KR20190129100A - 항-N3pGlu 아밀로이드 베타 펩티드 항체 및 그의 용도 - Google Patents

항-N3pGlu 아밀로이드 베타 펩티드 항체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

인간 N3pGlu Aβ에 대한 항체, 이러한 N3pGlu Aβ 항체를 포함하는 조성물, 및 임상 또는 전임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 뇌 아밀로이드 혈관병증을 포함한, Aβ의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 상기 N3pGlu Aβ 항체의 사용 방법.

Description

항-N3pGlu 아밀로이드 베타 펩티드 항체 및 그의 용도
본 발명은 인간 N3pGlu 아밀로이드 베타 펩티드에 결합하는 항체 및 아밀로이드 베타 (본원에서 Aβ 또는 A베타로 지칭됨) 펩티드에 관련된 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
아밀로이드 전구체 단백질의 절단은 크기가 38 내지 43개 아미노산 범위인 Aβ 펩티드를 생성한다. Aβ의 가용성 형태에서 높은 β-시트 함량을 갖는 불용성 형태로의 전환 및 이들 불용성 형태의 뇌 내 신경염성 및 뇌혈관성 플라크로서의 침착은 알츠하이머병 (AD), 다운 증후군 및 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA)을 포함한 다수의 상태 및 질환과 연관되어 왔다.
플라크로 발견되는 침착물은 Aβ 펩티드의 불균일 혼합물로 구성된다. N3pE, pE3-X 또는 Aβp3-X로도 지칭되는 N3pGlu Aβ는 Aβ 펩티드의 N-말단 절단된 형태이고 주로 플라크로 발견된다. N3pGlu Aβ는 인간 Aβ의 N-말단에 있는 처음 2개의 아미노산 잔기가 결여되어 있고 제3 아미노산 위치에 글루탐산으로부터 유래된 피로글루타메이트를 갖는다. N3pGlu Aβ 펩티드가 뇌 내 침착된 Aβ 중 부차적 성분이지만, 연구는 N3pGlu Aβ 펩티드가 공격적인 응집 특성을 갖고 침착 캐스케이드 초기에 축적된다는 것을 입증하였다.
N3pGlu Aβ에 대한 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,679,498은 인간 N3pGlu Aβ 항체 (예를 들어 B12L; LY3002813으로도 공지됨) 및 상기 항체를 사용하여 알츠하이머병과 같은 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 임상 시험은 항-N3pGlu Aβ 항체 (LY3002813)에 대한 항-약물 항체에 관한 우려를 입증하였다. 항-약물 항체는 이 임상 시험에서 치료된 거의 모든 사람의 혈장에 존재하였고, 면역 반응과 연관된 문제는 LY3002813의 단축된 반감기였다. 따라서, 대안적 항-N3pGlu Aβ 항체에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
본 발명의 항체는 N3pGlu Aβ에 결합하여, 생체내 플라크 (Aβ1-42)를 낮추지만, 또한 감소된 면역원성을 나타내는 항-N3pGlu Aβ 항체를 제공하고자 한다. 이러한 항-N3pGlu Aβ 항체는 또한 혈장 단백질에 대한 감소된 비-특이적 결합을 나타낼 수 있다. 추가로, 이러한 항-N3pGlu Aβ 항체는 또한 감소된 예측된 T-의존성 Ab 반응을 제공할 수 있다. 이러한 항-N3pGlu Aβ 항체는 또한 보다 우수한 투여 스케줄을 위한 약동학을 갖는 잠재적 인간 치료제를 위한 증가된 항체 반감기 및 개선된 안전성 프로파일을 제공할 수 있다. 본 발명의 범주 내의 항체는 이들 바람직한 특징 중 적어도 한가지를 보유하고자 한다.
본 발명은 LCVR 및 HCVR을 포함하며, 여기서 상기 LCVR은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 상기 HCVR은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 여기서 아미노산 서열은 LCDR1의 경우 서열식별번호: 4 또는 5, LCDR2의 경우 서열식별번호: 6 또는 7, LCDR3의 경우 서열식별번호: 8, HCDR1의 경우 서열식별번호: 1, HCDR2의 경우 서열식별번호: 2 및 HCDR3의 경우 서열식별번호: 3인, 인간 N3pGlu Aβ에 결합하는 항체를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 항-N3pGlu Aβ 항체는 LCDR1의 경우 서열식별번호: 4, LCDR2의 경우 서열식별번호: 6, LCDR3의 경우 서열식별번호: 8, HCDR1의 경우 서열식별번호: 1, HCDR2의 경우 서열식별번호: 2, 및 HCDR3의 경우 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 항-N3pGlu Aβ 항체는 LCDR1의 경우 서열식별번호: 5, LCDR2의 경우 서열식별번호: 7, LCDR3의 경우 서열식별번호: 8, HCDR1의 경우 서열식별번호: 1, HCDR2의 경우 서열식별번호: 2, 및 HCDR3의 경우 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 인간 N3pGlu Aβ에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열식별번호: 10 또는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 인간 N3pGlu Aβ에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 인간 N3pGlu Aβ에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 포함하며, 여기서 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 13 또는 14이고, HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12인, 인간 N3pGlu Aβ에 결합하는 항체를 제공한다. 보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 포함하며, 여기서 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 13이고, HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12인, 인간 N3pGlu Aβ에 결합하는 항체를 제공한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 포함하며, 여기서 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 14이고, HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12인, 인간 N3pGlu Aβ에 결합하는 항체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 2개의 LC 및 2개의 HC를 포함하며, 여기서 각각의 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 13 또는 14이고, 각각의 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12인 항체를 제공한다. 보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은 2개의 LC 및 2개의 HC를 포함하며, 여기서 각각의 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 13이고, 각각의 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12인 항체를 제공한다. 보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은 2개의 LC 및 2개의 HC를 포함하며, 여기서 각각의 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 14이고, 각각의 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12인 항체를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 항체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본 발명은 Aβ의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, Aβ의 침착을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상기 환자에게 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 임상 또는 전임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임상 또는 전임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 임상 또는 전임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전구 AD (때로는 Aβ-관련 경도 인지 장애, 또는 MCI로 지칭됨), 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전임상 알츠하이머병, 임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 또는 임상 또는 전임상 뇌 아밀로이드 혈관병증으로 진단된 환자에서 인지 저하를 늦추는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 인지 저하를 늦추는 방법을 추가로 제공한다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 전임상 알츠하이머병, 임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 또는 임상 또는 전임상 뇌 아밀로이드 혈관병증으로 진단된 환자에서 인지 저하를 늦추는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 인지 저하를 늦추는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전임상 알츠하이머병 또는 임상 알츠하이머병으로 진단된 환자에서 기능 저하를 늦추는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 기능 저하를 늦추는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 전임상 알츠하이머병 또는 임상 알츠하이머병으로 진단된 환자에서 기능 저하를 늦추는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 기능 저하를 늦추는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전임상 또는 임상 알츠하이머병으로 진단된 환자에서 뇌 Aβ 아밀로이드 플라크 로드를 감소시키는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 또는 중증 AD로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 뇌 Aβ 아밀로이드 플라크 