JP2023515271A - ウイルス関連炎症を処置するための方法及び組成物 - Google Patents

ウイルス関連炎症を処置するための方法及び組成物 Download PDF

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Abstract

本明細書に記載の組成物及び方法は、単独で又は細胞外小胞取り込み阻害剤若しくは他の薬剤と組み合わせて使用される、インフラマソーム成分に対して指向される抗体など、哺乳動物におけるインフラマソームシグナル伝達を阻害する方法及び薬剤を含む。ウイルス関連肺炎症、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのウイルス感染に関連する肺炎症を処置するための組成物及びその使用方法も本明細書に記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月２３日に出願された米国特許出願公開第１６／８５６，４０７号明細書に対する優先権を主張し、これは、２０１８年７月３日に出願された米国特許出願公開第１６／０２６，４８２号明細書（現在、２０２０年７月７日に発行された米国特許第１０，７０３，８１１号明細書）に対する優先権を主張し、且つその一部継続出願であり、これは、２０１７年１２月２８日に出願された国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第１７／６８７１３号明細書の一部継続出願であり、これは、２０１６年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／４４０，１８０号からの優先権を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記載
本発明は、国立神経疾患・脳卒中研究所（ＮＩＮＤＳ）によって与えられた助成金番号４Ｒ４２ＮＳ０８６２７４－０２及び国立衛生研究所によって与えられた助成金番号５Ｒ４２ＮＳ０８６２７４－０３の下で米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式コピー（ファイル名：ＵＮＭＩ＿０１０＿０５ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０２１年４月２３日、ファイルサイズ約２０キロバイト）。
本発明は、概して、ウイルス学、免疫学及び医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は肺における炎症を生じるウイルス感染、損傷又は状態に応答して炎症を低減させるための処置として、哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺におけるＡＳＣ（カスパーゼ活性化動員ドメイン（ＣＡＲＤ）を含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質）活性及びアブセント・イン・メラノーマ２（Ａｂｓｅｎｔ ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ ２）（ＡＩＭ２）インフラマソーム活性を調節するための組成物及び方法に関する。本発明は、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はそのフラグメントにも関する。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は急性肺損傷（ＡＬＩ）などの危険で死亡の可能性のある状態を引き起こす、１本鎖プラスセンスＲＮＡゲノム（３０ｋｂ）を有するエンベロープウイルスである。ＡＲＤＳ／ＡＬＩは、主要な公衆衛生上の問題であり、この疾患の病態生理学の理解が大幅に進歩したにもかかわらず、死亡率及び罹患率は、依然として高いままである。世界保健機関によると、２００２年１１月～２００３年７月のＳＡＲＳ－ＣｏＶの死亡率は、９．６％であった。ＣｏＶ－２の死亡率は、依然として正確に決定されていないが、コロナウイルスは、インフルエンザのように周期的に発生すると予想される。したがって、患者集団の現在及び将来の医療ニーズを解決するために、新しい治療法及びワクチンを特定する必要がある。
全身性炎症因子は、肺機能不全及び肺損傷をもたらし得る。大量の分泌炎症性メディエーター（サイトカイン、ケモカイン及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む）は、損傷細胞から放出され、肺における炎症に寄与する。さらに、インターロイキン（ＩＬ）－１βは、ＡＬＩを有する患者からの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）で有意に上昇し、ＩＬ－１βを含むサイトカイン活性化好中球は、毛細血管の肺内皮表面に付着し、間質及び肺胞腔に移動する。これらの発見は、ＡＬＩにおけるインフラマソームの役割を示唆している。さらに、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、ＲＮＡウイルス感染時にビロポリンによって誘導される細胞損傷を感知することに関与している（Ｎｉｅｔｏ－Ｔｏｒｒｅｓ，Ｖｅｒｄｉａ－Ｂａｇｕｅｎａ ｅｔ ａｌ．２０１５）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質とヒトタンパク質との間の相互作用の状況を体系的にマッピングした最近の研究では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がインフラマソーム経路のメンバーを含む複数の自然免疫経路と相互作用することが明らかにされた（Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。インフラマソームは、炎症誘発性サイトカインＩＬ－１β及びＩＬ－１８の活性化に関与する多タンパク質複合体である。この多タンパク質複合体は、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）又はアブセント・イン・メラノーマ（ＡＩＭ）タンパク質などの受容体タンパク質、カスパーゼ動員ドメイン（ＡＳＣ）及びカスパーゼ－１を含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質として知られるアダプタータンパク質で構成される。インフラマソームは、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３又はＡＩＭ２などのその受容体タンパク質にちなんで命名されている。
ＣＯＶＩＤ－１９の重症例において、患者は、サイトカインストーム症候群と呼ばれる過炎症反応を経験し得る。サイトカインストーム症候群は、多臓器不全をもたらす劇症高サイトカイン血症を特徴とする続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＬＨ）である（Ｍｅｈｔａ，ＭｃＡｕｌｅｙ ｅｔ ａｌ．２０２０）。中国の武漢で確認されたＣＯＶＩＤ－１９の１５０例を調査した研究では、患者がフェリチン及びＩＬ－６のレベルの上昇を示した（いずれも過炎症の徴候である）ことが明らかになった（Ｒｕａｎ，Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０２０）。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び他のウイルスにより引き起こされる肺炎症の病理学的機序を解明するだけでなく、肺炎症を処置及び／又は予防するための治療用組成物及びその使用の開発も緊急に必要とされている。
一態様において、カスパーゼ活性化動員ドメイン（ＡＳＣ）含有アポトーシス関連スペック様タンパク質に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、ＡＳＣのエピトープに特異的に結合し、エピトープは、配列番号５のアミノ酸配列又は配列番号５の５～１０、１０～１５若しくは１５～２０個のアミノ酸を含むか又はそれらからなる、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供される。
別の態様において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供される。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＡＳＣは、ヒトＡＳＣタンパク質である。一部の例において、抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ又は単鎖ラクダ科抗体又はサメ抗体である。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化又はキメラである。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントをコードする単離された核酸分子が本明細書で提供される。一部の例において、核酸分子を含む発現ベクターが本明細書で提供される。一部の例において、宿主細胞における核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結されている核酸分子が本明細書で提供される。一部の例において、発現ベクターを含む組換え宿主細胞が本明細書で提供される。別の態様において、ＡＳＣに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメントを産生する方法であって、核酸分子が発現する条件下において、発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、それによりＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを産生することを含む方法が本明細書で提供される。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメント及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。一部の例において、対象における炎症を処置する方法であって、治療有効量のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの治療有効量を対象に投与し、それにより対象における炎症を処置することを含む方法が本明細書で提供される。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、少なくとも炎症性サイトカインのレベルを低減させる。一部の例において、炎症は、インフラマソーム関連炎症である。一部の例において、インフラマソーム関連炎症は、ウイルス感染、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷、自己免疫疾患又は神経変性疾患に関連する。一部の例において、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ（中東呼吸器ウイルス）コロナウイルスなどのコロナウイルス並びにインフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１（鳥インフルエンザ）及びインフルエンザＡ Ｈ１Ｎ１（豚インフルエンザ）などのインフルエンザウイルスによって引き起こされる。一部の例において、ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される。一部の例において、自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋ジストロフィー（ＭＤ）又は多発性硬化症（ＭＳ）である。
一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対照と比較してＡＳＣの活性の低減をもたらす。一部の例において、対照は、非処置患者である。一部の例において、投与は、脳室内、腹腔内、静脈内、鼻腔内又は吸入による。一部の例において、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、対象におけるウイルス関連肺炎症を処置する方法であって、治療有効量のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを対象に投与し、それにより対象における肺炎症を処置することを含む方法が本明細書で提供される。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、少なくとも炎症性サイトカインのレベルを低減させる。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対照と比較してＡＳＣの活性の低減をもたらす。一部の例において、対照は、非処置患者である。一部の例において、投与は、脳室内、腹腔内、静脈内、鼻腔内又は吸入による。
さらに別の態様において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、軽鎖可変（ＶＬ）領域及び重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供される。一部の例において、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＡＳＣは、ヒトＡＳＣタンパク質である。一部の例において、抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ又は単鎖ラクダ科抗体である。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化又はキメラである。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントをコードする単離された核酸分子が本明細書で提供される。一部の例において、核酸分子を含む発現ベクターが本明細書で提供される。一部の例において、宿主細胞における核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結されている核酸分子が本明細書で提供される。一部の例において、発現ベクターを含む組換え宿主細胞が本明細書で提供される。別の態様において、ＡＳＣに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメントを産生する方法であって、核酸分子が発現する条件下において、発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、それによりＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを産生することを含む方法が本明細書で提供される。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメント及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。一部の例において、対象における炎症を処置する方法であって、治療有効量のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを対象に投与し、それにより対象における炎症を処置することを含む方法が本明細書で提供される。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、少なくとも炎症性サイトカインのレベルを低減させる。一部の例において、炎症は、インフラマソーム関連炎症である。一部の例において、インフラマソーム関連炎症は、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷、自己免疫疾患又は神経変性疾患に関連する。一部の例において、ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される。一部の例において、自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋ジストロフィー（ＭＤ）又は多発性硬化症（ＭＳ）である。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対照と比較してＡＳＣの活性の低減をもたらす。一部の例において、対照は、非処置患者である。一部の例において、投与は、脳室内、腹腔内、静脈内、鼻腔内又は吸入による。一部の例において、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、対象におけるウイルス関連肺炎症を処置する方法であって、治療有効量のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを対象に投与し、それにより対象におけるＭＳを処置することを含む方法が本明細書で提供される。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、少なくとも炎症性サイトカインのレベルを低減させる。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対照と比較してＡＳＣの活性の低減をもたらす。一部の例において、対照は、非処置患者である。一部の例において、投与は、脳室内、腹腔内、静脈内、鼻腔内又は吸入による。
さらに別の態様において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供される。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、ＡＳＣは、ヒトＡＳＣタンパク質である。一部の例において、抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ又は単鎖ラクダ科抗体である。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化又はキメラである。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントをコードする単離された核酸分子が本明細書で提供される。一部の例において、核酸分子を含む発現ベクターが本明細書で提供される。一部の例において、宿主細胞における核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結されている核酸分子が本明細書で提供される。一部の例において、発現ベクターを含む組換え宿主細胞が本明細書で提供される。別の態様において、ＡＳＣに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメントを産生する方法であって、核酸分子が発現する条件下において、発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、それによりＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを産生することを含む方法が本明細書で提供される。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメント及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。一部の例において、対象における炎症を処置する方法であって、治療有効量のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを対象に投与し、それにより対象における炎症を処置することを含む方法が本明細書で提供される。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、少なくとも炎症性サイトカインのレベルを低減させる。一部の例において、炎症は、インフラマソーム関連炎症である。一部の例において、インフラマソーム関連炎症は、ウイルス感染、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷、自己免疫疾患又は神経変性疾患に関連する。一部の例において、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルス又はインフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１（鳥インフルエンザ）及びインフルエンザＡ Ｈ１Ｎ１（豚インフルエンザ）などのインフルエンザウイルスによって引き起こされる。一部の例において、ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される。一部の例において、自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋ジストロフィー（ＭＤ）又は多発性硬化症（ＭＳ）である。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対照と比較してＡＳＣの活性の低減をもたらす。一部の例において、対照は、非処置患者である。一部の例において、投与は、脳室内、腹腔内、静脈内、鼻腔内又は吸入による。一部の例において、対象における多発性硬化症（ＭＳ）を処置する方法であって、治療有効量のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを対象に投与し、それにより対象におけるＭＳを処
置することを含む方法が本明細書で提供される。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、少なくとも炎症性サイトカインのレベルを低減させる。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす。一部の例において、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対照と比較してＡＳＣの活性の低減をもたらす。一部の例において、対照は、非処置患者である。一部の例において、投与は、脳室内、腹腔内、静脈内、鼻腔内又は吸入による。
ＴＢＩ後のＣ５７／ＢＬ６マウス皮質及び肺組織におけるインフラマソーム活性化を示す。図１Ａは、ＴＢＩ後の活性カスパーゼ－１、ＡＳＣ、ＩＬ－１８、ＩＬ－β、ＨＭＧＢ１及びＡＩＭ２の代表的なイムノブロットを示す。活性カスパーゼ－１（図１Ｂ）、ＡＳＣ（図１Ｃ）、ＩＬ－１８（図１Ｄ）、ＨＭＧＢ１（図１Ｅ）、ＡＩＭ２（図１Ｆ）及びＩＬ－β（図１Ｇ）は、皮質組織中でＴＢＩの４及び２４時間後に有意に上昇する。データは、平均±ＳＥＭとして示した；シャムと比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０５。１群あたりＮ＝４～５。図１Ｈは、肺組織における活性カスパーゼ－１、ＡＳＣ、ＩＬ－１８、ＩＬ－β、ＨＭＧＢ１及びＡＩＭ２の代表的なイムノブロットを示す。Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ）活性カスパーゼ－１（図１Ｉ）、ＡＳＣ（図１Ｊ）、ＩＬ－１８（図１Ｋ）、ＨＭＧＢ１（図１Ｌ）、ＡＩＭ２（図１Ｍ）及びＩＬ－β（図１Ｎ）は、肺組織中でＴＢＩの４及び２４時間後に有意に上昇する。データは、平均±ＳＥＭとして示した。１群あたりＮ＝４～５、シャムと比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 ＩＩ型肺胞上皮細胞におけるインフラマソームタンパク質の発現を示す。図２Ａは、ＡＩＭ２を示し、図２Ｂは、活性カスパーゼ－１を示し、図２Ｃは、マウスと比較した場合にＡＳＣ免疫反応性がＣＣＩ後（４、２４時間）に肺組織において増加することを示す。ＡＩＭ２、カスパーゼ－１及びＡＳＣ（緑色）並びにＩＩ型上皮細胞（サーファクタントプロテインＣ、赤色）の共焦点画像。 ＴＢＩがマウス肺における核及び細胞質のＨＭＧＢ１発現を増加させることを示す。図３Ａは、ＴＢＩ後の核ＨＭＧＢ１の代表的なイムノブロットを示す。図３Ｂは、核ＨＭＧＢ１が、シャムと比較して４時間の損傷動物において有意に上昇することを示す。図３Ｃは、ＴＢＩ後の細胞質ＨＭＧＢ１の代表的なイムノブロットを示す。図３Ｄは、細胞質ＨＭＧＢ１が、シャムと比較して４時間の損傷動物において有意に上昇することを示す。データは、平均±ＳＥＭとして示した；シャムと比較して＊ｐ＜．０．０５。１群あたりＮ＝４～５。図３Ｅは、シャムマウスと比較した場合にＨＭＧＢ１免疫反応性がＣＣＩ後に肺組織において増加したことを示す。ＨＭＧＢ１及びＩＩ型上皮細胞（サーファクタントプロテインＣ、赤色）の共焦点画像。 ＴＢＩの４時間後のマウス肺におけるピロプトソーム形成を示す。図４Ａは、ＴＢＩが肺組織におけるＡＳＣのラダリングを誘導することを示し、カスパーゼ－１の活性化及びピロトーシスをもたらすＡＳＣ二量体のオリゴマー化であるピロプトソームの形成を示す。図４Ｂは、ガスダーミンの代表的なイムノブロットを示し、図４Ｃは、ガスダーミンの定量を示す。ガスダーミン－Ｄは、ＴＢＩ後に肺組織で有意に上昇する。データは、平均±ＳＥＭとして示した。１群あたりＮ＝４～５、シャムと比較して＊＊ｐ＜０．０１。 ＴＢＩがマウスにおいて肺胞形態変化及び急性肺損傷を誘導することを示す。図５Ａは、４時間及び２４時間でのシャム動物及び損傷動物からの肺切片のＨ＆Ｅ染色を示す。切片は、好中球浸潤（矢印）、肺胞毛細血管膜の形態の変化（アスタリスク、＊）、間質性浮腫（短い矢印）並びに間質及び肺胞中隔の肥厚（パウンド、＃）のエビデンスを示す。図５Ｂは、４時間及び２４時間でシャムと比較した場合に急性肺損傷スコアリングが損傷動物において有意に増加していることを示す。データは、平均±ＳＥＭとして示した。１群あたりＮ＝４～５、シャムと比較して＊＊＊ｐ＜０．０５。 対照及びＴＢＩ損傷マウスからの血清由来ＥＶにおけるＣＤ８１の発現を示す。シャム対照及びＴＢＩ損傷マウスからの血清由来ＥＶにおけるＣＤ８１の代表的なイムノブロット。 ＴＢＩ動物からのＥＶの養子移植が非損傷マウスの肺においてカスパーゼ－１及びＡＳＣを誘導することを示す。図７Ａは、カスパーゼ－１（図７Ｂ）、ＡＳＣ（図７Ｃ）、ＩＬ－１８（図７Ｄ）、ＡＩＭ２（図７Ｅ）、ＨＭＧＢ１（図７Ｆ）が、シャム動物からのＥＶと比較した場合、ＴＢＩマウスから単離されたＥＶを投与された動物の肺において上昇することを示す代表的なイムノブロットを示す。データは、平均±ＳＥＭとして示した；シャムと比較して＊ｐ＜．０．０５。１群あたりＮ＝３。ＴＢＩマウスからのＥＶは、Ｈ＆Ｅ染色により決定されたとおり、肺胞形態変化（肺胞サイズの減少）及び炎症性細胞の浸潤を誘導した（図７Ｇ）。ＡＬＩスコアは、非損傷マウスと比較して損傷マウスから送達されたＥＶで有意に増加する（図７Ｇ）。データは、平均±ＳＥＭとして示した；非損傷群と比較して＊＊ｐ＜．０．０１、＊ｐ＜．０．０５。 エノキサパリン（３ｍｇ／ｋｇ）及びＩＣ１００（５ｍｇ／ｋｇ）による処置が、損傷マウスからのＥＶが送達された動物の肺におけるインフラマソーム発現を低減させることを示す。図８Ａは、カスパーゼ－１（図８Ｂ）、ＡＳＣ（図８Ｃ）、ＩＬ－１β（図８Ｄ）、ＡＩＭ２（図８Ｅ）、ＨＭＧＢ１（図８Ｆ）が、非処置陽性対照動物と比較した場合、エノキサパリン及びＩＣ１００により処置された動物の肺において低減することを示す代表的なイムノブロットを示す。データは、平均±ＳＥＭとして示した；シャムと比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０５。１群あたりＮ＝４。 エノキサパリン（３ｍｇ／ｋｇ）及びＩＣ１００（５ｍｇ／ｋｇ）による処置が、損傷マウスからのＥＶが送達された動物の肺におけるＡＬＩスコアを低減させることを示す。図９Ａ－９Ｄは、生理食塩水処置（図９Ａ）、非処置（図９Ｂ）、エノキサパリン処置（図９Ｃ）及びＩＣ１００処置（抗ＡＳＣ；図９Ｄ）の損傷マウスからのＥＶが送達されたマウス肺からの肺切片のＨ＆Ｅ染色を示す。切片は、好中球浸潤のエビデンス、肺胞毛細血管膜の形態の変化、間質浮腫並びに間質及び肺胞中隔の肥厚のエビデンスを示す。図９Ｅは、急性肺損傷スコアリングが、非処置動物と比較してエノキサパリン、ＩＣ１００で処置された動物において有意に減少することを示す。データは、平均±ＳＥＭとして示した。１群あたりＮ＝４、＊＊＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 ＴＢＩ患者からの血清由来ＥＶの送達が肺内皮細胞におけるインフラマソームタンパク質発現の増加をもたらすことを示す。図１０Ａは、ＴＢＩ－ＥＶ及び対照ＥＶとの４時間のインキュベーション後のＰＭＶＥＣにおけるカスパーゼ－１、ＡＳＣ、ＡＩＭ２、ＨＭＧＢ１のウエスタンブロット表示を示す。図１０Ｂ～１０Ｅ）ウエスタンブロットの定量を示す、１群あたりｎ＝３つのフィルター、ｎ＝６人の患者、ｔ検定、＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。図１０Ｆは、Ｅｌｌａシンプルプレックスアッセイを使用したＩＬ－１β発現の有意な増加の免疫アッセイ結果を示す。１群あたりｎ＝３つのフィルター、ｎ＝６人の患者、ｔ検定、＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 肺内皮細胞へのＴＢＩ－ＥＶの送達が活性カスパーゼ－１の免疫反応性及び細胞死を増加させることを示す。図１１Ａは、カスパーゼ－１ ＦＬＩＣＡ及びＰＩ染色の同時局在化並びにＴＢＩ－ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣを示す。図１１Ｂは、対照ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣにおけるカスパーゼ－１ ＦＬＩＣＡ及びＰＩ染色を示す。図１１Ｃは、ＴＢＩ及び対照ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣの蛍光プレートリーダー分析を示す。ｎ＝６、＊＊＊ｐ＜０．０５。 ヒト化抗ＡＳＣモノクローナル抗体（すなわちＩＣ－１００）による処置がＥＡＥにおける機能的帰結を改善することを示す。図１２Ａは、ビヒクル又は漸増用量のＩＣ－１００で処置したＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＭＯＧ３５－５５誘発性ＥＡＥの臨床経過を示す。マウスが麻痺の徴候を示す前に、８日目にＩＣ－１００の投与（４日ごとに１０、３０及び４５ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｐ．）を開始した。結果は、毎日の９～１０マウス／群の平均臨床スコア±ＳＥＭとして表される。３０及び４５ｍｇ／Ｋｇの曲線は、ビヒクルの曲線と大幅に異なる；＊＊ｐ≦０．００１ マン・ホイットニー検定。図１２Ｂは、群間のピーク臨床スコア（マウスが到達した最高の疾患スコア）の比較を示す；＊ｐ≦０．０５、スチューデントのｔ検定。図１２Ｃは、群間の累積疾患指数（ＣＤＩ）の比較を示す。ＣＤＩは、各動物の発症日からの全てのスコアの合計に等しく、ＥＡＥ重症度の尺度である。＊ｐ≦０．０５、スチューデントのｔ検定。図１２Ｄは、群間の発症日の比較を示す。発症日は、マウスが最初のＥＡＥ症状を示した日と見なされる。図１２Ｅは、群間のピーク疾患日の比較を示す。ピーク疾患日は、マウスが最高の疾患スコアに達した日である。発症日は、マウスが最初のＥＡＥ症状を示した日と見なされる。 ＩＣ－１００処置がＥＡＥ後の脊髄への末梢免疫細胞浸潤を低減させることを示す。ＥＡＥ後、３５ｄｐｉでの脊髄に浸潤している（図１３Ａ）又は脾臓に存在する（図１３Ｂ）白血球集団のフローサイトメトリーによる定量。結果は、５匹のマウス／群の平均±ＳＥＭ、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定として表される。 ＩＣ－１００処置がＥＡＥ後の脊髄への末梢免疫細胞浸潤を低減させることを示す。ＥＡＥ後、３５ｄｐｉでの脊髄内の全ミクログリア及びＭＨＣＩＩ＋活性化ミクログリアのフローサイトメトリー定量。結果は、５匹のマウス／群の平均±ＳＥＭ、＊ｐ＜０．０５、スチューデントのｔ検定として表される。 ＩＣ－１００がどのようにインフラマソーム形成を阻害し、免疫応答の開始を遮断するかを示す。 ＩＣ－１００がどのようにＡＳＣスペック中のＡＳＣを阻害し、炎症の持続を防止するかを示す。
