CN110582511B - 抗N3pGlu淀粉状蛋白β肽抗体及其用途 - Google Patents

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Abstract

抗人N3pGlu Aβ的抗体，包含这类N3pGlu Aβ抗体的组合物，及用这类N3pGlu Aβ抗体治疗包括临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病的表征为Aβ沉积的疾病的方法。

Description

抗N3pGlu淀粉状蛋白β肽抗体及其用途
本发明涉及结合人N3pGlu淀粉状蛋白β肽的抗体及其在治疗涉及淀粉状蛋白β(本文中称为Aβ或Abeta)肽的疾病中的用途。
淀粉状蛋白前体蛋白的切割产生大小在38至43个氨基酸范围内的Aβ肽。Aβ从可溶形式转变至具有高β-片层含量的不可溶形式及这些不可溶形式作为神经炎性斑块和脑血管斑块在脑中的沉积与许多病症和疾病相关，包括阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征和脑淀粉样血管病(CAA)。
斑块中的沉积物包含Aβ肽的异质混合物。N3pGlu Aβ(也称为N3pE、pE3-X或Aβp3-X)是Aβ肽的N端截短形式，主要见于斑块中。N3pGlu Aβ缺乏人Aβ的N端前两个氨基酸残基，且具有源自第三氨基酸位置处的谷氨酸的焦谷氨酸。虽然N3pGlu Aβ肽是脑中沉积的Aβ的次要成分，但研究已显示，N3pGlu Aβ肽具有咄咄逼人的聚集特性，且在沉积级联的早期累积。
抗N3pGlu Aβ的抗体为本领域已知。例如，美国专利号8,679,498公开了人N3pGluAβ抗体(例如B12L；也称为LY3002813)及用该抗体治疗疾病(如阿尔茨海默病)的方法。临床试验已显示对抗抗N3pGlu Aβ抗体(LY3002813)的抗药抗体的关注。抗药抗体存在于此试验中所治疗的几乎每个人的血浆中，且与免疫反应相关的问题是LY3002813的半衰期缩短。因此，仍然存在对其他抗N3pGlu Aβ抗体的需要。
本发明的抗体试图提供这样的抗N3pGlu Aβ抗体，该抗体结合N3pGlu Aβ，减少体内斑块(Aβ1-42)，但同时显示降低的免疫原性。这类抗N3pGlu Aβ抗体还可以显示与血浆蛋白质的非特异性结合减少。此外，这类抗N3pGlu Aβ抗体还可以提供减少的预测T依赖性Ab反应。对于具有允许更好的给药方案的药代动力学的潜在人用治疗剂，这类抗N3pGlu Aβ抗体还可以提供增加的抗体半衰期和改善的安全性特征。本发明范围内的抗体寻求具有这些所希望得到的特征中的至少一个特征。
本发明提供结合人N3pGlu Aβ的抗体，其包含LCVR和HCVR，其中该LCVR包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中该HCVR包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1的氨基酸序列为SEQ IDNO:4或5、LCDR2的氨基酸序列为SEQ ID NO:6或7、LCDR3的氨基酸序列为SEQ ID NO:8、HCDR1的氨基酸序列为SEQ ID NO:1、HCDR2的氨基酸序列为SEQ ID NO:2、HCDR3的氨基酸序列为SEQ ID NO:3。在一个具体实施方案中，该抗N3pGlu Aβ抗体包含氨基酸序列SEQ IDNO:4的LCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:6的LCDR2、氨基酸序列SEQ ID NO:8的LCDR3、氨基酸序列SEQ ID NO:1的HCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:2的HCDR2和氨基酸序列SEQ ID NO:3的HCDR3。在另一具体实施方案中，该抗N3pGlu Aβ抗体包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的LCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:7的LCDR2、氨基酸序列SEQ ID NO:8的LCDR3、氨基酸序列SEQ IDNO:1的HCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:2的HCDR2和氨基酸序列SEQ ID NO:3的HCDR3。
本发明还提供结合人N3pGlu Aβ的抗体，其中该抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:10或SEQ ID NO:11的轻链可变区(LCVR)，及具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的重链可变区(HCVR)。在一个具体实施方案中，本发明提供结合人N3pGlu Aβ的抗体，其中该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的轻链可变区(LCVR)，及具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的重链可变区(HCVR)。在另一具体实施方案中，本发明提供结合人N3pGlu Aβ的抗体，其中该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的轻链可变区(LCVR)，及具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的重链可变区(HCVR)。
在一个实施方案中，本发明提供结合人N3pGlu Aβ的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中LC的氨基酸序列为SEQ ID NO:13或14，HC的氨基酸序列为SEQ ID NO:12。在一个更具体的实施方案中，本发明提供结合人N3pGlu Aβ的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中LC的氨基酸序列为SEQ ID NO:13，HC的氨基酸序列为SEQ ID NO:12。在另一具体实施方案中，本发明提供结合人N3pGlu Aβ的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中LC的氨基酸序列为SEQ ID NO:14，HC的氨基酸序列为SEQ ID NO:12。在另一实施方案中，本发明提供包含两条LC和两条HC的抗体，其中每条LC的氨基酸序列为SEQ ID NO:13或14，每条HC的氨基酸序列为SEQ ID NO:12。在一个更具体的实施方案中，本发明提供包含两条LC和两条HC的抗体，其中每条LC的氨基酸序列为SEQ ID NO:13，每条HC的氨基酸序列为SEQ ID NO:12。在一个更具体的实施方案中，本发明提供包含两条LC和两条HC的抗体，其中每条LC的氨基酸序列为SEQ ID NO:14，每条HC的氨基酸序列为SEQ ID NO:12。