로드를 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 무증상 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 뇌척수액 (CSF)에서 Aβ1-42 또는 뇌에서 Aβ 플라크를 낮은 수준으로 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병-유발 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 공지된 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 PSEN1 E280A 알츠하이머병-유발 유전자 돌연변이 (파이사 돌연변이)를 갖는 것으로 공지된 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이, 예컨대 APP, PSEN1 또는 PSEN2 유전자 내의 돌연변이를 갖는 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병-유발 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 공지된 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 PSEN1 E280A 알츠하이머병-유발 유전자 돌연변이 (파이사 돌연변이)를 갖는 것으로 공지된 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병-유발 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 공지된 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자에서 인지 저하를 늦추는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 PSEN1 E280A 알츠하이머병-유발 유전자 돌연변이 (파이사 돌연변이)를 갖는 것으로 공지된 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자에서 인지 저하를 늦추는 방법을 제공한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 무증상 환자에게 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자에서 인지 저하를 늦추는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Aβ의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임상 또는 전임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 또는 임상 또는 전임상 뇌 아밀로이드 혈관병증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임상 또는 전임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 또는 임상 또는 전임상 뇌 아밀로이드 혈관병증으로 진단된 환자에서 인지 저하를 늦추는데 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 또는 중증 AD로 진단된 환자에서 인지 저하를 늦추는데 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 뇌 Aβ 아밀로이드 플라크 로드를 감소시키는데 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태의 예방에 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태의 예방에 사용하기 위한 본 발명의 항체를 제공한다.
또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Aβ의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 항체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 Aβ의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 임상 또는 전임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 뇌 아밀로이드 혈관병증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 또는 중증 AD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임상 또는 전임상 알츠하이머병, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 뇌 아밀로이드 혈관병증으로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 인지 저하를 늦추기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 인지 저하를 늦추기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 뇌 Aβ 아밀로이드 플라크 로드를 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태를 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태를 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 특정한 실시양태에서 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 15이고, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 16이다. 특정한 실시양태에서 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 15이고, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 17이고, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 16이다.
추가로, 본 발명은 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자 및 서열식별번호: 13 또는 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 포함하는 포유동물 세포를 제공한다. 바람직하게는 포유동물 세포는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 포유동물 세포는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 포함한다. 한 실시양태에서 포유동물 세포주는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 또는 햄스터 배아 신장 (HEK) 세포주이다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자 및/또는 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 포함하는 포유동물 세포를 제공하며, 여기서 세포는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 HC 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함하는 항체를 발현할 수 있다. 바람직하게는 포유동물 세포는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자 및/또는 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 포함하는 포유동물 세포를 제공하며, 여기서 세포는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 HC 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함하는 항체를 발현할 수 있다. 바람직하게는 포유동물 세포는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 포함한다. 한 실시양태에서 포유동물 세포주는 CHO 또는 HEK 세포주이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 LCVR 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함하는 항체의 생산 방법을 제공하며, 여기서 방법은 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 코딩하는 DNA 및/또는 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 코딩하는 DNA를 포함하는 포유동물 세포를 항체가 발현되도록 하는 조건 하에 배양하고, 발현된 항체를 회수하는 것을 포함한다. 본 발명은 바로 위에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 항체를 포함한다. 본 발명은 또한 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 LCVR 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함하는 항체의 생산 방법을 제공하며, 여기서 방법은 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 LCVR 및/또는 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 코딩하는 DNA를 포함하는 포유동물 세포를 항체가 발현되도록 하는 조건 하에 배양하고, 발현된 항체를 회수하는 것을 포함한다. 본 발명은 바로 위에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 LC 및 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함하는 항체의 생산 방법을 제공하며, 여기서 방법은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 LC 및/또는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 HC를 코딩하는 DNA를 포함하는 포유동물 세포를 항체가 발현되도록 하는 조건 하에 배양하고, 발현된 항체를 회수하는 것을 포함한다. 본 발명은 바로 위에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 항체를 포함한다. 본 발명은 또한 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 LC 및 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함하는 항체의 생산 방법을 제공하며, 여기서 방법은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 LC 및/또는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 HC를 코딩하는 DNA를 포함하는 포유동물 세포를 항체가 발현되도록 하는 조건 하에 배양하고, 발현된 항체를 회수하는 것을 포함한다. 본 발명은 바로 위에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 항체를 포함한다.
