CN111529707B - Gsdmd抑制剂在制备治疗幽门螺杆菌感染的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及GSDMD抑制剂在制备治疗幽门螺杆菌感染的药物中的应用。旨在解决现有技术不清楚幽门螺杆菌感染后的中性粒细胞的死亡信号通路，特别是细胞焦亡分子机制改变的问题；明确信号通路后提示可以利用GSDMD抑制剂治疗胃部幽门螺杆菌感染，抑制感染部位浸润的中性粒细胞的焦亡进程，以替代临床现用的抗菌药物联合疗法，降低耐药性的产生。

Description

GSDMD抑制剂在制备治疗幽门螺杆菌感染的药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及GSDMD抑制剂在制备治疗幽门螺杆菌感染的药物中的应用。
背景技术
幽门螺杆菌(H.pylori)是I类致癌因子，感染H.pylori后可引起胃十二指肠炎症等多种疾病。对于部分患者，H.pylori临床药物根除疗效并不理想。中性粒细胞是人体固有免疫系统的重要组分，在机体抵御病原微生物的入侵中起着重要作用。研究H.pylori诱导中性粒细胞死亡障碍的机制，可揭示中性粒细胞在机体抗感染免疫中的作用，对H.pylori引起的相关疾病的预防及治疗有重要意义。
细胞焦亡是一种依赖炎性caspase切割GSDMD并且具有促炎性质的细胞溶解性死亡方式，它属于程序性死亡的范畴。幽门螺杆菌是人类上消化道疾病的重要致病菌，临床现用抗生素三联疗法(如抗生素+甲硝唑+铋剂)杀灭幽门螺杆菌，易使菌株产生耐药性，致使逐渐出现了幽门螺杆菌耐药株，使得此疗法的应用逐渐受到限制。这提醒人类急切需要寻觅不同的、新的预防与治疗幽门螺杆菌感染的方案。幽门螺杆菌在人体胃黏膜等处定植之后，引起定植处中性粒细胞的持续浸润。然而幽门螺杆菌感染引起的中性粒细胞的死亡信号通路的改变尚不清楚，所以本发明探究幽门螺杆菌感染后的中性粒细胞的死亡信号通路，特别是细胞焦亡分子机制的改变，为临床用药提供新思路和新靶点。
发明内容
本发明提供了GSDMD抑制剂在制备治疗幽门螺杆菌感染的药物中的应用，尤其GSDMD抑制剂在制备幽门螺杆菌感染中性粒细胞浸润靶点药物中的应用，旨在解决现有技术不清楚幽门螺杆菌感染后的中性粒细胞的死亡信号通路，特别是细胞焦亡分子机制改变的问题；明确信号通路后提示可以利用GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)治疗胃部幽门螺杆菌感染，抑制感染部位浸润的中性粒细胞的焦亡进程，以替代临床现用的抗菌药物联合疗法，降低耐药性的产生，解决了现有技术中存在的问题。
本发明所采用的技术方案是：
本发明提供了GSDMD抑制剂在制备治疗幽门螺杆菌感染的药物中的应用。
本发明还提供了GSDMD抑制剂在制备幽门螺杆菌感染中性粒细胞浸润靶点药物中的应用。
进一步的，所述GSDMD抑制剂为抑制GSDMD表达的抑制剂，优选的，GSDMD抑制剂为坏死抑制剂(necrosulfonamide)。
进一步的，所述GSDMD抑制剂的作用靶点为GSDMD，通过抑制GSDMD表达水平抑制中性粒细胞焦亡以治疗幽门螺杆菌感染。
进一步的,所述药物以GSDMD抑制剂为活性成分,添加一种或多种其他药物联合用药用于治疗幽门螺杆菌感染。
进一步的，GSDMD抑制剂在制备治疗幽门螺杆菌感染所致上消化道疾病的药物中的应用,所述药物以GSDMD抑制剂为活性成分，添加一种或多种药学上可接受的载体或辅料制成药学上可接受的剂型。
进一步的,所述上消化道疾病包括胃炎、胃溃疡或胃癌。
本发明还提供了一种抑制由幽门螺杆菌感染诱导的中性粒细胞焦亡的检测方法，包括采用GSDMD抑制剂抑制中性粒细胞的GSDMD表达以抑制中性粒细胞焦亡。
