UA126806C2 - АНТИТІЛО ДО БЕТА-АМІЛОЇДНОГО ПЕПТИДУ N3pGlu ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ - Google Patents
АНТИТІЛО ДО БЕТА-АМІЛОЇДНОГО ПЕПТИДУ N3pGlu ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ Download PDFInfo
- Publication number
- UA126806C2 UA126806C2 UAA201910202A UAA201910202A UA126806C2 UA 126806 C2 UA126806 C2 UA 126806C2 UA A201910202 A UAA201910202 A UA A201910202A UA A201910202 A UAA201910202 A UA A201910202A UA 126806 C2 UA126806 C2 UA 126806C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- disease
- alzheimer
- antibody according
- antibody
- amino acid
- Prior art date
Links
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 title 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 title 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 145
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 30
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 53
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 31
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 24
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 18
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 17
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 17
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 56
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 19
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- QGYGVGJONJBVCQ-UFLZEWODSA-N [Ru].N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 Chemical compound [Ru].N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 QGYGVGJONJBVCQ-UFLZEWODSA-N 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- 101150036800 SOV gene Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940061368 sonata Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 description 1
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 description 1
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000283715 Damaliscus lunatus Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 241001574719 Dudua Species 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 102400000524 Fibrinogen alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710137044 Fibrinogen alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 102400001064 Fibrinogen beta chain Human genes 0.000 description 1
- 101710170765 Fibrinogen beta chain Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 102100027619 Histidine-rich glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 101000836540 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000809450 Homo sapiens Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000511976 Hoya Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 241001124569 Lycaenidae Species 0.000 description 1
- 241000288147 Meleagris gallopavo Species 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101001031605 Mus musculus Four and a half LIM domains protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100011750 Mus musculus Hsp90b1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100043438 Mus musculus Srsf10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100049053 Mus musculus Vash1 gene Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150063042 NR0B1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001602688 Pama Species 0.000 description 1
- 241001520299 Phascolarctos cinereus Species 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- 244000172730 Rubus fruticosus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 238000005983 Sano reaction Methods 0.000 description 1
- 102100032796 Semaphorin-6B Human genes 0.000 description 1
- 101710199481 Semaphorin-6B Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 description 1
- 235000018650 Solanum gilo Nutrition 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 241000270506 Tupinambis Species 0.000 description 1
- 101000962654 Vespa orientalis Mastoparan Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N=CN(C)C=NC1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 101150031224 app gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YLBMNMLHAAOXAL-UHFFFAOYSA-N aziv Chemical compound O1C(C)=C(O)C(=O)CC1OC1C2(C)CCC3(C)C4(C)CCC5C(C)(CO)C(OC6C(C(O)C(O)C(O6)C(O)=O)OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)CCC5(C)C4CC=C3C2CC(C)(C)C1 YLBMNMLHAAOXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 108010044853 histidine-rich proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 101150117196 tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0681—Cells of the genital tract; Non-germinal cells from gonads
- C12N5/0682—Cells of the female genital tract, e.g. endometrium; Non-germinal cells from ovaries, e.g. ovarian follicle cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0684—Cells of the urinary tract or kidneys
- C12N5/0686—Kidney cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
- C12N2510/02—Cells for production
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2800/00—Nucleic acids vectors
- C12N2800/10—Plasmid DNA
- C12N2800/106—Plasmid DNA for vertebrates
- C12N2800/107—Plasmid DNA for vertebrates for mammalian
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується антитіла до людського N3pGlu АА, фармацевтичної композиції, яка містить таке антитіло до N3pGlu АА, та застосування такого антитіла до N3pGlu АА у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, яке характеризується відкладенням Ад, включаючи клінічну стадію або доклінічну стадію хвороби Альцгеймера, синдром Дауна та клінічну стадію або доклінічну стадію церебральної амілоїдної ангіопатії.
Description
Цей винахід стосується антитіл, які зв'язують людський бета-амілоїдний пептид МЗраїи, і їх застосування в лікуванні захворювань, пов'язаних з бета-амілоїдним пептидом (який в цьому описі називають АВД- або Ареїа-пептидом).
Розщеплення білка-попередника амілоїду призводить до того, що АВ-пептиди мають розмір від 38 амінокислот до 43 амінокислот. Перетворення АВ з розчинних форм у нерозчинні форми, які мають високий вміст р-складок, і відкладення цих нерозчинних форм як невритичні і цереброваскулярні бляшки у мозку було пов'язане з численними станами та захворюваннями, включаючи хворобу Альцгеймера (АЮ), синдром Дауна і церебральну амілоїдну ангіопатію (САА).
Відкладення, виявлені в бляшках, складаються з гетерогенної суміші АВ-пептидів. МЗраїмй
АВ, також відомий як МЗрЕ, рЕЗ-Х або АрВрз-х, є М-кінцевою усіченою формою Ар-пептиду і зустрічається головним чином в бляшці. МЗрсіш АВ не має перших двох амінокислотних залишків на М-кінці людського АР і має піроглутамат, який був одержаний з глутамінової кислоти, в третьому амінокислотному положенні. Незважаючи на те, що МЗраїш Ар-пептид є другорядним компонентом відкладень АР в головному мозку, дослідження показали, що МЗраїмй
Ар-пептид має агресивні агрегаційні властивості і накопичується на ранньому етапі каскаду відкладення.
Антитіла проти МЗраОіш АВ відомі в цій галузі. Наприклад, в патенті США Мо 8,679,498 розкриті людські антитіла проти МЗраїш АВ (наприклад, В121І; також відоме як І 3002813) та способи лікування захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, згаданими антитілами. Клінічне випробування продемонструвало проблеми, пов'язані з антитілами проти лікарських засобів, які діють проти антитіла проти МЗраїш АР (13002813). Антитіла проти лікарських засобів були присутні в плазмі майже всіх, кого лікували в цьому дослідженні, і проблемою, пов'язаною з імунною реакцією, було скорочення періоду напіввиведення І/У3002813. Отже, все ще залишається потреба в альтернативних антитілах проти МЗраїм АвД.
Антитіла за цим винаходом можуть спричинювати утворення антитіл проти МЗраїм АВ, які зв'язують МЗрсаїш АВ, нижню бляшку (Арі-42) іп мімо-, але які також демонструють знижену імуногенність. Такі антитіла проти МЗрсіш АВ можуть також демонструвати зменшене неспецифічне зв'язування з білками плазми. Крім того, такі антитіла проти МЗраїш АВ можуть
Зо також спричинювати знижену прогнозовану Т-залежну Ар-відповідь. Такі антитіла проти МЗрами
АВ можуть також спричинювати збільшення періоду напіввиведення антитіл та покращення профілю безпеки для потенційного лікарського засобу з фармакокінетикою для кращого режиму дозування. Антитіла в межах обсягу цього винаходу можуть мати щонайменше одну з цих бажаних характеристик.
Цим винаходом надане антитіло, яке зв'язує людський МЗраїм АД, яке містить І СУВ і НСУВ, де згадана І СМВ містить І СОВІ1, І СОН2 та І! СОВЗ, і де згадана НСМЕ містить НСОВІ, НСОВ2 та НСОНВЗ, і де амінокислотними послідовностями є послідовності БЕО ІЮ МО:4 або 5ЕО ІО МО: 5 для /СОВІ, 5ЕО ІО МО: 6 або 7 для І! СОВ2, 5ЕО ІО МО: 8 для СОВЗ, 5ЕО ІО МО: 1 для
НОСОВІ, 5ЕО ІО МО: 2 для НСОВ2, та 5ЕО І МО: З для НСОНВЗ. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу антитіло проти МЗраїш АВ містить амінокислотні послідовності ФЕО
ІО МО: 4 для Ї СОВІ1, 5ЕО ІО МО: 6 для І СОВ2, 5ЕО ІЮ МО: 8 для ! СОВЗ, 5ЕО ІО МО: 1 для
НОСОВІ, 5ЕО ІО МО: 2 для НОСОВІ, і 5ЕО ІО МО: З для НСОНВЗ. В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу антитіло проти МЗраїш АВ містить амінокислотні послідовності ФЕО
ІЮО МО:5 для ! СОВІ, 5ЕО І МО:7 для СОВ2, 5ЕО ІЮО МО: 8 для Ї СОВЗ, 5ЕО ІО МО: 1 для
НОСОВІ, 5ЕО ІО МО: 2 для НСОНІ, і 5ЕО ІО МО: З для НСОВЗ.
Цим винаходом також надане антитіло, яке зв'язує людський МЗраїи АВ, де згадане антитіло містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (І СУР), яка має амінокислотну послідовність ФЕО
ІЮ МО:10 або 5ЕО ІО МО:11, і варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУР), яка має амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 9. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло, яке зв'язує людський МЗрасіш АВ, де згадане антитіло містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (1 СУВ), яка має амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 10, та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУР), має яка амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 9. В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло, яке зв'язує людський МЗраїш АВ, де згадане антитіло містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (І СМВ), яка має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:11, і варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУРЕ), має яка амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 9.
У одному з варіантів здійснення цього винаходу надане антитіло, яке зв'язує людський
МЗраїн АР, яке містить легкий ланцюг (ІС) і важкий ланцюг (НС), де згадана амінокислотна послідовність легкого ланцюга являє собою 5ЕО ІЮО МО: 13 або 5ЕО ІО МО':14, і амінокислотна 60 послідовність важкого ланцюга являє собою 5ЕО ІО МО: 12. У більш конкретному варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло, яке зв'язує людський МЗраїм АВ, яке містить легкий ланцюг (ІС) та важкий ланцюг (НС), де амінокислотна послідовність легкого ланцюга являє собою 5ЕО ІО МО:13, і амінокислотна послідовність важкого ланцюга являє собою 5ЕО ІЮО МО: 12. В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло, яке зв'язує людський МЗраїм АВ, яке містить легкий ланцюг (І С) та важкий ланцюг (НС), де амінокислотна послідовність легкого ланцюга являє собою 5ЕСО ІЮО МО: 14, і амінокислотна послідовність важкого ланцюга являє собою 5ЕО ІЮО МО:12. У іншому варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло, яке містить два І С і два НС, де амінокислотна послідовність кожного І С являє собою 5ЕО ІЮО МО:13 або 5ЕО ІЮО МО:14, і амінокислотна послідовність кожного НС являє собою
ЗЕО ІЮ МО: 12. У більш конкретному варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло, яке містить два І С і два НС, де амінокислотна послідовність кожного ІС являє собою 5ЕО ІЮ МО: 13, і амінокислотна послідовність кожного НС являє собою 5ЕО І МО: 12. У більш конкретному варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло, яке містить два ЇС і два НС, де амінокислотна послідовність кожного С являє собою 5ЕБО ІЮО МО: 14 і амінокислотна послідовність кожного НС являє собою 5ЕО ІЮО МО: 12.
Цим винаходом також надані фармацевтичні композиції, які містять антитіло за цим винаходом та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або допоміжних речовин. Крім того, цим винаходом наданий спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ, який включає введення пацієнту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АД, який включає введення ефективної кількості антитіла за цим винаходом.
Зокрема, цим винаходом наданий спосіб лікування або профілактики стану, вибраного з3з- посеред клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії центральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення згаданому пацієнту ефективної кількості антитіла за цим винаходом. В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб лікування або профілактики клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії центральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення пацієнту, який потребує цього,
Зо ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб лікування або профілактики стану, вибраного з-посеред продромальної форми хвороби Альцгеймера (іноді її також називають пов'язаним з АВ легким когнітивним розладом, або МС), легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера і тяжкої форми хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості антитіла за цим винаходом. В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб лікування або профілактики стану, вибраного з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера і тяжкої форми хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта, в якого діагностована доклінічна стадія хвороби Альцгеймера, клінічна стадія хвороби Альцгеймера, синдром Дауна або клінічна стадія або доклінічна стадія церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. Більш конкретно, цим винаходом також наданий спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера та тяжкої форми хвороби Альцгеймера, який включає введення фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. В іншому такому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта, в якого діагностована доклінічна стадія хвороби Альцгеймера, клінічна стадія хвороби Альцгеймера, синдром Дауна або клінічна або доклінічна стадія церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення ефективного кількості антитіла за цим винаходом.
Більш конкретно, цим винаходом також наданий спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з продромальної форми хвороби
Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера та тяжкої форми хвороби Альцгеймера, який включає введення ефективної кількості антитіла за цим винаходом.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб уповільнення погіршення бо функціонального стану у пацієнта, в якого діагностована доклінічна стадія хвороби Альцгеймера або клінічна стадія хвороби Альцгеймера, який включає введення фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. Більш конкретно, цим винаходом наданий спосіб уповільнення погіршення функціонального стану у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера та тяжкої хвороби Альцгеймера, який включає введення фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. В іншому такому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб уповільнення погіршення функціонального стану у пацієнта, в якого діагностована доклінічна стадія хвороби Альцгеймера або клінічна стадія хвороби Альцгеймера, який включає введення ефективної кількості антитіла за цим винаходом.
Більш конкретно, цим винаходом наданий спосіб уповільнення погіршення функціонального стану у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з продромальної форми хвороби
Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера та тяжкої форми хвороби Альцгеймера, який включає введення ефективної кількості антитіла за цим винаходом.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб зменшення кількості амілоїдних бляшок АВ у головному мозку у пацієнта, в якого діагностована доклінічна стадія або клінічна стадія хвороби Альцгеймера, який включає введення фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. Більш конкретно, цим винаходом наданий спосіб зменшення кількості амілоїдних бляшок АВ у головному мозку у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера та тяжкої форми хвороби Альцгеймера, який включає введення фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб профілактики втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у безсимптомного пацієнта, який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, згаданий пацієнт має низькі рівні АВ1-42 в спинномозковій рідині (С5Е) або АД бляшки в головному мозку.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб лікування безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що спричинює хворобу
Зо Альцгеймера, який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб лікування безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію
РБЕМІ Е280А, що спричинює хворобу Альцгеймера (мутація паїса), який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб лікування безсимптомних пацієнтів з генетичною мутацією, такою як мутація гена АРР, РБЕМІ або
РБЕМ2, яка спричинює аутосомно-домінантну хворобу Альцгеймера, який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб профілактики втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що спричинює хворобу Альцгеймера, який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. У конкретному варіанті здійснення наданий спосіб профілактики втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію РБЕМІ Е280А, яка спричинює хворобу Альцгеймера (мутація паїса), який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб профілактики втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у безсимптомних пацієнтів із генетичною мутацією, яка спричинює аутосомно-домінантну хворобу Альцгеймера, який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у безсимптомного пацієнта, про якого відомо, що він має генетичну мутацію, що спричинює хворобу Альцгеймера, який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію РОЕМІ1 Е280А, яка спричинює хворобу Альцгеймера (мутація паїса), який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом. В іншому конкретному бо варіанті здійснення цим винаходом наданий спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у безсимптомних пацієнтів із генетичною мутацією, яка спричинює аутосомно- домінантну хворобу Альцгеймера, який включає введення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить антитіло за цим винаходом.
Цим винаходом також надане антитіло за цим винаходом для застосування в терапії. У одному з варіантів здійснення цього винаходу надане антитіло за цим винаходом для застосування в лікуванні захворювання, яке характеризується відкладенням АД. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло за цим винаходом для застосування в лікуванні клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло за цим винаходом для застосування в лікуванні стану, вибраного з-посеред продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби
Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера та тяжкої форми АО хвороби Альцгеймера.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло за цим винаходом для застосування в уповільненні погіршення розумової діяльності у пацієнта, у якого діагностована клінічна стадія або доклінічна стадія хвороби Альцгеймера, синдром Дауна або клінічна стадія або доклінічна стадія церебральної амілоїдної ангіопатії. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло за цим винаходом для застосування в уповільненні погіршення розумової діяльності у пацієнта, в якого діагностована продромальна форма хвороби
Альцгеймера, легка форма хвороби Альцгеймера, помірна форма хвороби Альцгеймера та тяжка форма хвороби Альцгеймера.
Цим винаходом також надане антитіло за цим винаходом для застосування у зменшенні кількості амілоїдних бляшок АВ у головному мозку. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло за цим винаходом для застосування в лікуванні стану, який характеризується відкладенням Ар у пацієнта, який має генетичну мутацію РОЕМІ Е280А. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло за цим винаходом для застосування в лікуванні втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію
РБЕМ'І Е280А. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло за цим винаходом для застосування у профілактиці втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію РОЕМІ1 Е280А.
