JP2018503653A - がんを処置するための併用療法 - Google Patents
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Abstract
血液悪性腫瘍を含めた、がんの処置のための治療的戦略に関する方法が本明細書に提供されている。特に、本方法は、エントスプレチニブおよびBcl−2阻害剤、例えば、ベネトクラックス、ナビトクラックス、およびABT−737などの投与を含む。Bcl−2阻害剤と組み合わせたSyk阻害剤の投与を含む、がんを処置するための方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のSyk阻害剤および治療有効量のBcl−2阻害剤をヒトに投与することを含む方法が提供される。
Description
分野
本開示は、一般的に、がんを処置するための治療薬および組成物に関し、より具体的には、がんを処置するための、B細胞CLL/リンパ腫2(Bcl−2)阻害剤と組み合わせた脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害剤の使用に関する。
本開示は、一般的に、がんを処置するための治療薬および組成物に関し、より具体的には、がんを処置するための、B細胞CLL/リンパ腫2(Bcl−2)阻害剤と組み合わせた脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害剤の使用に関する。
背景
抗がん剤として有用なSyk阻害剤として、Phase 2 Trial of Entospletinib(GS−9973)、a Selective SYK Inhibitor,in Follicular Lymphoma (FL)、Sharmanら、Blood、124巻(21号)、2014年12月6日において考察されたエントスプレチニブが挙げられる。
抗がん剤として有用なSyk阻害剤として、Phase 2 Trial of Entospletinib(GS−9973)、a Selective SYK Inhibitor,in Follicular Lymphoma (FL)、Sharmanら、Blood、124巻(21号)、2014年12月6日において考察されたエントスプレチニブが挙げられる。
抗アポトーシスBclタンパク質の活性を阻害する様々な化合物が当技術分野で公知である。いくつかのBcl−2選択的アポトーシス誘発化合物をがんの処置に使用することができる。しかし、一部のBcl−2阻害剤は血小板減少症を引き起こすことがあり、臨床的処置における使用が限定されている(例えば、Zhangら、Cell Death and Differentiation 14巻:943〜951頁、2007年を参照されたい)。したがって、ヒトにおいてがんを処置するための代替の治療法に対する必要性が依然として存在する。
Sharmanら、Blood、124巻(21号)、2014年12月6日
Zhangら、Cell Death and Differentiation 14巻:943〜951頁、2007年
簡潔な要約
Bcl−2阻害剤と組み合わせたSyk阻害剤の投与を含む、がんを処置するための方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のSyk阻害剤および治療有効量のBcl−2阻害剤をヒトに投与することを含む方法が提供される。
Bcl−2阻害剤と組み合わせたSyk阻害剤の投与を含む、がんを処置するための方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のSyk阻害剤および治療有効量のBcl−2阻害剤をヒトに投与することを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、Syk阻害剤は、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。一部の変形形態では、Syk阻害剤は、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンのメシル酸塩、またはその水和物である。本方法において有用なメシル酸塩およびその製剤の例は、U.S.2015/0038504(Casteelら)およびU.S.2015/0038505(Elfordら)の中に見ることができる。
一部の実施形態では、Bcl−2阻害剤は、
(4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−メチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−オキシ)ベンズアミド);
4−(4−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−((4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド;もしくは
4−(4−((4’−クロロ−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−((4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド;
またはその薬学的に許容される塩である。
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またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に記載されている、Syk阻害剤およびBcl−2阻害剤を含む製造物品およびキットもまた本明細書に提供されている。
詳細な説明
以下の記載は、例示的な方法、パラメーターなどを説明している。しかし、このような記載は、本開示の範囲の限定として意図されるものではないが、代わりに、例示的実施形態の記載として提供されることを認識すべきである。
以下の記載は、例示的な方法、パラメーターなどを説明している。しかし、このような記載は、本開示の範囲の限定として意図されるものではないが、代わりに、例示的実施形態の記載として提供されることを認識すべきである。
がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のSyk阻害剤および治療有効量のBcl−2阻害剤をヒトに投与することを含む方法が本明細書に提供されている。Syk阻害剤およびBcl−2阻害剤を含む組成物(医薬組成物、製剤、または単位投薬量を含む)、製造物品およびキットもまた提供される。
化合物
一部の変形形態では、Syk阻害剤は化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。化合物A1は、構造:
を有する。
一部の変形形態では、Syk阻害剤は化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。化合物A1は、構造:
一部の変形形態では、Syk阻害剤は化合物A1のメシル酸塩、またはその水和物である。一つの変形形態では、化合物A1のメシル酸塩はモノ−メシル酸塩またはビス−メシル酸塩であってよい。別の変形形態では、Syk阻害剤は化合物A1の一水和物、ビス−メシル酸塩である。化合物A1は、米国特許第8,450,321号に記載されている方法に従い合成することができる。化合物A1は、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンまたはエントスプレチニブと呼ばれ得る。
特定の実施形態では、式IAの化合物、
ビス−メシル酸(MSA)塩の結晶形態が用いられる。一部の変形形態では、ビスメシル酸塩は、U.S.2015/0038504(Casteelら)およびU.S.2015/0038505(Elfordら)に記載されている多形形態3のものである。一部の変形形態では、2θ−反射(±0.2度):13.8、16.9、22.9、および26.1を含むX線回折(XRPD)パターンを有する多形形態3が使用される。一部の実施形態では、多形形態3は、2θ−反射(±0.2度):13.8、16.9、22.9、および26.1の少なくとも1つもしくはそれ超;少なくとも2つもしくはそれ超;または少なくとも3つもしくはそれ超を含むX線回折(XRPD)パターンを有する。一部の変形形態では、CasteelらおよびElfordらにより記載されているような、2θ−反射(±0.2度):4.9、9.8、および26.7を含むX線回折(XRPD)パターンを有する多形形態7が使用される。一部の実施形態では多形形態7は、2θ−反射(±0.2度):4.9、9.8、および26.7の少なくとも1つもしくはそれ超;または少なくとも2つもしくはそれ超を含むX線回折(XRPD)パターンを有する。
「結晶性」という用語は、物質が、分子レベルで規則的な秩序化した内部構造を有し、定められたピークを有する特殊なX線回折パターンを付与する固相を指す。このような物質はまた、十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は相変化、通常一次相変化(融点)により特徴付けられる。
例えば、一実施形態では、本明細書中に記載されているように使用されるビス−メシル酸塩(IA)の多形形態3は実質的に結晶性である。別の実施形態では、本明細書中に記載されているように使用されるビス−メシル酸塩(IA)の形態7は実質的に結晶性である。一部の実施形態では、実質的に結晶性である化合物は、組成物中に存在する化合物の50%超;または55%超;または60%超;または65%超;または70%超;または75%超;または80%超;または85%超;または90%超;または95%超、または99%超が結晶形態である。他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物は、約20%以下、または約10%以下、または約5%以下、または約2%以下が非晶質形態である。
一部の変形形態では、Bcl−2阻害剤は、化合物B1、化合物B2、もしくは化合物B3、またはその薬学的に許容される塩である。
化合物B1は、構造:
を有する。
化合物B2は、構造:
を有する。
化合物B3は、構造:
を有する。
一部の実施形態では、化合物B1、またはその薬学的に許容される塩は、化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物B2、またはその薬学的に許容される塩は、化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態では、化合物B3、またはその薬学的に許容される塩は、化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。
化合物B1、B2およびB3は市販されており、これらの合成方法は一般的に当技術分野で公知である。例えば、化合物B1、B2およびB3は、米国特許出願公開第2010/0305122号、同第2007/0072860号、または同第2007/0027135号に従い合成することができる。
化学構造に加えて、化合物B1はまた、(4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−メチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−オキシ)ベンズアミド)、4−[4−[[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル]メチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−ニトロ−4−[[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]アミノ]フェニル]スルホニル]−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−ベンズアミド、ABT−199、GDC0199、またはVenetoclaxとも呼ばれ得、または特定され得る。本明細書の方法および組合せにおいて有用な化合物B1の結晶形態は、WO2012/071336(Catronら)に見ることができる。
本明細書の一部の変形形態では、化合物B1は、WO2012/071336(Catronら)に開示された形態で用いられる。一実施形態では、結晶形態は、6.3、7.1、9.0、9.5、12.5、14.5、14.7、15.9、16.9、および18.9度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンA)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基無水物であり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
別の実施形態では、結晶形態は、5.8、7.7、8.3、9.9、13.0、13.3、14.2、15.3、16.6、17.9、18.3、19.8、20.7、21.2、21.9、22.5、23.6、および24.1度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンB)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基無水物であり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
別の実施形態では、結晶形態は、5.8、7.6、7.9、10.7、11.7、14.0、15.3、15.8、17.4、18.3、19.9、20.4、20.7、22.5、24.9、25.8、および26.7度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンC)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基水和物であり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
別の実施形態では、用いられる結晶形態は、3.3、6.4、7.1、7.3、10.1、11.4、13.2、14.4、14.6、15.1、15.8、16.2、17.2、17.6、18.0、18.6、19.0、19.5、19.8、20.2、20.7、21.0、22.5、23.0、26.0、28.9、および29.2度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンD)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基水和物であり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
さらなる実施形態では、結晶形態は、5.9、7.1、9.6、10.0、10.7、11.1、13.2、14.8、および18.2度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターンにより特徴付けられる化合物B1の遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物であり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である(WO2012/071336のパターンE)。
追加の実施形態では、結晶形態は、WO2012/071336に記載されているように、3軸に対して約(a)13.873Å、(b)12.349Å、(c)29.996Åの単位格子の長さならびに約(α)90.00°、(β)92.259°、および(γ)90.00°の3つの単位格子角度を有する、単斜の格子タイプおよびP21/n空間群により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物である。
異なる実施形態では、結晶形態は、5.8、7.1、9.5、9.9、10.6、11.6、13.1、13.8、14.8、16.0、17.9、20.2、21.2、23.2、24.4、および26.4度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンF)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基酢酸エチル溶媒和物であり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
異なる実施形態では、結晶形態は、3.3、6.5、7.0、7.3、9.2、9.7、11.2、11.4、11.9、12.9、14.4、14.9、15.8、16.2、17.2、17.4、17.8、18.5、18.9、19.4、20.1、20.7、20.9、22.0、22.7、23.4、23.8、24.7、25.9、27.0、および28.9度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンG)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基酢酸エチル溶媒和物であり、放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
別個の実施形態では、結晶形態は、5.8、7.4、7.6、10.2、13.0、13.6、14.9、16.4、17.0、17.5、18.2、19.4、19.7、20.4、21.0、21.2、21.8、22.4、22.9、24.2、24.3、26.1、および29.2度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンH)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基アセトニトリル溶媒和物であり、放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
別の実施形態では、結晶形態は、WO2012/071336に記載されているように、3軸に対して約(a)12.836Å、(b)13.144Å、(c)15.411Åの単位格子の長さならびに約(α)92.746°、(β)95.941°、および(γ)113.833°の3つの単位格子角度を有する、三斜の格子タイプおよびPI空間群により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基アセトニトリル溶媒和物である。
追加の実施形態では、結晶形態は、6.4、6.9、7.7、8.8、9.4、11.1、12.3、12.8、16.5、17.0、17.4、18.3、18.6、19.0、19.2、20.3、21.6、22.3、22.9、および23.7度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンI)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基アセトニトリル溶媒和物であり、放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
別個の実施形態では、結晶形態は、6.0、6.8、8.0、9.0、9.7、11.2、11.9、12.6、14.7、15.0、15.2、15.8 16.4、16.6、17.6、17.8、17.9、18.7、20.2、20.8、21.6、22.2、22.6、23.3、23.8、24.0、24.4、26.8、27.1、28.0、および28.2度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンJ)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基アセトン溶媒和物であり、放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
別の実施形態では、結晶形態は、5.1、5.9、7.7、9.9、10.2、10.8、13.6、14.0、15.4、15.9、16.2、17.6、18.3、18.7、19.7、19.9、20.1、20.4、20.7、20.9、22.9、および26.2度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンK)により特徴付けられる化合物B1の塩酸塩であり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
異なる実施形態では、結晶形態は、WO2012/071336に記載されているように、3軸に対して約(a)10.804Å、(b)12.372Å、(c)19.333Åの単位格子の長さならびに約(α)76.540°、(β)87.159°、および(γ)70.074°の3つの単位格子角度を有する、三斜の格子タイプおよびP1空間群により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基塩酸塩である。
さらに別の実施形態では、結晶形態は、4.6、8.7、9.6、9.9、12.3、14.9、15.7、17.6、18.1、18.4、19.3、19.6、21.0、23.3、23.9、24.8、26.5、27.2、27.4、29.0、および30.1度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンL)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基塩酸塩水和物であり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
異なる実施形態では、結晶形態は、4.8、7.7、8.3、9.7、10.2、12.0、12.6、14.5、15.4、17.4、17.9、18.4、19.1、19.5、21.0、22.4、23.3、23.9、25.1、および26.8度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンM)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基硫酸塩であり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