进一步的，抑制幽门螺杆菌感染的中性粒细胞焦亡的方法包括如下操作步骤：
(1)采用体外共培养方法将幽门螺杆菌和中性粒细胞进行共培养；将中性粒细胞接种于有幽门螺杆菌的6孔板内，得到共培养组；对照组仅接种中性粒细胞，得到单独培养组；
(2)釆用PI染色检测两组中性粒细胞的焦亡率；
(3)采用Western Blot方法检测两组中性粒细胞凋亡信号通路中焦亡蛋白GSDMD的表达；收集中性粒细胞单独培养组，共培养组的细胞，提取细胞总蛋白，测定蛋白浓度，进行SDS-PAGE蛋白电泳、转膜、显色；
(4)釆用PI染色检测共培养组加入和不加入GSDMD抑制剂的中性粒细胞的焦亡率：将共培养组与有或无GSDMD抑制剂在6孔板内共培养，16h后收集中性粒细胞，上流式细胞仪检测；GSDMD抑制剂处理后，由幽门螺杆菌诱导的中性粒细胞焦亡进程受到抑制，无GSDMD抑制剂处理的，由幽门螺杆菌诱导的中性粒细胞焦亡促进。
进一步的，步骤(1)共培养组的中性粒细胞和幽门螺杆菌以1:10浓度共培养。
进一步的，中性粒细胞接种量为1.0×10E6个/孔，培养12h；幽门螺杆菌接种量为1.0×10E7个/孔，培养16h。
进一步的，步骤(1)体外共培养方法具体包括：将中性粒细胞按1.0×10E6个/孔接种于有幽门螺杆菌的6孔板内，2000μL/孔,设定3个复孔，对照组仅接种中性粒细胞。
进一步的，步骤(2)采用PI染色检测细胞焦亡率方法包括：将中性粒细胞按1.0×10E6个/孔接种于有或无幽门螺杆菌的6孔板内，16h后收集细胞，用预冷的PBS洗涤2次，离心去上清液；向细胞沉淀中添加95μL的1×缓冲液进行细胞的重悬，再每管分别加入5μLPI，混匀后，室温避光孵育10min；过滤至流式细胞仪上样管，上流式细胞仪检测。
进一步的，步骤(3)采用Western Blot方法检测两组中性粒细胞焦亡信号通路中焦亡蛋白的表达方法包括：Western Blot法检测两组中性粒细胞焦亡信号通路中焦亡蛋白GSDMD的表达；收集中性粒细胞单独培养组、中性粒细胞和幽门螺杆菌以1:10浓度共培养组的细胞，RIPA裂解液提取细胞总蛋白，测定蛋白浓度，进行SDS-PAGE电泳、转膜、显色；采用凝胶成像系统拍照，照片用Image J进行蛋白表达分析和灰度扫描。
进一步的，步骤(4)采用PI染色检测细胞焦亡率方法包括：将中性粒细胞按1.0×10E6个/孔、幽门螺杆菌按1.0×10E7个/孔接种于有或无GSDMD抑制剂necrosulfonamide的6孔板内，16h后收集细胞，用预冷的PBS洗涤2次，离心去上清液；向细胞沉淀中添加95μL的1×缓冲液进行细胞的重悬，再每管分别加入5μL PI，混匀后，室温避光孵育10min；过滤至流式细胞仪上样管，上流式细胞仪检测。
本发明的有益效果：
本发明提供的幽门螺杆菌对中性粒细胞焦亡有促进作用，共培养体系中焦亡信号通路中焦亡蛋白GSDMD表达水平增高。其机制可能是幽门螺杆菌感染中性粒细胞后，焦亡关键分子GSDMD表达增多，提示焦亡在H.pylori诱导的中性粒细胞的炎症反应中发挥了作用。在利用GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)抑制了GSDMD的作用后，中性粒细胞焦亡明显抑制。证明GSDMD在幽门螺杆菌诱导的中性粒细胞发生细胞焦亡中发挥重要作用，在明确相关信号通路后提示可以利用GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)治疗胃部幽门螺杆菌感染减少感染部位的中性粒细胞浸润，减轻炎症反应，抑制感染部位浸润的中性粒细胞的焦亡进程，以替代临床现用的抗菌药物联合疗法，降低耐药性的产生。