Зо Цим винаходом також надане антитіло за цим винаходом для застосування в профілактиці стану, вибраного з клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна і клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане антитіло за цим винаходом для застосування в профілактиці стану, вибраного з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби
Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера та тяжкої форми хвороби Альцгеймера.
Крім того, цим винаходом надана фармацевтична композиція, яка містить антитіло за цим винаходом, для застосування у терапії. У одному з варіантів здійснення цього винаходу надана фармацевтична композиція, яка містить антитіло, для застосування в лікуванні захворювання, яке характеризується відкладенням АВ.
Цим винаходом також надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АД. У одному з варіантів здійснення цього винаходу надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для лікування клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії. У одному з варіантів здійснення цього винаходу надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для лікування продромальної форми хвороби
Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера або тяжкої форми хвороби Альцгеймера. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера та тяжкої форми хвороби Альцгеймера.
Цим винаходом також надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для зменшення кількості амілоїдних бляшок АВ у головному мозку. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане застосування антитіла за цим винаходом у бо виробництві лікарського засобу для лікування стану, який характеризується відкладенням АВ у пацієнта, який має генетичну мутацію РОЕМІ Е280А. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для лікування втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію РОЕМІ Е280А. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для профілактики втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, пацієнт має генетичну мутацію РОЕМІ Е280А. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для профілактики стану, вибраного з-посеред клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надане застосування антитіла за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для профілактики стану, вибраного з-посеред продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби
Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера та тяжкої форми хвороби Альцгеймера.
У одному з варіантів здійснення цього винаходу надана молекула ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО:12. У іншому варіанті здійснення цього винаходу надана молекула ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 13. У іншому варіанті здійснення цього винаходу надана молекула ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 14. У іншому варіанті здійснення цього винаходу надана молекула ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність
ЗЕБЕО ІО МО: 12, і містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:13. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надана молекула ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:12, і яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:14. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надана молекула ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО:12, і молекула ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО:13. В іншому варіанті здійснення цього винаходу надана молекула
ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:12, і молекула ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:14. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу полінуклеотидна послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕС 10 МО:12, являє собою послідовність 5ЕСО ІО МО:15, і полінуклеотидна послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 13, являє собою послідовність 5ЕО ІЮО МО: 16. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу полінуклеотидна послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 12, являє собою послідовність 5ЕСО ІО МО: 15, полінуклеотидна послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 14, являє собою послідовність 5ЕО І МО: 17, і полінуклеотидна послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 13, являє собою послідовність
ЗЕОІЮ МО: 16.
Крім того, цим винаходом надана клітина ссавця, яка містить молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність
ЗЕБЕО І МО: 12, і молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 13 або 5ЕО ІЮ МО: 14.
Переважно згадана клітина ссавця містить молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 12, їі поліпептид, який має амінокислотну послідовність ФЕО 10 МО: 13. В іншому варіанті здійснення цього винаходу згадана клітина ссавця містить молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 12, і поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 14. У одному з варіантів здійснення цього винаходу згадана клітинна лінія ссавця являє собою клітинну лінію яєчника китайського хом'яка (СНО) або нирки ембріона хом'яка (НЕК).
Цим винаходом також надана клітина ссавця, яка містить молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 12, та/"або молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує 60 поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 13, при цьому згадана клітина здатна експресувати антитіло, яке містить НС, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО: 12, і І С, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 13. Переважно згадана клітина ссавця містить молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:12, і поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 13. Цим винаходом також надана клітина ссавця, яка містить молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 12, та/або молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 13, при цьому згадана клітина здатна експресувати антитіло, яке містить НС, який має амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 12, і ІС, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 13.
Переважно клітина ссавця містить молекулу ДНК, яка містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує поліпептид, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 12, і поліпептид, який має амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 13. У одному з варіантів здійснення цього винаходу клітинна лінія ссавця являє собою клітинну лінію СНО або НЕК.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб одержання антитіла, яке містить ЇСМЕА, яка має амінокислотну послідовність 5ЕСО 10 МО: 10, ії НСМЕ, яка має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 9, при цьому згаданий спосіб включає культивування клітини ссавця, яка містить ДНК, яка кодує І СУВ, яка має амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 10, та/або ДНК, яка кодує НСУН, яка має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 9, за таких умов, що згадане антитіло експресується, і виділення експресованого антитіла. Цей винахід охоплює антитіло, одержуване способом за цим винаходом, як описано безпосередньо вище. Цим винаходом також наданий спосіб одержання антитіла, яке містить ЇЇ СУВ, яка має амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 11, ї НСУН, яка має амінокислотну послідовність 5ЕО
ІО МО: 9, при цьому згаданий спосіб включає культивування клітини ссавця, яка містить ДНК, яка кодує І СМЕ, яка має амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 11, та/або НСУВ, яка має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 9, за таких умов, що згадане антитіло експресується, і виділення експресованого антитіла. Цей винахід охоплює антитіло, одержуване способом за цим винаходом, як описано безпосередньо вище.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб одержання антитіла, яке
Зо містить І С, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 13, і НС, який має амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 12, при цьому згаданий спосіб включає культивування клітини ссавця, яка містить ДНК, яка кодує І С, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 13, та/або НС, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:12, за таких умов, що згадане антитіло експресується, і виділення експресованого антитіла. Цей винахід охоплює антитіло, одержуване способом за цим винаходом, як описано безпосередньо вище. Цим винаходом також наданий спосіб одержання антитіла, яке містить І С, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 14, і НС, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 12, при цьому згаданий спосіб включає культивування клітини ссавця, яка містить ДНК, яка кодує І С, який має амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 14, та/або НС, який має амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 12, за таких умов, що згадане антитіло експресується, і виділення експресованого антитіла. Цей винахід охоплює антитіло, одержуване способом за цим винаходом, як описано безпосередньо вище.
Цей винахід охоплює спосіб одержання антитіла, яке містить два НС і два ІС, причому амінокіслотна послідовність кожного з двох НС являє собою 5ЕО ІЮО МО: 12, і амінокислотна послідовність кожного з двох ЇС являє собою 5БЕСО ІЮО МО: 13, і при цьому згаданий спосіб включає: а) культивування клітини ссавця за цим винаходом, як описано вище, за таких умов, що згадане антитіло експресується, і Б) виділення експресованого антитіла. Цей винахід охоплює антитіло, одержуване способом за цим винаходом, як описано безпосередньо вище.
Цей винахід також охоплює спосіб одержання антитіла, яке містить два НС і два І С, при цьому
БО амінокіслотна послідовність кожного зі згаданих двох НС ж являє собою 5ЕО ІЮО МО: 12, і амінокіслотна послідовність кожного зі згаданих двох І С являє собою 5ЕО І МО: 14, і згаданий спосіб включає: а) культивування клітини ссавця за цим винаходом, як описано вище, за таких умов, що згадане антитіло експресується, і Ю) виділення експресованого антитіла. Цей винахід охоплює антитіло, одержуване способом за цим винаходом, як описано безпосередньо вище.
Антитіла за цим винаходом зв'язуються з МЗраїш АВ. Послідовність пептиду МЗраїш АВ являє собою амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 22 та її карбоксикінцеві варіанти.
Прикладами карбоксикінцевих варіантів пептиду МЗраїи АВ є АВрз-яо та АВрз-43.
У цьому описі "антитіло" являє собою молекулу імуноглобуліну, яка містить два важкі ланцюги (НС) і два легкі ланцюги (10), з'єднані між собою дисульфідними зв'язками. 60 Амінокінцева ділянка кожного ІС та НС містить варіабельну ділянку, що є відповідальною за б розпізнавання антигену через гіперваріабельні ділянки (СОВ), які входять до її складу. СОВ перемежовуються більш консервативними ділянками, які називаються каркасними ділянками.
Розподіл амінокислот за гіперваріабельними доменами в межах І СУВ і НСМУВЕ антитіл за цим винаходом базується на відомій схемі нумерації, яка розроблена Кабатом (Кабаї) (Кабаї, є! аї.,
Апп. МУ Асадй. 5сі. 190:382-93 (1971); Кабаї єї аіІ., Зедоепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодісаї! Іпіегеві,
Ей Еайіоп, 0.5. Оераптенпі ої Неайй апа Нитап 5егуісев5, МІН Рибіїсайоп Мо. 91-3242 (1991)), та схемі нумерації, яка розроблена Нортом (Мотпі) (Мой еї а!., А Мем СІивієтіпуд ої Апіїбоду СОВ
Гоор Сопіоптаїйопв5, Уоигпаї ої МоїІесшіаг Віоіоду, 406:228-256 (2011)).
Антитіла за цим винаходом включають каппа-1 С і Їус2-НО. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу антитілами за цим винаходом є Ідаі.
Антитіла за цим винаходом є моноклональними антитілами ("тАр5"). Моноклональні антитіла можуть бути одержані, наприклад, із застосуванням гібридомних технологій, рекомбінантних технологій, технологій фагового дисплею, синтетичних технологій, наприклад,
СОВ-щепленням, або комбінацій таких або інших технологій, відомих у цій галузі. В іншому варіанті здійснення цього винаходу антитіло або нуклеїнова кислота, що його кодує, надається у виділеній формі. У цьому описі термін "виділений" має відношення до білка, пептиду або нуклеїнової кислоти, які не зустрічаються в природі і є вільними або по суті вільними від макромолекул інших видів, що знаходяться в клітинному середовищі. "Є по суті вільними" у цьому описі означає, що білок, пептид або нуклеїнова кислота, що становлять інтерес, складають більше ніж 80 95 (на молярній основі) макромолекул наявних видів, за варіантом, якому віддають перевагу, - більше ніж 90 95, і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, - більше ніж 95 95.
Після експресії та секреції антитіла середовище освітлювали для видалення клітин, і освітлене середовище очищали із застосуванням будь-якої з багатьох широко використовуваних методик. Очищене антитіло може бути введене до складу фармацевтичних композицій за відомими методами введення білків та антитіл до складу композицій для парентерального введення, особливо для підшкірного, підоболонкового або внутрішньовенного введення. Антитіло може бути ліофілізоване разом з відповідними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, і потім пізніше відновлено розріджувачем на водній
Зо основі перед застосуванням. Альтернативно, антитіло може бути введене до складу композиції у водному розчині, і може зберігатися до 1-3 років до застосування. У будь-якому випадку збережена форма та введена форма фармацевтичної композиції антитіла буде містити фармацевтично прийнятні допоміжну речовину або допоміжні речовини, які є інгредієнтами, відмінними від антитіла. Чи інгредієнт є фармацевтично прийнятним, залежить від його впливу на безпечність та ефективність або на ступінь чистоти та активність фармацевтичної композиції. Якщо вважають, що інгредієнт має достатньо несприятливий вплив на безпечність або ефективність (або на чистоту чи активність), щоб гарантувати, що його не використовують у композиції для введення людям, тоді він Є фармацевтично неприйнятним для використання у фармацевтичній композиції, яка містить згадане антитіло.
Фармацевтична композиція, яка містить антитіло за цим винаходом, може бути введена пацієнтові, який є схильним до ризику виникнення захворювань або розладів або який проявляє захворювання або розлади, які описані в цьому описі, парентеральними шляхами (наприклад, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, внутрішньом'язово). Перевага віддається підшкірному та внутрішньовенному шляхам. Фармацевтична композиція за цим винаходом містить "ефективну" кількість антитіла за цим винаходом. Термін "ефективна кількість" означає кількість, необхідну (у дозуванні та протягом періоду часу та засобів введення) для досягнення бажаного терапевтичного результату. Ефективна кількість антитіла може варіювати залежно від факторів, таких як хворобливий стан, вік, стать та маса індивіду, а також здатність антитіла викликати бажану реакцію у індивіду. Ефективну кількість може легко визначити лікар-діагност або медичний працівник як фахівець у цій галузі, використовуючи відомі методи та спостерігаючи результати. Частота дозування залежить від фактичної фармакокінетики та фармакодинаміки у людини. Тривалість лікування буде варіювати в залежності від багатьох факторів, і її визначатиме діагност або лікар, що лікує пацієнта, виходячи з досвіду та навичок у цій галузі. Частота та тривалість лікування можуть варіювати залежно від показань. Терміни "курс лікування", "лікування" або "лікувати" тощо охоплюють стримування, уповільнення або припинення прогресування або тяжкості існуючого симптому, стану, захворювання або розладу у пацієнта. Термін "пацієнт" означає людину. Терміни "запобігати" та "запобігти" означають профілактичне введення антитіла за цим винаходом безсимптомному пацієнту з метою запобігання появі у пацієнта симптомів або клінічних ознак нейродегенеративних захворювань, бо таких як хвороба Альцгеймера.
Термін "стан, який характеризується відкладенням АР" являє собою захворювання, яке, з патологічної точки зору, характеризується відкладеннями Ар в головному мозку або в судинній системі головного мозку. Цей термін охоплює такі захворювання як хвороба Альцгеймера, синдром Дауна і церебральна амілоїдна ангіопатія. Клінічний діагноз, стадія розвитку або прогресування хвороби Альцгеймера можуть бути легко визначені лікарем-діагностом або медичним працівником як фахівцем в цій галузі з використанням відомих методик і дослідженням результатів. Це загалом охоплює певну форму візуалізації бляшок головного мозку, психологічну або когнітивну оцінку (наприклад, Сумарну оцінку клінічних проявів деменції - Сіїпісаї Оесетепіїа Ваїїпа-зиттагу ої Ббохе5 (СОВ-58), Шкалу оцінювання стану когнітивних функцій - Міпі-Мепіа! біаїе Ехат (ММ5Е) або Шкалу оцінювання когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера - АІ2Пеітегв Різеазе Аззеззтепі ЗсаІе-Содпійме (АСА5Б-Сод)) або оцінку функціонального стану (наприклад, Опитний лист для оцінювання повсякденної активності при хворобі Альцгеймера -АІ2Пеїтегв Різеазе Соорегаїїме Біцау-Асіїмінез ої Оайу Гіміпда (АОС5-АОІ).
Термін "клінічна стадія хвороби Альцгеймера" у цьому описі означає діагностовану стадію хвороби Альцгеймера. Вона охоплює стани, діагностовані як продромальна форма хвороби
Альцгеймера, легка форма хвороби Альцгеймера, помірна форма хвороби Альцгеймера і тяжка форма хвороби Альцгеймера. Термін "доклінічна стадія хвороби Альцгеймера" означає стадію, яка передує клінічній стадії хвороби Альцгеймера, коли вимірювані зміни біомаркерів (таких як рівні А(342 у цереброспінальній рідині або рівні відкладення бляшок у головному мозку, визначені дослідженням на амілоїд із застосуванням позитронної емісійної томографії (РЕТ)) виявляють у пацієнта найперші ознаки патології при хворобі Альцгеймера, яка прогресує до клінічної стадії хвороби Альцгеймера. Зазвичай це відбувається до появи таких симптомів як втрата пам'яті та сплутаність свідомості.
Наведені нижче Приклади і дослідження показують, що антитіла за цим винаходом є придатними для лікування захворювання, яке характеризується відкладенням Ар, такого як хвороба Альцгеймера, синдром Дауна та церебральна амілоїдна ангіопатія. Однак слід розуміти, що наведені нижче Приклади наведені як ілюстрація, а не обмеження, і що фахівцем у цій галузі можуть бути зроблені різні модифікації.
Приклади
Зо Експресія та очищення сконструйованих антитіл проти МЗраїи Ар
Антитіла проти МЗраїми АД за цим винаходом можуть бути експресовані і очищені по суті так, як наведено нижче. Для трансфікування методом електропорації лінії клітин яєчника китайського хом'яка (СНО) використовували глутамінсинтетазний (25) вектор експресії, який містить послідовність ДНК, що кодує амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:13 або 5ЕО І
МО:14 легкого ланцюга, і послідовність ДНК, що кодує амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 12 важкого ланцюга. Вектор експресії кодує ранній промотор 5М (мавпячий вірус 40Е) і ген (5.
Після завершення трансфекції клітини піддавали змішаній селекції з 0-50 мкМ 1- метіонінсульфоксиміну (М5Х). Відібрані змішані клітини або майстер-лунки потім масштабували у вільних від сироватки суспензійних культурах, які будуть використані для продукування.
