JP2016537433A - 骨髄増殖性障害を処置するための治療 - Google Patents
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Abstract
本明細書において、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、血小板血症、および本態性血小板血症を含めた骨髄増殖性障害または新生物を処置するための方法、組成物、およびキットが、提供される。本明細書において、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼデルタ(PI3Kδ)阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、またはこれらの組合せを含めた有効量の1種、2種またはそれより多種の治療剤を使用することによって、過剰増殖性障害を処置するための方法、組成物、製造品、およびキットが提供される。
Description
分野
本出願は、骨髄増殖性障害または新生物を処置するための治療および組成物を提供する。本出願はまた、組成物の調製のための方法、製造品、およびそのキットを提供する。
本出願は、骨髄増殖性障害または新生物を処置するための治療および組成物を提供する。本出願はまた、組成物の調製のための方法、製造品、およびそのキットを提供する。
背景
骨髄増殖性障害または新生物は、造血幹細胞における遺伝的欠陥によって引き起こされ、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現が結果として起こる(Tefferiら)。MPNは、4つのサブタイプ:慢性骨髄性白血病(CML)、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、および原発性骨髄線維症(PMF)に分類し得る。骨髄増殖性障害の処置は、同種異系幹細胞移植を含む。移植手順は、先に骨髄機能廃絶化学療法があり、苛酷な処置に関連する帰結、例えば、移植片対宿主病をもたらす可能性があり、病期、年齢およびドナーの制限によって限定される。
骨髄増殖性障害または新生物は、造血幹細胞における遺伝的欠陥によって引き起こされ、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現が結果として起こる(Tefferiら)。MPNは、4つのサブタイプ:慢性骨髄性白血病(CML)、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、および原発性骨髄線維症(PMF)に分類し得る。骨髄増殖性障害の処置は、同種異系幹細胞移植を含む。移植手順は、先に骨髄機能廃絶化学療法があり、苛酷な処置に関連する帰結、例えば、移植片対宿主病をもたらす可能性があり、病期、年齢およびドナーの制限によって限定される。
2005年に、キナーゼのJAKファミリーのメンバーであるヤヌスキナーゼ2すなわちJAK2において変異JAK2V617Fが同定された(Baxterら、Lancet、365巻:1054〜61頁、2005年;Jamesら、Nature、434巻:1144〜8頁、2005年;Kralovicsら、N. Engl. J. Med.、352巻:1779〜90頁、2005年;Levineら、Cancer Cell、7巻:387〜97頁;2005年)。この変異は、JAK2およびJAK−STATシグナル伝達を恒常的に活性化し、骨髄増殖性障害の抑制されない細胞増殖の特徴をもたらす。これはPV、ET、およびPMFのサブタイプにおいて見出される。真性赤血球増加症患者の約99%、ならびに本態性血小板減少症患者および特発性骨髄線維症患者の約50〜60%は、変異JAK2V617Fを有する(Vainchenkerら、Blood、118巻:1723〜35頁、2011年)。
原発性骨髄線維症を処置するためのルクソリチニブ(INCB018424)、骨髄線維症を処置するためのフェドラチニブ(SAR302503、TG101348)、ならびにPV/ET後の骨髄線維症を処置するためのXL019、SB1518およびAZD1480を含めて骨髄増殖性新生物を処置するためにいくつかのJAK阻害剤が開発されてきた(Sonbol、Ther. Adv. Hematol.、4巻:15〜35頁、2013年)。JAK阻害剤で処置された患者は、脾腫の縮小および/もしくは全身症状の臨床的改善を示す。しかし、特定の患者の貧血および血小板減少の状態は悪くなる。CYT387(モメロチニブ)またはN−(シアノメチル)−4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミドは、貧血および/または脾臓反応の改善においてさらなる利益を提供する異なるクラスのJAK阻害剤である。これは現在、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、およびPV/ET後を処置するために臨床治験中である。
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)経路は、特定の骨髄増殖性疾患において調節不全となっていることが示されている(Kamishimotoら、Cell Signaling、23巻:849〜56頁、2011年;Huangら、ASH、2009年、抄録1896号;Vannucchiら、ASH、2011年、抄録3835号;Khanら、Leukemia、27巻:1882〜90頁、2013年)。In vitroでの研究は、AZD1480またはルクソリチニブと10〜14日間組み合わせたmTOR阻害剤であるRAD001またはPP242が、原発性骨髄線維症または真性赤血球増加症患者からのエリスロポエチン内在性赤血球系細胞のコロニー形成の低減をもたらしたことを示す(Boganiら、PLOS One 8巻:e54826頁;2013年)。さらなるin vitroでの研究は、汎PI3K阻害剤であるZSTK474、GDC0941、もしくはNVP−BEZ235と、またはPI3Kγ阻害剤であるLY294002と組み合わせたJAK2阻害剤であるルクソリチニブもしくはTG101348が、真性赤血球増加症患者からの細胞のコロニー形成の低減において相乗効果(すなわち、0.5未満の組合せインデックス)を有することを示した。しかし、JAK2阻害剤であるルクソリチニブとPI3Kδ阻害剤であるIC87114およびTG100115との組合せについて相乗効果は検出されなかった(Choongら、ASH、2012年)。骨髄増殖性疾患に対するPI3Kアイソフォーム阻害剤、例えば、PI3Kδ阻害剤の効果についての報告は存在しない。
長期にわたるルクソリチニブ処置を受けてきた患者は、脾腫および/もしくは全身症状の緩やかな戻り、血液学的もしくは分子的寛解の欠乏、または臨床的改善の喪失によって示されるように、疾患の持続を一般に示すことが示される(Gotlib、Hematologist、2012年11月:11)。
したがって、進行性または再発性疾患を含めた骨髄増殖性障害の有効な処置が求められている。
したがって、進行性または再発性疾患を含めた骨髄増殖性障害の有効な処置が求められている。
Baxterら、Lancet、2005年、365巻、p.1054−61
Jamesら、Nature、2005年、434巻、p.1144−8
Kralovicsら、N. Engl. J. Med.、2005年、352巻、p.1779−90
Levineら、Cancer Cell、2005年、7巻、p.387−97
Vainchenkerら、Blood、2011年、118巻、p.1723−35
Sonbol、Ther. Adv. Hematol.、2013年、4巻、p.15−35
Kamishimotoら、Cell Signaling、2011年、23巻、p.849−56
Huangら、ASH、2009年、抄録1896号
Vannucchiら、ASH、2011年、抄録3835号
Khanら、Leukemia、2013年、27巻、p.1882−90
Boganiら、PLOS One、2013年、8巻、p.e54826
Choongら、ASH、2012年
Gotlib、Hematologist、2012年11月、11
概要
本明細書において、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼデルタ(PI3Kδ)阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、またはこれらの組合せを含めた有効量の1種、2種またはそれより多種の治療剤を使用することによって、過剰増殖性障害を処置するための方法、組成物、製造品、およびキットが提供される。本明細書に記載の方法は、患者に治療有効量のJAK阻害剤および治療有効量のPI3K阻害剤を投与することを含む、骨髄増殖性障害についての処置を提供する。
本明細書において、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼデルタ(PI3Kδ)阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、またはこれらの組合せを含めた有効量の1種、2種またはそれより多種の治療剤を使用することによって、過剰増殖性障害を処置するための方法、組成物、製造品、およびキットが提供される。本明細書に記載の方法は、患者に治療有効量のJAK阻害剤および治療有効量のPI3K阻害剤を投与することを含む、骨髄増殖性障害についての処置を提供する。
本出願の一態様において、JAK阻害剤は、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、もしくはN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。一実施形態において、JAK阻害剤は、JAK2阻害剤であるルクソリチニブである。他の実施形態において、JAK阻害剤は、JAK2阻害剤であるN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、デセルノチニブ(またはVX−509)、GLPG0634、もしくはGLPG0788、または薬学的に許容されるその塩から選択される。
さらなる態様において、PI3K阻害剤は、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン(wortmannin)、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩の群から選択される。特定の実施形態において、PI3K阻害剤は、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるPI3Kδ阻害剤である。このようなPI3Kδ阻害剤は主に、(S)−エナンチオマーである。他の態様において、PI3K阻害剤は、(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、または薬学的に許容されるその塩の群から選択される。
本出願の方法は、それを必要とする患者に、50〜350mg、100〜200mg、または150mg〜300mgの用量でN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩と共に投与することを含む。上記方法はまた、それを必要とする患者に、10mg〜300mg、25mg〜150mg、または20mg〜100mgの用量で(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩と共に投与することを含む。さらに、上記方法は、それを必要とする患者に、1mg〜400mg、2mg〜150mg、5mg〜100mg、または10mg〜50mgの用量で(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩と共に投与することを含む。上記方法はまた、それを必要とする患者に、10mg〜300mg、25mg〜150mg、または20mg〜100mgの用量で(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩と共に投与することを含む。上記方法はまた、それを必要とする患者に、50mg〜400mgまたは50mg〜150mgの用量で(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンまたは(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンと共に投与することを含む。JAK阻害剤は、PI3K阻害剤の前に、PI3K阻害剤と併行して、またはPI3K阻害剤に続いて投与され得る。JAK阻害剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態で経口的に1日1回または2回投与される。さらに、PI3K阻害剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態で経口的に1日1回または2回投与される。
骨髄増殖性疾患を処置する方法は、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質(BRD)阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される1種または複数種の治療剤をさらに含む。さらなる方法は、PI3K(PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、およびPI3Kαを含めた)阻害剤、JAK(JAK1およびJAK2を含めた)阻害剤、SYK阻害剤、BTK阻害剤、BRD(BRD4阻害剤を含めた)、LOXL(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、もしくはLOXL5を含めた)阻害剤、MMP(MMP2およびMMP9を含めた)阻害剤、A2B阻害剤、IDH(IDH1を含めた)阻害剤、ASK(ASK1を含めた)阻害剤、TPL2阻害剤、DDR(DDR1およびDDR2を含めた)阻害剤、HDAC阻害剤、PKC阻害剤、または任意のこれらの組合せから選択される1種または複数種の治療剤を含む。いくつかの態様において、1種または複数種の治療剤は、Abl阻害剤、ACK阻害剤、A2B阻害剤、ASK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BTK阻害剤、BRD阻害剤、c−Kit阻害剤、c−Met阻害剤、CAK阻害剤、CaMK阻害剤、CDK阻害剤、CK阻害剤、DDR阻害剤、EGFR阻害剤、FAK阻害剤、Flt−3阻害剤、FYN阻害剤、GSK阻害剤、HCK阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、IDH阻害剤、IKK阻害剤、KDR阻害剤、LCK阻害剤、LOX阻害剤、LOXL阻害剤、LYN阻害剤、MMP阻害剤、MEK阻害剤、MAPK阻害剤、NEK9阻害剤、NPM−ALK阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、PK阻害剤、PLK阻害剤、PK阻害剤、PYK阻害剤、SYK阻害剤、TPL2阻害剤、STK阻害剤、STAT阻害剤、SRC阻害剤、TBK阻害剤、TIE阻害剤、TK阻害剤、VEGF阻害剤、YES阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される。
骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)および全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)からなる群から選択される。一態様において、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症(MF)である。
本出願の他の態様において、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、または本態性血小板血症(ET)からなる群から選択される骨髄増殖性障害を有する患者のための処置を提供する。患者は、骨髄増殖性障害の従前の処置を受け、かつ/もしくは骨髄増殖性障害の処置に対して疾患の持続を示しているか、または骨髄増殖性障害について従前処置されていない。本出願のさらなる態様において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される疾患を有する患者のための処置を提供する。
いくつかの他の態様において、細胞生存率を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させる方法を提供する。このような方法は、細胞と有効量のJAK阻害剤および有効量のPI3K阻害剤とを接触させることを含む。上記JAK阻害剤は、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、もしくはN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。また、上記PI3K阻害剤は、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、GDC−0980、ワートマニン、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩の群から選択される。さらに、上記PI3K阻害剤は、(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩から選択される。上記方法は、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)および全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)からなる群から選択される骨髄増殖性障害を有する被験体から単離した細胞を使用する。また、上記方法は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する被験体から単離した細胞を使用する。
いくつかの態様において、治療有効量のJAK阻害剤、治療有効量のPI3K阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
特定の態様において、医薬組成物およびラベルを含むキットを提供する。キットは、治療有効量のJAK阻害剤、治療有効量のPI3K阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が中に入っている。
一態様において、本出願は、骨髄増殖性障害を処置する方法において使用するためのJAK阻害剤およびPI3K阻害剤を提供する。一態様において、本出願は、JAK2阻害剤であるN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;または薬学的に許容されるその塩を提供し、これは50〜350mg;または100〜200mgの用量で投与される。一態様において、本出願は、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるPI3Kδ阻害剤を提供する。さらなる態様において、PI3Kδ阻害剤は主に、(S)−エナンチオマーである。さらなる態様において、PI3Kδ阻害剤は、10mg〜300mg、または25mg〜150mgの用量で投与される。一態様において、骨髄増殖性疾患を処置する方法は、SYK阻害剤、BTK阻害剤、BRD阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される1種または複数種の治療剤をさらに含む。一態様において、JAK阻害剤の投与は、PI3K阻害剤の投与の前である。別の態様において、JAK阻害剤の投与は、PI3K阻害剤の投与と併行する。別の態様において、JAK阻害剤の投与は、PI3K阻害剤の投与に続く。
特定の態様において、本出願は、過剰増殖性障害を処置する方法において使用するためのJAK阻害剤およびPI3K阻害剤を提供する。いくつかの態様において、本出願は、過剰増殖性障害を処置する方法において使用するためのJAK阻害剤およびPI3K−δ阻害剤を提供する。さらなる態様において、本出願は、過剰増殖性障害を処置する方法において使用するためのPI3K阻害剤を提供する。他の態様において、本出願は、過剰増殖性障害を処置する方法において使用するためのPI3K−δ阻害剤を提供する。一態様において、過剰増殖性障害は、骨髄増殖性障害である。他の態様において、過剰増殖性障害は、がんである。さらなる態様において、本出願は、過剰増殖性障害または新生物の処置において使用するためのPI3K阻害剤を提供し、PI3K阻害剤は、PI3K阻害剤と同時に、別々にまたは逐次的に投与される。