本发明采用人外周血中性粒细胞与幽门螺杆菌体外建立共培养模式，模拟体内胃粘膜幽门螺杆菌感染对感染部位中性粒细胞焦亡的影响及焦亡促进作用的可能机制，为幽门螺杆菌感染所致胃十二指肠疾病的预防与治疗提供新的理论依据和实践指导，提示可以利用GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)治疗胃部幽门螺杆菌感染，抑制感染部位浸润的中性粒细胞的焦亡进程，使中性粒细胞发挥更大的作用，起到治疗作用，以替代临床现用的抗菌药物联合疗法，降低耐药性的产生。
附图说明
图1是本发明实施例提供的实验组中中性粒细胞焦亡率情况图；图中：PI+16h幽门螺杆菌共培养明显高于对照组；
图2是本发明实施例提供的实验组中中性粒细胞焦亡信号通路相关蛋白信号表达水平图；图中：幽门螺杆菌共培养组的GSDMD表达明显高于对照组；
图3是本发明实施例提供的共培养对照组、细胞和幽门螺杆菌、GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)组焦亡率情况图；图中：PI+16h加入GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)的共培养组低于共培养组。
具体实施方式
为能清楚说明本方案的技术特点，下面通过具体实施方式，对本发明进行详细阐述。
本发明实施例提供了GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)作为药物在治疗胃幽门螺杆菌感染中性粒细胞浸润中的应用，该应用采用GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)抑制胃幽门螺杆菌感染的中性粒细胞焦亡，通过抑制中性粒细胞的焦亡进程，减少中性粒细胞浸润，减轻炎症反应，不再焦亡的中性粒细胞存活时间延长，发挥更好的吞噬作用，起到很好的治疗作用，替代临床现用的抗菌药物联合疗法治疗胃幽门螺杆菌感染，大大降低了耐药性产生。
结合上述应用，采用GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)治疗胃幽门螺杆菌感染，具体是通过GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)抑制幽门螺杆菌感染的中性粒细胞焦亡，具体包括：
1、采用体外共培养方法将幽门螺杆菌和中性粒细胞进行共培养；将中性粒细胞按1.0×10E6个/孔接种于有或无幽门螺杆菌的6孔板内，2000μL/孔,设定3个复孔，对照组仅接种中性粒细胞，得到共培养组和单独培养组；
2、釆用PI染色检测两组中性粒细胞的焦亡率；
3、采用Western Blot方法检测两组中性粒细胞焦亡信号通路中焦亡蛋白GSDMD表达；收集中性粒细胞单独培养组；中性粒细胞和幽门螺杆菌共培养组的细胞，提取细胞总蛋白，测定蛋白浓度，进行SDS-PAGE蛋白电泳、转膜、显色；
4、釆用PI染色检测共培养的对照组和GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)组中性粒细胞的焦亡率；将共培养体系与有或无GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)在6孔板内共培养，上流式细胞仪检测。
下面结合附图及具体操作对本发明的应用原理作详细描述。
1材料与方法
1.1RPMI 1640培养基为HyClone公司产品；胎牛血清为浙江天杭生物科技股份有限公司产品；PI染色试剂盒购自生工生物工程(上海)股份有限公司，GAPDH,GSDMD的一抗、HRP标记羊抗兔和抗鼠二抗均购自Cell Signal Technology公司，Necrosulfonamide购自爱必信(上海)生物科技有限公司。