定義
特に定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。
本明細書で使用されているセクションの見出しは、構成のみを目的としており、説明される主題を限定するものとして解釈されない。特許、特許出願、記事、書籍及び論文を含むが、これらに限定されない、本明細書で引用されている全ての文献又は文献の一部は、あらゆる目的のために参照により全体として明示的に組み込まれる。組み込まれた文献又は文献の一部の１つ以上が、本出願における用語の定義と矛盾する用語を定義する場合、本出願で示される定義が優先される。ただし、本明細書で引用される参考文献、記事、刊行物、特許、特許刊行物及び特許出願についての言及は、それらが有効な先行技術を構成するか、又は世界の任意の国における共通の一般知識の一部を形成することの認容又は何らかの形式の示唆として受けとられるべきではない。
「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」という用語は、その主体の１つ以上を指し、すなわち複数の指示対象を指し得る。したがって、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用される。さらに、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」による「要素」への言及は、要素が１つのみ存在することが文脈上明らかに必要でない限り、２つ以上の要素が存在する可能性を排除するものではない。
文脈上別段の要求がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる」などのその変形は、「含むが、それに限定されない」というオープン且つ包括的な意味で解釈されるべきである。選択肢（例えば、「又は」）の使用は、選択肢のいずれか１つ、両方又はそれらの任意の組み合わせを意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」及び「から本質的になる」という用語は、別段の指示がない限り、指示された範囲、値又は構造の±２０％を意味する。
本明細書を通して、「一実施形態」又は「ある実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特性、構造又は特徴が本開示の少なくとも一実施形態に含まれ得ることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所における「一実施形態において」又は「ある実施形態において」という語句の出現は、必ずしも全て同じ実施形態を指すとは限らない可能性がある。明確性のために別個の実施形態に関連して説明される本開示の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔性のために単一の実施形態に関連して説明される本開示の様々な特徴は、別個に又は任意の適切な部分的組み合わせで提供され得る。
本開示を通して、本明細書で提供される方法及び組成物の様々な態様は、範囲形式で示すことができる。範囲形式での記載は、便宜上及び簡潔性のためのみのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、その範囲内の個々の数値だけでなく、全ての可能な下位範囲を具体的に開示したと見なされるべきである。例えば、１～６などの範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲及びその範囲内の個々の数字、例えば１、２、３、４、５及び６を具体的に開示したものと見なされるべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
本明細書において使用される「タンパク質」及び「ポリペプチド」は、同義的に使用されて、長さ又は翻訳後修飾、例えばグリコシル化又はリン酸化に関係なく、アミノ酸の任意のペプチド結合鎖を意味する。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分又はフラグメント、すなわち抗原（例えば、ＡＳＣ、ＮＬＲＰ１、ＡＩＭ２など）に特異的に結合する（免疫反応する）抗原結合部位を含有する分子を一般的且つ広範に指す。本明細書で提供される抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、キメラ抗体、ヒト化抗体、可溶性又は結合形態で標識できる抗体に対する抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体並びにその活性フラグメント、領域又は誘導体であり得る。本明細書における使用のための抗体は、キメラ、ヒト化又はヒト抗体であり得る。
「特異的に結合する」又は「免疫反応する」とは、抗体が所望の抗原の１つ以上の抗原決定因子と反応し、他のポリペプチドと反応しないことを意味する。特定の実施形態において、抗体は、タンパク質及び／又は巨大分子の複合混合物中のその標的抗原を優先的に認識する場合、抗原に特異的に結合するという。「抗体」という用語は、広範に免疫グロブリン（Ｉｇ）分子を指し、一般に、４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖又はその任意の機能的フラグメント、変異体、バリアント又は誘導体を含み、Ｉｇ分子の必須の標的結合特性を保持する。そのような変異体、バリアント又は誘導体の抗体形式は、当技術分野で知られている。このような本発明の抗ＡＳＣ及び抗ＮＬＲＰ１抗体は、それぞれＡＳＣ及びＮＬＲＰ１の一部に結合することができ、これは、カスパーゼ－１活性化を妨害する。
本明細書において使用される場合、「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト抗体の最小部分が他のヒト抗体中に導入されている抗体を指す。
本明細書において使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、軽微な配列変化又はバリエーションを有する、タンパク質の実質的に全ての部分がヒトにおいて実質的に非免疫原性である抗体を指す。
全長抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲ又はＶＨと略される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲ又はＶＬと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬを含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）及びクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスであり得る。ＩｇＧ、ＩｇＤ及びＩｇＥ抗体は、一般に、２つの同一の重鎖及び２つの同一の軽鎖並びにそれぞれ重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（ＶＬ）とで構成される２つの抗原結合ドメインを含む。一般に、ＩｇＡ抗体は、２つのモノマーで構成され、各モノマーは、２つの重鎖及び２つの軽鎖で構成される（ＩｇＧ、ＩｇＤ及びＩｇＥ抗体も同様）。このように、ＩｇＡ分子は、４つの抗原結合ドメインを有し、それぞれがＶＨ及びＶＬで構成されている。特定のＩｇＡ抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖で構成される点で単量体である。一般に、分泌型ＩｇＭ抗体は、５つのモノマーで構成され、各モノマーは、２つの重鎖及び２つの軽鎖で構成される（ＩｇＧ及びＩｇＥ抗体も同様）。このように、ＩｇＭ分子は、１０個の抗原結合ドメインを有し、それぞれがＶＨ及びＶＬで構成されている。ＩｇＭの細胞表面形態も存在し、これは、ＩｇＧ、ＩｇＤ及びＩｇＥ抗体と同様に２つの重鎖／２つの軽鎖構造を有する。
本明細書で使用される「抗原結合フラグメント」、又は「抗原結合部分」、又は「抗原結合部位」、又は「結合ドメイン」、又は「結合領域」という用語は、抗原（例えば、ＡＳＣタンパク質）に特異的に結合する能力を保持する抗体に由来する、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、抗体又は結合ドメインのドメイン、領域、部分又は部位を指すことができる。例示的な結合ドメインには、単鎖抗体可変領域（例えば、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ）、抗体部分を含む融合タンパク質（例えば、ドメイン抗体）、受容体外部ドメイン及びリガンド（例えば、サイトカイン、ケモカイン）が含まれる。一実施形態において、融合タンパク質は、１つ以上のＣＤＲを含む。別の実施形態において、融合タンパク質は、ＣＤＲ Ｈ３（ＶＨ ＣＤＲ３）及び／又はＣＤＲ Ｌ３（ＶＬ ＣＤＲ３）を含む。本発明の目的のために、融合タンパク質は、１つ以上の抗体及び例えば異種配列又は別の領域からの相同配列など、抗体又はその抗体フラグメントのＮ末端又はＣ末端に付着した追加のアミノ酸配列を含有する。例示的な異種配列には、ＦＬＡＧタグ若しくは６Ｈｉｓタグなどの「タグ」又は血液中の抗体の半減期を増加させる酵素又はポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。タグは、当技術分野で周知である。アミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合を含むことができる追加のアミノ酸配列は、１残基から、１００以上の残基及び単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含有するポリペプチドまでの範囲の長さであり得る。
抗原結合部位は、一般に、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）免疫グロブリンドメインにより形成され得、抗原結合界面は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される６つの表面ポリペプチドループにより形成される。フレームワーク領域（ＦＲ）と一緒に、ＶＨ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）にそれぞれ３つのＣＤＲが存在する。特定の実施形態において、結合ドメインは、抗原結合部位を含むか又はそれからなる（例えば、可変重鎖配列及び可変軽鎖配列又は代替フレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、１つ以上のアミノ酸置換を任意に含むヒトＦＲ）に配置された抗体からの３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び３つの重鎖ＣＤＲを含む。
「ＣＤＲ領域」又は「ＣＤＲ」という用語は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｓｅｒｖｉｃｅ，ＮＩＨ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）及び後版により定義されるとおり、免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の超可変領域を意味し得る。抗体は、典型的には、３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを含有する。
抗体の抗原結合機能は、全長抗体のフラグメントによって実施され得ることが示されている。抗体及び抗体フラグメントの実施形態は、二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）、三重特異性、二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）又は２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する多重特異性形式でもあり得る。抗体の「抗原結合フラグメント」という用語に包含される結合フラグメントの例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなるＦａｂフラグメント（Ｗａｒｄ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１，５４４－５４６）；（ｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ，３４８，５５２－５５４）；（ｉｉｉ）単一抗体のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント（Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２１，４８４－４９０）；（ｉｖ）ＶＨ又はＶＬドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１，５４４－５４６（１９８９）、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ，３４８，５５２－５５４、Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２１，４８４－４９０］；（ｖ）単離ＣＤＲ領域；（ｖｉ）２つの結合Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント、（ｖｉｉ）ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、その２つのドメインが会合して抗原結合部位を形成することを可能とするペプチドリンカーにより結合している単鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、（Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２，４２３－４２６、Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）ＰＮＡＳ ＵＳＡ，８５，５８７９－５８８３）が挙げられる。本発明は、Ｆａｂ’フラグメントも包含する。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によってコードされているが、これらは、ＶＬ及びＶＨ領域が対になって一価分子（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）を形成する単一のタンパク質鎖として作製できるようにする合成リンカーにより、組換え法を使用して結合できる。そのような単鎖抗体も、抗体の「抗原結合フラグメント」という用語に包含されることが意図される。本発明の特定の実施形態において、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれ得る。いくつかの実施形態において、本発明は、単鎖ラクダ抗体；（ｖｉｉｉ）二重特異的単鎖Ｆｖ二量体（ＰＣＴ／米国特許第９２１０９９６５号明細書）、及び（ｉｘ）遺伝子融合により構築された多価又は多重特異的フラグメントである「ダイアボディ」（国際公開第９４／１３８０４号；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．（１９９３）ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０ ６４４４－６４４８）を含む。ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上で発現される二価の二重特異性抗体であるが、同じ鎖上の２つのドメイン間で対形成させるには短すぎるリンカーを使用しているため、ドメインを別の鎖の相補的ドメインと対形成させ、２つの抗原結合部位を作製する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８；Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－１１２３を参照されたい）。そのような抗体結合フラグメントは、当技術分野で公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．７９０ ｐｐ．）。いくつかの態様において、本発明は、単一ドメイン抗体を含む。一般に、本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、「抗体フラグメント」を包含する。抗体フラグメントは、一般に、全長抗体の抗原結合特性を保持している。
Ｆｖ、ｓｃＦｖ又はダイアボディ分子は、ＶＨ及びＶＬドメインを結合するジスルフィド架橋の取り込みにより安定化することができる（Ｒｅｉｔｅｒ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，１４，１２３９－１２４５，１９９６）。ＣＨ３ドメインに結合したｓｃＦｖを含むミニボディを作製することもできる（Ｈｕ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６，３０５５－３０６１）。結合フラグメントの他の例は、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端における数残基（抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む）の付加だけＦａｂフラグメントと異なるＦａｂ’及び定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を担持するＦａｂ’フラグメントであるＦａｂ’－ＳＨであり得る。
「Ｆｖ」は、本明細書において使用される場合、抗原認識部位及び抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小フラグメントを指し得る。「Ｆａｂ」は、本明細書において使用される場合、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖のＣＨ１ドメインを含む抗体のフラグメントを指し得る。「ｍＡｂ」という用語は、モノクローナル抗体を指す。
「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃドメイン」は、細胞上の抗体受容体及び補体のＣ１ｑ成分への結合の原因であるソース抗体の部分に対応するか又はそれに由来するポリペプチド配列を指す。Ｆｃは「結晶性フラグメント」の略であり、タンパク質結晶を容易に形成する抗体のフラグメントである。タンパク質分解消化によって最初に説明された特徴的なタンパク質フラグメントは、免疫グロブリンタンパク質の全体的な一般構造を定義できる。文献で最初に定義されたように、Ｆｃフラグメントは、ジスルフィド結合された重鎖ヒンジ領域、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインで構成される。しかし、より最近では、この用語は、ＣＨ３、ＣＨ２及び第２の鎖とジスルフィド結合した二量体を形成するのに十分なヒンジの少なくとも一部からなる単鎖に適用されている。免疫グロブリンの構造及び機能の総説については、Ｐｕｔｎａｍ，Ｔｈｅ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｖｏｌ．Ｖ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８７），ｐｐ．４９－１４０；及びＰａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１６９－２１７，１９９４を参照されたい。本明細書で使用される用語Ｆｃには、天然に存在する配列のバリアントが含まれる。一実施形態において、本明細書で提供される抗体又はそれに由来する抗体フラグメント（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント）は、改変されたＦｃ領域又はドメインを有する。一部の例において、改変されたＦｃ領域又はドメインは、得られる抗体又はそれに由来する抗体フラグメントに向上した熱安定性を付与することができる。熱安定性の向上は、血清半減期の増加をもたらし得る。Ｆｃ領域又はドメインは、米国特許出願公開第２０１６０１９３２９５号明細書に記載されているように改変することができ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。米国特許出願公開第２０１６０１９３２９５号明細書に記載されているように、Ｆｃ領域又はドメインは、ヒンジ領域における１つ以上のシステイン残基の欠失及び１つ以上のＣＨ３界面アミノ酸のスルフヒドリル含有残基による置換を有するように改変することができる。別の実施形態において、本明細書で提供される抗体又はそれに由来する抗体フラグメント（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント）のＦｃ領域又はドメインは、Ｗｏｚｎｉａｋ－Ｋｎｏｐｐ Ｇ，Ｓｔａｄｌｍａｎｎ Ｊ，Ｒｕｅｋｅｒ Ｆ（２０１２）Ｓｔａｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｃ Ｆｒａｇｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｂｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｉｎｔｒａｄｏｍａｉｎ Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ Ｂｏｎｄｓ．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ７（１）：ｅ３００８３（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、ドメイン内ジスルフィド結合を有するようにＦｃ領域を操作することによって安定化することができる。さらに別の実施形態において、抗体は、国際公開第９９／５８５７２号パンフレットに記載されているように改変されたＦｃ領域を有し、これは、参照により本明細書に組み込まれる。さらに他の実施形態において、Ｆｃ領域又はドメインは、米国特許第９５７４０１０号明細書に記載されているように改変することができ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
「カスパーゼ活性化動員ドメイン（ＣＡＲＤ）含有アポトーシス関連スペック様タンパク質」及び「ＡＳＣ」という用語は、ＡＳＣ遺伝子の発現産物若しくはそのアイソフォーム又はＡＳＣ（例えば、ヒトにおけるＮＰ＿０３７３９０（Ｑ９ＵＬＺ３－１）、ＮＰ＿６６０１８３（Ｑ９ＵＬＺ３－２）又はＱ９ＵＬＺ３－３、マウスにおけるＮＰ＿０７５７４７又はラットにおけるＮＰ＿７５８８２５（ＢＡＣ４３７５４））と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）のアミノ酸配列同一性を共有し、ＡＳＣの機能的活性を呈するタンパク質を意味する。タンパク質の「機能的活性」は、タンパク質の生理学的機能に関連する任意の活性である。ＡＳＣの機能的活性としては、例えば、カスパーゼ－１の活性化及び細胞死の開始のためのタンパク質の動員が挙げられる。
「ＡＳＣ遺伝子」又は「ＡＳＣ核酸」という用語は、天然ＡＳＣコード核酸配列、ＡＳＣ ｃＤＮＡが転写され得るゲノム配列及び／又は上記のもののアレルバリアント及びホモログを意味する。この用語は、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ及びＲＮＡを包含する。
本明細書において使用される場合、「インフラマソーム」という用語は、カスパーゼ－１を活性化する多タンパク質（例えば、少なくとも２つのタンパク質）複合体を意味する。さらに、「インフラマソーム」という用語は、次いでＩＬ－１β、ＩＬ－１８及びＩＬ－３３プロセシング及び活性化を調節するカスパーゼ－１活性を活性化する多タンパク質複合体を指し得る。それぞれ参照により全体として本明細書に組み込まれるＡｒｅｎｄ ｅｔ ａｌ．２００８；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２００８；及びＭａｒｔｉｎｏｎ ｅｔ ａｌ．２００２を参照されたい。「ＮＬＲＰ１インフラマソーム」、「ＮＡＬＰ１インフラマソーム」、「ＮＬＲＰ２インフラマソーム」、「ＮＡＬＰ２インフラマソーム」、「ＮＬＲＰ３インフラマソーム」、「ＮＡＬＰ３インフラマソーム」、「ＮＬＲＣ４インフラマソーム」、「ＩＰＡＦインフラマソーム」又は「ＡＩＭ２インフラマソーム」という用語は、少なくともカスパーゼ－１及び１つのアダプタータンパク質、例えば、ＡＳＣのタンパク質複合体を意味する。例えば、「ＮＬＲＰ１インフラマソーム」及び「ＮＡＬＰ１インフラマソーム」という用語は、ＮＬＲＰ１、ＡＳＣ、カスパーゼ－１、カスパーゼ－１の活性化及びインターロイキン－１β、インターロイキン－１８及びインターロイキン－３３のプロセシングのためのカスパーゼ－１１、ＸＩＡＰ並びにパンネキシン－１を含有する多タンパク質複合体を意味し得る。「ＮＬＲＰ２インフラマソーム」及び「ＮＡＬＰ２インフラマソーム」という用語は、ＮＬＲＰ２（別名ＮＡＬＰ２）、ＡＳＣ及びカスパーゼ－１を含有する多タンパク質複合体を意味し得る一方、「ＮＬＲＰ３インフラマソーム」及び「ＮＡＬＰ３インフラマソーム」という用語は、ＮＬＲＰ３（別名ＮＡＬＰ３）、ＡＳＣを含有する多タンパク質複合体を意味し得、「ＮＬＲＣ４インフラマソーム」及び「ＩＰＡＦインフラマソーム」という用語は、ＮＬＲＣ４（別名ＩＰＡＦ）、ＡＳＣ及びカスパーゼ－１を含有する多タンパク質複合体を意味し得る。さらに、「ＡＩＭ２インフラマソーム」という用語は、ＡＩＭ２、ＡＳＣ及びカスパーゼ－１を含む多タンパク質複合体を意味し得る。
本明細書において使用される語句「配列同一性」は、２つの配列（例えば、核酸配列、アミノ酸配列）をアラインしてサブユニットマッチングを最大化し、すなわちギャップ及び挿入を考慮する場合のその２つの配列中の対応位置における同一サブユニットの割合を意味する。配列同一性は、配列分析ソフトウェア（例えば、Ａｃｃｅｌｒｙｓ ＣＧＣ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡからのＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ）を使用して計測することができる。