別の実施形態では、結晶形態は、4.0、4.6、8.0、8.5、9.4、14.6、17.1、17.4、17.8、18.1、19.2、19.5、20.1、20.4、20.5、および21.7度28でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末X線回折パターン(WO2012/071336のパターンN)により特徴付けられる化合物B1の遊離塩基テトラヒドロフランであり、Cu Ka放射線で1.54178Åにおいて、約25℃で測定した場合、各ピークは±0.2度28である。
化合物B2は、4−(4−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−((4−((4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド;4−[4−[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル]−1−ピペラジニル]−N−[[4−[[(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル]アミノ]−3−ニトロフェニル]スルホニル]−ベンズアミド;またはABT−737と呼ぶことができ、または特定することができる。
化合物B3は、(R)−4−(4−((4’−クロロ−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−((4−((4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド;4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル]メチル}−1−ピペラジニル)−N−[(4−{[(2R)−4−(4−モルホリニル)−1−(フェニルスルファニル)−2−ブタニル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド、Navitoclax、またはABT−263と呼ぶことができ、または特定することができる。
一実施形態では、化合物B3は、U.S.2010/0305125(Borchardt)に記載されているようにABT−263のビス−HCl塩として使用される。他の実施形態では、化合物B3は、U.S.2011/0071151(Zhangら)により教示された結晶形態で用いられる。一実施形態では、化合物B3は、U.S.2011/0071151(Zhangら)により教示された固体結晶形態でのABT−263遊離塩基である。別の実施形態では、化合物B3は、U.S.2011/0071151により教示されたように、以下の位置:6.21、6.72、12.17、18.03および20.10°28、±0.2°2θのうちのいずれか一つまたは複数における粉末X線回折ピークにより少なくとも特徴付けられるABT−263の遊離塩基形態Iである。
別の実施形態では、結晶形態は、U.S.2011/0071151により教示されたように、以下の位置:6.21、6.72、9.66、10.92、11.34、12.17、14.28、16.40、16.95、17.81、18.03、18.47、19.32、20.10および21.87°28、±0.2°2θのそれぞれにおける粉末X線回折ピークにより少なくとも特徴付けられる形態IのABT−263遊離塩基である。
別の実施形態では、結晶形態は、U.S.2011/0071151により教示されたように、以下の位置:5.79、8.60、12.76、15.00および20.56°28、±0.2°2θのうち任意の1つ以上における粉末X線回折ピークにより少なくとも特徴付けられる形態IIのABT−263遊離塩基である。
さらなる実施形態では、結晶形態は、U.S.2011/0071151により教示されたように、以下の位置:5.79、8.60、9.34、10.79、11.36、11.59、12.76、13.23、13.73、14.01、14.72、15.00、16.28、17.07、17.48、18.75、19.34、19.71、20.56および21.35°28、±0.2°2θのそれぞれにおける粉末X線回折ピークにより少なくとも特徴付けられる形態IIのABT−263遊離塩基である。
一つの変形形態では、Bcl−2阻害剤は、(4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−メチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−オキシ)ベンズアミド)、またはその薬学的に許容される塩である。
別の変形形態では、Bcl−2阻害剤は、4−[4−[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル]−1−ピペラジニル]−N−[[4−[[(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル]アミノ]−3−ニトロフェニル]スルホニル]ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
別の変形形態では、Bcl−2阻害剤は、4−[4−[[2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル]メチル]−1−ピペラジニル]−N−[[4−[[(1R)−3−(4−モルホリニル)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル]アミノ]−3[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル]スルホニル]ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書の組合せ、方法、およびキットにおいて使用することができるさらなるBcl−2阻害剤として、ABT−263、ベネトクラックス(ABT−199)、ABT−737、およびAT−101(Gossypol)、アポゴシポール、TW−37、G3139(Genasenseまたはオブリメルセン)、オバトクラックス、サブトクラックス、HA14−1、アンチマイシンA、およびS44563の群から選択されるものが挙げられる。
本明細書に提供されている化合物名称は、ChemBioDraw Ultra12.0を使用して命名される。化合物は、様々な一般的に認識されている命名法システムおよび記号を使用して命名または特定することができることを当業者であれば理解している。例として、化合物は、一般的名称、系統的または非系統的名称を用いて命名または特定することができる。化学の当技術分野で一般的に認識されている命名法システムおよび記号として、例えば、Chemical Abstract Service(CAS)、ChemBioDraw Ultra、およびInternational Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)が挙げられる。
本明細書で詳述された化合物の同位体標識した形態もまた本明細書において提供されている。同位体標識した化合物は、一つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられた式により示されている構造を有する。本開示の化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、以下に限定されないが、2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iが挙げられる。本開示の様々な同位体標識した化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、3H、13Cおよび14Cなどが取り込まれているものが提供される。このような同位体標識した化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイまたは被験体(例えば、ヒト)の放射性処置におけるものを含めた、代謝性研究、反応動力学的研究、検出または画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影(PET)または単一光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)などにおいて有用であり得る。場合によっては、本明細書に記載されている同位体標識した化合物に対する任意の薬学的に許容される塩、または水和物もまた提供される。
一部の変形形態では、本明細書で開示されている化合物は、炭素原子に結合している1〜n個(nは分子中の水素の数である)の水素が重水素で置き換えられるように変化させることができる。このような化合物は、代謝に対する、高められた耐性を示す場合があり、したがって、哺乳動物に投与された場合、化合物の半減期を長くするのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol.Sci.、5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段により、例えば、1個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
重水素標識したまたは置換した本開示の治療用化合物は、吸収、分布、代謝および排出(ADME)に関して改善されたDMPK(薬物代謝および薬物動態)特性を有することができる。より重い同位体、例えば、重水素などでの置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療的利点、例えば、in vivoでの半減期の増加、必要投薬量(dosage requirement)の減少および/または治療指数の改善などをもたらすことができる。18F標識した化合物は、PETまたはSPECT研究に対して有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物は、一般に、同位体標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識した試薬を用いることによって、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製において開示された手順を実行することにより調製することができる。この文脈における重水素は、本明細書中で提供される化合物の置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本開示の化合物の中で、特定の同位体として特に示されない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことが意図される。特に述べられていない限り、ある位置が「H」または「水素」と特に示されているとき、この位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素(D)と特に示される任意の原子は、重水素を表すことが意図される。
処置の方法
本明細書に記載されているSykおよびBcl−2阻害剤は、併用療法で使用することができる。したがって、がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、本明細書中に記載されているような、治療有効量のSyk阻害剤および治療有効量のBcl−2阻害剤をヒトに投与することを含む方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載されているSykおよびBcl−2阻害剤は、併用療法で使用することができる。したがって、がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、本明細書中に記載されているような、治療有効量のSyk阻害剤および治療有効量のBcl−2阻害剤をヒトに投与することを含む方法が本明細書に提供される。
一部の変形形態では、「処置」または「処置する」とは、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下のうちの一つまたは複数を含み得る。
(i)疾患もしくは状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態から結果として生じる一つもしくは複数の症状を低減させること、および/または疾患もしくは状態の程度を縮小させること);
(ii)疾患もしくは状態に関連する一つもしくは複数の臨床症状の発生を遅らせるもしくは抑止すること(例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防するもしくは遅延させること、ならびに/または疾患もしくは状態の拡散(例えば、転移)を予防するもしくは遅延させること);ならびに/または
(iii)疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと(例えば、病態を改善すること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的な寛解をもたらすこと、別の薬物適用の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および/または生存を長引かせること)。
(i)疾患もしくは状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態から結果として生じる一つもしくは複数の症状を低減させること、および/または疾患もしくは状態の程度を縮小させること);
(ii)疾患もしくは状態に関連する一つもしくは複数の臨床症状の発生を遅らせるもしくは抑止すること(例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防するもしくは遅延させること、ならびに/または疾患もしくは状態の拡散(例えば、転移)を予防するもしくは遅延させること);ならびに/または
(iii)疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと(例えば、病態を改善すること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的な寛解をもたらすこと、別の薬物適用の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および/または生存を長引かせること)。
一部の変形形態では、疾患または状態の発生を「遅延させる」とは、疾患または状態の発生を引き延ばす、妨害する、遅らせる、遅滞させる、安定化する、および/または延ばすことを意味する。この遅延は、処置されている疾患もしくは状態、および/または被験体の履歴に応じて、時間の長さを変化させることであってよい。例えば、疾患または状態の発生を「遅延させる」方法とは、本方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠での疾患もしくは状態の発生の確率を減少させ、および/または所与の時間枠での疾患もしくは状態の程度を減少させる方法である。このような比較は、通常、統計学的に有意な数の被験体を使用した臨床研究に基づく。疾患または状態の発生は、標準的方法、例えば、規定通りの健康診断、マンモグラフィー、画像化、またはバイオプシーなどを使用して検出可能であり得る。発生はまた、最初に検出不能であり得る疾患もしくは状態の進行を指すこともでき、出現、再発、および開始を含む。
がん
一部の実施形態では、がんは、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫または白血病である。他の実施形態では、がんは血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは白血病(例えば、慢性リンパ球性白血病)、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、または多発性骨髄腫である。他の実施形態では、がんは固形腫瘍である。
一部の実施形態では、がんは、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫または白血病である。他の実施形態では、がんは血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは白血病(例えば、慢性リンパ球性白血病)、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、または多発性骨髄腫である。他の実施形態では、がんは固形腫瘍である。
一部の変形形態では、がんは、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、不応性iNHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫(+/−絨毛状リンパ球)、節性辺縁帯リンパ腫(+/−単球様B細胞)、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、節外性T細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である。
他の変形形態では、がんは、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん)、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫)、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、またはACTH産生腫瘍である。
被験体
それを必要とするヒトは、がんを有するまたはがんを有すると疑われる個体であってよい。一部の変形形態では、このヒトは、がんを発生するリスクがある(例えば、遺伝的に、またはその他の点でがんを発生しやすいヒト)およびがんと診断されたまたは診断されていないヒトである。本明細書で使用される場合、「リスクがある」被験体とは、がん(例えば、血液悪性腫瘍)を発生するリスクがある被験体である。被験体は検出可能な疾患を有していても、いなくてもよく、本明細書に記載されている処置法以前に検出可能な疾患を示していても、いなくてもよい。リスクがある被験体は、本明細書に記載されているものなど、がんの発生と相関している測定可能なパラメーターである、一つまたは複数のいわゆるリスクファクターを有し得る。これらのリスクファクターの一つまたは複数を有する被験体は、これらのリスクファクターを持たない個体よりもがんを発生する高い確率を有する。
それを必要とするヒトは、がんを有するまたはがんを有すると疑われる個体であってよい。一部の変形形態では、このヒトは、がんを発生するリスクがある(例えば、遺伝的に、またはその他の点でがんを発生しやすいヒト)およびがんと診断されたまたは診断されていないヒトである。本明細書で使用される場合、「リスクがある」被験体とは、がん(例えば、血液悪性腫瘍)を発生するリスクがある被験体である。被験体は検出可能な疾患を有していても、いなくてもよく、本明細書に記載されている処置法以前に検出可能な疾患を示していても、いなくてもよい。リスクがある被験体は、本明細書に記載されているものなど、がんの発生と相関している測定可能なパラメーターである、一つまたは複数のいわゆるリスクファクターを有し得る。これらのリスクファクターの一つまたは複数を有する被験体は、これらのリスクファクターを持たない個体よりもがんを発生する高い確率を有する。
これらのリスクファクターとして、例えば、年齢、性別、人種、食生活、過去の疾患の履歴、前駆型疾患の存在、遺伝的(例えば、遺伝性)検討材料、および環境曝露を含むことができる。一部の実施形態では、がんに対するリスクがあるヒトは、例えば、親戚がこの疾患を経験しているヒト、およびそのリスクが遺伝的または生化学マーカーの分析により決定されるヒトを含む。がんを有する以前の履歴はまた、例えば、がん再発の場合のリスクファクターであってもよい。
一部の実施形態では、がん(例えば、血液悪性腫瘍)に関連する一つまたは複数の症状を示すヒトを処置する方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトはがんの初期段階にある。他の実施形態では、ヒトは、がんの進行した段階にある。
一部の実施形態では、がん(例えば、血液悪性腫瘍)を処置するための1種または複数種の標準的な療法、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、および/または手術などを受けているヒトを処置するための方法が本明細書に提供される。したがって、一部の前述の実施形態では、本明細書中に記載されているようなSyk阻害剤およびBcl−2阻害剤の組合せ物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、および/または手術の実施前、実施中、または実施後に投与され得る。
別の態様では、がんの処置に対して「不応性」であるかまたはがん(例えば、血液悪性腫瘍)に対する処置後に「再発」状態にあるヒトを処置する方法が本明細書において提供されている。抗がん治療に「不応性」である被験体とは、被験体が特定の処置に応答しないことを意味し、それは耐性とも呼ばれる。がんは、処置の開始から処置に対して耐性であり得るか、または処置の過程の間に、例えば、処置ががんに対するいくらかの効果を示したが、寛解または部分的寛解と考えられるほどに十分なものではなかった後に耐性となり得る。「再発」状態にある被験体とは、ある改善期間の後、例えば、処置ががんにおいて有効な減少を示した後、例えば、被験体が寛解または部分的寛解になった後などに、がんが再発する、またはがんの徴候および症状が再発することを意味する。
