JP2023116708A - 癌を治療するためのkras阻害剤の投与 - Google Patents
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Abstract
【課題】癌患者にKRAS G12C阻害剤、つまりAMG-510を投与する方法を提供すること。【解決手段】AMG-510を180mg、360mg、720mg又は960mgの1日量で投与するステップを含む方法とする。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年5月14日出願の米国仮特許出願第62/847,862号及び2019年6月27日に出願の米国仮特許出願第62/867,747号の利益を主張するものであり、前記特許はどちらも本明細書に完全に記載されているかのように全体として及びあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年5月14日出願の米国仮特許出願第62/847,862号及び2019年6月27日に出願の米国仮特許出願第62/867,747号の利益を主張するものであり、前記特許はどちらも本明細書に完全に記載されているかのように全体として及びあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
KRAS遺伝子突然変異は、膵臓癌、肺腺癌、結腸直腸癌、胆のう癌、甲状腺癌及び胆管癌において一般的である。KRAS突然変異は、NSCLC患者の約25%でも観察され、一部の研究は、KRAS突然変異がNSCLC患者の負の予後因子であることを示している。最近、V-Ki-ras2 Kirstenラット肉腫ウイルスの癌遺伝子相同体(KRAS)突然変異は、結腸直腸癌における上皮成長因子受容体(EGFR)標的化療法に対する耐性を付与することが見出されており;従って、KRASの突然変異状態は、TKI療法の処方前に重要な情報を提供することができる。総合すると、膵臓癌、肺腺癌又は結腸直腸癌の患者、特にKRAS突然変異を特徴とするこのような癌を有すると診断された患者及び化学療法後に進行した患者を含む患者のための新規な医学的治療の必要性が存在する。残基G12、G13及びQ61における発癌性KRAS突然変異は、固形悪性腫瘍で見出される最も一般的なRAS突然変異の代表的なものである。最近、スイッチIIポケット(SIIP)に隣接する突然変異体システインと反応し、KRASをその不活性なGDP結合状態にロックする共有結合小分子阻害剤で、KRASG12Cを標的化できることが実証されている。
KRASはヒトの癌において最も頻繁に突然変異する癌遺伝子であり、腫瘍内で重要なシグナル伝達タンパク質をコードする。KRASG12C突然変異体は、有望な前臨床活性を有する共有結合阻害剤を設計するために利用されてきたシステインを保有する。本発明者らは、新規な結合相互作用並びに著しく増強された効力及び選択性を有する一連の阻害剤を最適化した。これらの努力は、臨床開発において最初のKRASG12C阻害剤であるAMG 510(本明細書では化合物Aとも呼ぶ)の発見に繋がった。前臨床AMG 510治療は、KRAS p.G12C腫瘍を退縮させ、化学療法及び標的薬剤の抗腫瘍有効性を有意に改善した。免疫コンピテントマウスでは、AMG 510による治療は炎症誘発性腫瘍微小環境に繋がり、免疫チェックポイント阻害と組み合わせて永続性のある治癒をもたらした。治癒したマウスは、同質遺伝子KRAS p.G12D腫瘍の増殖を退けたが、これは共有抗原に対する適応免疫を示唆している。AMG 510は最初の投薬コホートにおける臨床的抗腫瘍活性の予備的証拠を示し、有効な治療を欠く患者のための潜在的に形質転換による治療を表す。
KRAS癌タンパク質は、腫瘍細胞の増殖及び生存に関与する細胞内シグナル伝達経路の必須メディエーターであるGTPアーゼである。正常細胞では、KRASは分子スイッチとして機能し、不活性なGDP結合状態と活性なGTP結合状態とを交互に繰り返す。これらの状態間の遷移は、GTPをロードし、KRASを活性化するグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)、及びKRASを不活性化するためにGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)によって触媒されるGTP加水分解によって促進される。GTPのKRASへの結合は、RAF-MEK-ERK(MAPK)を含むシグナル伝達経路を誘発するエフェクターの結合を促進する。KRASの体細胞性活性化突然変異は、癌の特徴であり、GAPの会合を妨げ、それによってエフェクター結合を安定化し、KRASシグナル伝達を増強する。KRAS突然変異腫瘍の患者は、有意に芳しくない転帰及びより悪い予後を有する。サブセットの腫瘍タイプについては、幾つかのMAPK経路タンパク質(例えば、MEK、BRAF、EGFR)の臨床的に認可された阻害剤が存在するが、現在まで、KRAS突然変異腫瘍に対して選択的である臨床分子は存在しない。更に、幾つかのMAPK経路標的療法は、臨床的有効性が欠如するために、KRAS突然変異腫瘍の治療には禁忌である。更に、非腫瘍又は非突然変異選択的療法は、正常細胞におけるMAPKシグナル伝達の阻害のために、標的毒性を導入する可能性がある。これは、このような薬剤を標準治療又は免疫療法と組み合わせるための有用性を制限し得る。従って、正常細胞に責任を課さない腫瘍選択的治療法の開発に対する、有意な満たされていない必要性が存在する。
KRAS p.G12Cは、肺腺癌のおよそ13%、結腸直腸癌の3%及び他の固形腫瘍の2%に存在する。KRASG12Cの突然変異体システインは、KRASの不活性GDP結合型に存在するポケット(P2)に隣接して存在する。P2と突然変異体システインとの近接は、共有結合阻害剤の広範な探索に繋がった。KRASG12Cの最初に報告された求電子スクリーニングは、前臨床KRAS p.G12Cモデルにおけるインビボ有効性を示すARS-1620の最終的な同定に繋がった。Araxes PharmaのARS-1620は概念証明、突然変異体選択的KRAS阻害にとってのマイルストーンであったが、これは前臨床試験のツール化合物であると位置付けられた。本発明者らは、有効性及び選択性を実質的に高めるために以前には利用されていなかったKRASG12Cの表面溝を利用する、一連の新規なアクリルアミド系分子を同定した。集中的な求電子スクリーニング及び構造に基づく設計は、ヒトの臨床試験に到達した最初のKRASG12C阻害剤であるAMG 510の発見に至った(www.clinicaltrials.gov NCT03600883を参照されたい)。本明細書では、本発明者らは、AMG 510の圧倒的な臨床活性を提示する。
本明細書で提供されるのは、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に化合物Aを180mg、360mg、720mg又は960mgの1日量で投与するステップを含む方法である。様々な場合に、1日量は、180mgである。様々な場合に、1日量は、360mgである。様々な場合に、1日量は、720mgである。様々な場合に、1日量は、960mgである。用量は、経口投与することができる。用量は、単回1日量として投与され得る。様々な場合に、対象には、化合物Aが少なくとも1カ月間、又は少なくとも3カ月間、又は少なくとも6カ月間投与される。
本明細書で開示した方法において化合物が投与される対象は、癌を有する。癌は、固形腫瘍であり得る。癌は、KRAS G12C突然変異癌であり得る。一部の場合に、癌は、非小細胞肺癌である。一部の場合に、癌は、結腸直腸癌である。一部の場合に、癌は、前立腺癌である。様々な場合に、対象は、化合物Aによる療法の開始前に、少なくとも1種(例えば、少なくとも2種)の他の全身性癌療法を受けていた対象である。
様々な場合に、少なくとも1カ月間に渡り化合物Aが投与された対象は、化合物A療法と関連する何れのグレード3又はグレード4の有害事象も示さない。一部の場合に、対象は、化合物Aの少なくとも3カ月間の投与後に化合物A療法と関連する何れのグレード3又はグレード4の有害事象も示さない。様々な場合に、対象は、化合物Aの投与後に少なくとも安定(stable disease)を示す。一部の場合に、対象は、化合物Aの投与後に少なくとも部分奏効(partial response)を示す。
様々な場合に、本明細書に開示した方法は、化学療法薬の投与を更に含み得る。一部の場合に、化学療法薬は、抗PD1抗体を含む。一部の場合に、抗PD1抗体は、ペンブロリズマブ(Keytruda)、ニボルマブ、AUNP-12、AMG 404又はピジリズマブである。一部の場合に、化学療法薬は、抗PDL1抗体を含む。一部の場合に、抗PDL1抗体は、アテゾリズマブ、MPDL3280A、アベルマブ又はデュルバルマブである。一部の場合に、化学療法薬は、MEK阻害剤を含む。一部の場合に、MEK阻害剤は、トラメチニブ、ピマセルチブ、PD-325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973又はAZD8330である。一部の場合に、化学療法薬は、CDK4/6阻害剤を含む。一部の場合に、CDK4/6阻害剤は、アベマシクリブ又はパルボシクリブを含む。一部の場合に、化学療法薬は、PI3K阻害剤を含む。一部の場合に、PI3K阻害剤は、AMG 511又はブパリシブを含む。
下記の図面では、PDは、進行(progressive disease)を指し、PRは、部分奏効を指し、及びSDは、安定を指す。
本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象に化合物Aを投与するステップにより癌を治療する方法である。化合物Aは:
の構造を有する。一部の場合に、化合物Aは、AMG 510と呼ばれる。化合物Aは、薬学的に許容される同位体標識バージョンとして提示され得るが、ここで1個以上の原子は、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。化合物A内に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O及び18Fが挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式、又は薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特性解析することによって、化合物Aの有効性を決定又は測定するのを助けるのに有用であり得る。化合物Aの所定の同位体標識バージョン、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬剤及び/又は基質組織分布の研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち3H及び炭素14、即ち14Cは、取り込みの容易さ及び検知の容易な手段の観点から、この目的ために特に有用である。
重水素、即ち、2H等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらし得、従って、一部の状況で好ましい。
11C、18F、15O及び13N等の陽電子放出同位体との置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法(PET)研究において有用であり得る。構造(I)の同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた従来型技術によって調製することができる。本明細書に開示した同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた従来型技術によって調製することができる。
化合物Aは、光学異性体及び配座異性体(又はコンフォーマー)を含む立体異性体(即ち、原子の空間的配置のみ異なる異性体)として存在し得る。他に特に指示しない限り本明細書で言及する化合物Aは、両方が純粋な個別立体異性体調製物及びそれぞれの濃縮調製物、並びに両方がそのような立体異性体のラセミ混合物、並びに当業者に知られた方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及びエナンチオマーの全ての立体異性体を含む。一部の場合に、化合物Aは、4-((S)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン:
として提供される。
化合物Aは、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅くされる場合に生じる、配座立体異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。化合物Aは、他に特に指示しない限り本明細書で言及する場合は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれの濃縮調製物、又はそれぞれの不特定混合物としての全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合は、異性体種の分離及び単離が可能であり得る。異性体種の分離及び単離は、よく知られ且つ一般に認められている記号「M」又は「P」によって適切に示される。一部の場合に、化合物Aは、4-((S)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン及びM-アトロプ異性体:
として提供される。一部の場合に、化合物Aは、4-((R)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン及びM-アトロプ異性体:
として提供される。
一部の場合に、化合物Aは、4-((S)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン及びP-アトロプ異性体:
として提供される。一部の場合に、化合物Aは、4-((R)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン及びP-アトロプ異性体:
として提供される。一部の場合に、化合物Aは、上記の異性体の混合物として提供される。
化合物Aは、以前に報告されたように、例えば、概して国際公開第2018/119183号パンフレットにおいて開示されたように、又は同第2018/217651号パンフレットにおいて開示されたように調製することができる。