Освітлене середовище, в яке секретували згадане антитіло, наносили на колонку афінності протеїну А, яка була врівноважена сумісним буфером, таким як фосфатно-сольовий буферний розчин (рН 7,4). Колонку промивали 1 М розчином МасСі для видалення неспецифічних зв'язуючих компонентів. Зв'язане антитіло проти МЗрасіш Ар елюювали, наприклад, цитратом натрію при рН (приблизно) 3,5, і фракції нейтралізували 1 М буфером Тіз. Виявляли фракції антитіла проти МЗраіш АВ, із застосуванням електрофорезу у поліакриламідному гелі у присутності додецилсульфату натрію (505-РАСЕ) або аналітичної хроматографії за розміром молекул, а потім об'єднували. Антитіло проти МЗраіш АР за цим винаходом концентрували у фосфатно-сольовому буферному розчині при рН 7,4 або 10 мМ буферному розчині цитрату натрію, 150 мМ МасСіІ при рН приблизно 6. Кінцевий матеріал може бути стерильно відфільтрований за звичайними методиками. Чистота антитіла проти МЗраїш АД вище ніж 95 95.
Антитіло проти МЗрасіш АВ за цим винаходом може бути негайно заморожене при -70 "С або може зберігатися при 4 "С протягом декількох місяців. Амінокислотні послідовності ФЕО ІЮ МО для наведених як приклад антитіл за цим винаходом показані нижче.
Таблиця 1
Амінокислотні послідовності наведених як приклад антитіл проти МЗраїм АД
Послідовності 5ЕО ІЮ МО антитіл ісУВ НСУВ 124016 Ї77711113 71111112 17111111 111119 г01смЮ | 774. | 77117112 11111119
Послідовності 5ЕО ІЮ МО антитіл сові сов ісоВЗ 201с Ї7111111171411171111111111117161 11118 201су0 51111171 8 пн Послідовності ХЕО ІЮ МО антитіл носові носове нсоВЗ 201с та 201су0
Кінетика зв'язування та авідність
Кінетику зв'язування та авідність антитіла проти МЗрсіш АВ до рЕЗ-42 Ар-пептиду вимірювали методом поверхневого плазмонного резонансу із застосуванням ВіасогеФ 3000 (СЕ
Неайнсаге). Авідність зв'язування вимірювали шляхом іммобілізування приблизно 120 ВИ (одиниць відгуку) РЕ3-42 Ар-пептиду сполученням аміну на чипі СМ5 Віасогефб, і пропускати антитіло проти МЗраїм АД, починаючи з 500 нМ в 2-кратному послідовному розведенні до 15,6
НМ. Експерименти проводили при 25 "С в буфері НВ5З-ЕР (СЕ Неайнсаге ВА100669; ІОмММ
НЕРЕ5, 150 мМ Масі, З мМ ЕОТА, 0,05 95 поверхнево-активної речовини Р20, рН 7,4). Для кожного циклу 250 мкл зразок антитіла пропускали через проточні комірки 1 і 2 зі швидкістю 50 мкл/хв, і потім дисоціювали протягом 10 хв. Поверхню чипа регенерували введенням 5 мкл гліцинового буфера при рН 1,5 при витраті 10 мкл/мл. Дані підганяли до моделі зв'язування 1:1
ІГапдтішиг для одержання Коп, Кох і обчислення Ко. Після виконання процедур по суті таких, як описані вище, спостерігали такі параметри (наведені в таблиці 2).
Таблиця 2
Кінетика зв'язування та авідність
Антитлої | 77717171 Ко (/М8 1,64Е 03 6,98Е-05 4,57Е-08
ШИ Середньоквадратичне 3,88ЕО02 1,36Е-05 2,06Е-08 відхилення 201 со 2,А1ЕОЗ 6,39Е-05 2,67Е-08
ШИ Середньоквадратичне 2,01Е:02 2,15Е-06 2,61Е-09 відхилення
Ці дані демонструють, що антитіла за цим винаходом зв'язують рЕ3-42 АД.
Взаємодія з мішенню ех мімо
Для того, щоб визначити взаємодію з мішенню ех мімо на фіксованих зрізах головного мозку
РОАРР, виконували імуногістохімічне дослідження з екзогенно доданими антитілами проти
МЗраїн АВД за цим винаходом або антитілом 201с НЗВ. Антитіло 201с НЗВ відрізняється однією амінокислотою від антитіла 201с, і ця різниця розташована у важкому ланцюзі НСОВЗ (Туг у положенні 10 у 2016 НСОВЗ являє собою РіПе у 201с НЗВ). Антитіло 201с НЗВ містить амінокислотну послідовність важкого ланцюга, задану послідовністю 5ЕО ІО МО: 20, і амінокислотну послідовність легкого ланцюга, задану послідовністю 5ЕО ІО МО: 13.
Кріостатні серійні коронарні зрізи від літніх мишей РОАРР (26- або 20-місячного віку)
Зо інкубували з 5 мкг/мл або 20 мкг/мл наведеного як приклад антитіла проти МЗраїш АВ за цим винаходом (201с або 201су0). Використовували вторинні реактиви НАР (пероксидаза хрону), специфічні для людського Ідсі, і відкладені бляшки візуалізували із застосуванням ОАВ-РіІй5 (РАКО). Як позитивний контроль використовували біотинільоване мишаче антитіло 306, і потім вторинний реактив біер-НАР.
Наведені як приклад антитіла проти МЗраїм АД за цим винаходом мічені відкладеними Ар в цих зрізах головного мозку. Однак спостерігали більш високе фонове забарвлення антитіла 2016 НЗВ при екзогенній концентрації 2Омкг/мл. Ці гістологічні дослідження показали, що наведені як приклад антитіла проти МЗраїш АД за цим винаходом взаємодіють з відкладеною мішенню, АВ, ех мімо.
Фагоцитоз ех мімо
Дослідження фагоцитозу ех мімо виконували для того, щоб дослідити, чи можуть антитіла проти МЗраїм АВД за цим винаходом полегшувати мікрогліальний фагоцитоз бляшки. Заморожені зрізи мозку людини з хворобою Альцгеймера (20 мкм) заздалегідь інкубують з 10 мкг/мл наведеного як приклад антитіла проти МЗросш АВ за цим винаходом (201с або 201сУ0), контрольних засобів або антитіла 201с НЗВ протягом однієї години при 37 "С в 24-лункових планшетах. На обробку є чотири лунки. Потім додають первинні клітини мікроглії миші (8 х 105;
С57/8В16), та інкубують протягом 24 год. Тканину в кожній лунці гомогенізували 5,2 М гуанідиновим буфером, і вміст АВі-42 оцінювали за допомогою ЕГІЗА. Оскільки вміст АВ може варіювати на деяких з множини зрізів, для кожної дослідної лунки виконували контрольний однотипний зріз, і вміст тестової лунки нормалізували до вмісту цього однотипного зрізу.
Порівняно з позитивними контрольними зразками, наведені як приклад антитіла проти
МЗраїн АВ за цим винаходом (201с та 201су0) та 201с НЗВ мали значно знижений вміст АвВч-4».
Негативні контрольні зразки мали незначний кліренс відкладеного АВі-422. Таким чином, дослідження фагоцитозу ех мімо показали, що наведені як приклад антитіла проти МЗраїм АВ за цим винаходом можуть очистити бляшку шляхом фагоцитозу ех мімо.
Взаємодія з мішенню іп мімо
Вимірювали здатність антитіл проти МЗрсій АВ за цим винаходом перетинати гематоенцефалічного бар'єр та зв'язуватися з відкладеною бляшкою іп мімо. Літнім трансгенним мишам РОАРР (у віці від 18,5 місяців до 32 місяців) робили внутрішньоочеревинні ін'єкції антитіла проти МЗраїш АВ (201с) або негативного контрольного ДС. Шість мишей на групу отримували по одній 40 мг/кг ін'єкції антитіла на 1-й день і на 3-й день. Взаємодію з мішенню іп мімо визначали на 6-й день, коли мишей умертвляли, і збирали головний мозок для гістохімічного аналізу.
Ступінь взаємодії з мішенню іп мімо визначали кількісно як відсоток позитивної площі для взаємодії антитіла проти МЗраїм АВ, нормалізований до загальної площі бляшки, як визначено екзогенним антитілом 306, імуностійким на однотипний зрізах (ступінь взаємодії з мішенню).
Ступінь взаємодії з мішенню визначали вимірюванням відсотка площі, зв'язаної з антитілом, та нормалізували його значення відповідно до загального відсотка площі можливої мішені (загальний відкладений АВ, візуалізований екзогенною імуногістохімією 3 позитивним контрольним антитілом (306) на однотипному зрізі).
Дотримуючись процедур по суті таких, як описано вище, визначили, що антитіло 201с мало ступінь взаємодії з мішенню 2,8 95. Антитіло 201с продемонструвало взаємодію з мішенню іп мімо в гіпокампі та в обмеженій мірі в корі головного мозку, тоді як тварини, яким вводили контрольний Ідс, не показали забарвлення, специфічного для бляшок.
Кліренс бляшок іп мімо
Дослідження виконували з химерними сурогатними антитілами з | СУВ та НСМУВА 201с або 201с НЗВ, злитими з мишачою константною ділянкою каппа і (дс2а Ес для оцінювання кліренсу бляшок іп мімо у літніх мишей РОАРР. Літнім мишам РОАРР (вік -21 місяць, п-23-25 на групу) вводили підшкірно один раз на тиждень протягом 7 тижнів 12,5 мг/кг химерного антитіла 201с, химерного антитіла 201с НЗВ або контрольного Ід. Контрольні літні миші РОАРР (яких умертвили на початку дослідження) використовували для оцінювання рівнів уже існуючого відкладення до початку терапевтичного лікування.
Після закінчення дослідження кінцеві рівні лікарських засобів вимірювали у плазмі крові, і головний мозок оцінювали із застосуванням ЕГІ5А за рівнями АВ:-42». Літні миші РОАРР мали майже максимально можливий вміст бляшок, про що свідчить незначне подальше накопичення
АВ:-422 протягом 7-тижневого періоду лікування контрольним Іда. Група, яка одержувала химерні антитіла 201с, та група, яка одержувала химерні антитіла 201с НЗВ, демонстрували значне зниження АВ:-42 (26 905, р«е0,0182 та 26 95, р-0,0121, відповідно) у порівнянні з контролем. Рівень впливу антитіл вимірювали наприкінці 7-тижневого періоду дозування, і химерне антитіло 201с мало рівень 91 мкг/мл, і антитіло 201с НЗВ мало рівень 56 мкг/мл. Це дослідження продемонструвало, що наведене як приклад химерне антитіло 201с проти МЗраїш АВ було здатне значно знизити кількість бляшок (АВ1-42) іп мімо.
Відсутність зв'язування плазми з низькою спорідненістю
Дослідження іп міо проводили для вивчення потенційних взаємодій антитіл низької спорідненності проти МЗРО за цим винаходом (201с та 201сУу0) з білками плазми. Антитіло 201с, 201су70 або 201с НЗВ ковалентно зв'язували з гранулами сефарози, та інкубували з 10 мл нормальної людської плазми протягом 2 год. при 37 "С перед проведенням хроматографії на колонці. Суміш гранул з плазмою вмішували в колонки, і промивали. Селективно зв'язані білки елююювали гліцином (рН 2,5) у різних фракціях. Потім кожну фракцію досліджували із застосуванням електрофорезу високого розрізнення у поліакриламідному гелі у присутності додецилсульфату натрію (505-РАСЕ) з градієнтом гелю (від 4 95 до 16 95). Для візуалізації білків використовували забарвлення сріблом, і смуги, що становлять інтерес, вирізали та досліджували із застосуванням мас-спектрометрії. Паралельно досліджували декілька контрольних антитіл проти людського Ідаі.
Після процедур по суті описаних вище, візуалізація забарвлених сріблом гелів продемонструвала наявність збагаченого гистидином глікопротеїну (смуга «64 кДа), альфа- ланцюга фібриногену (смуга «60 кДа) і бета-ланцюга фібриногену (смуга «50 кДа) у фракції-5 від елюювання антитіла 201с НЗВ у порівнянні з контрольними антитілами проти Ідаі. І навпаки, антитіла 201с і 201су0 не мали помітно низької спорідненості зв'язування з людськими білками плазми у порівнянні з контрольним да і антитілом 201с НЗВ.
Дослідження проліферації Т-клітин ех мімо за методикою ЕрібстеепФ
Дослідження людських Т-клітин за методикою ЕрібстеепФ використовували для вимірювання активації (проліферації, секреції цитокінів) людських СО4-- Т-клітин у відповідь на наведене як приклад антитіло проти МЗрсіш АВ за цим винаходом (201с) або наведене як приклад антитіло 201с НЗВ. У дослідженні за методикою ЕрібстеєпФ використовують зразки, одержані від 50 здорових донорів, які найкраще відображають кількість та частоту аллотипів
НІГА-ОВ та СО, виражених у європейській/північноамериканській та всесвітній популяціях.
Цьому дослідженню піддають два позитивні контролі: гуманізований білок АЗ3З, клінічне тестове антитіло, яке демонструє високий рівень імуногенності в клініці (73 9) і звичайно спричинює 20-
З0 95 Т-клітинну відповідь в дослідженні за методикою ЕрібстеєпФ), та КІ Н (гемоціанін лімфи равлика), мітоген-подібний білок, який містить неоантигени. Прийнятний буфер також піддавали цьому дослідженню як негативний контроль.
Зо Відсоток проліферації Т-клітин обчислювали із середнього показника всіх позитивних реакцій донорів, які спостерігали протягом періоду дії лікарського засобу (5-8 днів). Відсоток проліферації Т-клітин становив 20 95 і 94 95 для позитивних контролів АЗЗ і КІН, відповідно, і становив 24 95 для 201с НЗВ. Однак відсоток проліферації Т-клітин був 10 95 для 201с. Ці дані демонструють, що антитіло 201с має низьку швидкість відповіді Т-клітин у порівнянні з позитивними контролями та антитілом 201с НЗВ.
Дослідження імуногенності іп в5іїсо
Для дослідження за методикою ЕріМаїйіхФ сканували білкові послідовності на потенційні Т- клітинні епітопи, та використовували алгоритм для прогнозу імуногенності. В цьому дослідженні також враховували вміст трегітопу (Тгтедіоре) та вплив на негативну регулювальну імуногенну відповідь. Амінокислотні послідовності антитіл 201с, 201 смО і В12І (антитіло В12І містить важкий ланцюг, заданий послідовністю 5ЕО ІЮ МО:23, і легкий ланцюг, заданий послідовністю
ЗЕО ІЮ МО: 24) досліджували за методикою ЕріМаїгіх?. Прогнозовані результати за методикою
ЕрімаїйіхФб наведені нижче у Таблиці 3.
Таблиця З
Оцінки за методикою ЕріМаїгіхФ
Антитіло : . ЕрімаїгіхФ), скоригована за . ; методикою ЕріМаїгіхФ . . залежна відповідь АВ вмістом трегітопу
Ці дані демонструють, що прогнозована Т-клітинно-залежна відповідь антитіла нижче для антитіл проти МЗраїм АВ за цим винаходом (201с і 201сУур) у порівнянні з антитілом В121.
Відсутність розпізнавання антитіл проти лікарських засобів (АРА)
Дослідження із застосуванням елюювання з афінним захопленням та утворення місткового зв'язку ("Айіпйу Саріиге ЕІшіоп (АСЕ) Віїдде") з використанням міченого біотином та рутенієм антитіла 201с або міченого біотином та рутенієм антитіла 201сУ0О0 виконували для того, щоб оцінити, чи можуть антитіла проти лікарських засобів, спрямовані проти антитіла І 3002813, зв'язуватися з антитілом 201с або 201су0.
У дослідженні за такою методикою між двома міченими антитілами (наприклад, міченими біотином та рутенієм антитілами 201с) був створений містковий зв'язок через антитіло проти лікарських засобів (АБА). Потім комплекс зв'язували з пластиною, сенсибілізованою стрептавідином (через мічені біотином антитіла), і для виявлення використовували рутеній для генерування сигналу на платформі МезозсаІє. Якщо антитіло проти лікарських засобів (АБА) не розпізнавало ні антитіло 201с, ні антитіло 201суО, сигнал не генерувався. Кролячий антилюдський ІДС, швидше за все, зв'язувався переважно з Ес, і його використовували як позитивний контроль, щоб показати, що мічені антитіло 201с або антитіло 201суО0 можуть зв'язувати антитіла.
Антитіла, спрямовані проти І У3002813, включають антитіла, виділені із застосуванням афінності з двох зразків, одержаних у пацієнтів з клінічного випробування (І5Т-МС-ААСС
МСТ01837641) після введення І У3002813. У цих пацієнтів з часом розвивалася спричинена антитілом проти лікарських засобів (АБА) реакція на І 3002813, що було показано позитивним зв'язуючим сигналом в дослідженні із застосуванням елюювання з афінним захопленням та утворення місткового зв'язку.