본 발명은 2개의 HC 및 2개의 LC를 포함하며, 여기서 각각의 2개의 HC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 12이고 각각의 2개의 LC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 13인 항체의 생산 방법이며, a) 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 포유동물 세포를 항체가 발현되도록 하는 조건 하에 배양하고, b) 발현된 항체를 회수하는 것을 포함하는, 상기 항체의 생산 방법을 포함한다. 본 발명은 바로 위에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 항체를 포함한다. 본 발명은 또한 2개의 HC 및 2개의 LC를 포함하며, 여기서 각각의 2개의 HC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 12이고 각각의 2개의 LC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 14인 항체의 생산 방법이며, a) 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 포유동물 세포를 항체가 발현되도록 하는 조건 하에 배양하고, b) 발현된 항체를 회수하는 것을 포함하는, 상기 항체의 생산 방법을 포함한다. 본 발명은 바로 위에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 항체를 포함한다.
본 발명의 항체는 N3pGlu Aβ에 결합한다. N3pGlu Aβ의 서열은 서열식별번호: 22의 아미노산 서열 및 그의 카르복실 말단 변이체이다. N3pGlu Aβ의 카르복실 말단 변이체의 예는 Aβp3-40 및 Aβp3-43을 포함한다.
본원에 사용된 "항체"는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)를 포함하는 이뮤노글로불린 분자이다. 각각의 LC 및 HC의 아미노 말단 부분은 그 안에 함유된 상보성 결정 영역 (CDR)을 통해 항원 인식을 담당하는 가변 영역을 포함한다. CDR은 프레임워크 영역으로 지칭되는 보다 더 보존되어 있는 영역 사이에 배치된다. 본 발명의 항체의 LCVR 및 HCVR 영역 내의 CDR 도메인에 대한 아미노산의 배정은 널리 공지된 카바트 넘버링 규정 (Kabat, et al., Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93 (1971); Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)); 및 노스 넘버링 규정 (North et al., A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations, Journal of Molecular Biology, 406:228-256 (2011))에 기초한다.
본 발명의 항체는 카파 LC 및 IgG HC를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 IgG1이다.
본 발명의 항체는 모노클로날 항체 ("mAb")이다. 모노클로날 항체는, 예를 들어 하이브리도마 기술, 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술, 예를 들어 CDR 그라프팅, 또는 이러한 기술 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 기술의 조합에 의해 생산될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 이를 코딩하는 핵산은 단리된 형태로 제공된다. 본원에 사용된 용어 "단리된"은 자연에서 발견되지 않고 세포 환경에서 발견되는 다른 거대분자 종이 없거나 실질적으로 없는 단백질, 펩티드 또는 핵산을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 없는"은 관심 단백질, 펩티드 또는 핵산이 존재하는 거대분자 종의 80% 초과 (몰 기준), 바람직하게는 90% 초과, 및 보다 바람직하게는 95% 초과를 구성하는 것을 의미한다.
항체의 발현 및 분비 후에, 배지를 정화하여 세포를 제거하고, 정화된 배지를 다수의 통상적으로 사용되는 기술 중 임의의 것을 사용하여 정제한다. 정제된 항체를 비경구 투여, 특히 피하, 척수강내 또는 정맥내 투여를 위한 단백질 및 항체를 제제화하는 널리 공지된 방법에 따라 제약 조성물로 제제화할 수 있다. 항체를 적절한 제약상 허용되는 부형제와 함께 동결건조시킨 다음, 이후 사용 전에 수계 희석제로 재구성할 수 있다. 대안적으로, 항체를 수용액 중에 제제화하고, 사용 전에 최대 1 - 3년 동안 보관할 수 있다. 어느 경우든, 항체의 제약 조성물의 보관 형태 및 주사 형태는 항체 이외의 성분인 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들을 함유할 것이다. 성분이 제약상 허용되는지 여부는 제약 조성물의 안전성 및 유효성, 또는 순도 및 효력에 대한 그의 효과에 좌우된다. 성분이 안전성 또는 유효성에 대해 (또는 순도 또는 효력에 대해), 인간에게 투여하기 위한 조성물에 사용하지 않는 것을 정당화하기에 충분히 불리한 효과를 갖는 것으로 판단되는 경우, 그것은 항체의 제약 조성물에 사용되기에 제약상 허용되지 않는 것이다.
본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물은 비경구 경로 (예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내)에 의해 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애의 위험이 있거나 이를 나타내는 환자에게 투여될 수 있다. 피하 및 정맥내 경로가 바람직하다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 항체의 "유효"량을 함유한다. 유효량은 목적하는 치료 결과를 달성하는데 (투여량에서 및 투여 기간 동안 및 투여 수단에 대해) 필요한 양을 지칭한다. 항체의 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 담당 진단자 또는 건강 관리 전문가가 관련 기술분야의 통상의 기술자로서 공지된 기술을 사용하고 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 투여 빈도는 인간에서의 실제 약동학 및 약역학에 좌우된다. 치료 지속기간은 많은 인자에 따라 달라질 것이고, 관련 기술분야의 경험 및 기술에 기초하여 환자의 진단자 또는 치료 건강 관리 제공자에 의해 결정될 것이다. 치료의 빈도 및 지속기간은 적응증별로 달라질 수 있다. 용어 "치료", "치료하는" 또는 "치료하다" 등은 환자에서 기존 증상, 상태, 질환 또는 장애의 진행 또는 중증도를 제한하거나, 늦추거나 또는 정지시키는 것을 포함한다. 용어 "환자"는 인간을 지칭한다. 용어 "예방하다" 및 "예방하는"은 무증상 환자가 신경변성 질환, 예컨대 AD의 증상 또는 임상 특색을 갖지 않도록 상기 무증상 환자에 대한 본 발명의 항체의 예방적 투여를 의미한다.