一態様において、過剰増殖性疾患を処置する方法は、治療有効量のAbl阻害剤、ACK阻害剤、A2B阻害剤、ASK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BTK阻害剤、BRD阻害剤、c−Kit阻害剤、c−Met阻害剤、CAK阻害剤、CaMK阻害剤、CDK阻害剤、CK阻害剤、DDR阻害剤、EGFR阻害剤、FAK阻害剤、Flt−3阻害剤、FYN阻害剤、GSK阻害剤、HCK阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、IDH阻害剤、IKK阻害剤、JAK阻害剤、KDR阻害剤、LCK阻害剤、LOX阻害剤、LOXL阻害剤、LYN阻害剤、MMP阻害剤、MEK阻害剤、MAPK阻害剤、NEK9阻害剤、NPM−ALK阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、PI3キナーゼ(PI3K)、PK阻害剤、PLK阻害剤、PK阻害剤、PYK阻害剤、SYK阻害剤、TPL2阻害剤、STK阻害剤、STAT阻害剤、SRC阻害剤、TBK阻害剤、TIE阻害剤、TK阻害剤、VEGF阻害剤、YES阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せを投与することを含む。特定の態様において、1種または複数種の治療剤は、PI3K(PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、およびPI3Kαを含めた)阻害剤、JAK(JAK1およびJAK2を含めた)阻害剤、SYK阻害剤、BTK阻害剤、BRD(BRD4阻害剤を含めた)、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、または任意のこれらの組合せから選択される。
いくつかの態様において、本出願は、骨髄増殖性障害を処置する方法において使用するためのJAK阻害剤およびPI3K−δ阻害剤を提供する。さらなる態様において、本出願は、骨髄増殖性障害を処置する方法において使用するためのPI3K阻害剤を提供する。他の態様において、本出願は、骨髄増殖性障害を処置する方法において使用するためのPI3K−δ阻害剤を提供する。他の態様において、JAK阻害剤の投与は、PI3K阻害剤の投与の前である。一態様において、本出願は、JAK2阻害剤であるN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;またはその薬学的に許容される塩酸塩を提供し、これは100〜300mgの用量で投与される。さらなる態様において、本出願は、JAK阻害剤であるルクソリチニブ、またはその薬学的に許容されるリン酸塩を提供し、これは15〜25mgの用量で投与される。一態様において、本出願は、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンからなる群から選択されるPI3K阻害剤を提供し、これは50mg〜150mgの用量で投与される。
一態様において、本出願は、骨髄増殖性疾患を処置する方法において使用するための2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、または薬学的に許容されるその塩およびルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。いくつかの態様において、本出願は、骨髄増殖性疾患を処置する方法において使用するための(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンおよびルクソリチニブ、またはその薬学的に許容されるリン酸塩を提供する。他の態様において、本出願は、骨髄増殖性疾患を処置する方法において使用するための(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンまたは薬学的に許容されるその塩およびN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミドまたは薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの他の態様において、本出願は、骨髄増殖性疾患を処置する方法において使用するための(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンおよびN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミドまたは薬学的に許容される塩酸塩を提供する。さらなる態様において、骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症、赤血球増加症または本態性血小板血症後の骨髄線維症から選択される。
一態様において、本出願は、長期にわたり(例えば、3〜6カ月、6カ月超、または1年超にわたり)ルクソリチニブを受けてきた被験体(例えば、ヒト)において、骨髄増殖性障害または新生物の処置において使用するためのPI3K阻害剤を提供する。一実施形態において、PI3K阻害剤は、2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンである。さらなる実施形態において、PI3K阻害剤は、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンである。さらなる態様において、本出願は、過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のためのPI3K阻害剤の使用を提供する。他の態様において、本出願は、過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のためのJAK阻害剤およびPI3K阻害剤の使用を提供する。さらなる態様において、本出願は、骨髄増殖性障害の処置のための医薬の製造のためのJAK阻害剤およびPI3K阻害剤の使用を提供する。さらに別の態様において、本出願は、がんの処置のための医薬の製造のためのJAK阻害剤およびPI3K阻害剤の使用を提供する。他の態様において、本出願は、骨髄増殖性障害の処置のための医薬の製造のためのPI3K阻害剤の使用を提供する。一態様において、本出願は、骨髄増殖性障害または新生物の処置において使用するためのPI3K阻害剤を提供し、PI3K阻害剤は、JAK阻害剤と同時に、別々に、または逐次的に投与される。
一態様において、本出願は、骨髄増殖性障害または新生物の処置において同時に、別々にまたは逐次使用するための組み合わせた調製物としてJAK阻害剤およびPI3K阻害剤を含有する生成物を提供する。
詳細な説明
以下の説明は、骨髄増殖性障害または新生物を処置するための例示的な方法、組成物、キットおよび製造品について記載する。このような記載は実施形態を例示するものであり、本開示の範囲を限定しない。
以下の説明は、骨髄増殖性障害または新生物を処置するための例示的な方法、組成物、キットおよび製造品について記載する。このような記載は実施形態を例示するものであり、本開示の範囲を限定しない。
本出願は、1種または複数種の治療剤を投与することによって、被験体において過剰増殖性障害、例えば、がんおよび骨髄増殖性障害を処置する方法を提供する。骨髄増殖性新生物(MPN)とも称される骨髄増殖性障害(MPD)は、造血(または初期骨髄系前駆細胞)幹細胞における変異によって引き起こされ、これは骨髄系細胞(例えば、骨髄)の過剰な産生、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現をもたらす。MPNは、とりわけ、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)、慢性好中球性白血病、骨髄異形成症候群、および全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)を含む。MPN患者は、急性骨髄性白血病(AML)をさらに発症し得、これは転帰不良と関連することが多い。現在のMPN治療は、長期間にわたり緩和ケアを提供することを目指している。
本明細書において提供する方法は、骨髄増殖性疾患を処置するための1種または複数種の治療剤を投与することによって骨髄増殖性疾患を処置する。ある特定の実施形態において、方法は、単一の治療剤を使用するか、または含む。他の実施形態において、方法は、2種または2種超の治療剤の組合せを使用するか、または含む。いくつかの実施形態において、B−細胞受容体(BCR)が媒介するシグナル伝達、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)が媒介するシグナル伝達経路、ヤヌスキナーゼ(JAK)が媒介するシグナル伝達経路、または任意のこれらの組合せを阻害する治療剤または小分子阻害剤の組合せを投与することによって、骨髄増殖性疾患を処置する方法を提供する。
治療剤は、それを必要とする被験体(例えば、MPN患者)に投与したとき、所望の治療効果を提供する、化合物または生体分子(例えば、DNA、RNA、もしくはタンパク質)であり得る。例えば、治療剤は、疾患の機序または発症に直接的または間接的に関連するキナーゼを阻害する化合物である。本明細書において使用する場合、治療効果の増強またはその変形は、より少ないおよび/または低減した症状、より高い生存率、生存時間の延長、より短い処置期間、より低い薬物投薬量、分子および/または細胞応答の増加などを含めた、従前に観察されていない患者へのさらなる有益な効果または相乗効果を指す。
治療剤または阻害剤の組合せは、同じ経路の上流または下流の構成要素を標的とし得る。代わりに、治療剤または阻害剤の組合せは、二重または多重経路の異なる構成要素を標的とし得る。治療剤または阻害剤の組合せの使用は、単一の治療剤または阻害剤の使用と比較して治療効果を増強し得ると仮定される。
PI3KクラスIは、4種のp110触媒サブユニットアイソフォームα、β、δ、およびγを有する。PI3K p110デルタアイソフォームは、CLLを含めた多くのB細胞悪性腫瘍において過剰発現している。PI3Kδ阻害剤は、BCRシグナル伝達、白血病細胞移動および微小環境に関連する分子経路を撹乱することによって、B細胞悪性腫瘍においてアポトーシスを促進することが示される。また、PI3Kδ阻害剤は、BCRに由来するPI3Kシグナル伝達を阻害し、これはAKT活性化の阻害をもたらす。理論に束縛されるものではないが、PI3Kδ阻害剤は、JAK−シグナル伝達経路におけるJAK2リン酸化を再感作または再活性化し、単一のJAK阻害剤、例えば、ルクソリチニブの使用からの薬物耐性または疾患の持続を克服することによって、従前の、併行する、またはそれに続くMPN治療に対する患者反応の増加をもたらし得る。代わりに、PI3K p110δ阻害を標的とすることは、異常細胞の直接の破壊、または細胞生存、増殖、もしくは過剰増殖と関連するシグナル伝達経路に必要とされる微小環境シグナルの抑制をもたらし得る。本明細書に記載のように、PI3KδおよびJAKを標的とするか、または阻害することは、過剰増殖性疾患の処置のための新規アプローチを提供する。
機序に関わらず、このような効果は、過剰増殖性疾患、例えば、がんおよびMPNの処置において望ましい。これは、該処置が一般に長期間にわたって提供され(すなわち、長期治療)、薬物耐性または疾患の持続が長期治療の間に一般に観察されるからである。このように、2種、3種またはそれより多種の治療剤の組合せによる二重または多重阻害は、骨髄増殖性疾患における処置または治療効果を増強し得る。
本出願はまた、PI3K阻害剤(PI3Kδ阻害剤を含めた)、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤(JAK2阻害剤を含めた)、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、およびブロモドメイン含有タンパク質阻害剤(BRD)阻害剤(BRD4阻害剤を含めた)を含めた1種または複数種の治療剤を含む、組成物(医薬組成物、製剤、または単位投薬量を含めた)、製造品およびキットを提供する。いくつかの実施形態において、1種または複数種の治療剤は、PI3K(PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα、および/または汎PI3Kを含めた)阻害剤、JAK(JAK1および/またはJAK2を含めた)阻害剤、SYK阻害剤、BTK阻害剤、A2B(アデノシンA2B受容体)阻害剤、ACK(ACK1を含めた活性化CDCキナーゼ)阻害剤、ASK(ASK1を含めたアポトーシスシグナル調節キナーゼ)阻害剤、オーロラキナーゼ、BRD(BRD4を含めたブロモドメイン含有タンパク質)阻害剤、CAK(CDK−活性化キナーゼ)阻害剤、CaMK(カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ)阻害剤、CDK(CDK1、2、3、4、および/または6を含めたサイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CK(CK1および/またはCK2を含めたカゼインキナーゼ)阻害剤、DDR(DDR1および/またはDDR2を含めたジスコイジンドメイン受容体)阻害剤、EGFR阻害剤、FAK(接着斑キナーゼ)阻害剤、GSK(グリコーゲンシンターゼキナーゼ)阻害剤、HDAC(ヒストンデアセチラーゼ)阻害剤、IDH(IDH1を含めたイソクエン酸デヒドロゲナーゼ)阻害剤、IKK阻害剤、LCK(リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ)阻害剤、LOX(リジルオキシダーゼ)阻害剤、LOXL(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、および/またはLOXL5を含めたリジルオキシダーゼ様タンパク質)阻害剤、MEK阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP2および/またはMMP9を含めたMMP)阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)阻害剤、PDGF(血小板由来増殖因子)阻害剤、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)阻害剤、PLK(PLK1、2、3を含めたPolo様キナーゼ)阻害剤、タンパク質キナーゼ(タンパク質キナーゼA、B、Cを含めたPK)阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼ(STK)阻害剤、STAT(シグナル伝達および転写)阻害剤、TBK(TBK1を含めたセリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ)阻害剤、TK(チロシンキナーゼ)阻害剤、TPL2(セリン/トレオニンキナーゼ)阻害剤、NEK9阻害剤、Abl阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PYK阻害剤、PYK阻害剤、c−Kit阻害剤、NPM−ALK阻害剤、Flt−3阻害剤、c−Met阻害剤、KDR阻害剤、TIE−2阻害剤、VEGFR阻害剤、SRC阻害剤、HCK阻害剤、LYN阻害剤、FYN阻害剤、YES阻害剤、または任意のこれらの組合せから選択される。例として、治療剤は、PI3Kδ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、およびJAK2阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を含む。
本出願に記載されているように、異常細胞または罹患した患者への(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、または(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを含めたPI3Kδ阻害剤、およびN−(シアノメチル)−4−(2−((4−モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミドまたはルクソリチニブを含めたJAK阻害剤の投与は、それぞれのキナーゼ阻害剤単独の投与と比較して、予想外の治療効果の増強をもたらした。予想外の相乗効果には、これらに限定されないが、例えば、細胞生存率の減少、細胞死もしくはアポトーシスの増加、PI3Kシグナル伝達経路(AKT、S6RP、ERKリン酸化を含めた)の阻害もしくは干渉の減少、ならびに/またはケモカイン(例えば、CCL2、CCL3、CLL4およびCLL22)産生の低減、異常細胞もしくは罹患した患者におけるコロニー形成の低減が含まれる。また、予想外の効果には、これらに限定されないが、JAK/STAT(STAT3およびSTAT5を含めた)ならびに/またはPI3K/AKTシグナル伝達経路の阻害または干渉の増加、単剤処置の用量もしくは期間の減少が含まれてもよい。さらに、PI3KδおよびJAK阻害剤の両方の投与は、耐性が生じた異常細胞または従前の処置に対して疾患持続を示した患者の感受性または反応を予想外に回復させるか、または増加させた。
治療剤
治療剤
本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、直接的または間接的に、細胞増殖、増殖、またはアポトーシスに関連している一つまたは複数の標的を阻害する1種または複数種の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびその製造品を提供する。1種または複数種の治療剤は、PI3キナーゼ(PI3K)、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、ヤヌスキナーゼ(JAK)、ブロモドメイン含有(BRD)、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)、または任意のこれらの組合せを標的とし、標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態において、治療剤は、PI3K p110デルタアイソフォーム(PI3Kδ)を選択的に阻害するPI3Kδ阻害剤である。いくつかの実施形態において、治療剤は、PI3Kδ阻害剤およびJAK2阻害剤である。
JAK阻害剤は、JAK1、JAK2、および/またはJAK3を含めたJAKファミリーの一つまたは複数のメンバーと結合し、それを阻害する。例えば、JAK阻害剤は、下に示す式(I)の構造を有する化合物
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Zは、NおよびCHから独立に選択され、
R1は、H、ハロゲン、OH、CONHR2、CON(R2)2、CF3、R2OR2、CN、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、イミダゾリル、任意選択で置換されているピロリジニルおよびC1〜4アルキレン(炭素原子は、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1,1−ジオキシドで置換されているNRYおよび/またはOで任意選択で置換されている)、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、イミダゾリルまたは任意選択で置換されているピロリジニルから独立に選択され、
R2は、任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、
RYは、Hまたは任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、
R8は、RXCNであり、
RXは、任意選択で置換されているC1〜4アルキレンであり、2個までの炭素原子は、CO、NSO2R1、NRY、CONRY、SO、SO2またはOで任意選択で置換することができ、
R11は、H、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシである。
Zは、NおよびCHから独立に選択され、
R1は、H、ハロゲン、OH、CONHR2、CON(R2)2、CF3、R2OR2、CN、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、イミダゾリル、任意選択で置換されているピロリジニルおよびC1〜4アルキレン(炭素原子は、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1,1−ジオキシドで置換されているNRYおよび/またはOで任意選択で置換されている)、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、イミダゾリルまたは任意選択で置換されているピロリジニルから独立に選択され、
R2は、任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、
RYは、Hまたは任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、
R8は、RXCNであり、
RXは、任意選択で置換されているC1〜4アルキレンであり、2個までの炭素原子は、CO、NSO2R1、NRY、CONRY、SO、SO2またはOで任意選択で置換することができ、
R11は、H、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシである。
化合物Aは、ChemDrawを使用した、その化合物名:N−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミドによって言及され得る。CYT0387またはモメロチニブとも称される化合物Aは、JAK3と比較して、JAK2およびJAK1に対する選択的阻害剤である。式Iの化合物および化合物Aを合成する方法は、米国特許第8,486,941号に従前記載されている。この参照文献は、これにより参考として本明細書中にその全体が援用される。