一部の変形形態では、ヒトは、(i)少なくとも1種の抗がん治療に対して不応性、または(ii)少なくとも1種の抗がん治療での処置後、再発状態にある、または(i)と(ii)の両方である。実施形態の一部では、ヒトは、少なくとも2種、少なくとも3種、または少なくとも4種の抗がん治療(例えば、標準的または実験的化学療法を含む)に対して不応性である。
一部の実施形態では、被験体は、Syk活性に応答するがんを有するヒトである。別の実施形態では、被験体は、Sykを発現する固形がん腫瘍を有するヒトである。一部の実施形態では、被験体は、17p欠失、TP53変異、NOTCH1、SF3B1変異、11q欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトである。一実施形態では、被験体は、17p欠失、TP53変異、またはこれらの組合せを有するヒトである。別の実施形態では、被験体は、NOTCH1、SF3B1変異、11q欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトである。
別の態様では、(i)少なくとも1種の化学療法処置に対して不応性である、または(ii)化学療法での処置後、再発状態にある、または(i)と(ii)の両方であるヒトを感作するための方法であって、本明細書中に記載されているような、Syk阻害剤をBcl−2阻害剤と組み合わせてヒトに投与することを含む方法が提供される。感作したヒトとは、本明細書中に記載されているような、Bcl−2阻害剤と組み合わせたSyk阻害剤の投与を伴う処置に応答する、またはこのような処置に対する耐性を生じなかったヒトである。
別の態様では、共存症を伴うがんに対してヒトを処置する方法であって、処置が共存症を処置するのにも有効である、方法が本明細書において提供されている。がんに対する「共存症」とは、がんと同時に生じる疾患である。
治療有効量
一部の変形形態では、治療有効量とは、以下に定義されているような処置を必要とする被験体(例えば、ヒト)に投与された場合、以下に定義されているような処置に影響を及ぼすのに十分である量を指す。治療有効量は、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の様式などに応じて異なることになり、当業者により容易に決定することができる。例えば、一つの変形形態では、化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量とは、Syk発現をモジュレートし、これによって、適応症に罹患しているヒトを処置する、または適応症の既存の症状を改善させるもしくは軽減するのに十分な量である。一つの変形形態では、化合物B1、化合物B2もしくは化合物B3、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量とは、抗アポトーシスのBcl−2タンパク質の活性をモジュレートし、これによって、適応症に罹患しているヒトを処置する、または適応症の既存の症状を改善させるもしくは軽減するのに十分な量である。
一部の変形形態では、治療有効量とは、以下に定義されているような処置を必要とする被験体(例えば、ヒト)に投与された場合、以下に定義されているような処置に影響を及ぼすのに十分である量を指す。治療有効量は、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の様式などに応じて異なることになり、当業者により容易に決定することができる。例えば、一つの変形形態では、化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量とは、Syk発現をモジュレートし、これによって、適応症に罹患しているヒトを処置する、または適応症の既存の症状を改善させるもしくは軽減するのに十分な量である。一つの変形形態では、化合物B1、化合物B2もしくは化合物B3、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量とは、抗アポトーシスのBcl−2タンパク質の活性をモジュレートし、これによって、適応症に罹患しているヒトを処置する、または適応症の既存の症状を改善させるもしくは軽減するのに十分な量である。
別の変形形態では、Syk阻害剤、例えば、化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物などの治療有効量は、Syk活性の阻害に応答して疾患または状態の症状を低減するのに十分な量であってよい。別の変形形態では、Bcl−2阻害剤、例えば、化合物B1、化合物B2もしくは化合物B3、またはその薬学的に許容される塩などの治療有効量は、抗アポトーシスのBcl−2タンパク質の活性を低減するのに十分な量であってよい。
SykおよびBcl−2阻害剤の治療有効量はまた、例えば、以下の実施例1に記載されているアポトーシスアッセイを含む当技術分野で公知のアッセイから得たデータに基づき決定することができる。一つの変形形態では、Syk阻害剤の治療有効量は、10%血清を用いて実行されるアポトーシスアッセイに使用される30nmol〜700nmolのSyk阻害剤に対応する用量である。一つの変形形態では、Bcl−2阻害剤の治療有効量は、10%血清を用いて実行されるアポトーシスアッセイに使用される1nmol〜200nmolのBcl−2阻害剤に対応する用量である。
別の変形形態では、Syk阻害剤、例えば、化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物などは、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、または約99%のSyk標的阻害をもたらす用量でヒトに投与される。別の変形形態では、Bcl−2阻害剤、例えば、化合物B1、化合物B2もしくは化合物B3、またはその薬学的に許容される塩などは、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、または約99%のBcl−2標的阻害をもたらす用量でヒトに投与される。
一部の変形形態では、Syk阻害剤、例えば、化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物などは、100mg〜1200mgの間、100mg〜800mgの間、100mg〜600mgの間、100mg〜400mgの間、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、または約800mgの用量でヒトに投与される。
一部の変形形態では、Bcl−2阻害剤、例えば、化合物B1、化合物B2もしくは化合物B3、またはその薬学的に許容される塩などは、約20mg〜1,200mg、約20mg〜1,000mg、約20mg〜800mg、約20mg〜500mg、約100mg〜400mg、約100mg〜200mg、約20mg、約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約1,000mg、または約1,200mgの1日用量でヒトに投与される。
治療有効量のSykおよびBcl−2阻害剤は、所望の処置エンドポイントを達成するために、単回用量または複数回用量で提供され得る。本明細書で使用される場合、「用量」とは、ヒトが各回に服用する活性成分の総量を指す。例えば、上に記載されている経口投与に対する投与用量は、1日1回(QD)、1日2回(BID)、1日3回、1日4回、または1日4回超投与することができる。一部の実施形態では、Sykおよび/またはBcl−2阻害剤は、1日1回投与することができる。一部の実施形態では、Sykおよび/またはBcl−2阻害剤は、1日2回投与することができる。
投与
Syk阻害剤、例えば、化合物A1など、ならびにBcl−2阻害剤、例えば、化合物B1、化合物B2および化合物B3などは、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して投与することができる。例えば、化合物は、口腔から、眼科的、経口的、浸透圧により、非経口的(筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下)、直腸、局所的、経皮的、または経膣により投与することができる。
Syk阻害剤、例えば、化合物A1など、ならびにBcl−2阻害剤、例えば、化合物B1、化合物B2および化合物B3などは、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して投与することができる。例えば、化合物は、口腔から、眼科的、経口的、浸透圧により、非経口的(筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下)、直腸、局所的、経皮的、または経膣により投与することができる。
さらに、ある特定の変形形態では、本明細書に記載されているSyk阻害剤は、本明細書に記載されているBcl−2阻害剤の前、後またはそれと同時に投与することができる。
医薬組成物
SykおよびBcl−2阻害剤は、医薬組成物の形態で投与することができる。例えば、一部の変形形態では、本明細書に記載されているSyk阻害剤は、Syk阻害剤と、少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物中に存在し得る。一部の変形形態では、本明細書に記載されているBcl−2阻害剤は、Bcl−2阻害剤と、少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物中に存在し得る。薬学的に許容されるビヒクルとして、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび/または添加剤を挙げることができ、他の成分は、これらが製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではない限り、薬学的に許容されるとみなすことができる。
SykおよびBcl−2阻害剤は、医薬組成物の形態で投与することができる。例えば、一部の変形形態では、本明細書に記載されているSyk阻害剤は、Syk阻害剤と、少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物中に存在し得る。一部の変形形態では、本明細書に記載されているBcl−2阻害剤は、Bcl−2阻害剤と、少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物中に存在し得る。薬学的に許容されるビヒクルとして、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび/または添加剤を挙げることができ、他の成分は、これらが製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではない限り、薬学的に許容されるとみなすことができる。
したがって、本開示は、本明細書中に記載されているSyk阻害剤およびBcl−2阻害剤、および1種または複数種の薬学的に許容されるビヒクル、例えば、添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた賦形剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、製薬技術において周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、PA、第17版(1985年);およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc.、第3版(G.S. BankerおよびC.T. Rhodes編を参照されたい)。
医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングした装置、例えば、ステント、または動脈に挿入する円柱状ポリマーなどを介することを含む、同様の有用性を有する剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は単位剤形で製剤化する。「単位剤形」という用語は、各単位が、所望の治療効果を生み出すように計算された既定の量の活性材料を、適切な医薬添加剤と一緒に含有する、ヒト被験体に対する単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指す。各単位剤形は、化合物A1、化合物B1、化合物B2、もしくは化合物B3、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の単位剤形と呼ばれているものを含めて、問題になっている活性のある医薬品の治療有効量を含有する。一部の変形形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、またはアンプルの形態である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているSyk阻害剤、例えば、化合物A1、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、錠剤として製剤化する。一部の変形形態では、このような錠剤は、化合物A1のメシル酸塩、例えば、そのモノ−メシル酸塩もしくはビス−メシル酸塩、またはその水和物を含み得る。化合物A1を含むこのような錠剤は、例えば、スプレー乾燥および造粒(例えば、乾式造粒)などの当技術分野で公知の適切な方法により調製することができる。
製造物品およびキット
本明細書中に記載されているようなSyk阻害剤を含む組成物(例えば、製剤および単位投薬量を含む)、および本明細書中に記載されているようなBcl−2阻害剤を含む組成物は、調製され、適当な容器内に配置され、指示される状態の処置のために標識され得る。したがって、本明細書中に記載されているような、Syk阻害剤の単位剤形と、Bcl−2阻害剤の単位剤形と、化合物の使用のための指示を含有するラベルとを含む容器などの製造物品もまた提供される。一部の実施形態では、製造物品は、(i)本明細書中に記載されているようなSyk阻害剤、および1種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形と、(ii)本明細書中に記載されているようなBcl−2阻害剤、および1種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形とを含む容器である。一実施形態では、Syk阻害剤とBcl−2阻害剤の両方に対する単位剤形は錠剤である。
本明細書中に記載されているようなSyk阻害剤を含む組成物(例えば、製剤および単位投薬量を含む)、および本明細書中に記載されているようなBcl−2阻害剤を含む組成物は、調製され、適当な容器内に配置され、指示される状態の処置のために標識され得る。したがって、本明細書中に記載されているような、Syk阻害剤の単位剤形と、Bcl−2阻害剤の単位剤形と、化合物の使用のための指示を含有するラベルとを含む容器などの製造物品もまた提供される。一部の実施形態では、製造物品は、(i)本明細書中に記載されているようなSyk阻害剤、および1種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形と、(ii)本明細書中に記載されているようなBcl−2阻害剤、および1種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形とを含む容器である。一実施形態では、Syk阻害剤とBcl−2阻害剤の両方に対する単位剤形は錠剤である。
キットもまた想定される。例えば、キットは、本明細書中に記載されているようなSyk阻害剤、および本明細書中に記載されているようなBcl−2阻害剤を含む組成物の単位剤形と、医学的状態の処置における組成物の使用のための指示を含有する添付文書とを含むことができる。一部の実施形態では、キットは、(i)本明細書中に記載されているようなSyk阻害剤、および1種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形と、(ii)本明細書中に記載されているようなBcl−2阻害剤、および1種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形とを含む。一実施形態では、Syk阻害剤とBcl−2阻害剤の両方に対する単位剤形は錠剤である。
キット内の使用のための指示は、例えば、本明細書にさらに記載されているような血液悪性腫瘍を含めた、がんを処置するためのものであってよい。
併用療法
本開示において、一部の態様では、化合物B1、化合物B2、もしくは化合物B3と共に化合物A1を使用することに関して本明細書に記載されている併用療法および方法を使用することができる、または化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、もしくはこれらの任意の組合せの群から選択される追加の剤(複数可)とさらに組み合わせることができる。
本開示において、一部の態様では、化合物B1、化合物B2、もしくは化合物B3と共に化合物A1を使用することに関して本明細書に記載されている併用療法および方法を使用することができる、または化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、もしくはこれらの任意の組合せの群から選択される追加の剤(複数可)とさらに組み合わせることができる。
本明細書に記載されている併用療法および方法を使用することができる、または以下の追加の治療剤:アデノシンA2B受容体(A2B)阻害剤、BET−ブロモドメイン4(BRD4)阻害剤、イソシトレートデヒドロゲナーゼ1(IDH1)阻害剤、IKK阻害剤、プロテインキナーゼC(PKC)活性化因子もしくは阻害剤、TPL2阻害剤、セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ1(TBK1)阻害剤、潜伏性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を活性化するもしくは再活性化する剤、例えば、パノビノスタットもしくはロミデプシンなど、抗CD20抗体、例えば、オビヌツズマブなど、抗PD−1抗体、例えば、ニボルマブ(nivolimumab)(BMS−936558、MDX1106、またはMK−34775)など、ならびに抗PD−L1抗体、例えば、BMS−936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C、およびMDX1105−01などのうちの追加の一つもしくは複数と組み合わせることができる。
本明細書で開示されている併用療法および方法ならびに追加の1種または複数種の治療剤(例えば、A2B阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、BRD4阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体1(DDR1)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、イソシトレートデヒドロゲナーゼ(IDH)阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、リシルオキシダーゼ様タンパク質2(LOXL2)阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ9(MMP9)阻害剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、PKC活性化因子もしくは阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤、TPL2阻害剤、またはTBK阻害剤)をさらに使用することができ、または化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗腫瘍剤、もしくはこれらの任意の組合せと組み合わせることができる。
化学療法剤
本明細書で使用される場合、「化学療法剤(chemotherapeutic agent)」または「化学療法薬(chemotherapeutic)」(または化学療法剤での処置の場合「化学療法」)という用語は、がんの処置に有用な任意の非タンパク質(すなわち、非ペプチド性)化学化合物を包含することを意図する。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤(chemotherapeutic agent)」または「化学療法薬(chemotherapeutic)」(または化学療法剤での処置の場合「化学療法」)という用語は、がんの処置に有用な任意の非タンパク質(すなわち、非ペプチド性)化学化合物を包含することを意図する。
化学療法剤は、これらの作用機序により、例えば、以下の群に分類することができる:
− 代謝拮抗剤/抗がん剤、例えば、ピリミジン類似体、フロキシウリジン、カペシタビン、およびシタラビンなど;
− プリン類似体、葉酸拮抗剤、および関連する阻害剤;
− 天然産物を含む抗増殖性/抗有糸分裂剤、例えば、ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)など、ならびに微小管、例えば、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))、およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)など;
− DNA損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホルアミドなど;
− 抗生剤、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、およびマイトマイシンなど;
− 酵素、例えば、L−アスパラギンを全身で代謝し、自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を剥奪するL−アスパラギナーゼなど;
− 抗血小板剤;