용어 "Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태"는 병리학적으로 뇌 또는 뇌 혈관계 내의 Aβ 침착물을 특징으로 하는 질환이다. 이는 알츠하이머병, 다운 증후군, 및 뇌 아밀로이드 혈관병증과 같은 질환을 포함한다. 알츠하이머병의 임상 진단, 병기결정 또는 진행은 담당 진단자 또는 건강 관리 전문가가 관련 기술분야의 통상의 기술자로서 공지된 기술을 사용함으로써 및 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 이는 일반적으로 일부 형태의 뇌 플라크 영상화, 정신 또는 인지 평가 (예를 들어, 임상 치매 등급 - 박스 총점 (CDR-SB), 간이-정신 상태 검사 (MMSE) 또는 알츠하이머병 평가 척도-인지 (ADAS-Cog)) 또는 기능 평가 (예를 들어, 알츠하이머병 협동 연구-일상 생활 활동 (ADCS-ADL))를 포함한다. 본원에 사용된 "임상 알츠하이머병"은 진단 병기의 알츠하이머병이다. 이는 전구 알츠하이머병, 경도 알츠하이머병, 중등도 알츠하이머병 및 중증 알츠하이머병으로서 진단된 상태를 포함한다. 용어 "전임상 알츠하이머병"은 임상 알츠하이머병에 선행하는 병기이며, 여기서 바이오마커 (예컨대 CSF Aβ42 수준 또는 아밀로이드 PET에 의한 침착된 뇌 플라크 로드)에서의 측정가능한 변화는 임상 알츠하이머병으로 진행되는 알츠하이머 병리상태를 갖는 환자의 가장 초기의 징후를 나타낸다. 이는 통상적으로 기억 상실 및 혼란과 같은 증상이 두드러지기 전이다.
하기 실시예 및 검정은 본 발명의 항체가 Aβ의 침착을 특징으로 하는 질환, 예컨대 알츠하이머병, 다운 증후군 및 CAA의 치료에 유용하다는 것을 입증한다. 그러나, 하기 실시예는 예시로서 제시된 것이지 제한하고자 하는 것이 아니며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
실시예
조작된 N3pGlu Aβ 항체의 발현 및 정제
본 발명의 N3pGlu Aβ 항체는 본질적으로 하기와 같이 발현 및 정제할 수 있다. 서열식별번호: 13 또는 14의 LC 아미노산 서열을 코딩하는 DNA 서열 및 서열식별번호: 12의 HC 아미노산 서열을 코딩하는 DNA 서열을 함유하는 글루타민 신테타제 (GS) 발현 벡터를 사용하여 전기천공에 의해 차이니즈 햄스터 난소 세포주 (CHO)를 형질감염시킨다. 발현 벡터는 SV 초기 (원숭이 바이러스 40E) 프로모터 및 GS에 대한 유전자를 코딩한다. 형질감염 후, 0-50 μM L-메티오닌 술폭시민 (MSX)을 사용하여 세포를 벌크 선택한다. 이어서, 선택된 벌크 세포 또는 마스터 웰을 생산에 사용하기 위해 무혈청 현탁 배양물 중에서 규모 확대시킨다.
항체가 분비된 정화된 배지를 상용 완충제, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (pH 7.4)로 평형화된 단백질 A 친화성 칼럼에 적용한다. 칼럼을 1 M NaCl로 세척하여 비특이적 결합 성분을 제거한다. 결합된 N3pGlu Aβ 항체를, 예를 들어 pH (대략) 3.5에서의 시트르산나트륨으로 용리시키고, 분획을 1 M 트리스 완충제로 중화시킨다. N3pGlu Aβ 항체 분획을, 예컨대 SDS-PAGE 또는 분석용 크기-배제에 의해 검출한 다음, 풀링한다. 본 발명의 N3pGlu Aβ 항체를 pH 7.4에서의 PBS 완충제 또는 pH 약 6에서의 10 mM Na시트레이트 완충제, 150 mM NaCl 중에서 농축시킨다. 최종 물질은 통상적인 기술을 사용하여 멸균 여과할 수 있다. N3pGlu Aβ 항체의 순도는 95% 초과이다. 본 발명의 N3pGlu Aβ 항체는 -70℃에서 즉시 동결시키거나 또는 4℃에서 수개월 동안 보관할 수 있다. 본 발명의 예시된 항체의 아미노산 서열식별번호가 하기에 제시된다.
표 1. 예시된 N3pGlu Aβ 항체의 아미노산 서열.
Figure pct00001
결합 동역학 및 결합력
pE3-42 Aβ 펩티드에 대한 N3pGlu Aβ 항체의 결합 동역학 및 결합력은 비아코어(Biacore)®3000 (지이 헬스케어(GE Healthcare))을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정한다. 결합 결합력은 비아코어® CM5 칩 상에서 아민 커플링을 통해 약 120 RU pE3-42 Aβ 펩티드를 고정화시키고, N3pGlu Aβ 항체를 500 nM로부터 시작하여 15.6 nM까지 2배 연속 희석물로 유동시킴으로써 측정한다. 실험은 HBS-EP 완충제 (지이 헬스케어 BR100669; 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% 계면활성제 P20, pH 7.4) 중에서 25℃에서 수행한다. 각각의 사이클에 대해, 250 μL 항체 샘플을 유동 셀 1 및 2를 통해 50 μl/분으로 유동시킨 다음, 10분 동안 해리시킨다. pH 1.5에서의 글리신 완충제 5 μL를 10 μL/mL 유량으로 주입하여 칩 표면을 재생시킨다. 데이터를 1:1 랭뮤어 결합 모델에 피팅시켜 kon, koff를 유도하고 KD를 계산한다. 본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 하기 파라미터 (표 2에 제시됨)를 관찰하였다.