化合物Aは、その薬学的に許容される塩として提供され得る。薬学的に許容される塩の企図された実施例は、塩基付加塩及び酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンを用いて形成され得る。化合物の薬学的に許容される塩は又、薬学的に許容されるカチオンを用いて調製され得る。好適な薬学的に許容されるカチオンは、当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウムカチオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄等である。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸又は有機酸の塩が挙げられる。好適な酸塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者には周知であり、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸と;有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸又はN置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との;及び天然のタンパク質の合成に関与する20個のαアミノ酸、例えばグルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ酸との、及び又フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン2-スルホン酸、ナフタレン1,5-ジスルホン酸、2-若しくは3-ホスホグリセリン酸、グルコース6-リン酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメートの形成を伴う)との又はアスコルビン酸等の他の酸有機化合物との塩が挙げられる。
化合物Aは、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて医薬製剤(更に、互換的に組成物とも呼ばれる)を提供することができる。賦形剤は、希釈剤又は担体であってよい。好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者が決定することができる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,1435-712(18th ed.,Mack Publishing Co,Easton,Pennsylvania,1990)を参照されたい。製剤は、投与される薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、好適な用量は、体重、体表面積又は器官サイズに応じて算出され得る。適切な治療用量を決定するために必要である計算の更なる微調整は、特に、本明細書に開示した投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で得られた薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行わずに当業者によって機械的に行われる。語句「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」は、動物又はヒトに投与される場合の有害なアレルギー性の又は他の不利な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容される」は、任意の、且つ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質用のそのような賦形剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が治療組成物と不適合でなければ、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な有効成分も又、本組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレインベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、L-ロイシン、第三リン酸カルシウム、L-チロシン、L-プロリン、L-リシンアセテート、DATEM(乳化剤)、L-グルタミン、L-バリン、第二リン酸カリウム、L-イソロイシン、L-アルギニン、L-アラニン、グリシン、L-アスパラギン一水和物、L-セリン、クエン酸カリウム、L-トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、L-ヒスチジン、L-メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、L-グルタミン酸、L-シスチン二塩酸塩、L-トリプトファン、L-アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、m-イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、L-カルニチン、αトコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンA、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、β-カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンD3及びシアノコバラミンを含み得る。
化合物Aを含有する医薬組成物は、従来法において、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。
経口投与のために、好適な組成物は、化合物Aと当技術分野で周知の担体等の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者による経口摂取のために、化合物Aが錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、化合物Aを固体賦形剤と共に添加するステップ、任意選択的に、得られた混合物を粉砕するステップ、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理するステップにより得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤について周知であり、例えば結合剤(例えば、天然又は合成ポリマー)、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び香味剤、コーティング剤、保存剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤及び様々な製剤タイプのための担体であり得る。
治療有効量の化合物Aが経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体(例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末若しくはトローチ剤)又は液体製剤(例えば、水性懸濁剤、溶液、エリキシル剤若しくはシロップ剤)の形態にある。一実施形態では、治療有効量(例えば、960mg)の化合物Aは、錠剤1錠又は複数の錠剤(例えば、8×120mg錠)の形態で経口投与される。
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン若しくはアジュバント等の機能性固体及び/又は機能性固体担体を更に含有することができる。錠剤、カプセル及び粉末は、約1~約95%の化合物A、好ましくは約15~約90%の化合物Aを含有することができる。
液剤又は懸濁剤の形態で投与される場合、水、石油又は動物若しくは植物起源の油等の機能性液体及び/又は機能性液体担体を加えることができる。組成物の液剤形態は、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールを更に含むことができる。液剤又は懸濁剤の形態で投与する場合、組成物は、約0.5~約90重量%の化合物A、及び好ましくは約1~約50%の化合物Aを含有することができる。企図される一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態で投与するためには、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁する迅速溶解性固体製剤として供給され得る。
治療有効量の化合物Aを静脈、皮膚又は皮下注射によって投与する場合、組成物は、パイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態にある。pH、等張性、安定性等を十分に考慮した、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の技術の範囲内である。静脈、皮膚又は皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には、化合物Aに加えて等張性ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中の遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中並びに油中で分散液を調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために任意選択により保存剤を含有することができる。
注射用組成物は、無菌の注射用の液剤、懸濁剤又は分散剤を即時に調製するための無菌の水溶液、懸濁剤又は分散剤及び無菌の粉末を含むことができる。全ての実施形態において、この形態は、無菌でなければならず、且つ容易な通針性が存在する程度まで流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、任意選択により保存剤を含めることにより、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等)、それらの好適な混合物並びに植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。企図される一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用、分散液の実施形態の場合に必要とされる粒径の化合物の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。多くの実施形態では、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。
無菌の注射液は、上で列記した種々の他の成分と共に、必要量の化合物Aを適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、基本の分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射剤を調製するための無菌粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその溶液から活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥及びフリーズドライの手法である。
徐放性又は持続放出性製剤は、消化管内の体液と接触している化合物Aのコントロールされた放出を行い、且つ血漿中の活性化合物に関して実質的に一定且つ有効なレベルを提供するためにも調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の1つ以上によってコントロールすることができる。更に、徐放性アプローチは、消化管内の可飽和経路又はコントロール経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックスに包埋され得る。包埋とは、これに関連して、ポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散又はエマルジョンコーティング技術を介する分散微粒子又は乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。
吸入による投与では、化合物Aは、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
化合物Aは、注射による(例えば、ボーラス注射又は連続注入による)非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形(例えば、アンプル又は多用量容器)で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤等の形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤及び/又は分散剤等の製剤化剤を含有することができる。
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態にある化合物Aの水溶液が含まれる。更に、懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒若しくはビヒクルとしては、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択的に、懸濁剤は、化合物Aの溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含有し得る。又は、本発明の組成物は、使用前に好適なビヒクル(例えば、無菌の発熱物質非含有水)で構成するための粉末形態であり得る。
化合物Aは、坐薬又は停留浣腸(例えば、従来の坐薬基剤を含有する)等の直腸用組成物に製剤化することもできる。先に記載した製剤に加えて、化合物Aは、デポ製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、(例えば、皮下若しくは筋肉内)注入によって又は筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物Aは、好適なポリマー若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中の乳剤として)又はイオン交換樹脂で製剤化することができ、或いは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。
特に、化合物Aは、デンプン若しくはラクトース等の賦形剤を含有する錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤との混合物のカプセル剤若しくはオビュール剤において、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁剤の形態において経口、口腔内又は舌下投与され得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤等の薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物Aは、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内に注射することもできる。非経口投与のために、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコース等の糖アルコールを含有することができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。