本发明还提供包含本发明的抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。另外，本发明提供治疗表征为Aβ沉积的疾病的方法，其包括对有需要的患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供治疗表征为Aβ沉积的疾病的方法，其包括施用有效量的本发明的抗体。具体而言，本发明提供治疗或预防选自临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前CAA的病症的方法，其包括对该患者施用有效量的本发明的抗体。在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前CAA的方法，其包括对有需要的患者施用有效量的包含本发明的抗体的药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防选自前驱AD(有时也称为Aβ相关轻度认知缺损，或MCI)、轻度AD、中度AD和重度AD的病症的方法，其包括对有需要的患者施用有效量的本发明的抗体。在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防选自前驱AD、轻度AD、中度AD和重度AD的病症的方法，其包括对有需要的患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供在诊断为患有临床前阿尔茨海默病、临床阿尔茨海默病、唐氏综合征或临床或临床前脑淀粉样血管病的患者中减慢认知衰退的方法，其包括施用包含本发明的抗体的药物组合物。更具体而言，本发明还提供在诊断为患有选自前驱AD、轻度AD、中度AD和重度AD的病症的患者中减慢认知衰退的方法，其包括施用包含本发明的抗体的药物组合物。在另一这种实施方案中，本发明提供在诊断为患有临床前阿尔茨海默病、临床阿尔茨海默病、唐氏综合征或临床或临床前脑淀粉样血管病的患者中减慢认知衰退的方法，其包括施用有效量的本发明的抗体。更具体而言，本发明还提供在诊断为患有选自前驱AD、轻度AD、中度AD和重度AD的病症的患者中减慢认知衰退的方法，其包括施用有效量的本发明的抗体。
在另一实施方案中，本发明提供在诊断为患有临床前阿尔茨海默病或临床阿尔茨海默病的患者中减慢功能衰退的方法，其包括施用包含本发明抗体的药物组合物。更具体而言，本发明提供在诊断为患有选自前驱AD、轻度AD、中度AD和重度AD的病症的患者中减慢功能衰退的方法，其包括施用包含本发明的抗体的药物组合物。在另一这种实施方案中，本发明提供在诊断为患有临床前阿尔茨海默病或临床阿尔茨海默病的患者中减慢功能衰退的方法，其包括施用有效量的本发明的抗体。更具体而言，本发明提供在诊断为患有选自前驱AD、轻度AD、中度AD和重度AD的病症的患者中减慢功能衰退的方法，其包括施用有效量的本发明的抗体。
在另一实施方案中，本发明提供在诊断为患有临床前阿尔茨海默病或临床阿尔茨海默病的患者中降低脑Aβ淀粉状蛋白斑负荷的方法，其包括施用包含本发明抗体的药物组合物。更具体而言，本发明提供在诊断为患有选自前驱AD、轻度AD、中度AD或重度AD的病症的患者中降低脑Aβ淀粉状蛋白斑负荷的方法，其包括施用包含本发明的抗体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供在无症状患者中预防记忆丧失或认知衰退的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。在一个优选的实施方案中，该患者脑脊液(CSF)中具有低水平的Aβ1-42或脑中具有低水平的Aβ斑块。
在另一实施方案中，本发明提供治疗已知具有引起阿尔茨海默病的基因突变的无症状患者的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。在一个具体实施方案中，本发明提供治疗已知具有引起阿尔茨海默病的PSEN1E280A基因突变(Paisa突变)的无症状患者的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供治疗具有引起常染色体显性阿尔茨海默病的基因突变(如APP、PSEN1或PSEN2基因中的突变)的无症状患者的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供在已知具有引起阿尔茨海默病的基因突变的无症状患者中预防记忆丧失或认知衰退的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。在一个具体实施方案中，本发明提供在已知具有引起阿尔茨海默病的PSEN1 E280A基因突变(Paisa突变)的无症状患者中预防记忆丧失或认知衰退的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供在具有引起常染色体显性阿尔茨海默病的基因突变的无症状患者中预防记忆丧失或认知衰退的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供在已知具有引起阿尔茨海默病的基因突变的无症状患者中减慢认知衰退的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。在一个具体实施方案中，本发明提供在已知具有引起阿尔茨海默病的PSEN1 E280A基因突变(Paisa突变)的无症状患者中减慢认知衰退的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供在具有引起常染色体显性阿尔茨海默病的基因突变的无症状患者中减慢认知衰退的方法，其包括对该患者施用包含本发明的抗体的药物组合物。
本发明还提供本发明的抗体用于治疗。在一个实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于治疗表征为Aβ沉积的疾病。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于治疗临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征或临床或临床前脑淀粉样血管病。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于治疗选自前驱AD、轻度AD、中度AD和重度AD的病症。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于在诊断为患有临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征或临床或临床前脑淀粉样血管病的患者中减慢认知衰退。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于在诊断为患有前驱AD、轻度AD、中度AD或重度AD的患者中减慢认知衰退。
本发明还提供本发明的抗体用于降低脑Aβ淀粉状蛋白斑负荷。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于在具有PSEN1 E280A基因突变的患者中治疗表征为Aβ沉积的病症。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于在具有PSEN1 E280A基因突变的患者中治疗记忆丧失或认知衰退。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于在具有PSEN1 E280A基因突变的患者中预防记忆丧失或认知衰退。