1.2人外周血中性粒细胞采集自健康志愿者，细胞培养均釆用含10％胎牛血清的RPMI 1640,在37℃，5％C02饱和湿度培养箱中培养。细胞取生长良好，细胞存活率(台盼蓝拒染法)＞95％的细胞进行实验。
1.3方法
实验设2组：中性粒细胞单独培养组；中性粒细胞与幽门螺杆菌以1:10浓度共培养组。
1.3.1将中性粒细胞按1.0×10E6个/孔接种于有或无幽门螺杆菌的6孔板内，2000μL/孔，设定3个复孔，对照组仅接种中性粒细胞。
1.3.2 PI染色检测细胞焦亡率将中性粒细胞按1.0×10E6个/孔接种于有或无幽门螺杆菌的6孔板内，16h后收集细胞，用预冷的PBS洗涤2次，离心去上清液；向细胞沉淀中添加95μL的1×缓冲液进行细胞的重悬，再每管分别加入5μL PI，混匀后，室温避光孵育10min；过滤至流式细胞仪上样管，上流式细胞仪检测。
1.3.3 Western Blot方法检测两组中性粒细胞焦亡信号通路和焦亡蛋白的表达
Western Blot法检测两组中性粒细胞焦亡信号通路中焦亡蛋白GSDMD的表达。收集中性粒细胞单独培养组、中性粒细胞和幽门螺杆菌以1:10浓度共培养组的细胞，RIPA裂解液提取细胞总蛋白，测定蛋白浓度，进行SDS-PAGE电泳、转膜、显色；采用凝胶成像系统拍照，照片用Image J进行蛋白表达分析和灰度扫描。
1.3.4釆用PI染色检测细胞焦亡率方法包括：将中性粒细胞按1.0×10E6个/孔、幽门螺杆菌按1.0×10E7个/孔接种于有或无GSDMD抑制剂necrosulfonamide的6孔板内，16h后收集细胞，用预冷的PBS洗涤2次，离心去上清液；向细胞沉淀中添加95μL的1×缓冲液进行细胞的重悬，再每管分别加入5μL PI，混匀后，室温避光孵育10min；过滤至流式细胞仪上样管，上流式细胞仪检测。
1.3.5釆用Microsoft Excel、GraphPad Prism 5.0软件进行统计学分析，组间两两比较符合正态分布釆用LSD-t检验:以p<0.05为差异有统计学意义，p<0.01，为差异有明显统计学意义。
2结果
2.1PI染色检测细胞焦亡率情况，结果显示(图1)：共培养16h后，16h正常对照组中性粒细胞的阳性率(PI染色阳性)低于共培养体系中的阳性中性粒细胞。
2.2 Western Blot方法检测两组中性粒细胞焦亡信号通路和焦亡蛋白的表达水平
从图2中可以看出，与对照组正常中性粒细胞相比，感染组的中性粒细胞：GSDMD表达水平增高。
2.3 PI染色检测细胞焦亡率情况，结果显示(图3)：共培养16h后，16h正常共培养组中性粒细胞的阳性率(PI染色阳性)高于GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)中的阳性中性粒细胞。
3讨论
在临床相关性研究中发现，在幽门螺杆菌感染阳性患者的胃粘膜组织切片中，中性粒细胞浸润程度比阴性患者明显，但是有关的机制研究甚少，因此探究中性粒细胞感染幽门螺杆菌后的死亡信号通路具有重要意义。本发明以幽门螺杆菌标准菌株NCTC11637和人抗凝外周血中的中性粒细胞为研究对象，构建体外培养体系，所构建的幽门螺杆菌与中性粒细胞体外共培养体系，可以在体外模拟幽门螺杆菌对感染灶中中性粒细胞的作用，该研究成果可为今后幽门螺杆菌所致胃十二指肠疾病的预防与治疗提供新的理论依据和实践指导。
本发明对体外共培养体系中的中性粒细胞和对照组中性粒细胞进行了焦亡率的检测，发现体外共培养体系的中性粒细胞随着培养时间的延长，共培养体系中的细胞焦亡进程被促进，与幽门螺杆菌感染导致人胃粘膜中性粒细胞浸润的文献报道结果相一致，证明幽门螺杆菌是通过促进中性粒细胞焦亡进程导致细胞浸润增多，进而加剧患者胃粘膜炎症反应，从而导致了多种消化道疾病的发生。