獣医学的使用のために、化合物Aは、通常の獣医学的な実践に従い、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
一部の実施形態では、化合物Aを単独で又はそのような疾患の治療のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と組み合わせての何れかでKRAS関連障害の治療のために全ての必要な成分は、キットにパッケージ化することができる。具体的には、本開示は、化合物A、並びに前記薬剤の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の成分を含む薬剤、並びに/又はそのような薬剤を送達するための器具、並びに/又は化合物Aとの併用療法で使用される任意の薬剤、並びに/又は薬剤と共にパッケージ化された疾患の治療のための取扱説明書のパッケージ化されたセットを含む、疾患の治療介入で使用するキットを提供する。取扱説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体等の任意の有形媒体に固定されるか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページ等のリモートコンピュータのデータソースを参照する取扱説明書であり得る。
「治療有効量」は、治療される対象の既存の症状を治療するか、進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、当業者の能力の十分に範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物Aの量を指す。例えば、治療有効量の化合物Aは、コントロールと比較して、KRAS活性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%又は少なくとも90%減少させる。
「治療有効量」は、治療される対象の既存の症状を治療するか、進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、当業者の能力の十分に範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、本明細書に開示した治療有効量の化合物は、コントロールと比較してKRAS活性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%又は少なくとも90%減少させる。
個々の必要性は変化するが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の範囲内である。本明細書で同定される状態及び障害の治癒的又は予防的治療におけるヒトへの投与のためには、例えば、本開示の化合物の典型的な投与量は、約0.05mg/kg/日~約50mg/kg/日、例えば、少なくとも0.05mg/kg、少なくとも0.08mg/kg、少なくとも0.1mg/kg、少なくとも0.2mg/kg、少なくとも0.3mg/kg、少なくとも0.4mg/kg、又は少なくとも0.5mg/kg、及び好ましくは50mg/kg以下、40mg/kg以下、30mg/kg以下、20mg/kg以下、又は10mg/kg以下とすることができ、これは、例えば、約2.5mg/日(0.5mg/kg×5kg)~約5000mg/日(50mg/kg×100kg)であり得る。例えば、化合物の投与量は、約0.1mg/kg/日~約50mg/kg/日、約0.05mg/kg/日~約10mg/kg/日、約0.05mg/kg/日~約5mg/kg/日、約0.05mg/kg/日~約3mg/kg/日、約0.07mg/kg/日~約3mg/kg/日、約0.09mg/kg/日~約3mg/kg/日、約0.05mg/kg/日~約0.1mg/kg/日、約0.1mg/kg/日~約1mg/kg/日、約1mg/kg/日~約10mg/kg/日、約1mg/kg/日~約5mg/kg/日、約1mg/kg/日~約3mg/kg/日、約1mg/日~約960mg/日、約20mg/日~約720mg/日、約3mg/日~約500mg/日、約5mg/日~約360mg/日、約10mg/日~約100mg/日、約3mg/日~約10mg/日、約100mg/日~約250mg/日とすることができる。このような用量は、単回用量で投与され得るか又は複数回用量に分割され得る。
特定の実施形態では、化合物Aは、それを必要とする対象に経口で1日1回投与される。一部の場合に、対象には、180mg、360mg、720mg若しくは960mgの総1日量が投与される。一部の場合に、投与される化合物Aの総1日量は、180mgである。一部の場合に、投与される化合物Aの総1日量は、360mgである。一部の場合に、投与される化合物Aの総1日量は、720mgである。一部の場合に、投与される化合物Aの総1日量は、960mgである。一部の場合に、化合物Aは、1日2回、3回、4回、5回又は6回の分割1日量で投与される。
実施形態
第1実施形態では、本開示は、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に180mg、360mg、720mg若しくは960mgの1日量で化合物Aを投与するステップを含み、ここで化合物Aが、以下の構造:
を有する方法を提供する。
第1実施形態では、本開示は、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に180mg、360mg、720mg若しくは960mgの1日量で化合物Aを投与するステップを含み、ここで化合物Aが、以下の構造:
第4実施形態では、本開示は、実施形態1、2又は3の何れか1つに記載の方法であって、癌が固形腫瘍である方法を提供する。
第5実施形態では、本開示は、実施形態1、2、3又は4の何れか1つに記載の方法であって、癌が非小細胞肺癌である方法を提供する。
第6実施形態では、本開示は、実施形態1~4の何れか1つに記載の方法であって、癌が結腸直腸癌である方法を提供する。
第7実施形態では、本開示は、実施形態1~4の何れか1つに記載の方法であって、癌が膵臓癌である方法を提供する。
第8実施形態では、本開示は、実施形態1~7の何れか1つに記載の方法であって、癌がKRAS G12C突然変異癌である方法を提供する。
第9実施形態では、本開示は、実施形態1~8の何れか1つに記載の方法であって、対象が、化合物A療法の開始前に、少なくとも1種の他の全身性癌療法を受けていた方法を提供する。
第10実施形態では、本開示は、実施形態9に記載の方法であって、対象が、少なくとも2種の他の全身性癌療法を受けていた方法を提供する。
第11実施形態では、本開示は、実施形態1~9の何れか1つに記載の方法であって、化合物Aが経口投与される方法を提供する。
第12実施形態では、本開示は、実施形態1~11の何れか1つに記載の方法であって、化合物Aが単回1日量として投与される方法を提供する。
第13実施形態では、本開示は、実施形態1~12の何れか1つに記載の方法であって、対象が、少なくとも1カ月間に渡る化合物Aの投与後に化合物A療法と関連する何れのグレード3又はグレード4の有害事象も示さない方法を提供する。
第14実施形態では、本開示は、実施形態13に記載の方法であって、対象が、少なくとも3カ月間に渡る化合物Aの投与後に化合物A療法と関連する何れのグレード3又はグレード4の有害事象も示さない方法を提供する。
第15実施形態では、本開示は、実施形態1~14の何れか1つに記載の方法であって、化合物Aの用量が180mgである方法を提供する。
第16実施形態では、本開示は、実施形態1~14の何れか1つに記載の方法であって、化合物Aの用量が360mgである方法を提供する。
第17実施形態では、本開示は、実施形態1~14の何れか1つに記載の方法であって、化合物Aの用量が720mgである方法を提供する。
第18実施形態では、本開示は、実施形態1~14の何れか1つに記載の方法であって、化合物Aの用量が960mgである方法を提供する。
第19実施形態では、本開示は、実施形態1~18の何れか1つに記載の方法であって、対象に化合物Aが少なくとも1カ月間投与される方法を提供する。
第20実施形態では、本開示は、実施形態1~18の何れか1つに記載の方法であって、対象に化合物Aが少なくとも3カ月間投与される方法を提供する。
第21実施形態では、本開示は、実施形態1~18の何れか1つに記載の方法であって、対象に化合物Aが少なくとも6カ月間投与される方法を提供する。
第22実施形態では、本開示は、実施形態19~21の何れか1つに記載の方法であって、対象が少なくとも安定(SD)を示す方法を提供する。
第23実施形態では、本開示は、実施形態22に記載の方法であって、対象が少なくとも部分奏効(PR)を示す方法を提供する。
第24実施形態では、本開示は、実施形態1~23の何れか1つに記載の方法であって、対象が用量制限毒性(DLT)を示さない方法を提供する。
第25実施形態では、本開示は、実施形態1~24の何れか1つに記載の方法であって、化合物AがMアトロプ異性体としてである方法を提供する。
第26実施形態では、本開示は、実施形態1~25の何れか1つに記載の方法であって、対象に化学療法薬を更に投与するステップを含む方法を提供する。
第27実施形態では、本開示は、実施形態24に記載の方法であって、化学療法薬が抗PD1抗体を含む方法を提供する。
第28実施形態では、本開示は、実施形態25に記載の方法であって、抗PD1抗体がペンブロリズマブ(Keytruda)、ニボルマブ、AUNP-12、AMG 404又はピジリズマブである方法を提供する。
第29実施形態では、本開示は、実施形態26に記載の方法であって、化学療法薬が抗PDL1抗体を含む方法を提供する。
第30実施形態では、本開示は、実施形態29に記載の方法であって、抗PDL1抗体がアテゾリズマブ、MPDL3280A、アベマシクリブ又はデュルバルマブである方法を提供する。
第31実施形態では、本開示は、実施形態26に記載の方法であって、化学療法薬がMEK阻害剤を含む方法を提供する。
第32実施形態では、本開示は、実施形態31に記載の方法であって、MEK阻害剤がトラメチニブ、ピマセルチブ、PD-325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973又はAZD8330である方法を提供する。
第33実施形態では、本開示は、実施形態26に記載の方法であって、化学療法薬がCDK4/6阻害剤を含む方法を提供する。
第34実施形態では、本開示は、実施形態33に記載の方法であって、CDK4/6阻害剤がアベマシクリブ又はパルボシクリブを含む方法を提供する。
第35実施形態では、本開示は、実施形態26に記載の方法であって、化学療法薬がPI3K阻害剤を含む方法を提供する。
第36実施形態では、本開示は、実施形態35に記載の方法であって、PI3K阻害剤がAMG 511又はブパリシブを含む方法を提供する。
第37実施形態では、本開示は、実施形態22に記載の方法であって、安定が、PRを適格とする十分な収縮でもPDを適格とする十分な増加でもない方法を提供する。
第38実施形態では、本開示は、実施形態23に記載の方法であって、部分奏効が標的病変の径の合計における少なくとも30%の減少である方法を提供する。
代替第1実施形態では、本開示は、癌を治療する際に使用するための180mg、360mg、720mg又は960mgの1日量にある化合物Aであって、ここで化合物Aが、以下の構造:
を有する化合物Aを提供する。
別の代替第1実施形態では、本開示は、癌を治療するための医薬品の調製における180mg、360mg、720mg又は960mgの1日量にある化合物Aの使用であって、ここで化合物Aが、以下の構造:
を有する化合物Aの使用を提供する。
化合物Aを使用する方法
本明細書に開示した方法の実施形態では、対象には化合物Aが本明細書に開示した用量で少なくとも1カ月間、少なくとも6週間、少なくとも2カ月間、少なくとも3カ月間、少なくとも4カ月間、少なくとも5カ月間又は少なくとも6カ月間投与される。
本明細書に開示した方法の実施形態では、対象には化合物Aが本明細書に開示した用量で少なくとも1カ月間、少なくとも6週間、少なくとも2カ月間、少なくとも3カ月間、少なくとも4カ月間、少なくとも5カ月間又は少なくとも6カ月間投与される。
本明細書に開示した方法の一部の実施形態では、対象には、化合物Aが本明細書に開示した用量で少なくとも1日1回(QD)経口投与される。
本明細書に開示した方法の一部の実施形態では、対象には、化合物Aが本明細書に開示した用量で少なくとも1日2回(BID)経口投与される。
本開示は、RAS媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、細胞と有効量の化合物Aとを接触させるステップを含む方法を提供する。RAS媒介性シグナル伝達の阻害は、当技術分野で知られる広範囲の様々な方法によって評価し、証明することができる。非限定的な例としては、(a)RASのGTPアーゼ活性の減少;(b)GTP結合親和性の減少又はGDP結合親和性の増加;(c)GTPのkoffの増加又はGDPのkoffの減少;(d)pMEK、pERK又はpAKTレベルの減少等、RAS経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少;及び/又は(e)Rafを含むが、これに限定されない下流のシグナル伝達分子へのRAS複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の1つ以上を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。
本開示は、G12C KRAS、HRAS又はNRASの突然変異によって引き起こされた状態(例えば、癌)を含むが、これらに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物A若しくは医薬組成物を使用する方法も又提供する。
一部の実施形態では、癌を治療するための方法であって、本明細書で開示した有効量の化合物Aをそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、癌は、KRAS、HRAS又はNRAS G12Cの突然変異によって媒介される。様々な実施形態では、癌は、膵臓癌、結腸直腸癌又は肺癌(例えば、非小細胞肺癌(局所進行性若しくは転移性))である。一部の実施形態では、癌は、胆のう癌、甲状腺癌及び胆管癌である。
