58 (s, 4H), 0.85 (d,
J=7.20 Hz, 3H), 0.81 (d,
J=6.80 Hz, 3H); MS (ESI) 357.3 [M+H]; [α]
D 20= +10.6 (
c1.00, THF);記述l-異構物[α]
D 20= –9.2 (
c1.00, THF)。
實例5 化合物(1A) 之程序化學途徑
(R)-2- 烯丙基-1-(7- 乙基-7- 羥基-6,7- 二氫-5H- 環戊[b] 吡啶-2- 基)-6-((4-(4- 甲基哌 𠯤-1- 基) 苯基) 胺基)-1,2- 二氫-3H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3- 酮(
化合物1A):在500 L反應器中添加
化合物 3(7.00 kg, 18.25 mol, 96.8% ee)及異丙醇(70.0 L, 10 V)。將頂部空間用N
2吹掃,然後將溶液冷卻至-10至0℃。將過一硫酸氫鉀(9.52 kg,15.52 mol溶解於70.0 L水中,10 V)緩慢添加至混合物中歷時5小時,同時維持-10至0℃之反應溫度。添加完成後,將混合物在相同溫度下再攪拌2.5小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。在-5 ± 5℃之溫度下,在混合物中裝入NaHCO
3水溶液(6.30 kg,7.49 mol溶解於56.0 L水中,8 V)歷時2小時,直到pH為7至8。在維持相同溫度的同時,添加DCM (78.0 kg, 8.4 V),並將混合物攪拌1小時。確認水相之pH在7至8,並在-5 ± 5℃之溫度下添加Na
2S
2O
3之水溶液(4.55 kg的Na
2S
2O
3·H
2O,18.31 mol溶解於水35.0 L中,5 V)歷時4小時。將水層用KI澱粉試紙進行測試以確認所有氧化劑的淬滅。將雙相混合物過濾,並將濾餅用DCM (19.0 kg, 2 V)洗滌。將相分離,並將有機層通過矽藻土(10.0 kg, 1.4 X)過濾。將矽藻土用DCM (19.0 kg, 2 V)洗滌並添加4-(4-甲基哌
-1-基)苯胺(
化合物4-1)(3.25 kg, 17.30 mol)。將有機層濃縮至8至10 V並添加iPrOH (35.0 L, 5 V)。在≤70℃下在減壓下將混合物濃縮至10 V。將混合物加熱至80 ± 5℃,並且攪拌至少12小時,其中反應藉由HPLC來判定完成。將混合物冷卻至25 ± 5℃,並添加K
2CO
3水溶液(0.63 kg,0.46 mol溶於水21 L,3 V)。將pH調整至8至10。添加DCM (70.0 L, 10 V),並將混合物攪拌30分鐘,然後讓其靜置1小時。將相分離,並將水添加至有機層。將混合物攪拌30分鐘,然後讓其靜置1小時。添加DCM (14.0 L, 2 V)。將相分離,並將有機層過濾通過微孔過濾器,將其用DCM (7.0 L, 1 V)沖洗。將合併之有機層在減壓下濃縮至4至5 V。添加IPA (35.0 L, 5 V),並將混合物在減壓下濃縮至4至5 V (3x)。添加IPA (17.5 L, 2.5 V),並將混合物加熱至70 ± 5℃直到完全溶解。將反應器溫度冷卻至40 ± 5℃歷時3小時,並添加
化合物 1A之晶種(35.0 g, 0.5 wt%)。在該溫度下將漿液進一步攪拌1小時,之後冷卻至0 ± 5℃歷時4小時。在0 ± 5℃下將混合物攪拌16小時。藉由過濾分離固體,用IPA (17.5 L, 2.5 V)洗滌,用正庚烷(70.0 L, 10 V)洗滌,並在控制在45 ± 5℃的真空烘箱中用小氮氣流乾燥至少8小時(每4至5小時翻轉一次)。當樣本LOD小於15%時停止乾燥以提供
化合物 1A(7.23 kg,純度99.3%,97.1% ee),產率62%。
基於乾濾餅之重量進行再結晶。將丙酮(23.17 L, 3.2 V)、
化合物 1A(7.24 kg, 1.0 eq.)、及純水(5.80 L, 0.8 V)添加至300 L反應器中並溫熱至50℃直到固體完全溶解。將溶液透過微孔管線過濾器(microporous in-line filter)轉移至乾淨的300 L反應器中,並將反應器及過濾器單元用丙酮:純水(v:v = 4:1, 7.24 L, 1 V)潤洗。將溶液攪拌30分鐘,然後冷卻至33℃歷時1小時。在33℃下一次性添加
化合物 1A的晶種(65.0 g, (1-LOD) x1% wt., LOD = 12%)。將混合物在33℃下攪拌5.5小時。將純水(21.7 L, 3 V)緩慢添加至反應器中歷時5.5小時,然後添加額外純水(43.4 L, 6 V)至反應器中歷時2.1小時。將漿液冷卻至4℃歷時2小時然後攪拌8.5小時。將產物過濾並用丙酮:純水(v:v = 4/10, 14.5 L, 2 V)潤洗。將濾餅置於控制在20℃下之真空烘箱中,在真空下用N
2輕微吹掃16小時,然後在40℃下持續16小時以獲得呈黃色固體之
化合物 1A(5.98 kg,純度100.00%,掌性純度99.6%,產率62.2%)。
表徵方法XRPD參數
為了XRPD分析,使用PANalytical Empyrean X射線粉末繞射儀。
DSC參數
TGA參數
儀器 | PANalytical, Empyrean |
輻射 | Cu Kα (λ = 1.5418 Å) |
偵測器 | PIXcel 1D |
掃描角度 | 3-40° (2θ) |
掃描步進 | 0.013° (2θ) |
掃描速度 | 20.4 s/步進 |
管電壓/電流 | 45 kV/40 mA |