さらなるJAK阻害剤には、これらに限定されないが、ルクソリチニブ(INCB018424)、フェドラチニブ(SAR302503、TG101348)、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ(SB1518)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、およびNS018が含まれる。他のJAK阻害剤には、これらに限定されないが、デセルノチニブ(もしくはVX−509)、GLPG0634、またはGLPG0788、あるいは薬学的に許容されるその塩が含まれる。
PI3K阻害剤は、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、または任意のこれらの組合せを含めたクラスI PI3Kの一つまたは複数のアイソフォームを阻害する。例えば、PI3K阻害剤は、下に示すような式IIの構造を有するPI3Kδ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Xは、CHまたはNであり、
Rは、H、ハロ、またはC1〜6アルキルであり、
R’は、C1〜6アルキルである)
る。
Xは、CHまたはNであり、
Rは、H、ハロ、またはC1〜6アルキルであり、
R’は、C1〜6アルキルである)
る。
他の実施形態において、化合物Bは主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物Bの(S)−エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物Cは主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物Cの(S)−エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物D1は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物D1の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
いくつかのさらなる実施形態において、化合物D2は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物D2の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
特定のさらなる実施形態において、化合物D3は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物D3の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
他のさらなる実施形態において、化合物D4は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物D4の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物D5は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物D5の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物D6は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物D6の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物D7は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物D7の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
特定のさらなる実施形態において、化合物D8は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物D8の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
いくつかの他の実施形態において、化合物D9は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物D9の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
一実施形態において、化合物Dは主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物Dの(S)−エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物E1は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物E1の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
いくつかのさらなる実施形態において、化合物E2は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物E2の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
特定のさらなる実施形態において、化合物E3は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物E3の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物E4は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物E4の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物E5は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物E5の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
またさらなる実施形態において、化合物E6は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物E6の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
他のさらなる実施形態において、化合物E7は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物E7の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物E8は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物E8の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
さらなる実施形態において、化合物E9は主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物E9の(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって言及され得る。
また他の実施形態において、PI3K阻害剤は、化合物Eであり、その(S)−エナンチオマーは、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの化学名を有する。化合物Eの(S)エナンチオマーは、以下の構造
を有する。
特定のさらなる実施形態において、化合物Fは主に、以下の構造
を有するS−エナンチオマーである。化合物Fの(S)エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用した、その化合物名:(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンによって言及され得、米国特許第8,193,182号に従前記載されているように合成され得る。
化合物B、C、D、およびEは、他のPI3Kアイソフォームと比較してPI3K p110δを選択的に阻害するPI3Kδ阻害剤である。式IIの化合物、化合物B、C、D、およびEを合成する方法は、米国特許第7,932,260号、米国仮特許出願第61/745,437号および同第61/835,333号に従前記載されている。さらに、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、または化合物E9は、他のPI3Kアイソフォームと比較してPI3K p110δを選択的に阻害するPI3Kδ阻害剤であり、米国仮特許出願第61/745,437号および同第61/835,333号において従前記載されているように合成し得る。この参照文献は、参考として本明細書にその全体が援用される。
さらなるPI3K阻害剤には、これらに限定されないが、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、およびZSTK474が含まれる。
SYK阻害剤には、これらに限定されないが、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、R406(タマチニブ)、R788(ホスタマチニブ)、PRT062607、BAY−61−3606、NVP−QAB205AA、R112、もしくはR343、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。Kaurら、European Journal of Medicinal Chemistry、67巻(2013年)434〜446頁を参照されたい。一実施形態において、Syk阻害剤は、米国特許第8,450,321号に記載されているような6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンである。
化合物構造は、一般に認識される命名系および記号を使用して命名または同定し得ることを当業者は理解する。例として、化合物は、一般名、系統名または非系統名で命名または同定し得る。化学の技術分野で一般に認識される命名系および記号は、例えば、ChemBioDraw Ultra12.0、化学情報検索サービス機関(CAS)ならびに国際純正および応用化学連合(IUPAC)を含む。例えば、化合物Aの化学名は、ChemDraw2.0を使用して、N−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミドと、またはIUPACを使用して、N−(シアノメチル)−4−(2−((4−モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミドと称され得、化合物Bの化学名は、ChemDraw2.0を使用して、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンと、またはIUPACを使用して、(5−フルオロ−3−フェニル−2−[(1S)−1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]キナゾリン−4(3H)−オン)と称され得る。
用語「選択的阻害剤」、「選択的に阻害する」またはこの変形は、ファミリーの少なくとも一つの他のメンバーまたはアイソフォームより効果的に、同じタンパク質ファミリー内のあるメンバーまたはアイソフォームを阻害する化合物または分子を指す。例えば、「PI3Kδ阻害剤」は、PI3Kファミリーの少なくとも一つの他の異性体より効果的に、PI3Kδアイソフォームを阻害する化合物を指し、「JAK2阻害剤」は、JAKファミリーの少なくとも一つの他のメンバーより効果的に、JAK2を阻害する化合物を指す。選択的阻害剤はまた、ファミリーの他のメンバーまたは異性体に対して活性であり得るが、同じ程度の阻害を達成するのにより高い濃度を必要とする。「選択的」をまた使用して、比較し得る化合物より、特定のタンパク質またはキナーゼを選択的に阻害する化合物を説明することができる。
用語「C1〜4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルが含まれる。同様に、用語「C1〜6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
用語「任意選択で置換されている」は、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル(heterocycylyl)、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC3〜6シクロアルキル、ハロC2〜6アルケニル、ハロC2〜6アルキニル、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ハロC2〜6アルケニルオキシ、ハロC2〜6アルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロC1〜6アルキル、ニトロC2〜6アルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜6アルケニルアミノ、C2〜6アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアミノアシル(heterocyclamino acyl)、C1〜6アルキルアシル、C2〜6アルケニルアシル、C2〜6アルキニルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、C1〜6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、C2〜6アルキルスルフェニル(alklysulphenyl)、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、シアノなどから選択される1個または複数の基で置換されている基を指す。好ましい置換基は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、C1〜6アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、アリールスルホニルおよびシアノからなる群から選択される。
用語「アリール」は、芳香族炭化水素の単一、多核、共役または縮合残基を指す。例には、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クアテルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンゾアントラセニル(dibenxanthracenyl)およびフェナントレニルが含まれる。
用語「不飽和N−含有5員または6員ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の窒素を含有する不飽和環状炭化水素基を指す。適切なN−含有複素環基は、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和5〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリル;1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和5員または6員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル;ならびに1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和5員または6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリルを含む。
本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物(例えば、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E)またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用するか、または含み、ここで、炭素原子に結合した1〜n個の水素原子は、重水素原子またはDで置き換えられていてもよく、ここで、nは、分子中の水素原子の数である。他の実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用するか、または含み、ここで、炭素原子に結合した1〜n個の水素原子は、重水素原子またはDで置き換えられていてもよく、ここで、nは、分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増加させる可能性があり、したがって、哺乳動物に投与したとき、化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、1個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」とは、生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない材料を指し、例えば、材料は、任意の有意な望ましくない生物学的効果をもたらすことも、それが含有される組成物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することもなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込まれてもよい。薬学的に許容される担体または添加剤は好ましくは、毒物学的および製造試験の必要とされる標準を満たしており、かつ/または米国食品医薬品局によって用意されたInactive Ingredient Guideに含まれる。
「薬学的に許容される塩」は、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩を含む。塩の例は、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩(例えば、酢酸塩、HOOC−(CH2)n−COOH、式中、nは、0〜4である)を含み得る。さらに、本明細書に記載されている化合物は、酸付加塩として得てもよく、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得てもよい。代わりに、生成物は遊離塩基であってよく、薬学的に許容される付加塩を含めた付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための一般に公知の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、該溶液を酸で処理することによって生成し得る。当業者であれば、無毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成法を認識する一実施形態において、化合物Aは、薬学的に許容される塩酸塩で提示される。他の実施形態において、ルクソリチニブは、薬学的に許容されるリン酸塩で提示される。
「プロドラッグ」は、被験体に投与されたとき、例えば、プロドラッグの代謝処理によって化合物A、B、C、D、またはEとなる、任意の化合物を含む。
「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。方法ならびに組成物(例えば、医薬組成物、製造品およびキットを含めた)において使用される化合物は、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、または化合物Eの塩の溶媒和物を使用しても、含んでもよい。いくつかの実施形態において、溶媒は、化合物Fの水和物であり得る。一実施形態において、溶媒は、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、または化合物Eの水和物であり得る。他の実施形態において、溶媒は、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、または化合物E9の水和物であり得る。
提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは化合物Eの光学異性体、ラセミ化合物、もしくは他のこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用しても、含んでもよい。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得てもよい。ラセミ化合物の分割は、例えば、公知の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用するクロマトグラフィーによって達成し得る。さらに、炭素−炭素二重結合を有する、ZおよびE形態(もしくはcisおよびtrans形態)の化合物B、C、D、もしくはE、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物がまた提供される。提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物B、C、D、もしくはEの任意の互変異性形態、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用しても、含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは化合物Eのラセミ混合物、またはある鏡像体過剰率(e.e.)の一つのエナンチオマーを含有する混合物を使用しても、含んでもよい。化合物B、C、D、またはEの全てのこのような異性体形態は、あらゆる異性体形態が具体的かつ個々に一覧表示したのと同じように本明細書に含まれる。例えば、化合物B、化合物C、化合物D、または化合物Eは、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の鏡像体過剰率のその(S)−エナンチオマーを有する。他の例において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Fのラセミ混合物、またはある鏡像体過剰率(e.e.)の一つのエナンチオマーを含有する混合物を使用しても、含んでもよく、それは少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の鏡像体過剰率(e.e.)のその(S)−エナンチオマーであり得る。他の実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、もしくはE9のラセミ混合物、またはある鏡像体過剰率(e.e.)の一つのエナンチオマーを含有する混合物を使用しても、含んでもよい。化合物D1〜D9またはE1〜E9の全てのこのような異性体形態は、あらゆる異性体形態が具体的かつ個々に一覧表示したのと同じように本明細書に含まれる。例えば、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、または化合物E9は、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の鏡像体過剰率のその(S)−エナンチオマーを有する。