一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における疾患を治療する方法であって、対象がKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの突然変異を有するかどうかを決定するステップ、及び対象がKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの突然変異を有すると決定された場合、次に治療有効用量の化合物A又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書に開示した化合物は、足場非依存性の細胞増殖を阻害し、従って腫瘍の転移を阻害する可能性を有する。従って、本開示の別の実施形態は、腫瘍転移を阻害するための方法であって、有効量の化合物Aを投与するステップを含む方法を提供する。
KRAS、HRAS又はNRAS G12Cの突然変異は、血液悪性腫瘍(例えば、血液、骨髄及び/又はリンパ節を冒す癌)でも同定されている。従って、特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の治療を必要とする患者への(例えば、医薬組成物の形態にある)化合物Aの投与に向けられる。そのような悪性腫瘍としては、白血病及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、化合物Aは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性単球性白血病(AMoL)及び/又は他の白血病等の疾患を治療するために使用することができる。他の実施形態では、化合物Aは、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプ等のリンパ腫の治療に有用である。様々な実施形態では、化合物Aは、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症等の形質細胞悪性腫瘍の治療に有用である。
腫瘍若しくは癌がG12C KRAS、HRAS若しくはNRASの突然変異を含むかどうかの決定は、KRAS、HRAS若しくはNRASタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、KRAS、HRAS若しくはNRASタンパク質のアミノ酸配列を評価することによって、又は推定KRAS、HRAS若しくはNRAS突然変異体タンパク質の特性を評価することによって行うことができる。野生型ヒトKRAS、HRAS若しくはNRASの配列は、当技術分野において周知である(例えば、アクセッション番号NP203524)。
KRAS、HRAS若しくはNRASのヌクレオチド配列の突然変異を検出する方法は、当業者に周知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応-制限酵素断片長多型(PCR-RFLP)アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応-一本鎖立体配座多型(PCR-SSCP)アッセイ、リアルタイムPCRアッセイ、PCRシーケンシング、変異体対立遺伝子特異的PCR増幅(MASA)アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、TaqManアッセイ、SNP遺伝子型決定アッセイ、高分解能融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、試料が、リアルタイムPCRによって、G12C KRAS、HRAS若しくはNRASの突然変異について評価される。リアルタイムPCRでは、KRAS、HRAS若しくはNRAS G12Cの突然変異に特異的な蛍光プローブが使用される。突然変異が存在すると、プローブは結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、KRAS、HRAS若しくはNRAS G12Cの突然変異は、KRAS、HRAS若しくはNRASの遺伝子中の特定の領域(例えば、エクソン2及び/又はエクソン3)の直接シーケンシング法を用いて同定される。この手法は、配列決定された領域の全ての可能性がある突然変異を同定する。
KRAS、HRAS若しくはNRASタンパク質における突然変異を検出する方法は、当業者には公知である。これらの方法は、変異タンパク質に特異的な結合剤(例えば、抗体)、タンパク質の電気泳動法及びウェスタンブロット法並びにペプチドの直接シーケンシングを使用する、KRAS、HRAS若しくはNRASの突然変異体の検出を含むが、これらに限定されない。
腫瘍若しくは癌がG12C KRAS、HRAS若しくはNRASの突然変異を含むかどうかを決定する方法は、様々な試料を使用することができる。一部の実施形態では、試料は、腫瘍又は癌を有する対象から採取される。一部の実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍/癌試料である。一部の実施形態では、試料は、冷凍された腫瘍/癌試料である。一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である。一部の実施形態では、試料は、循環腫瘍細胞(CTC)試料である。一部の実施形態では、試料は、細胞溶解物へ処理される。一部の実施形態では、試料は、DNA又はRNAへ処理される。
本開示は又、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の化合物A又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児副腎皮質癌、AIDS関連癌(例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫)、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定形奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌(DCIS)、胚芽腫、CNS癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌、骨線維性組織球腫、胆のう癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓腫瘍、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、上皮内小葉癌(LCIS)、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、口唇及び口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、T細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、絨毛性腫瘍、小児の異常癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌又はウイルス誘発癌等の癌に罹患した対象の治療に関する。一部の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、又は前立腺(例えば、良性前立腺肥大(BPH))等の非癌性過剰増殖性疾患の治療に関する。
一部の実施形態では、治療するための方法は、肺癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の化合物A(又はそれを含む医薬組成物)を投与するステップを含む方法に関する。特定の実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、腺癌、扁平上皮細胞肺癌又は大細胞肺癌である。一部の実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。開示した化合物によって治療可能な他の肺癌には、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化癌腫が含まれるが、これらに限定されない。
本開示は、タンパク質を有効量の化合物Aと接触させるステップにより、G12C突然変異体であるKRAS、HRAS若しくはNRASタンパク質の活性を調節する方法を更に提供する。調節は、タンパク質活性を阻害又は活性化することであり得る。一部の実施形態では、本開示は、G12C突然変異体であるKRAS、HRAS又はNRASタンパク質を有効量の化合物Aと溶液中で接触させるステップにより、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、対象のタンパク質を発現する細胞、組織又は器官に接触させるステップにより、G12C突然変異体であるKRAS、HRAS又はNRASタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、有効量の化合物Aを対象に投与するステップにより、限定されないが、げっ歯類及び哺乳類(例えば、ヒト)を含む対象の体内でタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、調節のパーセンテージは、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%を超える。一部の実施形態では、阻害のパーセンテージは、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%を超える。
一部の実施形態では、本開示は、細胞中でKRAS、HRAS若しくはNRAS G12Cの活性を阻害する方法であって、前記細胞とKRAS、HRAS若しくはNRAS G12Cの前記細胞中での活性を阻害するのに十分な量の化合物Aとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、組織内でKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの活性を阻害する方法であって、前記組織とKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの前記組織内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Aとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、器官内でKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの活性を阻害する方法であって、前記器官とKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの前記器官内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Aとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、動物の体内でのKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの活性を阻害する方法であって、前記動物とKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの前記動物の体内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Aとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物の体内でKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物とKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの前記哺乳動物の体内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Aとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ヒトの体内でKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの活性を阻害する方法であって、前記ヒトとKRAS、HRAS又はNRAS G12Cの前記ヒト体内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Aとを接触させるステップによる方法を提供する。本開示は、そのような治療を必要とする対象の体内において、KRAS、HRAS又はNRAS G12C活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
対象の選択及び治療の結果
一部の実施形態では、本明細書に開示した方法における化合物Aによって治療される対象は、少なくとも1種以上の先行全身性癌療法を受けていた対象である(例えば、化合物Aは、第2選択又は第3選択療法である)。一部の実施形態では、本明細書に開示した方法における化合物Aによって治療される対象は、少なくとも1種の先行全身性癌の後に疾患の増悪を有する対象である(即ち、化合物Aは、第2選択療法である)。一部の実施形態では、本明細書に開示した方法における化合物Aによって治療される対象は、少なくとも2種の先行全身性癌療法の後に疾患の増悪を有する対象である(即ち、化合物Aは、第3選択療法である)。先行全身性癌療法は、規制当局(例えば、FDA又はEMA)によって所定のタイプ及び病期の癌の治療として承認された任意の療法であり得る。一部の場合に、先行全身性癌療法は、規制当局によっては未だ承認されていないが臨床試験を受けている癌療法である。対象が先行全身性癌療法を受けていた場合は、一部の場合に、対象は、化合物Aを用いる本明細書に開示した療法を開始する前に、少なくとも1カ月間、少なくとも2カ月間、少なくとも3カ月間、少なくとも4カ月間、少なくとも5カ月間又は少なくとも6カ月間に渡り何れかの全身性癌療法を受けていなかった。
一部の実施形態では、本明細書に開示した方法における化合物Aによって治療される対象は、少なくとも1種以上の先行全身性癌療法を受けていた対象である(例えば、化合物Aは、第2選択又は第3選択療法である)。一部の実施形態では、本明細書に開示した方法における化合物Aによって治療される対象は、少なくとも1種の先行全身性癌の後に疾患の増悪を有する対象である(即ち、化合物Aは、第2選択療法である)。一部の実施形態では、本明細書に開示した方法における化合物Aによって治療される対象は、少なくとも2種の先行全身性癌療法の後に疾患の増悪を有する対象である(即ち、化合物Aは、第3選択療法である)。先行全身性癌療法は、規制当局(例えば、FDA又はEMA)によって所定のタイプ及び病期の癌の治療として承認された任意の療法であり得る。一部の場合に、先行全身性癌療法は、規制当局によっては未だ承認されていないが臨床試験を受けている癌療法である。対象が先行全身性癌療法を受けていた場合は、一部の場合に、対象は、化合物Aを用いる本明細書に開示した療法を開始する前に、少なくとも1カ月間、少なくとも2カ月間、少なくとも3カ月間、少なくとも4カ月間、少なくとも5カ月間又は少なくとも6カ月間に渡り何れかの全身性癌療法を受けていなかった。