Дотримуючись процедур по суті таких як описано вище, при виявленні зв'язування антитіла 201с або антитіла 201сУ0О0 з антитілами проти І М3002813 сигнал не спостерігали. Ці дані демонструють, що антитіло проти лікарських засобів (АБА), спрямоване проти І У3002813, у людини не розпізнає антитіло 201с та антитіло 201 су.
Послідовності
НОСОВІ антитіла 201с, антитіла 201сУ0 та антитіла 201с НЗВ (5ЕО І МО: 1)
ААБОРТЕЕУРМЕ
НОСОВ? антитіла 201с, антитіла 201сУ0 та антитіла 201с НЗВ (5ЕО ІО МО: 2)
АОС УУАИВУКОУ
НСОВЗ антитіла 201с та антитіла 2010 (5ЕО ІЮ МО: 3)
АККОоОСсяСсе УМОВУ
І СОВІ1 антитіла 201с та антитіла 201с НЗВ (5ЕО ІЮО МО: 4) кА АЮ А
І СОВІ антитіла 201сМО (З5ЕО ІО МО: 5)
КАЧОК А
І СОВ2 антитіла 201с та антитіла 201с НЗВ (5ЕО І МО: 6) дБ УОАВТЬНЯ
І СОВ2 антитіла 201сМ0 (ЗЕО ІО МО: 7)
УПАВ
І СОВЗ антитіла 201с, антитіла 201су0 та антитіла 201с НЗВ (ЗЕО ІЮ МО: 8)
СОНУКОВЗААУ
НСМВ антитіла 201с та антитіла 201су0 (ЗЕО І МО: 9)
ВКЛ ЕС У ОРОС В САЛА КТЕБЖУ МОУ УКОАРСОКСО ЕК УАБС ГУ
УАВОУКСВЕТІКВОМКАТІЛ ТОМУ ВАВОТАУТУСАННВОСОВЖУ МОУ КСО
СУТУКВ
СМЕ антитіла 201с та антитіла 201с НЗВ (ЗЕО ІО МО: 10) пами вАБУКИЗВУ ТРІСКА УМ І АТ СКВКОВКОКАРКІІ УСТИМ весні ККЕРІЛІВІЮЮва СОКУ ТЕОНУГК У КІК
І СМА антитіла 201су0 (5ЕО ІО МО: 11) ше рРаА ТІ вАВБУСМОІВ УТІМ СН АВОВІМ УРАХУ РОСКАРКІЛ ІВАНУ и врясжоВОс ТЕТ ліІВні вату ВССУ ВІК
Важкий ланцюг антитіла 201с та антитіла 201сУ0 (5ЕО ІО МО: 12)
УСЕ КК ОРОС КС БСААБОКТЕБЕУРМЕКУКОАЛТОКОСЕ У УВАТВОСВОСВТУ
УАПВУБИКРТВВОМКУТ ОМ ААБОТАУ У САКЕССВВУУМОВІ У КОС
СУТУЗБАЗТКСРЕУВРСАРОВБКЕТОСТААСОСУКОУЕРЕВРУ ГУ КУМБСАСТУСУНТЕР
АЖСОББСНО УВУ ТУРІ ПУСК УМНКРЕМІКУ ВК УРЕ СОКТНТСТРСТА
РЕ ОСРВУВЕ РЕК КО ГО МІБКТВЕУТСУУУПУВНЕВРЕУКЕМ У УЮОУВУНКАКТК
РЕББСУ МТУ КУ УВУ ТУ ТА МОКВУКСЕУЗМКАГРАМЕКТІЧКАКСООРВБРОУХ
ТРЕК ТКЕМОУЧ ТО УКОСУ РА МАУ КУВЕМОС ЕММА ОБОЄ УВК
СТУВКОКУОССМУКЕСВУМНЕАСНМНУ ТОК ВС РОа
Легкий ланцюг антитіла 201с та антитіла 201с НЗВ (5ЕО ІО МО: 13)
ПОМТОРАЮТ БАНКУ СТСКАОВ ОМ ЖСАМ КООКРОКАВККЛУСАВТЕБОУРЕ
КЕБОБОБСОТЕВ ЕТО АТУУСОНТУКОВРАТЕООСТКУВІККТУААРБУКЕРРУ
ПЕС АВУ УСТ МЕ УРЕ БАКУ УКУВМАГОБОМОВВУ ТВО КОВ ТУТ
СКАТ ЕКНКУТАСВУТНОС КРУТЕ МВОКЄ
Легкий ланцюг антитіла 201су0 (5ЕО ІО МО: 14)
ВЮБМТОХРА ПТ ЗАЗУСОК УТ ТАКОМУ БАМУСОЮОКРОКАРКИ ТУВАКТЕЗС УР
КЕБОЗОБО ГЕКТОРА ТУ ЖСОНУ КОВАЧ ОСІ КУ ІКЕТУААРБУРІЕВР
ОЕОКБОСТАВУ УСТ МКМЕУ РЕА КУ ОС КУ ОМА ОКО ККУ ТЕСТУВАТИ
ІЗКАСУККНЕУХУАСЕУТНОСИЯБЕУТКВЕМНОКС
Наведена як приклад ДНК для експресії важкого ланцюга антитіла з послідовністю 5ЕО І
МО: 12 (ЗЕО ІО МО: 15) вавищесаестьнеанарнтрероси весна тисвиев ооо щессіввизссіюсттвсавссююориново вся ве пнесінсансіреюсрссаросіссвевввевсос рон овес азів в ета вовсВівсівсксва кеживнавеиссиивисвссмссвеавасвайосвниааововс вино певен Ооєіваоввсспавивсионосо вівініасіівсизизнавовопоевсроавиВнавастоос вана нерреосавоинаорс основно севосаавивсежа ни сесвотавкассстстеовадн все вккарсася евро ворот вісван Ва венсессвавосвннаснві св евакісзсрсвоссівассвововосюівоасвоснессви нн ріссівснн сови насії сівшсестеоднеаревів ет вВоовівоссіссвисарсм просвоссвнаосівсві тисни ха йісасваноосвроваєвос варютїраасивазавновесоснанопе траса втовсневвсосассві осв веасст: засос ововевосюве ючи енееоссозвавоссяавнвовоссюю св сс ововівесв нн емасвіввносВеванияе ств нісвавісиво вас ризсвосві впвррівесв ан еосвавлевивиосисивез на воврсвисвисВоміВ кові вЕ т авевіссіслесвісстснесвивастресівавівнсваро ав оварівсав оц исвасваннес єс соснісвивавазесєвстеснавросваанивнсавссоссвараносвевивівевоосівссрссвссввозсвоі в воссва вавоссвашесавєтевосівсс ік рісвази асо і соссвисвасн соків еаі вина екз сскривиВсяа сізсзавассясвоеокерів кір иа есвасрио сно носіївізисазасіювесвірозсвзикаисвв ні висвосаревя; аасвівневависьв ня св вни т вовсивссасасвововва ява о нс
Наведена як приклад ДНК для експресії легкого ланцюга антитіла з послідовністю 5ЕО І
МО: 13 (ЗЕО ІЮ МО: 16)
васвесариінасссвнсснпосвост ві ве кі нававасававстсьавствсенавсово свв нені вейевостоівісзесновавоссвноваавеосссівавс ста невісво вовни парам сіро ссовсеванацся ведеш ренвикасанавйсвссі своє олрозвосінсвнос мав носа ве наз кесиасВ мив ес
ІнвазесвНерисславоовосале кю оразананасвквесвю во ис ечиснеа носові ст ев всаа Нв зактрезастесьченв осо сіканваснес т сссвевевнрссала вводі ква вепавсвсоі саке
Бівнсссавсанаєт ее сасавнесаринвсвасва винос таовессісвисавовс кине равсвазноввастє нардавсвсзвзанівовессосвнасісвсосвісвовисствисіскоссрісвсваврвисиснасввевевиВ ве
Наведена як приклад ДНК для експресії легкого ланцюга антитіла з послідовністю 5ЕО І
МО: 14 (ЗЕО І МО: 17)
Енесшесанневесено сенс свосес є ові вів еанвисвивнієвостев песни ассввіснезе чн ишнасі ашпреесіррівісвесаннанссвикизаноооєссівавстонет енер аснівезавлроевісосвісварнйсяе серозна ти сивовнавнсисістодесшслисарОом розвести вал еевасиайатиссвасяцяннавинені некасвисисеснавевасвавв т ованаюваневевосвваи ково носа нсосвосВс ві вивоари сви мизавасков овен вос нава исосвевсависсваннівсвзнввизви вища засісссзививарівіслпоарзвсаввсзвозввеасввоаововнсовавовисвоссі вас ввссивавсвовсасв в агаззснойзавівкоосвовиаарісасьстслвавостввостювоссвісвсваавносусвасвеновавв
НСОВЗ антитіла 201с НЗВ (З5ЕО ІО МО: 18)
АКЕСОБСОСВУКНСОРОВУ
НСМЕ антитіла 201с НЗВ (ЗЕО ІО МО: 19)
УСЕ КСВ ОКО КГ СА АЗОТУ МУК УКЛ АРОКОГЕ Ж УМА НОВУ
ТАС УКОКЕТІВВОМЗЕМТУГОММВІКАБОТАУУ САКЕСОЗОЗУ МОВО КС,
УгГУвь
Важкий ланцюг антитіла 201с НЗВ (ЗЕО ІО МО: 20)
ВУС ЕБСОССО У ОРСОВБ С ЗСААБОВ ТЕЗ КЕМА М УКОАРОКОСЕ УТ УБАНВОВОСЬ ТУ тАрВУКСВР ПЕК ОчЕМ ПЛ ОМУККАВОТАУ ХУ САВЕССВСОСВУ МС УСІ,
УТУББАБВТКОСРБУРВ АРОК ТС ТААВОСЬУЮТТКРЕВУТУУУМВИОАІТЗОУНТЕВА
УСОБАС УВІ ВУ У ТУРКА ОТ У СМУМНЕРУМТКУВКЕУЕРКСОКТНІСРРСРАР
КСО УКСЕРРКРКОТСМУЕКТВЕУ ТУ УВУКНЕВСРЕУКЕМ А ТУВИУКУНМАКЮТЕР
ЕКО МОТУ КУ УВУ ТОЮ У МКУ КСКУЗУКАСВАМЕКТІЗКАКСОРКЕРОУЄТ
ТВРУБОЕСТЕМОУКСТСТУКДЕУРИНА УКУСУ КТТЕРУТ ОО УВК
ТУКНЕ КОКО МУКБСВУМНЕАСНМНУ ТОК РО
Наведена як приклад ДНК для експресії важкого ланцюга антитіла з послідовністю 5ЕО І
МО: 20 (ЗЕО ІЮ МО: 21) каверози еп овавнсцосоваросн состав осіввковорс состава сени осавсеютевансисставсвие ше вистосвіюснесанесіссввеовадвовсі ем скан свисн ав огта ві вшввакойсавастневва сіесрівааи косе нсиссвісюєвивнасва й рсваннасвсест а стеснаві вовсввостванансена вва нос юішанаснирсннеавннвовресіствова а нвасвистеаняикевросавинавоссунисаесвВі сів ковеспавевеосмацнс сеедсіявсвнесюсваннвль о вевессвдеввсомивВс вон сввпраасї вйссосивассеві раси ісрівизассависроєюассвесвак м всвовесноссвро м овіасавіссввнивої синлоссісниснис Мене сяї шессснвоаненве ссисосарсиае вЕсівснасиї вавчизеичнеєониснвсне ваги вовневаанниврссв ниасяанвстювсвовевессвосввессвисасєьивно ве акне све
Помеекескевмвн и насе ов нн еженавсоетовн свв ви ів асіароево ване «ксінакиіюваннсявсівівснінеас ис вими ивссавиасваанесонсникавнаркавівовасвиенКии серівіввіовиоюесітвесви і весзосаврасівосіваневсвавеатасвавівсиневіієсваованносстоссавос сехнсезевнавосвісттевчавосвяавесавссосювнавоєсвсав ві вівеснсосівоссосвісссисраснавствассвя відесакаісвноиарстьсстовісваноеснсівносавовасисвосоіревні корова новересвоссзовнансай сикавевосасисосоєє ть васісстасв а ото несістіввеваноювссті кавова саесвивісесвосанвеВ засвіснесвівсістіва нев еввосіствовсвассвевасвсвиааввастюєенистюсвим
МЗраїн АД (5ЕО І МО: 22)
БЕРКУТ ЄУННОКО УВА ВСУСЗМКОАЛОСМУСЄСУЛА
Важкий ланцюг антитіла В121! (5ЕО ІО МО: 23)
ОУВЕУОВОАВУККРОБЖУКУВСКАБСУ ПЕТ УП УКОАРСОСКН ЕЕ УМО МОМ
ТКУМЕКРКОСКУПТАЮВЕЗТ ТАМ В КЯВОТАУУУСАВВСОТУУУООСІТУТУВВА, «ТКОРБУКРСАРЕВКТОСТААОСТУКОУКРЕРУТУВУМЗОАІЛЕСУНТЕРА У ОБВО
БУГяБУУТУРВАВСОТОТУЮМУЧНЕВОМІКУВЕКУВАКУСПЕТИТСВРСВАВВ ОО
ЗУБРА ОТО МІБАТЕВБУТСУУУМУВНЕОРЕУКЕК У УУВСУВУ НМА СОУ
МУТУВУУВУЮЄТУ НОВА МОКЕУКСКУВМКАЇВАРВКТВКАКСОТВЧ У УТЬРиКЕ
ОВБЛЕМОУКТСТУКОЕУРУМАУВУВЕМСОРЕММУКТТВР УТ ЮЗОСаЕЕСУКІТУЮКУ
АОС УКБС ЗУМНЕАТНУНУ ТОК ВСОВЯ
Легкий ланцюг антитіла В12І (5ЕО І МО: 24)
УМОВ КУ ТРООРАНМСКВБОМ ТВО К ТУ МК ОКР ЕТ АВК
СУРОВЕЧОВОВБИ ОК ТОК УКАКВУСУ ТУ УСУВСЕНУРЕТЕООСТКЮ ЕКЕТУЛАВНУЄ
ІЕЕРАЕЛСОС КО ТАВУУСЦСОММЕУРКВАКУ С УКУВМАГОБОМОКВУТЕООВКОБТУ ВІ
ЗУПЛІЗКАВТЕКНКУТАСЕУ ТНОСЬВОРУТКВАЕМАСЕС
Перелік послідовностей «110» Елі Ліллі енд Компані Й Й «120» АНТИТІЛА ПРОТИ БЕТА-АМІЛОЇДНОГО ПЕПТИДУ МЗраїи ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ «130» Х21357 «140» 62/487550 «1415 2017-04-20 -160» 24 «170» РаїепіНп мегвіоп 3.5 «2105 1 «2115 13 «212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 1
Атїа йіз сек Зі ме Те ве бек бек Тут рео Ме цех «211517 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «40052
Аза їі дек ші ек сі слу дек Тих ТуУук Тух діз Авювощек щі Буш ї 5 Мо ТБ іх -2105 З «211515 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 З діз дк Бі с1У Сіу дек біу пеж Тух ТтУЕ Аа бу КБе йо ТУЮ «2105 4 «211511 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «400» 4
Ахч вів Бек Сів Бех цез спіу дв оТКЮ Її дів й ве 10 «21055 «211511 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 5 йкч Аза беж біб бек Бей біб Аж о ТУЮ Їео діа ї З 18 «2105 6 «2115 8 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 6 тУуюХ біз із меж ТЕ ем бі БЕ ї З -2105 7 «2115 8 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 7
ТУкК Авю дів дек ТвкЕ рец біз бпеЕ ї З
«2105» 8 «2115 9 «212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «400» 8 іп нів ТЕ був сіу ЗвВЕ Ре Те ТїВе «21059 «2115 122 «212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «400» 9 сіб Уві бів їєв Її біб бах шіу Пі Біб їжм Уві піз Бхо пі Бу ї 5 18 ї5
Бех Гви АкЧ оївц Зех був Аза Аїа бек бі Бе Тв Ббе бек де Ту я З 5
РЕОз Меї бек тт ді Акч вів Аза о ежхо сіу Пув осьфу сви 1 тЕрб уд чи Ся
Чех Віз Ті Бех біу Зек бЗіж біу Зех Тих Тех Тук дДіз Авр бек Уді
Був ШіУу ку ве Тву Тібє бек йку бар Ап дес їв два ТЕ Бец тУхХ їж: Зібв Мас дав одеу їз Ак Дів біз вер о Тахо Віз Уві Теж Тк Су іа дк сій У Оу бек о біу деЕ Її ТУЮ Аж сіу Ве дЕв о тТУХ ТЕб 108 тав ма