例として、提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、(i)化合物B、化合物C、化合物D、もしくは化合物Eまたは薬学的に許容されるその塩のある鏡像体過剰率の(S)−エナンチオマーを含有する混合物;および(ii)化合物A、またはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を使用しても、含んでもよい。また、提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、(i)化合物Fまたは薬学的に許容されるその塩のある鏡像体過剰率の(S)−エナンチオマーを含有する混合物;および(ii)化合物A、またはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を使用しても、含んでもよい。さらに、提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、(i)化合物D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、もしくはE9または薬学的に許容されるその塩のある鏡像体過剰率の(S)−エナンチオマーを含有する混合物;および(ii)化合物A、またはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を使用しても、含んでもよい。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、ある鏡像体過剰率の(S)−エナンチオマーでの化合物Bまたは薬学的に許容されるその塩、および化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含む。
いくつかの実施形態において、1種または複数種の治療剤は、様々な過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するために使用および/または開発されている阻害剤を含む。例示的な治療剤は、BCR、PI3K、SYK、およびJAKに関連する経路を阻害する化合物または分子、例えば、RAS/RAFMEK/ERK経路、PI3K/PTEN/AKT/mTOR経路、およびJAK−STAT経路を阻害する剤を含む。mTORの阻害剤は、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス(またはデホロリムス)、OSI−027、AZD2014、CC−223、RAD001、LY294002、BEZ235、ラパマイシン、Ku−0063794、またはPP242を含む。AKTの阻害剤は、MK−2206、GDC−0068およびGSK795を含む。MEKの阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、MEK162、PD−325901、PD−035901、AZD6244、およびCI−1040を含む。本出願はまた、他の阻害剤、例えば、CDK阻害剤(AT−7519、SNS−032)、JNK阻害剤(CC−401)、MAPK阻害剤(VX−702、SB203580、SB202190)、Raf阻害剤(PLX4720)、ROCK阻害剤(Rho−15)、Tie2阻害剤(AMG−Tie2−1)を使用し、含む。本明細書に記載される場合、このような阻害剤は、標的(例えば、PI3Kアルファ、ベータ、デルタおよびガンマ)の全てのサブクラス(例えば、アイソフォームまたはメンバー)を阻害する化合物または剤、一つのサブクラスを主に阻害する化合物または剤、および全てのサブクラスのサブセットを阻害する化合物または剤を含む。
本出願において、PI3K阻害剤および/またはJAK阻害剤を含めた1種または複数種の治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せと共に使用されても、組み合わせされてもよい。いくつかの実施形態において、1種または複数種の治療剤は、Abl阻害剤、ACK阻害剤、A2B阻害剤、ASK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BTK阻害剤、BRD阻害剤、c−Kit阻害剤、c−Met阻害剤、CAK阻害剤、CaMK阻害剤、CDK阻害剤、CK阻害剤、DDR阻害剤、EGFR阻害剤、FAK阻害剤、Flt−3阻害剤、FYN阻害剤、GSK阻害剤、HCK阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、IDH阻害剤、IKK阻害剤、JAK阻害剤、KDR阻害剤、LCK阻害剤、LOX阻害剤、LOXL阻害剤、LYN阻害剤、MMP阻害剤、MEK阻害剤、MAPK阻害剤、NEK9阻害剤、NPM−ALK阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、PI3キナーゼ(PI3K)、PK阻害剤、PLK阻害剤、PK阻害剤、PYK阻害剤、SYK阻害剤、TPL2阻害剤、STK阻害剤、STAT阻害剤、SRC阻害剤、TBK阻害剤、TIE阻害剤、TK阻害剤、VEGF阻害剤、YES阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せである化合物または分子である。
化学療法剤は、これらの作用機序によって、例えば、下記の群に分類し得る。代謝拮抗剤/抗がん剤、例えば、ピリミジン類似体(フロクスウリジン、カペシタビン、およびシタラビン);プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび関連する阻害剤、天然物、例えば、ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)を含めた抗増殖性/有糸分裂阻害剤、ならびに微小管、例えば、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン(vinblastin)、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン(epidipodophyllotoxin)(エトポシド、テニポシド);DNA傷害剤(アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Cytoxan、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン(merchlorehtamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、taxol、taxotere、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド);抗生物質、例えば、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシン;酵素(L−アスパラギンを全身的に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を欠乏させるL−アスパラギナーゼ);抗血小板剤;抗増殖性/抗有糸分裂性アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル)、ならびに(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルニトロソ尿素(BCNU)および類似体、ストレプトゾシン)、トラゼネス(trazenes)−ダカルバジン(dacarbazinine)(DTIC);抗増殖性/抗有糸分裂性代謝拮抗剤、例えば、葉酸類似体(メトトレキサート);白金配位錯体(シスプラチン、オキサリプラチン(oxiloplatinim)、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド;ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール);抗凝血剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤);線維素溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル;抗遊走剤;抗分泌剤(ブレベルジン);免疫抑制剤であるタクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸;化合物(TNP−470、ゲニステイン)および増殖因子阻害剤(血管内皮増殖因子阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤);アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体;アンチセンスオリゴヌクレオチド;抗体(トラスツズマブ、リツキシマブ);細胞周期阻害剤および分化誘発剤(トレチノイン);阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(methylpednisolone)、プレドニゾン、およびプレドニゾロン(prenisolone));増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;機能障害誘発剤、毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼアクチベーター;ならびにクロマチン。
本明細書において使用する場合、用語「化学療法剤」もしくは「化学療法薬」(または化学療法剤による処置の場合は「化学療法」)は、がんの処置において有用な任意の非タンパク性(すなわち、非ペプチド性)化合物を包含することを意味する。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(tm));アルキルスルホナート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパ;アルフレトアミン(alfretamine)、トリエミレンメラミン(triemylenemelamine)、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメミローロメラミン(trimemylolomelamine)を含めたエミルエルミン(emylerumine)およびメミルアメラミン(memylamelamine);アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含めた);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含めた);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW−2189およびCBI−TMIを含めた);エリュテロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン(foremustine)、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマIIおよびカリケアマイシンphiI1(例えば、Agnew、Chem. Intl. Ed. Engl、33巻:183〜186頁(1994年)を参照されたい);ジネミシンAを含めたジネミシン;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラマイシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン(aclacinomysin)、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン(carrninomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(Adramycin(商標))(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含めた)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えば、デモプテリン(demopterin)、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤(anti−adrenal)、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤(replinisher)、例えば、フロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ヘストラブシル(hestrabucil);ビサントレン;エダトレキサート(edatraxate);デホファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルホルムチン(elformthine);エリプチニウムアセテート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロイコボリン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;フルオロピリミジン;フォリン酸;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(r);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクオロトリエミルアミン(tricUorotriemylamine);トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオペタ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(r)、Bristol Meyers Squibb Oncology、Princeton、N.J.)およびドセタキセル(TAXOTERE(r)、Rhone−Poulenc Rorer、Antony、France);クロラムブシル;ゲムシタビン(Gemzar(r));6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン(mitroxantrone);バンクリスチン(vancristine);ビノレルビン(Navelbine(r));ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセオロダ(xeoloda);イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;カペシタビン;FOLFIRI(フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン)ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
「化学療法剤」の定義に含まれるのはまた、腫瘍へのホルモン作用をレギュレートまたは阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン(Nolvadex(商標)を含めた)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(Fareston(r))を含めた抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM);副腎におけるエストロゲン産生をレギュレートする酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール(Megace(r))、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール(Rivisor(r))、レトロゾール(Femara(r))、およびアナストロゾール(Arimidex(r));ならびに抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロード(leuprohde)、およびゴセレリン;ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体である。
抗血管新生剤には、これらに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、2−メトキシエストラジオール、ANGIOSTATIN(r)、ENDOSTATIN(r)、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−1の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ(metalloproternase)−2の組織阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−1、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤(inbibitor)−2、軟骨組織に由来する阻害剤、パクリタキセル、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニの殻から調製)、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体(sp−pg)、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体((1−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA)、cisヒドロキシプロリン、d,I−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリン、アルファ−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3h)−オキサゾロンを含めたマトリックス代謝のモジュレーター;メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン−血清、chimp−3、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン;フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−ペニシラミン(CDPT)、ベータ−1−抗コラゲナーゼ−血清、アルファ(alpba)−2−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−2−カルボキシフェニル−4−クロロアントラニル酸(chloroanthronilic acid)二ナトリウムまたは「CCA」、サリドマイド;血管新生抑制ステロイド、カルグボキシンアミノイミダゾール(cargboxynaminolmidazole);メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、BB94が含まれる。他の抗血管新生剤は、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子に対するモノクローナル抗体:ベータ−FGF、アルファ−FGF、FGF−5、VEGFアイソフォーム、VEGF−C、HGF/SFおよびAng−1/Ang−2を含む。Ferrara N.およびAlitalo, K.、「Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors」(1999年)、Nature Medicine、5巻:1359〜1364頁を参照されたい。