细胞焦亡是新发现的一种依赖炎性caspase、并伴随着炎症反应的细胞程序性死亡方式。细胞焦亡可分为依赖caspase-1的经典细胞焦亡途径和依赖caspase-4/5/11的非经典细胞焦亡途径。在细胞焦亡过程中,GSDMD是经典细胞焦亡途径和非经典细胞焦亡途径共同的关键效应分子,GSDMD蛋白在特定位点的裂解可解除其结构自抑制,将具有细胞焦亡诱导活性的N端结构域释放出来。GSDMD-N端结构域是细胞焦亡的直接效应器。在本发明中发现，相较于对照组中性粒细胞而言，幽门螺杆菌感染的中性粒细胞中：GSDMD表达水平增高。说明了幽门螺杆菌在感染中性粒细胞之后，GSDMD表达增高，使得中性粒细胞的细胞焦亡途径启动，细胞膜破碎，导致细胞内容物流出，较多的炎症因子释放出来，造成胃黏膜感染部位的持续性炎症浸润。
当采用Necrosulfonamide抑制了GSDMD的促焦亡作用后，中性粒细胞存活率提升，与添加幽门螺杆菌共培养的结果不同，印证了GSDMD在其中的关键作用。明确信号通路是通过GSDMD作用后，针对GSDMD作为靶点设计药物靶点，解决了临床抗菌药物治疗易产生抗药性的缺点。可以利用GSDMD抑制剂(necrosulfonamide)，抑制细胞的焦亡进程，以治疗胃部幽门螺杆菌感染，抑制感染部位浸润的中性粒细胞的焦亡进程，以替代临床现用的抗菌药物联合疗法，降低耐药性的产生。
上述具体实施方式不能作为对本发明保护范围的限制，对于本技术领域的技术人员来说，对本发明实施方式所做出的任何替代改进或变换均落在本发明的保护范围内。
本发明未详述之处，均为本技术领域技术人员的公知技术。

Claims (1)

1.GSDMD抑制剂在制备抑制幽门螺杆菌感染引起的中性粒细胞焦亡制剂中的应用,其特征在于,所述GSDMD抑制剂为坏死抑制剂necrosulfonamide。
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Gasdermin D Exerts Anti-inflammatory Effects by Promoting Neutrophil Death;HirotoKambara等;《Cell Reports》;20180313;第22卷(第11期);第2924-2936页，参见第5页第1-3段、第6页第4-5段、第18页图3、第20页图4及在线补充文件实验方法部分 *
Gasdermin D protects from melioidosis through pyroptosis and direct killing of bacteria;Jinyong Wang等;《Journal of Immunology》;20190429;第202卷(第12期);第3468-3473页，参见全文 *
Predictive value of neutrophil infiltration as a marker of Helicobacter pylori infection;Xiao-Qing Xu等;《World J Gastroenterol》;20120928;第18卷(第36期);第5101-5105页，参见全文 *
中性粒细胞浸润与幽门螺旋杆菌感染的相关性分析;程正位等;《热带医学杂志》;20140630;第14卷(第6期);第782-784页，参见全文 *
致病细菌诱发细胞焦亡研究进展;卫朝辉等;《动物医学进展》;20170720;第38卷(第7期);第78-82页，参见全文 *

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