語句「治療有効量」及び「有効投与量」は、治療的に（例えば、臨床的に）望ましい結果をもたらすために十分な量を意味し；結果の正確な性質は、処置される障害の性質に応じて変動する。例えば、処置される障害がＳＣＩである場合、結果は、運動技能及びロコモーター機能の改善、脊髄病変の減少などであり得る。本明細書に記載の組成物は、１日１回以上～週１回以上投与することができる。当業者は、疾患又は障害の重症度、前処置、対象の一般的な健康状態及び／又は年齢並びに存在する他の疾患を含むが、これらに限定されない特定の因子が、対象を有効に処置するために要求される投与量及びタイミングに影響し得ることを認識する。さらに、治療有効量の本発明の組成物による対象の処置は、単一の処置又は一連の処置を含み得る。
本明細書において使用される場合、「処置」という用語は、疾患、疾患の症状又は疾患に罹患しやすい傾向を治し、治癒し、緩和し、軽減し、変更し、治療し、回復させ、改善し、又はそれに影響を与える目的での、患者への本明細書に記載されるか若しくは本明細書に記載の方法により同定される治療剤の適用若しくは投与又は疾患、疾患の症状若しくは疾患に罹患しやすい傾向を有する患者からの単離組織若しくは細胞系への治療剤の適用若しくは投与として定義される。
「患者」「対象」及び「個体」という用語は、本明細書において互換的に使用され、処置されるべき哺乳動物対象を意味する。一実施形態において、哺乳動物患者はヒトである。一部の例において、本発明の方法は、実験動物、獣医学的用途及び疾患についての動物モデル（限定されないが、マウス、ラット及びハムスターを含むげっ歯類並びに霊長類を含む）の開発において使用される。
本明細書において互換的に使用される「アブセント・イン・メラノーマ２」及び「ＡＩＭ２」は、ＡＩＭ２遺伝子の発現産物若しくはアイソフォーム；又はＡＩＭ２（例えば、アクセッション番号ＮＸ＿０１４８６２、ＮＰ００４８２４、ＸＰ０１６８５８３３７、ＸＰ００５２４５６７３、ＡＡＢ８１６１３、ＢＡＦ８４７３１、ＡＡＨ１０９４０）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のアミノ酸配列同一性を共有し、ＡＩＭ２の機能的活性を呈するタンパク質を意味し得る。
本明細書において互換的に使用される「ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ及びＰＹＤドメイン含有タンパク質１」、「ＮＡＬＰ１」及び「ＮＬＲＰ１」は、ＮＡＬＰ１若しくはＮＬＲＰ１遺伝子の発現産物若しくはアイソフォーム；又はＮＡＬＰ１（例えば、アクセッション番号ＡＡＨ５１７８７、ＮＰ＿００１０２８２２５、ＮＰ＿１２７５００、ＮＰ＿１２７４９９、ＮＰ＿１２７４９７、ＮＰ０５５７３７）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のアミノ酸配列同一性を共有し、ＮＡＬＰ１の機能的活性を呈するタンパク質を意味する。
本明細書において互換的に使用される「ＮＡＬＰ２」及び「ＮＬＲＰ２」は、ＮＡＬＰ２若しくはＮＬＲＰ２遺伝子の発現産物若しくはアイソフォーム；又はＮＡＬＰ２（例えば、アクセッション番号ＮＰ＿００１１６７５５２、ＮＰ＿００１１６７５５３、ＮＰ＿００１１６７５５４又はＮＰ＿０６０３２２）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のアミノ酸配列同一性を共有し、ＮＡＬＰ２の機能的活性を呈するタンパク質を意味する。
本明細書において互換的に使用される「ＮＡＬＰ３」及び「ＮＬＲＰ３」は、ＮＡＬＰ３若しくはＮＬＲＰ３遺伝子の発現産物若しくはアイソフォーム；又はＮＡＬＰ３（例えば、アクセッション番号ＮＰ＿００１０７３２８９、ＮＰ＿００１１２０９３３、ＮＰ＿００１１２０９３４、ＮＰ＿００１２３００６２、ＮＰ＿００４８８６、ＮＰ＿８９９６３２、ＸＰ＿０１１５４２３５０、ＸＰ＿０１６８５５６７０、ＸＰ＿０１６８５５６７１、ＸＰ＿０１６８５５６７２又はＸＰ＿０１６８５５６７３）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のアミノ酸配列同一性を共有し、ＮＡＬＰ３の機能的活性を呈するタンパク質を意味する。
本明細書において互換的に使用される「ＮＬＲＣ４」及び「ＩＰＡＦ」は、ＮＬＲＣ４若しくはＩＰＡＦ遺伝子の発現産物若しくはアイソフォーム；又はＮＬＲＣ４（例えば、アクセッション番号ＮＰ＿００１１８６０６７、ＮＰ００１１８６０６８、ＮＰ＿００１２８９４３３又はＮＰ＿０６７０３２）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のアミノ酸配列同一性を共有し、ＮＬＲＣ４の機能的活性を呈するタンパク質を意味する。
「脳卒中」及び「虚血性脳卒中」という用語は、血流が中断されている脳又は脊髄の一部を意味する。
「ＣＮＳの外傷性損傷」は、ＣＮＳ機能の永久的又は一時的損害をもたらす可能性がある外部の機械的力からのＣＮＳの任意の傷害を意味する。
慣用の分子生物学的技術を含む方法は、本明細書に記載される。そのような技術は、一般に当技術分野において公知であり、方法論の論文、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．１－３，ｅｄ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２（定期的更新あり）に詳述されている。免疫学的技術は、一般に当技術分野において公知であり、方法論の論文、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ ９３，ｅｄ．Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｗ．Ａｌｔ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，２００７；Ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｅｄｓ．Ｇａｒｙ Ｃ．Ｈｏｗａｒｄ ａｎｄ Ｍａｔｔｈｅｗ Ｒ．Ｋａｓｅｒ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００６；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇａｂｒｉｅｌ Ｖｉｒｅｌｌａ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ，２００７；及びＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８８に詳述されている。
本明細書に記載のものと同様の又は均等な組成物及び方法を本発明の実施又は試験において使用することができるが、適切な組成物及び方法が以下に記載される。本明細書に挙げられる全ての刊行物、特許出願及び特許は、参照により全体として組み込まれる。矛盾する場合、本明細書が定義を含めて優先される。以下に考察される特定の実施形態は、説明のためのものにすぎず、限定的なものではない。
概説
カスパーゼ活性化動員ドメイン（ＡＳＣ）含有アポトーシス関連スペック様タンパク質に特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントである、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供される。モノクローナル抗体又はそのフラグメントは、配列番号５のアミノ酸配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる、ＡＳＣの抗原性フラグメントに特異的に結合することができる。この実施形態に加えて、本発明は、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用を企図する。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。一実施形態において、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、米国特許第８，６８５，４００号明細書に記載されているように哺乳動物における炎症を低減させる方法において使用することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。炎症は、肺及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）におけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、感染（ウイルス又は細菌）、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルス又はインフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１（鳥インフルエンザ）及びインフルエンザＡ Ｈ１Ｎ１（豚インフルエンザ）などのインフルエンザウイルスによって引き起こされ得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。本明細書に記載のモノクローナル抗体及びそのフラグメントは、本明細書に開示される障害のいずれかに関連する炎症を予防する方法において、予防的に使用され得る。
本発明の方法によって処置される患者は、サイトカインストーム症候群としても知られる過炎症反応を経験している可能性がある。サイトカインストーム症候群は、多臓器不全をもたらす劇症高サイトカイン血症を特徴とする続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＬＨ）である（Ｍｅｈｔａ，ＭｃＡｕｌｅｙ ｅｔ ａｌ．２０２０）。本発明の抗体、抗体フラグメント及び方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する過炎症及びサイトカインストームを含む、ウイルス感染に関連する過炎症又はサイトカインストーム症候群を処置又は予防するために使用され得る。
炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される抗体及びそのフラグメントは、インフラマソームのＡＳＣ部分に結合し、それを阻害し、したがって炎症反応の開始に必要な多タンパク質インフラマソームの集合を防止する（図１５）。抗体及びそのフラグメントは、細胞内及び細胞外の両方でＡＳＣスペック又はＡＳＣモノマー中のＡＳＣに結合し、それを阻害することもできる。これにより、大きい繊維状シグナル伝達プラットフォームの伝播が阻害され、ＡＳＣ依存性インフラマソームによって媒介される慢性炎症性疾患に関連する炎症の持続が防止される（図１６）。
一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＡＲＤＳ及び／又はＡＬＩを含むウイルス関連肺炎症を患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ウイルス感染に関連する肺炎症を処置するために使用される。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、例えば、本明細書で提供される医薬組成物などの組成物中に存在することができる。一部の例において、モノクローナル抗体又はそのフラグメントは、本明細書で提供される処置方法において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用される。他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）及び／又は他のインフラマソーム成分に対して指向される抗体又は抗体フラグメント（例えば、ＩＬ－１８、カスパーゼ－１、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＡＩＭ２など）であり得る。一部の例において、他の薬剤は、ウイルス感染又はウイルス感染に対する体の過剰反応の処置において有用である可能性があるものであり得、ヒドロキシクロロキン、クロロキン及び免疫抑制薬（ステロイド、選択的サイトカイン遮断剤（例えば、アナキンラ又はトシリズマブ）、ＪＡＫ阻害剤、ＩＬ－１β及びＩＬ－６阻害剤を含むインターロイキン阻害剤、ＴＮＦ阻害剤並びにＣＳＦ阻害剤を含むが、これらに限定されない）並びに低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲン活性化因子又はエノキサパリンなどの抗凝固剤を含む。
一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、例えば、本明細書で提供される医薬組成物などの組成物中に存在することができる。一部の例において、モノクローナル抗体又はそのフラグメントは、本明細書で提供される処置方法において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用される。他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）及び／又は他のインフラマソーム成分に対して指向される抗体又は抗体フラグメント（例えば、ＩＬ－１８、カスパーゼ－１、ＮＡＬＰ１、ＡＩＭ２など）であり得る。
本発明は、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントも包含する。この実施形態に加えて、本発明は、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用を企図する。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。一実施形態において、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、米国特許第８，６８５，４００号明細書に記載されているように哺乳動物における炎症を低減させる方法において使用することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者における自然免疫又はインフラマソーム関連の炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＡＲＤＳ及び／又はＡＬＩを含むウイルス関連肺炎症を患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ウイルス感染に関連する肺炎症を処置するために使用される。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、例えば、本明細書で提供される医薬組成物などの組成物中に存在することができる。一部の例において、モノクローナル抗体又はそのフラグメントは、本明細書で提供される処置方法において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用される。他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）及び／又は他のインフラマソーム成分に対して指向される抗体又は抗体フラグメント（例えば、ＩＬ－１８、カスパーゼ－１、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＡＩＭ２など）であり得る。一部の例において、他の薬剤は、ウイルス感染又はウイルス感染に対する体の過剰反応の処置において有用である可能性があるものであり得、ヒドロキシクロロキン、クロロキン及び免疫抑制薬（ステロイド、選択的サイトカイン遮断剤（例えば、アナキンラ又はトシリズマブ）、ＪＡＫ阻害剤、ＩＬ－１β及びＩＬ－６阻害剤を含むインターロイキン阻害剤、ＴＮＦ阻害剤並びにＣＳＦ阻害剤を含むが、これらに限定されない）並びに低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲン活性化因子又はエノキサパリンなどの抗凝固剤を含む。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、例えば、本明細書で提供される医薬組成物などの組成物中に存在することができる。一部の例において、モノクローナル抗体又はそのフラグメントは、本明細書で提供される処置方法において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用される。他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）及び／又は他のインフラマソーム成分に対して指向される抗体又は抗体フラグメント（例えば、ＩＬ－１８、カスパーゼ－１、ＮＡＬＰ１、ＡＩＭ２など）であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、軽鎖可変（ＶＬ）領域及び重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを提供する。この実施形態に加えて、本発明は、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用を企図する。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。一実施形態において、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、米国特許第８，６８５，４００号明細書に記載されているように哺乳動物における炎症を低減させる方法において使用することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者における自然免疫又はインフラマソーム関連の炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＡＲＤＳ及び／又はＡＬＩを含むウイルス関連肺炎症を患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ウイルス感染に関連する肺炎症を処置するために使用される。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、例えば、本明細書で提供される医薬組成物などの組成物中に存在することができる。一部の例において、モノクローナル抗体又はそのフラグメントは、本明細書で提供される処置方法において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用される。他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）及び／又は他のインフラマソーム成分に対して指向される抗体又は抗体フラグメント（例えば、ＩＬ－１８、カスパーゼ－１、ＮＡＬＰ１、ＡＩＭ２など）であり得る。一部の例において、他の薬剤は、ウイルス感染又はウイルス感染に対する体の過剰反応の処置において有用である可能性があるものであり得、ヒドロキシクロロキン、クロロキン及び免疫抑制薬（ステロイド、選択的サイトカイン遮断剤（例えば、アナキンラ又はトシリズマブ）、ＪＡＫ阻害剤、ＩＬ－１β及びＩＬ－６阻害剤を含むインターロイキン阻害剤、ＴＮＦ阻害剤並びにＣＳＦ阻害剤を含むが、これらに限定されない）並びに低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲン活性化因子又はエノキサパリンなどの抗凝固剤を含む。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、例えば、本明細書で提供される医薬組成物などの組成物中に存在することができる。一部の例において、モノクローナル抗体又はそのフラグメントは、本明細書で提供される処置方法において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用される。他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）及び／又は他のインフラマソーム成分に対して指向される抗体又は抗体フラグメント（例えば、ＩＬ－１８、カスパーゼ－１、ＮＡＬＰ１、ＡＩＭ２など）であり得る。
他の実施形態において、本発明は、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントも提供する。この実施形態に加えて、本発明は、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用を企図する。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。一実施形態において、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、米国特許第８，６８５，４００号明細書に記載されているように哺乳動物における炎症を低減させる方法において使用することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者における自然免疫又はインフラマソーム関連の炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＡＲＤＳ及び／又はＡＬＩを含むウイルス関連肺炎症を患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ウイルス感染に関連する肺炎症を処置するために使用される。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、例えば、本明細書で提供される医薬組成物などの組成物中に存在することができる。一部の例において、モノクローナル抗体又はそのフラグメントは、本明細書で提供される処置方法において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用される。他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）及び／又は他のインフラマソーム成分に対して指向される抗体又は抗体フラグメント（例えば、ＩＬ－１８、カスパーゼ－１、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＡＩＭ２など）であり得る。一部の例において、他の薬剤は、ウイルス感染又はウイルス感染に対する体の過剰反応の処置において有用である可能性があるものであり得、ヒドロキシクロロキン、クロロキン及び免疫抑制薬（ステロイド、選択的サイトカイン遮断剤（例えば、アナキンラ又はトシリズマブ）、ＪＡＫ阻害剤、ＩＬ－１β及びＩＬ－６阻害剤を含むインターロイキン阻害剤、ＴＮＦ阻害剤並びにＣＳＦ阻害剤を含むが、これらに限定されない）並びに低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲン活性化因子又はエノキサパリンなどの抗凝固剤を含む。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、例えば、本明細書で提供される医薬組成物などの組成物中に存在することができる。一部の例において、モノクローナル抗体又はそのフラグメントは、本明細書で提供される処置方法において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用される。他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）及び／又は他のインフラマソーム成分に対して指向される抗体又は抗体フラグメント（例えば、ＩＬ－１８、カスパーゼ－１、ＮＡＬＰ１、ＡＩＭ２など）であり得る。
自然免疫又はインフラマソーム関連炎症を低減させるための組成物及び方法が本明細書で提供される。一部の例において、インフラマソーム関連炎症は、自然免疫若しくはインフラマソーム関連炎症をもたらすか若しくはそれを引き起こす状態に供されるか、又はそれを患っている哺乳動物のＣＮＳにある。本明細書に記載の組成物及び方法は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込みを調節し（例えば、阻害するか又は低減させる）、哺乳動物におけるＣＮＳ炎症のための処置として使用される、哺乳動物インフラマソーム及び／又は化合物の少なくとも１つの成分（例えば、ＡＳＣ）に特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性フラグメントを含み得る。ＣＮＳにおける炎症をもたらし得る状態の例としては、ウイルス感染、ＣＮＳ損傷（例えば、脊髄損傷（ＳＣＩ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脳卒中）、神経変性疾患、自己免疫疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、間質性肺疾患又は急性呼吸窮迫症候群が挙げられる。組成物は、治療有効量で投与することができる。治療有効量は、本明細書に提供される用量であり得る。薬剤は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込み阻害剤及び／又はインフラマソームの成分に結合する本明細書に提供される抗体若しくはその活性フラグメント又はそれらの組み合わせであり得る。組成物は、任意の適切な経路、例えば、吸入、静脈内、腹腔内、鼻腔内又は脳室内で投与することができる。組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。
ＡＲＤＳを含むウイルス感染症に罹患しているか又は罹患している疑いのある対象におけるウイルス感染症又は肺炎症を処置するための組成物及び方法が本明細書で提供される。本明細書で提供されるウイルス関連肺炎症を処置する方法は、肺炎症に罹患しているか又は罹患している疑いのある対象に薬剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）を投与することを伴い得る。対象は、ウイルス感染と一致する臨床症状を呈し得る。対象は、当技術分野で公知の任意のタイプのウイルスと診断され得る。ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳコロナウイルスなどのコロナウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）などのヘルペスウイルス又はインフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１（鳥インフルエンザ）及びインフルエンザＡ Ｈ１Ｎ１（豚インフルエンザ）などのインフルエンザウイルスであり得る。
多発性硬化症（ＭＳ）に罹患しているか又は罹患している疑いのある対象におけるＭＳを処置するための組成物及び方法が本明細書で提供される。本明細書で提供されるＭＳを処置する方法は、ＭＳに罹患しているか又は罹患している疑いのある対象に薬剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）を投与することを伴い得る。多発性硬化症（ＭＳ）は、脳及び脊髄に影響を与える自己免疫疾患である。対象は、ＭＳと一致する臨床症状を呈し得る。対象は、当技術分野で公知の任意のタイプのＭＳと診断され得る。ＭＳは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）又は進行再発型ＭＳ（ＰＲＭＳ）であり得る。ＭＳ診断は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して決定することができるか、又は決定されている可能性がある。一実施形態において、対象は、２０１７年９月２０日に出願された米国特許第６２／５６０，９６３号明細書に詳述される方法を使用してＭＳを有すると診断されており、その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
薬剤は、ＭＳ又はウイルス感染について当技術分野で公知の標準治療処置、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１の任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの成分に結合する本明細書で提供される抗体又はその抗体フラグメント（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント）又はそれらの任意の組み合わせであり得る。組成物は、任意の適切な経路、例えば、吸入、静脈内、腹腔内、鼻腔内又は脳室内で投与することができる。組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。標準治療処置は、疾患転帰の修正、再発の管理、症状の管理又はそれらの任意の組み合わせに向けられた治療から選択することができる。疾患転帰の修正に向けられた治療法は、ベータ－インターフェロン、酢酸グラチラマー、フィンゴリモド、テリフルノミド、フマル酸ジメチル、ミトキサントロン、オクレリズマブ、アレムツズマブ、ダクリズマブ及びナタリズマブから選択できる。