抗線維化剤には、これらに限定されないが、化合物、例えば、ベータ−アミノプロピオニトリル(aminoproprionitrile)(BAPN)、ならびにリジルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常な沈着と関連する疾患および状態の処置におけるこれらの使用に関するPalfreymanらに付与された1990年10月23日発行の「Inhibitors of lysyl oxidase」と題する米国特許第4,965,288号;様々な病理学的線維化状態の処置のためのLOXを阻害する化合物に関するKaganらに付与された1991年3月5日発行の「Anti−fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate」と題する米国特許第4,997,854号(これらは、参考として本明細書に援用される)に開示されている化合物が含まれる。さらなる例示的な阻害剤は、化合物、例えば、2−イソブチル−3−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンに関するPalfreymanらに付与された1990年7月24日発行の「Inhibitors of lysyl oxidase」と題する米国特許第4,943,593号;ならびに、例えば、米国特許第5,021,456号;米国特許第5,5059,714号;米国特許第5,120,764号;米国特許第5,182,297号;米国特許第5,252,608号(2−(1−ナフチルオキシメチル(naphthyloxymemyl))−3−フルオロアリルアミンに関する);および米国特許出願第2004/0248871号(これらは、参考として本明細書に援用される)に記載されている。例示的な抗線維化剤はまた、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、およびより特定すると、カルボニルと結合した後で、共鳴によって安定化する生成物を生成するもの、例えば、下記の第一級アミン:エミレネムアミン(emylenemamine)、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびこれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えば、ベータ−アミノプロピオニトリル(BAPN)、または2−ニトロエチルアミン、不飽和または飽和ハロアミン、例えば、2−ブロモ−エチルアミン、2−クロロエチルアミン、2−トリフルオロエチルアミン、3−ブロモプロピルアミン、p−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンを含む。また、抗線維化剤は、細胞を透過するか、または透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物は、間接的阻害剤、例えば、リジルオキシダーゼによるリジルおよびヒドロキシリジル残基の酸化的脱アミノ反応に起因するアルデヒド誘導体をブロックする化合物、例えば、チオールアミン、特に、D−ペニシラミン、またはその類似体、例えば、2−アミノ−5−メルカプト−5−メチルヘキサン酸、D−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アセトアミドエチル)ジチオ)ブタン酸、p−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アミノエチル)ジチオ)ブタン酸、ナトリウム−4−((p−1−ジメチル−2−アミノ−2−カルボキシエチル)ジチオ)ブタンスルフレート(butane sulphurate)、2−アセトアミドエチル−2−アセトアミドエタンチオールスルファネート(sulphanate)、ナトリウム−4−メルカプトブタンスルフィネート三水和物を含む。
免疫療法剤は、患者を処置するのに適した治療用抗体;例えば、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ズリゴツマブ、ズシギツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファリエツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ(nofetumomabn)、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、CC49および3F8を含むが、これらには限定されない。例示的な治療用抗体は、例えば、インジウムIn111、イットリウムY90、ヨウ素I−131などの放射性同位体粒子でさらに標識してもよく、それと組み合わせてもよい。
一実施形態において、1種または複数種のさらなる治療剤は、PI3K、例えば、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、およびPI3Kα、JAK、例えば、JAK1およびJAK2、SYK、BTK、BRD、例えば、BRD4、リジルオキシダーゼタンパク質、リジルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)、例えば、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、またはLOXL5、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、例えば、MMP1−10、アデノシンA2B受容体(A2b)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)、例えば、IDH1、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)、例えば、ASK1、セリン/トレオニンキナーゼTPL2、ジスコイジンドメイン受容体(DDR)、例えば、DDR1およびDDR2、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤タンパク質キナーゼC(PKC)または任意のこれらの組合せに対する阻害剤であり得る。他の実施形態において、1種または複数種の治療剤は、PI3K(PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα、および/または汎PI3Kを含めた)阻害剤、JAK(JAK1および/またはJAK2を含めた)阻害剤、SYK阻害剤、BTK阻害剤、A2B(アデノシンA2B受容体)阻害剤、ACK(ACK1を含めた活性化CDCキナーゼ)阻害剤、ASK(ASK1を含めたアポトーシスシグナル調節キナーゼ)阻害剤、オーロラ(Auroa)キナーゼ、BRD(BRD4を含めたブロモドメイン含有タンパク質)阻害剤、CAK(CDK−活性化キナーゼ)阻害剤、CaMK(カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ)阻害剤、CDK(CDK1、2、3、4、および/または6を含めたサイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CK(CK1および/またはCK2を含めたカゼインキナーゼ)阻害剤、DDR(DDR1および/またはDDR2を含めたジスコイジンドメイン受容体)阻害剤、EGFR阻害剤、FAK(接着斑キナーゼ)阻害剤、GSK(グリコーゲンシンターゼキナーゼ)阻害剤、HDAC(ヒストンデアセチラーゼ)阻害剤、IDH(IDH1を含めたイソクエン酸デヒドロゲナーゼ)阻害剤、IKK阻害剤、LCK(リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ)阻害剤、LOX(リジルオキシダーゼ)阻害剤、LOXL(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、および/またはLOXL5を含めたリジルオキシダーゼ様タンパク質)阻害剤、MEK阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP2および/またはMMP9を含めたMMP)阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)阻害剤、PDGF(血小板由来増殖因子)阻害剤、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)阻害剤、PLK(PLK1、2、3を含めたPolo様キナーゼ)阻害剤、タンパク質キナーゼ(タンパク質キナーゼA、B、Cを含めたPK)阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼ(STK)阻害剤、STAT(シグナル伝達および転写)阻害剤、TBK(TBK1を含めたセリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ)阻害剤、TK(チロシンキナーゼ)阻害剤、TPL2(セリン/トレオニンキナーゼ)阻害剤、NEK9阻害剤、Abl阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PYK阻害剤、PYK阻害剤、c−Kit阻害剤、NPM−ALK阻害剤、Flt−3阻害剤、c−Met阻害剤、KDR阻害剤、TIE−2阻害剤、VEGFR阻害剤、SRC阻害剤、HCK阻害剤、LYN阻害剤、FYN阻害剤、YES阻害剤、あるいは任意のこれらの組合せであり得る。
他の実施形態において、1種または複数種の治療剤は、これらに限定されないが、化合物A、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、およびNS018を含めたJAK阻害剤;これらに限定されないが、ヘッジホッグ阻害剤(サリデギブ(saridegib))、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(プラシノスタット(pracinostat)、パノビノスタット)、チロシンキナーゼ阻害剤(レスタウルチニブ)を含めた骨髄線維症阻害剤;これらに限定されないが、US2009/0142345、US2011/0287011、WO2013/027802、WO2013/034933、および米国仮特許出願第61/705,044号に開示されているものを含めたジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤;これらに限定されないが、マリマスタット(BB−2516)、シペマスタット(Ro32−3555)、およびWO2012/027721に記載されているものを含めたMMP9阻害剤;これらに限定されないが、WO2009/017833に記載されている抗体を含めたLOXL阻害剤;これらに限定されないが、WO2009/017833、WO2009/035791およびWO/2011/097513に記載されている抗体を含めたLOXL2阻害剤;これらに限定されないが、WO2011/008709およびWO/2013/112741に記載されているものを含めたASK1阻害剤;これらに限定されないが、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、米国特許第7,932,260号、米国仮特許出願第61/745,437号および同第61/835,333号に記載されている化合物、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443を含めたPI3Kδ阻害剤;これらに限定されないが、GSK2636771、BAY10824391、TGX221を含めたPI3Kβ阻害剤;これらに限定されないが、ブパルリシブ、BAY80−6946、BYL719、PX−866、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799を含めたPI3Kα阻害剤;これらに限定されないが、ZSTK474、AS252424、LY294002、TG100115を含めたPI3Kγ阻害剤;これらに限定されないが、LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)、GDC−0941を含めた汎PI3K阻害剤;これらに限定されないが、BKM120、CH5132799、XL756、およびGDC−0980、ワートマニンを含めたさらなるPI3K阻害剤;これらに限定されないが、イブルチニブ、HM71224、ONO−4059、CC−292を含めたBTK阻害剤;これらに限定されないが、タマチニブ(R406)、ホスタマチニブ(R788)、PRT062607、BAY−61−3606、NVP−QAB205AA、R112、R343、または米国特許第8,450,321号に記載されているものを含めたSYK阻害剤;BRD4阻害剤、IDH1阻害剤、TPL2阻害剤、A2b阻害剤、または潜在ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を活性化もしくは再活性化する剤、またはタンパク質キナーゼC(PKC)アクチベーター、ロミデプシンまたはパノビノスタットである。別の実施形態において、JAK阻害剤には、これらに限定されないが、デセルノチニブ(もしくはVX−509)、GLPG0634、またはGLPG0788、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。
ある特定の実施形態において、MPNを処置するための方法、組成物、キット、および製造品は、JAK阻害剤として、化合物Aもしくは薬学的に許容されるその塩、またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩;ならびにPI3Kδ阻害剤として、化合物Bもしくは薬学的に許容されるその塩、化合物Cもしくは薬学的に許容されるその塩、化合物Dもしくは薬学的に許容されるその塩、または化合物Eもしくは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含む。他の実施形態において、JAK阻害剤は、化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩である。別の実施形態において、JAK阻害剤は、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩である。さらなる実施形態において、PI3K阻害剤は、化合物Bまたは薬学的に許容されるその塩である。他の実施形態において、PI3K阻害剤は、化合物Cまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの他の実施形態において、PI3K阻害剤は、化合物Dまたは薬学的に許容されるその塩である。さらに別の実施形態において、PI3K化合物は、化合物Eまたは薬学的に許容されるその塩である。他の実施形態において、PI3K阻害剤は、化合物Fまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、MPNを処置する方法、組成物、キット、および製造品は、JAK阻害剤として、化合物Aもしくは薬学的に許容されるその塩、またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩;ならびにPI3Kδ阻害剤として、化合物Fもしくは薬学的に許容されるその塩、化合物D1〜D9もしくは薬学的に許容されるその塩、または化合物E1〜E9もしくは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含む。また他の実施形態において、PI3K化合物は、化合物F、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、もしくは化合物D9、または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の他の実施形態において、PI3K化合物は、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、もしくは化合物E9、または薬学的に許容されるその塩である。
処置の方法
処置の方法
本出願は、被験体(例えば、ヒト)に、治療有効量の、PI3K阻害剤、JAK阻害剤、SYK阻害剤、BTK阻害剤、およびBRD阻害剤を含めた阻害剤の1種または複数種を投与することを含む、被験体(例えば、ヒト)において過剰増殖性疾患を処置する方法を提供する。本出願はまた、被験体(例えば、ヒト)に上記1種または複数種の阻害剤を投与することを含む、被験体(例えば、ヒト)において過剰増殖性疾患を処置する方法において使用するための、治療有効量の、PI3K阻害剤、JAK阻害剤、SYK阻害剤、BTK阻害剤、およびBRD阻害剤を含めた1種または複数種の阻害剤を提供する。一実施形態において、上記方法は、被験体(すなわち、ヒト)に治療有効量の、JAK2阻害剤を含めたJAK阻害剤を投与することを含む。別の実施形態において、上記方法は、被験体(すなわち、ヒト)に治療有効量の、PI3Kδ阻害剤を含めたPI3K阻害剤を投与することを含む。さらなる実施形態において、上記方法は、被験体(すなわち、ヒト)に治療有効量のJAK阻害剤、治療有効量のPI3K阻害剤、および治療有効量のさらなる治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態において、上記方法は、治療有効量のJAK阻害剤および治療有効量のPI3Kδ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Aもしくはルクソリチニブ(ruxolotinib)、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物B、化合物C、化合物D、もしくは化合物E、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物B、C、D、またはEを投与することを含む。別の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Bまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。他の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量のルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物B、C、D、またはEを投与することを含む。さらに別の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量のルクソリチニブ(ruxolotinib)または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Bまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Fまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。いくつかの他の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Fまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。特定の他の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量のルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Fまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、もしくは化合物D9または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。他の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、もしくは化合物E9、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
患者は、従前の薬物療法を受けていても、受けていなくてもよい。一実施形態において、上記方法は、サリドマイドもしくはその誘導体、例えば、レナリドミド、または他のJAK阻害剤、例えば、ルクソリチニブ(ruxolotinib)もしくはTG101348で処置されてきたか、あるいは現在処置を受けている過剰増殖性疾患患者への処置または治療を提供する。ある特定の実施形態において、上記方法は、JAK阻害剤を使用した従前の薬物処置を受けた患者を処置することを含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は、ある期間にわたってJAK阻害剤を使用した従前の薬物処置(すなわち、長期JAK療法)を受けてきており、疾患の持続を示した患者を処置することを含む。長期にわたり(すなわち、3〜6カ月、6カ月超、または1年超にわたり)ルクソリチニブを受けてきた患者は一般に、疾患の持続を示す。本明細書において使用する場合、疾患の持続は、脾腫および/もしくは全身症状の緩やかな戻り、血液学的もしくは分子的寛解がないこと、または臨床的改善の喪失を示す患者を指す。
過剰増殖性疾患は、がんおよび骨髄増殖性疾患、例えば、心臓、肺、胃腸、尿生殖路、肝臓、骨、神経系、婦人科、血液、皮膚、および副腎における細胞増殖性疾患を含む。
骨髄増殖性疾患