一部の実施形態では、対象は、分子学的検査を通して同定されたKRAS p.G12Cの突然変異を伴う、病理学的に証明された局所進行性若しくは転移性悪性腫瘍を示すであろう。突然変異は、登録前に中央試験所によって確定されるであろう。
一部の実施形態では、NSCLCについては、対象は、AMG 510(化合物A)を摂取する前に、(即ち、分子学的検査がEGFR、ALK若しくは原型癌遺伝子チロシンタンパク質キナーゼROS[ROS1]における突然変異又はプログラムされた死-リガンド[PD-L1]の発現を同定した場合に)白金をベースとする併用療法及び/又は標的化療法を受けていた可能性がある。
一部の実施形態では、対象におけるNSCLCは、(禁忌でなければ)抗PD1若しくは抗PD-L1免疫療法及び/又は白金をベースとする併用化学療法及び標的化療法(素因を与える発癌ドライバー突然変異[即ち、EGFR、ALK及びROS1]が同定されている場合)を受けた後には進行していたに違いない。対象は、3種以内の先行ラインの療法を受けていた。
一部の実施形態では、結腸直腸癌(CRC)については、転移状況において少なくとも2種の先行全身性レジメンを摂取していたに違いない。MSI-Hである腫瘍を有するそれらのCRC対象については、先行全身性レジメンの少なくとも1種は、彼らが阻害剤を摂取することが臨床的に可能であり、これらの薬剤の1種がその領域若しくは国においてその適応について承認されていれば、ニボルマブ又はペンブロリズマブの何れかを有する治療でなければならない。
一部の実施形態では、対象におけるCRCは、フルオロピリミジン及びオキサリプラチン及びイリノテカンを摂取した後に進行していたに違いない。MSI-Hである腫瘍を有するそれらのCRC対象については、先行全身性レジメンの少なくとも1種は、彼らが阻害剤を摂取することが臨床的に可能であり、これらの薬剤の1種がその領域若しくは国においてその適応について承認されていれば、抗PD1療法を含んでいなければならない。
一部の実施形態では、NSCLC又はCRC以外の進行性固形腫瘍タイプについては、対象は、臨床的利点を提供することが知られている利用可能な療法について非忍容性若しくは不適格である少なくとも1種の先行全身性療法を受けていなければならない。
一部の実施形態では、化合物Aの用量は、任意選択的に、対象に標準的な高脂肪高カロリー食等の食品と共に、又は絶食状態(≧10時間に渡り水を除く食品若しくは液体を摂取していない)において投与することができる。一実施形態では、化合物Aの用量(例えば、1日1回960mg)が食品と共に、又は食品なしで投与される。
療法を受けている対象は、療法の経過中は有害事象(AE)について監視される。治療関連性AEは、治療薬に関連するAEである。治療中に発生したAEは、療法開始前には存在していなかった、対象が治療を受けている間に発現するAEである。一部の場合に、治療中に発生したAEは、治療自体に関連するAEではない、又は治療自体に関連しないことが疑われる。AEは、5つのグレードの1つとして特徴付けられる-グレード1は軽度のAEである;グレード2は中等度のAEである;グレード3は、重度のAEである;グレード4は生命を脅かす、又は身体に障害を引き起こすAEである;及びグレード5はAEに関連する死である。一部の場合に、対象は、治療関連性である何れのグレード3のAEも示さない。一部の場合に、対象は何れのグレード3のAEも示さない。一部の場合に、対象は、治療関連性である何れのグレード4のAEも示さない。一部の場合に、対象は何れのグレード4のAEも示さない。様々な場合に、対象は、少なくとも1カ月間又は少なくとも3カ月間に渡り化合物Aの投与後に治療関連性であるグレード3又はグレード4のAEを示さない。
様々な場合に、本明細書に開示した方法において化合物Aを用いて治療されている対象は、投与された用量で任意の用量制限毒性(DLT)を示さない。DLTは、薬物との関係を排除できない場合、化合物Aの第1治療サイクル(第1日~第21日)中に発生する下記に列挙した基準に合致する何れかのAEである。AEの等級付けは、CTCAEのバージョン5.0に提供されたガイドラインに基づく。DLT評価のためのAE:
血液学的毒性:発熱性好中球減少症;好中球減少性感染症;グレード4の好中球減少症;>7日間のグレード≧3の血小板減少症;≧2のグレードの出血を伴うグレード3の血小板減少症;グレード4の血小板減少症;グレード4の貧血
非血液学的毒性:グレード≧4の嘔吐若しくは下痢;グレード3の下痢若しくは最高の医療支援にもかかわらず4日間以上持続するグレード3の嘔吐;最高の医療支援にもかかわらず3日間以上に渡るグレード≧3の悪心;何れかの他のグレード≧3のAE
血液学的毒性:発熱性好中球減少症;好中球減少性感染症;グレード4の好中球減少症;>7日間のグレード≧3の血小板減少症;≧2のグレードの出血を伴うグレード3の血小板減少症;グレード4の血小板減少症;グレード4の貧血
非血液学的毒性:グレード≧4の嘔吐若しくは下痢;グレード3の下痢若しくは最高の医療支援にもかかわらず4日間以上持続するグレード3の嘔吐;最高の医療支援にもかかわらず3日間以上に渡るグレード≧3の悪心;何れかの他のグレード≧3のAE
様々な場合に、本明細書に開示した方法の対象は、療法への応答を示す。一部の場合に、対象は、化合物Aの投与に起因する少なくとも安定(SD)を示す。一部の場合に、対象は、化合物Aの投与に起因する少なくとも部分奏効(PR)を示す。対象の応答は、例えば、Eisenhauer et al.,Eur J Cancer,45:228-247(2009)において考察されたように、RECIST 1.1によって規定された基準によって評価される。完全奏効(CR)は、全標的病変の消失であり、何れかの病理学的リンパ節は、単軸における10mm未満への減少を有する。部分奏効(PR)は、ベースライン時の径合計を参照として考慮して、標的病変の径の合計における少なくとも30%の減少である。進行は、試験での最小合計を参照として考慮に入れて、標的病変の径の合計(それが試験での最小である場合はベースライン合計を含む)における少なくとも20%の増加であり、20%の相対増加に加えて少なくとも5mmの絶対増加でなければならない。安定は、PRを適格とする有意な収縮でもPDを適格とする有意な増加でもない。コントロールされた病勢は、患者が安定と部分奏効とを繰返して示す可能性がある場合である。腫瘍部位は、X線による精査によって測定することができる。
併用療法
本開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又は更に標的酵素の重複するセットが化合物A又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法も又提供する。一態様では、そのような療法は、相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本明細書に開示した化合物Aと化学療法剤との併用を含むが、これには限定されない。
本開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又は更に標的酵素の重複するセットが化合物A又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法も又提供する。一態様では、そのような療法は、相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本明細書に開示した化合物Aと化学療法剤との併用を含むが、これには限定されない。
多数の化学療法薬は、現在当技術分野において知られており、化合物Aと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤及び抗アンドロゲン剤から成る群から選択される。非限定的な例は、化学療法薬、細胞毒性剤及びGleevec(登録商標)(イマチニブメシラート)、Kyprolis(登録商標)(カルフィルゾミブ)、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、Casodex(ビカルタミド)、Iressa(登録商標)(ゲフィチニブ)、Venclexta(商標)(ベネトクラクス)及びAdriamycin(商標)(ドキソルビシン)等の非ペプチド小分子、並びに化学療法薬の宿主である。化学療法薬の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド(Cytoxan(商標)等のアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ等のアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン;クロラムブシル、クロルナファジン、クロロシクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソ尿素;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Casodex(商標)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトロフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質;メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)等の代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤;フロリン酸等の葉酸補給剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルフォミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル;レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビン;並びに上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。
更に、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれるのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するために作用する、例えばタモキシフェン、(Nolvadex(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン及びトレミフェン(フェアストン)を含む抗エストロゲン等の抗ホルモン剤;並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン;並びにクロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン及びカルボプラチン等のプラチナ類似体;ビンブラスチン;プラチナ;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;カンプトテシン-11(CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)である。
化合物Aは、Herceptin(登録商標)、Avastin(登録商標)、Erbitux(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Taxol(登録商標)、Arimidex(登録商標)、Taxotere(登録商標)、ABVD、AVICINE、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗CD22免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW2992、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、CBV(化学療法)、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ICE化学療法レジメン、IT-101、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントーン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタキセル、PAC-1、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベカマイシン、レシキモド、ルビテカン、SN-38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール-ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス(2-クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ZD6126又はゾスキダル等の一般に処方されている抗癌剤と併用することができる。