本发明还提供本发明的抗体用于预防选自临床或临床前AD、唐氏综合征和临床或临床前CAA的病症。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于预防选自前驱AD(prodromal AD)、轻度AD、中度AD和重度AD的病症。
另外，本发明提供包含本发明的抗体的药物组合物用于治疗。在一个实施方案中，本发明提供包含抗体的药物组合物用于治疗表征为Aβ沉积的疾病。
本发明还提供本发明的抗体在制备用于治疗表征为Aβ沉积的疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制备用于治疗临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制备用于治疗前驱AD、轻度AD、中度AD或重度AD的药物中的用途。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制备用于在诊断为患有选自临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病的病症的患者中减慢认知衰退的药物中的用途。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制备用于在诊断为患有前驱AD、轻度AD、中度AD和重度AD的病症的患者中减慢认知衰退的药物中的用途。
本发明还提供本发明的抗体在制备用于降低脑Aβ淀粉状蛋白斑负荷的药物中的用途。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制备用于在具有PSEN1 E280A基因突变的患者中治疗表征为Aβ沉积的病症的药物中的用途。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制备用于在具有PSEN1 E280A基因突变的患者中治疗记忆丧失或认知衰退的药物中的用途。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制备用于在患者中预防记忆丧失或认知衰退的药物中的用途。在一个优选的实施方案中，该患者具有PSEN1 E280A基因突变。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制备用于预防选自临床或临床前AD、唐氏综合征和临床或临床前CAA的病症的药物中的用途。在另一实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制备用于预防选自前驱AD、轻度AD、中度AD和重度AD的病症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在一个实施方案中，本发明提供包含编码具有氨基酸序列SEQ IDNO:13的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在一个实施方案中，本发明提供包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在另一实施方案中，本发明提供包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列，且包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在另一实施方案中，本发明提供包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列，且包含编码具有氨基酸序列SEQID NO:14的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在另一实施方案中，本发明提供包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列的DNA分子，及包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在另一实施方案中，本发明提供包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列的DNA分子，及包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在一个具体实施方案中，编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列是SEQ ID NO:15，编码具有氨基酸序列SEQID NO:13的多肽的多核苷酸序列是SEQ ID NO:16。在一个具体实施方案中，编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列是SEQ ID NO:15，编码具有氨基酸序列SEQ IDNO:14的多肽的多核苷酸序列是SEQ ID NO:17，编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽的多核苷酸序列是SEQ ID NO:16。
另外，本发明提供哺乳动物细胞，其包含含有编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列的DNA分子，及含有编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:13或14的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。优选地，该哺乳动物细胞包含含有编码具有氨基酸序列SEQ IDNO:12的多肽和具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在另一实施方案中，该哺乳动物细胞包含含有编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽和具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在一个实施方案中，该哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)或仓鼠胚肾(HEK)细胞系。