표 2. 결합 동역학 및 결합력.
Figure pct00002
이들 데이터는 본 발명의 항체가 pE3-42 Aβ에 결합한다는 것을 입증한다.
생체외 표적 결합
고정된 PDAPP 뇌로부터의 뇌 절편에 대한 생체외 표적 결합을 결정하기 위해, 외인성으로 첨가되는 본 발명의 N3pGlu Aβ 항체 또는 201c H3B 항체를 사용하여 면역조직화학적 분석을 수행한다. 201c H3B 항체는 201c 항체와 1개의 아미노산이 상이하고, 이러한 차이는 중쇄 HCDR3에 위치한다 (201c HCDR3 내의 위치 10에서의 Tyr은 201c H3B에서 Phe임). 201c H3B 항체는 서열식별번호: 20으로 주어진 중쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 13으로 주어진 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
노령 PDAPP 마우스 (26 또는 20개월령)로부터의 저온유지 연속 관상 절편을 본 발명의 예시된 N3pGlu Aβ 항체 (201c 또는 201cYD) 5 μg/mL 또는 20 μg/mL와 함께 인큐베이션한다. 인간 IgG에 특이적인 2차 HRP 시약을 사용하고, 침착된 플라크를 DAB-플러스 (다코(DAKO))로 가시화한다. 비오티닐화된 뮤린 3D6 항체에 이어서 단계-HRP 2차를 양성 대조군으로서 사용한다.
본 발명의 예시된 N3pGlu Aβ 항체는 이들 뇌 절편 내의 침착된 Aβ를 표지하였다. 그러나, 외인성 20μg/ml 농도에서의 201c H3B 항체에 대해서는 더 높은 배경 염색이 관찰되었다. 이들 조직학적 연구는 본 발명의 예시된 N3pGlu Aβ 항체가 생체외에서 침착된 Aβ 표적에 결합하였다는 것을 입증하였다.
생체외 식세포작용
본 발명의 N3pGlu Aβ 항체가 플라크의 소교 식세포작용을 용이하게 할 수 있는지 여부를 조사하기 위해 생체외 식세포작용 검정을 수행한다. 인간 알츠하이머 뇌로부터의 동결 절편 (20 μm)을 본 발명의 예시된 N3pGlu Aβ 항체 (201c 또는 201cYD), 대조군, 또는 201c H3B 항체 10 μg/mL와 함께 24-웰 플레이트에서 37℃에서 1시간 동안 사전-인큐베이션한다. 처리당 4개의 웰이 존재한다. 이어서, 1차 뮤린 소교 세포 (8x105개; C57/BL6)를 첨가하고, 24시간 동안 인큐베이션한다. 각각의 웰 내의 조직을 5.2 M 구아니딘 완충제 중에서 균질화시키고, Aβ1-42 함량을 ELISA에 의해 평가한다. Aβ 함량은 다수의 절편의 범위에 걸쳐 달라질 수 있기 때문에, 모든 시험 웰에 대해 자매 절편 대조군을 실시하고, 시험 웰의 함량을 자매 절편의 함량에 대해 정규화한다.
양성 대조군 샘플과 비교하여, 본 발명의 예시된 N3pGlu Aβ 항체 (201c 및 201cYD) 및 201c H3B는 유의하게 감소된 Aβ1-42를 가졌다. 음성 대조군 샘플은 침착된 Aβ1-42의 클리어런스가 무시할만하였다. 따라서, 생체외 식세포작용 분석은 본 발명의 예시된 N3pGlu Aβ 항체가 생체외 식세포작용에 의해 플라크를 클리어링할 수 있다는 것을 나타낸다.
생체내 표적 결합
본 발명의 N3pGlu Aβ 항체가 생체내에서 혈액-뇌-장벽을 가로질러 침착된 플라크에 결합하는 능력을 측정한다. 노령 PDAPP 트랜스제닉 마우스 (18.5 내지 32개월 연령)에 N3pGlu Aβ 항체 (201c) 또는 음성 대조군 IgG를 복강내 주사한다. 군당 6마리 마우스에게 제1일 및 제3일에 1회 40 mg/kg의 항체를 주사한다. 제6일에, 조직화학적 분석을 위해 마우스를 희생시키고 뇌를 수집할 때 생체내 표적 결합을 결정한다.
생체내 표적 결합의 정도는 자매 절편 상에서 외인성 3D6 항체 면역염색에 의해 규정된 바와 같은 총 플라크 면적에 대해 정규화된 생체내 N3pGlu Aβ 항체 결합에 대해 양성인 퍼센트 면적으로서 정량화된다 (TE 비). TE 비는 항체에 의해 결합된 면적의 퍼센트를 측정하고, 그 값을 가능한 표적 면적의 총 퍼센트 (자매 절편 상에서 양성 대조군 항체 (3D6)를 사용한 외인성 면역조직화학에 의해 가시화된 총 침착된 Aβ)에 대해 정규화함으로써 생성된다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 201c 항체는 2.8%의 TE 비를 가졌다. 201c 항체는 해마 내에서 및 피질에서는 제한된 정도로 생체내 표적 결합을 나타냈고, 반면 대조군 IgG를 주사한 동물은 플라크-특이적 염색을 나타내지 않았다.