化合物Aは、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ANCER、アンセスチン、ARGLABIN、亜ヒ酸、BAM002(Novelos)、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、DA3030(Dong-A)、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、HITジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフォルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フドラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ジメラシル/オテラシル/テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、(イミキモド、インターフェロンα、天然型インターフェロンα、インターフェロンα-2、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-N1、インターフェロンα-n3、インターフェロンアルファコン-1、天然型インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、インターフェロンγ、天然型インターフェロンγ-1a、インターフェロンγ-1b、インターロイキン-1β、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、LC9018(ヤクルト)、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトαインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール+フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、NSC 631570オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパーガゼ、ペグインターフェロンα-2b、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα-2a、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムRe186エチドロネート、RIIレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サルグラモチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム-89塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ-ヨウ素131、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、VIRULIZIN、ジノスタチンスチマラマー又はゾレドロン酸;アバレリクス;AE941(Aeterna)、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、bcl-2(Genta)、APC8015(Dendreon)、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジコン、EL532(Elan)、EM800(Endorecherche)、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムSD01(Amgen)、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン17イムノゲン、HLA-B7遺伝子治療(Vical)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、IM862(Cytran)、インターロイキン2、イプロキシフェン、LDI200(Milkhaus)、レリジスチム、リンツズマブ、CA125MAb(Biomira)、癌MAb(日本薬品開発株式会社)、HER-2及びFc MAb(Medarex)、イディオタイプ105AD7MAb(CRC Technology)、イディオタイプCEA MAb(Trilex)、LYM-1-ヨウ素131MAb(Techniclone)、多型性上皮ムチンイットリウム90MAb(Antisoma)、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、MX6(Galderma)、ネララビン、ノラトレキセド、P30タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、RL0903(Shire)、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、SRL172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン(Biomira)、黒色腫ワクチン(New York University)、黒色腫ワクチン(Sloan Kettering Institute)、黒色腫腫瘍崩壊物ワクチン(New York Medical College)、ウイルス性黒色腫細胞溶菌液ワクチン(Royal Newcastle Hospital)又はバルスポダール等の抗腫瘍薬である化学療法薬との併用療法の使用について企図される。
化合物Aは、PD1阻害剤、PDL1阻害剤、MEK阻害剤、PI3K阻害剤又はCDK4/6阻害剤である化学療法薬と併用することができる。
本開示のKRASG12C阻害剤は、MEK阻害剤と併用することができる。本開示の併用で使用することができる特定のMEK阻害剤には、PD-325901、トラメチニブ、ピマセルチブ、MEK162[ビニメチニブとしても知られている]、TAK-733、GDC-0973及びAZD8330が含まれる。本開示の併用で、KRASG12C阻害剤と一緒に使用することができる特定のMEK阻害剤は、トラメチニブ(商品名:Mekinist(登録商標)、Novartis Pharmaceuticals Corp.から市販されている)である。別の特定のMEK阻害剤は、AMG1009089、1009089又はPD-325901としても知られているN-(((2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミドである。本開示の併用で使用することができる、別の特定のMEK阻害剤には、コビメチニブが含まれる。一部の場合に、MEK阻害剤は、CI-1040、AZD6244、PD318088、PD98059、PD334581、RDEA119、ARRY-142886、ARRY-438162又はPD-325901である。
別の態様では、化合物Aは、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)経路におけるタンパク質の阻害剤である1種以上の薬剤と併用することができる。PI3K経路におけるタンパク質の例には、PI3K、mTOR及びPKB(Akt又はAKTとしても知られる)が含まれる。PI3Kタンパク質は、α、β、δ又はγを含む幾つかのアイソフォームで存在する。PI3K阻害剤は、1種以上のアイソフォームに対して選択的であり得ることが企図されている。選択的とは、化合物が1つ以上のアイソフォームを他のアイソフォームよりも阻害することを意味する。選択性は当業者に周知の概念であり、よく知られているインビトロ又は細胞ベースの活性アッセイを用いて測定することができる。好ましい選択性には、1種以上のアイソフォームについて、他のアイソフォームよりも2倍より大きい、好ましくは10倍、又はより好ましくは100倍大きい選択性が含まれる。一態様では、化合物Aと併用できるPI3K阻害剤は、PI3Kα選択的阻害剤である。別の態様では、化合物は、PI3Kδ選択的阻害剤である。更に別の態様では、化合物は、PI3Kβ選択的阻害剤である。
化合物Aと併用することができるPI3K阻害剤の例は、以下に開示されている阻害剤を含む:国際公開第2010/151791号パンフレット;同第2010/151737号パンフレット;同第2010/151735号パンフレット;同第2010151740号パンフレット;同第2008/118455号パンフレット;同第2008/118454号パンフレット;同第2008/118468号パンフレット;米国特許出願公開第20100331293号明細書;同第20100331306号明細書;同第20090023761号明細書;同第20090030002号明細書;同第20090137581号明細書;同第2009/0054405号明細書;同第2009/0163489号明細書;同第2010/0273764号明細書;同第2011/0092504号明細書;又は国際公開第2010/108074号パンフレット。
特に、PI3K阻害剤には、ワートマニン、国際公開第06/044453号パンフレットに記載の17-ヒドロキシワートマニン類似体、4-[2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-[[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン(GDC0941としても知られ、国際公開第09/036,082号パンフレット及び同第09/055,730号パンフレットに記載されている)、2-メチル-2-[4-[3-メチル-2-オキソ-8-(キノリン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]フェニル]プロピオニトリル(BEZ235又はNVP-BEZ235としても知られ、国際公開第06/122806号パンフレットに記載されている)、(S)-1-(4-((2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-7-メチル-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン(国際公開第2008/070740号パンフレットに記載されている)、LY294002(Axon Medchemから入手可能である2-(4-モルホリニル)-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン)、PI103塩酸塩(Axon Medchemから入手可能である3-[4-(4-モルホリニルピリド-[3’,2’:4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]フェノール塩酸塩)、PIK 75(Axon Medchemから入手可能であるN’-[(1E)-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチレン]-N,2-ジメチル-5-ニトロベンゼンスルホノ-ヒドラジド塩酸塩)、PIK90(Axon Medchemから入手可能であるN-(7,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)-ニコチンアミド)、GDC-0941ビスメシレート(Axon Medchemから入手可能である2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジンビスメシレート)、AS-252424(Axon Medchemから入手可能である5-[1-[5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-イル]-メト-(Z)-イリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン)及びTGX-221(Axon Medchemから入手可能である7-メチル-2-(4-モルホリニル)-9-[1-(フェニルアミノ)エチル]-4H-ピリド-[1,2-a]ピリミジン-4-オン)、XL-765及びXL-147が含まれるが、これらに限定されない。他のPI3K阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリフォシン、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、パロミド529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TG100-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及びAEZS-136が含まれる。
本開示の化合物と併用するのに好ましいPI3K阻害剤には、以下のNovartis Pharmaceuticalsの治験用小分子:
である、ブパルリシブとしても知られる、以下の:
又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
更に好ましいのは、以下の式IIa:
(式中、X1は、フッ素若しくは水素であり;Y1は、水素若しくはメチルであり;及びZ1は、水素若しくはメチルである)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。併用することができる特定のPI3K阻害剤は、国際公開第2010/126895号パンフレットの実施例148である、AMG 511(AMG2539965又は2539965としても知られている)である。
本明細書に開示した併用で、化合物Aと併用することができる他のPI3K阻害剤には、BKM120及びGDC-0941等の汎PI3K阻害剤;AMG 511及びYL719等のPI3Kα選択的阻害剤;及びGSK-2636771等のPI3Kβ選択的阻害剤が含まれる。
PI3K及びmTORの両方を阻害する化合物(二重阻害剤)は知られている。更に別の態様では、本開示は、KRASG12C阻害剤と併用するための二重PI3K及びmTOR阻害剤の使用を提供する。特定の二重阻害剤の例は、GDC-0980である。
mTORは、PI3K経路のタンパク質である。mTOR阻害剤をKRASG12C阻害剤と併用することは、本開示の別の態様である。化合物Aと併用できるmTOR阻害剤には、以下の文献:国際公開第2010/132598号パンフレット及び同第2010/096314号パンフレットに開示されたものが含まれる。化合物Aと併用できるmTOR阻害剤には、AZD2014及びMLN0128が含まれる。
PKB(AKT)も又、PI3K経路のタンパク質である。AKT阻害剤を化合物Aと併用することは、又別の態様である。使用できるAKT阻害剤には、以下の文献:米国特許第7,354,944号明細書;同第7,700,636号明細書;同第7,919,514号明細書;同第7,514,566号明細書;米国特許出願公開第2009/0270445A1号明細書;米国特許第7,919,504号明細書;同第7,897,619号明細書;又は国際公開第2010/083246A1号パンフレットに開示されたものが含まれる。併用できる特定のAKT阻害剤には、MK-2206、GDC-0068及びAZD5363が含まれる。
化合物Aは又、CDK4及び/又は6阻害剤と併用することができる。本発明の併用で使用することができるCDK4及び/又は6阻害剤には、以下の文献:国際公開第2009/085185号パンフレット又は米国特許出願公開第2011/0097305号明細書で開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
抗PD-1抗体としては、ペンブロリズマブ(Keytruda(商標))、ニボルマブ、AUNP-12、AMG401及びピジリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な抗PD-1抗体及びそれらの使用方法は、Goldberg et al.,Blood 110(1):186-192(2007)、Thompson et al.,Clin.Cancer Res.13(6):1757-1761(2007)及びKorman et al.,国際出願第PCT/JP2006/309606号明細書(国際公開第2006/121168A1号パンフレット)に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