發散狹縫 | 1/8° |
旋轉 | 開 |
樣本夾具 | 零背景樣本盤 |
儀器 | TA, Discovery DSC 250 |
樣本盤 | 鋁,具針孔之蓋 |
溫度範圍 | 25至300℃ |
加熱速率 | 10℃/min |
吹掃氣體 | N 2 |
流速 | 50 mL/min |
儀器 | TA, Discovery TGA 55 |
樣本盤 | 鋁製,開放型 |
溫度範圍 | RT至300℃ |
加熱速率 | 10℃/min |
吹掃氣體 | N 2 |
流速 | 天平室:40 mL/min |
樣本室:60 mL/min |
此外,雖然前述已藉由說明和示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的,所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行各式各樣的改良而不背離本揭露之精神。因此,應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明,且並非意欲限制本揭露之範疇,而是亦涵蓋伴隨本揭露之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。
[圖1]繪示製造式
(1A)及
(1B)化合物之先前技術方法,其利用式
(1-1)化合物作為起始材料。
[圖2]繪示製造式
(1-1)化合物之先前技術方法。
[圖3A]繪示製造式
(3)化合物之方法的實施例。
[圖3B]繪示製造式
(3)化合物之方法的實施例。
[圖4A]繪示製造式
(1A)化合物之方法的實施例。
[圖4B]繪示製造式
(1A)化合物之方法的實施例。
[圖5A]繪示製造式
(5)化合物之方法的實施例。
[圖5B]繪示製造式
(5)化合物之方法的實施例。
[圖6A]繪示製造式
(6)化合物之方法的實施例。
[圖6B]繪示製造式
(6)化合物之方法的實施例。
[圖7A]繪示製造式
(7)化合物之方法的實施例,其係式
(6)化合物之實施例,其中變數X係Cl。
[圖7B]繪示製造式
(7)化合物之方法的實施例。式
(7-7)化合物係式
(5)化合物之實施例,其中變數X係Cl。
[圖8A]繪示製造式
(1A)化合物之方法的實施例,其利用式
(7)化合物作為起始材料。
[圖8B]繪示製造式
(1A)化合物之方法的實施例,其利用式
(7)化合物作為起始材料。
[圖9]提供化合物3的代表性X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction, XRPD)圖形。
[圖10]提供化合物3的代表性DSC熱分析圖。
[圖11]提供化合物3的代表性TGA熱分析圖。
Claims (53)
- 如請求項1之化合物,其具有至少85%之ee。
- 如請求項1之化合物,其具有至少90%之ee。
- 如請求項1之化合物,其具有至少95%之ee。
- 如請求項1之化合物,其具有至少97%之ee。
- 如請求項1之化合物,其中式(3)係結晶固體。
- 如請求項6之化合物,其中該結晶固體係藉由X射線粉末繞射圖中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰係選自約8.6度2θ ± 0.2度2θ、約11.5度2θ ± 0.2度2θ、約17.3度2θ ± 0.2度2θ、及約23.2度2θ ± 0.2度2θ。
- 如請求項8之方法,其中該等烏耳曼偶合反應條件包含使該式 (3-1)化合物與該式 (3-2)化合物在有效量的極性非質子性溶劑、螯合配位基、CuI、NaI、及無機鹼存在下一起反應。
- 如請求項9之方法,其中該螯合配位基包含反-N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺、2,2'-聯吡啶、N,N'-二苄基乙烷-1,2-二胺、反-1,2-二胺基環己烷、或其組合。
- 如請求項9或10之方法,其中該螯合配位基包含反-N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺。
- 如請求項9至11中任一項之方法,其中該極性非質子性溶劑包含二㗁烷、苯甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)、二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮、或其混合物。
- 如請求項9至12中任一項之方法,其中該極性非質子性溶劑包含苯甲醚。
- 如請求項9至13中任一項之方法,其中該無機鹼包含K 2CO 3、K 3PO 4、Cs 2CO 3、Na 2CO 3、或其組合。
- 如請求項9至14中任一項之方法,其中該無機鹼包含K 2CO 3。
- 如請求項8至15中任一項之方法,其中該等烏耳曼偶合反應條件包含在4至36小時之範圍內的反應時間。
- 如請求項8至15中任一項之方法,其中該等烏耳曼偶合反應條件包含在約70℃至約150℃之範圍內的反應溫度。
- 如請求項18之方法,其中該等有效形成該經氧化中間物之反應條件包含藉由與有效量的氧化劑反應來氧化該式 (3)化合物,該氧化劑係選自過一硫酸氫鉀、間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、H 2O 2、Na 2WO 4、NaOCl、三聚氰酸、NaIO 4、RuCl 3、O 2、或其組合。
- 如請求項19之方法,其中該氧化劑係過一硫酸氫鉀、MCPBA、或其組合。