骨髄増殖性疾患(MPD)または骨髄増殖性新生物(MPN)は、1種または複数種の骨髄性細胞の増加または過剰産生、in vitroでの増殖因子依存性コロニー形成、骨髄細胞過形成、髄外造血、脾腫、肝腫大、ならびに血栓性および/または出血性素因を有する多能性造血幹細胞のクローン性障害の多様な群である。骨髄増殖性疾患(myleoproliferative diseases)または新生物には、これらに限定されないが、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、原因不明性(agnoneic)骨髄様化生(AMM)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成(myelodisplastic)症候群(MDS)、および全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)が含まれる。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患(myloproliferative disease)は、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、および原発性骨髄線維症(PMF)である。ある特定の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症(PV)である。他の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症(ET)である。別の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症(PMF)である。
骨髄増殖性疾患(MPD)または骨髄増殖性新生物(MPN)は、1種または複数種の骨髄性細胞の増加または過剰産生、in vitroでの増殖因子依存性コロニー形成、骨髄細胞過形成、髄外造血、脾腫、肝腫大、ならびに血栓性および/または出血性素因を有する多能性造血幹細胞のクローン性障害の多様な群である。骨髄増殖性疾患(myleoproliferative diseases)または新生物には、これらに限定されないが、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、原因不明性(agnoneic)骨髄様化生(AMM)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成(myelodisplastic)症候群(MDS)、および全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)が含まれる。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患(myloproliferative disease)は、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、および原発性骨髄線維症(PMF)である。ある特定の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症(PV)である。他の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症(ET)である。別の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症(PMF)である。
慢性骨髄増殖性新生物(MPN)は、成熟骨髄性細胞の過剰な産生によって特徴付けられる後天性骨髄障害である。これらの状態からの主要な病的状態は、血栓性−出血性合併症(動脈および静脈血栓症、大出血)ならびに急性白血病、例えば、急性骨髄性白血病(AML)への転換の結果として生じる。骨髄線維症は、造血幹細胞を変化させ、かつキナーゼが媒介するシグナル伝達プロセスにおける変化を生じさせる後天性変異に由来し、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現をもたらす(Tefferiら)。PMFは、欧州、オーストラリア、および米国において100,000人当たり0.4〜1.3人の発生率であるまれな疾患である。骨髄線維症はまた、PV(10〜20年後に被験体の10〜20%)およびET(被験体の2〜3%)を有する患者において起こり得、この場合、これはET/PV後のMFと称される。PMFにおける発症の機序は、造血幹細胞クローンの抑制されない増殖であり得、これは、無効な赤血球形成、非定型巨核球過形成、および未熟顆粒球と総顆粒球の比の増加をもたらす。クローン骨髄増殖は、骨髄線維症、ならびに脾臓、肝臓、および他の器官における髄外造血が特徴的に伴う。血液塗抹標本における髄外造血の他の特長は、涙滴状赤血球、有核赤血球、および骨髄未成熟を含む。さらなる臨床的特長は、著しい脾腫、進行性貧血、および全身症状を含む。
骨髄増殖性新生物のリサーチおよび処置(IWG−MRT)のための国際ワーキンググループ(IWG)は、骨髄増殖性疾患および関連する状態を定義しており(Vannucchiら、CA Cancer J. Clin.、59巻:171〜191頁、2009年)、これを本出願において使用する。MPNまたはPMFを示す患者は、IWG−MRT判断基準を使用して当技術分野で同定可能である。特定のMPNの「危険性がある」被験体は、疾患の初期段階形態を有する被験体であり、例えば、その遺伝子マーカー、例えば、JAK2V617F対立遺伝子を有する被験体を含み得、これはPV(>95%)、ET(60%)およびPMF(60%)と関連する。さらに、被験体においてより初期段階形態の症状が既に顕在化する場合、被験体は特定のMPNについて「危険性がある」と考えられる。例えば、MPNを示す被験体は、PV後およびET後の危険性があり、これらの両方はMPNに続いて発生する。
化合物AはJAK阻害剤であり、PMFを含めたMPN患者において改善された臨床反応を提供する。転帰の改善の一つは、貧血反応および/または脾臓反応の改善である。「貧血反応」とは、患者のヘモグロビンレベルが増加すること、または輸血依存性であった患者が輸血非依存性となることを意味する。望ましくは、最低8週間継続する2.0g/dLのヘモグロビンの最小の増加が達成され、これは国際ワーキンググループ(IWG)判断基準の統一見解において特定されている改善のレベルである。しかし、ヘモグロビンの、相対的には小さいがまだ医学的に有意な増加もまた、用語「貧血反応」内であると考えられる。「脾臓反応」とは、身体診察中の従前に触診可能な脾臓の触診によって、または画像診断法によって評価される場合の、患者の脾臓のサイズの低減を意味する。IWG判断基準の統一見解は、ベースライン(処置の前)において少なくとも10cmである脾臓の、またはベースラインにおいて5cm超で触診可能であるが触診不可能になる脾臓の触診可能な脾腫(脾臓拡大)における最低で50%の低減があることを具体的に述べている。しかし、相対的に小さい低減もまた、用語「脾臓反応」の範囲内であると考えられる。
本出願の一態様は、従前の薬物療法を受けているか、または現在薬物療法中である患者のための方法、組成物、およびキットを提供する。例として、患者は、多発性骨髄腫の処置において使用され、骨髄増殖性障害で苦しんでいる患者においていくらかの利益を示しているようである、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイドもしくはその誘導体で処置されてきているか、または現在処置されている。他の例において、患者はこれらに限定されないが、INCB018424、TG101348、ルクソリチニブを含めた、化合物A以外のJAK阻害剤で処置されてきているか、または処置を受けている。患者は、他のJAK2阻害剤の効果が患者において顕在化するのに十分であるように、本明細書において提供する組成物または処置に対してある時間枠内で、他のJAK2阻害剤による処置を受けているか、またはこのような薬物による処置を受けることとなる。一般に、INCB018424は、5mg、BIDから25mg、BIDまでの用量滴定により、15mgまたは20mg、BIDの開始用量で投与される。TG101348は、680mg/日であると決定される最大耐用量(MTD)で1日1回投与される。ルクソリチニブは、20mg、15mg、または5mgの安定的な用量(血小板数をベースとする)でBID投与される。
特定の実施形態において、MPD患者は薬物処置を受けておらず、すなわち、ナイーブである。ナイーブMPD患者は、本明細書に記載されている処置または治療をそれに続いて受けてよい。例えば、ナイーブMPD患者は、PI3K阻害剤、JAK阻害剤、さらなる治療剤、または任意のこれらの組合せを受けてよい。
本出願による処置または組成物を受けている患者は、患者が最初は、上で留意したマーカーの任意の一つまたは複数のレベルの上昇をベースとして選択されたとき、改善された反応を経験する。上昇したレベルは、正常な被験体におけるレベルよりも大きなレベルである。本明細書において使用する場合、所与のマーカーの「レベル」は、所与の患者において測定したレベルが、正常な被験体における対応するレベルと統計的に有意な程度に異なるとき、変化し、すなわち、上昇するかまたは低減すると考えられる。望ましくは、少なくとも0.05または0.05超の有意な、すなわち、より良好なp値を生じさせるのに十分な程度まで変化したマーカーレベルを示す患者は、本明細書に記載されている療法についての適切な候補である。実施形態において、p値は、少なくとも0.03、0.02または0.01であり、好ましい実施形態において、p値は、少なくとも0.009、0.007、0.005、0.003、0.001またはより良好である。所与のマーカーのレベルは、上で留意したマーカーの検出のために既に十分に確立されているアッセイを使用して決定することができる。実施形態において、患者候補からの生体試料、例えば、全血またはその画分、例えば、血漿または血清の試料を抽出することによってこれは達成される。次いで、試料を処理して、所望される場合には、目的のマーカーについて濃縮し、濃縮した試料または未希釈の試料を、例えば、マーカーに対する検出可能なリガンド、例えば、マーカーに選択的に結合する標識抗体を使用して評価する。次いで、試料中に存在するマーカーの量は、半定量的または定量的に決定して、値を得ることができ、これを次いで健康な被験体におけるこのマーカーについての正常なレベルである参照値と比較する。上で述べたように、少なくとも0.05であるp値に到達するのに十分なマーカーレベルの差異は、マーカーの有意水準の変化を示し、そのマーカーの上昇したレベル(またはエオタキシンの場合は、減少したレベル)を示す患者は、本出願の方法、組成物、キットを使用して処置される候補である。
また療法のための候補として適切であるのは、相対的に小さなサイズの脾臓を示す患者、ならびに上昇したレベルの循環または末梢芽細胞を示す患者を含めて、特定の臨床判断基準を満たす患者である。一実施形態において、選択した患者は、輸血依存性にまだ進行していない患者である。脾臓の拡大は、触診によって評価される。脾臓のサイズおよび容積はまた、画像診断法、例えば、超音波、CTまたはMRIによって測定することができる。正常な脾臓のサイズは、頭尾方向の長さが概ね11.0cmである。
また療法のための候補として適切であるのは、より低い百分率の循環芽細胞を示す患者である。芽細胞は、末梢血ではなく骨髄中に通常見出される未熟前駆細胞である。これらは通常、成熟血液細胞を生じさせる。より低い百分率の循環芽細胞は、末梢血塗抹標本の細胞形態学的分析、ならびに多パラメーターフローサイトメトリーおよび免疫組織化学によって測定される。予後因子として、>/=1%芽細胞を使用する。
別の態様において、本出願は、従前の療法を受け、準最適な反応を示す患者のための方法、組成物、およびキットを提供する。従前の薬物療法に対する準最適な反応は、無効な赤血球形成および骨髄線維症によって特性決定してもよく、髄外造血は、従前の薬物療法に対して非反応性または耐性である細胞のクローンの出現に一部起因する著しい肝脾腫によって顕在化する。ルクソリチニブを受けている患者は、ある期間後に耐性または無反応を示すことが示されてきた。このような疾患は、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、もしくは12カ月または数年のルクソリチニブ(ruxolitinb)処置の後に観察され得る。
準最適な反応についての生物学的機序は不明である。JAK2内の耐性の変異はJAK阻害剤に対する獲得耐性についての基礎として同定されてこなかったが、ヘテロ二量体のJAK−STAT活性化は、疾患の持続の潜在的機序である。JAK阻害剤持続性細胞はJAK阻害剤への曝露によって発生し得、このような細胞は、これらの薬物への進行中の曝露に応えてより低いアポトーシスを示し得る。これは、JAK阻害剤によってもはや阻害されない持続性細胞においてJAK2リン酸化および下流のSTAT3、STAT5、およびMAPキナーゼシグナル伝達の再活性化を引き起こし得る。JAKファミリーメンバーであるJAK1およびTYK2は、持続性細胞中のJAK2と関連し、JAK2の再活性化がもたらされる。
持続現象は可逆的であり、JAK阻害剤の退薬によって細胞は再感作されるか、または反応性となる。これらの再感作細胞は、JAK1/TYK2およびJAK2の間の関連の喪失を示唆し、JAK2活性化の喪失をもたらす。JAK阻害剤持続のこの現象は、in vivoでMPNマウスモデルにおいて、およびルクソリチニブで処置された患者の一次試料において観察される。
本出願は、PI3Kδアイソフォームが発現し、MF患者からの前駆細胞中のPI3Kアイソフォームα、β、δ、およびγのうちの顕著なアイソフォーム(すなわち、最も高い発現レベル)を示す。さらに、本出願は、PI3Kδ阻害剤が、MF患者からのPBMCにおいて基礎的(TPO処置されていない)およびトロンボポエチン(TPO)処置されたAKT/S6RPリン酸化(p−AKT/p−S6RP)を阻害することを示した。MF患者は長期ルクソリチニブ療法を受けたか、またはルクソリチニブも他のJAK阻害剤も与えられていなかった(すなわち、ナイーブ)。トロンボポエチン(TPO)によるMPL受容体の活性化によって、JAK2は膜に動員され、これはSTAT3/5、PI3KおよびRASを含めた下流シグナル伝達経路を活性化し、増殖、生存、代謝および細胞の運動性の増加をもたらすことが仮定される。原発性MF患者の約50〜60%は、シグナル伝達カスケードを恒常的に活性化する活性化JAK2V617F変異を抱える。
本出願によると、PI3Kδ阻害剤およびJAK阻害剤の組合せは、増強された治療反応(有益な効果または相乗効果を含めた)をもたらす。また、PI3KおよびJAK/STAT経路の併行的な標的化は、MPNを有する患者において有効性を最適化し、毒性を低減させる新規の治療的処置を表し得る。
がん
がん
本明細書に記載の方法を使用して、様々なタイプのがんを処置し得る。いくつかの実施形態において、がんは、再発性または難治性血液悪性腫瘍を含めた血液悪性腫瘍であり得る。本明細書に記載の方法を使用する処置の影響を受けやすいがんは、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫を含み得る。白血病は、例えば、リンパ球性白血病および慢性骨髄性(骨髄性)白血病を含み得る。リンパ腫は、例えば、リンパ組織および細網内皮系組織の悪性新生物、例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、無痛性非ホジキンリンパ腫を含めた)、およびリンパ球性リンパ腫を含み得る。
いくつかの実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性iNHL、多発性骨髄腫(MM)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または辺縁帯リンパ腫(MZL)である。一実施形態において、がんは、微小残存病変(MRD)である。一実施形態において、がんは、活性化B細胞(ABC)−DLBCLおよび胚中心B細胞(GCB)様DLBCLを含めたDLBCLである。
ある特定の実施形態において、がんは、膵臓がん;膀胱がん;結腸直腸がん;転移性乳がんを含めた乳がん;アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺がんを含めた前立腺がん;例えば、転移性腎細胞癌を含めた腎臓がん;肝細胞がん;例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)、細気管支肺胞癌(BAC)、および肺の腺癌を含めた肺がん;例えば、進行性上皮がんまたは原発性腹膜がんを含めた卵巣がん;子宮頸がん;胃がん;食道がん;例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含めた頭頸部がん;黒色腫;転移性神経内分泌腫瘍を含めた神経内分泌がん;例えば、神経膠腫、未分化乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫を含めた脳腫瘍;骨がん;ならびに軟部組織肉腫からなる群から選択される固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、膵臓がんである。
提供する処置の方法のいずれかを使用して、様々な段階のがんを処置し得る。例として、がんの段階には、これらに限定されないが、初期、進行、局所的進行、寛解、難治性、寛解後の再発生および進行性が含まれる。本出願に記載されているように、PI3K/AKTおよびJAK/STAT経路の併行標的化(同時または逐次投与による)は、新規の治療的処置を提供し、患者反応を最適化し、かつ/または、PI3K/AKTもしくはJAK/STAT経路のいずれか単独を標的とすることからの耐性もしくは再発を低減し得る。
被験体
被験体
提供する処置の方法のいずれかを使用して、がんと診断されているか、またはがんを有すると疑われる被験体(例えば、ヒト)を処置し得る。本明細書において使用する場合、被験体は、例えば、ヒトを含めた哺乳動物を指す。
いくつかの実施形態において、被験体は、がんまたは過剰増殖性疾患と関連する一つまたは複数の症状を示すヒトであり得る。特定のものにおいて、被験体は、診断されているかまたは診断されていない、がんまたは過剰増殖性疾患の発症の危険性があるか、または遺伝的にもしくはその他の点(例えば、危険因子)でがんまたは過剰増殖性疾患を発症する素因があるヒトであり得る。本明細書において使用する場合、「危険性がある」被験体は、がんを発症する危険性のある被験体である。被験体は、検出可能な疾患を有してもよく、また有さなくてもよく、そして、本明細書に記載されている処置方法の前に検出可能な疾患を示してもよく、また示さなくてもよい。危険性がある被験体は、本明細書に記載されているがんの発生と相関する測定可能なパラメーターである一つまたは複数のいわゆる危険因子を有し得る。これらの危険因子の一つまたは複数を有する被験体は、これらの危険因子(複数可)を有さない個体より、がんを発症する高い可能性を有する。これらの危険因子は、例えば、年齢、性別、人種、食事、従前の病歴、前駆疾患の存在、遺伝子(例えば、遺伝性)の考慮、および環境曝露を含み得る。いくつかの実施形態において、がんの危険性がある被験体は、例えば、疾患を経験してきた親類を有する被験体、および危険性が遺伝子または生化学マーカーの分析によって決定される被験体を含む。
さらに、被験体は、一つまたは複数の標準的治療、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術、またはこれらの組合せを受けているヒトであり得る。したがって、1種または複数種のキナーゼ阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはこれらの組合せの実施の前、間、または後に投与され得る。
ある特定の実施形態において、被験体は、(i)少なくとも一つの化学療法による処置に対して実質的に難治性であるか、または(ii)化学療法による処置の後に再発しているか、または(i)および(ii)の両方である、ヒトであり得る。実施形態のいくつかにおいて、被験体は、少なくとも二つ、少なくとも三つ、または少なくとも四つの化学療法による処置(標準的または実験的化学療法を含めた)に対して難治性である。
ある特定の実施形態において、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法による処置、例えば、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン);R−CHOP(リツキシマブ−CHOP);ハイパーCVAD(多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン);R−ハイパーCVAD(リツキシマブ−ハイパーCVAD);FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン);R−FCM(リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン);ボルテゾミブおよびリツキシマブ;テムシロリムスおよびリツキシマブ;テムシロリムスおよびVelcade(登録商標);ヨウ素−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標))およびCHOP;CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン);R−CVP(リツキシマブ−CVP);ICE(イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド);R−ICE(リツキシマブ−ICE);FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ);FR(フルダラビン、リツキシマブ);ならびにD.T.PACE(デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン(登録商標)、シクロホスファミド、エトポシド)から選択される、少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、または少なくとも四つの化学療法による処置(標準的または実験的化学療法を含めた)に対して難治性である。