化合物Aは、治療されている状態に応じて、本明細書で開示した薬剤又は他の好適な薬剤と併用することができる。従って、一部の実施形態では、化合物Aは、上記の他の薬剤と同時投与されるであろう。併用療法で使用される場合、化合物Aは、第2薬剤と同時に又は別個に投与される。この併用投与は、同じ投与形態の2種の薬剤の同時投与、個別の投与形態の同時投与及び個別の投与を含み得る。つまり、化合物A及び上記薬剤の何れかを同一投与形態で一緒に製剤化し、同時に投与することができる。又は、化合物A及び上記の薬剤の何れかを同時に投与することができるが、ここで、両方の薬剤は、別個の製剤中に存在している。別の代替法では、化合物Aに続いて、上記の薬剤の何れかを投与し得るか又はそれとは逆の順序で投与し得る。別個の投与プロトコルの一部の実施形態では、化合物A及び上記の任意の薬剤は、数分間空けて、又は数時間空けて、又は数日間空けて投与される。
化合物Aの第1相臨床試験
A.最初の結果
化合物Aの投与試験:本試験には、KRAS G12C突然変異を有する癌であると同定された患者が登録された。患者は、局所進行性若しくは転移性KRAS G12C突然変異固形腫瘍を有する成人患者であった。全患者は、以前に腫瘍のタイプ及び疾患病期に依存する先行標準療法を受けていた。進行性脳転移を示した患者はいなかった。投与試験を受ける患者は、次の診断を受けていた:14例は非小細胞肺癌(NSCLC)、10例は結腸直腸癌(CRC)及び2例は別のKRAS G12C突然変異固形腫瘍の診断を受けていた。化合物Aは、指定用量で1日1回経口投与された。患者には180mg、360mg、720mg又は960mgの用量の化合物Aが投与され、6週間毎に放射線による精査が実施された。
A.最初の結果
化合物Aの投与試験:本試験には、KRAS G12C突然変異を有する癌であると同定された患者が登録された。患者は、局所進行性若しくは転移性KRAS G12C突然変異固形腫瘍を有する成人患者であった。全患者は、以前に腫瘍のタイプ及び疾患病期に依存する先行標準療法を受けていた。進行性脳転移を示した患者はいなかった。投与試験を受ける患者は、次の診断を受けていた:14例は非小細胞肺癌(NSCLC)、10例は結腸直腸癌(CRC)及び2例は別のKRAS G12C突然変異固形腫瘍の診断を受けていた。化合物Aは、指定用量で1日1回経口投与された。患者には180mg、360mg、720mg又は960mgの用量の化合物Aが投与され、6週間毎に放射線による精査が実施された。
化合物Aを摂取している間に報告された有害事象は、下記の表1及び2に示した。報告された6例の重篤な有害事象中、化合物Aに関連すると報告されたものは1例もなかった。6例の重篤な有害事象は2例のグレード3(1例の肺炎、1例の悪性胆管閉塞);1例のグレード4(心膜液貯留);及び3例の致死例(1例の呼吸困難;2例の転移性結腸直腸癌)であった。何れかのDLT、グレード4関連性有害事象又は重篤な関連性有害事象は1例もなかった。
化合物A療法への個々の応答:ケース#1:2010年にKRAS G12C転移性NSCLCを有すると診断された61歳の女性は、2010年8月~2010年10月までカルボプラチン/タキソール;次に2016年10月から2017年6月までカルボプラチン/ペメトレキセド;次に2017年8月~2018年4月までのニボルマブの先行療法を受けていた;その後、180mgの用量で化合物Aが投与された。彼女は、6週間毎の評価の1回で180mgの用量で部分奏効(-34%)を示した。彼女はこの薬剤を忍容し、27週間超に渡り継続している。
ケース#2:2013年にKRAS G12C転移性NSCLCを有すると診断された59歳の男性は、2014年2月~2015年2月までカルボプラチン/ペメトレキセド;2015年4月~2015年6月までエルロチニブ;2015年8月~2017年8月までニボルマブ;2016年7月~2017年8月までダサチニブ;2017年10月~2017年11月までM3541(Targeted biologics)の先行療法を受けていた;その後、360mgの用量で化合物Aが投与された。彼は、6週間毎の評価の1回で部分奏効(-80%)を示した。彼はこの薬剤を忍容し、それを14週間超に渡り継続している。
ケース#3:2014年にKRAS G12C転移性結腸腺癌を有すると診断された34歳の女性は、2015年8月にFOLFOX及びHIPECの先行療法;その後に2015年12月までのFOLOX療法;2016年8月におけるPDを用いたFOLFIRI療法;2016年10月におけるHIPEC;2017年8月におけるカペシタビン+ベバシズマブによる先行療法;2018年3月~6月の第I相臨床試験を受けた;その後に2018年10月に化合物Aについての第I相臨床試験に登録され、360mgの用量で化合物Aが投与された。彼女は、6週間毎の評価の1回で安定(-18%)を示した。彼女は更に、バイオマーカーCA 19-9及びCAEが化合物Aの投与後迅速に減少し、化合物A療法の経過中にはより低いレベルに留まっていた生化学的反応を示した(図1)。彼女は、この薬剤を忍容し、22週間超に渡り治療を継続している。
NSCLC腫瘍の応答:KRAS G12C NSCLCを有する患者に180mg、360mg、720mg又は960mgの1日量を投与したところ、患者10例中9例は6週間毎に実施されたX線による精査に基づくと療法への少なくとも安定の応答を示した-結果は、各ヒストグラムの下方に記した指定用量と共に、図2に示した。NSCLC試験における試験期間及び対象の治療を図3に示したが、この図では上方の4本のバーは960mgの総1日量を摂取していた患者、次の6本のバーは720mgの総1日量を摂取していた患者、次のバーは360mgの総1日量を摂取していた患者、下方の3本のバーは180mgの総1日量を摂取していた患者についてである。
CRC及びその他の固形腫瘍の応答:KRAS G12C CRC若しくは他の固形腫瘍を有している患者に180mg、360mg、720mg又は960mgの1日量が投与され、試験した患者19例中17例についての結果を図4に示した(2例は第6週以前に進行を示さず、初回の6週毎の評価を受けなかった)。図4の結果は、6週毎の評価時に実施されたX線による精査に基づいている。CRC/その他の試験における試験期間及び対象の治療を図5に示したが、この図では上方の2本のバーは960mgの総1日量を摂取していた患者、次の5本のバーは720mgの総1日量を摂取していた患者、次の11本のバーは360mgの総1日量を摂取していた患者及び下方の3本のバーは180mgの総1日量を摂取していた患者についてである。
化合物Aの第1相臨床試験の結果:KRAS G12C癌(19例のCRC、14例のNSCLC、2例の他の癌-虫垂癌)を有する患者35例は、化合物Aについての第1相臨床試験に登録された。全員が2件以上の先行ラインの療法を受けていた。DLTは1例も報告されなかった。患者16例は、化合物A関連性有害事象、2例はグレード3関連性有害事象(貧血及び下痢)を報告した。最良腫瘍応答を一覧表にしたが、患者26例は今も試験中である。結果を下記の表3に示した。
経口投与された960mgの化合物Aの薬物動態は、下記の通りである:7.84μg mLのCmax(8.09のSD);AUC0~24hr140時間*μg/mL(117のSD);及びt1/2,z6.5時間(4.2~8.0のSD)。
更新された結果
この試験の更新された結果は、これによりその内容が全体として本明細書に組み込まれる、スペインのバルセロナで2019年9月27日~10月1日まで開催された欧州臨床腫瘍学会議(European Society of Medical Onclology(ESMO))の会議でGovindan,R.,et.al.,“Phase 1 Study of AMG 510,a Novel KRASG12C Inhibitor,in Advanced Solid Tumors With KRAS p.G12C Mutation”によってポスターとして提示されている。本試験の詳細な結果は、それらの内容が全体として本明細書に組み込まれる、米国眼治療学会議(ASCO)の2020年5月29~31日の会議(バーチャル)でFakih,M.G.,et al.,‘‘CodeBreak 100:activity of AMG 510,a novel small molecule inhibitor of KRASG12C,in patients with advanced colorectal cancer’’及びHong,D.S.,et al.,“CodeBreak 100:Phase 1 study of AMG 510,a novel KRASG12C inhibitor,in patients with advanced solid tumors other than non-small-cell lung cancer(NSCLC)and colorectal cancer(CRC)’’によって提示されるであろう。
この試験の更新された結果は、これによりその内容が全体として本明細書に組み込まれる、スペインのバルセロナで2019年9月27日~10月1日まで開催された欧州臨床腫瘍学会議(European Society of Medical Onclology(ESMO))の会議でGovindan,R.,et.al.,“Phase 1 Study of AMG 510,a Novel KRASG12C Inhibitor,in Advanced Solid Tumors With KRAS p.G12C Mutation”によってポスターとして提示されている。本試験の詳細な結果は、それらの内容が全体として本明細書に組み込まれる、米国眼治療学会議(ASCO)の2020年5月29~31日の会議(バーチャル)でFakih,M.G.,et al.,‘‘CodeBreak 100:activity of AMG 510,a novel small molecule inhibitor of KRASG12C,in patients with advanced colorectal cancer’’及びHong,D.S.,et al.,“CodeBreak 100:Phase 1 study of AMG 510,a novel KRASG12C inhibitor,in patients with advanced solid tumors other than non-small-cell lung cancer(NSCLC)and colorectal cancer(CRC)’’によって提示されるであろう。
本試験は、更にそれらの内容がこれにより全体として本明細書に組み込まれる‘‘A Phase 1/2,Study Evaluating the Safety,Tolerability,PK,and Efficacy of AMG 510 in subjects with a Specific KRAS Mutation(CodeBreak 100),’’Clinicaltrials.gov Identifier No.NCT03600883,https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03600883(last accessed May 3,2020)としても公表されている。
下記のデータは、化合物Aが例えばNSCLC、CRC及び他の腫瘍タイプ等のKRAS p.G12C突然変異を有する進行性固形腫瘍の患者における早期の前途有望な抗腫瘍活性を証明した。
下記のスキームには、臨床試験設計を手短に記載した。
I.非小細胞肺癌(NSCLC)の患者
最初の患者は、2018年8月27日に登録された。2019年7月17日のカットオフ日現在までに患者76例が登録されたが、それらの内患者34例はNSCLCを有していた(SCLCの患者1例(この患者はカットオフ日現在にSCLC(「他の腫瘍タイプ」カテゴリー)であると記録されていたが、カットオフ後に治験参加機関によってNSCLCに変更された)。患者45例は用量漸増コホートに登録され(総1日量180mg(N=6)、総1日量360mg(N=13)、総1日量720mg(N=11)、総1日量960mg(N=15))、患者31例は用量拡大コホートに登録され(総1日量960mg(N=31))、初回の6週間毎の精査を受けた、又は早期進行(PD)を示した55例の患者が評価可能となった。登録患者76例中、52例は治療中のままとなったが、24例はPD(N=22)及び死亡(N=2)のために治療を中止した。ここで注目に値するのは、治療関連有害事象による治療中止が1例も誘発されなかったことである。
最初の患者は、2018年8月27日に登録された。2019年7月17日のカットオフ日現在までに患者76例が登録されたが、それらの内患者34例はNSCLCを有していた(SCLCの患者1例(この患者はカットオフ日現在にSCLC(「他の腫瘍タイプ」カテゴリー)であると記録されていたが、カットオフ後に治験参加機関によってNSCLCに変更された)。患者45例は用量漸増コホートに登録され(総1日量180mg(N=6)、総1日量360mg(N=13)、総1日量720mg(N=11)、総1日量960mg(N=15))、患者31例は用量拡大コホートに登録され(総1日量960mg(N=31))、初回の6週間毎の精査を受けた、又は早期進行(PD)を示した55例の患者が評価可能となった。登録患者76例中、52例は治療中のままとなったが、24例はPD(N=22)及び死亡(N=2)のために治療を中止した。ここで注目に値するのは、治療関連有害事象による治療中止が1例も誘発されなかったことである。
下記の表には、有害事象(AE)の患者発生率をまとめた。用量制限毒性は1例も報告されなかった。更に、治療関連性の重篤若しくは致死性AEも又報告されなかった。最も重要なことに、治療関連性AEは、治療中止をもたらさなかった。結果として、化合物Aの960mgの総1日量が拡大用量及び推奨第2相試験の用量として同定された。
治療関連性有害事象(AE)の患者発生率は、下記の表に詳細に示した。まとめると、患者76例中26例(34.2%)は、治療関連性AEを報告したが、それらの大多数は、グレード1又は2であった。患者76例中6例(7.9%)は、1例以上のグレード3の治療関連有害事象(下痢及び貧血)を報告した。グレード4以上の治療関連有害事象は1例もなかった。
2019年7月24日のPKカットオフ日現在の化合物A(960mgの経口総1日量)の薬物動態(PK)プロファイル(N=32、NSCLC及びCRCの患者を含む)は、次の通りであった(幾何平均;変動係数率(%)(CV)):最高血清濃度(Cmax)7.50μg/mL(98.3%)、曲線下面積(AUC)65.3時間*μg/mL(81.7%)及び排出半減期(t1/2,z)5.5時間(1.8)。投与後の血清中濃度は、少なくとも22時間に渡り、2時間の細胞リン酸化細胞外シグナル調節キナーゼ(pERK)アッセイにおいてインビトロでの90%の阻害濃度(IC90)を超えたままである。
全用量レベル及び960mg用量を摂取したNSCLC患者の最良腫瘍応答は、下記の表に報告した。