Сіу Біп БіУу ТП о їжо Уві ТпжЖ Узі бек бек 15 185 210510 «2115107 «212» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 10 даю тів бів Має Тв бів бЗеб Бо бек ТБ ово дек Аза щах вк Бук
А 5 18 15 дви хз Уві ТМж Ті ТВ Су Дт Ліз пек оБів бех їм СіЄ дай тихо ва же а ео віз ТбЕв ТУЮ Біб бій Був Ро Сі У діш Ко Бе Без о бей о їКе 35 40 45
Тужх бів Аїшш бек ТК їн Біб щех бі Чаї БЕо бек Аа ба деко Ору дет Зі две бі ТнуУ Пів Бее Тк ої; ТЬБЕ о ї1е бек Бех їв бій ру 5 ТО 5 З
Ав дво Бе дів Твж ТУє Те Сув БІБ ів теж був 0ІіУ БЕ НЕ ТЕ
ТЕ Врпе оо іт і Тех Буш УДІ Са жів бпУуз «2105 11 «2115107 «2125» РВТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 11
Азов Тіз іт Меб ТвУ бі" Щек БЕсо бек Тк Геви деї бів беж Уві сту ї З 10 а
Ав дк Уаі ТЕ о біє Тк Сбуз Ага Аіва бек біз беї беб Сі АвпоТтує го 15 Зо йецш діа ТЕ Теж пів Фів Бу БкОо ці Був Вів БЕ Су Пец без тІїв ї5 яо 5
Тух дво Аів бек ТВ Гео бій зе бію Уаії Бо шех Аха Бе дек Бу
ЗО 5 БО шщеак са Беж Сі ТВж біз не Тв Бей Тло їі бек бе цевз бів ко даю дЕБ ОБцЕ Аз ТвЕ ТУЮ Ту Су Бій Вів ТУк був СУ дек Бе ТІК 85 п з тв вва слу вів су ЖЖ був Майї аа Ще мух «2105 12 «2115 451 «2125» РВТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 12 піц Уві ЗіБ бец оСез 510 бе Бі зіу Бі Бо Уаі біпорхОо бі Бі ех їец вх їни бек був Аза Віа щех Су Бе ТВ Бе бек бек тує
Із Меї дек Те Узі дека біз іа ко біу був Біт їн БО ТЕ ді а 5 ек Аза бі Зх сі бек біУу сіу беє Тих ТУ Тух дів дЛяр бек Уа
Бу біб Ака рРБе Тих ї1З5 Бек Дкб АБр дз Зеж Був Аз ТВ беи ТУЮ т Кк щи Каша тіж кою ду Жим м зх уже хх У шо жук Трразає уки
Меп оеів мех дат оБЕМ Бей АлОЯ вав сам АБЕ бпх даоа УВК Ук чув
З З з її Зю І їх 1 пбойожеюк ля ЕТ кю Ку духу ЕЛ хх р Ух ву Паро дова Її вх Ку оп ся яя ну
На АХ ЗА ОЕМ М Коза БЕК УК УЖ МУ Су є МВ ОА м Її У АК тп Згук за кола «Ви лак хо пі бів піс тТве тей уві тн Уві йде Заж іа дак ть обов щію бух
Ам о с УМ тиж бей Уві Тих Уві Сех Зеж вій щшек тв її, Ук о КК то ою з сх
Коко ер дей
Ки жд КІ Я Тлуза 1 т-о Жахи Єву дю тож Шукаю Сб дух ОД ку Ж ях ек чі пе жо ви пів БО Бе пес Ж СК З ох ЗАМ У ЯМ зу гу 5 чай
З А Ма а А Ву т ух у ах сао я сЕї «вже жен ху Зоя Ше. 3 3 буси тр рух
Аів Аїща ем бі СУБ Тема Марі ї. у ор ту ба ве оБіц вус Уві Тв
Я Я - х я
ОО, ВК З чо
ДОЮ їси МО кА її ме Сам Во Жду ДК По Фонут сф лю КУ я 35.3 І: ема Жар их 0 че і-ї Медок ху Ду дю х х? НІ Ну бу тк до ло зді ЕХ пр. яких ие
Уа ЧК с АВК ЗМ У Та їх ЗК НК АХ Ж жа мА ОК ю па око зу яотрех зок з ї ІК
АЖ и МАТ х як оду вч ко дво Оу схожі фо Еио сх с вкл вжи кВ М з г їх с ЖИЛИ жфжкюю о ободуз (ЙЛ хх пз тю их тя ду А її Те прі
Кз Її ож зам же ю Зо МК ІБ у Тен С У Ек пат бе Бех пех ді уд тн рих З Іро оду
Мо М а чо и ект ру ду Жоашух хх ВЕ ха Мо сту Ж жк фея ож лу ік чи жо ЕК ХМ ХО щу їпж сів ТЕ тую Її ів Є шо АВІУ ЖАВИ
З ТК ТЕГУ УК, х Ко «й я ХОМ
ЕМ ше от ожини Ку я Може сту ух т ож її з. ук п км. ЇЇ лем ее ї ит - Те З КІМ сх зи ї х ї пт Хату Кох Х «хх ї умо 17 -ї ку Тож жи ї- п чех хх сих
КЕ шу ко Бак вва Оле удо же ЗШ У Її, У В а во ї. ув сек таз Мат ета її о ди их пер й жк Жук У Фу М сух СІ Чт кут тд ХХ у я ль Ше т-ко лу І их мА я сх Ток хх х ск ї У ку ект сх пе ху ро ї Мі хх Ммл»ютіу щ щ у да ЕТ го шЖш ВЕ ОБУ ве мів Та С ув жа ЖхЮ ув оф ШО т КОЮ мА Пец і туту кре «уд су ке ке ко КМ вет в тр Ж, ще ткж зож шо тилу я Ж дл уже Жду в сич, Клода чо. я УК ож лук Код
ОД їли ШУютум ст кх Кг Шк Іа ех ою я Тож Доу жк М сх ї х ГКУ сьуУу бін БЕо Ззек Уві пе Гей сне Вк ро БУ ВуО Був Аве отв Се "А "У щ тку
ЗТ ФА АХ я т ча я Яхти ря Мк Мк Мах жк щ Чіа жук ЗУ 127-ю ху б ху 12851 ол ух ес ле мех АкКЗ п го Бім УЩІі кпУ Був УщЩо ха зва АБЗ УВА сш шу ек дих я к КУ у:4 ле ж пу ше чт чи я яко те ті ехА х 5 зе су со лах ота пух хх Заа с л яке ПУХ шк СК дух те 7 ше Ж мя хі 4
Нівз сій дзю вхо сій Уа був вве дав ТкО тую Узі АВ осСолУу Уві цій
Е З х й Я ту Ж тик де хи і 2-5 ХХ ох 5 ля Я ож ТКУ й ту. У . пам М М т ж хуя х : п спе ОК ж па фл: «т лу Торущо ЯК, Ток ФУ Му с х155 КУТ с Вурю сйощуї с ю Ме
Уві Вів два Від АЖ ШКО у Во КЕ ДЕ що Хо Її У АВК У КТК
АК, дих, жи
Бл ЗО ОО
Усова и 1 тару хх У кру Лв ух жжщо хе хіх би чу Ах Утлшо Тоджух М ме чи
Ук впхЗ чав жа Ззжк Уві цей тТпйк За Меп НВ сом вер ЕС Бред Аа куті ат тощо ско 305 ЗО І ЗО їх че пі ток ев св Її бе уМвзі дек дет слов ВіЗ Ті ко дій пе у уз іш бує був св о їв Уві дек ви Зув Азов Без РІО Аіа ХО сажу пух хну путь її я ОО ха ті Бі бух ТЬьж Ті беу Тс Дід їв біз пів Ве ДІ Біб бо ів
Тте сао був Тпже Пе мех бу Вів МПЦув пу біз Бо Ах Бій ко А ту стю КИ, семи 330 З45 зво ск Жди Пр ж СГонхуй і нак пи Я ше Му ЧК унія тра хо тах току ут ух кА лю я ї 1. кх ит нооеКьОу АКТИ ух - 1 ки ЗК Ух - хі чаї ї УК ВЕ бяі МО Ко шШеК дк що ЖУВю хх Те без Тех мує Ак оців Уі «тю ху их пух 155 зо 5
Фах щі Я ун ик джаз тА, Зк й хх юку бак бух «их шує Жак Мі жо же Се КО УОо м чаї Був Фе У пе О ТУЮ РІО ет А Ов ха жа де ззк зай
М БИ МЕ
"Кая п ду Ж т дж Фу КО кит ух Я же ля Ходжж бус сх ж «вк 0 Кі м КТ че ХХ зі ТЕО Бі оеК Анти бу іп Бу біб Авіб Аша бук бух ТВ о ТвЕ бжо до гру шо хи 385 Зо 5 400 у жу Тк МЖазач Ж о фря ТТ кю дою а тих, хх хх ує о Ж ну Хо кажх лоджію фу
Ко Уща Мей лЗЕр зеХ во Су зеж кб пе сем Кук омек Су ше Зх 7 ке а сх кт
ОБ 410 щі хм щкаму ох ик Мк ну лою я но і хи, Лукух ат З Си аск Юиух З зва ЗЕ ву ж ВЕЩ МКМ ше Кл САп оо и У КМме хна СУВ жшЕ я долу я ож а хо 45 ЗО лох У доки ОИЛ як м ток Я ж ую Тоня сп ре М ую Ж ока Жид АТО КУ С озухх
Месє Ніш Фіз Дів пед; оНіз Ав Мія ТУЮ ТВ ім Брук Мах Тема Ще т ол х г о ал 440 лав
Зам Шуст Ж; мили ма КЕ Ки АТО Я 2105 13 «2115 214 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 13
ТА зн я З Я п Кк ух пу бю КМУ Ж шк ок 1 - г я КУ шу
Ашо Тіє зів Меї То сій шжек Бко Зех ТВкЕ їед пек йіа бек Уукі у 1 к то 18
ЖК тей -Я ож ді йожу 2 ЕЕ ж си су ие Вк а Ск бак ов хх ржк яю кя азрв ОА уві ВКЛЕ Тл ТЕ о Сув дк вів бек бій Бек ев сру Аве Тео со, лук, г «М ко ща сх КЗ о бауєку чуму КОЮ м ЖЖ ку Жозе Шелер ЕМ хх хх ТК о тних Мох Те Ж тя Ж їв. біз То ТУЮ Сів бів Був Рез бі був йАла ско був Тед і їТе зе хх зе 35 5 45
Мякі піщана сть тк т сих сю ХК Я Ж ких Фу фе Луч тб ну бах УТ ух
ТУ АЖ АЖ ож их Мей бо сек осееу ве вк сег вп па сек су
З код ди
М м щи «баком Б 1 ік клю рух й ум ріже я мзрує Ж вом аю дум Хе га Туя зе КУ ше іму вт біз рРБЕее ЧЕ ем ТЕ тів бек мак їец ба БЕ а мух є, я 5 т 5 ще ов Мох КИ х « спі грек Мур кн пт ке аАе А стаю КУ ФУ ов ПУ Фут у
Аве двю бБе ліз ТИЖ тТук ТУЮ Су біт Вів Тує БУВ Бі БеЮ рн тю 5 З а
ТеАОрасює пюре. ЇЇ КЛ т жк паю ххх Кт Кл ля У ав кож У УК -У ОТО Мо
Би пе БУ ЗА су п му Уа зЗіМ фе Буй БКч пк Уві вв Ка
ЗЕ чу жо
АК АМОУ А рек Жде 12 т ол зи ну б пу сах Ам у Ух М Ж ин оо бю ун Км хх ко бак Уві вве її ББЕ Бе гро беж Аве інобівз Пец її. у шк шу тав за лок
КОМ жо дк тен ЛЮ сю бик о Кг т ях З ші Ваачо діюту їМух СМажях рю Туди 7. я чих пів ек УвВЕ Уві Су Бей сою аа авт еле СУК КхОЇ дО ам Ла я че код 1 5 150 у ще Мт СП пк ож вх Кор Щ ск ж То: іт Гри Чл І хх ие дже БТ
Пт Уві за ТЕ о Су Уві Ав Ап Віз Бей бат дек о зАУ Ап ех оо хе паху з:щЕ З: 145 55 155 ї5и
Ух іа «тим їх З вх йорж буду дек аю о Жохуо уст джує кулю Маю дж т одузі о Бук са опе Уа МЕ бла 5 де пеш Був АВ Ком М духо щем ема с
Ух Ах - чи ду я бр
МО ї мч ЗК том у дя щу Му У хз щем Ки Ді В ву бою УТ лохії о Ху щі си ек Кп ши МК Ом ох дум ащ вшжшю УК АВ ВвУЮ нів Був Мі 7 Ух
З КЕ ЗЕ я вух 15 КК КИ
Особу КАЛ дя хи чн 14 Є Ех Кк т му Шон ік я я Ппомот окхих сек аа сш ий ЖщЕ ЩпЖ пов о зав Оу є ек шеЖ КЕ а ЮЗЕ БУД ХЕ
З ух, "зтуг. турт
ТД ка ЕІ турою Модчачо о они ЕХ кто 0 ра т хх кл дл АК ЗУ М Сх тюч 1 я М «2105 14 «2115 214 «2125» РАТ «220» «400» 14
Жошух СТ аю и ж Даю пр се я бах Буеим Ждучео пф Жойкіл. бю ДОЗ яко аю ХР Я хх
ЕЕ Кіш бат Мет лк СОЛІ пеш шо Беж бл Бей ЗВУ вія Зак вам сагу х к за ток х Ж Ся КНУ ба дес Мі ТвжЖ Ті Тв беж дк ів Чек бів Чех їі ці дв о ТУух га ОК ща п ДІ г зи ЖУК ЖК Ж жа ЕК ХА с У лем Ух
Ех Ух "кг
У ой 2
Там Ж ях сла ік ло їяюм бик їі Тл АВ ко т на Кові Тая ХЛ пеМм Ома Же УЖ ал Я мух КЕ су Буш іш жо му щмщЕшм ж А сх ких Б ль АХ З оси Вбешуу ЛЮ жує МЛМ Тідуру Ж 53 бух ТВ З - ді хо цех Ж Мрію бю 01 хи ік аю ва ше ЛК ошеО А Ос су ща кККа ме ЛО Еге ех ах «й кЕ «с о ке я пе
Фепуле КМ кх Виуує ую ЯУрово сх а біди чає Жов Моно 9 ву Жду Шудає о Ж одмія (СТ ж бе пек ру ех щіУ СТЬ сла Мийє ЧУЮ Бей о тТвж бі беж пек іди піт Ко шк НЯ ти щі 5 то 7 БО
Мосуюі щен ТУ и р Ка бра ТЕ фу ЕВ ше тк Ти 2 хи Вл ва п їх ВЕ ВК ІЕЕ А їж ах ї УК ушу І БІ УК мжя Ам ЕМО Ва те х мА БО Сх
МЕ Ас ше ср ан тих кру и рн худ Я бю тах Когда чес й І у р
Ту БЕН Су У Її ВУ В У У з С, У УК ОТ Ма Кк І зма хх яв ї їм АхКОУ ви
Вка пет Уві Бе тів реє Бо Бко Чер дае жі рт о їаня бУую Ше сі вус НН МЕ опи да: пе БК ско Зеї де о АМО АХ, ОК мУуш шк шу
Я З М пл «А ою Можня тре пов дує А тк АЛ чув Жокухя То етя Луч йо б ху Мав бачу фДуячимо сх пох «пе наш ЕК Ул Уа СУ ІЙ ї- йВгтофвІ Кпле ІК КО А КС З ОВ я г В ой
КАЗО їх 455
Фокоо їй у пр Кожне ЖЕО Мк сти ха Жекуа БУ «кю В у КЕ
ПУ УЗА бів ТЕ їх осув щі вАВЮ АдВБИО пов ож ЗАЛУ пек САУ а леж сах - пом а ов зр ї435 Іа ї55 їв мех я кт Ж я чи СИ 1 - Жорж ТЗ ник Ж жим оду шк у чих Пп КУ су че х Кн у т го буку їх - Сея тяж ЕЛ у их ту К. вк прю ОМ їх ет Де т. т що о Уа ії КК АЗК АВ МО КА У шо гиХ р ВИХ КОКО Же мк щоку тк туру ях,
У Ка ОК
Фк ку то УК ж т Уа - ши шке ЛЕ ех Фіячч. ЖУК їх т пря 3 Кк т сс Й Ух, - пек Таж Пес Таж бе) дек пу Аза о АзвоїшЕ бі Буш Нів бу УВА Ттухк я оУІє її . чо її хх ї 552 153 1 МО я джує Ж лу так 3 дк сумно МА дя екс М Тшсю бути і-ї о я Ло ек із СуУув сіб Уві ТВ Вів сів Зі ії йеК БеЕ БО Уві ТЕ пу щех з сук Бах Еш й 5
Фу шу В мкиу КМТ, УЧ у ус ре ож вКОЧ ск У ЗА У
Тулі яю