肺炎症をもたらすか又はそれを引き起こす状態に供されているか、又はそれを患っている哺乳動物の肺における炎症を低減させるための組成物及び方法が本明細書で提供される。本明細書に記載の組成物及び方法は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込みを調節し（例えば、阻害するか又は低減させる）、哺乳動物における肺炎症のための処置として使用される、哺乳動物インフラマソーム及び／又は化合物の少なくとも１つの成分（例えば、ＡＳＣ）に特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性フラグメントを含み得る。
本明細書において、肺における炎症応答をもたらし、且つ／又は引き起こす状態を有する哺乳動物の肺における炎症を低減させる方法が記載される。一実施形態において、哺乳動物の肺における炎症を処置する方法は、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物は、本明細書に提供される患者又は対象であり得る。肺における炎症をもたらし得る状態の例としては、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷（例えば、脊髄損傷（ＳＣＩ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脳卒中）、神経変性疾患、自己免疫疾患（例えば、ＭＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、間質性肺疾患又は急性呼吸窮迫症候群が挙げられる。組成物は、治療有効量で投与することができる。治療有効量は、本明細書に提供される用量であり得る。薬剤は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込み阻害剤、インフラマソームの成分に結合する本明細書に提供される抗体若しくはその活性フラグメント又はそれらの組み合わせであり得る。組成物は、任意の適切な経路、例えば、吸入、静脈内、腹腔内、鼻腔内又は脳室内で投与することができる。組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。
一実施形態において、本明細書で提供される方法における薬剤の投与（例えば、それに由来する抗体又は抗体フラグメントを単独で又は例えばＥＶ取り込み阻害剤と組み合わせて）は、対象のＣＮＳ又は肺における哺乳動物インフラマソームの成分の活性及び／又は発現レベルの低減をもたらし得る。低減は、肺の細胞、例えば、ＩＩ型肺胞細胞などにおけるものであり得る。低減は、対照と比較したものであり得る。対照は、薬剤の投与前の対象であり得る。対照は、薬剤が投与されなかった対象におけるインフラマソーム成分の活性及び／又は発現レベルであり得る。一実施形態において、薬剤の投与は、対象の少なくともＣＮＳ又はＣＮＳ細胞におけるカスパーゼ－１活性化の低減をもたらす。一実施形態において、薬剤の投与は、対象の少なくとも肺又は肺細胞におけるカスパーゼ－１活性化の低減をもたらす。一実施形態において、薬剤の投与は、対象の少なくともＣＮＳ又はＣＮＳ細胞における１つ以上のインフラマソーム成分（例えば、ＡＳＣ、ＡＩＭ２、ＮＡＬＰ１、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ３又はＮＬＲＣ４）の発現レベルの低減をもたらす。一実施形態において、薬剤の投与は、対象の少なくとも肺又は肺細胞における１つ以上のインフラマソーム成分（例えば、ＡＳＣ、ＡＩＭ２、ＮＡＬＰ１、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ３又はＮＬＲＣ４）の発現レベルの低減をもたらす。
別の実施形態において、薬剤の投与（例えば、それに由来する抗体又は抗体フラグメントを単独で又は例えばＥＶ取り込み阻害剤と組み合わせて）は、急性肺損傷（ＡＬＩ）の低減又は排除をもたらし得る。一実施形態において、ＡＬＩの低減は、肺胞及び／又は間質腔中への好中球浸潤の低減、肺胞中隔肥厚の低減若しくは不存在又はそれらの組み合わせにより証明される。低減は、対照と比較したものであり得る。対照は、薬剤の投与前の対象におけるＡＬＩであり得る。対照は、薬剤が投与されなかったＡＬＩに罹患している対象におけるＡＬＩであり得る。
さらに別の実施形態において、薬剤の投与（例えば、それに由来する抗体又は抗体フラグメントを単独で又は例えばＥＶ取り込み阻害剤と組み合わせて）は、対象のＣＮＳ又は肺におけるピロトーシスの低減又は排除をもたらし得る。ピロトーシスは、カスパーゼ－１の活性化を含む細胞死の炎症促進形態である。ピロトーシスは、ガスダーミンＤ（ＧＳＤＭＤ）のカスパーゼ－１媒介開裂によりトリガーされ得る。一実施形態において、ピロトーシスの低減は、対象の肺又は肺細胞（例えば、ＩＩ型肺胞細胞）におけるＧＳＤＭＤの開裂の低減又は欠落により証明される。ピロトーシスの低減又は排除は、対照と比較したものであり得る。ＧＳＤＭＤの開裂の低減又は欠落は、対照と比較したものであり得る。対照は、薬剤の投与前の対象におけるピロトーシスのレベルであり得る。対照は、薬剤が投与されなかったピロトーシスに罹患している対象におけるピロトーシスのレベルであり得る。
本明細書で提供される処置方法（例えば、ＭＳ、自然免疫又はインフラマソーム関連炎症、ＣＮＳ炎症及び／又は肺炎症の処置）の成功又はそれに対する応答は、少なくとも１つのインフラマソームタンパク質のレベルを測定することによってモニターすることができる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法は、処置後に対象から得られた生体試料中の少なくとも１つのインフラマソームタンパク質のレベルを測定すること、処置に対する陽性応答に関連する処置インフラマソームタンパク質シグネチャーを調製することであって、処置タンパク質シグネチャーが、少なくとも１つのインフラマソームタンパク質のレベルの低減を含むこと及び処置タンパク質シグネチャーの存在を示す対象を、処置に陽性反応するものとして識別することをさらに含む。１つ以上のインフラマソームタンパク質（例えば、ＡＳＣ、ＩＬ－１８又はカスパーゼ－１）のレベル、存在量又は濃度の低減は、対象における処置の有効性を示す。処置後に得られた試料で測定された１つ以上のインフラマソームタンパク質は、処置前に得られた試料で測定されたインフラマソームタンパク質と同じであるか又は異なり得る。インフラマソームタンパク質レベルは、処置の投与量又は頻度を調整するためにも使用され得る。インフラマソームタンパク質レベルは、本明細書で提供される方法及び技術を使用して、又は２０１８年９月２０日に出願された国際公開第２０１９／０６０５１６号パンフレットに見出されるように確認することができる。
一実施形態において、本明細書で提供される処置方法で投与される薬剤は、ＥＶ取り込み阻害剤である。ＥＶ取り込み阻害剤は、化合物、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド、本明細書に提供される抗体若しくはその活性フラグメント又はそれらの組み合わせであり得る。化合物又はペプチドは、ヘパリン、α－ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、エノキサパリン、アシアロフェツイン、ヒト受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）、ＲＧＤ（Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ）ペプチド、サイトカラシンＤ、サイトカラシンＢ、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ラトランクリンＡ、ラトランクリンＢ、ＮＳＣ２３７６６、ダイナソア、クロルプロマジン、５－（Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル）アミロリド（ＥＩＰＡ）、アミロリド、バフィロマイシンＡ、モネンシン及びクロロキン、アネキシン－Ｖ、ワートマンニン、ＬＹ２９４００２、メチル－β－シクロデキストリン（ＭβＣＤ）、フィリピン、シンバスタチン、フモニシンＢ１及びＮ－ブチルデオキシノジリマイシン塩酸塩、Ｕ０１２６又はプロトンポンプ阻害剤から選択される１つ以上の化合物であり得る。ＥＶ取り込み阻害剤、本明細書に提供される抗体又はその活性フラグメントは、表１に列記されるタンパク質標的に対して指向される１つ以上の抗体又はその活性フラグメントであり得る。ＥＶ取り込み阻害剤を使用して哺乳動物のＣＮＳ又は肺における炎症を処置し、且つ／又は低減させるための組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。
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一実施形態において、投与される薬剤は、哺乳動物インフラマソームの成分又はそれに由来する抗原若しくはエピトープに対して指向される本明細書に提供される抗体又はその活性フラグメントである。別の実施形態において、投与される薬剤は、哺乳動物インフラマソームの成分に対して指向されるアンチセンスＲＮＡ又はｓｉＲＮＡである。インフラマソーム成分は、当技術分野において公知の任意のインフラマソーム、例えば、ＮＡＰＬ１、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ３、ＮＬＲＣ４又はＡＩＭ２インフラマソームなどの成分であり得る。典型的な実施形態において、抗体は、ＡＳＣ又はそれに由来する抗原若しくはエピトープに特異的に結合する。しかし、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＮＡＬＰ１、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ３、ＮＬＲＣ４又はＡＩＭ２インフラマソーム）の任意の他の成分に対する抗体を使用することができる。
本明細書に記載の抗体は、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体又はそれらの活性フラグメントであり得る。前記抗体又は活性フラグメントは、本明細書に記載のキメラ、ヒト又はヒト化のものであり得る。
ＡＳＣに特異的に結合する本明細書に提供される任意の適切な抗体又はその活性フラグメント、例えば、対象のＣＮＳ（例えば、ＣＮＳ細胞）又は肺細胞（例えば、ＩＩ型肺胞細胞）におけるＡＳＣ活性を阻害する抗体を使用することができる。一実施形態において、抗体は、アミノ酸配列の配列番号１又は配列番号２と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。別の実施形態において、抗体又はそのフラグメントは、アミノ酸配列ＫＫＦＫＬＫＬＬＳＶＰＬＲＥＧＹＧＲＩＰＲ（配列番号５）と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列に結合する。さらに別の実施形態において、抗体又はそのフラグメントは、アミノ酸配列ＫＫＦＫＬＫＬＬＳＶＰＬＲＥＧＹＧＲＩＰＲ（配列番号５）又は配列番号５の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のアミノ酸に結合する。さらなる実施形態において、抗体又はそのフラグメントは、配列番号５の２～５、５～１０、１０～１５又は１５～２０個のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態において、抗体又は抗体フラグメントによって結合されるＡＳＣのエピトープ（例えば、配列番号５のアミノ酸を有するエピトープ）は、連続的である。いくつかの実施形態において、抗体又は抗体フラグメントによって結合されるＡＳＣのエピトープ（例えば、配列番号５のアミノ酸を有するエピトープ）は、非連続的である。一部の例において、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、ＡＳＣの活性を阻害又は低減させる。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、免疫グロブリン又は免疫グロブリンフラグメントに特異的に結合することができる任意のタンパク質決定因子を含む。エピトープ決定因子は通常、アミノ酸又は糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面群で構成され、通常、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有する。「エピトープ」という用語は、免疫グロブリン重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域対によって従来結合される構造の単位も指す。エピトープは、抗体の最小結合部位を定義し、したがって抗体の特異性の標的を表し得る。
同様に、別の実施形態において、インフラマソームは、ＮＡＬＰ１インフラマソームであり、少なくとも１つの成分は、ＮＡＬＰ１（すなわちＮＬＲＰ１）である。この実施形態において、本明細書に提供される抗体又はその活性フラグメントは、アミノ酸配列の配列番号３又は配列番号４と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。
さらに別の実施形態において、薬剤は、インフラマソームの成分に結合する本明細書に提供される１つ以上の抗体又はその活性フラグメントと組み合わせた１つ以上のＥＶ取り込み阻害剤である。ＥＶ取り込み阻害剤は、本明細書に提供される任意のＥＶ取り込み阻害剤であり得る。インフラマソームの成分に結合する抗体は、本明細書に提供される任意のインフラマソーム成分に結合する任意の抗体であり得る。一実施形態において、ＣＮＳ又は肺炎症に罹患している対象に投与される薬剤は、ＡＩＭ２インフラマソームの成分（例えば、ＡＳＣ）に結合する抗体と組み合わせたヘパリン（例えば、エノキサパリン）を含む。
一実施形態において、本方法は、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の少なくとも１つの成分（例えば、ＡＳＣ）に特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性フラグメントを含む治療有効量の組成物を提供すること；及び組成物をＣＮＳ若しくは肺炎症又はウイルス感染又はＭＳに罹患している哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物への組成物の投与は、哺乳動物のＣＮＳ又は肺におけるカスパーゼ－１活性化の低減をもたらす。別の実施形態において、本方法は、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の少なくとも１つの成分（例えば、ＡＳＣ）に特異的に結合する抗体を含む治療有効量の組成物を提供すること；及び組成物をＣＮＳ若しくは肺炎症又はＭＳに罹患している哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物への組成物の投与は、１つ以上のインフラマソーム成分（例えば、ＡＳＣ）のレベルの低減をもたらす。さらに別の実施形態において、本方法は、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の少なくとも１つの成分（例えば、ＡＳＣ）に特異的に結合する抗体を含む治療有効量の組成物を提供すること；及び組成物を、ＣＮＳ若しくは肺炎症又はＭＳに罹患している哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物への組成物の投与は、ＡＬＩの低減をもたらす。ＣＮＳ又は肺炎症は、炎症性成分によるＣＮＳ損傷（例えば、ＳＣＩ又はＴＢＩ）、喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、神経変性疾患又は自己免疫疾患の結果であり得る。一実施形態において、肺炎症は、ＣＮＳ損傷、例えば、ＴＢＩ又はＳＣＩにより引き起こされる。別の実施形態において、肺炎症は、ウイルス感染、例えばコロナウイルス又はインフルエンザウイルスによる感染の結果として起こる。
一実施形態において、本明細書に提供される方法は、ＣＮＳ若しくは肺炎症又はＭＳに罹患していると疑われる対象からの試料における哺乳動物インフラマソームの１つ以上の成分のレベル又は活性を検出することをさらに伴う。レベル又は活性を検出する方法は、対象から得られた試料における少なくとも１つのインフラマソームタンパク質（例えば、ＡＳＣ又はＡＩＭ２）のレベルを計測すること；前記少なくとも１つのインフラマソームタンパク質（例えば、ＡＳＣ又はＡＩＭ２）のレベル又は活性の上昇の存在又は不存在を決定することを伴う。前記少なくとも１つのインフラマソームタンパク質のレベル又は活性は、対照試料における前記少なくとも１つのインフラマソームタンパク質のレベルに対して向上し得る。タンパク質シグネチャーにおける前記少なくとも１つのインフラマソームタンパク質のレベル又は活性は、予め決定された参照値又は参照値の範囲に対して向上し得る。少なくとも１つのインフラマソームタンパク質は、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピートピリンドメイン含有タンパク質１（ＮＬＲＰ１）、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＣ４、ＡＩＭ２、カスパーゼ動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）、カスパーゼ－１又はそれらの組み合わせであり得る。試料は、脳脊髄液（ＣＳＦ）、唾液、血液、血清、血漿、尿又は肺吸引液であり得る。
哺乳動物インフラマソームの少なくとも１つの成分に特異的に結合する抗体
哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させる本明細書に記載の方法は、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の少なくとも１つの成分（例えば、ＡＳＣ、ＡＩＭ２）に特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性フラグメントを含む組成物を含む。哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を処置し、且つ／又は低減させるための組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。本明細書の方法における使用のための哺乳動物インフラマソームの成分に対して指向される例示的な抗体は、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第８６８５４００号明細書に見出されるものであり得る。例えば、ＶＨ領域のアミノ酸配列が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域と、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域とを含むモノクローナル抗体又は抗体フラグメントなど、例示的なモノクローナル抗体又は抗体フラグメントも本明細書で提供される。
一実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ又は肺における炎症を処置し、且つ／又は低減させるための組成物は、哺乳動物ＡＳＣタンパク質、例えば、ヒト、マウス又はラットＡＳＣタンパク質などのドメイン又はその一部に特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性フラグメントを含む。任意の適切な抗ＡＳＣ抗体を使用することができ、いくつかは市販されている。本明細書の方法における使用のための抗ＡＳＣ抗体の例は、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第８６８５４００号明細書に見出されるものであり得る。本明細書に提供される方法における使用のための市販の抗ＡＳＣ抗体の例としては、限定されないが、０４－１４７抗ＡＳＣ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａからのクローン２ＥＩ－７マウスモノクローナル抗体、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＳｉｇｍａからのＡＢ３６０７－抗ＡＳＣ抗体、Ｂｉｏｒｂｙｔからのｏｒｂ１９４０２１抗ＡＳＣ、ＬｉｆｅＳｐａｎ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＬＳ－Ｃ３３１３１８－５０抗ＡＳＣ、Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからのＡＦ３８０５抗ＡＳＣ、Ｎｏｖｕｓ ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓからのＮＢＰ１－７８９７７抗ＡＳＣ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓからの６００－４０１－Ｙ６７抗ＡＳＣ、ＭＢＬ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＤ０８６－３抗ＡＳＣ、ＡｄｉｐｏｇｅｎからのＡＬ１７７抗ＡＳＣ、モノクローナル抗ＡＳＣ（クローンｏ９３Ｅ９）抗体、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから抗ＡＳＣ抗体（Ｆ－９）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの抗ＡＳＣ抗体（Ｂ－３）、Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓからのＡＳＣポリクローナル抗体－ＡＤＩ－９０５－１７３又はＡ１６１抗ヒトＡＳＣ－Ｌｅｉｎｃｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓが挙げられる。ヒトＡＳＣタンパク質は、アクセッション番号ＮＰ＿０３７３９０．２（Ｑ９ＵＬＺ３－１）、ＮＰ＿６６０１８３（Ｑ９ＵＬＺ３－２）又はＱ９ＵＬＺ３－３であり得る。ラットＡＳＣタンパク質は、アクセッション番号ＮＰ＿７５８８２５（ＢＡＣ４３７５４）であり得る。マウスＡＳＣタンパク質は、アクセッション番号ＮＰ＿０７５７４７．３であり得る。一実施形態において、抗体は、哺乳動物ＡＳＣタンパク質（例えば、ヒト、マウス又はラットＡＳＣ）のＰＹＲＩＮ－ＰＡＡＤ－ＤＡＰＩＮドメイン（ＰＹＤ）又はその一部若しくはフラグメントに結合する。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒト、マウス又はラットＡＳＣのＰＹＤドメイン又はそのフラグメントと少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。一実施形態において、抗体は、哺乳動物ＡＳＣタンパク質（例えば、ヒト、マウス又はラットＡＳＣ）のＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）又はその一部若しくはフラグメントに結合する。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒト、マウス又はラットＡＳＣのＣＡＲＤドメイン又はそのフラグメントと少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。さらに別の実施形態において、抗体は、ＰＹＤ及びＣＡＲＤドメイン間に局在する哺乳動物ＡＳＣタンパク質配列（例えば、ヒト、マウス又はラットＡＳＣ）の一部又はそのフラグメントに結合する。別の実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を処置し、且つ／又は低減させるための組成物は、ラットＡＳＣの一領域、例えば、アミノ酸配列ＡＬＲＱＴＱＰＹＬＶＴＤＬＥＱＳ（配列番号１）（すなわちラットＡＳＣ、アクセッション番号ＢＡＣ４３７５４の残基１７８～１９３）に特異的に結合する抗体を含む。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ラットＡＳＣのアミノ酸配列ＡＬＲＱＴＱＰＹＬＶＴＤＬＥＱＳ（配列番号１）と少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。別の実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を処置し、且つ／又は低減させるための組成物は、ヒトＡＳＣの一領域、例えば、アミノ酸配列ＲＥＳＱＳＹＬＶＥＤＬＥＲＳ（配列番号２）に特異的に結合する抗体を含む。さらに別の実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を処置し、且つ／又は低減させるための組成物は、ヒトＡＳＣの一領域、例えば、アミノ酸配列ＫＫＦＫＬＫＬＬＳＶＰＬＲＥＧＹＧＲＩＰＲ（配列番号５；すなわちヒトＡＳＣの残基２１～４１）又は配列番号５の５～１０、１０～１５又は１５～２０個のアミノ酸に特異的に結合する抗体を含む。一実施形態において、本明細書に記載のＡＳＣドメイン又はそのフラグメントに結合する抗体は、哺乳動物の肺細胞、例えば、ＩＩ型肺胞細胞におけるＡＳＣ活性を阻害する。別の実施形態において、本明細書に記載のＡＳＣドメイン又はそのフラグメントに結合する抗体（例えば、本明細書で提供されるモノクローナル抗ＡＳＣ抗体又はその抗体フラグメント）は、ＣＮＳ損傷又は障害に罹患しているか又は罹患している疑いのある哺乳動物のＣＮＳにおけるＡＳＣ活性を阻害する。ＣＮＳの損傷又は障害の例としては、ＴＢＩ、ＳＣＩ、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、ＡＳＣに特異的に結合し、表２に示される１つ以上のアミノ酸配列を含む抗体及び抗体フラグメントを提供する。表２に示される核酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントをコードする単離された核酸分子も本明細書で提供される。一部の例において、表２の核酸分子を含む発現ベクターである。発現ベクターは、重鎖又は軽鎖の定常領域を含み得る。本明細書で提供される組成物及び方法における使用のための軽鎖及び重鎖発現ベクター系の例は、ＩｇＧ４（Ｓ２４１Ｐ）重鎖及びカッパ軽鎖用のアンチトープｐＡＮＴ発現ベクター系である。重鎖又は軽鎖の核酸分子は、宿主細胞における核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結され得る。
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一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例において、配列番号１９を含む、ＶＨ領域のアミノ酸配列と、配列番号３０を含む、ＶＬ領域のアミノ酸配列とを含むモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＩＣ－１００と呼ばれ得る。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメント、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
一実施形態において、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントが本明細書で提供され、ここで、抗体又はその抗体フラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。この実施形態に加えて、対象における炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用が本明細書で提供される。炎症は、自然免疫炎症であり得る。炎症は、インフラマソーム関連炎症であり得る。一実施形態において、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、米国特許第８，６８５，４００号明細書に記載されているように哺乳動物における炎症を低減させる方法において使用することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。炎症は、肺及び／又はＣＮＳにおけるものであり得る。肺及び／又はＣＮＳにおける炎症は、ウイルス感染、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脊髄損傷（ＳＣＩ））若しくはＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響の結果であり得る。本明細書で提供されるように、ＣＮＳの疾患、状態若しくは罹患又はＣＮＳへの影響は、脳卒中並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋ＣＮＳ破壊、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）を含む、自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患であり得る。炎症を処置する方法におけるモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの使用は、患者のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させることができる。低減は、対照（例えば、非処置患者及び／又は処置前の患者）と比較したものであり得る。一実施形態において、モノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントは、ＭＳを患っているか又はその疑いのある患者にモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント投与することにより、ＭＳを処置するために使用される。一部の例において、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、組成物中に存在する。組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