NSCLC患者における化合物Aの有効性は図6に示した(入手できるベースライン後腫瘍データを有する評価可能なNSCLC患者の総計に対する最長径の合計におけるベースラインからの変化率(%)(N=22))。注目すべきは、960mgの総1日量により治療された、一番右のバーによって表された患者は、標的病変への完全奏功を有した。
図7は、応答までの期間及び治療期間に注目して、NSCLC患者における化合物Aの有効性を示している(評価可能なNSCLC患者(N=23)対治療期間(週数))。患者11例は、15.1週間(範囲4.1~42.3週間)の治療のメジアン期間を伴う部分奏効(PR)を示した。これらの患者11例中8例は、本試験を継続している。更に、患者11例は、10.0週間(範囲4.1~35.1週間)の治療のメジアン期間を伴う安定(SD)を示した。これらの患者11例中8例は、本試験を継続している。
結論として、化合物Aは、NSCRC等のKRAS p.G12C突然変異を有する進行性固形腫瘍の患者における早期の前途有望な抗腫瘍活性を証明した。更に、化合物Aは、試験した用量レベルで好都合な安全性プロファイルを有することが見出されている-用量制限毒性は全く観察されておらず、拡大された治療を用いても累積毒性は全く認められなかった。
II.結腸直腸癌(CRC)の患者
2020年1月8日のカットオフ日現在、CRC患者42例が登録された(総1日量180mgのコホート1:患者3例、総1日量360mgのコホート2:患者10例、総1日量720mgのコホート3:患者4例;総1日量960mgのコホート4:患者25例)。メジアンフォローアップ期間は、7.9カ月間(範囲:4.2~15.9カ月間)であった。患者8例は、治療を継続した。患者34例は、疾患の進行(32例)及び患者(2例)からの要請のために治療を中止した。全登録患者は、先行ラインの全身性抗癌療法を受けていた。患者の45%は、4ライン以上の治療を受けた。
2020年1月8日のカットオフ日現在、CRC患者42例が登録された(総1日量180mgのコホート1:患者3例、総1日量360mgのコホート2:患者10例、総1日量720mgのコホート3:患者4例;総1日量960mgのコホート4:患者25例)。メジアンフォローアップ期間は、7.9カ月間(範囲:4.2~15.9カ月間)であった。患者8例は、治療を継続した。患者34例は、疾患の進行(32例)及び患者(2例)からの要請のために治療を中止した。全登録患者は、先行ラインの全身性抗癌療法を受けていた。患者の45%は、4ライン以上の治療を受けた。
下記の2つの表には、有害事象(AE)の患者発生率をまとめた。患者42例中20例は、治療関連性有害事象を報告したが、それらの大多数は、グレード2以下であった。下痢及び貧血は、患者各1例で発生したグレード3の治療関連性AEであると報告された。用量制限毒性は生じなかった。上記で考察したように、化合物Aの960mgの総1日量が拡大用量及び推奨第2相試験の用量であると同定された。
全用量レベル及び960mgの総1日量を摂取したCRC患者の腫瘍応答は、下記の表に報告した。有効性に関して、確定された部分奏効は、全例が960mgの用量を摂取していた患者3例において観察された。応答は永続的であり、データカットオフ現在も依然として進行中であった。更に、患者29例は安定を有しており、76.2%の疾患病勢コントロール率を生じさせた。
無増悪生存(PFS)は、図8に示した。全用量レベルでの無増悪生存期間は、4.0カ月間(メジアン(最小、最高)、0.7、11.0)及び960mgで4.2カ月間であった(メジアン(最小、最高)、1.2、5.7+;+:打ち切り値)。全用量についての3カ月間及び6カ月間PFS率は、それぞれ58.5%及び20.6%であった。960mgの総1日量についての3カ月間PFS率は、59.7%であった。全生存率(OS)は、図9に示した。全用量レベルでの全生存率は、10.1カ月間であった(メジアン(最小、最高)、1.3+、11.4+;+:打ち切り値;NR:到達しなかった))及び960mgでのNE(2.3、8.0+)。6カ月間OS率は、全用量については76.4%であり、960mgの総1日量については82.9%であった。
CRC患者における化合物Aの有効性は、図10に示した(入手できるベースライン後腫瘍データを有する評価可能なCRC患者の総計に対する最長径の合計におけるベースラインからの変化率(%)(N=39))。患者3例は、ベースライン後腫瘍データの欠落(1例はPD、1例はSD、1例は臨床的進行に伴って実施されなかった)のために図10のグラフには含まれていない。
図11~15は、化合物Aの全4種の用量(図11;180mg、360mg、720mg及び960mgの総1日量)、及び個々の用量(図12~15)について、CRC患者についての経時的なベースラインからの腫瘍負荷の変化を示している。
図16及び17は、様々な用量で化合物Aが投与されたCRC患者についての応答までの期間及び経時的な治療を示している。
結論として、複数回の前治療を受けていたKRAS p.G12C突然変異転移性CRCの患者42例中3例(7.1%)は、化合物Aに長続きする部分奏効を有した。3例の応答者に加えて、患者29例は病勢コントロールを達成したので76.2%の病勢コントロール率が生じ、メジアン無増悪生存期間(PFS)は4.0カ月間(範囲:0.7~11.0カ月間)であった。更に、化合物Aは、以前の結果に一致して、CRC患者において軽度の治療関連性毒性を伴って良好に忍容される。
III.NSCLC及びCRC以外の進行性固形腫瘍の患者
2020年1月8日のカットオフ日までに、下記の腫瘍タイプ:膵臓癌(10例)、虫垂癌(4例)、子宮内膜癌(2例)、原発巣不明癌(2例)、胆管癌(1例)、副鼻腔癌(1例)、乳頭部癌(1例)、小腸癌(1例)、黒色腫(1例)、小細胞肺癌(1例)及び食道癌(1例)の患者25例が登録された。虫垂癌の患者2例は、化合物Aのそれぞれ360及び720mgの総1日量を摂取した。残りの患者23例は、総1日量960mgの化合物Aを摂取した。メジアンフォローアップ期間は、4.3カ月間(範囲:0.1~12.6カ月間)であった。患者22例は7週間以上のフォローアップ検査を受けており、応答について評価可能であった。カットオフ日までに、患者12例は、最も一般的な原因として進行を示し、治療を中止した。全登録患者は、先行ラインの全身性抗癌療法を受けており、登録患者の84%は、2つ以上の先行ラインを受けていた。
2020年1月8日のカットオフ日までに、下記の腫瘍タイプ:膵臓癌(10例)、虫垂癌(4例)、子宮内膜癌(2例)、原発巣不明癌(2例)、胆管癌(1例)、副鼻腔癌(1例)、乳頭部癌(1例)、小腸癌(1例)、黒色腫(1例)、小細胞肺癌(1例)及び食道癌(1例)の患者25例が登録された。虫垂癌の患者2例は、化合物Aのそれぞれ360及び720mgの総1日量を摂取した。残りの患者23例は、総1日量960mgの化合物Aを摂取した。メジアンフォローアップ期間は、4.3カ月間(範囲:0.1~12.6カ月間)であった。患者22例は7週間以上のフォローアップ検査を受けており、応答について評価可能であった。カットオフ日までに、患者12例は、最も一般的な原因として進行を示し、治療を中止した。全登録患者は、先行ラインの全身性抗癌療法を受けており、登録患者の84%は、2つ以上の先行ラインを受けていた。
下記の表には、有害事象(AE)の患者発生率をまとめた。患者2例以上について報告された治療関連性TEAEは、下痢(患者例25中2例)及び倦怠感(患者25例中2例)であった。報告されたグレード3の治療関連性AEは、下痢(患者25例中1例)及び肺炎(患者25例中1例)であった。治療中止を招いた用量制限毒性及び治療関連性有害事象は1例もなかった。上記で考察したように、化合物Aの960mgの総1日量が拡大用量及び推奨第2相試験の用量であると同定された。
これらの患者の腫瘍応答は、下記の表に報告した。腫瘍応答について患者22例が評価可能であった。3例は確定部分奏効、13例は安定及び6例は進行を有していた。3例の部分奏効者は、それぞれ虫垂癌、黒色腫及び子宮内膜癌を有していた。安定を達成した患者13例は、膵臓癌6例、虫垂癌2例、1例は乳頭部癌、1例は胆管癌、1例は子宮内膜癌、1例は副鼻腔癌及び1例は原発巣不明癌を含んでいた。安定を達成した膵臓癌を有する患者3例は、RECIST 1.1による30%近くの減少を有していた。
これらの患者における化合物Aの有効性は図18に示した(入手できるベースライン後腫瘍データを有する評価可能な患者の総計に対する最長径の合計におけるベースラインからの変化率(%)(N=19))。患者3例は、ベースライン後腫瘍データの欠落(2例は虫垂癌患者(1例はPD、1例はSD)及び1例は膵臓癌患者(PD))のために図18のグラフには含まれていない。
図19は、これらの患者についての応答までの時間及び経時的治療を示している。
結論として、KRAS G12Cを伴う多数の腫瘍タイプにおける前途有望な抗癌活性が観察されてきた。確定部分奏効は、それぞれ虫垂癌、黒色腫及び子宮内膜癌の患者3例において観察された。膵臓癌の評価可能な患者8例中6例は、安定を達成した-彼らの内3例は、腫瘍負荷の30%減少を有した。化合物Aと関連する毒性は、以前の試験結果と一致して、軽度且つ管理可能であった。
本発明は所定の特定の実施形態を参照しながら記載及び例示してきたが、当業者であれば、本発明の精神から逸脱せずに、手順及びプロトコルの様々な適応、変化、修飾、置換、欠失又は付加を加えられることを理解するであろう。従って、本発明は、下記の特許請求の範囲によって規定されること、及びそのような特許請求項は、できる限り広く解釈するのが妥当であることが意図されている。
Claims (38)
- 前記癌は、固形腫瘍である、請求項1、2又は3の何れか一項に記載の方法。
- 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項1、2、3又は4の何れか一項に記載の方法。
- 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項1~4の何れか一項に記載の方法。
- 前記癌は、膵臓癌である、請求項1~4の何れか一項に記載の方法。
- 前記癌は、KRAS G12C突然変異癌である、請求項1~7の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象は、化合物A療法の開始前に、少なくとも1種の他の全身性癌療法を受けていた、請求項1~8の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象は、少なくとも2種の他の全身性癌療法を受けていた、請求項9に記載の方法。
- 化合物Aは、経口投与される、請求項1~9の何れか一項に記載の方法。
- 前記化合物Aは、単回1日量として投与される、請求項1~11の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象は、少なくとも1カ月間に渡り化合物Aの投与後に化合物A療法と関連する何れのグレード3又はグレード4の有害事象も示さない、請求項1~12の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象は、少なくとも3カ月間に渡り化合物Aの投与後に化合物A療法と関連する何れのグレード3又はグレード4の有害事象も示さない、請求項13に記載の方法。
- 前記化合物Aの用量は、180mgである、請求項1~14の何れか一項に記載の方法。
- 前記化合物Aの用量は、360mgである、請求項1~14の何れか一項に記載の方法。
- 前記化合物Aの用量は、720mgである、請求項1~14の何れか一項に記載の方法。
- 前記化合物Aの用量は、960mgである、請求項1~14の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象に化合物Aが、少なくとも1カ月間投与される、請求項1~18の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象に、化合物Aが少なくとも3カ月間投与される、請求項1~18の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象に、化合物Aが少なくとも6カ月間投与される、請求項1~18の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象は、少なくとも安定(SD)を示す、請求項19~21の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象は、少なくとも部分奏効(PR)を示す、請求項22に記載の方法。
- 前記対象は、用量制限毒性(DLT)を示さない、請求項1~23の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aは、Mアトロプ異性体としてである、請求項1~24の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象に化学療法薬を投与するステップを更に含む、請求項1~25の何れか一項に記載の方法。
- 化学療法薬は、抗PD1抗体を含む、請求項24に記載の方法。
- 抗PD1抗体は、ペンブロリズマブ(Keytruda)、ニボルマブ、AUNP-12、AMG 404又はピジリズマブである、請求項25に記載の方法。
- 前記化学療法薬は、抗PDL1抗体を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記抗PDL1抗体は、アテゾリズマブ、MPDL3280A、アベルマブ又はデュルバルマブである、請求項29に記載の方法。
- 前記化学療法薬は、MEK阻害剤を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤は、トラメチニブ、ピマセルチブ、PD-325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973又はAZD8330である、請求項31に記載の方法。
- 前記化学療法薬は、CDK4/6阻害剤を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記CDK4/6阻害剤は、アベマシクリブ又はパルボシクリブを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記化学療法薬は、PI3K阻害剤を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤は、AMG 511又はブパルリシブを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記安定は、PRを適格とする有意な収縮でもPDを適格とする有意な増加でもない、請求項22に記載の方法。
- 前記部分奏効は、標的病変の径の合計における少なくとも30%の減少である、請求項23に記載の方法。
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