化学療法による処置の他の例(標準的または実験的化学療法を含めた)を以下に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Cheson, B.D.、Leonard, J.P.、「Monoclonal Antibody Therapy for B−Cell Non−Hodgkin’s Lymphoma」、The New England Journal of Medicine、2008年、359巻(6号)、613〜626頁;およびWierda, W.G.、「Current and Investigational Therapies for Patients with CLL」、Hematology、2006年、285〜294頁において概説されている。米国におけるリンパ腫の出現パターンは、Morton, L.M.ら、「Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States、1992−2001」、Blood、2006年、107巻(1号)、265〜276頁においてプロファイルされている。
リンパ腫または白血病を処置する免疫療法剤の例には、これらに限定されないが、リツキシマブ(例えば、Rituxan)、アレムツズマブ(例えば、Campath、MabCampath)、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗MN−14抗体、抗TRAIL、抗TRAIL DR4およびDR5抗体、抗CD74抗体、アポリズマブ、ベバシズマブ、CHIR−12.12、エプラツズマブ(hLL2−抗CD22ヒト化抗体)、ガリキシマブ、ha20、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、PRO131921、SGN−40、WT−1類似体ペプチドワクチン、WT1 126−134ペプチドワクチン、トシツモマブ、自家ヒト腫瘍由来HSPPC−96、およびベルツズマブが含まれる。さらなる免疫療法剤は、個々の患者の腫瘍の遺伝子構造に基づいたがんワクチンを使用することを含み、例えば、リンパ腫ワクチンの例は、GTOP−99(MyVax(登録商標))である。
リンパ腫または白血病を処置するための化学療法薬剤の例には、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンAS2−1、アンチネオプラストンA10、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化二砒素、ベータアレチン、Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤であるABT−263、BMS−345541、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、ブリオスタチン1、ブスルファン、カルボプラチン、campath−1H、CC−5103、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン(Leustarin)、クロラムブシル(Leukeran)、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、シタラビン、デニロイキンディフチトクス、デキサメタゾン、DT PACE、ドセタキセル、ドラスタチン10、ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、アドリブラスチン)、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン(Fludara)、ゲルダナマイシン(17−AAG)、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、レナリドミド(Revlimid(登録商標)、CC−5013)、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン(Genasense)オバトクラキス(GX15−070)、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−3脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、PD0332991、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン(Pentstatin)(Nipent)、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、R−ロスコビチン(Selicilib、CYC202)、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−12、組換えインターロイキン−11、組換えflt3リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス(CCl−779)、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブまたはPS−341)、ビンクリスチン(Oncovin)、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、ボリノスタット(SAHA)、ボリノスタット、およびFR(フルダラビン、リツキシマブ)、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ)、ハイパーCVAD(多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド)、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン)、R−CHOP(リツキシマブプラスCHOP)、R−CVP(リツキシマブプラスCVP)、R−FCM(リツキシマブプラスFCM)、R−ICE(リツキシマブ−ICE)、ならびにR−MCP(R−MCP)が含まれる。
治療的処置は、幹細胞移植もしくは処置を伴う上記治療のいずれかで補足するまたはそれと合わせることができる。修正したアプローチの一例は、放射免疫療法であり、モノクローナル抗体を、放射性同位体粒子、例えば、インジウムIn111、イットリウムY90、ヨウ素I−131と合わせる。併用療法の例には、これらに限定されないが、ヨウ素−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、イットリウム−90イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、CHOPを伴うBexxar(登録商標)が含まれる。
他の治療手順には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートを伴う骨髄アブレーション、in vitroで処置される末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低LETコバルト−60ガンマ線療法、ブレオマイシン、通常の手術、放射線療法、および骨髄非破壊的同種異系造血幹細胞移植が含まれる。
このように、(i)少なくとも一つの化学療法による処置に対して実質的に難治性であるか、(ii)化学療法による処置の後に再発しているか、または(iii)既存の長期MPN療法に対して疾患の持続を示しているか、または任意のこれらの組合せである被験体を感作させる方法であり、この方法は、被験体に有効量のJAK阻害剤、および有効量のPI3K阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。感作される被験体は、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤の投与が関与する処置に対して反応性であるか、またはこのような処置への耐性を示したことのない被験体である。一態様において、JAK阻害剤は、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、PI3K阻害剤は、化合物B、C、D、もしくはE、または薬学的に許容されるその塩である。特定の態様において、JAK阻害剤は、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、PI3K阻害剤は、化合物Fまたは薬学的に許容されるその塩である。他の態様において、JAK阻害剤は、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、PI3K阻害剤は、化合物D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、もしくはE9、または薬学的に許容されるその塩である。さらなる態様において、JAK阻害剤は、化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩であり、PI3K阻害剤は、化合物Bである。いくつかのさらなる態様において、JAK阻害剤は、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩酸塩であり、PI3K阻害剤は、化合物Bである。さらなる態様において、JAK阻害剤は、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、PI3K阻害剤は、化合物Bである。いくつかのさらなる態様において、JAK阻害剤は、ルクソリチニブまたはその薬学的に許容されるリン酸塩であり、PI3K阻害剤は、化合物Bである。
JAK阻害剤およびPI3Kδ阻害剤の投与が関与する処置はまた、化学療法による処置によるか、またはJAK阻害剤単独の投与による、死滅またはアポトーシスに対して、もしそうでなければ、耐性であるか、耐性を生じたか、または非反応性であり得る細胞を感作させるか、または当該細胞の感受性を回復させることができる。感作されているか、または感受性を回復した細胞は、JAK阻害剤およびPI3Kδ阻害剤の投与が関与する処置に対して反応性である異常細胞である。いくつかの実施形態において、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤の投与は、細胞生存率の低減のレベルを増加させることによって、このようなMF細胞を感作させるか、またはその感受性を回復させる。ある特定の実施形態において、細胞生存率における低減のレベルは、JAK阻害剤単独のみと接触するときと比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%増加する。また、細胞生存率における低減のレベルは、10%〜99%、10%〜90%、10%〜80%、10%〜70%、20%〜99%、20%〜90%、20%〜80%、25%〜95%、25%〜90%、25%〜80%、25%〜75%、または30%〜90%増加し得る。
処置
処置
本明細書において使用する場合、「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めて有益または所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益または所望の臨床結果は、下記の一つまたは複数を含み得る。(i)疾患の結果として生ずる一つまたは複数の症状を減少させること;(ii)疾患の程度を減少させ、疾患を安定化させること(例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること);(iii)疾患の広がり(例えば、転移)を予防するまたは遅延させること;(iv)疾患の出現または再発を予防するまたは遅延させること、疾患の進行を遅延または遅くすること;(v)病態を寛解すること、(部分的であろうと全体的であろうと)疾患の寛解を提供すること、疾患を処置するのに必要とされる1種または複数種の他の医薬の用量を減少させること;(vi)疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および/あるいは(vii)生存を延長すること。
JAK阻害剤、例えば、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、およびPI3K−δ阻害剤、例えば、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは化合物Eまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、疾患の重症度を減少させる。また、JAK阻害剤、例えば、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、およびPI3K−δ阻害剤、例えば、化合物F、化合物D1〜D9、もしくは化合物E1〜D9または薬学的に許容されるその塩の投与は、疾患の重症度を減少させる。疾患の重症度の減少は、本明細書に記載の方法によってケモカインレベル(例えば、CCL2、CCL3、CCL4、CCL22)により評価され得る。
また、JAK阻害剤および/またはPI3K−δ阻害剤を含めた1種または複数種の治療剤の投与は、がんまたは骨髄増殖性障害と関連する一つまたは複数の症状の重症度を、処置前の同じ被験体における対応する一つまたは複数の症状と比較して、またはこのような処置を受けていない他の被験体における対応する症状と比較して、少なくとも約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%または約100%のいずれかで低減し得る。
本明細書において使用する場合、がんまたは骨髄増殖性疾患の発生を「遅延させる」とは、疾患の発生を延ばし、妨げ、遅くし、遅らせ、安定化し、かつ/または延期することを意味する。遅延は、病歴および/または処置される被験体に依存する様々な長さの期間の遅延であり得る。当業者には明らかなように、十分または有意な遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、事実上予防を包含することができる。がんまたは骨髄増殖性障害の発生を「遅延させる」方法は、この方法を使用しない場合と比較したとき、所与の時間枠における疾患発生の可能性を低減させ、かつ/または所与の時間枠において疾患の程度を低減させる方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の被験体を使用した臨床研究に基づく。疾患発生は、標準的な方法、例えば、通例の身体診察、採血、マンモグラフィー、画像法、または生検を使用して検出可能であり得る。発生はまた、最初は検出不能であり得る疾患の進行を指してもよく、出現、再発、および発症を含む。
本明細書において提供する方法を使用して、がん細胞または骨髄増殖性疾患細胞の成長または増殖を処置し得る。例として、がん細胞は、造血起源のもの、骨髄性、赤血球系、巨核球系、または顆粒球、前駆細胞である。
本明細書において、異常細胞において細胞生存率を検出可能な程度に減少させるのに十分な量でJAK阻害剤またはPI3Kδ阻害剤を投与することを含む、ヒトにおいて異常細胞の細胞生存率を減少させる方法もまた提供される。ヒトに投与した後、または異常細胞とJAK阻害剤および/もしくはPI3K阻害剤とを接触させた後のがん細胞における細胞生存率は、阻害剤の非存在下での異常細胞における細胞生存率と比較して、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%減少する。さらに、ヒトに投与した後、またはがん細胞とJAK阻害剤およびPI3Kδ阻害剤とを接触させた後の異常細胞における細胞生存率は、阻害剤の非存在下でのがん細胞における細胞生存率と比較して、10%〜99%、10%〜90%、10%〜80%、20%〜90%、20%〜80%、20%〜70%減少する。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、細胞生存率を測定し得る。例えば、がん細胞における細胞生存率は、適切な染料、色素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはバイオマーカーの使用を伴う、フローサイトメトリーまたは免疫ブロットによって決定される。
本出願はまた、異常細胞におけるAKTリン酸化、S6リン酸化、および/またはERKリン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で、JAK阻害剤またはPI3K阻害剤をヒトに投与することを含む、ヒトにおける異常細胞におけるAKTリン酸化、S6リン酸化、および/またはERKリン酸化を減少させる方法を提供する。例として、処置後の異常細胞におけるAKT、S6、および/またはERKリン酸化は、阻害剤の非存在下での異常細胞におけるS6リン酸化と比較して、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%減少する。さらに、ヒトに投与するか、またはがん細胞とJAK阻害剤およびPI3K阻害剤とを接触させた後の、異常細胞におけるAKT、S6および/またはERKリン酸化は、阻害剤の非存在下での異常細胞におけるAKTおよび/またはS6リン酸化と比較して、10%〜99%、10%〜90%、10%〜80%、20%〜90%、20%〜80%、20%〜70%減少する。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、AKTリン酸化、S6リン酸化、およびERKリン酸化を測定し得る。例えば、AKTリン酸化、S6リン酸化、および/またはERKリン酸化は、適切な染料、色素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはバイオマーカーの使用を伴う、フローサイトメトリーまたは免疫ブロットによって決定する。さらに、本出願は、異常細胞においてSTAT3リン酸化および/またはSTAT5リン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で、JAK阻害剤またはPI3K阻害剤をヒトに投与することを含む、ヒトにおける異常細胞においてSTAT3リン酸化および/またはSTAT5リン酸化を減少させる方法を提供する。例として、処置後の異常細胞におけるSTAT3および/またはSTAT5リン酸化は、阻害剤の非存在下での異常細胞におけるS6リン酸化と比較して、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%減少する。さらに、ヒトに投与した後、またはがん細胞とJAK阻害剤およびPI3K阻害剤とを接触させた後の、異常細胞におけるSTAT3および/またはSTAT5リン酸化は、阻害剤の非存在下での異常細胞におけるSTAT3および/またはSTAT5リン酸化と比較して、10%〜99%、10%〜90%、10%〜80%、20%〜90%、20%〜80%、20%〜70%減少する。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、STAT3リン酸化および/またはSTAT5リン酸化を測定し得る。例えば、STAT3リン酸化および/またはSTAT5リン酸化は、適切な染料、色素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはバイオマーカーの使用を伴う、フローサイトメトリーまたは免疫ブロットによって決定される。
本明細書において、試料とJAK阻害剤およびPI3K阻害剤とを試料中のケモカインの産生を検出可能な程度にするのに十分な量で接触させることを含む、試料中のケモカインの産生を減少させる方法もまた提供される。JAK阻害剤およびPI3K阻害剤との接触または投与の後のケモカインの産生または発現のレベルは、阻害剤の非存在下での細胞におけるものと比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%減少する。ケモカインには、これらに限定されないが、CCL2、CCL3、CCL4、CCL22、CXCL12、CXCL13、腫瘍壊死因子アルファ、c−反応性(creative)タンパク質、または任意のこれらの組合せが含まれる。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、試料中のケモカインのレベルを決定し得る。例えば、免疫アッセイ(または免疫学的結合アッセイ)を使用して、試料中のケモカインレベルを定性的または定量的に分析し得る。適用可能な技術の全体的概要は、いくつかの容易に利用可能なマニュアル、例えば、HarlowおよびLane、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Using Antibodies: A Laboratory Manual(1999年)に見出すことができる。免疫アッセイは典型的には、選択したタンパク質または抗原に特異的に結合する抗体を使用する。抗体は、当業者には周知であるいくつかの手段のいずれかによって産生し得る。