別の実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ又は肺における炎症を低減させるための組成物は、ＮＬＲＰ１又はそのドメインに特異的に結合する本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＮＬＲＰ１ニワトリ抗体）又はその活性フラグメントを含む。任意の適切な抗ＮＬＲＰ１抗体を使用することができ、いくつかは市販されている。本明細書の方法における使用のための抗ＮＬＲＰ１抗体の例は、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第８６８５４００号明細書に見出されるものであり得る。本明細書に提供される方法における使用のための市販の抗ＮＬＲＰ１抗体の例としては、限定されないが、Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからのヒトＮＬＲＰ１ポリクローナル抗体ＡＦ６７８８、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＢＦ２２、Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＮＢ１００－５６１４８、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈマウスポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＳＡＢ１４０７１５１、Ａｂｃａｍウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ａｂ３６８３、Ｂｉｏｒｂｙｔウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ｏｒｂ３２５９２２ ｍｙｂｉｏｓｏｕｒｃｅウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＭＢＳ７００１２２５、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓヒツジポリクローナルＡＦ６７８８、Ａｖｉｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓマウスモノクローナル抗ＮＬＲＰ１ ｏａｅｄ００３４４、Ａｖｉｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＲＯ５４４７８＿Ｐ０５０、Ｏｒｉｇｅｎｅウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＰＯ７７７５ＰＵ－Ｎ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｏｎｌｉｎｅウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＢＩＮ７６８９８３、Ｐｒｏｓｃｉウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ３０３７、Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ １２２５６－１－ＡＰ、Ｅｎｚｏマウスモノクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＬＸ－８０４－８０３－Ｃ１００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎマウスモノクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＭＡ１－２５８４２、ＧｅｎｅＴｅｘマウスモノクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＧＴＸ１６０９１、Ｒｏｃｋｌａｎｄウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ２００－４０１－ＣＸ５又はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ４９９０が挙げられる。ヒトＮＬＲＰ１タンパク質は、アクセッション番号ＡＡＨ５１７８７、ＮＰ＿００１０２８２２５、ＮＰ＿０５５７３７、ＮＰ＿１２７４９７、ＮＰ＿１２７４９９又はＮＰ＿１２７５００であり得る。一実施形態において、抗体は、哺乳動物ＮＬＲＰ１タンパク質（例えば、ヒトＮＬＲＰ１）のＰｙｒｉｎ、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ１－６、ＦＩＩＮＤ又はＣＡＲＤドメイン又はその一部若しくはフラグメントに結合する。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＮＬＲＰ１の規定のドメイン（例えば、Ｐｙｒｉｎ、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ１－６、ＦＩＩＮＤ又はＣＡＲＤ）又はそのフラグメントと少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。一実施形態において、Ａｙｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによりカスタム設計され、産生されたニワトリ抗ＮＬＲＰ１ポリクローナルが肺炎症の低減に使用される。この抗体は、ヒトＮＬＲＰ１中の以下のアミノ酸配列：ＣＥＹＹＴＥＩＲＥＲＥＲＥＫＳＥＫＧＲ（配列番号３）に対して指向され得る。一実施形態において、本明細書に記載のＮＬＲＰ１ドメイン又はそのフラグメントに結合する抗体は、哺乳動物の肺細胞、例えば、ＩＩ型肺胞細胞におけるＮＬＲＰ１活性を阻害する。
さらに別の実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ又は肺における炎症を低減させるための組成物は、ＡＩＭ２又はそのドメインに特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性フラグメントを含む。任意の適切な抗ＡＩＭ２抗体を使用することができ、いくつかは市販されている。本明細書に提供される方法における使用のための市販の抗ＡＩＭ２抗体の例としては、限定されないが、Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈからのウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２カタログ番号２０５９０－１－ＡＰ、Ａｂｃａｍ抗ＡＩＭＳ抗体（ａｂ１１９７９１）、ＥＣＭ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２（Ｎ末端領域）カタログ番号ＡＰ３８５１、Ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅｓからのウサギポリクローナル抗ＡＳＣカタログ番号Ｅ－ＡＢ－３０４４９、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのＡＩＭ２抗体（３Ｃ４Ｇ１１）と呼ばれる抗ＡＩＭ２マウスモノクローナル抗体、カタログ番号ｓｃ－２９３１７４、ＯｒｉｇｅｎｅからのマウスモノクローナルＡＩＭ２抗体、カタログ番号ＴＡ３２４９７２、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＡＩＭ２モノクローナル抗体（１０Ｍ２Ｂ３）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－ｏｎｌｉｎｅからのＡＩＭ２ウサギポリクローナル抗体ＡＢＩＮ９２８３７２又はＡＢＩＮ７６０７６６、Ｂｉｏｍａｔｉｘコート抗ＡＩＭ２ポリクローナル抗体、カタログ番号ＣＡＥ０２１５３、Ａｖｉｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙからの抗ＡＩＭ２ポリクローナル抗体（ＯＡＢＦ０１６３２）、ＬＳＢｉｏ－Ｃ３５４１２７からのウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２抗体ＬＳ－Ｃ３５４１２７、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのウサギモノクローナル抗ＡＩＭ２抗体、カタログ番号ＭＡ５－１６２５９、Ｆａｂ Ｇｅｎｎｉｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄからのウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ モノクローナル抗体、カタログ番号ＡＩＭ２ ２０１ＡＰ、ＭｙＢｉｏｓｏｕｒｃｅウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２カタログ番号ＭＢＳ８５５３２０、Ｓｉｇｎａｌｗａｙウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２カタログ番号３６２５３、Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２カタログ番号４３９００００２、ＧｅｎｅＴｅｘウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ ＧＴＸ５４９１０、Ｐｒｏｓｃｉ、ウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ ２６－５４０、Ｂｉｏｒｂｙｔマウスモノクローナル抗ＡＩＭ２ ｏｒｂ３３３９０２、Ａｂｃａｍウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ ａｂ９３０１５）、Ａｂｃａｍウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ ａｂ７６４２３、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈマウスポリクローナル抗ＡＩＭ２ ＳＡＢ１４０６８２７又はＢｉｏｌｅｇｅｎｄ抗ＡＩＭ２ ３Ｂ１０が挙げられる。ヒトＡＩＭ２タンパク質は、アクセッション番号ＮＸ＿０１４８６２、ＮＰ００４８２４、ＸＰ０１６８５８３３７、ＸＰ００５２４５６７３、ＡＡＢ８１６１３、ＢＡＦ８４７３１又はＡＡＨ１０９４０であり得る。一実施形態において、抗体は、哺乳動物ＡＩＭ２タンパク質（例えば、ヒトＡＩＭ２）のＰｙｒｉｎ又はＨＩＮ－２００ドメイン又はそれらの一部若しくはフラグメントに結合する。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＡＩＭ２の規定のドメイン（例えば、Ｐｙｒｉｎ又はＨＩＮ－２００）又はそのフラグメントと少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。一実施形態において、本明細書に記載のＡＩＭ２ドメイン又はそのフラグメントに結合する抗体は、哺乳動物の肺細胞、例えば、ＩＩ型肺胞細胞におけるＡＩＭ２活性を阻害する。
本明細書に記載の抗インフラマソーム（例えば、抗ＡＳＣ、抗ＮＬＲＰ１又は抗ＡＩＭ２）抗体としては、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の成分、例えば、ＡＳＣ又はＡＩＭ２などに特異的に結合する免疫グロブリン可変領域の少なくとも１つの抗原結合領域を有するポリクローナル及びモノクローナルげっ歯類抗体、ポリクローナル及びモノクローナルヒト抗体又はそれらの任意の一部が挙げられる。一部の例において、抗体がポリペプチドのエピトープに対して産生され、天然又は組換えタンパク質の少なくとも一部に結合する場合に抗体がＡＳＣに特異的であるように、抗体はＡＳＣに特異的である。
特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失又は挿入を有するポリペプチドを含む。例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体フラグメントは、配列番号６～８、１２～１４、１８～２２又は２８～３１の１つ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、１つ以上のアミノ酸置換、欠失又は挿入を有するポリペプチドを含む。本明細書で提供される抗体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超えるアミノ酸置換、欠失又は挿入を有し得る。例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体フラグメントは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超えるアミノ酸置換、欠失又は挿入を有し得る。置換、欠失又は挿入は、抗ＡＳＣ抗体又はＡＳＣ結合抗体フラグメントのポリペプチドをコードする核酸分子の部位特異的変異誘発又はＰＣＲ媒介変異誘発などの標準的な技術によって導入され得る。
特定の実施形態において、保存的アミノ酸置換は、本明細書に開示される抗体又は抗体フラグメントのアミノ酸配列中の１つ以上の位置で行われる。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。特定の実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体又は抗体フラグメントのＣＤＲ配列ではなく、ＦＲ配列でのみ行われる。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されており、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン；ヒスチジン）を含む。したがって、例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体フラグメントのポリペプチド中のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置換され得る。特定の実施形態において、一連のアミノ酸は、側鎖ファミリーメンバーの順序及び／又は組成が異なる、構造的に類似した一連のものと置換することができる。当業者は、配列番号６～８、１２～１４、１８～２２又は２８～３１の１つ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、１つ以上のアミノ酸置換、欠失又は挿入を有するポリペプチドを含む抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体フラグメントが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、ファージディスプレイなどを含むが、これらに限定されない通常の技術的に認められた方法を利用することにより、ＡＳＣタンパク質に結合するかどうかを評価することができる。
配列間の配列相同性又は同一性（用語は本明細書では互換的に使用される）の計算は、以下のように実施され得る。
２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、最適な比較の目的で配列がアラインされる（例えば、ギャップは、最適なアラインメントのために第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の一方又は両方に導入することができ、非相同配列は比較の目的で無視することができる）。例示的な実施形態において、比較目的でアラインされた参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較する。第１の配列の位置が、第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドで占められている場合、分子はその位置で同一である（本明細書で使用される場合、アミノ酸又は核酸の「同一性」は、アミノ酸又は核酸の「相同性」と均等である）。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮して、配列によって共有される同一の位置の数の関数である。
配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。一実施形態において、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＢＬＯＳＵＭ ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか並びに１６、１４、１２、１０、８、６又は４のギャップウェイト及び１、２、３、４、５又は６の長さウェイトを使用し、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）でＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）のアルゴリズムを使用して決定することができる。さらに別の実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス、４０、５０、６０、７０又は８０のギャップウェイト、１、２、３、４、５又は６の長さウェイトを使用し、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用して決定することができる。パラメータの１つのセット（及び分子が本発明の配列同一性又は相同性の制限内にあるかどうかを決定するために、どのパラメータを適用すべきかについて、実務者が不明な場合に使用できるもの）は、ギャップペナルティが１２、ギャップ拡張ペナルティが４、フレームシフトギャップペナルティが５のＢＬＯＳＵＭ ６２スコアリングマトリックスである。
２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重量残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を使用し、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＭｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ ４：１１－１７）のアルゴリズムを使用して決定することができる。
特定の態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。他の態様において、抗体は、ポリクローナル抗体である。「モノクローナル抗体」という用語は、抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる抗原結合部位の１種のみを含有する抗体分子の集団を指す。したがって、モノクローナル抗体組成物は、典型的には、それが免疫反応する特定のタンパク質に対して単一の結合親和性を示す。
いくつかの態様において、本発明の抗体（抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体フラグメント）は、ヒト化、キメラ又はヒトである。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ヒト化抗体である。
本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラット又はハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）とともに、可変領域内の１つ以上のヒトフレームワーク領域を含むように操作された抗体を指す。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域を除いて完全にヒトである配列を含む。一部の場合において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、抗体のヒト形態、移入されたＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見出されないが、抗体性能をさらに改良及び最適化するために含まれる残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ＦＲ領域は、当技術分野で公知の及び／又は本明細書で提供される任意の方法で改変することができる。改変は、宿主細胞における半減期の増加及び／又は発現の改善などの望ましい特性を付与することができる。一実施形態において、ＦＲ領域は、米国特許出願公開２０１５０２３２５５７号明細書に記載されているように改変又は変異させることができ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。他の形態のヒト化抗体は、元の抗体に対して変更された１つ以上のＣＤＲ（ＣＤＲ Ｌ１、ＣＤＲ Ｌ２、ＣＤＲ Ｌ３、ＣＤＲ Ｈ１、ＣＤＲ Ｈ２又はＣＤＲ Ｈ３）を有し得、これらは、元の抗体の１つ以上のＣＤＲ「に由来する」１つ以上のＣＤＲとも呼ばれる。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域又はドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含む。
ヒト化抗体は、典型的には、非ヒト化抗体と比較してヒトに対する免疫原性が低く、したがって特定の状況で治療上の利点を提供する。例えば、抗体定常領域は、免疫学的に不活性であるように（例えば、補体溶解を誘発しないように）操作することができる。例えば、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ／英国特許第９９／０１４４１号明細書；英国特許第９８０９９５１．８号明細書を参照されたい。当業者は、ヒト化抗体を認識し、それらの生成に適した技術も認識するであろう。例えば、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｗａｎｇ，Ｗ．Ｙ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：３５，２００５；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：１００２９－１００３３，１９８９；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－２５，１９８６；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－２７，１９８８；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－３６，１９８８；Ｏｒｌａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：３８３３－３７，１９８９；米国特許第５，２２５，５３９号明細書；米国特許第５，５３０，１０１号明細書；米国特許第５，５８５，０８９号明細書；米国特許第５，６９３，７６１号明細書；米国特許第５，６９３，７６２号明細書；米国特許第６，１８０，３７０号明細書；及びＳｅｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９０／０７８６１号パンフレットを参照されたい。同様に利用され得る抗体をヒト化する他の方法は、Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９：２４７１－２４７６，１９９１並びに米国特許第６，１８０，３７７号明細書；米国特許第６，０５４，２９７号明細書；米国特許第５，９９７，８６７号明細書；米国特許第５，８６６，６９２号明細書；米国特許第６，２１０，６７１号明細書；及び米国特許第６，３５０，８６１号明細書；並びに国際公開第０１／２７１６０号パンフレットに開示され、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例えば、本発明の抗ＡＳＣ抗体又は抗ＡＳＣ抗原結合フラグメントは、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３を含む、ＶＨ領域のアミノ酸配列と；配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３を含む、ＶＬ領域のアミノ酸配列と；１つ以上のヒトフレームワーク領域配列とを含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、キメラ抗体であり、ＡＳＣに特異的に結合する。一部の例において、抗ＡＳＣキメラ抗体は、ＡＳＣの活性を低減させる。本明細書で使用される「キメラ抗体」という用語は、少なくとも１つのヒト定常領域を含むように操作された抗体を指す。例えば、マウス抗体（例えば、マウスモノクローナル抗体）の軽鎖の１つ又は全ての可変領域及び／又は重鎖の１つ又は全ての可変領域は、それぞれＩｇＧ１ヒト定常領域などであるが、これに限定されないヒト定常領域に連結され得る。キメラ抗体は、典型的には、非キメラ抗体と比較してヒトに対する免疫原性が低く、したがって特定の状況で治療上の利点を提供する。当業者は、キメラ抗体を認識し、それらの生成に適した技術も認識するであろう。例えば、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，９７８，７７５号明細書；Ｂｅａｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，９７５，３６９号明細書；及びＢｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，３９７号明細書を参照されたい。例えば、本発明の抗体又は抗原結合フラグメントは、配列番号２２を含むＶＨ領域、配列番号３１を含むＶＬ領域及びヒト定常領域を含み得る。
本明細書で使用される「免疫学的結合」及び「免疫学的結合特性」という用語は、免疫グロブリン分子（例えば、抗体）と免疫グロブリンが特異的である抗原との間で起こるタイプの非共有相互作用を指す。免疫学的結合相互作用の強度又は親和性は、相互作用の解離定数（Ｋｄ）で表すことができ、ここで、より小さいＫｄは、より親和性が高いことを表す。選択されたポリペプチドの免疫学的結合特性は、当技術分野で周知の方法を使用して定量することができる。そのような方法の１つは、抗原結合部位／抗原複合体の形成及び解離の速度を測定することを伴い、ここで、これらの速度は、複合体パートナーの濃度、相互作用の親和性及び両方向の速度に等しく影響する幾何学的パラメータに依存する。したがって、「オン速度定数」（Ｋｏｎ）及び「オフ速度定数」（Ｋｏｆｆ）の両方は、濃度並びに会合及び解離の実際の速度を計算することによって決定することができる。（Ｎａｔｕｒｅ ３６１：１８６－８７（１９９３）を参照されたい）。Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎの比は、親和性に関連しない全てのパラメータの打消しを可能にし、解離定数Ｋｄに等しい。（一般に、Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５９：４３９－４７３を参照されたい）。本発明の抗体は、放射性リガンド結合アッセイ又は当業者に公知の同様のアッセイなどのアッセイによって測定される平衡結合定数（Ｋｄ）が、≦１０μＭ、≦１０ｎＭ、≦１０ｎＭ及び≦１００ｐＭ～約１ｐＭである場合、エピトープ（例えば、配列番号５のアミノ酸を有するＡＳＣフラグメント）に特異的に結合すると言われる。