- 如請求項18至20中任一項之方法,其中該等有效形成該經氧化中間物之反應條件包含在有效量的有機溶劑存在下氧化該式 (3)化合物。
- 如請求項18至21中任一項之方法,其中該等有效形成該經氧化中間物之反應條件包含在約-25℃至約25℃之範圍內的反應溫度。
- 如請求項18至22中任一項之方法,其中該等有效形成該經氧化中間物之反應條件包含在30分鐘至48小時之範圍內的反應時間。
- 如請求項18至23中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (1A)化合物之反應條件包含在約0℃至約50℃之範圍內的反應溫度。
- 如請求項18至24中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (1A)化合物之反應條件包含在4至36小時之範圍內的反應時間。
- 如請求項18至25中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (1A)化合物之反應條件包含存在有效量的鹼。
- 如請求項26之方法,其中該鹼包含無機鹼。
- 如請求項27之方法,其中該無機鹼係選自K 2CO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3、NaOAc、或其組合。
- 如請求項26之方法,其中該鹼包含有機鹼。
- 如請求項29之方法,其中該有機鹼包含三級胺。
- 如請求項30之方法,其中該有機鹼包含N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、或其組合。
- 如請求項32之方法,其中該氫氧化物鹼包含LiOH。
- 如請求項32或33之方法,其中X係Cl。
- 如請求項32至34中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (5-2)之乙醯基中間物之反應條件包含使該式 (5-1)化合物與乙酐在有效量的有機溶劑存在下反應。
- 如請求項32至35中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (5-2)之乙醯基中間物之反應條件包含在約60℃至約130℃之範圍內的反應溫度。
- 如請求項32至36中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (5-2)之乙醯基中間物之反應條件包含在30分鐘至10小時之範圍內的反應時間。
- 如請求項32至37中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (5)化合物之反應條件包含使該式 (5-2)之乙醯基中間物與該氫氧化物鹼在水性溶劑存在下反應,該水性溶劑包含C 1-6醇。
- 如請求項38之方法,其中該水性溶劑包含乙醇水溶液。
- 如請求項32至39中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (5)化合物之反應條件包含在約0℃至約50℃之範圍內的反應溫度。
- 如請求項32至40中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (5)化合物之反應條件包含在2至24小時之範圍內的反應時間。
- 如請求項42之方法,其中X係Cl。
- 如請求項42或43之方法,其中該等有效形成該式 (6)化合物之氧化反應條件包含以有效量的氧化劑氧化該式 (5)化合物,該氧化劑係選自NaOCl、NaOBr、KOCl、KOBr、Ca(OCl) 2、及其混合物。
- 如請求項42至44中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (6)化合物之氧化反應條件包含將該式 (5)化合物與該氧化劑於溶劑中混合在一起。
- 如請求項45之方法,其中該溶劑包含有機溶劑。
- 如請求項42至46中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (6)化合物之氧化反應條件包含將該式 (5)化合物與該氧化劑在有效量的(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基(TEMPO)存在下混合在一起。
- 如請求項42至47中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (6)化合物之氧化反應條件包含將該式 (5)化合物與該氧化劑在有效量的無機鹼存在下混合在一起。
- 如請求項48之方法,其中該無機鹼包含NaHCO 3。
- 如請求項42至49中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (6)化合物之氧化反應條件包含將該式 (5)化合物與該氧化劑在有效量的無機鹽存在下混合在一起,該無機鹽係選自LiCl、LiBr、NaCl、NaBr、KCl、KBr、及其混合物。
- 如請求項50之方法,其中該無機鹽包含NaBr。
- 如請求項42至51中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (6)化合物之氧化反應條件包含在約-25℃至約25℃之範圍內的反應溫度。
- 如請求項42至52中任一項之方法,其中該等有效形成該式 (6)化合物之氧化反應條件包含在2分鐘至4小時之範圍內的反應時間。
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