생체내 플라크 클리어런스
노령 PDAPP 마우스에서 생체내 플라크 클리어런스를 평가하기 위해 뮤린 불변 카파 영역 및 IgG2a Fc에 융합된 201c 또는 201c H3B의 LCVR 및 HCVR을 갖는 키메라 대용 항체를 사용하여 연구를 수행한다. 노령 PDAPP 마우스 (21개월령, 군당 n = 23 내지 25)에게 7주 동안 1주 1회 12.5 mg/kg의 키메라 201c 항체, 키메라 201c H3B 항체 또는 대조군 IgG를 피하로 주사한다. 대조군 노령 PDAPP 마우스 (연구 시작 시에 희생시킴)를 사용하여 치료적 처리 전에 기존 침착의 수준을 평가한다.
연구 종료 시에, 최종 약물 수준을 혈장에서 측정하고, 뇌를 Aβ1-42의 수준에 대해 ELISA에 의해 평가한다. 노령 PDAPP 마우스는 대조군 IgG를 사용한 7-주 처리 기간에 걸쳐 Aβ1-42의 유의하지 않은 추가 증가에 의해 입증되는 바와 같이 플라크 최대 한계에 있다. 201c 키메라 항체 군 및 201c H3B 키메라 항체 군은 대조군과 비교하여 Aβ1-42의 유의한 감소를 나타낸다 (각각, 26%, p < 0.0182 및 26%, p = 0.0121). 항체 노출 수준을 7-주 투여 기간 종료 시에 측정하였으며, 201c 키메라는 91 μg/mL의 수준을 가졌고, 201c H3B는 56 μg/mL의 수준을 가졌다. 본 연구는 예시된 키메라 N3pGlu Aβ 항체 201c가 생체내에서 플라크 (Aβ1-42 )를 낮출 수 있다는 것을 입증하였다.
저친화도 혈장 결합의 결여
본 발명의 항-N3PG 항체 (201c 및 201cYD)와 혈장 단백질과의 잠재적 저친화도 상호작용을 조사하기 위해 시험관내 연구를 수행한다. 항체 201c, 201cYD 또는 201c H3B를 세파로스 비드에 공유 커플링시키고, 37℃에서 2시간 동안 10 ml의 정상 인간 혈장과 함께 인큐베이션한 후, 칼럼 크로마토그래피를 수행한다. 비드/혈장 혼합물을 칼럼에 채우고 세척하였다. 선택적으로 결합된 단백질을 글리신 (pH 2.5)에 의해 상이한 분획으로 용리시킨다. 이어서, 각각의 분획을 고해상도 소듐 도데실 술페이트 (SDS)-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (PAGE) 구배 겔 (4%에서 16%) 상에서 분석한다. 은 염색을 사용하여 단백질을 가시화하고, 관심 밴드를 절제하고, 질량 분광측정법에 의해 분석하였다. 병행하여, 다수의 대조군 인간 IgG1 항체를 분석한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 은 염색된 겔의 가시화는 대조군 IgG1 항체와 비교하여 201c H3B 항체 용리로부터의 분획-5에서 히스티딘 풍부 당단백질 (~64kDa 밴드), 피브리노겐 알파-쇄 (~60kDa 밴드), 및 피브리노겐 베타-쇄 (~50kDa 밴드)의 존재를 입증하였다. 반대로, 201c 및 201cYD 항체는 대조군 IgG 및 201c H3B 항체와 비교하여 인간 혈장 단백질에 대한 저친화도 결합이 주목할만하게 결여되어 있었다.
생체외 T-세포 증식 에피스크린(EpiScreen) 검정
에피스크린® 생체외 인간 T-세포 검정을 사용하여, 본 발명의 예시된 N3pGlu Aβ 항체 (201c) 또는 201c H3B 항체에 반응한 인간 CD4+ T 세포의 활성화 (증식, 시토카인 분비)를 측정한다. 에피스크린®은 유럽/북미 및 세계 집단에서 발현된 HLA-DR 및 DQ 동종이형의 수 및 빈도를 가장 잘 나타내는 50명의 건강한 공여자로부터의 샘플을 이용한다. 다음 2가지 양성 대조군이 검정에 포함된다: 임상에서 높은 수준의 면역원성 (73%)을 보여주고 에피스크린® 검정에서 통상 20-30% T-세포 반응을 유도하는 임상 벤치마크 항체인 인간화 A33, 및 네오항원을 함유하는 미토겐-유사 단백질인 KLH (키홀 림펫 헤모시아닌). 매칭되는 완충제 음성 대조군이 또한 검정에 포함된다.
T-세포 증식 퍼센트는 시간 경과 (제5일-제8일) 동안 관찰된 모든 양성 공여자 반응의 평균으로부터 계산된다. T-세포 증식 퍼센트는 양성 대조군 A33 및 KLH에 대해 각각 20% 및 94%였고, 201c H3B에 대해 24%였다. 그러나, 201c에 대해 T-세포 증식 퍼센트는 10%였다. 이들 데이터는 201c 항체가 양성 대조군 및 201c H3B 항체와 비교하여 낮은 T-세포 반응률을 갖는다는 것을 입증한다.
인 실리코 면역원성 분석
에피매트릭스(EpiMatrix)® 검정은 잠재적 T-세포 에피토프에 대한 단백질 서열을 스캐닝하고, 면역원성을 예측하기 위한 알고리즘을 사용한다. 이는 또한 트레지토프 함량 및 면역원성 반응의 음성 조절에 대한 효과를 고려한다. 항체 201c, 201cYD 및 B12L의 아미노산 서열 (항체 B12L은 서열식별번호: 23으로 주어진 중쇄 및 서열식별번호: 24로 주어진 경쇄를 포함함)을 에피매트릭스®에 의해 분석하였다. 에피매트릭스® 예측 점수가 하기 표 3에 제시된다.
표 3. 에피매트릭스® 점수.
Figure pct00003
이들 데이터는 예측된 T 세포-의존성 항체 반응이 B12L 항체와 비교하여 본 발명의 N3pGlu Aβ 항체 (201c 및 201cYD)에 대해 더 낮다는 것을 입증한다.