特定の態様において、本発明の抗体は、一価又は二価であり、単鎖又は二重鎖を含む。機能的には、抗体の結合親和性は、１０－５Ｍ～１０－１２Ｍの範囲内であり得る。例えば、抗体の結合親和性は、１０－６Ｍ～１０－１２Ｍ、１０－７Ｍ～１０－１２Ｍ、１０－８Ｍ～１０－１２Ｍ、１０－９Ｍ～１０－１２Ｍ、１０－５Ｍ～１０－１１Ｍ、１０－６Ｍ～１０－１１Ｍ、１０－７Ｍ～１０－１１Ｍ、１０－８Ｍ～１０－１１Ｍ、１０－９Ｍ～１０－１１Ｍ、１０－１０Ｍ～１０－１１Ｍ、１０－５Ｍ～１０－１０Ｍ、１０－６Ｍ～１０－１０Ｍ、１０－７Ｍ～１０－１０Ｍ、１０－８Ｍ～１０－１０Ｍ、１０－９Ｍ～１０－１０Ｍ、１０－５Ｍ～１０－９Ｍ、１０－６Ｍ～１０－９Ｍ、１０－７Ｍ～１０－９Ｍ、１０－８Ｍ～１０－９Ｍ、１０－５Ｍ～１０－８Ｍ、１０－６Ｍ～１０－８Ｍ、１０－７Ｍ～１０－８Ｍ、１０－５Ｍ～１０－７Ｍ、１０－６Ｍ～１０－７Ｍ又は１０－５Ｍ～１０－６Ｍである。
競合阻害によりモノクローナル抗体特異性及び親和性を決定する方法は、参照により全体として本明細書に組み込まれるＨａｒｌｏｗ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８８、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，（１９９２，１９９３）及びＭｕｌｌｅｒ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：５８９－６０１，１９８３に見出すことができる。
本発明の抗インフラマソーム（例えば、抗ＡＳＣ及び抗ＡＩＭ２）抗体は、限定されないが、ポリペプチド若しくは抗原性フラグメントによる適切な動物の接種、リンパ球集団のインビトロ刺激、合成法、ハイブリドーマ及び／又はそのような抗ＡＳＣ若しくは抗ＮＬＲ１抗体をコードする核酸を発現する組換え細胞のような方法により定型的に作製することができる。精製組換えＡＳＣ又はそのペプチドフラグメント、例えば、ラットＡＳＣ（例えば、アクセッション番号ＢＡＣ４３７５４）の残基１７８～１９３（配列番号１）、ヒトＡＳＣの配列番号２又はヒトＡＳＣ（例えば、アクセッション番号ＮＰ＿０３７３９０．２）の残基２１～４１（配列番号５）を使用する動物の免疫化は、抗ＡＳＣ抗体を調製する方法の一例である。同様に、精製組換えＮＬＲＰ１又はそのペプチドフラグメント、例えば、ラットＮＡＬＰ１の残基ＭＥＥ ＳＱＳ ＫＥＥ ＳＮＴ ＥＧ－ｃｙｓ（配列番号４）又はヒトＮＡＬＰ１の配列番号３を使用する動物の免疫化は、抗ＮＬＲＰ１抗体を調製する方法の一例である。
ＡＳＣ又はＮＬＲＰ１に特異的に結合するモノクローナル抗体は、当業者に公知の方法により得ることができる。例えば、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれるＫｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７，１９７５；米国特許第４，３７６，１１０号明細書；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，（１９８７，１９９２）；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８８；Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，（１９９２，１９９３）を参照されたい。このような抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＧＩＬＤを含む任意の免疫グロブリンクラス及びそれらの任意のサブクラスのものであり得る。本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、インビトロ、インサイチュー又はインビボで培養することができる。一実施形態において、本開示の抗ＡＳＣモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、ＩＣＣＮ１．ＯＨハイブリドーマである。別の実施形態において、本開示の抗ＡＳＣモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むモノクローナル抗体を産生し、ここで、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む。別の実施形態において、本開示の抗ＡＳＣモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むモノクローナル抗体を産生し、ここで、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む。さらに別の実施形態において、本開示の抗ＡＳＣモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むモノクローナル抗体を産生し、ここで、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む。
組成物の投与
本発明の組成物は、任意の適切な製剤で哺乳動物（例えば、げっ歯類、ヒト）に投与することができる。例えば、抗ＡＳＣ抗体は、薬学的に許容される担体又は希釈剤、例えば、生理食塩水又は緩衝塩溶液中で製剤化され得る。適切な担体及び希釈剤は、投与方式及び経路並びに標準的な医薬実務に基づき選択することができる。例示的な薬学的に許容される担体及び希釈剤並びに医薬製剤の説明は、本分野における標準的教本のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ及びＵＳＰ／ＮＦに見出すことができる。他の物質を組成物に添加して組成物を安定化及び／又は保存することができる。
本発明の組成物は、任意の慣用の技術により哺乳動物に投与することができる。典型的には、このような投与は、吸入、鼻腔内又は非経口（例えば、静脈内、皮下、腫瘍内、筋肉内、腹腔内又は髄腔内導入）による。組成物は、例えば、内部若しくは外部標的部位への手術送達又は血管によりアクセス可能な部位へのカテーテルにより標的部位に直接投与することもできる。組成物は、単一ボーラス、複数回注射で又は連続注入（例えば、静脈内、腹膜透析によるもの、ポンプ注入）により投与することができる。吸入又は鼻腔内投与の場合、組成物は、吸入器、ネブライザー又は任意の適切なデバイスを使用して投与され得る。非経口投与の場合、組成物は、無菌パイロジェンフリー形態で製剤化することができる。
有効用量
上記の組成物は、有効量、すなわち処置される哺乳動物における所望の結果をもたらす（例えば、ＣＮＳの外傷性損傷若しくは脳卒中に供されているか、又は自己免疫若しくはＣＮＳ疾患を有する哺乳動物のＣＮＳにおける炎症を低減させる）ことができる量で哺乳動物（例えば、ラット、ヒト）に投与され得る。このような治療有効量は、下記のとおり決定することができる。本明細書で提供される薬剤（例えば、ＩＣ－１００など、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント）を含む組成物の治療有効量は、一般に、対象の体重に対し約０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、４、６、８、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５又は２００ｍｇ／ｋｇである。本明細書で提供される薬剤（例えば、ＩＣ－１００など、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント）を含む組成物の治療有効量は、一般に、患者の体重に対し約０．００１～約２００ｍｇ／ｋｇである。本明細書で提供される薬剤（例えば、ＩＣ－１００など、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント）を含む組成物の治療有効量は、一般に、対象の体重に対し、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約１７５ｍｇ／ｋｇ又は約１７５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである。本明細書で提供される薬剤（例えば、ＩＣ－１００など、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメント）を含む組成物は、単回用量又は複数回用量で投与できる。
本発明の方法において利用される組成物の毒性及び治療効力は、培養物中の細胞又は実験動物のいずれかを使用する標準的医薬手順により決定してＬＤ５０（集団の５０％の致死用量）を決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。一部の例において、本明細書で提供される組成物は、大きい治療指数を示す。毒性副作用を示すものを使用することができる一方、そのような副作用の潜在的な損傷を最小化する送達系を設計するように留意すべきである。一部の例において、本明細書で提供される組成物の投与量は、毒性がほとんど又は全くないＥＤ５０を含む範囲内にある。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。
医学及び獣医学分野において周知のとおり、任意の１つの対象についての投与量は、対象のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定の組成物、投与の時間及び経路、全身健康状態並びに同時投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。
本発明を以下の具体的な実施例によりさらに示す。実施例は、説明のためにのみ提供され、決して本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
実施例１：ＴＢＩ後のＡＬＩにおけるＥＶ媒介インフラマソームシグナル伝達の役割及びその中和の効果
肺機能不全は、重度の外傷性脳損傷の合併症として現れることが多い（１）。ＴＢＩ対象の約２０～２５パーセントが急性肺損傷（ＡＬＩ）を発症する（２）が、ＴＢＩ誘導ＡＬＩの病変を媒介する機序の定義は不十分のままである。従来の文献は、ＴＢＩ後の肺機能不全が、心肺機能不全をもたらす頭蓋内圧の増加に対する交感神経応答に起因するという考えを支持している（４２）。しかし、より近年の研究は、全身炎症応答もＴＢＩ誘導肺損傷における重要な役割を担うことを示している（４３）。具体的には、ＨＭＧＢ１－ＲＡＧＥリガンド受容体経路がＴＢＩ後の肺機能不全についての中枢伝達機序として機能する（８）。さらに、ＨＭＧＢ１は、ＡＩＭ２インフラマソーム活性化を誘導する（３７）。さらなる従来の文献は、病原体がＤＡＭＰ、例えば、ＨＭＧＢ１を担持するＥＶを分泌し、炎症をトリガーすることを明らかにしている（Ｂｕｚａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。種々の研究は、血液脳関門（ＢＢＢ）が損傷後３～６時間ほど早くＴＢＩ後に浸透性になり、脳及び血管内コンパートメント間の保護障壁への損傷をもたらし、タンパク質及び体液の漏出をもたらすことを示している（４４）。損傷後のＢＢＢの破壊は、炎症性メディエーター、例えば、ＤＡＭＰの分泌をもたらし、それが脳炎症を促進し、遠位器官を損傷し得る（５）。いくつかの炎症性メディエーターは、明確な脳損傷のマーカーとして作用し得るが、その妥当性は広く認められているわけではない（４５）。さらに現在、ＴＢＩ誘導ＡＬＩについての臨床的に承認された処置もバイオマーカーも存在しない。近年、ＥＶは、肺損傷（４６）及びＴＢＩ（４７）を含むいくつかの異なるタイプの疾患についてのバイオマーカー研究の関心領域になっている。ＴＢＩを有する患者の脳脊髄液から単離されたＥＶにおいて、対照試料と比較してインフラマソームタンパク質が増加することが既に示されている（１４）。本実施例において、ＴＢＩ誘導ＡＬＩの病因におけるＥＶ媒介インフラマソームシグナル伝達の寄与を試験した。
材料及び方法
動物及び外傷性脳損傷
全ての動物手順は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉａｍｉ Ｍｉｌｌｅｒ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎｅのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｓｓｕｒａｎｃｅ Ａ３２２４－０１）により承認され、ＮＩＨ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従って行った。本試験を実施する場合、ＡＲＲＩＶＥガイドラインに従った。全てのＣ５７／ＢＬ６マウスは、８～１２週齢及び２４～３２グラムであった。マウスをＴＢＩについての実験群（シャム、４時間、２４）、養子移植及び処置についての実験群（ナイーブ、シャム生理食塩水、非処置、エノキサパリン、抗ＡＳＣ）にプロスペクティブにランダム化した。ＴＢＩ実験群について、シャム動物は外科手術を受けたが損傷されなかった。養子移植処置試験について、シャム生理食塩水群は外科手術を受け、ビヒクル処置として生理食塩水を投与された。ナイーブ動物は、外科手術を受けなかった。検出力分析（効果量Ｆ＝０．８５、αを０．０５に設定したＧ＊検出力分析を使用）及び履歴データに基づきそれぞれの群について５～６の試料サイズを使用した４９，５０。全てのマウスをＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＭｉａｍｉにおけるＬｏｉｓ Ｐｏｐｅ Ｌｉｆｅ Ｃｅｎｔｅｒにおけるウイルス抗原不含（ＶＡＦ）動物施設において１２時間の明暗サイクルで飼育し、飼料及び水を自由摂餌として供給した。施設は、畜産的手順を週２回実施し、動物の状態を毎日確認した。動物を術後観察し、それらを加熱パッド上で保持し、体温を直腸プローブにより制御し、手術室内で体温を３７℃に維持し、次いで動物飼育室に移した。
術前、動物をケタミン及びキシラジン（腹腔内、ｉ．ｐ．）により麻酔した。次いで、麻酔した動物を加熱パッド上に配置して３７℃の体温を確保した。ＴＢＩは、制御式皮質衝撃（ＣＣＩ）モデルを使用して実施された。５ｍｍ開頭術を右皮質（ブレグマから－２．５ｍｍ後方、２．０ｍｍ外側）上で行った。ＥＣＣＩ－６．３装置（Ｃｕｓｔｏｍ Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ，ＵＳＡ）を、６ｍ／ｓの速度、０．８ｍｍの深さ及び１５０ｍｓの衝撃持続時間における３ｍｍのインパウンダー（ｉｍｐｏｕｎｄｅｒ）で使用して損傷を誘導した（１５）。これらの手順後、動物をそれらのケージに戻し、飼料及び水を与えた。動物を記載のとおりＴＢＩの４時間及び２４時間後に屠殺した。シャム動物は麻酔し、損傷動物と同一の術前切開に供したが、開頭術も挫傷も受けなかった。
組織回収
全ての動物を灌流前にケタミン及びキシラジンにより麻酔した。次いで、動物は気管灌流を受けた。気管カテーテルを２０ｃｍ Ｈ２Ｏで使用して肺に４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を灌流し、次いで４％のＰＦＡ中４℃で一晩固定した。固定した肺組織はパラフィン包埋され、５μｍ切片が処理された（１６）。タンパク質単離及び分子分析のために右肺組織を回収した。次いで、動物は断頭され、タンパク質単離及び分子分析のために右皮質組織が回収された。
ピロプトソーム単離アッセイ
マウス肺組織溶解物を、５μｍの低結合ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に通してろ過した。ろ過後、上清を２，７００×ｇで８分間遠心分離した。ペレットを４０μｌの３［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）緩衝液（２０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ－ＫＯＨ、ｐＨ７．５、５ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２、０．５ｍｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌのフェニルメチルスルホニルフルオリド、プロテアーゼ阻害剤カクテル及び０．１％のＣＨＡＰＳ）中で再懸濁した。ピロプトソームを、２，７００×ｇで８分間の遠心分離によってペレット化した。次いで、２．２μｌのジスクシンイミジル基質（９）を有する２７．８μｌのＣＨＡＰＳ緩衝液中でペレットを再懸濁し、室温で３０分間インキュベートしてＡＳＣ二量体を架橋した。最後に、等量の２×Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液を添加し、ＡＳＣ及びガスダーミン－Ｄ（ＧＳＤ）に対する市販の抗体を使用するイムノブロッティングによりタンパク質を分析した。
核及び細胞質抽出
ＮＥ－ＰＥＲ核細胞質抽出試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を製造元の説明書に従って使用して核及び細胞質画分を抽出した。簡潔には、マウス肺組織試料を、２０～１００ｍｇの小片に切断し、５００×ｇで５分間遠心分離した。組織片を細胞質抽出試薬によりホモジナイズし、１６，０００×ｇで５分間遠心分離した。次いで、上清（細胞抽出物）を除去し、ペレットを核抽出試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により１６，０００×ｇで１０分間遠心分離した。この上清は核画分に対応し、これを取り出し、－８０℃で貯蔵した。
イムノブロッティング
肺及び脳組織試料を液体窒素中でスナップ冷凍し、－８０℃で貯蔵した。プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有する抽出緩衝液中で右下肺及び右皮質組織の２ｍｍ切片をホモジナイズし、４～２０％のトリス－ＴＧＸ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎプレキャストゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）中において、ｄｅ Ｒｉｖｅｒｏ Ｖａｃｃａｒｉ ｅｔ ａｌ．２０１５（１３）に記載のとおり、カスパーゼ－１（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、ＡＳＣ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）、ＩＬ－１β（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＩＬ－１８（Ａｂｃａｍ）ＡＩＭ２（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）及びＨＭＧＢ１（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に対する抗体を使用して分解した。Ｉｍａｇｅ Ｌａｂを使用してバンド密度の定量を実施し、全てのデータをβ－アクチンに対して正規化した。
免疫組織化学的検査
組織切片をキシレン中で脱パラフィン化し、次いでエタノール及びトリス緩衝生理食塩水を使用して再水和した。次いで、免疫組織化学的手順を既に記載のとおり（１６）、二重染色について実施した。切片を、カスパーゼ－１及びＡＳＣ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ＡＩＭ２（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）、ＨＭＧＢ１（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）及びＳＰＣ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に対する抗体と４℃で一晩インキュベートした。シャム、４時間及び２４時間マウスの免疫染色した肺切片を、Ｚｅｉｓｓレーザー走査共焦点顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）により試験した。群盲検化した者により肺切片を分析した。
ＥＶ単離
全エクソソーム抽出溶液を製造元の説明書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って使用してＴＢＩ損傷マウス及び損傷マウスからの血清からＥＶを単離した。簡潔には、１００μｌの各試料を２０００×ｇで３０分間遠心分離した。次いで、上清を２０μｌの全エクソソーム抽出（ＴＥＩ）試薬と４℃で３０分間インキュベートし、次いで室温で１０分間、１０，０００×ｇで遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを１００μｌのＰＢＳ中で再懸濁した。ＥＶをＣＤ８１の発現及びＮａｎｏｓｉｇｈｔトラッキング分析により特徴付けした（図６）。
ＥＶの養子移植
Ｃ５７ＢＬ－６ ＴＢＩ及びシャムマウスからの血清由来ＥＶを、ナイーブＣ５７ＢＬ－６マウス中に頸静脈を介して体重１グラムあたり１．０×１０１０個の粒子の用量で注射した４８。粒子数をＮａｎｏｓｉｇｈｔトラッキング分析により計測し、それに基づき試料を希釈した。術前、動物をケタミン及びキシレンにより麻酔した。１～２ｃｍの切開部を顎及び鎖骨間に作製した。頸静脈を持ち上げて結び、カテーテルを配置した。血清由来ＥＶを移植し、分析（ｎ＝５）のために注射の２４時間後に肺及び脳組織を回収した。
エノキサパリン及び抗ＡＳＣ処置
ＴＢＩマウスからの血清由来ＥＶを、ナイーブＣ５７－ＢＬ６マウス中に頸静脈注射を介して注射した。１時間後、エノキサパリン（３ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝４）及び抗ＡＳＣ（５ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝４）をレシピエント動物に投与した。以下の群を使用した：１）ナイーブ群は、処置を受けず、２）シャム生理食塩水群は、陰性対照として使用され、生理食塩水のみの頸静脈注射を受け、３）非処置群は、いかなる処置も受けず、ＴＢＩマウスからのＥＶを投与され、陽性対照として使用され、４）ＥＮＯＸ群は、ＴＢＩマウスからのＥＶ及びエノキサパリンを投与され、５）抗ＡＳＣ群は、ＴＢＩマウスからのＥＶ及び抗ＡＳＣを投与された。処置順序はランダム化した。分析のため、注射の２４時間後に肺及び脳組織を回収した。処置実験において使用される抗ＡＳＣ抗体は、ＡＳＣに対するヒト化モノクローナル抗体であり、ネズミ、ヒト及びブタＡＳＣを認識することに留意されたい。
組織学的検査及び肺損傷スコアリング
組織学的検査、形態計測及びＡＬＩスコアリングのため、標準的なヘマトキシリン及びエオシン法により肺組織切片を染色した。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｒｅｐｏｒｔからの肺損傷スコアリングシステム（１７）を使用して盲検病理学者により肺切片をスコアリングした。スコアリングのために２０個のランダムな高倍率視野を選択した。ＡＬＩスコアリングについての基準は、肺胞腔、間質腔中の好中球の数、ヒアリン膜、空隙を満たすタンパク質性破片及び肺胞中隔肥厚に基づいた。これらの基準に基づき、０（損傷なし）～１（重度の損傷）間のスコアを付与した。
統計的分析
２つの群についてのスチューデントのＴ検定及び２つ以上の群についての一元ＡＮＯＶＡとそれに続くテューキー多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン７．０）を使用してデータを分析した。ダゴスティーノ・パーソン検定を使用して正規性について検定した。データは、平均±ＳＥＭとして表現する。使用された有意性のＰ値は、＊ｐ＜０．０５であった。
結果
重度のＴＢＩは、マウスの脳におけるＡＩＭ２インフラマソームタンパク質及びＨＭＧＢ１発現を増加させる
炎症促進性サイトカインＩＬ－１β及びＩＬ－１８並びにインフラマソームタンパク質の発現レベルは、流体パーカッション脳損傷後の二次損傷に関連する（１８）。重度のＣＣＩが炎症促進性サイトカインのプロセシング及びインフラマソームタンパク質レベルの変更を誘導したか否かを決定するため、皮質溶解物を分析したが、重度のＴＢＩにおけるインフラマソーム活性化に対する研究が制限された。本実施例において、重度のＣＣＩの後、皮質溶解物をカスパーゼ－１（図１Ａ、Ｂ）（ｐ＜．００１）、ＡＳＣ（図１Ａ、Ｃ）（ｐ＝．００３）、ＩＬ－１８（図１Ａ、Ｄ）（ｐ＝．００４２）、ＡＩＭ２（図１Ａ、Ｆ）（ｐ＝０．０１９７）及びＩＬ－１β（図１Ａ、Ｇ）（ｐ＝０．０１４１）のレベルについて損傷の４及び２４時間後に試験した。カスパーゼ－１、ＡＳＣ、ＡＩＭ２及びＩＬ－Ｉβのレベルは、ＣＣＩの４時間後にピークに達し、２４時間までに減少した。炎症性サイトカインの成熟の経時変化はわずかに異なったが、ＴＢＩの２４時間後までにピークに達した。他者らがＡＩＭ２インフラマソームを活性化するインフラマソームＤＡＭＰ ＨＭＧＢ１についての役割を示しているため、それらのタンパク質のレベルも皮質溶解物で決定した。図１Ａ、１Ｅに示されるとおり、ＣＣＩは、損傷の４及び２４時間後にＨＭＧＢ１（図１Ａ、１Ｅ）（ｐ＝０．０１２１）のレベルの有意な増加を誘導した。これらのデータは、マウスにおける重度のＣＣＩの後、ＡＩＭ２インフラマソームタンパク質のレベルが損傷後の皮質で有意に上昇したことを示す。
重度のＴＢＩは、マウスの肺上のＡＩＭ２インフラマソームタンパク質及びＨＭＧＢ１発現を増加させる
ＣＣＩが肺におけるインフラマソーム活性化を誘導したか否かを決定するため、肺溶解物のイムノブロット分析をカスパーゼ－１（図１Ｈ、Ｉ）（ｐ＝．００２６）、ＡＳＣ（図１Ｈ、Ｊ）（ｐ＝．０４２７）、ＩＬ－１８（図１Ｈ、Ｋ）（ｐ＝．００２５）、ＩＬ－１β（図１Ｈ、Ｎ）（ｐ＝．００１２）及びＡＩＭ２（図１Ｈ、Ｍ）（ｐ＜．００１）及びＮＬＲＰ３（ｐ＝．００４７）（補足図１）について実施した。カスパーゼ－１、ＡＳＣ、ＩＬ－１８及びＡＩＭ２のレベル増加は、シャム対照と比較して損傷の４時間及び２４時間後で有意に増加した。しかし、タンパク質発現の増加の経時変化は、それらがＣＣＩの２４時間後にピークに達した脳において観察されたものとわずかに異なった。ＨＭＧＢ１－ＲＡＧＥ系が、ＴＢＩが肺機能不全を誘導する機序における役割を担うため（８）、肺溶解物をＨＭＧＢ１タンパク質発現のレベルについて分析した。図１Ｈ、１Ｌ（ｐ＝．０１５８）は、ＨＭＧＢ１発現がＴＢＩの４及び２４時間後に増加したことを示し、ＡＩＭ２インフラマソーム及びＨＭＧＢ１がＴＢＩ後の肺における炎症応答における役割を担うことを示す。
ＴＢＩは、マウスの肺においてピロトーシスを誘導する
既に示されるとおり、皮質ニューロンにおけるＡＩＭ２インフラマソームの活性化は、ピロトーシス細胞死をもたらす（１９）。ＴＢＩがマウス肺組織においてピロトーシスをもたらすか否かを調査するため、肺組織中のピロプトソームをＴＢＩ後に単離した。損傷の４時間後に屠殺したＴＢＩ動物は、シャム動物と比較したＡＳＣオリゴマー化のエビデンスを示した（図４Ａ）。ＡＳＣ二量体及び三量体がＴＢＩ動物で見られた（それぞれ５０、７５ｋＤａ）。これらの結果は、ピロプトソーム形成を示し、これはＡＳＣオリゴマーの超分子集合により特徴付けすることができる。さらに、カスパーゼ－１の活性化時に開裂され、ピロトーシス及びＩＬ－１βの放出をトリガーするガスダーミン－Ｄ（ＧＳＤＭＤ）（２０）は、シャムと比較してＴＢＩ動物の肺において有意に増加した（図４Ｂ及び４Ｃ）（ｐ＝０．０００１）。これらの知見は、ピロトーシスがＴＢＩ後の肺組織において細胞死に寄与することを示した。
ＴＢＩは、ＩＩ型肺胞上皮細胞におけるインフラマソームタンパク質の免疫反応性を増加させる
ＴＢＩは、毛細血管漏出をもたらし、血管浸透性の増加及びＩＩ型肺細胞と呼ばれる特殊化肺胞上皮細胞の損傷をもたらし得る（５）。損傷後の肺におけるインフラマソーム発現に対するＴＢＩの細胞効果を試験するため、シャム、４時間及び２４時間損傷動物の肺切片で免疫組織化学的分析を実施した。ＩＩ型肺胞上皮細胞は、主なタイプのＡＬＩにおける損傷肺細胞であることが公知である（１７）。肺切片をＡＩＭ２、カスパーゼ－１及びＡＳＣ（緑色）に対する抗体により染色し、ＩＩ型上皮細胞のマーカーであるプロ－サーファクタントプロテインＣ（Ｐｒｏ－ＳＰＣ、赤色）及びＤＡＰＩ核染色（青色）により同時染色した。図２Ａ～２Ｃに示されるとおり、活性カスパーゼ－１（図２Ａ）、ＡＳＣ（図２Ｂ）及びＡＩＭ２（図２Ｃ）は、ＳＰＣ陽性細胞中に存在する（矢印）。これらのインフラマソームタンパク質の免疫反応性は、ＴＢＩ後に増加した。これらの知見は、インフラマソームタンパク質がＩＩ型肺胞上皮細胞中で発現されること及びＴＢＩがそれらの細胞における免疫反応性の増加をもたらすことを示す。
ＴＢＩは、核及び細胞質ＨＭＧＢ１発現を増加させる
ＴＢＩ後の肺細胞におけるＨＭＧＢ１の細胞分布を決定するため、肺ホモジネートからの核及び細胞質画分を単離した（図３Ａ、３Ｃ）（ｐ＝．０３３７）。イムノブロッティングは、両方の画分がＴＢＩの４時間後におけるＨＭＧＢ１発現の有意な増加を有したことを示した（図３Ｂ、３Ｄ）（ｐ＝．０３４５）。ＨＭＧＢ１の免疫組織化学的分析も実施してＴＢＩ後の肺切片における免疫反応性の変化を決定した。切片をＨＭＧＢ１（緑色）及びＳＰＣ（赤色）及びＤＡＰＩ核染色（青色）について同時染色した。ＨＭＧＢ１の免疫反応性は、シャムと比較して４時間及び２４時間で増加した。ＨＭＧＢ１の弱い免疫反応性がＳＰＣ陽性細胞において観察され（矢印）（図３Ｅ）；したがって、損傷肺組織におけるＨＭＧＢ１変化が細胞質であり得ることを示唆する。
ＴＢＩは、肺形態の変化を誘導し、ＡＬＩを誘導する