本发明还提供哺乳动物细胞，其包含含有编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列的DNA分子和/或含有编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽的多核苷酸序列的DNA分子，其中该细胞能够表达包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的HC和具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的LC的抗体。优选地，该哺乳动物细胞包含含有编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽和具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。本发明还提供哺乳动物细胞，其包含含有编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽的多核苷酸序列的DNA分子和/或含有编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽的多核苷酸序列的DNA分子，其中该细胞能够表达包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的HC和具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的LC的抗体。优选地，该哺乳动物细胞包含含有编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的多肽和具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽的多核苷酸序列的DNA分子。在一个实施方案中，该哺乳动物细胞系是CHO或HEK细胞系。
在另一实施方案中，本发明提供用于产生包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的LCVR和具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的HCVR的抗体的方法，其中该方法包括在表达所述抗体的条件下培养包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的LCVR的DNA和/或编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的HCVR的DNA的哺乳动物细胞，并回收所表达的抗体。本发明包括可通过上文刚刚描述的本发明的方法获得的抗体。本发明还提供用于产生包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的LCVR和具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的HCVR的抗体的方法，其中该方法包括在表达所述抗体的条件下培养包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的LCVR和/或具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的HCVR的DNA的哺乳动物细胞，并回收所表达的抗体。本发明包括可通过上文刚刚描述的本发明的方法获得的抗体。
在另一实施方案中，本发明提供用于产生包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的LC和具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的HC的抗体的方法，其中该方法包括在表达所述抗体的条件下培养包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的LC和/或具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的HC的DNA的哺乳动物细胞，并回收所表达的抗体。本发明包括可通过上文刚刚描述的本发明的方法获得的抗体。本发明还提供用于产生包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的LC和具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的HC的抗体的方法，其中该方法包括在表达所述抗体的条件下培养包含编码具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的LC和/或具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的HC的DNA的哺乳动物细胞，并回收所表达的抗体。本发明包括可通过上文刚刚描述的本发明的方法获得的抗体。
本发明包括用于产生抗体的方法，该抗体包含两条HC和两条LC，其中两条HC中每一条的氨基酸序列是SEQ ID NO:12，两条LC中每一条的氨基酸序列是SEQ ID NO:13，该方法包括：a)在表达所述抗体的条件下培养上文所述本发明的哺乳动物细胞；和b)回收所表达的抗体。本发明包括可通过上文刚刚描述的本发明的方法获得的抗体。本发明还提供用于产生抗体的方法，该抗体包含两条HC和两条LC，其中两条HC中每一条的氨基酸序列是SEQID NO:12，两条LC中每一条的氨基酸序列是SEQ ID NO:14，该方法包括：a)在表达所述抗体的条件下培养上文所述本发明的哺乳动物细胞；和b)回收所表达的抗体。本发明包括可通过上文刚刚描述的本发明的方法获得的抗体。
本发明的抗体结合N3pGlu Aβ。N3pGlu Aβ的序列是氨基酸序列SEQ ID NO:22，及其羧基端变体。N3pGlu Aβ的羧基端变体的实例包括Aβp3-40和Aβp3-43。
本文所用的“抗体”是包含通过二硫键相互连接的两条重链(HC)和两条轻链(LC)的免疫球蛋白分子。每条LC和HC的氨基端部分包含通过其中所含的互补决定区(CDR)负责抗原识别的可变区。CDR之间散布更保守的区域，称为构架区。根据公知的Kabat编号惯例(Kabat等,Ann.NY Acad.Sci.190:382-93(1971)；Kabat等,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版,U.S.Department of Health and Human Services,NIHPublication No.91-3242(1991))和North编号惯例(North等,A New Clustering ofAntibody CDR Loop Conformations,Journal of Molecular Biology,406:228-256(2011))将氨基酸指定至本发明的抗体的LCVR和HCVR区内的CDR结构域。
本发明的抗体包括κLC和IgG HC。在一个具体实施方案中，本发明的抗体是IgG1。
本发明的抗体是单克隆抗体(“mAb”)。单克隆抗体可以例如通过杂交瘤技术、重组技术、噬菌体展示技术、合成技术(例如CDR移植)或这类或本领域已知的其他技术的组合来产生。在本发明的另一实施方案中，以分离的形式提供抗体或编码抗体的核酸。本文所用的术语“分离的”指这样的蛋白质、肽或核酸，其不见于自然界中，且不含或“基本不含”其他见于细胞环境中的该大分子种类。本文所用的“基本不含”意指目的蛋白质、肽或核酸包含所存在的超过80％(以摩尔为基础)的该大分子种类，优选超过90％，更优选超过95％。