− 抗増殖性/抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよび類似体(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、およびチオテパ)、アルキルニトロソ尿素(カルムスチン)および類似体、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン(ダカルバジン)など;
− 抗増殖性/抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば、葉酸類似体(メトトレキセート)など;
− 白金配位錯体(シスプラチン、オキサリプラチン(oxiloplatinim)、およびカルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、およびアミノグルテチミド;
− ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、およびニルタミド)、およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾールおよびアナストロゾール);
− 抗凝血剤、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤など;
− 線維素溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレルなど;
− 抗遊走剤;
− 抗分泌剤(ブレフェルジン(breveldin));
− 免疫抑制薬、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノレート;
− 化合物(TNP−470、ゲニステイン)および成長因子阻害剤(血管内皮成長因子阻害剤および線維芽細胞成長因子阻害剤);
− アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素ドナー;
− アンチセンスオリゴヌクレオチド;
− 抗体、例えば、トラスツズマブおよびリツキシマブなど;
− 細胞周期阻害剤および分化誘発剤、例えば、トレチノインなど;
− 阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ゲニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、およびイリノテカン)、およびコルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン);
− 成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;
− 機能障害誘発剤;
− 毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、Pseudomonas外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子など;
− ならびにクロマチン。
− 代謝拮抗剤/抗がん剤、例えば、ピリミジン類似体、フロキシウリジン、カペシタビン、およびシタラビンなど;
− プリン類似体、葉酸拮抗剤、および関連する阻害剤;
− 天然産物を含む抗増殖性/抗有糸分裂剤、例えば、ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)など、ならびに微小管、例えば、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))、およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)など;
− DNA損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホルアミドなど;
− 抗生剤、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、およびマイトマイシンなど;
− 酵素、例えば、L−アスパラギンを全身で代謝し、自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を剥奪するL−アスパラギナーゼなど;
− 抗血小板剤;
− 抗増殖性/抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよび類似体(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、およびチオテパ)、アルキルニトロソ尿素(カルムスチン)および類似体、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン(ダカルバジン)など;
− 抗増殖性/抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば、葉酸類似体(メトトレキセート)など;
− 白金配位錯体(シスプラチン、オキサリプラチン(oxiloplatinim)、およびカルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、およびアミノグルテチミド;
− ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、およびニルタミド)、およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾールおよびアナストロゾール);
− 抗凝血剤、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤など;
− 線維素溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレルなど;
− 抗遊走剤;
− 抗分泌剤(ブレフェルジン(breveldin));
− 免疫抑制薬、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノレート;
− 化合物(TNP−470、ゲニステイン)および成長因子阻害剤(血管内皮成長因子阻害剤および線維芽細胞成長因子阻害剤);
− アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素ドナー;
− アンチセンスオリゴヌクレオチド;
− 抗体、例えば、トラスツズマブおよびリツキシマブなど;
− 細胞周期阻害剤および分化誘発剤、例えば、トレチノインなど;
− 阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ゲニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、およびイリノテカン)、およびコルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン);
− 成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;
− 機能障害誘発剤;
− 毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、Pseudomonas外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子など;
− ならびにクロマチン。
化学療法剤のさらなる例として、
− アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))など;
− アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど;
− アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど;
− エミレルミンおよびメミラメラミン(アルトレタミン(alfretamine)、トリエチレンメラミン(triemylenemelamine)、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミン(trimemylolomelamine)を含む);
− アセトゲニン、特にブラタシンおよびブラタシノン;
− カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);
− ブリオスタチン;
− カリスタチン;
− CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む);
− クリプトフィシン、特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8;
− ドラスタチン;
− デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189およびCBI−TMIを含む);
− エリュテロビン;
− パンクラチスタチン;
− サルコジクチイン;
− スポンギスタチン;
− ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタードなど;
− ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン(foremustine)、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなど;
− 抗生剤、例えば、エンジイン抗生剤(例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマIIおよびカリケアミシンファイI1)、ダイネミシン(ダイネミシンAを含む)、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生剤発色団(chromomophores)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン(carrninomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンCなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン;
− 代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)など;
− 葉酸類似体、例えば、デモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、およびトリメトレキセートなど;
− プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニンなど;
− ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロキシウリジンなど;
− アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトンなど;
− 抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタンなど;
− 葉酸補充剤、例えば、フォリン酸(frolinic acid)など;
− トリコテセン、特にT−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、およびアングイジン;
− タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))など;
− 白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど;
− アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ヘストラブシル;ビサントレン;エダトレキセート(edatraxate);デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルホルムチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロイコボリン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシンなど;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;フルオロピリミジン;フォリン酸;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;多糖−K(PSK);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエミルアミン(tricUorotriemylamine);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオペタ;クロラムブシル;ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標));6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン(mitroxantrone);ビンクリスチン(vancristine);ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DFMO);レチノイド、例えば、レチノイン酸など;カペシタビン;FOLFIRI(フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン);
− ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体
が挙げられる。
− アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))など;
− アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど;
− アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど;
− エミレルミンおよびメミラメラミン(アルトレタミン(alfretamine)、トリエチレンメラミン(triemylenemelamine)、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミン(trimemylolomelamine)を含む);
− アセトゲニン、特にブラタシンおよびブラタシノン;
− カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);
− ブリオスタチン;
− カリスタチン;
− CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む);
− クリプトフィシン、特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8;
− ドラスタチン;
− デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189およびCBI−TMIを含む);
− エリュテロビン;
− パンクラチスタチン;
− サルコジクチイン;
− スポンギスタチン;
− ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタードなど;
− ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン(foremustine)、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなど;
− 抗生剤、例えば、エンジイン抗生剤(例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマIIおよびカリケアミシンファイI1)、ダイネミシン(ダイネミシンAを含む)、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生剤発色団(chromomophores)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン(carrninomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンCなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン;
− 代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)など;
− 葉酸類似体、例えば、デモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、およびトリメトレキセートなど;
− プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニンなど;
− ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロキシウリジンなど;
− アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトンなど;
− 抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタンなど;
− 葉酸補充剤、例えば、フォリン酸(frolinic acid)など;
− トリコテセン、特にT−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、およびアングイジン;
− タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))など;
− 白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど;
− アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ヘストラブシル;ビサントレン;エダトレキセート(edatraxate);デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルホルムチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロイコボリン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシンなど;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;フルオロピリミジン;フォリン酸;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;多糖−K(PSK);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエミルアミン(tricUorotriemylamine);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオペタ;クロラムブシル;ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標));6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン(mitroxantrone);ビンクリスチン(vancristine);ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DFMO);レチノイド、例えば、レチノイン酸など;カペシタビン;FOLFIRI(フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン);
− ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体
が挙げられる。
抗ホルモン剤
抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、および腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も「化学療法剤」の定義に含まれる。
抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、および腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も「化学療法剤」の定義に含まれる。
抗エストロゲンおよびSERMの例として、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(商標)を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(FARESTON(登録商標))が挙げられる。
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲン産生を調節する。例として、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール(MEGACE(登録商標))、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール(RIVISOR(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))、およびアナストロゾール(ARIMIDEX(登録商標))が挙げられる。
抗アンドロゲンの例として、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド(leuprohde)、およびゴセレリンが挙げられる。
抗血管新生剤