ＡＬＩは、肺胞及び間質浮腫並びに肺胞腔中への炎症性細胞の浸潤をもたらす炎症プロセスにより特徴付けすることができる（２３）。肺組織の組織病理学的分析（図５Ａ）は、重度のＴＢＩが損傷の４及び２４時間後における肺構造及び形態のかなりの変化を引き起こすことを示す。シャム動物は、正常な肺胞形態を示した一方、損傷動物は、肺胞浮腫の急激な変化を示したが、損傷の２４時間後までにわずかに減少した（長矢印）。さらに、両方の時点で好中球浸潤（矢印頭部）及び肺胞毛細血管膜の形態の変化（＊）のエビデンスが存在した。損傷動物は、間質浮腫の徴候を示し、これは損傷の４時間後でより顕著であったが、損傷の２４時間後でも依然として明らかであった（短矢印）。最後に、損傷動物は、間質区域及び肺胞中隔の肥厚のエビデンスも示した（パウンド、＃）。
重度の損傷がＡＬＩを誘導することを裏付けるため、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１７）により定義されたＡＬＩスコアリング体系を使用して組織学的切片を分析した。この体系は、肺胞及び間質腔中への好中球浸潤のエビデンス、ヒアリン膜形成、空隙を満たすタンパク質性破片並びに肺胞中隔肥厚に基づく。（１７）。これらの特徴は、損傷動物において有意に上昇し、ＡＬＩスコアは、シャムと比較してＴＢＩ動物において全体的に高かった（図５Ｂ）（ｐ＝０．００１７）。
エノキサパリン及び抗ＡＳＣ抗体処置は、ＴＢＩマウスからのＥＶの養子移植後のインフラマソーム発現及びＡＬＩを有意に低減させる
ＴＢＩ後に循環中に放出され得るＥＶ及びそれらのカーゴが肺においてインフラマソーム活性化を誘導し得るエビデンスを提供するため、重度のＣＣＩマウスからの血清由来ＥＶを使用して古典的養子移植実験を実施した。ＥＶマーカーＣＤ８１についてのウエスタンブロットを使用してＥＶ調製物をバリデートした（図６）。対照は、シャム及びナイーブ動物から単離されたＥＶを投与された。図７Ａ～７Ｆに示されるとおり、活性カスパーゼ－１（図７Ａ、７Ｂ）、ＡＳＣ（図７Ａ、７Ｃ）、ＩＬ－１８（図７Ａ、７Ｄ）、ＡＩＭ２（図７Ａ、７Ｅ）及びＨＭＧＢ１（図７Ａ、７Ｆ）は、非損傷又はナイーブマウス又はナイーブマウスからのＥＶを投与された動物の肺と比較した場合、ＴＢＩ損傷動物からのＥＶを投与された動物の肺において有意に上昇した。さらに、炎症性細胞の浸潤（矢印）は、ＴＢＩマウスからのＥＶにより処置された肺において明らかであった（図７Ｇ）。最後に、ＡＬＩスコアも、損傷マウスからのＥＶを投与された動物において有意に高かった（図７Ｇ）。これらの試験は、ＴＢＩ後に循環中に放出されるＥＶが、ＡＬＩの病変形成に寄与する肺標的細胞におけるインフラマソームを活性化する神経－呼吸器－インフラマソーム系についてのエビデンスを提供した。
次に、損傷マウスからナイーブマウスへのＥＶの養子移植後のエノキサパリン又はＡＳＣに対するモノクローナル抗体のいずれかによる処置によりエクソソーム取り込み遮断を試みた。陰性対照動物は、生理食塩水を投与され、陽性対照動物は、処置を受けなかった。図８Ａ～８Ｆに示されるとおり、カスパーゼ－１（図８Ａ、８Ｂ）、ＡＳＣ（図８Ａ、８Ｃ）、ＩＬ－１β（図８Ａ、８Ｄ）、ＡＩＭ２（図８Ａ、８Ｅ）及びＨＭＧＢ１（図８Ａ、８Ｆ）は、エノキサパリン又はヒト化モノクローナル抗ＡＳＣ抗体（例えば、ＩＣ１００抗体）による処置後に、非処置（陽性対照）群と比較して有意に低減した（ｐ＝＜．０００１）。さらに、Ｈ＆Ｅ染色された肺切片は、肺胞及び間質腔中への有意に少ない好中球浸潤を示し、中隔肥厚の徴候を示さなかった（図９Ａ～Ｄ）。エノキサパリン及び抗ＡＳＣ抗体（ＩＣ１００）により処置された動物についてのＡＬＩスコアは、非処置群と比較して有意に低かった（図９Ｅ）（ｐ＝＜．０００１）。したがって、ＴＢＩ後に循環中に放出されるＥＶは、ＡＬＩをもたらす肺細胞におけるインフラマソーム活性化における役割を担う。
結論
ＴＢＩは、より高い割合のある医学的合併症、特に肺及び中枢神経系機能不全に関連し得る。本実施例において、重度のＴＢＩは、皮質及び肺組織中でＨＭＧＢ１及びインフラマソーム発現（例えば、ＡＩＭ２、カスパーゼ－１及びＡＳＣ発現）を増加させ、ＡＬＩと一致する肺形態の変化（例えば、肺胞及び間質腔中への好中球の浸潤、肺胞中隔肥厚並びに肺胞浮腫及び出血）を誘導することが示され、神経細胞呼吸器炎症系の考えを導入する。重要なことに、ＴＢＩは、肺組織における（例えば、ＧＳＤＭＤ開裂の存在下で）ピロトーシスをもたらし、ＩＩ型肺胞上皮細胞におけるインフラマソームタンパク質の発現を増加させた。さらに、ＴＢＩマウスからのＥＶの養子移植は、インフラマソームを活性化す、ＡＬＩを誘導し、そのことは脳損傷がインフラマソームタンパク質のカーゴを含有するＥＶの放出を誘導し、次いでそれがＡＬＩをもたらすことを示した。さらに、ＥＶ取り込み（エノキサパリン）及びインフラマソーム活性化（抗ＡＳＣ抗体（ＩＣ１００）処置）の両方の阻害により、インフラマソームタンパク質発現及びＡＬＩの発生が低減することが示された。
まとめると、本実施例は、ＡＩＭ２インフラマソームシグナル伝達がＴＢＩ後の肺損傷の病理学的機序における中心的役割を担うことを示し、ＥＶ媒介インフラマソームシグナル伝達を含むＴＢＩ誘導ＡＬＩの機序を実証する。これらのデータは、ＥＶ媒介インフラマソームシグナル伝達が神経細胞－呼吸器－炎症系を含む中心的役割を担い得るエビデンスを提供した。したがって、インフラマソームタンパク質に対する抗体又はＥＶ取り込みを遮断する薬物によるこの系の標的化は、救命医療の全ての領域における神経外傷誘導ＡＬＩにおける治療アプローチを提供し得る。これらの結果に照らして、開示される治療方針は、一般に肺の炎症性疾患の処置に有用であり得る。
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実施例２：ヒト患者におけるＴＢＩ後のＡＬＩにおけるＥＶ媒介インフラマソームシグナル伝達の役割
実施例１におけるマウスに対する実験へのフォローアップとして、ヒト肺内皮細胞におけるインフラマソームシグナル伝達に対するヒトＴＢＩ患者から単離されたＥＶの役割を試験した。
第１の実験において、全エクソソーム抽出キット（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を使用して血清由来ＥＶをＴＢＩ及び対照患者から単離した。肺ヒト細小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ－Ｌｏｎｚａ）を培養し、１２ウェルプレート上でプレーティングした。コンフルエンシーに達した後、ＴＢＩ及び対照患者からの単離ＥＶを４時間のインキュベーション期間、細胞に送達した（１．９４×１０８個の粒子／ｍｌ）。インキュベーション後、細胞を２００ｕｌの溶解緩衝液により回収し、細胞溶解物をウエスタンブロット分析に使用した。
第２の実験において、全エクソソーム抽出キット（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を使用して血清由来ＥＶをＴＢＩ及び対照患者から単離した。肺ヒト細小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ－Ｌｏｎｚａ）を培養し、９６ウェルプレート上でプレーティングした。コンフルエンシーに達した後、ＴＢＩ及び対照患者からの単離ＥＶを３時間のインキュベーション期間、細胞に送達し（１．９４×１０８個の粒子／ｍｌ）、次いでカスパーゼ－１ＦＡＭ ＦＬＩＣＡ（Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と１：３０の容量／容量比でさらに１時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をアポトーシス洗浄緩衝液（Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により３回洗浄した。次いで、細胞を核染色についてのヘキスト及び細胞死についてのヨウ化プロピジウムにより同時染色した。ＥＶＯＳ顕微鏡を使用して画像を撮影し、次いで蛍光プレートリーダー下、４９２ｎｍの励起波長及び５２０ｎｍの発光波長で細胞を読み取った。
結果
図１０Ａ～１０Ｆに示されるとおり、ＴＢＩ患者からの血清由来ＥＶの送達は、肺内皮細胞におけるインフラマソームタンパク質発現を増加させた。図１０Ａ～１０Ｅは、カスパーゼ－１、ＡＳＣ、ＡＩＭ２及びＨＭＧＢ１が、対照ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣと比較した場合、ＴＢＩ－ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣで上昇することを示した。免疫アッセイ結果は、Ｅｌｌａシンプルプレックスアッセイを使用してＩＬ－１ベータ発現の有意な増加を示した（図１０Ｆ）。
図１１Ａ～１１Ｃにおいて示されるとおり、肺内皮細胞へのＴＢＩ－ＥＶの送達は、カスパーゼ－１の免疫反応性及び細胞死を増加させた。
結論
これらの試験は、ＴＢＩ後に循環中に放出されるＥＶがＡＬＩの病変形成に寄与する肺標的細胞におけるインフラマソームを活性化する神経細胞－呼吸器－インフラマソーム系についてのさらなるエビデンスを提供した。
実施例３：多発性硬化症の動物モデルにおけるヒト化抗ＡＳＣ抗体の使用の効果
ＭＳの処置におけるヒト化抗ＡＳＣモノクローナル抗体の有用性を決定するために、前記抗体を実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスに投与した。ＥＡＥは、Ｈｏｅｆｔｂｅｒｇｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｓｅｒ Ｍ，Ｂａｕｅｒ Ｊ，Ｌａｓｓｍａｎｎ Ｈ（Ｄｅｃ ２０１５）．“Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ：ｈｏｗ ｃｌｏｓｅｌｙ ｄｏｅｓ ｉｔ ｒｅｆｌｅｃｔ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？”．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ．３（１）：８０及びＬａｓｓｍａｎ Ｈａｎｓ（Ｆｅｂ ２０１０）．“Ａｃｕｔｅ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”．Ｂｒａｉｎ．１３３：３１７－３１９並びにＬ．Ｇｏｍｅｚ Ｖｉｃｅｎｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｌａｐｓｅ ｉｎ ａ ｐａｕｃｉｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｆｏｒｍ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｉｖｏｌｕｍａｂ，Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ（２０１６）１８（ｓｕｐｐｌ ４）：ｉｖ２５で説明されているように、ＭＳの動物（すなわち齧歯動物）モデルである。
方法
ＥＡＥの誘導及びＩＣ－１００による処置
活性ＥＡＥは、過去に説明されているように（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質３５－５５ペプチド（ＭＯＧ３５－５５、ＢｉｏＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）により、生後２ヶ月のＣ５７ＢＬ／６雌マウスにおいて誘導された。簡潔には、マウスは百日咳毒素の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射（ＰＢＳに溶解）を受け（３５０ｎｇ／マウス；０日目）、続いて、完全フロイントアジュバントに乳化したＭＯＧ３５－５５（３００ｎｇ／マウス；１日目）を皮下投与し、２回目の百日咳毒素のｉ．ｐ．注射を受けた（３５０ｎｇ／マウス；２日目）。マウスにビヒクル（０．９％生理食塩水）又はＩＣ－１００を３つの異なる用量（１０、３０及び４５ｍｇ／ｋｇ）で、ＥＡＥの誘導後８日目に開始して４日ごとに、ｉ．ｐ．注射により投与した。ＥＡＥの臨床症状は、以下のように０～６のスケールで毎日評価された：０、臨床徴候なし；１、テールトーンの喪失、２、弛緩した尾；３、完全な後肢麻痺；４、完全な前肢麻痺；５、瀕死；６、死亡。
フローサイトメトリーのための細胞単離
ＰＢＳによる経心腔的灌流後、脊髄を採取し、Ｍｇ２＋及びＣａ２＋を含まない冷ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ ｗ／ｏ）に入れた。試料は、７０ｕｍストレーナーによって手動で単一細胞懸濁液に分離し、ＨＢＳＳ ｗ／ｏで洗浄した。脾臓試料を１２００ｒｐｍで１０分間、４℃でスピンし、上清を除去し、赤血球（ＲＢＣ）を２ｍｌのＲＢＣ溶解バッファー（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に製造元の指示に従って溶解した。次いで、脾臓細胞をＰＢＳに再懸濁した。脊髄から単離した細胞をフローサイトメトリーバッファー（ＦＣＢ，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に再懸濁し、ミエリン除去ビーズＩＩ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）とともにインキュベートした。ミエリンは、製造元のプロトコル（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）に記載されているように、ＬＳ磁気カラムを使用して枯渇させた。脾細胞と同様に、脊髄細胞をＰＢＳに再懸濁し、下記のように染色した。
免疫標識及びフローサイトメトリー分析
カスパーゼ－１を評価する実験では、製造元の指示に従ってＦＡＭ ＦＬＩＣＡ（商標）カスパーゼ１キットを使用した（ＢｉｏＲａｄ）。細胞をＦＬＩＣＡ溶液（ＢｉｏＲａｄ）中、４℃で３０分間インキュベートし、アポトーシス洗浄緩衝液（ＢｉｏＲａｄ）で洗浄し、１ｍｌのＰＢＳに再懸濁した。次に、試料を固定可能なｌｉｖｅ／ｄｅａｄ染色剤（Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）とともに４℃で３０分間インキュベートし、４℃で１０分間、１２００ｒｐｍでスピンし、上清を除去した。細胞を１００ｕｌのＦＡＣＳバッファーに再懸濁し、抗ＣＤ１６／３２（ＦｃＲ遮断、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で、室温で５分間遮断し、４℃で３０分間免疫染色し、１％ＰＦＡで固定した。ＣｙｔＥｘｐｅｒｔ ２．１ソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を備えたＣｙｔｏＦＬＥＸ Ｓフローサイトメーターで試料を分析した。脊髄白血球の数は、１２３ｃｏｕｎｔ ｅＢｅａｄｓ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で決定した。脾臓白血球の数は、フローサイトメトリーを、ＴＣ２０（商標）自動セルカウンター（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用したトリパンブルー排除計数と組み合わせて測定した。フローサイトメトリー抗体のリストを以下の表３に示す。
Figure 2023515271000012
ルクソール・ファスト・ブルー染色及び脱髄白質量の定量
脊髄のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）固定セグメントをパラフィン包埋し、Ｌｅｉｃａ ＲＭ ２１３５ミクロトームで１０ｍｍ厚の断面に切断し、ルクソール・ファスト・ブルー（ＬＦＢ）で染色した。５０ｕｍ間隔の１０個の連続切片を使用して、脱髄白質量を推定した。Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５１顕微鏡で脱髄領域の輪郭を描き、Ｓｔｅｒｅｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒソフトウェア（ＭｉｃｒｏＢｒｉｇｈｔｆｉｅｌｄ）で脱髄白質量を定量した。脱髄脊髄の３Ｄ再構成は、Ｎｅｕｒｏｌｕｃｉｄａソフトウェア（ＭＢＦ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）により同じ連続切片で実施された。
結果
抗ＡＳＣ抗体ＩＣ－１００による処置は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の機能的帰結を改善する
ＩＣ－１００の治療可能性を評価するために、生後２ヶ月の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＭＯＧ３５－５５ペプチド（Ｂｒａｍｂｉｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）によりＥＡＥを導入し、疾患の誘導後８日目（ｄｐｉ）からＩＣ－１００又はビヒクルのみを投与した。投与は、屠殺まで４日ごとに繰り返され、３５ｄｐｉに設定された。１０、３０及び４５ｍｇ／Ｋｇの３つの用量を試験した。
ＩＣ－１００は、３０及び４５ｍｇ／Ｋｇの用量で使用した場合、機能回復を有意に改善し、実験期間全体にわたって臨床疾患スコアを大幅に低減させた（図１２Ａ）。処置は、平均ピーク臨床スコアを低減させ（図１２Ｂ）、累積疾患指数（ＣＤＩ）の低減として測定されるＥＡＥの全体的な重症度を低減させた（図１２Ｃ）。３０及び４５ｍｇ／ＫｇのＩＣ－１００で処置されたマウスも疾患発症の遅延傾向を示した（図１２Ｄ）。マウスがそのピーク疾患スコアに達した日に差は観察されなかった（図１２Ｅ）。
抗ＡＳＣ抗体ＩＣ－１００による処置は、ＥＡＥ後の末梢免疫細胞の脊髄への浸潤を低減させる
ＥＡＥの臨床症状の開始、持続及び重症度は、脊髄への免疫細胞の浸潤と直接的に相関している。ＩＣ－１００がこのプロセスに影響を与えたかどうかを評価するために、３５ｄｐｉで、脊髄から単離された免疫細胞集団をフローサイトメトリーでプロファイリングした。３０ｍｇ／ＫｇのＩＣ－１００による処置は、ＥＡＥ病変を駆動する上で最も重要な免疫細胞集団である、脳炎誘発性ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を有意に低減させた（図１３Ａ）。他の全ての免疫細胞集団は、減少に向かう明確な傾向を示した。脾臓におけるＩＣ－１００用量のいずれについても細胞数の差は観察されず、これは、本発明者らの処置がＥＡＥ負荷に対する適切な免疫応答を開始するマウスの能力を妨げなかったことを示唆している（図１３Ｂ）。
抗ＡＳＣ抗体ＩＣ－１００による処置は、ＥＡＥ後のミクログリアの数及び活性化状態を低減させる
ミクログリアは、ＣＮＳ疾患に対する免疫炎症反応に関与している。それらの活性化状態が増加するにつれて、それらは増殖し、ＭＨＣＩＩの表面発現をアップレギュレートする。ＩＣ－１００がこの応答に影響を与えたかどうかを評価するために、本発明者らは、フローサイトメトリーにより、脊髄内の全ミクログリア及びＭＨＣＩＩ＋活性化ミクログリアの数を定量した。両方の集団は、３０ｍｇ／ＫｇのＩＣ－１００での処置により有意に低減され、これは、この用量でＩＣ－１００がミクログリア活性化及びミクログリア媒介神経炎症の抑制に有効であることを示している（図１４を参照されたい）。
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実施例４：ウイルス関連肺炎症の動物モデルにおけるヒト化抗ＡＳＣ抗体の使用
マウスコロナウイルス、マウス肝炎ウイルス株Ａ５９（ＭＨＶ－Ａ５９）モデルは、コロナウイルス感染に対する宿主の病変形成及び反応を研究するために使用される。このモデルウイルスは、とりわけ、肺、肝臓、脾臓、脳及び脊髄などに感染することが示されている。さらに、このモデルは、多発性硬化症様表現型と一致する脱髄も示す（Ｗｅｉｓｓ ａｎｄ Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ ２０１１）。したがって、ここで、本発明者らは、ＭＨＶ－Ａ５９モデルを使用して、生存／回復及び炎症性サイトカイン産生に対するコロナウイルス感染の影響を改善するＩＣ１００の効果を試験することを提案する。本発明者らは、ＩＣ１００がＡＳＣに結合して、ウイルス感染の結果としてインフラマソーム活性化を阻害し、その結果、生存率が向上し、ＩＬ－１β、ＴＮＦ及びＩＬ－６を含む炎症誘発性サイトカインの産生が減少すると仮定している。
引用文献
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本開示の番号付きの実施形態
本開示によって企図される他の主題は、番号付けされた以下の実施形態に記載される。
１．肺における炎症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を患者に投与することを含み、それにより、患者の肺における炎症は、処置される、方法。
２．肺における炎症は、ウイルス感染、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷、神経変性疾患、自己免疫疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、間質性肺疾患及び急性呼吸窮迫症候群から選択される状態によって引き起こされる、実施形態１に記載の方法。
３．ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される、実施形態２に記載の方法。
４．神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）／認知症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）及びパーキンソン病（ＰＤ）からなる群から選択される、実施形態２に記載の方法。
５．組成物の投与は、患者の肺細胞におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
６．組成物の投与は、対照と比較して患者の肺細胞におけるカスパーゼ－１、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピートピリンドメイン含有タンパク質１（ＮＬＲＰ１）、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピートピリンドメイン含有タンパク質２（ＮＬＲＰ２）、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピートピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）、ＮＬＲファミリーＣＡＲＤドメイン含有タンパク質４（ＮＬＲＣ４）、カスパーゼ－１１、Ｘ連鎖アポトーシス阻害タンパク質（ＸＩＡＰ）、パンネキシン－１、カスパーゼ活性化動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ハイモビリティーグループボックス１（ＨＭＧＢ１）又はアブセント・イン・メラノーマ２（ＡＩＭ２）レベルの低減をもたらし、対照は、非処置患者である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
７．肺細胞は、ＩＩ型肺胞細胞である、実施形態５又は６に記載の方法。
８．組成物の投与は、対照と比較して急性肺損傷（ＡＬＩ）の低減をもたらし、対照は、非処置患者である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
９．ＡＬＩの低減は、肺胞及び／又は間質腔中への好中球浸潤の低減、肺胞中隔肥厚の低減若しくは不存在又はそれらの組み合わせによって証明される、実施形態８に記載の方法。
１０．薬剤は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込み阻害剤、インフラマソーム成分に結合する抗体又はそれらの組み合わせである、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１１．ＥＶ取り込み阻害剤は、化合物又は抗体であり、抗体は、表１から選択される、実施形態１０に記載の方法。
１２．薬剤は、インフラマソーム成分に結合する抗体と組み合わせたＥＶ取り込み阻害剤である、実施形態１０～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．ＥＶ取り込み阻害剤は、ヘパリンである、実施形態１２に記載の方法。
１４．ヘパリンは、エノキサパリンである、実施形態１３に記載の方法。
１５．インフラマソーム成分に結合する抗体は、哺乳動物ＡＩＭ２、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３又はＮＬＲＣ４インフラマソームの成分に特異的に結合する抗体である、実施形態１０～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．インフラマソーム成分は、カスパーゼ－１、ＡＳＣ又はＡＩＭ２である、実施形態１０又は１５に記載の方法。
１７．インフラマソーム成分は、ＡＳＣである、実施形態１６に記載の方法。
１８．抗体は、ＡＳＣタンパク質のＮ末端ＰＹＲＩＮ－ＰＡＡＤ－ＤＡＰＩＮドメイン（ＰＹＤ）、Ｃ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）ドメイン又はＰＹＤ若しくはＣＡＲＤドメインに由来するエピトープに結合する、実施形態１７に記載の方法。
１９．抗体は、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸に結合する、実施形態１７に記載の方法。
２０．抗体は、患者の肺におけるＡＳＣ活性を阻害する、実施形態１７～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに製剤化される、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２２．組成物は、脳室内、腹腔内、静脈内、鼻腔内又は吸入によって投与される、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２３．ウイルス感染、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷に被っている患者の肺における炎症を処置する方法であって、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を患者に投与することを含み、それにより、患者の肺における炎症は、処置される、方法。
２４．ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される、実施形態２３に記載の方法。
２５．組成物の投与は、患者の肺細胞におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす、実施形態２３～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．組成物の投与は、対照と比較して患者の肺細胞におけるカスパーゼ－１、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＣ４、カスパーゼ－１１、ＸＩＡＰ、パンネキシン－１、カスパーゼ活性化動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ハイモビリティーグループボックス１（ＨＭＧＢ１）又はアブセント・イン・メラノーマ２（ＡＩＭ２）レベルの低減をもたらし、対照は、非処置患者である、実施形態２３～２４のいずれか１つに記載の方法。
２７．肺細胞は、ＩＩ型肺胞細胞である、実施形態２５又は２６に記載の方法。
２８．組成物の投与は、対照と比較して急性肺損傷（ＡＬＩ）の低減をもたらし、対照は、非処置患者である、実施形態２３～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．ＡＬＩの低減は、肺胞及び／又は間質腔中への好中球浸潤の低減、肺胞中隔肥厚の低減若しくは不存在又はそれらの組み合わせによって証明される、実施形態２８に記載の方法。
３０．薬剤は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込み阻害剤、インフラマソーム成分に結合する抗体又はそれらの組み合わせである、実施形態２３～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．ＥＶ取り込み阻害剤は、化合物又は抗体であり、抗体は、表１から選択される、実施形態３０に記載の方法。
３２．薬剤は、インフラマソーム成分に結合する抗体と組み合わせたＥＶ取り込み阻害剤である、実施形態３０～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．ＥＶ取り込み阻害剤は、ヘパリンである、実施形態３２に記載の方法。
３４．ヘパリンは、エノキサパリンである、実施形態３３に記載の方法。