항-약물 항체 (ADA) 인식의 결여
LY3002813 항체에 대해 지시된 항-약물 항체가 201c 또는 201cYD에 결합할 수 있는지 여부를 평가하기 위해 비오틴 및 루테늄 표지된 201c 또는 비오틴 및 루테늄 표지된 201cYD를 사용하여 친화도 포획 용리 (ACE) 가교 검정을 수행한다.
이러한 검정 포맷에서, ADA는 2종의 표지된 항체 (예를 들어 비오틴 및 루테늄 표지된 201c) 사이를 가교한다. 이어서, 복합체는 스트렙타비딘으로 코팅된 플레이트에 결합하고 (비오틴-표지된 항체를 통해), 검출은 루테늄을 사용하여 메소스케일 플랫폼에서 신호를 생성한다. ADA가 201c 또는 201cYD 항체를 인식하지 않는 경우, 신호는 생성되지 않을 것이다. 토끼 항-인간 IgG는 대부분 Fc에 우선적으로 결합할 가능성이 있고, 표지된 201c 또는 201cYD가 항체에 결합할 수 있다는 것을 나타내기 위해 양성 대조군으로서 사용된다.
LY3002813에 대해 지시된 항체는 LY3002813 투여 후 임상 시험 (I5T-MC-AACC NCT01837641)으로부터의 2개의 환자 샘플로부터 친화도 정제된 항체를 포함한다. 이들 환자는 ACE 가교에서 양성 결합 신호에 의해 나타난 바와 같이 시간 경과에 따라 LY3002813에 대해 ADA 반응을 발생시켰다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, LY3002813에 대해 지시된 항체에 대한 201c 또는 201cYD의 결합을 검출했을 때 배경을 초과하는 신호는 관찰되지 않았다. 이들 데이터는 인간에서 LY3002813에 대해 지시된 ADA가 201c 및 201cYD를 인식하지 않는다는 것을 입증한다.
서열
항체 201c, 항체 201cYD, 및 항체 201c H3B HCDR1 (서열식별번호: 1)
Figure pct00004
항체 201c, 항체 201cYD, 및 항체 201c H3B HCDR2 (서열식별번호: 2)
Figure pct00005
항체 201c 및 항체 201cYD HCDR3 (서열식별번호: 3)
Figure pct00006
항체 201c 및 항체 201c H3B LCDR1 (서열식별번호: 4)
Figure pct00007
항체 201cYD LCDR1 (서열식별번호: 5)
Figure pct00008
항체 201c 및 항체 201c H3B LCDR2 (서열식별번호: 6)
Figure pct00009
항체 201cYD LCDR2 (서열식별번호: 7)
Figure pct00010
항체 201c, 항체 201cYD, 및 항체 201c H3B LCDR3 (서열식별번호: 8)
Figure pct00011
항체 201c 및 항체 201cYD HCVR (서열식별번호: 9)
Figure pct00012
항체 201c 및 항체 201c H3B LCVR (서열식별번호: 10)
Figure pct00013
항체 201cYD LCVR (서열식별번호: 11)
Figure pct00014
항체 201c 및 항체 201cYD 중쇄 (서열식별번호: 12)
Figure pct00015
항체 201c 및 항체 201c H3B 경쇄 (서열식별번호: 13)
Figure pct00016
항체 201cYD 경쇄 (서열식별번호: 14)
Figure pct00017
서열식별번호: 12의 항체 중쇄를 발현하는 예시된 DNA (서열식별번호: 15)
Figure pct00018
서열식별번호: 13의 항체 경쇄를 발현하는 예시된 DNA (서열식별번호: 16)
Figure pct00019
서열식별번호: 14의 항체 경쇄를 발현하는 예시된 DNA (서열식별번호: 17)
Figure pct00020
항체 201c H3B HCDR3 (서열식별번호: 18)
Figure pct00021
항체 201c H3B HCVR (서열식별번호: 19)
Figure pct00022
항체 201c H3B 중쇄 (서열식별번호: 20)
Figure pct00023
서열식별번호: 20의 항체 중쇄를 발현하는 예시된 DNA (서열식별번호: 21)
Figure pct00024
N3pGlu Aβ (서열식별번호: 22)
Figure pct00025
항체 B12L 중쇄 (서열식별번호: 23)
Figure pct00026
항체 B12L 경쇄 (서열식별번호: 24)
Figure pct00027
SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF <130> X21357 <140> 62/487550 <141> 2017-04-20 <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 1 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Pro Met Ser 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 2 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Ala Arg Glu Gly Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Asn Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> 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Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 14 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 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attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagagggg 300 ggctcaggga gttattataa cggctttgat tattggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttcccgctag caccctcctc caagagcacc 420 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 660 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 720 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1020 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080 gacgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgccc 1200 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1260 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1353 <210> 16 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtcttggt aactggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatcag gcgtctactt tagaatctgg ggtcccatca 180 agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacat tataaaggtt ctttttggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acggaccgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gc 642 <210> 17 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 17 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtcttggt aactatttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgat gcgtctactt tagaatctgg ggtcccatca 180 agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacat tataaaggtt ctttttggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acggaccgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gc 642 <210> 18 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 18 Ala Arg Glu Gly Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Asn Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 19 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 19 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Asn Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 20 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 20 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Asn Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly 450 <210> 21 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 21 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatccta tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagagggg 300 ggctcaggga gttattttaa cggctttgat tattggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttcccgctag caccctcctc caagagcacc 420 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 660 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 720 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1020 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080 gacgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgccc 1200 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1260 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1353 <210> 22 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 = pyroglutamic acid <400> 22 Xaa Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val 1 5 10 15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 23 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 23 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Thr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 <210> 24 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 24 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Arg Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ala Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly 85 90 95 Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (79)

  1. 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하며, 여기서 LCVR은 서열식별번호: 4 또는 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 6 또는 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하고, HCVR은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 것인, 인간 N3pGlu Aβ에 결합하는 항체.