抗体表达并分泌后，澄清培养基以去除细胞，用任意许多常用的技术纯化经澄清的培养基。经纯化的抗体可以按照配制用于胃肠外施用，尤其是用于皮下、鞘内或静脉内施用的蛋白质和抗体的公知方法配制为药物组合物。抗体可以与适当的可药用赋形剂一起冷冻干燥，然后随后在使用前用水基稀释剂复溶。备选地，抗体可配制在水溶液中，并在使用前保存至多1-3年。在每种情况下，抗体的药物组合物的保存形式和注射形式将包含一种或多种可药用赋形剂，可药用赋形剂是除抗体外的成分。成分是否可药用取决于其对药物组合物的安全性和有效性或对纯度和功效的影响。如果判断成分对安全性或有效性(或对纯度或功效)具有足够的不利影响以保证它不用于对人类施用的组合物在中，则它不可药用于抗体的药物组合物中。
包含本发明的抗体的药物组合物可以通过胃肠外途径(例如皮下、静脉内、腹膜内、肌内)对处于本文所述疾病或病症风险或显示本文所述疾病或病症的患者施用。优选皮下和静脉内途径。本发明的药物组合物包含“有效量”的本发明的抗体。有效量指达到所希望得到的治疗结果所必需的量(在剂量、持续时期和施用方式上)。抗体的有效量可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及抗体在个体中引出所希望得到的反应的能力的因素而变。有效量可由作为本领域技术人员的主诊医师或医护专业人员通过使用已知技术及通过观察结果来容易地确定。给药频率取决于在人类中的实际药物代谢动力学和药物效应动力学。治疗持续时间将取决于许多因素而变，它将由患者的诊断医师或治疗护理提供者根据经验和本领域的技术确定。治疗的频率和持续时间可随适应症而变。术语“治疗”等包括限制、减慢或阻止患者中现有症状、病症、疾病或病状的进展或严重度。术语“患者”指人。术语“预防”指对无症状患者预防性施用本发明的抗体，以免患者患上诸如AD的神经变性疾病的症状或临床特征。
术语“表征为Aβ沉积的病症”是在病理上表征为脑中或脑脉管系统中Aβ沉积物的疾病。这包括诸如阿尔茨海默病、唐氏综合征和脑淀粉样血管病的疾病。阿尔茨海默病的临床诊断、分期或进展可以由作为本领域技术人员的主诊医师或医护专业人员通过使用已知技术及通过观察结果来容易地确定。这通常包括某种形式的脑斑块成像、精神或认知评估(例如临床痴呆评定量表-方框总结(CDR-SB)、简易精神状态测验(MMSE)或阿尔茨海默病评估量表-认知(ADAS-Cog))或功能评估(例如阿尔茨海默病协作研究-日常生活活动(ADCS-ADL))。本文所用的“临床阿尔茨海默病”是阿尔茨海默病的诊断状态。它包括诊断为前驱阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病和重度阿尔茨海默病的病症。术语“临床前阿尔茨海默病”是临床阿尔茨海默病之前的阶段，其中生物标志(如通过淀粉状蛋白PET测定的CSF Aβ42水平或沉积脑斑块负荷)可测量的改变指示具有进展至临床阿尔茨海默病的阿尔茨海默病病理的患者的最早病征。这通常在诸如记忆丧失和意识混乱的症状引起注意之前。
以下实施例和测定法证明本发明的抗体可用于治疗表征为Aβ沉积的疾病，如阿尔茨海默病、唐氏综合征和CAA。但是，应理解，以下实施例以说明而非限制的方式给出，本领域普通技术人员可进行多种修改。
实施例
工程化的N3pGlu Aβ抗体的表达和纯化
本发明的抗N3pGlu Aβ抗体可以基本按以下表达和纯化。用包含编码SEQ IDNO.13或14的LC氨基酸序列的DNA序列和编码SEQ ID NO:12的HC氨基酸序列的DNA序列的谷氨酰胺合成酶(GS)表达载体通过电穿孔转染中国仓鼠卵巢细胞系(CHO)。该表达载体编码SV早期(猿猴病毒40E)启动子和GS基因。转染后，用0-50μM L-甲硫氨酸亚砜亚胺(L-methionine sulfoximine；MSX)对细胞进行混合选择(bulk selection)。然后在无血清悬浮培养物中放大所选择的混合细胞(bulk cells)或主孔的规模用于生产。
将抗体已分泌进入其中的经澄清培养基加至用相容的缓冲液如磷酸缓冲盐溶液(pH 7.4)平衡的蛋白A亲和柱。用1M NaCl洗柱以去除非特异性结合组分。例如用pH(约)3.5的柠檬酸钠洗脱结合的抗N3pGlu Aβ抗体，用1M Tris缓冲液中和级分。如通过SDS-PAGE或分析型大小排阻检测抗N3pGlu Aβ抗体级分，然后合并。将本发明的N3pGlu Aβ抗体浓缩在pH 7.4的PBS缓冲液或pH约6的10mM柠檬酸钠缓冲液、150mM NaCl中。最终的物质可以用常用技术除菌过滤。N3pGlu Aβ抗体的纯度大于95％。本发明的N3pGlu Aβ抗体可以立即冷冻于-70℃或在4℃保存几个月。下文显示本发明的示例性抗体的氨基酸SEQ ID NO。
表1.示例性N3pGlu Aβ抗体的氨基酸序列
结合动力学和亲合力
用3000(GE Healthcare)通过表面等离子体共振来测量抗3pGlu Aβ抗体与pE3-42 Aβ肽的结合动力学和亲合力。通过在/>CM5芯片上经胺偶联固定约120RU pE3-42 Aβ肽，然后流过从500nM向下2倍系列稀释至15.6nM的N3pGlu Aβ抗体来测量结合亲合力。实验于25℃在HBS-EP缓冲液(GE Healthcare BR100669；10mM HEPES,150mMNaCl,3mM EDTA,0.05％表面活性剂P20,pH 7.4)中进行。对于每个循环，使250μL抗体样品按50μL/分钟流过流动池1和2，然后解离10分钟。按10μL/mL流速注入5μL pH1.5的甘氨酸缓冲液来再生芯片表面。将数据拟合至1:1Langmiur结合模型以导出kon、koff，并计算KD。按照基本如上文所述的方法，观察到以下参数(表2中所示)。
表2.结合动力学和亲合力
抗体 kon(1/Ms) koff(1/s) KD(M)
201c 平均值 1.64E+03 6.98E-05 4.57E-08
S.D. 3.88E+02 1.36E-05 2.06E-08
201cYD 平均值 2.41E+03 6.39E-05 2.67E-08
S.D. 2.01E+02 2.15E-06 2.61E-09
这些数据证明本发明的抗体结合pE3-42 Aβ。
离体靶标接合(Ex Vivo Target Engagement)
为了在来自固定的PDAPP脑的脑切片上测定离体靶标接合，用外源加入的本发明的N3pGlu Aβ抗体或201c H3B抗体进行免疫组织化学分析。201c H3B抗体与201c抗体有一个氨基酸不同，此不同定位在重链HCDR3中(201c HCDR3中位置10处的Tyr在201c H3B中为Phe)。201c H3B抗体包含SEQ ID NO:20所给出的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:13所给出的轻链氨基酸序列。
用5μg/mL或20μg/mL本发明的示例性N3pGlu Aβ抗体(201c或201cYD)孵育来自老年PDAPP小鼠(26或20月龄)的恒冷连续冠状切片。利用对人IgG特异的第二HRP试剂，并用DAB-Plus(DAKO)显示沉积斑块。用生物素化鼠3D6抗体孵育后使用第二Step-HRP孵育作为阳性对照。
本发明的示例性N3pGlu Aβ抗体标记这些脑切片中的沉积Aβ。但是，在外源20μg/ml浓度下观察到201c H3B抗体更高的背景染色。这些组织学研究证明本发明的示例性N3pGlu Aβ抗体离体接合沉积的Aβ靶标。
离体(Ex Vivo)吞噬