３５．インフラマソーム成分に結合する抗体は、哺乳動物ＡＩＭ２、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３又はＮＬＲＣ４インフラマソームの成分に特異的に結合する抗体である、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．インフラマソーム成分は、カスパーゼ－１、ＡＳＣ又はＡＩＭ２である、実施形態３０又は３５に記載の方法。
３７．インフラマソーム成分は、ＡＳＣである、実施形態３６に記載の方法。
３８．抗体は、ＡＳＣタンパク質のＰＹＤ、ＣＡＲＤドメイン又はＰＹＤ若しくはＣＡＲＤドメインに由来するエピトープに結合する、実施形態３７に記載の方法。
３９．抗体は、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸に結合する、実施形態３７に記載の方法。
４０．抗体は、患者の肺におけるＡＳＣ活性を阻害する、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに製剤化される、実施形態２３～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．組成物は、脳室内、腹腔内、静脈内、鼻腔内又は吸入によって投与される、実施形態２３～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．カスパーゼ活性化動員ドメイン（ＡＳＣ）含有アポトーシス関連スペック様タンパク質に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、ＡＳＣのエピトープに特異的に結合し、エピトープは、配列番号５のアミノ酸配列又は配列番号５の５～１０、１０～１５若しくは１５～２０個のアミノ酸を含むか又はそれらからなる、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
４４．ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
４５．ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、軽鎖可変（ＶＬ）領域及び重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
４６．ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントであって、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
４７．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
４８．ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４５に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
４９．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５０．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５１．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５２．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５３．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５４．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５５．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５６．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５７．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５８．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
５９．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６０．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６１．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６２．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６３．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６４．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６５．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６６．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６７．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６８．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
６９．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
７０．ＡＳＣは、ヒトＡＳＣタンパク質である、実施形態４４～６９のいずれか１つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
７１．抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ又は単鎖ラクダ科抗体である、実施形態４４～７０のいずれか１つに記載のモノクローナル抗体フラグメント。
７２．モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化又はキメラである、実施形態４４～７１のいずれか１つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント。
７３．実施形態４４～７２のいずれか１つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントをコードする単離された核酸分子。
７４．実施形態７３に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
７５．核酸分子は、宿主細胞における核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結されている、実施形態３２に記載の発現ベクター。
７６．実施形態７４又は７５に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞。
７７．ＡＳＣに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメントを産生する方法であって、核酸分子が発現する条件下において、実施形態７４又は７５に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、それによりＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを産生することを含む方法。
７８．実施形態４４～７２のいずれか１つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメント及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
７９．対象における炎症を処置する方法であって、治療有効量の、実施形態４４～７２のいずれか１つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを対象に投与し、それにより対象における炎症を処置することを含む方法。
８０．モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、少なくとも炎症性サイトカインのレベルを低減させる、実施形態７９に記載の方法。
８１．炎症は、インフラマソーム関連炎症である、実施形態８０に記載の方法。
８２．インフラマソーム関連炎症は、ウイルス感染、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷、自己免疫疾患又は神経変性疾患に関連する、実施形態８１に記載の方法。
８３．ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される、実施形態８２に記載の方法。
８４．自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋ジストロフィー（ＭＤ）又は多発性硬化症（ＭＳ）である、実施形態８２に記載の方法。
８５．モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす、実施形態７９～８４のいずれか１つに記載の方法。
８６．モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対照と比較してＡＳＣの活性の低減をもたらす、実施形態７９～８４のいずれか１つに記載の方法。
８７．対照は、非処置患者である、実施形態８６に記載の方法。
８８．投与は、脳室内、腹腔内、静脈内又は吸入による、実施形態７９～８７のいずれか１つに記載の方法。
８９．対象における多発性硬化症（ＭＳ）を処置する方法であって、治療有効量の、実施形態４４～７２のいずれか１つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを対象に投与し、それにより対象におけるＭＳを処置することを含む方法。
９０．モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、少なくとも炎症性サイトカインのレベルを低減させる、実施形態８９に記載の方法。
９１．モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害をもたらす、実施形態８９に記載の方法。
９２．モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントの投与は、対照と比較してＡＳＣの活性の低減をもたらす、実施形態８９～９１のいずれか１つに記載の方法。
９３．対照は、非処置患者である、実施形態９２に記載の方法。
９４．投与は、脳室内、腹腔内、静脈内、鼻腔内又は吸入による、実施形態８９～９３のいずれか１つに記載の方法。
９５．前記ウイルス感染は、コロナウイルス又はインフルエンザウイルスによって引き起こされる、実施形態２、２３又は８２のいずれか１つに記載の方法。
９６．前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ又はＭＥＲＳウイルスである、実施形態９５に記載の方法。
９７．前記ＳＡＲＳコロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態９６に記載の方法。
９８．インフルエンザウイルスは、パンデミックインフルエンザである、実施形態９５に記載の方法。
９９．パンデミックインフルエンザウイルスは、インフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１（鳥インフルエンザ）又はインフルエンザＡ Ｈ１Ｎ１（豚インフルエンザ）である、実施形態９８に記載の方法。
１００．ウイルス感染は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす、実施形態９５に記載の方法。
１０１．ウイルス感染に関連する肺炎症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を投与することを含み、それにより、患者の肺における炎症は、処置される、方法。
１０２．薬剤は、哺乳動物ＡＩＭ２、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３又はＮＬＲＣ４インフラマソームの成分に特異的に結合するモノクローナル抗体又はそのフラグメントである、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．インフラマソーム成分は、カスパーゼ－１、ＡＳＣ又はＡＩＭ２である、実施形態１０２に記載の方法。
１０４．インフラマソーム成分は、ＡＳＣである、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．抗体又は抗体フラグメントは、ＡＳＣのエピトープに特異的に結合し、エピトープは、配列番号５のアミノ酸配列又は配列番号５の５～１０、１０～１５若しくは１５～２０個のアミノ酸を含むか又はそれらからなる、実施形態１０４に記載の方法。
１０６．抗体又は抗体フラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、実施形態１０４に記載の方法。
１０７．抗体又は抗体フラグメントは、軽鎖可変（ＶＬ）領域及び重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、実施形態１０４に記載の方法。
１０８．抗体又は抗体フラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、実施形態１０４に記載の方法。
１０９．前記抗体のＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１０．前記抗体のＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１１．前記抗体のＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、前記抗体のＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１２．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１３．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１４．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１５．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１６．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１７．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１８．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１１９．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２０．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２１．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２２．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２３．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２４．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２５．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２６．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２７．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２８．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２９．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１３０．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１３１．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１３２．抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ又は単鎖ラクダ科抗体である、実施形態１０２～１３１のいずれか１つに記載の方法。
１３３．モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化又はキメラである、実施形態１０２～１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３４．コロナウイルス感染症に罹患している患者を処置する方法であって、有効量の、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を患者に投与することを含み、それにより、患者の肺における炎症は、予防、改善又は回復される、方法。
１３５．コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態１３４に記載の方法。
１３６．肺における炎症は、サイトカインストームに起因する、実施形態１３４に記載の方法。
１３７．肺炎症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）として現れる、実施形態１３４に記載の方法。
１３８．薬剤は、配列番号１９を含む、ＶＨ領域のアミノ酸配列と、配列番号３０を含む、ＶＬ領域のアミノ酸配列とを含むモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントを含む、実施形態１３４に記載の方法。
１３９．コロナウイルス感染に起因する肺炎症を処置する方法であって、有効量の、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を投与することを含み、それにより、患者の肺における炎症は、予防、改善又は回復される、方法。
１４０．コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態１３９に記載の方法。
１４１．肺における炎症は、サイトカインストームに起因する、実施形態１３９に記載の方法。
１４２．肺炎症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）として現れる、実施形態１３９に記載の方法。
１４３．薬剤は、配列番号１９を含む、ＶＨ領域のアミノ酸配列と、配列番号３０を含む、ＶＬ領域のアミノ酸配列とを含むモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントを含む、実施形態１３９に記載の方法。
上記の種々の実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書に言及される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物の全ては、参照により全体として本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、別のさらなる実施形態を提供するために種々の特許、出願及び刊行物の概念を用いることが必要である場合、改変することができる。
上記の詳細な説明に照らして、実施形態に対するこれら及び他の変更形態がなされ得る。一般的に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書及び特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に限定するものと解釈すべきではなく、そのような特許請求の範囲が与えられる均等物の完全な範囲とともに全ての考えられる実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示により限定されるものではない。

Claims (43)

  1. ウイルス感染に関連する肺炎症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を投与することを含み、それにより、前記患者の肺における前記炎症は、処置される、方法。
  2. 前記薬剤は、哺乳動物ＡＩＭ２、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３又はＮＬＲＣ４インフラマソームの成分に特異的に結合するモノクローナル抗体又はそのフラグメントである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記インフラマソーム成分は、カスパーゼ－１、ＡＳＣ又はＡＩＭ２である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記インフラマソーム成分は、ＡＳＣである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記抗体又は前記抗体フラグメントは、ＡＳＣのエピトープに特異的に結合し、前記エピトープは、配列番号５のアミノ酸配列又は配列番号５の５～１０、１０～１５若しくは１５～２０個のアミノ酸を含むか又はそれらからなる、請求項４に記載の方法。
  6. 前記抗体又は前記抗体フラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
    ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、請求項４に記載の方法。
  7. 前記抗体又は前記抗体フラグメントは、軽鎖可変（ＶＬ）領域及び重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、請求項４に記載の方法。
  8. 前記抗体又は前記抗体フラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
    ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２及び配列番号８のＨＣＤＲ３又はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／若しくはＬＣＤＲ３に少なくとも１つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、請求項４に記載の方法。
  9. 前記抗体のＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  10. 前記抗体のＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  11. 前記抗体のＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２又は配列番号１８、１９、２０、２１若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記抗体のＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１又は配列番号２８、２９、３０若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  12. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  13. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  14. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  15. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  16. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  17. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  18. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  19. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  20. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  21. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  22. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  23. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  24. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  25. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  26. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  27. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  28. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  29. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  30. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  31. ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  32. 前記抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ又は単鎖ラクダ科抗体である、請求項２～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記モノクローナル抗体又はその前記抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化又はキメラである、請求項２～３１のいずれか一項に記載の方法。
  34. コロナウイルス感染症に罹患している患者を処置する方法であって、有効量の、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を前記患者に投与することを含み、それにより、前記患者の肺における炎症は、予防、改善又は回復される、方法。
  35. コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記肺における前記炎症は、サイトカインストームに起因する、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記肺炎症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）として現れる、請求項３４に記載の方法。
  38. 前記薬剤は、配列番号１９を含む、ＶＨ領域のアミノ酸配列と、配列番号３０を含む、ＶＬ領域のアミノ酸配列とを含むモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントを含む、請求項３４に記載の方法。
  39. コロナウイルス感染に起因する肺炎症を処置する方法であって、有効量の、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を投与することを含み、それにより、患者の肺における前記炎症は、予防、改善又は回復される、方法。
  40. コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記肺における前記炎症は、サイトカインストームに起因する、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記肺炎症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）として現れる、請求項３９に記載の方法。
  43. 前記薬剤は、配列番号１９を含む、ＶＨ領域のアミノ酸配列と、配列番号３０を含む、ＶＬ領域のアミノ酸配列とを含むモノクローナル抗体又はそれに由来する抗体フラグメントを含む、請求項３９に記載の方法。
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