«2115 1353 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 15 епюр деиквжіижия о Бенюк внз ср дві св трі рин кур т р секр ук ру кю ун ри ря ше сенс свчю папа ща по опчосозазоЧчо КиччсзиаЧ шрам ши є чи 5 кто сссовоовех сВвоссесвро зваровкоста пером: созосаЗцох 15 жилими МмимІ ПОС ЗикО шко вира сага соч Во ше че ус коала сала спсалиасаси апссозасаяав сао вч вн си дяк ую що кА тив фол сок ж і ут ол ди у рі и у ЩЕ ЩО у ди УЖ Али уж дж ж ях я у У ит люжуст суссдяяеей новить омлона нами виленинтеов ВВ МИЛІ ОО син ЕЕ КК Ге МАКИ ШУ Я ЦЕХ СВК ЕВ, ВНП Ех ВЕК Ух (хи их пу ИВ ЮК ухода жи узор ут ирер и Кому зижиуу юю и м ин ря фе ее РИ ДУХ мМ сосни Сип шлю мамо беаацово пр ія дж гжижежужм я зх джу ежежоиюуих о бжужеех жи я ЖІ ЖУЖІ ВО духов охежеухик що дрихехекеве су гро дощ шли своп сес поч еспо пис нвУ: вес ссецоВ ЗоисОчиаох КС пів ом жим ач НН НН НН КН шеф мих до ких ху их Фо
ЕЕ ми ІМ КН МОМ ФМ КЕ КОН ВХ ше пох хвоя шли и и ли р или си п и ди р ди и УЖ и Ж их пут І тесстсаччас сота сао шести ссосттавлсви поса атали щи сере СИНЯ ЩЕ КК ОК иНИлЬ ПЕ ВИН КА ИТАНА КОХ, т. чашессосваВи смс шозиче ее овови паси чис рискою ск
ПОДИХ Мо КМ КаХК ам МОМОТ ИММ земна оси ЗВИК ТЕХ сл тив сь м иа лю шити ти ми міти ШУ пу и кити пулу ку у и и УЖ их су му Ж хх сих встосксавс сага пере спаас поза тениаля вабатшшиа пресах М пимлевлтлаєня орати соната вапно УВК сема З зле цьемІіує ит мує прути уча чає учтчаМ уза чини шк ие у тя скутери М г пу М ТЮАОТЬ
ТИНА ВИХ пржхв кОж У ФЕН т шву У Є ЧИ У і ще Е ща їх УМ шен ви двосжауича ЧО утану вало сао слава ім міф еф інуня ку жу юю пак первинною жахи евиерлалчуті зиску о пами УК уми кими и укзиуиу З УТ всі ссаваВвоа ссозазчачуа соосозрасач совсвозчечє зсесостою сесесоссооку МОМ салтсзиулієукх ях ЗІ літу га Ки дивизихЕих дух крик кі Ка одоши)иУВо о УК о уми хи чинного змМмІНаСеа пи пе АТАК ОВО ОК ПАК пода ч ско щ ї М гуси і ихауттим у З гжи сут их суєти ут жити их тую жи У при сУ УК ВХ ож джин І ее мим хол
Чпавосагоминну подавав зачин свзассчововВ весввесасеа шесеВсоне ММ пн НН и НН НН ЗЕ
ИпшептОоспкиц зливи миро сс висе Вашем чи ВАХ шле рр НН в НН НН НН чолу зобом: вдоповасоЯх сем сатоє песо завше ово ВвВмувих дл сасасосвса аоасоссшес соте сх Ма «2105 16 «2115 642 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 16 чЧчасассосвоав повосовоао поибЗспиово оспоебоєоовВе ссогзачцазея сеча овоє зи аксствсоодсс сзластазчуса занос зассозес сс псщоааеєов 185 зара Ии ставши сраку КЕ Єлимааткму ву Кама я 15 ацасЕкациие часи пеки ЕЕ ЕНН Ки В МИХ МИХ шо сю у ДК Хм яса а я кв Ми аю уж жи жи ку, о о р атр, р аж КІ фр рих АЖ ниж рака, В, хх часечзикуте сечо а сосен Села шого пес ЗМ ежжжеж тує тв жи Моежектї ср ЗІ дрежекевлу хи а азам каях трати ВО азу А с у В Ст В уд не уву и лу си ЗзсосшнеидІ почпцезапИиве воно го її ФСК ТЬ косе « ис со СИНИ їз
КсткчНиочя часове Косино соло сито аве Сара жи я их ук кутку нку у зу ох пивом са туз у в пою о щоку тую ою у ку осо є ижу о ДОЮ
ТАС шк с А с Ме ча х кх ЗЕ - т. Боно КН МИС МЕНЕ ЯМ БСК З асие сні нмІк учи им селсваооас зчСасошм ЗзососсовЦо спосо Во 3. 4. КЗ т ит им ик иа, причи рух ик пи лк или и ЩІК
Мами девомахкаима шмаживсвиваВ шинах папа гсо Се свІТуи МО созчеастсстс созссасваяа чазсоссосавсо вододадад чо те «210517 «2115 642 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 17 шЕКОтЕНуЕеаю Семвоиа КОИНИ Ме СО вому МН х г жур ую виду руч в ун и тоу Я счех. и у мим. соляну муч их су мит см и и ср члояи, яожКих есе иа Чак т валову ин ре ОКХ ЩО УК жк посЗзабссс созаззостосСт зЗосвЕчах ЗезеосасЕ жаалесоказ чес ох Мо ї зритлу и июиМ дюдуа М и Дахи, хаукт если Й сти ее М зчарісвчся чосачочовос бе цасвща бас св сс снаонтвнх сшспоонтвисе ша спвібатис сзазсшстеасеа сбопссвеюне бесбенеашовК спекти. слони в пчивсезвап позавапоиаа вВосоомнМя «раси спчсиссоН сплю зо
Феиху и ку жи пуйж. я ижІ Пи ними пу и ї г. ферм їх ик їх, жує янв ж Ах склі дулю ую оцю МЕ кихшахсайс зписазвавио Базаввссосс пока алеає соскосоУна пев м ие аку : : : си по пн и ах ситуа ставив со ум та ЦИЖСНМУ МЛМТЕМУ ка ШЕ Кеш имаемм жо часлпазиатстя сасазсвова паси соната искали шале За
Ж ую м кою ж імя спі рум: да дшромі 0 Кока аа ві ня у ВО Мо кла рих ті і шрих пин ох пвя щен спипспчзосяачеац сеанс саше Са ща ричних ХА в ревом вим сптозостопс ссоппсасвав зас оває зо о З ах 2105 18 «211515 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 18 х - боже Ж я ЖМ км бу ЕХ у Су Му Ком Вуду ня фу Р дуже
Аїз дкЕз Біб бі у бек обі Зех ТУЮ Бе дДвв осСуУ Бпе до» тТУх
З й Тв 5 «2105 19 «2115 122 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005» 19 я жах. тя ові РУ гю Ша бу кхк я трюк тоді: Ед, 1 во бе Ж «ко тт ху са ча шщійа ей о тТев Зі Бе б ПТУ піУ віп Уві Бі Бо біу 5 У з д за лів; й го 4 М
ЩЕ Лос вк с. ме Ж са ж: я РУШ о Може, 2 й - 5 г ти Гея їх а г. Ух ож «дж сл Може ок че би З че хи «иа Ту іме: Жде зд ху ек Ббяев Аку ем дет Сук Дів Аз бех ці Бе тТВЕ ре о бЗвк дак Тух з т сут о ко ЗИ
Уже ЗУ су п «ви Ро жд ру Ви Таж Й хх току Ех к. укл птн АЛ
Рхо Меє Беж Тхв Уві Ахт бі Бі бкОз спі МУ СОІУ беб Шом ую а пк Я ак хх їсЯ г З суд 3 су Ст р ду ми ФМ хх с дюх их ух Є я, ера піка пахви сах М зує баду Кк
Зех Аїа бів мет У заквску шу зек ТЕ Був тТУукК йіа дав дах Уві
Кк ох т
ЗО 5 5-3
ТФохуєі ЖИ я Втя Ме Ен То бик Дочка Вошу СЛ у т окууі ах ух
Оу у ДАЮ Ба КО і: Бех АХ ч ва АВТ ом шум ЛШ Ж М Ух кВ З тр соті а ЕК, тлу І
Ж суї Ул ую да ян у Тк тому ду Ул Хркжа Чун У у ХК гу ун Чон пк ке їв йап оМмесє шк ех Пе АКоа дія Бі ав їпк ові УВІ Туш ТК СУв
В Зо З
МОЯ ні В ун Мт Ек ря осики КУ ху З лухе Мжжже «р дам сих пл Були кю Тодху
АіщвВ вже ша У БІ ВЕЖ ілі У МмеК ї У У оБВа йаМ Ж Епе АЮ У Коко же яр ях 10 їла 150 гли КМ лок МОХ ну ГУ Я яку ХК а ї2Х У шШоаль У дл Жж Бей жі БЕК УВо ех ех ле ЗА
М й «2105» 20 «2115 451 «2125» РАТ «220» «400» 20 их о ярщ шк що Тор форсчи Ж ря дв Ху ЕХ ду КТ хе това ї КРУТ КУ що Бех. КИ кі сів Заї бів Гей ої біс Шк сі У шу шу ШЕ У а ЕЖКюЬ ЗХ у ву
З ту та 8 -к о КУ яко ках Жовті Де оду тку Воля лу дю ях вам бі ая бах бою ода пк же зви А КЧч Бе век Са ваш оваа Зах су ме пах пе ЕЕ НК УЖ а. 25 За
ХК Ка АХ
Шекоеу МЕДУ б ек Кк, Чкежнет КУТ о ЩО Кат ТЕ жк Тдяею Фихх ТошУєТ ля. Жан Ед ко Мет щах ТЕ Ех і ДЕ що іа БЕжсь кю У му щу ше см КО УА ху вм хе
Фе ОМ. ЖсБао Жаюх УМХ Б Жду й ху фр Шк паю ан ТМ ре Ж даю Мих зв ши ма АЖ МКУ Баш кшК шу су ее ТЕ ої УК УЮ лів де шок Ума
Б 55 о туз З у ложки ЖЕКи ТВА Срофію бах Довх ухкрх Тех Живи Ток дожжю СТіаєю Жощаю Ям,
Буш ше МЖК ТЕЖ жіє беж вх чЧовшЕ ше К ум Авт жЖБЖ Бей 7 УЖ з за шк що 5 ж Га» ВАХ
Хожшут РІ Я Я о б -е Фе ух МЛ я их їх Мову сф яа ОТ а ди Зал Ср ку
Божик ОБУ п о суще з чих що 011 ек ї МО до Тай тд духи їей Біб Меї дв бе бе АК віч бій Аво ТВІ Ал УдДі Тух ТУД Су я ЗО 5 р оку пої. Ко юю тя фоте жду ЕМВ а Жду муку ру «ик ОКУ ху щури ушу Мк Док кА А Ки КУ КУ шекх ім зеж Ух ВМ АвзпобвіУ Ре АвротТух Тир
М бу. м шо Ой МІ со нан АН ха НН Шк у КН НЕ НН На НУ НН Флум Ябра ож Фожуох их рих
МАМО МАЛ кА М Таж їні УВО ТВ ві Бе Зах дів ех вх МЕ У КЮ тк 125 аз га шо док
Є Ж Хе Фк о Фора Жуля Жака дюн Ж г сах СМ ую Жуля бю шк так пе жо БО пуІщ гло б»ебозех ем бек спи дек зу зу спе
З З я ут аж род
ЯМ КА Ах дог пло тож Люк ибхуєю Тому рі Тк фату. чан их фе ту (35. Тутєую З Тв вла вів пев су Су Бей Уві бо Ашротух ВН вує ба БО Уа ТЕ чих ех як де 145 153 М їв вн ау Перу ож ку ба ЗУ Тр СВО суху ди у шо твухя. БУМ ех тщА лшК жЕЮ о бац сеЕК су яма М. Бу Бех бу я Чак піз ТВх Бпе бо ти доку, док
А я й коша) хо жу от вк сту ух дув Ух кт хх «пе дах Мо щу М ду ше ою ж хж пк, вів та Сей і розв еК шАУ о ЗК УМ рем си ок Уа МВ Е їЕ прик Ек 4 р 150 155 190
УЖ Та еєтих ббиж иу: КиоТ ка ХО кю бю жу Мр тр Оу їжу жк І щу "ви Есе Зак ше мес Без зі ТП Біб тТоВЕЖ ЖУК гі Сув Ат Уві Ада
З й ту ук ї55 ЩО ОЗ ше Хо Мн и им В, пекти ок «що Чкодлуя Ж ри СХ дж Хищ я ТУ Ту хи Жду нів Су БЕОо ек й ТНК Буш чаї АзроБум Се Маг бі Бк Був ех
Ка І ше йхувехм му т о УЮ вухо КР3 до сбмуує б'угею Туз жом Сея Зк о ке тлу» с тТоЕмУ
Сув Авро бух ТОЖ бів Так опув Бк Бтіо Су БуОо віз ско біб Бей опе лак тт зх ам жтє іх хі й БУ г зда пуща пад Ку А Тем ШЕ Тк жу Жак рум с жим Тк ПО ву тож пам ша гЕОо ке В Її вве Бец бе ро РКО Був ЕХО буУуз дЕврБоОТВих Бей сах, ж в а ен ж
Жир т и дж Мр Ідею С ух їх сиву ж ж тах КІ дошух сек
Мет Кі ПВЕК Ажое Твх рРЕБ сіб Уві Тв був удкі Ул Ук Ав ові ву тую хни туту «КИ У КО ї у. ЮК ах Т ках» пух ОО 1 ток В Тож мюдх МхУхаак ЗМ г ут ет Кт у
Ні сій Аве о бЕо біз Уві Пух Ббе о дяв Тор оТтТух Уві дво об5іу ді сій туз сут сулукх ша ВО 285 хх міш схх х-щ Ток у Ж фун Вона ші Ер гаю Ух фулежх бах Троя
Уаї Вів вв Вів ПУ ТВ був хо Бк бій зва Тук АВ Бех ТИХ тксу ТК ле
ЗО жа 00 тжеюо Тбуачеж їж їх и 55 Ж окхії СП ян 8-х Ма що т вх ТИ дже Ж вхії тУК Ахо Узі Уві шежк УВІ Пец ТБж Уді Пец пів бій вро тю сем Два ее т сук сер 05 ЗТ МАЛ Зк кл Жук 33 ау т бххлаюо Ті Жук ех уч ие ри Фе ДО о Ву
Оу Був Ба тую їв СУв Був Уаї Бек вл уп Вів Го БКОо Аз о Бхю 325 У 35 дк ох З ем т гла; Са Ва Тл а Таж вла тах дк КУї жу у вір ши що І
Те пи пув Тнх їзе пек Бу Ага пу БУ Бій Рхо Аж бім Бу сів зу ях злях око зо ИЙ Іхий ж х Пежо ТТ рт, тоні Таноуих Еутуч уя Хм жан боту ОК тТовугі ки жео Ук Тако м ж жк
Уаї Тук Танго Їеви Бже БЕЗ бек Аа Аве о Сів пеб Тк о Пув Ав бій Уві
За Яви зе
Фо Толі Му ху. З ехух 32 ул Тл я» ЧАЕС ут Що вк ги т жах Ох хх мек во г Су зем Уві Му пишу пе мук кас сок аа Ав вів УА ур их пре ах сич я З кв) 0 ро с ах КМ р; Мак Лоу і жк Жіаєку ЖІ ух Ди Мб квм бюхує Ток бах рр у
САМ ЖАЛЕМ ОК кН ШЕ у їй о Бхо бій Ава Ав ої УЖ шу БЕК Кук
ЗК тори ЗК й
Зо о ХХ БИ те ХЕ с Жсїшт» ке о ек ЕМ; Юри фі Шви? гі Та джеми Ж ек Тех ку ух жо Уві без Адо Бек Дав Сл Щек Бе гвпєе Бей Ту Бех ГПуш бе ТОх
Ах ям дк
З(КУ о С: ха дак рохуУгю бив стю тех РУ ТЛ КІ хх ву щі ТірчЕх шує ІТК их Ч ч3ї вв БУВ щеЖ УФ тТтв мі сі б51уУу дв оуді Бра Бех був ве Уві дотктх а АСВ 8 «и тд з
Ма Що Ва щас Мао бек Кі що зи Віри бує т дужо біду км: Жду Її