  2. 제1항에 있어서, LCDR1이 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2가 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  3. 제1항에 있어서, LCDR1이 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2가 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, LCVR이 서열식별번호: 10 또는 11의 아미노산 서열을 갖고, HCVR이 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  5. 제4항에 있어서, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 LCVR 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함하는 항체.
  6. 제4항에 있어서, 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 LCVR 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함하는 항체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 13 또는 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 (LC) 및 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 (HC)를 포함하는 항체.
  8. 제7항에 있어서, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 LC 및 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함하는 항체.
  9. 제7항에 있어서, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 LC 및 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함하는 항체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 LC 및 2개의 HC를 포함하며, 여기서 각각의 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 13 또는 14이고, 각각의 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12인 항체.
  11. 제10항에 있어서, 각각의 LC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 13이고, 각각의 HC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 12인 항체.
  12. 제10항에 있어서, 각각의 LC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 14이고, 각각의 HC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 12인 항체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 갖는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 갖는 환자를 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상태가 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상태가 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 환자가 PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 환자가 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  19. Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 갖는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 환자가 PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 환자가 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  22. PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는 방법.
  23. 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는 방법.
  24. 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 무증상 환자에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자를 치료하는 방법.
  25. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 무증상 환자에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는 방법을 제공한다.
  26. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 무증상 환자에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 무증상 환자에서 인지 저하를 늦추는 방법을 제공한다.
  27. 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태를 예방하는 방법.
  28. 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태를 예방하는 방법.
  29. Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 갖는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 인지 또는 기능 저하를 늦추는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상태가 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상태가 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 것인 방법.
  32. Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 갖는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌 Aβ 아밀로이드 플라크 로드를 감소시키는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상태가 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상태가 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 또는 중증 AD로부터 선택된 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 항체.
  36. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태의 치료에 사용하기 위한 항체.
  37. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 항체.
  38. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 항체.
  39. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 인지 또는 기능 저하를 늦추는데 사용하기 위한 항체.
  40. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 인지 또는 기능 저하를 늦추는데 사용하기 위한 항체.
  41. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 Aβ 아밀로이드 플라크 로드를 감소시키는데 사용하기 위한 항체.
  42. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 항체.
  43. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 항체.
  44. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 치료하는데 사용하기 위한 항체.
  45. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 치료하는데 사용하기 위한 항체.
  46. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는데 사용하기 위한 항체.
  47. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하는데 사용하기 위한 항체.
  48. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태의 예방에 사용하기 위한 항체.
  49. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태의 예방에 사용하기 위한 항체.
  50. Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  51. 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  52. 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  53. 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 인지 또는 기능 저하를 늦추기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  54. 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태로 진단된 환자에서 인지 또는 기능 저하를 늦추기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  55. 뇌 Aβ 아밀로이드 플라크 로드를 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  56. PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  57. 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  58. PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  59. 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  60. PSEN1 E280A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  61. 상염색체-우성 알츠하이머병을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 기억 상실 또는 인지 저하를 예방하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  62. 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태를 예방하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  63. 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태를 예방하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  64. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는, Aβ의 침착을 특징으로 하는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
  65. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는, 임상 또는 전임상 AD, 다운 증후군, 및 임상 또는 전임상 CAA로부터 선택된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
  66. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는, 전구 AD, 경도 AD, 중등도 AD 및 중증 AD로부터 선택된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
  67. 서열식별번호: 12의 아미노산 서열로 주어진 항체 중쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 분자.
  68. 제67항에 있어서, 폴리뉴클레오티드의 아미노산 서열이 서열식별번호: 15인 DNA 분자.
  69. 서열식별번호: 13의 아미노산 서열로 주어진 항체 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 분자.
  70. 제69항에 있어서, 폴리뉴클레오티드의 아미노산 서열이 서열식별번호: 16인 DNA 분자.
  71. 서열식별번호: 14의 아미노산 서열로 주어진 항체 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 분자.
  72. 제71항에 있어서, 폴리뉴클레오티드의 아미노산 서열이 서열식별번호: 17인 DNA 분자.
  73. 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 13 또는 14의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자.
  74. 제73항에 있어서, 항체 중쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열이 서열식별번호: 15이고, 항체 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열이 서열식별번호: 16 또는 17인 DNA 분자.
  75. 제67항의 DNA 분자 및 제69항 또는 제71항의 DNA 분자에 의해 형질전환된 포유동물 세포이며, 여기서 형질전환된 세포는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항체를 발현할 수 있고, 여기서 각각의 중쇄의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12로 주어지고, 각각의 경쇄의 아미노산 서열은 서열식별번호: 13 또는 14로 주어진 것인 포유동물 세포.
  76. 제73항의 DNA 분자에 의해 형질전환된 포유동물 세포이며, 여기서 형질전환된 세포는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항체를 발현할 수 있고, 여기서 각각의 중쇄의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12로 주어지고, 각각의 경쇄의 아미노산 서열은 서열식별번호: 13 또는 14로 주어진 것인 포유동물 세포.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, CHO 세포인 세포.
  78. 각각의 2개의 HC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 12이고 각각의 2개의 LC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 13 또는 14인 항체의 생산 방법이며, a) 제75항 또는 제76항의 포유동물 세포를 항체가 발현되도록 하는 조건 하에 배양하고, b) 발현된 항체를 회수하는 것을 포함하는, 상기 항체의 생산 방법.
  79. 제78항의 방법에 의해 수득가능한 항체.
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