抗血管新生剤として、これらに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、2−メトキシエストラジオール、ANGIOSTATIN(登録商標)、ENDOSTATIN(登録商標)、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−1の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−2の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−2、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル(nab−パクリタキセル)、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニ殻から調製)、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体(sp−pg)、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーター(プロリン類似体を含む)((l−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA))、cisヒドロキシプロリン、d,I−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリン、α,α’−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3h)−オキサゾロン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン−血清、ニワトリのメタロプロテイナーゼ−3阻害剤(ChIMP−3)、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−ペニシラミン、ベータ−1−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ−2−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−2−カルボキシフェニル−4−クロロアントロニル酸二ナトリウムまたは「CCA」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、BB−94などが挙げられる。他の抗血管新生剤として、抗体、好ましくはこれらの血管新生成長因子:ベータ−FGF、アルファ−FGF、FGF−5、VEGFアイソフォーム、VEGF−C、HGF/SF、およびAng−1/Ang−2に対するモノクローナル抗体が挙げられる。
抗血管新生剤として、これらに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、2−メトキシエストラジオール、ANGIOSTATIN(登録商標)、ENDOSTATIN(登録商標)、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−1の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−2の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−2、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル(nab−パクリタキセル)、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニ殻から調製)、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体(sp−pg)、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーター(プロリン類似体を含む)((l−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA))、cisヒドロキシプロリン、d,I−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリン、α,α’−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3h)−オキサゾロン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン−血清、ニワトリのメタロプロテイナーゼ−3阻害剤(ChIMP−3)、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−ペニシラミン、ベータ−1−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ−2−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−2−カルボキシフェニル−4−クロロアントロニル酸二ナトリウムまたは「CCA」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、BB−94などが挙げられる。他の抗血管新生剤として、抗体、好ましくはこれらの血管新生成長因子:ベータ−FGF、アルファ−FGF、FGF−5、VEGFアイソフォーム、VEGF−C、HGF/SF、およびAng−1/Ang−2に対するモノクローナル抗体が挙げられる。
抗線維化剤
抗線維化剤として、これらに限定されないが、ベータ−アミノプロピオニトリル(aminoproprionitrile)(BAPN)などの化合物、ならびにリシルオキシダーゼの阻害剤およびコラーゲンの異常沈着に伴う疾患および状態の処置におけるこれらの使用に関するUS4965288ならびに様々な病理学的線維性の状態の処置のためにLOXを阻害する化合物に関するUS4997854で開示された化合物が挙げられ、これらは参考として本明細書に援用される。さらなる例示的な阻害剤は、2−イソブチル−3−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関するUS4943593、2−(1−ナフチルオキシメチル(naphthyloxymemyl))−3−フルオロアリルアミンに関するUS5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、およびUS2004−0248871に記載されており、これらは参考として本明細書に援用される。
抗線維化剤として、これらに限定されないが、ベータ−アミノプロピオニトリル(aminoproprionitrile)(BAPN)などの化合物、ならびにリシルオキシダーゼの阻害剤およびコラーゲンの異常沈着に伴う疾患および状態の処置におけるこれらの使用に関するUS4965288ならびに様々な病理学的線維性の状態の処置のためにLOXを阻害する化合物に関するUS4997854で開示された化合物が挙げられ、これらは参考として本明細書に援用される。さらなる例示的な阻害剤は、2−イソブチル−3−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関するUS4943593、2−(1−ナフチルオキシメチル(naphthyloxymemyl))−3−フルオロアリルアミンに関するUS5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、およびUS2004−0248871に記載されており、これらは参考として本明細書に援用される。
例示的な抗線維化剤としてまた、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的には、カルボニルとの結合後に生成するもの、すなわち共鳴により安定化される生成物、例えば、以下の第一級アミン:エミレンマミン、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびこれらの誘導体;セミカルバジドおよび尿素誘導体;アミノニトリル、例えば、BAPNまたは2−ニトロエチルアミンなど;不飽和または飽和したハロアミン、例えば、2−ブロモ−エチルアミン、2−クロロエチルアミン、2−トリフルオロエチルアミン、3−ブロモプロピルアミン、およびp−ハロベンジルアミンなど;ならびにセレノホモシステインラクトンなどが挙げられる。
他の抗線維化剤は、細胞を透過するまたは透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによるリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化から生じるアルデヒド誘導体を遮断する間接的阻害剤が挙げられる。例として、チオールアミン、特にD−ペニシラミン、およびその類似体、例えば、2−アミノ−5−メルカプト−5−メチルヘキサン酸、D−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アセトアミドエチル)ジチオ)ブタン酸、p−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アミノエチル)ジチオ)ブタン酸、ナトリウム−4−((p−1−ジメチル−2−アミノ−2−カルボキシエチル)ジチオ)ブタンスルフレート、2−アセトアミドエチル−2−アセトアミドエタンチオールスルファネート、およびナトリウム−4−メルカプトブタンスルフィネート三水和物などが挙げられる。
免疫療法剤
免疫療法剤は、患者を処置するのに適切な治療用抗体を含み、これらに限定されない。治療用抗体の一部の例として、シムツズマブ、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ドゥリゴツマブ、ドゥシギツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イマガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、CC49、および3F8が挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、WM、CLLおよび小リンパ球性リンパ腫を含む緩慢性B細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の組合せが特に有効である。
免疫療法剤は、患者を処置するのに適切な治療用抗体を含み、これらに限定されない。治療用抗体の一部の例として、シムツズマブ、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ドゥリゴツマブ、ドゥシギツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イマガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、CC49、および3F8が挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、WM、CLLおよび小リンパ球性リンパ腫を含む緩慢性B細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の組合せが特に有効である。
例示された治療用抗体は、ラジオアイソトープ粒子、例えば、インジウム−111、イットリウム−90、またはヨウ素−131などでさらに標識されるか、またはこれらと組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、追加の治療剤はナイトロジェンマスタードアルキル化剤である。ナイトロジェンマスタードアルキル化剤の非限定的例としてクロラムブシルが挙げられる。
リンパ腫または白血病併用療法
一部の化学療法剤は、リンパ腫または白血病を処置するのに適切である。これらの剤として、アルデスロイキン、アルボシジブ、抗ネオプラストンAS2−1、抗ネオプラストンA10、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤ABT−263、ABT−199、ABT−737、BMS−345541、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、ブリオスタチン1、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−1H、CC−5103、カルムスチン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、DT−PACE(デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびエトポシド)、ドセタキセル、ドラスタチン10、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン、ゲルダナマイシン(17−AAG)、イホスファミド、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド(REVLIMID(登録商標)、CC−5013)、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オバトクラックス(GX15−070)、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−3脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、PD0332991、ペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、R−ロスコビチン(セリシクリブ、CYC202)、組換え型インターフェロンアルファ、組換え型インターロイキン−12、組換え型インターロイキン−11、組換え型flt3リガンド、組換え型ヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス(CCl−779)、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、PS−341)、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、SAHA(スベラニロアニリドヒドロキサム酸(suberanilohydroxamic acid)、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸)、FR(フルダラビンおよびリツキシマブ)、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)、FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、およびミトキサントロン)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ)、hyperCVAD(多分割したシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、およびシタラビン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド)、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン)、R−CHOP(リツキシマブおよびCHOP)、R−CVP(リツキシマブおよびCVP)、R−FCM(リツキシマブおよびFCM)、R−ICE(リツキシマブおよびICE)、ならびにR−MCP(リツキシマブおよびMCP)が挙げられる。
一部の化学療法剤は、リンパ腫または白血病を処置するのに適切である。これらの剤として、アルデスロイキン、アルボシジブ、抗ネオプラストンAS2−1、抗ネオプラストンA10、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤ABT−263、ABT−199、ABT−737、BMS−345541、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、ブリオスタチン1、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−1H、CC−5103、カルムスチン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、DT−PACE(デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびエトポシド)、ドセタキセル、ドラスタチン10、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン、ゲルダナマイシン(17−AAG)、イホスファミド、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド(REVLIMID(登録商標)、CC−5013)、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オバトクラックス(GX15−070)、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−3脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、PD0332991、ペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、R−ロスコビチン(セリシクリブ、CYC202)、組換え型インターフェロンアルファ、組換え型インターロイキン−12、組換え型インターロイキン−11、組換え型flt3リガンド、組換え型ヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス(CCl−779)、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、PS−341)、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、SAHA(スベラニロアニリドヒドロキサム酸(suberanilohydroxamic acid)、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸)、FR(フルダラビンおよびリツキシマブ)、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)、FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、およびミトキサントロン)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ)、hyperCVAD(多分割したシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、およびシタラビン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド)、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン)、R−CHOP(リツキシマブおよびCHOP)、R−CVP(リツキシマブおよびCVP)、R−FCM(リツキシマブおよびFCM)、R−ICE(リツキシマブおよびICE)、ならびにR−MCP(リツキシマブおよびMCP)が挙げられる。
一つの改変された手法は、モノクローナル抗体を、ラジオアイソトープ粒子、例えば、インジウム−111、イットリウム−90、およびヨウ素−131などと組み合わせる放射免疫療法である。併用療法の例として、これらに限定されないが、ヨウ素−131トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))、イットリウム−90イブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(登録商標))、およびBEXXAR(登録商標)とCHOPが挙げられる。
上記の療法は、幹細胞移植または処置で補充するか、またはこれらと組み合わせることができる。治療手順として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自己骨髄移植、抗体治療、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞点滴、幹細胞サポートを用いた骨髄除去、in vitroで処置した末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低LETコバルト−60ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、および非骨髄破壊的同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
非ホジキンリンパ腫の併用療法
非ホジキンリンパ腫(NHL)、特にB細胞起源のものの処置として、モノクローナル抗体、標準的な化学療法手法(例えば、CHOP、CVP、FCM、MCPなど)、放射免疫療法、およびこれらの組合せ、特に抗体治療と化学療法の統合の使用が挙げられる。
非ホジキンリンパ腫(NHL)、特にB細胞起源のものの処置として、モノクローナル抗体、標準的な化学療法手法(例えば、CHOP、CVP、FCM、MCPなど)、放射免疫療法、およびこれらの組合せ、特に抗体治療と化学療法の統合の使用が挙げられる。
NHL/B細胞がんの処置のための非コンジュゲートモノクローナル抗体の例として、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗CD20抗体、ルミリキシマブ、抗TNF関連のアポトーシス誘発リガンド(抗TRAIL)、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、SGN−40、および抗CD74が挙げられる。
NHL/B細胞がんの処置に使用されている実験的抗体剤の例として、オファツムマブ、ha20、PRO131921、アレムツズマブ、ガリキシマブ、SGN−40、CHIR−12.12、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、およびベバシズマブが挙げられる。