Меїс Ні ба дів СОезц нів Ав о Нів ТуУує ТВе Бі Був Бек Мей бах Го 435 ай да5 до те ща си КЛ АХ
Зехк БЕ шу ат
ККУ
-2105 21 «2115 1353 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична генно-інженерна конструкція част першо фур схруюасини пе Я ПиИ їй
Желе ци мих ю жиМю юцуя их у щи УМ Куц ду У изихужии пами ол шпсіччонеа спос сан ссваще асо поем шо кла тезу щити тт із т Кук ут ек що ду Мт фтитМця мхулдц иц зад чскзасаспсчео паса щих аУМжчучМя МОМ ких ЗК туз вищ нин Кедр стузи мукою узд я Кури щокою сзуз зе Киев вк ще ху
Мечі тара р СН юю мя ся мих КВИТКУ МКМ ож вотжуІВ ЕЕ пуер усу дур оусво Ту е КМЗ ре це ве КУ вия сжлфрусі тур ее зи п»виСеЗоахосзЗ зво еБишсспоховВо ЗзсопосшосзЗк звис иасиеКОс неп ачиаОУцши ЗМ уижи ун хіж су ков мед КОКО БЕ гм ВОМУ МЕН дич ув и зе
МИХ ве зн Па Ох аЕиЕпшвВВ СОУ Х Б ВЕ ОО фалу І зва ща ЗВО ФВ ХХ
Феумте Ки уу рити пу у пут ИЖ Степу іму Дитини жи хх о ух пу ам вну ВЕНИ - сви ще у и КІН ВИНИ НИ паю пл перрі ии и мо п пміі у тияі федри очи мує с Кен Віа п люду у му жу. юки в ож пути Ах кидала ша сосни рН лк рони М ВНИМ ам укових их зувати УЗИМКУ шу уЮю те ІК зи еки Кум ую пуучиутх ат
УКМЦ «Кс сш шк ше мк АМКУ суки ле фот річ фор що ф уж хх вужі р схе жи ик ум еківетруви ВЕ Б кукі шт
ІОН ХЛ М ОМА М ХЕ МИХ ОХ ХХХІ ШО М І ве и в и НН В и НН НЯ т
ШАШКУ а ге ВЛАС И ХО ОК, ХХ ВХ МИХ щшиХА сип, ЦИХ зва МК КОХ, пе еулувуечехеМ оцю вою літу щопиУК злими Ми жи дили Жив ик ТЕ чичсссаваК сс Єслсослаь касета Соч зе кно ша ЖЕ гугугусутудІзихтук о ств оно хМ УК емо щем щи зпелнумУКими в ген вия АГ ши ассЗ Сачко кнУ сосни МмМа чанососнеЕ епос смт сни що прихик их их туютьихи Беспучлук тими уко укр ік ди Мицик спор цичиююиюцо ше ут их щи щи мл З пові чес шо зак ОО ЕХ У
Ен и В НН НН в пе
ВІВ Коран соч мшехМ епохи сеча ОККО Се
ХЛИпИМАМВНИв еВ шпонки ХМК Кене тане пиче МЕ кн не ин а В І зоре
ХЕБІМОВКЕ Іа ОсЕХУКЕ ЕІ КІ у. ХА КЕ КЕ м а Му ММ ч т З ПАМАЛЕМІ хх Мк
Пре ХК укус др схе ВЕУ Еу в суху ск гзгз ІД КЕКК пред треия годи Кк третя леді зпІсшпссизаЗас песо песосововВ сиве шитмх зЗсвисшНИпо поси сКо АНУ пвх ал ас поковок зиск пизавашИшиг шими ЕКео Іо . по нд . пін палет тч иа ям
ТХІЩІхІВ б стер чту Бур пІуВ УК уУрУтІ СТУІВУрх і ут уку. ги еру Кц. папи Кри иви пре іии и их. и
ОПО ЕМ МО у АК КЕАІХІ Хуан ЮНА вах пен ри шшииОо іщУ учи вки Вот светри рев ии в ГИ их и и дк дики дир их ин пи и в дидие зай
СИЛІ КОХ Вихк пиво пМІМТи лю сшплохапасв аепоеозвзисче запа АО нн и НИ НН КИ НН и ВВ НН Ч Злам щІінмжсонанас дишло лаимьє ши МП ТИ ВЕСЬ М еВ ВНИМ Іс мили а НИК ПИ щи зи оду Мк) Щокчч М о МХоуут ау: Я ду бла тя що Мр у 1рі шо БЖ е У кт окачя і-й кхав спе Бкзч мів щи бек шу Бу5 Ба УА НішЖ Вів сом їх Ма БеКІЮ УВХ ч п З г ке
КЯ -х Що МО ки) Ще: Ва їлХі13у Деух Бо Тл бум Мету ук хи ДО ті їх (тн
Око БР щЕв оса ма мож 1 саму зшщЕ в мує зі МАВ іфКшж Іс АЮ Се си Кк лу
Б у 32 я кий А
Аа хи. ГУ Ї з т жк т ху пд у мех У ОО Ж м иАвА А МАТИ г 5 48
«2125» РАТ 213» Штучна послідовність «223» Синтетична «4005» 23 раю ху Ех топі яви алу дю лу я Ер. ХА тах У ху люки 3 Жди
СКК ж Ті Тжнз і АЮ КО Кк у 55БІіВ с мала ПЕ ому КО У СЕ 4 Кк те ід ї й 10 ЕН
Форт Р фоклим ху сек баг Тік Во киян Ж ши ся ууї же. яру Пр А они Кум леї Уди Був аж зашж СУ му вів пек о біу ек вро ве тв ре раху ху «к що я МЕ 35 жа т ри М а хе Жожиж Ку АТ, Яни Тк лу КЛ ях М мух п ук Мох
Гуж їте ВЕЖ То Ущо диОЗ Зі Віа клю щі р ла У лим ЗДО ом де з с
ЗО чо та ех Рі ОТ Я тих У «ши я з чн туї що Жук МУ усу Мити ут ЕТ х У чу У піУу Тк бів дп о БКе пу Бех піФ БО тк Без ТУК Ав ШІ їв БаЄ й ще З ніх й ТУ
Зожкми КИ оєх Мои Зо пух СИ ТУ я Ах Мом КИ во ша яю Ж шу МУК у А що стр зу пу АжЖЧЯ У Зі Тис дів дав сій ек Тв о йвжЕ Тк ода ХЕ й зо т во
Маю что Фу ою. ху. Томи «Сину у З є ил т че цл- ха стік ММ кг Кука
Мей сій їжи Щек беж Бец Ак дек біз Аяр ЖВвЕ АлМа Уві Тех Тую су ве ї Ко ще зи шо пло щожех р Б ж Ж я су Ед ту учи Я жи Ку Ух жи о Пк кун 1 дк цк дів Арка січ біу їїєе Твх УВО ТР Тхв осі БІБ ОФУ ЖТВЕ ТБк УВУ тТАХ зи х ту зах щю 105 о
ЧІ Ж уми Сак їх - Сеня ля не Кожух ої Те Мор ї7-57 ТУ р у Зою як їжи ре Хр уче до аю Кук Жодтюо фл дк Фе дає. 42 рих Трач Їде -оо фУзкту "ві Зак бдаж Ліз Бек ТНК У У шМ КЖх ке жа СЛ КК інзм о віщ КК
ТЕ З тк
КО ї5О и кує Же Тож Жузу Ля из Я хх (хх ПИ Ді у т Право ти гу и 2ву сек Буш Чех ТтВвЖ Зех СіУ сту ТВх ліз іа а БЕ Сув БПоем о Уві уд я ух яд т т е її
МА МОЗ ще туш Див Теж ВЕ оркО біб бтз уд тТнЕ Чаї Зв те) дви дах пі Вів мух Ана Тую ВПБ рРХОо біб роб Уа Тв Уа Бех Тр Ав о пех сМ1У дід тА 5 жк вх ох я ва ЛЕ ва
Жсяхая Яну ую о Пд й 1 «ж ХЕ расу. ТИ в -о року ану ЩО ще дл жду й бод лу Я се жа ше ААУ хау пев отТпе сте БжоОо дія У. Са се же Бех СА
Ук ту че
АО 1 ги КО ч. ет коп даю Ко Фе рхочи м до ту жк ти що хх Учряк Фк дж СК Я її про, м
Фахміу сля ба Федя пу ХК по ХК че кх Ше Жду лох КУ хх мем Ух ка зем сш ее аю УВУ ВЕ Уві жо Бшк ваш век зані А У з па з 5 Зм
ЩО ї25 що пером у тує нт Хе Дам їх ос Ма ст сла Ше Хм Ще у Мк ТТ хувк
ТЕ сій тТвх Тут іє Су Ав Уві дз біз Буз вБЕОЗ сег Ав оТвЕ БУ р «ет ак
ЛИ аю ки «т чн Жатки 35 ел жа с ок жу уся Ту тар тр ВШ у Мі уто с ува чщі вн МУВ ух Уві са БЕ, У в'бБЕЖж ов да ОМ В Тв Вів Тнк ОО шШ М тато КЛ лит
ОК ох Шо о кер Фони аю хх Ж Руди ил т Жах и у у бує хи Зх ижо т гжу.
Бо бус я У жо Вів во ім бно фазі (51 У Ж КЛ шк У Ех бебі пута лускех - З ш тр г
Ж М я чи ж, М, а зх м я м ос р - іно . ок рин м я одою пе с здох я поле Тих З уи Тозху Покех охркуо Йгвх : уз я Тк сідху их що ря і випав обко Ко був Бк був Аво ТЕ Без Меб Тієе Бек ве ТВвЕ БуОо ФіМ же рен Ек ше БІ ей «УЗ худ, свьшж ско лу тд лю ау ка ку я до п пет Бра щі уд бух чаї вБжЖ св Узі Уві Уві ве Узі пек нів бій де Ка шіб Уві МСуд тк Ух алу р ит АК я гум; пах бачу я Ти их їх» ХА ха ху іїі- 5 й тю тх бе фун У деко таз о йзп ох сухо ща Ба М УВК їй: та1ї ніш Ав Ага У Сх ВЕ МУ худ там ЗО КЕ, які РАКУ еко туш зок т КУ ою жмут у Тукне буква Сб. Ме жи ха т ню КОЖ осх ха ко АкОб щіль аль і Ту дев Беж Бик Ої ЕК вар о Я Бх Уві Бех Уві Ген ут ку "хо та шо ж ши
Ке що ж т я їх со в деле Уж ж КУ ТУ ку из с Жодежюх ех МУ 7, -- ж Мох твпЕ о УЩА яма Ні і ДВ тощо СТО СУ му АВ ОКУ Гу З СУ вух : УЖ оне ) : щих що х ких хору
ЗУ ЗО ХКІВ чи дя им у боже Ку жа Ум з го три жила гою М пов тому ча Бех дви тУв ніш шо нНЕВ ЕКО та А У пе зїіє в А суху пу прак з За 335 хім ту зх т Фа Дод яю ту Між З Шик ПЗ Ток: Де мит дух діва був сіуУу Бі РІЗ Дгц БІВ БЕ бій Уві ТУх Тс цей БЕОо РЕ бах и тА, г
ЗАВ її ЗИ
Ту ситу Пошех тя уч. ті пох Ки г Туя жк Му Сток " 7 де гля жа хе ул тк дЕЗ в пли цем жк УЗ Аз йо УВО ех шо ах оСУ ве У му шик прю пек
ЗАВ ко ЗБ жом ТУ ббужже прю яти М кл у З хх зе хх. Уся м дух А Фени ж Моне я жд Ам спіУ й ТУЮ РКО бек Ав обі Аа Уві оле тю ма бек бать БАХ са
В: Я Е Е ато ат З
ФУ ил. Дт ду кия Пен ок Мем 3 Ежтаюю Кк Сули у сокуії Духу Ферми КІ гу хо бо й Ан тує був о ЖвІ ТВж РЕ РЕ Узва Пео Ажю Беб Ав ос У
За що 395 й
Ми ОТ хе ТУ о Міфи Жов Ж дм тав піс 1 Теза їх Шут ою Ср ж щек ЕП Бе рей гух лек був їжц ТВ Уві Аз о був БеЖ дхй ЖЕр осі ук пор Ал ща 5 ік гена ЕМО Мои 12 Ти п, жди Ук Заштю хат ех Я дю я АК Он а НА я зеАТ ому дев Ма пе БЕЖ с Я їх Е ко бйві Мей МйівоЗзіш іа їіх мл о ва доз де аа як ЗА У її пПхуе ЛП 1 Ж аю ж дже То путе Жир Женя хх пав щук увЕ Со вух ве іжеало й їн ех Бже са У с ях й ЛЗ 4 ІЗ «210» 24 «2115 219 «2125» РВТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична «400» 24 гм Же хи Клубу Св Мррючио ку с ори з но А ЧАН Мт ко шує
Аа їде УщІ Мет Тих щі жвВО ВЕБ феб пек гей бек Уаі ТВЕ БЕОо Суу 3 к че ЗЕ ї У 18 М
КІЗ ж. уче От суч Хе бро рт со жи би дики МСЕ ж бод х пт. я. пк то
Зіз го вів бек 116 дек сухо Був шех бе ів шек їй їжа бук ше о а жо
Деу кі чує Ж тру бу 5 що Пух Кояжхуу окт З ду Ж жк Тра 1 їн жо ну дач Бі Бу ТР ТУЖ бец ДЕ ЩЕЮ Бем бе; о ї52ї м КО М АХ их 38 4 45
Туя Ж у кто Ж му обом вен чне Жах бе Му у ху Уроки
ЕФ Сіп цей йо Зіє ТУЮ дія Уві Бех був бю Аврощех бі Уві БЕ ща ззя Ол
М не що ше ко БбчкУ щуки 13» Фр у Ух слу зах бо дав БУК пу ахОт «аж ту дво дк це Хес біу бах біУу бек сіу ТВх звю о Бе ТВ Сем був їх щи А сих в маже т їй с дбаючи Ху Мк Вк Ек ода кн, У ех хх тіки бак фе Арт Ток у
Бех дкз Уві Біц віз сій Ав о Уді спа ві ТУЮ ТУЮ Су Уві бів суу
У ті Ж
М ЗО о
Те віз ТУх Бко РБае ТВх впе озіу бій БУ Тв оЗух Тен біз бів Був 150 105 118
Ако ТВгоЗві дія дів Бхо дес уві Ббе їі Ре Бео Рез дек даробіц 515 іх 15 бСіп оіша Був век СТУ ТЕ Атїв бек Уі а ух ем обейз Авп дет га її 135 ха
Тих Бо Аха біз Аза був Уві бів Тхр обу У дер ойва Дів бе бр 145 МО у ТО
Зех бЗіу дви бек бів бій бек Уві ТОх біз біб Авробек був яю бе ї55 ї7о 175
ТІ тую йех Се» Бек Бех ТБх без бких ба) дек бу Аза Авво тую бай їук Ні БУВ Уві тТук Абав Су са Уві Тв НЕВ о ОЗійп о Зі їм; дек ошех 195 здо 2о5 ко Увазі ТЕ уч сек Ре Ав о Ака зі бій був о 18
Claims (38)
1. Антитіло, яке зв'язує людський МЗросїіш Ар, яке містить легкий ланцюг (ІС), який має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 13 або 5ЕО ІЮ МО: 14, і важкий ланцюг (НС), який має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 12.
2. Антитіло за п. 1, яке містить І С, який має амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 13, і НС, який має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 12.
3. Антитіло за п. 1, яке містить І С, який має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 14, і НС, який має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 12.
4. Антитіло за будь-яким з пп. 1-3, яке містить два І! С і два НС, де амінокислотна послідовність кожного ІС являє собою 5ЕО ІЮО МО: 13 або 5ЕО ІЮ МО: 14, і амінокислотна послідовність кожного НС являє собою 5ЕО ІЮ МО: 12.
5. Антитіло за п. 4, в якому амінокислотна послідовність кожного ІС являє собою 5ЕО ІЮО МО: 13 і амінокислотна послідовність кожного НС являє собою ЗЕО ІЮ МО: 12.