进行离体吞噬测定来考察本发明的N3pGlu Aβ抗体是否可以便于斑块的小胶质细胞吞噬。用10μg/mL本发明的示例性N3pGlu Aβ抗体(201c或201cYD)、对照或201c H3B抗体在24孔板中37℃预孵育来自人阿尔茨海默病脑的冷冻切片(20μm)一小时。每个处理四个孔。然后加入原代鼠小胶质细胞(8x105个；C57/BL6)，并孵育24小时。在5.2M胍缓冲液中匀浆各孔中的组织，通过ELISA评价Aβ1-42含量。由于Aβ含量在多个切片的跨度内可不同，每个测试孔实施姐妹切片对照，并将测试孔的含量对姐妹切片的含量归一化。
与阳性对照样品相比，本发明的示例性N3pGlu Aβ抗体(201c和201cYD)和201cH3B具有显著减少的Aβ1-42。阴性对照样品具有可忽略的沉积Aβ1-42的清除。因此，离体吞噬分析显示本发明的示例性N3pGlu Aβ抗体可离体通过吞噬清除斑块。
体内靶标接合
测量了本发明的N3pGlu Aβ抗体跨越血脑屏障和在体内结合沉积斑块的能力。用N3pGlu Aβ抗体(201c)或阴性对照IgG腹膜内注射老年PDAPP转基因小鼠(18.5至32月龄)。每组六只小鼠在第1天和第3天接受一次40mg/kg抗体注射。在第6天测定体内靶标接合，此时处死小鼠并收集脑进行组织化学分析。
将体内靶标接合程度定量为对通过姐妹切片上的外源3D6抗体免疫染色确定的总斑块面积归一化的体内N3pGlu Aβ抗体接合阳性的百分比面积(TE比)。通过测量抗体结合的面积的百分比并将该值对可能的靶标的面积的总百分比归一(通过在姐妹切片上用阳性对照抗体(3D6)进行的外源免疫组织化学显示的总沉积Aβ)来产生所述TE比。
按照基本如上文所述的方法，201c抗体具有2.8％的TE比。201c抗体在海马内显示体内靶标接合，在皮层中结合程度有限，而注射对照IgG的动物显示无斑块特异性染色。
体内斑块清除
用将201c或201c H3B的LCVR和HCVR与鼠恒定κ区和IgG2a Fc融合的嵌合体替代抗体进行研究来在老年PDAPP小鼠中评价体内斑块清除。用12.5mg/kg嵌合体201c抗体、嵌合体201c H3B抗体或对照IgG皮下注射老年PDAPP小鼠(21月龄，每组n＝23至25只)，每周一次，注射7周。用对照老年PDAPP小鼠(在研究开始时处死)来评价治疗处理之前预先存在的沉积水平。
研究结束时，测量血浆中的最终药物水平，通过ELISA评价脑Aβ1-42水平。如对照IgG的7周治疗期内Aβ1-42的非显著性进一步增加所证明，老年PDAPP小鼠处于斑块上限。与对照相比，201c嵌合体抗体组和201c H3B嵌合体抗体组显示Aβ1-42显著减少(分别为26％,p<0.0182和26％,p＝0.0121)。在7周给药期结束时测量了抗体暴露水平，201c嵌合体具有91μg/mL的水平，201c H3B具有56μg/mL的水平。此研究证明示例性嵌合体N3pGlu Aβ抗体201c能够在体内降低斑块(Aβ1-42)。
低亲和力血浆结合的缺乏
进行体外(In vitro)研究来考察本发明的抗N3PG抗体(201c和201cYD)与血浆蛋白质的潜在低亲和力相互作用。将抗体201c、201cYD或201c H3B共价偶联至Sepharose珠，与10ml正常人血浆37℃孵育2小时，然后进行柱层析。将所述珠/血浆混合物装入柱并洗涤。用甘氨酸(pH 2.5)将选择性结合的蛋白质洗脱在不同级分中。然后在高分辨率十二烷基硫酸钠(SDS)-聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)梯度凝胶(4％至16％)上分析各级分。用银染来显示蛋白质，切下目的条带并通过质谱分析。平行分析了多个对照人IgG1抗体。
按照基本如上文所述的方法，银染凝胶的显示证明，与对照IgG1抗体相比，来自201c H3B抗体洗脱的级分5中存在富含组氨酸的糖蛋白(～64kDa条带)、血纤维蛋白原α链(～60kDa条带)和血纤维蛋白原β链(～50kDa条带)。相反，与对照IgG和201c H3B抗体相比，201c和201cYD抗体缺乏与人血浆蛋白质的可见的低亲和力结合。
离体T细胞增殖EpiScreen测定
用离体人T细胞测定法来测量人CD4+T细胞响应本发明的示例性N3pGlu Aβ抗体(201c)或201c H3B抗体的活化(增殖、细胞因子分泌)。/>利用来自最好地代表在欧洲/北美和世界人群中表达的HLA-DR和DQ同种异型的数目和频率的50名健康供体的样品。该测定法中包括两个阳性对照：人源化A33，其是在临床中显示高水平免疫原性(73％)并在/>测定法中常规诱导20-30％T细胞反应的临床基准抗体；和KLH(匙孔血蓝蛋白)，其是包含新抗原的促分裂原样蛋白。该测定法中还包括匹配的缓冲液阴性对照。
从在时程(第5-8天)中观察到的所有阳性供体反应的平均值计算T细胞增殖的百分数。阳性对照A33和KLH的T细胞增殖百分数分别为20％和94％，201c H3B为24％。但是，201c的T细胞增殖百分数为10％。这些数据证明，与阳性对照和201c H3B抗体相比，201c抗体具有低T细胞反应。
计算机免疫原性分析
测定法针对潜在的T细胞表位扫描蛋白质序列，并用算法来预测免疫原性。它还考虑Tregitope含量和对负调免疫原性反应的影响。通过/>分析了抗体201c、201cYD和B12L(抗体B12L包含SEQ ID NO:23给出的重链和SEQ ID NO:24给出的轻链)的氨基酸序列。下文表3中显示/>预测评分。
表3.评分/>
这些数据证明，与B12L抗体相比，本发明的N3pGlu Aβ抗体(201c和201cYD)的预测的T细胞依赖性抗体反应更低。
抗药抗体(ADA)识别的缺乏
进行了使用生物素和钌标记的201c或生物素和钌标记的201cYD的亲和捕获洗脱(ACE)桥连测定法，以评估抗LY3002813抗体的抗药抗体是否可以结合201c或201cYD。
在此测定形式中，ADA在两个标记抗体(例如生物素和钌标记的201c)之间桥连。然后复合物结合至链霉抗生物素蛋白包被的平板(经生物素标记的抗体)，用钌检测以在Mesoscale平台中产生信号。如果ADA不识别201c或201cYD抗体，则将不产生信号。兔抗人IgG最有可能优先结合Fc，用作阳性对照来显示标记的201c或201cYD可以结合抗体。
抗LY3002813的抗体包括在LY3002813施用后从来自临床试验(I5T-MC-AACCNCT01837641)的两份患者样品亲和纯化的抗体。如ACE桥连中的阳性结合信号所示，这些患者随时间推移出现对LY3002813的ADA反应。
按照基本如上文所述的方法，在检测201c或201cYD与抗LY3002813的抗体的结合时，未观察到高于背景的信号。这些数据证明人类中抗LY3002813的ADA不识别201c和201cYD。
序列
抗体201c、抗体201cYD和抗体201c H3B HCDR1(SEQ ID NO:1)
AASGFTFSSYPMS
抗体201c、抗体201cYD和抗体201c H3B HCDR2(SEQ ID NO:2)
AISGSGGSTYYADSVKG
抗体201c和抗体201cYD HCDR3(SEQ ID NO:3)
AREGGSGSYYNGFDY
抗体201c和抗体201c H3B LCDR1(SEQ ID NO:4)
RASQSLGNWLA
抗体201cYD LCDR1(SEQ ID NO:5)
RASQSLGNYLA