NHL/B細胞がんに対する化学療法の標準的レジメンの例として、CHOP、FCM、CVP、MCP、R−CHOP、R−FCM、R−CVP、およびR−MCPが挙げられる。
NHL/B細胞がんに対する放射免疫療法の例として、イットリウム−90イブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(登録商標))およびヨウ素−131トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))が挙げられる。
マントル細胞リンパ腫の併用療法
マントル細胞リンパ腫(MCL)に対する治療的処置として、併用化学療法、例えば、CHOP、hyperCVAD、およびFCMなどが挙げられる。これらのレジメンは、モノクローナル抗体リツキシマブを補充することによって、併用療法であるR−CHOP、hyperCVAD−R、およびR−FCMを形成することもできる。上記の治療法のいずれかを幹細胞移植またはICEと組み合わせて、MCLを処置することができる。
マントル細胞リンパ腫(MCL)に対する治療的処置として、併用化学療法、例えば、CHOP、hyperCVAD、およびFCMなどが挙げられる。これらのレジメンは、モノクローナル抗体リツキシマブを補充することによって、併用療法であるR−CHOP、hyperCVAD−R、およびR−FCMを形成することもできる。上記の治療法のいずれかを幹細胞移植またはICEと組み合わせて、MCLを処置することができる。
MCLを処置する代替の手法は免疫療法である。一つの免疫療法は、リツキシマブのようなモノクローナル抗体を使用する。別の免疫療法は、個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づくがんワクチン、例えば、GTOP−99などを使用する。
MCLを処置するための改変された手法は、モノクローナル抗体をラジオアイソトープ粒子、例えば、ヨウ素−131トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))およびイットリウム−90イブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(登録商標))などと組み合わせる放射免疫療法である。別の例では、BEXXAR(登録商標)は、CHOPでの連続的な処置に使用される。
MCLを処置する他の手法は、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)またはPS−341)などを投与する、または、特にリツキシマブと組み合わせて、サリドマイドなどの抗血管新生剤を投与する、高用量の化学療法とカップリングした自己幹細胞移植を含む。
別の処置手法は、Bcl−2タンパク質の分解をもたらし、化学療法に対するがん細胞感度を増大させる薬物、例えば、オブリメルセンを、他の化学療法剤と組み合わせて投与することである。
さらなる処置手法として、細胞成長の阻害および細胞死さえももたらすことができるmTOR阻害剤を投与することが挙げられる。非限定的例は、テムシロリムス(TORISEL(登録商標)、CCI−779)、およびRITUXAN(登録商標)、VELCADE(登録商標)、または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。
MCLに対する他の最近の治療法が開示されている。このような例として、フラボピリドール、PD0332991、R−ロスコビチン(セリシクリブ(selicicilib)、CYC202)、スチリルスルホン、オバトクラックス(GX15−070)、TRAIL、抗TRAILデス受容体DR4およびDR5抗体、テムシロリムス(TORISEL(登録商標)、CCl−779)、エベロリムス(RAD001)、BMS−345541、クルクミン、SAHA、サリドマイド、レナリドミド(REVLIMID(登録商標)、CC−5013)、およびゲルダナマイシン(17−AAG)が挙げられる。
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の併用療法
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)を処置するために使用される治療剤として、ペリホシン、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル(VIAGRA(登録商標))、CC−5103、サリドマイド、エプラツズマブ(hLL2−抗CD22ヒト化抗体)、シンバスタチン、エンザスタウリン、キャンパス−1H、デキサメタゾン、DT−PACE、オブリメルセン、抗ネオプラストンA10、抗ネオプラストンAS2−1、アレムツズマブ、ベータアレチン、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換え型インターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン10、インジウム−111モノクローナル抗体MN−14、イットリウム−90ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウム−90イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換え型インターロイキン−11、組換え型インターロイキン−12、Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤ABT−263、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換え型flt3リガンド、組換え型ヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、塩酸イリノテカン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、WT−1類似体ペプチドワクチン、WT1 126−134ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体CD19、モノクローナル抗体CD20、オメガ−3脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、酢酸オクトレオチド、トシツモマブ、ヨウ素131トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、チピファルニブ、自己のヒト腫瘍由来のHSPPC−96、ベルツズマブ、ブリオスタチン1、ペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、およびこれらの任意の組合せが挙げられる。
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)を処置するために使用される治療剤として、ペリホシン、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル(VIAGRA(登録商標))、CC−5103、サリドマイド、エプラツズマブ(hLL2−抗CD22ヒト化抗体)、シンバスタチン、エンザスタウリン、キャンパス−1H、デキサメタゾン、DT−PACE、オブリメルセン、抗ネオプラストンA10、抗ネオプラストンAS2−1、アレムツズマブ、ベータアレチン、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換え型インターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン10、インジウム−111モノクローナル抗体MN−14、イットリウム−90ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウム−90イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換え型インターロイキン−11、組換え型インターロイキン−12、Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤ABT−263、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換え型flt3リガンド、組換え型ヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、塩酸イリノテカン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、WT−1類似体ペプチドワクチン、WT1 126−134ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体CD19、モノクローナル抗体CD20、オメガ−3脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、酢酸オクトレオチド、トシツモマブ、ヨウ素131トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、チピファルニブ、自己のヒト腫瘍由来のHSPPC−96、ベルツズマブ、ブリオスタチン1、ペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、およびこれらの任意の組合せが挙げられる。
WMを処置するために使用される治療手順の例として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自己骨髄移植、抗体治療、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞点滴、幹細胞サポートを用いた骨髄除去、in vitroで処置した末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低LETコバルト−60ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、および非骨髄破壊的同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の併用療法
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置するために使用される治療剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗CD20モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、WMに対して列挙された剤の多く、およびこれらの任意の組合せ、例えば、ICEおよびR−ICEなどが挙げられる。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置するために使用される治療剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗CD20モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、WMに対して列挙された剤の多く、およびこれらの任意の組合せ、例えば、ICEおよびR−ICEなどが挙げられる。
慢性リンパ球性白血病の併用療法
慢性リンパ球性白血病(CLL)を処置するために使用される治療剤の例として、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、WMに対して列挙された剤の多く、ならびに以下の一般的な組合せレジメン:CVP、R−CVP、ICE、R−ICE、FCR、およびFRを含めた併用化学療法および化学免疫療法が挙げられる。
慢性リンパ球性白血病(CLL)を処置するために使用される治療剤の例として、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、WMに対して列挙された剤の多く、ならびに以下の一般的な組合せレジメン:CVP、R−CVP、ICE、R−ICE、FCR、およびFRを含めた併用化学療法および化学免疫療法が挙げられる。
骨髄線維症の併用療法
骨髄線維症を阻害する剤として、これらに限定されないが、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的例はサリデギブである。
骨髄線維症を阻害する剤として、これらに限定されないが、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的例はサリデギブである。
HDAC阻害剤の例として、これらに限定されないが、プラシノスタットおよびパノビノスタットが挙げられる。
チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的例はレスタウルチニブである。
キナーゼ阻害剤
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1種または複数種の追加の治療剤と共に使用することができるまたは組み合わせることができる。1種または複数種の治療剤として、これらに限定されないが、Abl、活性化したCDCキナーゼ(ACK)、アデノシンA2B受容体(A2B)、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)、Auroaキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、BET−ブロモドメイン(BRD)例えば、BRD4、c−Kit、c−Metなど、CDK活性化キナーゼ(CAK)、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ(CaMK)、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、カゼインキナーゼ(CK)、ジスコイジンドメイン受容体(DDR)、上皮成長因子受容体(EGFR)、焦点接着キナーゼ(FAK)、Flt−3、FYN、グリコーゲンシンターゼキナーゼ(GSK)、HCK、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)、IKK、例えば、IKKβεなど、イソシトレートデヒドロゲナーゼ(IDH)、例えば、IDH1など、ヤヌスキナーゼ(JAK)、KDR、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、リシルオキシダーゼタンパク質、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)、LYN、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、MEK、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、NEK9、NPM−ALK、p38キナーゼ、血小板由来増殖因子(PDGF)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、ポロ様キナーゼ(PLK)、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)、タンパク質キナーゼ(PK)、例えば、タンパク質キナーゼA、B、および/またはCなど、PYK、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、セリン/トレオニンキナーゼTPL2、セリン/トレオニンキナーゼSTK、シグナル伝達および転写(STAT)、SRC、セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ(TBK)例えば、TBK1など、TIE、チロシンキナーゼ(TK)、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、YESの阻害剤、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1種または複数種の追加の治療剤と共に使用することができるまたは組み合わせることができる。1種または複数種の治療剤として、これらに限定されないが、Abl、活性化したCDCキナーゼ(ACK)、アデノシンA2B受容体(A2B)、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)、Auroaキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、BET−ブロモドメイン(BRD)例えば、BRD4、c−Kit、c−Metなど、CDK活性化キナーゼ(CAK)、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ(CaMK)、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、カゼインキナーゼ(CK)、ジスコイジンドメイン受容体(DDR)、上皮成長因子受容体(EGFR)、焦点接着キナーゼ(FAK)、Flt−3、FYN、グリコーゲンシンターゼキナーゼ(GSK)、HCK、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)、IKK、例えば、IKKβεなど、イソシトレートデヒドロゲナーゼ(IDH)、例えば、IDH1など、ヤヌスキナーゼ(JAK)、KDR、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、リシルオキシダーゼタンパク質、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)、LYN、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、MEK、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、NEK9、NPM−ALK、p38キナーゼ、血小板由来増殖因子(PDGF)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、ポロ様キナーゼ(PLK)、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)、タンパク質キナーゼ(PK)、例えば、タンパク質キナーゼA、B、および/またはCなど、PYK、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、セリン/トレオニンキナーゼTPL2、セリン/トレオニンキナーゼSTK、シグナル伝達および転写(STAT)、SRC、セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ(TBK)例えば、TBK1など、TIE、チロシンキナーゼ(TK)、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、YESの阻害剤、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)阻害剤
ASK阻害剤としてASK1阻害剤が挙げられる。ASK1阻害剤の例として、これらに限定されないが、WO2011/008709(Gilead Sciences)およびWO2013/112741(Gilead Sciences)に記載されているものが挙げられる。
ASK阻害剤としてASK1阻害剤が挙げられる。ASK1阻害剤の例として、これらに限定されないが、WO2011/008709(Gilead Sciences)およびWO2013/112741(Gilead Sciences)に記載されているものが挙げられる。
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤
BTK阻害剤の例として、これらに限定されないが、イブルチニブ、HM71224、GS−4059(ONO−4059)、およびCC−292が挙げられる。
BTK阻害剤の例として、これらに限定されないが、イブルチニブ、HM71224、GS−4059(ONO−4059)、およびCC−292が挙げられる。
ジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤
DDR阻害剤として、DDR1および/またはDDR2の阻害剤が挙げられる。DDR阻害剤の例として、これらに限定されないが、WO2014/047624(Gilead Sciences)、US2009−0142345(Takeda Pharmaceutical)、US2011−0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO2013/027802(Chugai Pharmaceutical)、およびWO2013/034933(Imperial Innovations)に開示されたものが挙げられる。
DDR阻害剤として、DDR1および/またはDDR2の阻害剤が挙げられる。DDR阻害剤の例として、これらに限定されないが、WO2014/047624(Gilead Sciences)、US2009−0142345(Takeda Pharmaceutical)、US2011−0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO2013/027802(Chugai Pharmaceutical)、およびWO2013/034933(Imperial Innovations)に開示されたものが挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤
HDAC阻害剤の例として、これらに限定されないが、プラシノスタットおよびパノビノスタットが挙げられる。
HDAC阻害剤の例として、これらに限定されないが、プラシノスタットおよびパノビノスタットが挙げられる。
ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤
JAK阻害剤はJAK1、JAK2、および/またはJAK3を阻害する。JAK阻害剤の例として、これらに限定されないが、化合物A、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、およびNS018が挙げられる。
JAK阻害剤はJAK1、JAK2、および/またはJAK3を阻害する。JAK阻害剤の例として、これらに限定されないが、化合物A、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、およびNS018が挙げられる。
リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)阻害剤
LOXL阻害剤として、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、および/またはLOXL5の阻害剤が挙げられる。LOXL阻害剤の例として、これらに限定されないが、WO2009/017833(Arresto Biosciences)に記載されている抗体が挙げられる。
LOXL阻害剤として、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、および/またはLOXL5の阻害剤が挙げられる。LOXL阻害剤の例として、これらに限定されないが、WO2009/017833(Arresto Biosciences)に記載されている抗体が挙げられる。
LOXL2阻害剤の例として、これらに限定されないが、WO2009/017833(Arresto Biosciences)、WO2009/035791(Arresto Biosciences)、およびWO2011/097513(Gilead Biologics)に記載されている抗体が挙げられる。
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤
MMP阻害剤として、MMP1〜10の阻害剤が挙げられる。MMP9阻害剤の例として、これらに限定されないが、マリマスタット(BB−2516)、シペマスタット(Ro32−3555)、およびWO2012/027721(Gilead Biologics)に記載されているものが挙げられる。
MMP阻害剤として、MMP1〜10の阻害剤が挙げられる。MMP9阻害剤の例として、これらに限定されないが、マリマスタット(BB−2516)、シペマスタット(Ro32−3555)、およびWO2012/027721(Gilead Biologics)に記載されているものが挙げられる。
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤
PI3K阻害剤として、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα、および/またはpan−PI3Kの阻害剤が挙げられる。PI3K阻害剤の例として、これらに限定されないが、ワートマニン、BKM120、CH5132799、XL756、およびGDC−0980が挙げられる。
PI3K阻害剤として、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα、および/またはpan−PI3Kの阻害剤が挙げられる。PI3K阻害剤の例として、これらに限定されないが、ワートマニン、BKM120、CH5132799、XL756、およびGDC−0980が挙げられる。
PI3Kγ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ZSTK474、AS252424、LY294002、およびTG100115が挙げられる。
PI3Kδ阻害剤の例として、これらに限定されないが、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、PI3KII、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、ならびにWO2005/113556(ICOS)、WO2013/052699(Gilead Calistoga)、WO2013/116562(Gilead Calistoga)、WO2014/100765(Gilead Calistoga)、WO2014/100767(Gilead Calistoga)、およびWO2014/201409(Gilead Sciences)に記載されている化合物が挙げられる。
PI3Kβ阻害剤の例として、これらに限定されないが、GSK2636771、BAY10824391、およびTGX221が挙げられる。
PI3Kα阻害剤の例として、これらに限定されないが、ブパルリシブ、BAY80−6946、BYL719、PX−866、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZA−129、およびPA799が挙げられる。
pan−PI3K阻害剤の例として、これらに限定されないが、LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)、およびGDC−0941が挙げられる。
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤
SYK阻害剤の例として、これらに限定されないが、タマチニブ(R406)、フォスタマチニブ(R788)、PRT062607、BAY−61−3606、NVP−QAB205AA、R112、R343、およびUS8450321(Gilead Connecticut)に記載されているものが挙げられる。
SYK阻害剤の例として、これらに限定されないが、タマチニブ(R406)、フォスタマチニブ(R788)、PRT062607、BAY−61−3606、NVP−QAB205AA、R112、R343、およびUS8450321(Gilead Connecticut)に記載されているものが挙げられる。
チロシン−キナーゼ阻害剤(TKI)
TKIは、上皮成長因子受容体(EGFR)ならびに線維芽細胞成長因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、および血管内皮成長因子(VEGF)に対する受容体を標的とすることができる。EGFRを標的とするTKIの例として、これらに限定されないが、ゲフィチニブおよびエルロチニブが挙げられる。スニチニブは、FGF、PDGF、およびVEGFに対する受容体を標的とするTKIの非限定的例である。
TKIは、上皮成長因子受容体(EGFR)ならびに線維芽細胞成長因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、および血管内皮成長因子(VEGF)に対する受容体を標的とすることができる。EGFRを標的とするTKIの例として、これらに限定されないが、ゲフィチニブおよびエルロチニブが挙げられる。スニチニブは、FGF、PDGF、およびVEGFに対する受容体を標的とするTKIの非限定的例である。
以下の実施例は、本出願において開示された実施形態を理解するのをさらに補助するために提供され、実施例が属する当技術分野における当業者に周知の従来の方法の理解を前提とする。本明細書の以下で記載されている特定の物質および条件は、本明細書で開示されている実施形態の特定の態様を例証することを意図し、その妥当な範囲を限定するよう解釈されるべきではない。
(実施例1)
ヒトCLLアポトーシスアッセイ
末梢血単核細胞(PBMC)を、原発性の慢性リンパ球性白血病(CLL)患者から単離し、リンパ球成長培地(LGM、RPMI1640、1mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、pH 7.4、100U/mLペニシリン/100μg/mLストレプトマイシン、55μM β−メルカプトエタノール(Mercaptoethanl)、2mM GlutaMAX、および10%FBS)中で、37℃、5%CO2で、3〜5時間培養した。次いで、細胞を室温で10分間遠心分離し、プレーティングのために適した量のLGM中に再懸濁させた(最大細胞密度=3.12×106/ml)。最終アッセイウェルは、U底96ウェル組織培養プレート内に、HS−5の共培養あり(アッセイ前に100μl中3×104のHS−5細胞でプレートを37℃で一晩コーティングした)または共培養なしでセットアップした。
ヒトCLLアポトーシスアッセイ
末梢血単核細胞(PBMC)を、原発性の慢性リンパ球性白血病(CLL)患者から単離し、リンパ球成長培地(LGM、RPMI1640、1mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、pH 7.4、100U/mLペニシリン/100μg/mLストレプトマイシン、55μM β−メルカプトエタノール(Mercaptoethanl)、2mM GlutaMAX、および10%FBS)中で、37℃、5%CO2で、3〜5時間培養した。次いで、細胞を室温で10分間遠心分離し、プレーティングのために適した量のLGM中に再懸濁させた(最大細胞密度=3.12×106/ml)。最終アッセイウェルは、U底96ウェル組織培養プレート内に、HS−5の共培養あり(アッセイ前に100μl中3×104のHS−5細胞でプレートを37℃で一晩コーティングした)または共培養なしでセットアップした。
細胞懸濁液(80μL、2.5×105−9.4×104)をプレートに加え、αIgM/αIgG(7.8μg/ウェル)およびαCD40(4μg/ウェル)による刺激の前に1時間インキュベートした。細胞は、化合物と共に37℃で約66時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をより深いプレートに移し、500μLの1×PBS+/+で1回洗浄した。製造業者の指示に従い、細胞をInvitrogenのAqua Live/Dead試薬中に再懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。Aqua Live/Deadを、等量の4%FBSを有するPBS+/+(FACS緩衝液)でクエンチした。細胞を遠心分離し、総量85μLの、αCD5−PE、αCD19−BV421およびAnnexinV−APCで標識し、氷上で30分間インキュベートした。標識後、細胞をFACS緩衝液中で2回すすぎ、次いで、BD固定緩衝液を用いて氷上で30分間固定した。細胞をFACS緩衝液で2回すすぎ、分析した。
アポトーシス分析のため、合計5000〜20,000の事象のフローサイトメトリーサンプリングを、アポトーシス分析用ハイスループットスクリーン(HTS)オートサンプラーを使用してBD FACS Canto II装置に収集した。CD5+/CD19+細胞を特定し、続いて、AnnexinV+/LiveDeadおよびAnnexinV+/LiveDead+集団についてゲーティングした。
フローサイトメトリーデータをフローサイトメトリー標準(fcs)ファイルに抽出した。AnnexinV+細胞の平均百分率を陽性対照および陰性ウェル(化合物なし)に対して決定した。AnnexinV+細胞の百分率は、アポトーシスの百分率またはレベルを示した。HS−5共培養なしのCLL細胞の結果が表1に要約されている。HS−5共培養ありのCLL細胞に対して同様の結果が得られた。
本明細書に記載されている、Syk阻害剤およびBcl−2阻害剤を含む製造物品およびキットもまた本明細書に提供されている。
本発明は、例えば以下を提供する。
(項目1)
がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のSyk阻害剤および治療有効量のBcl−2阻害剤を前記ヒトに投与することを含み、
前記Syk阻害剤が、式A1の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物、式B2の化合物、および式B3の化合物:
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、方法。
(項目2)
前記Syk阻害剤の前記薬学的に許容される塩が、そのメシル酸塩または水和物である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記メシル酸塩がモノ−メシル酸塩またはビス−メシル酸塩、またはそれらの組合せである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記式B1の化合物が、遊離塩基無水物、遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物、遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、遊離塩基アセトン溶媒和物、塩酸塩、塩酸塩水和物、遊離塩基硫酸塩、および遊離塩基テトラヒドロフランの群から選択される形態の化合物である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記Bcl−2阻害剤が、式B2の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記Bcl−2阻害剤が、式B3の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記Bcl−2阻害剤が、前記式B3の化合物のビス−HCl塩である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記Syk阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記Bcl−2阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記Syk阻害剤が、前記Bcl−2阻害剤の前、後またはそれと同時に投与される、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記がんが血液悪性腫瘍である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記がんが、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性iNHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫(+/−絨毛状リンパ球)、節性辺縁帯リンパ腫(+/−単球様B細胞)、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、節外性T細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記がんが慢性リンパ球性白血病である、項目1から14のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記がんが急性リンパ球性白血病である、項目1から14のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記がんが非ホジキンリンパ腫である、項目1から14のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記ヒトが、(i)少なくとも1種の抗がん療法に対して不応性である、または(ii)少なくとも1種の抗がん療法での処置後、再発状態にある、または少なくとも1種の抗がん療法に対して不応性でもあり、少なくとも1種の抗がん療法での処置後、再発状態でもある、項目1から17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
(i)治療有効量のSyk阻害剤を含む単位剤形であって、前記Syk阻害剤が、式A1の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、単位剤形と、
(ii)治療有効量のBcl−2阻害剤を含む単位剤形であって、前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物、式B2の化合物、および式B3の化合物:
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、単位剤形と、
(iii)がんの処置における、前記Syk阻害剤および前記Bcl−2阻害剤を含む前記単位剤形の使用のための指示を含有するラベルと
を含む製造物品。
(項目20)
(i)治療有効量のSyk阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Syk阻害剤が、式A1の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、医薬組成物と、
(ii)治療有効量のBcl−2阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物、式B2の化合物、および式B3の化合物:
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、医薬組成物と
を含むキット。
(項目21)
がんの処置における、医薬組成物の使用のための指示を含有する添付文書をさらに含む、項目12に記載のキット。
本発明は、例えば以下を提供する。
(項目1)
がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のSyk阻害剤および治療有効量のBcl−2阻害剤を前記ヒトに投与することを含み、
前記Syk阻害剤が、式A1の化合物:
前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物、式B2の化合物、および式B3の化合物:
(項目2)
前記Syk阻害剤の前記薬学的に許容される塩が、そのメシル酸塩または水和物である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記メシル酸塩がモノ−メシル酸塩またはビス−メシル酸塩、またはそれらの組合せである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物:
(項目5)
前記式B1の化合物が、遊離塩基無水物、遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物、遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、遊離塩基アセトン溶媒和物、塩酸塩、塩酸塩水和物、遊離塩基硫酸塩、および遊離塩基テトラヒドロフランの群から選択される形態の化合物である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記Bcl−2阻害剤が、式B2の化合物:
(項目7)
前記Bcl−2阻害剤が、式B3の化合物:
(項目8)
前記Bcl−2阻害剤が、前記式B3の化合物のビス−HCl塩である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記Syk阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記Bcl−2阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記Syk阻害剤が、前記Bcl−2阻害剤の前、後またはそれと同時に投与される、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記がんが血液悪性腫瘍である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記がんが、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性iNHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫(+/−絨毛状リンパ球)、節性辺縁帯リンパ腫(+/−単球様B細胞)、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、節外性T細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記がんが慢性リンパ球性白血病である、項目1から14のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記がんが急性リンパ球性白血病である、項目1から14のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記がんが非ホジキンリンパ腫である、項目1から14のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記ヒトが、(i)少なくとも1種の抗がん療法に対して不応性である、または(ii)少なくとも1種の抗がん療法での処置後、再発状態にある、または少なくとも1種の抗がん療法に対して不応性でもあり、少なくとも1種の抗がん療法での処置後、再発状態でもある、項目1から17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
(i)治療有効量のSyk阻害剤を含む単位剤形であって、前記Syk阻害剤が、式A1の化合物:
(ii)治療有効量のBcl−2阻害剤を含む単位剤形であって、前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物、式B2の化合物、および式B3の化合物:
(iii)がんの処置における、前記Syk阻害剤および前記Bcl−2阻害剤を含む前記単位剤形の使用のための指示を含有するラベルと
を含む製造物品。
(項目20)
(i)治療有効量のSyk阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Syk阻害剤が、式A1の化合物:
(ii)治療有効量のBcl−2阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物、式B2の化合物、および式B3の化合物:
を含むキット。
(項目21)
がんの処置における、医薬組成物の使用のための指示を含有する添付文書をさらに含む、項目12に記載のキット。