6. Антитіло за п. 4, в якому амінокислотна послідовність кожного І С являє собою 5ЕО ІЮО МО: 14 і амінокислотна послідовність кожного НС являє собою ЗЕО ІЮ МО: 12.
7. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло за будь-яким з пп. 1-6 і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів.
8. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні стану, що характеризується відкладенням Ар.
9. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні стану, вибраного з клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії.
10. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні стану, вибраного з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера і тяжкої форми хвороби Альцгеймера. Зо
11. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в уповільненні погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії.
12. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в уповільненні погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера і тяжкої форми хвороби Альцгеймера.
13. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в зменшенні кількості амілоїдних бляшок АВ у головному мозку.
14. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні стану, який характеризується відкладенням АВ у пацієнта, який має генетичну мутацію Р5ЕМІ1 Е280А.
15. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні стану, який характеризується відкладенням АВ у пацієнта, який має генетичну мутацію, що спричинює аутосомно-домінантну хворобу Альцгеймера.
16. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію Р5ЕМІ1 Е280А.
17. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію, що спричинює аутосомно- домінантну хворобу Альцгеймера.
18. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в профілактиці втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію РБЕМІ1 Е280А.
19. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в профілактиці втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію, що спричинює аутосомно-домінантну хворобу Альцгеймера.
20. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в профілактиці стану, вибраного з клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії.
21. Антитіло за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в профілактиці стану, вибраного з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера і тяжкої форми хвороби Альцгеймера.
22. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування стану, що характеризується відкладенням Ав.
23. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування стану, вибраного з клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії.
24. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування стану, вибраного з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера і тяжкої форми хвороби Альцгеймера. Зо
25. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для уповільнення погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії.
26. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для уповільнення погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта, в якого діагностований стан, вибраний з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера і тяжкої форми хвороби Альцгеймера.
27. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для зменшення кількості амілоїдних бляшок АВ у головному мозку.
28. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування стану, який характеризується відкладенням АВ у пацієнта, який має генетичну мутацію РЕМ Е280А.
29. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування стану, що характеризується відкладенням АВ у пацієнта, який має генетичну мутацію, що спричинює аутосомно-домінантну хворобу Альцгеймера.
30. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію РБЕМ'І Е280А.
31. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію, що спричинює аутосомно-домінантну хворобу Альцгеймера.
32. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для профілактики втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію Р5ЕМІ Е280А.
33. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для профілактики втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у пацієнта, який має генетичну мутацію, що спричинює аутосомно-домінантну хворобу Альцгеймера. Зо
34. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для профілактики стану, вибраного з клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії.
35. Застосування антитіла за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для профілактики стану, вибраного з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера і тяжкої форми хвороби Альцгеймера.
36. Фармацевтична композиція для застосування в лікуванні стану, який характеризується відкладенням АВ, яка містить ефективну кількість антитіла за будь-яким з пп. 1-6.
37. Фармацевтична композиція для застосування у лікуванні стану, вибраного з клінічної стадії або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної стадії або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, яка містить ефективну кількість антитіла за будь-яким з пп. 1-6.
38. Фармацевтична композиція для застосування в лікуванні стану, вибраного з продромальної форми хвороби Альцгеймера, легкої форми хвороби Альцгеймера, помірної форми хвороби Альцгеймера і тяжкої форми хвороби Альцгеймера, яка містить ефективну кількість антитіла за будь-яким з пп. 1-6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762487550P | 2017-04-20 | 2017-04-20 | |
| PCT/US2018/027718 WO2018194951A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-04-16 | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126806C2 true UA126806C2 (uk) | 2023-02-08 |
Family
ID=62111232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201910202A UA126806C2 (uk) | 2017-04-20 | 2018-04-16 | АНТИТІЛО ДО БЕТА-АМІЛОЇДНОГО ПЕПТИДУ N3pGlu ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10647759B2 (uk) |
| EP (1) | EP3612559A1 (uk) |
| JP (3) | JP6900500B2 (uk) |
| KR (2) | KR102567295B1 (uk) |
| CN (2) | CN117024583A (uk) |
| AR (1) | AR111208A1 (uk) |
| AU (2) | AU2018255221B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019018810A2 (uk) |
| CA (1) | CA3058482C (uk) |
| CL (1) | CL2019002922A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019011349A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190445A (uk) |
| DO (1) | DOP2019000241A (uk) |
| EA (1) | EA201992163A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP19075146A (uk) |
| IL (1) | IL269003A (uk) |
| JO (1) | JOP20190247A1 (uk) |
| MA (1) | MA50144A (uk) |
| MX (2) | MX2019012445A (uk) |
| NZ (1) | NZ758066A (uk) |
| PE (1) | PE20200011A1 (uk) |
| PH (1) | PH12019502361A1 (uk) |
| SA (1) | SA519410311B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201909022PA (uk) |
| TW (2) | TWI789644B (uk) |
| UA (1) | UA126806C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018194951A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202007868B (uk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201827467A (zh) | 2016-11-03 | 2018-08-01 | 比利時商健生藥品公司 | 焦穀胺酸類澱粉蛋白－β之抗體及其用途 |
| JOP20190247A1 (ar) * | 2017-04-20 | 2019-10-20 | Lilly Co Eli | أجسام بيتا ببتيد النشوانية المضادة لـ N3pGlu واستخداماتها |
| US20220177560A1 (en) | 2019-03-26 | 2022-06-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to Pyroglutamate Amyloid-B and Uses Thereof |
| WO2021151011A2 (en) * | 2020-01-24 | 2021-07-29 | The Board Of Trustees Of Western Michigan University | Treatment of neurodegenerative proteinopathies using fas apoptosis inhibitory molecule (faim) or a fragment and/or a mimetic thereof |
| IL301572A (en) | 2020-10-02 | 2023-05-01 | Lilly Co Eli | Methods for reducing the protein content of the host cell in protein purification processes |
| JP2024503025A (ja) | 2021-01-11 | 2024-01-24 | イーライ リリー アンド カンパニー | 抗Ｎ３ｐＧｌｕアミロイドベータ抗体及びその使用 |
| TW202300517A (zh) | 2021-03-12 | 2023-01-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗類澱粉β抗體及其用途 |
| TW202300518A (zh) | 2021-03-12 | 2023-01-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途 |
| WO2022251048A1 (en) | 2021-05-24 | 2022-12-01 | Eli Lilly And Company | Anti-amyloid beta antibodies and uses thereof |
| JP7306746B2 (ja) * | 2021-09-16 | 2023-07-11 | 株式会社ユニバーサルエンターテインメント | 遊技機 |
| JP7306745B2 (ja) * | 2021-09-16 | 2023-07-11 | 株式会社ユニバーサルエンターテインメント | 遊技機 |
| JP7268910B2 (ja) * | 2021-09-16 | 2023-05-08 | 株式会社ユニバーサルエンターテインメント | 遊技機 |
| IL312045A (en) * | 2021-10-22 | 2024-06-01 | Lilly Co Eli | Combination therapy with O-GLCNACASE (OGA) inhibitors. |
| AU2022379194A1 (en) | 2021-10-29 | 2024-05-02 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods targeting interleukin-34 |
| WO2023076970A1 (en) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods targeting interleukin-34 |
| WO2023076971A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Eli Lilly Company | Compounds and methods targeting interleukin-34 |
| IL312380A (en) | 2021-10-29 | 2024-06-01 | Lilly Co Eli | Compounds and methods targeting interleukin-34 |
| WO2023150483A1 (en) | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Eli Lilly And Company | Regional tau imaging for diagnosing and treating alzheimer's disease |
| CN117327168A (zh) * | 2022-06-24 | 2024-01-02 | 厦门大学 | B2M-GluN1封闭肽、其药物组合物及用途 |
| WO2024107683A1 (en) * | 2022-11-17 | 2024-05-23 | Eli Lilly And Company | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA ANTIBODIES, DOSES, AND USES THEREOF |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0108676B8 (pt) * | 2000-02-24 | 2021-05-25 | Lilly Co Eli | anticorpos humanizados que sequestram peptídeo amilóide beta e seus usos no tratamento de condições caracterizadas por formação de placas amiloides, bem como composição farmacêutica que compreende os referidos anticorpos |
| US7122374B1 (en) | 2002-04-09 | 2006-10-17 | Takaomi Saido | Amyloid beta-protein 3(pE)-42 antibodies and uses thereof |
| CA2487528A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Innogenetics N.V. | Prevention, treatment and diagnosis of diseases associated with beta-amyloid formation and/or aggregation |
| WO2005025616A1 (ja) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 抗体の用途 |
| EP2298807A3 (en) | 2004-07-30 | 2011-05-18 | Rinat Neuroscience Corp. | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
| UY29504A1 (es) * | 2005-04-29 | 2006-10-31 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos. |
| PL2046833T3 (pl) | 2006-07-14 | 2014-01-31 | Ac Immune Sa | Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta |
| US20110092436A1 (en) | 2008-06-12 | 2011-04-21 | Affiris Ag | Compounds for treating symptoms associated with parkinson's disease |
| CA2730073A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | University Of Zurich | Method of promoting neurogenesis |
| JP5828762B2 (ja) | 2008-07-21 | 2015-12-09 | プロビオドルグ エージー | 診断用抗体アッセイ |
| WO2011151076A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin | MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING Αβ OLIGOMERS |
| WO2012021475A2 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Eli Lilly And Company | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| LT3042917T (lt) | 2010-08-12 | 2018-05-10 | Eli Lilly And Company | Antikūnai prieš n3pglu beta amiloidinį peptidą ir jų panaudojimas |
| WO2015175769A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Biogen Ma Inc. | Methods for the detection of amyloid beta oligomers in biological samples |
| TWI599358B (zh) | 2014-09-16 | 2017-09-21 | 美國禮來大藥廠 | 組合療法 |
| IL290488B1 (en) * | 2015-04-13 | 2024-03-01 | Pfizer | Therapeutic antibodies and their uses |
| JOP20170004B1 (ar) | 2016-01-15 | 2022-09-15 | Lilly Co Eli | الأجسام المضادة لببتيد بيتا النشوي مضاد N3pGlu واستخداماته |
| TWI735600B (zh) | 2016-07-01 | 2021-08-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗－N3pGlu類澱粉β肽抗體及其用途 |
| JOP20190247A1 (ar) * | 2017-04-20 | 2019-10-20 | Lilly Co Eli | أجسام بيتا ببتيد النشوانية المضادة لـ N3pGlu واستخداماتها |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0247A patent/JOP20190247A1/ar unknown
-
2018
- 2018-04-09 AR ARP180100882A patent/AR111208A1/es unknown
- 2018-04-09 TW TW109140166A patent/TWI789644B/zh active
- 2018-04-09 TW TW107112023A patent/TWI705975B/zh active
- 2018-04-16 CR CR20190445A patent/CR20190445A/es unknown
- 2018-04-16 MA MA050144A patent/MA50144A/fr unknown
- 2018-04-16 KR KR1020227001314A patent/KR102567295B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-16 CN CN202310757235.4A patent/CN117024583A/zh active Pending
- 2018-04-16 US US15/953,716 patent/US10647759B2/en active Active
- 2018-04-16 MX MX2019012445A patent/MX2019012445A/es unknown
- 2018-04-16 WO PCT/US2018/027718 patent/WO2018194951A1/en unknown
- 2018-04-16 SG SG11201909022P patent/SG11201909022PA/en unknown
- 2018-04-16 NZ NZ758066A patent/NZ758066A/en unknown
- 2018-04-16 EA EA201992163A patent/EA201992163A1/ru unknown
- 2018-04-16 CA CA3058482A patent/CA3058482C/en active Active
- 2018-04-16 KR KR1020197030416A patent/KR102352670B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-16 JP JP2019551563A patent/JP6900500B2/ja active Active
- 2018-04-16 UA UAA201910202A patent/UA126806C2/uk unknown
- 2018-04-16 EP EP18722325.0A patent/EP3612559A1/en active Pending
- 2018-04-16 BR BR112019018810A patent/BR112019018810A2/pt unknown
- 2018-04-16 AU AU2018255221A patent/AU2018255221B2/en active Active
- 2018-04-16 PE PE2019002050A patent/PE20200011A1/es unknown
- 2018-04-16 CN CN201880025982.6A patent/CN110582511B/zh active Active
-
2019
- 2019-08-29 IL IL26900319A patent/IL269003A/en unknown
- 2019-09-20 DO DO2019000241A patent/DOP2019000241A/es unknown
- 2019-10-14 CL CL2019002922A patent/CL2019002922A1/es unknown
- 2019-10-15 CO CO2019011349A patent/CO2019011349A2/es unknown
- 2019-10-16 SA SA519410311A patent/SA519410311B1/ar unknown
- 2019-10-17 PH PH12019502361A patent/PH12019502361A1/en unknown
- 2019-10-17 MX MX2022011817A patent/MX2022011817A/es unknown
- 2019-10-18 EC ECSENADI201975146A patent/ECSP19075146A/es unknown
-
2020
- 2020-04-08 US US16/843,503 patent/US11078261B2/en active Active
- 2020-12-17 ZA ZA2020/07868A patent/ZA202007868B/en unknown
-
2021
- 2021-06-14 AU AU2021203927A patent/AU2021203927B2/en active Active
- 2021-06-16 JP JP2021099897A patent/JP7227312B2/ja active Active
- 2021-08-02 US US17/391,821 patent/US20210371509A1/en active Pending
-
2023
- 2023-02-09 JP JP2023018535A patent/JP2023058623A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126806C2 (uk) | АНТИТІЛО ДО БЕТА-АМІЛОЇДНОГО ПЕПТИДУ N3pGlu ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ | |
| CN101287841B (zh) | 抗-αvβ6抗体及其用途 | |
| ES2526079T3 (es) | Anticuerpo anti-ILT7 | |
| JP6518199B2 (ja) | Ｍｉｃａおよびｍｉｃｂタンパク質に対する抗体 | |
| UA123862C2 (uk) | Моноклональне антитіло, специфічне до гіперфосфорилованого тау-білка, і спосіб його застосування | |
| UA125819C2 (uk) | ВИДІЛЕНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З gp120 ВІРУСУ ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ | |
| CN109563169A (zh) | 抗hla-g特异性抗体 | |
| US20230348584A1 (en) | Use of anti-fam19a5 antibodies for treating cancers | |
| UA124615C2 (uk) | АНТИТІЛО ПРОТИ ПОДІБНОГО ДО Fc-РЕЦЕПТОРА БІЛКА 5 (FcRH5) | |
| JP2019503709A (ja) | ヒト化抗ｃｄ７３抗体 | |
| UA125501C2 (uk) | Моноклональне антитіло, або його антигензв'язувальний фрагмент, яке здатне специфічно зв'язуватися з альфа-синуклеїном людини, його застосування та спосіб лікування синуклеопатії | |
| UA122676C2 (uk) | Біспецифічна антигензв'язувальна молекула проти folr1 і cd3, що активує t-клітини | |
| UA126269C2 (uk) | АНТИТІЛОПОДІБНИЙ ЗВ’ЯЗУВАЛЬНИЙ БІЛОК, ЯКИЙ СПЕЦИФІЧНО ЗВ’ЯЗУЄТЬСЯ З ПОЗАКЛІТИННИМ ДОМЕНОМ CD3<font face="Symbol">e</font> ЛЮДИНИ І З CD123<font face="Symbol">e</font> | |
| UA118749C2 (uk) | Конструкція антитіла до cdh19 і cd3 | |
| KR20190028436A (ko) | 과인산화된 타우에 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 | |
| UA125366C2 (uk) | Антитіло, яке специфічно зв’язується з людським cd127 | |
| UA121453C2 (uk) | Спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка містить антитіло | |
| UA118950C2 (uk) | Поліпептид, який зв'язує специфічний мембранний антиген простати та комплекс т-клітинного рецептора | |
| UA127308C2 (uk) | Активована протеазою біспецифічна молекула, яка зв'язує т-клітини | |
| CN101500592A (zh) | 控制组织因子信号转导特异性的组合物和方法 | |
| UA125136C2 (uk) | Антитіла, які зв'язуються з сортиліном і пригнічують зв'язування програнуліну | |
| KR20220128332A (ko) | Lilrb2에 대항하는 단일-도메인 항체 | |
| US20120107364A1 (en) | Antibody having anti-cancer activity | |
| US20230399369A1 (en) | Wnt signaling agonist molecules | |
| CN102548573B (zh) | Nkg2d抑制剂在治疗心血管和代谢疾病如2型糖尿病中的用途 |