抗体201c和抗体201c H3B LCDR2(SEQ ID NO:6)
YQASTLES
抗体201cYD LCDR2(SEQ ID NO:7)
YDASTLES
抗体201c、抗体201cYD和抗体201c H3B LCDR3(SEQ ID NO:8)
QHYKGSFWT
抗体201c和抗体201cYD HCVR(SEQ ID NO:9)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYPMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGSGSYYNGFDYWGQGTLVTVSS
抗体201c和抗体201c H3B LCVR(SEQ ID NO:10)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYQASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHYKGSFWTFGQGTKVEIK
抗体201cYD LCVR(SEQ ID NO:11)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLGNYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHYKGSFWTFGQGTKVEIK
抗体201c和抗体201cYD重链(SEQ ID NO:12)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYPMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGSGSYYNGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
抗体201c和抗体201c H3B轻链(SEQ ID NO:13)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYQASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHYKGSFWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗体201cYD轻链(SEQ ID NO:14)
diqmtqspstlsasvgdrvtitcrasqslgnylawyqqkpgkapklliydastlesgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqhykgsfwtfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
用于表达SEQ ID NO:12的抗体重链的示例性DNA(SEQ ID NO:15)
gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttagcagctatcctatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagctattagtggtagtggtggtagcacatactacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgagagaggggggctcagggagttattataacggctttgattattggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggacgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgccccccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
用于表达SEQ ID NO:13的抗体轻链的示例性DNA(SEQ ID NO:16)
gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggccagtcagagtcttggtaactggttggcctggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaaactcctgatctatcaggcgtctactttagaatctggggtcccatcaagattcagcggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacattataaaggttctttttggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaacggaccgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgc
用于表达SEQ ID NO:14的抗体轻链的示例性DNA(SEQ ID NO:17)
gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggccagtcagagtcttggtaactatttggcctggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaaactcctgatctatgatgcgtctactttagaatctggggtcccatcaagattcagcggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacattataaaggttctttttggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaacggaccgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgc
抗体201c H3B HCDR3(SEQ ID NO:18)
AREGGSGSYFNGFDY
抗体201c H3B HCVR(SEQ ID NO:19)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYPMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGSGSYFNGFDYWGQGTLVTVSS
抗体201c H3B重链(SEQ ID NO:20)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYPMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGSGSYFNGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
用于表达SEQ ID NO:20的抗体重链的示例性DNA(SEQ ID NO:21)
gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttagcagctatcctatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagctattagtggtagtggtggtagcacatactacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgagagaggggggctcagggagttattttaacggctttgattattggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggacgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgccccccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
N3pGlu Aβ(SEQ ID NO:22)
[pE]FRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
抗体B12L重链(SEQ ID NO:23)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYDFTRYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGITVYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
抗体B12L轻链(SEQ ID NO:24)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLQKPGQSPQLLIYAVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Claims (22)

1.结合人N3pGlu Aβ的抗体，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，
其中LCVR包含氨基酸序列SEQ ID NO:4所示的LCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:6所示的LCDR2和氨基酸序列SEQ ID NO:8所示的LCDR3，且其中HCVR包含氨基酸序列SEQ ID NO:1所示的HCDR1、氨基酸序列SEQ IDNO:2所示的HCDR2和氨基酸序列SEQ ID NO:3所示的HCDR3；或者
其中LCVR包含氨基酸序列SEQ ID NO:5所示的LCDR1、氨基酸序列SEQ ID NO:7所示的LCDR2和氨基酸序列SEQ ID NO:8所示的LCDR3，且其中HCVR包含氨基酸序列SEQ ID NO:1所示的HCDR1、氨基酸序列SEQ IDNO:2所示的HCDR2和氨基酸序列SEQ ID NO:3所示的HCDR3。
2.权利要求1的抗体，其中LCVR是氨基酸序列SEQ ID NO:10，且HCVR是氨基酸序列SEQID NO:9。
3.权利要求1的抗体，其中LCVR是氨基酸序列SEQ ID NO:11，且HCVR是氨基酸序列SEQID NO:9。
4.权利要求1的抗体，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的轻链(LC)和氨基酸序列SEQID NO:12的重链(HC)。
5.权利要求1的抗体，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14的LC和氨基酸序列SEQ ID NO:12的HC。
6.权利要求1-5中任一项的抗体，其包含两条LC和两条HC，其中每条LC的氨基酸序列为SEQ ID NO:13或14，且每条HC的氨基酸序列为SEQ IDNO:12。
7.权利要求6的抗体，其中每条LC的氨基酸序列为SEQ ID NO:13，且每条HC的氨基酸序列为SEQ ID NO:12。
8.权利要求6的抗体，其中每条LC的氨基酸序列为SEQ ID NO:14，且每条HC的氨基酸序列为SEQ ID NO:12。
9.药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项的抗体和一种或多种可药用载体。
10.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备治疗表征为Aβ沉积的疾病的药物。
11.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备治疗选自临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病的疾病的药物。
12.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备治疗选自前驱阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病和重度阿尔茨海默病的疾病的药物。
13.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备在诊断为患有选自临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病的疾病的患者中减慢认知或功能衰退的药物。
14.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备在诊断为患有选自前驱阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病和重度阿尔茨海默病的疾病的患者中减慢认知或功能衰退的药物。
15.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备降低脑Aβ淀粉状蛋白斑负荷的药物。
16.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备治疗记忆丧失或认知衰退的药物。
17.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备预防记忆丧失或认知衰退的药物。
18.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备预防选自临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病的疾病的药物。
19.权利要求1至8中任一项的抗体的用途，用于制备预防选自前驱阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病和重度阿尔茨海默病的疾病的药物。
20.用于治疗表征为Aβ沉积的疾病的药物组合物，其包含有效量的权利要求1至8中任一项的抗体。
21.用于治疗选自临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病的疾病的药物组合物，其包含有效量的权利要求1至8中任一项的抗体。
22.用于治疗选自前驱阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病和重度阿尔茨海默病的疾病的药物组合物，其包含有效量的权利要求1至8中任一项的抗体。
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