Claims (21)
- がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のSyk阻害剤および治療有効量のBcl−2阻害剤を前記ヒトに投与することを含み、
前記Syk阻害剤が、式A1の化合物:
前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物、式B2の化合物、および式B3の化合物:
- 前記Syk阻害剤の前記薬学的に許容される塩が、そのメシル酸塩または水和物である、請求項1に記載の方法。
- 前記メシル酸塩がモノ−メシル酸塩またはビス−メシル酸塩、またはそれらの組合せである、請求項2に記載の方法。
- 前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物:
- 前記式B1の化合物が、遊離塩基無水物、遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物、遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、遊離塩基アセトン溶媒和物、塩酸塩、塩酸塩水和物、遊離塩基硫酸塩、および遊離塩基テトラヒドロフランの群から選択される形態の化合物である、請求項4に記載の方法。
- 前記Bcl−2阻害剤が、式B2の化合物:
- 前記Bcl−2阻害剤が、式B3の化合物:
- 前記Bcl−2阻害剤が、前記式B3の化合物のビス−HCl塩である、請求項7に記載の方法。
- 前記Syk阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記Bcl−2阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記Syk阻害剤が、前記Bcl−2阻害剤の前、後またはそれと同時に投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが血液悪性腫瘍である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性iNHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫(+/−絨毛状リンパ球)、節性辺縁帯リンパ腫(+/−単球様B細胞)、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、節外性T細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが慢性リンパ球性白血病である、請求項1から14のいずれかに記載の方法。
- 前記がんが急性リンパ球性白血病である、請求項1から14のいずれかに記載の方法。
- 前記がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項1から14のいずれかに記載の方法。
- 前記ヒトが、(i)少なくとも1種の抗がん療法に対して不応性である、または(ii)少なくとも1種の抗がん療法での処置後、再発状態にある、または少なくとも1種の抗がん療法に対して不応性でもあり、少なくとも1種の抗がん療法での処置後、再発状態でもある、請求項1から17のいずれかに記載の方法。
- (i)治療有効量のSyk阻害剤を含む単位剤形であって、前記Syk阻害剤が、式A1の化合物:
(ii)治療有効量のBcl−2阻害剤を含む単位剤形であって、前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物、式B2の化合物、および式B3の化合物:
(iii)がんの処置における、前記Syk阻害剤および前記Bcl−2阻害剤を含む前記単位剤形の使用のための指示を含有するラベルと
を含む製造物品。 - (i)治療有効量のSyk阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Syk阻害剤が、式A1の化合物:
(ii)治療有効量のBcl−2阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Bcl−2阻害剤が、式B1の化合物、式B2の化合物、および式B3の化合物:
を含むキット。 - がんの処置における、医薬組成物の使用のための指示を含有する添付文書をさらに含む、請求項12に記載のキット。
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NZ602362A (en) | 2010-03-11 | 2014-11-28 | Gilead Connecticut Inc | Imidazopyridines syk inhibitors |
TW201602108A (zh) * | 2013-07-30 | 2016-01-16 | 吉李德康乃狄克公司 | 脾酪胺酸激酶(Syk)抑制劑之多晶型 |
US9376441B2 (en) | 2013-07-31 | 2016-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolidines as SYK inhibitors |
PT3076976T (pt) | 2013-12-04 | 2020-12-07 | Kronos Bio Inc | Métodos para tratar cancros |
UY35898A (es) | 2013-12-23 | 2015-07-31 | Gilead Sciences Inc | ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?. |
KR20170029580A (ko) | 2014-07-14 | 2017-03-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 조합물 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
US10759798B2 (en) * | 2016-09-14 | 2020-09-01 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | ABT-199 addition salt and crystal form thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition thereof |
EP3512519A1 (en) | 2016-09-14 | 2019-07-24 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
US11364235B2 (en) * | 2017-04-28 | 2022-06-21 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating cancer using a BCL-2 inhibitor in conjunction with an alpha-emitting radioimmunotherapeutic |
KR102399996B1 (ko) | 2017-08-25 | 2022-05-20 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Syk 억제제의 다형체 |
JP7355741B2 (ja) | 2018-01-10 | 2023-10-03 | リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ベンズアミド化合物 |
JP2022521413A (ja) | 2019-02-22 | 2022-04-07 | クロノス バイオ インコーポレイテッド | Syk阻害剤としての縮合ピラジンの固体形態 |
MX2021015317A (es) | 2019-06-12 | 2022-03-11 | Juno Therapeutics Inc | Terapia de combinacion de una terapia citotoxica mediada por celulas y un inhibidor de una proteina de la familia bcl2 de prosupervivencia. |
EP4069233A4 (en) * | 2019-12-04 | 2024-03-13 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMBINATION AND USE THEREOF |
WO2022133030A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor |
WO2022215995A1 (ko) * | 2021-04-05 | 2022-10-13 | 주식회사 피노바이오 | 4'-티오-5-아자-2'-디옥시사이티딘 및 베네토클락스의 병용 요법 |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011133668A2 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for the treatment of cancer |
JP2012510997A (ja) * | 2008-12-08 | 2012-05-17 | ギリアード コネチカット, インコーポレイテッド | イミダゾピラジンSyk阻害剤 |
WO2014028665A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Gilead Calistoga Llc | Combination therapies for treating cancer |
WO2014039855A1 (en) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor |
JP2016540577A (ja) * | 2013-12-20 | 2016-12-28 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 針安全デバイスおよび薬物送達デバイス |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5182297A (en) | 1988-02-25 | 1993-01-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
US5021456A (en) | 1988-02-25 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
US5252608A (en) | 1988-02-25 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
US5059714A (en) | 1988-02-25 | 1991-10-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
US4943593A (en) | 1988-02-25 | 1990-07-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
US4965288A (en) | 1988-02-25 | 1990-10-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
US5120764A (en) | 1988-11-01 | 1992-06-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
US4997854A (en) | 1989-08-25 | 1991-03-05 | Trustees Of Boston University | Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates |
FR2828206B1 (fr) | 2001-08-03 | 2004-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire |
US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
LT2612862T (lt) | 2004-05-13 | 2017-01-25 | Icos Corporation | Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai |
US20090142345A1 (en) | 2005-03-15 | 2009-06-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prophylactic/therapeutic agent for cancer |
WO2007040650A2 (en) | 2005-05-12 | 2007-04-12 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
JP5659014B2 (ja) | 2007-08-02 | 2015-01-28 | ジリード バイオロジクス,インク. | 線維症、腫瘍浸潤、血管新生及び転移の治療及び診断のための方法及び組成物 |
WO2010019702A2 (en) | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Ddr1-binding agents and methods of use thereof |
US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
US8362013B2 (en) | 2009-04-30 | 2013-01-29 | Abbvie Inc. | Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TWI598347B (zh) | 2009-07-13 | 2017-09-11 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
NZ598461A (en) | 2009-09-20 | 2013-12-20 | Abbvie Inc | Abt-263 crystalline forms and solvates for use in treating bcl-2 protein related diseases |
RU2549684C2 (ru) | 2010-02-04 | 2015-04-27 | Джилид Байолоджикс, Инк. | Антитела, связывающиеся с лизилоксидазоподобным ферментом-2 (loxl2), и способы их применения |
BR112013004579B1 (pt) | 2010-08-27 | 2019-03-12 | Gilead Biologics, Inc. | Anticorpo monoclonal, ácidos nucleicos, vetor, microorganismo transgênico, composição farmacêutica, método de detecção de expressão de MMP9, e, uso da composição farmacêutica |
DK2643322T3 (en) | 2010-11-23 | 2017-12-11 | Abbvie Inc | SALTS AND CRYSTAL FORMS OF AN APOPTOSIS-INducing Agent |
EP2749572A4 (en) | 2011-08-23 | 2015-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | NEW ANTI-DDR1 ANTIBODY WITH ANTITUMORACTIVITY |
GB201115529D0 (en) | 2011-09-08 | 2011-10-26 | Imp Innovations Ltd | Antibodies, uses and methods |
WO2013052699A2 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
UY34573A (es) | 2012-01-27 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
WO2013116562A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Calistoga Llc | Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile |
AR092662A1 (es) | 2012-09-24 | 2015-04-29 | Gilead Sciences Inc | Anticuerpos anti-ddr1 |
NZ708870A (en) | 2012-12-21 | 2016-09-30 | Gilead Calistoga Llc | Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
CA2895782C (en) | 2012-12-21 | 2017-08-22 | Gilead Calistoga Llc | Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012510997A (ja) * | 2008-12-08 | 2012-05-17 | ギリアード コネチカット, インコーポレイテッド | イミダゾピラジンSyk阻害剤 |
WO2011133668A2 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for the treatment of cancer |
WO2014028665A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Gilead Calistoga Llc | Combination therapies for treating cancer |
WO2014039855A1 (en) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor |
JP2016540577A (ja) * | 2013-12-20 | 2016-12-28 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 針安全デバイスおよび薬物送達デバイス |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
RUSSELL T BURKE. ET AL.: "A potential therapeutic strategy for chronic lymphocytic leukemia by combining Idelalisib and GS-997", ONCOTARGET, vol. 5, no. 4, JPN6018015432, 30 October 2013 (2013-10-30), pages 908 - 915, XP002741384, ISSN: 0003934225, DOI: 10.18632/oncotarget.1484 * |
S ACKLER. ET AL.: "Navitoclax(ABT-263) and bendamustine± rituximab induce enhanced killing of non-Hodgkin's lymphoma t", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 167, JPN6018015443, 3 May 2012 (2012-05-03), pages 881 - 891, ISSN: 0003934229 * |
SAMUEL Y. NG. ET AL.: "Selective Bcl-2 Inhibition to Treat Chronic Lymphocytic Leukemia and Non-Hodgkin Lymphoma", CLINICAL ADVANCES IN HEMATOLOGY & ONCOLOGY, vol. Vol.12, Issue 4, JPN6018015439, April 2014 (2014-04-01), pages 224 - 229, ISSN: 0003934227 * |
SARA SAMUEL. ET AL.: "BCL-2 Inhibitors Sensitize Therapy-resistant Chronic Lymphocytic Leukemia Cells to VSV Oncolysis", MOLECULAR THERAPY, vol. 21, no. 7, JPN6018015440, July 2013 (2013-07-01), pages 1413 - 1423, XP055470490, ISSN: 0003934228, DOI: 10.1038/mt.2013.91 * |
SOFIE PEIRS. ET AL.: "ABT-199 mediated inhibition of BCL-2 as a novel therapeutic strategy in T-cell acute lymphoblastic l", BLOOD, JPN6018015436, 9 October 2014 (2014-10-09), pages 1 - 28, ISSN: 0003934226 * |
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