in vitroまたはin vivoでの研究については、化合物A、B、C、D、E、またはルクソリチニブ(ruxolinitib)の効果量は、実験条件によって調節され得る。同様に、化合物D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、またはFの効果量は、in vitroまたはin vivoでの研究のための実験条件によって調節され得る。例えば、化合物は、0.001μM、0.002μM、0.003μM、0.004μM、0.005μM、0.006μM、0.007μM、0.008μM、0.009μM、0.01μM、0.02μM、0.03μM、0.04μM、0.05μM、0.06μM、0.07μM、0.08μM、0.09μM、0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、1.5μM、2.0μM、2.5μM、3.0μM、3.5μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、または10.0μMの量で使用され得る。いくつかの研究において、化合物のin vitroでの用量は、化合物の臨床用量に対応するように計算され得る。計算は、様々な要因、例えば、タンパク質結合および血漿濃度を考慮し得る。例として、約1nMおよび約20nMのルクソリチニブのin−vitroでの用量は、ルクソリチニブ15〜25mgを受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的C最少(すなわち、化合物の最小血漿濃度)、C最大(すなわち、化合物の最大血漿濃度)、C平均(すなわち、化合物の平均血漿濃度)に対応し得、約695nMおよび約272nMの化合物Aのin−vitroでの用量は、化合物Aを300mgで1日2回受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的C最大およびC平均に対応し得る。別の例において、約74nM、約200nM、および約421nMの化合物Bのin−vitroでの用量は、化合物Bを150mgで1日2回受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的C最少、C平均、およびC最大に対応し得る。in vitroでの用量は、アッセイ条件および他の計算因子によって異なってもよく、臨床用量は、疾患の徴候および患者の状態によって異なり得ることが理解される。
投薬レジメン、投与の順序、および投与経路
投薬レジメン、投与の順序、および投与経路
本明細書において使用する場合、「治療有効量」は、JAK/STATおよび/またはPI3K経路をモジュレートし、それによって、適応症を患っている被験体(例えば、ヒト)を処置するか、または適応症の存在する症状を軽減するのに十分な量を意味する。治療有効量の決定は、特に、本明細書において提供される詳細な開示に鑑みて当業者の能力の範囲内である。治療有効量のJAK阻害剤、例えば、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のPI3K阻害剤、例えば、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは化合物Eおよび薬学的に許容されるその塩は、(i)異常細胞の数を低減させ;(ii)腫瘍のサイズを低減させ;(iii)末梢器官中への異常細胞の浸潤をある程度阻害し、遅らせ、遅くし、好ましくは停止させ;(iv)腫瘍転移を阻害し(例えば、ある程度遅くし、好ましくは停止させ);(v)腫瘍増殖を阻害し;(vi)腫瘍の出現および/または再発を予防するか、または遅延させ;かつ/あるいは(vii)がんまたは骨髄増殖性疾患と関連する症状の一つまたは複数をある程度軽減し得る。
本出願による阻害剤の投薬レジメンは、適応症、投与経路、および状態の重症度によって、例えば、投与経路によって変わり得るが、適切な用量は、体重、体表面積、または器官のサイズによって計算することができる。最終の投薬レジメンは、薬物の作用を修飾する様々な要因、例えば、化合物の比活性、病態のアイデンティティーおよび重症度、患者の反応性、患者の年齢、状態、体重、性別、および食事、ならびに任意の感染症の重症度を考慮して、良好な医療行為に照らして主治医が決定する。考慮に入れることができるさらなる要因は、投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応感受性、および療法への許容度/反応を含む。本明細書において記述する製剤のいずれかが関与する処置に適した用量のさらなる精密化は、特に、開示されている投薬情報およびアッセイ、ならびにヒトの臨床治験において観察される薬物動態学的データに鑑みて、過度の実験なしに熟練した医師または実務者によって日常的に行われる。適当な用量は、用量反応データと一緒に、体液または他の試料中の薬剤の濃度を決定するための確立したアッセイの使用によって確認することができる。
選択した製剤および投与経路は、個々の被験体、被験体において処置される状態の性質、および一般に、担当の実務家の判断に合わせ得る。例えば、本明細書に記載されている阻害剤の治療係数は、細胞をそういうものとして同定するマーカーを発現している異常細胞への標的とされる送達のための化合物を修飾または誘導体化することによって増強され得る。例えば、化合物は、がん細胞に対して選択的または特異的であるマーカーを認識する抗体に連結することができ、その結果、従前に記載されているように、化合物はその効果を局所的に発揮するように細胞の近傍に運ばれる。例えば、Pieterszら、Immunol. Rev.、129巻:57頁(1992年);Trailら、Science、261巻:212頁(1993年);およびRowlinson−Buszaら、Curr. Opin. Oncol.、4巻:1142頁(1992年)を参照されたい。
投薬レジメン
投薬レジメン
治療有効量のJAK阻害剤、例えば、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、またはPI3K阻害剤、例えば、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは化合物Eまたは薬学的に許容されるその塩は、単一用量または複数用量で提供して、所望の処置の終点を達成し得る。本明細書において使用する場合、「用量」は、被験体(例えば、ヒト)が各回に摂取する活性成分(例えば、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、または薬学的に許容されるその塩)の総量を指す。
本出願の化合物の例示的な用量は、約0.01mg〜約1500mg、または約10mg〜約500mg、または約25mg〜約400mg、または約50mg〜約350mg、または約75mg〜約300mg、または約100mg〜約200mg、または約10mg、または約15mg、または約20mg、または約25mg、または約30mg、または約40mg、または約50mg、または約60mg、または約75mg、または約100mg、または約125mg、または約150mg、または約175mg、または約200mg、または約225mg、または約250mg、または約275mg、または約300mg、または約325mg、または約350mg、または約375mg、または約400mg、または約425mg、または約450mg、または約475mg、または約500mgであり得る。本明細書において「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む(そして記載する)ことを理解すべきである。例えば、「約x」に言及する記載は、「x」それ自体の記載を含む。
JAK阻害剤、例えば、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩の用量のあらゆるバリエーションは、あらゆる組合せが個々に記載されているかのように、PI3K阻害剤、例えば、化合物B、化合物C、化合物D、化合物Eまたは薬学的に許容されるその塩の用量のあらゆるバリエーションと組み合わせられ得る。また、JAK阻害剤、例えば、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩の用量のあらゆるバリエーションは、あらゆる組合せが個々に記載されているかのように、PI3K阻害剤、例えば、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9、もしくは化合物F、または薬学的に許容されるその塩の用量のあらゆるバリエーションと組み合わせられ得る。例えば、100mg用量のJAK阻害剤は、PI3K阻害剤と共に10mg、20mg、25mg、35mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、または400mgの用量で投与され得る。さらなる例において、200mg用量のJAK阻害剤は、PI3K阻害剤と共に10mg、20mg、25mg、35mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、または400mgの用量で投与され得る。さらなる例として、300mg用量のJAK阻害剤は、PI3K阻害剤と共に10mg、20mg、25mg、35mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、または400mgの用量で投与され得ることを含む。一実施形態において、200mgの化合物Aおよび100mgの化合物B、または200mgの化合物Aおよび150mgの化合物Bは、方法または本出願において使用される。例えば、15mg用量のJAK阻害剤は、PI3K阻害剤と共に10mg、20mg、25mg、35mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、または400mgの用量で投与され得る。さらなる例において、20mg用量のJAK阻害剤は、PI3K阻害剤と共に10mg、20mg、25mg、35mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、または400mgの用量で投与され得る。さらなる例は、25mg用量のJAK阻害剤は、PI3K阻害剤と共に10mg、20mg、25mg、35mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、または400mgの用量で投与され得ることを含む。一実施形態において、15mgのルクソリチニブおよび150mgの化合物B、20mgのルクソリチニブおよび150mgの化合物B、または25mgのルクソリチニブおよび150mgの化合物Bが、方法または本出願において使用される。さらなる実施形態において、15mgのルクソリチニブおよび100mgの化合物B、20mgのルクソリチニブおよび100mgの化合物B、または25mgのルクソリチニブおよび100mgの化合物Bは、方法または本出願において使用される。用量は、毎日1回または2回投与され得る。
他の実施形態において、提供する方法は、臨床的有効性が達成される用量の阻害剤もしくは化合物を投与するか、または有効性を維持することができるレベルまで用量を一定量ずつ低減させることによって、被験体(例えば、ヒト)を処置し続けることを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供する方法は、被験体(例えば、ヒト)に20mg〜200mgの最初の1日用量の化合物を投与し、上記用量を1日当たり50mg〜400mgの総投薬量に少なくとも6日にわたり増加させることを含む。さらなる実施形態において、本明細書において提供する方法は、被験体(例えば、ヒト)に1mg〜400mgの最初の1日用量の化合物を投与し、上記用量を1日当たり10mg〜800mgの総投薬量に少なくとも6日にわたり増加させることを含む。任意選択で、投薬量は、1日当たり約150〜750mgにさらに増加させることができる。化合物A、化合物B、化合物C、化合物Dおよび/もしくは化合物E、または薬学的に許容されるその塩の用量を、臨床的有効性が達成されるまで一定量ずつ増加させることができる。また、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9、化合物F、ルクソリチニブ、または薬学的に許容されるその塩の用量を、臨床的有効性が達成されるまで一定量ずつ増加させることができる。約10mg、25mg、約50mg、約70mg、約100mg、または約125mg、または約150mg、または約200mg、または約250mg、または約300mgの一定量を使用して、用量を増加させることができる。用量は、毎日、1日おき、1週間当たり2回、3回、4回、5回もしくは6回、または週1回増加させることができる。
投薬の頻度は、投与する化合物の薬物動態パラメーターおよび投与経路によって決まる。JAK阻害剤の投薬の頻度は、PI3K阻害剤の投薬の頻度と同じであっても、異なってもよい。JAK阻害剤、例えば、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩は、1日1回または1日2回投与される。また、PI3K阻害剤、例えば、化合物B、C、D、Eまたは薬学的に許容されるその塩は、1日1回または1日2回投与される。さらに、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9、もしくは化合物F、または薬学的に許容されるその塩は、1日1回または1日2回投与される。JAK阻害剤の投与およびPI3K阻害剤の投与は、一緒であっても、別々であってもよい。
投薬の用量および頻度はまた、薬物動態学的および薬力学的、ならびに毒性および治療効率データによって決まる。例えば、本出願の化合物についての薬物動態学的および薬力学的情報は、in vitroおよびin vivoでの前臨床研究を通して集めることができ、後者は臨床治験の過程においてヒトにおいて確認される。したがって、治療有効用量は、最初は生化学的および/またはセルベースアッセイから推定することができる。次いで、投薬量を動物モデルにおいて配合して、PI3Kδおよび/または発現または活性をモジュレートする望ましい循環濃度範囲を達成することができる。ヒト研究が行われるにつれ、適当な投薬量レベルならびに様々な疾患および状態のための処置の期間に関してさらなる情報が明らかとなる。
化合物Aおよび化合物B、ならびにルクソリチニブおよび化合物Bの毒性および治療有効性は、例えば、LD50(集団の50%において致死的である用量)およびED50(集団の50%において治療的に有効な用量)を決定するために、細胞培養物または実験動物において標準的医薬手順によって決定することができる。毒性効果および治療効果の間の用量比は、「治療係数」であり、これは典型的には比LD50/ED50として表される。大きな治療係数を示す化合物、すなわち、毒性用量が有効用量より実質的に高いものが好ましい。このような細胞培養アッセイおよびさらなる動物試験から得たデータは、ヒトへの使用のための投薬量範囲の配合において使用することができる。このような化合物の用量は好ましくは、毒性がほとんどないまたは毒性がないED50を含む循環濃度の範囲内に入る。
化合物A、B、C、D、Eまたは薬学的に許容されるその塩は、摂食状態下で投与され得る。同様に、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9、もしくは化合物F、または薬学的に許容されるその塩は、摂食状態下で投与され得る。摂食状態下という用語またはそのバリエーションは、化合物またはその医薬組成物が投与される前に、またはそれと同時に、固体もしくは液体形態での食物、または任意の適切な形態でのカロリーの消費または取込みを指す。化合物は、カロリー(例えば、食事)の消費の数分または数時間以内に被験体(例えば、ヒト)に投与され得る。例として、JAK阻害剤および/またはPI3K阻害剤は、カロリーを消費した5〜10分以内、約30分以内、または約60分以内に被験体(例えば、ヒト)に投与される。
投与の順序
投与の順序
本出願による投与の順序はまた変わり得る。化合物は、逐次的に(例えば、逐次投与)または同時に(例えば、同時投与)投与され得る。例えば、JAK阻害剤は、PI3K阻害剤の前に投与されるか、またはPI3K阻害剤は、JAK阻害剤の前に投与される。また、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤は、同時に投与される。さらに、化合物の投与は、補足的用量と合わせることができる。
逐次投与または逐次的に投与するとは、阻害剤、化合物、または薬物が数分、数時間、数日、または数週間の時間間隔で投与されることを意味する。化合物は、少なくとも15分、少なくとも30分、少なくとも60分、または1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは7日、または2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、もしくは8週間の時間間隔で投与され得る。逐次的に投与するとき、化合物または薬物は、2回または2回超の投与で投与されてもよく、化合物または薬物は、同じまたは異なるパッケージ中に入っていてもよい、別々の組成物中に含有される。
同時投与または同時に投与するとは、阻害剤、化合物、または薬物が数分以下または数秒以下の時間間隔で投与されることを意味する。化合物は、約15分以下、約10分以下、約5分以下、または1分以下の時間間隔で投与される。同時に投与されるとき、阻害剤、化合物または薬物は、別々の組成物または同じ組成物中に含有される。
JAK阻害剤およびPI3Kδ阻害剤の投与が予想外の相乗作用または相乗効果(複数可)を提供することを本出願は示す。本明細書において使用する場合、相乗作用または相乗効果は、一緒に使用した活性成分が、化合物を別々に使用することの結果として生じる効果の合計より大きいか、または化合物単独での結果として生じた相加効果より大きいときに、達成される効果を意味する。相乗効果は、活性成分が、(1)合わせた製剤において同時に共配合および投与または送達されるか;(2)別々の製剤として逐次的にまたは同時に送達されるか;あるいは(3)いくつかの他のレジメンによるときに達成され得る。ある特定の実施形態において、化合物が、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジでの異なる注射によって、逐次的に投与または送達されるときに相乗効果が達成され得る。
投与のモード
投与のモード
本出願による化合物は、非経口および経腸技術を含めた任意の通常の方法によって投与され得る。非経口投与のモダリティは、組成物が胃腸管を通る以外の経路、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄内、筋内、関節内、くも膜下腔内、および脳室内の注射によって投与されるものを含む。経腸投与のモダリティは、例えば、経口、口腔内頬側、舌下、および直腸投与を含む。経上皮投与のモダリティは、例えば、経粘膜投与および経皮的投与を含む。経粘膜投与は、例えば、経腸投与、ならびに経鼻、吸入、および深い肺への投与;膣投与;ならびに口腔内頬側および舌下投与を含む。経皮的投与は、例えば、パッチおよびイオントフォレーシス装置、ならびにペースト剤、膏薬、または軟膏剤の局所適用を含めた、受動的または能動的な経皮的または皮膚を通してのモダリティを含む。非経口投与はまた、高圧技術、例えば、POWDERJECT(商標)を使用して達成することができる。
例として、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤は、経口的、静脈内または吸入によって独立に投与される。一実施形態において、JAK阻害剤は、約10mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgの投薬量で経口的に1回または2回投与される。他の実施形態において、PI3K阻害剤は、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgの投薬量で経口的に1回または2回投与される。さらなる実施形態において、JAK阻害剤(例えば、化合物Aもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩)は、約15mg、約20mg、約25mg、約125mg、約200mg、約250mg、または約300mgの投薬量で経口的に1回または2回投与される。いくつかのさらなる実施形態において、PI3K阻害剤(例えば、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、または化合物E9または薬学的に許容されるその塩)は、約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、または約400mgの投薬量で経口的に1回または2回投与される。
医薬組成物
医薬組成物
1種または複数種の治療剤、例えば、JAK阻害剤および/またはPI3K阻害剤はそれぞれ、未希釈の化学物質として投与または提供することができるが、化合物を医薬組成物または製剤の形態で投与または提供することが典型的であり、好ましい。したがって、本出願内の化合物ならびに生体適合性医薬ビヒクル(例えば、担体、アジュバント、および/または添加剤)を含む医薬組成物が提供される。組成物は、唯一の活性剤(複数可)として、あるいは1種もしくは複数の薬学的に許容されるビヒクルと混合した他の剤、例えば、オリゴもしくはポリヌクレオチド、オリゴもしくはポリペプチド、薬物、またはホルモンと組み合わせて化合物を含むことができる。薬学的に許容されるビヒクルは、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび/または添加剤を含んでもよく、他の成分は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でない限り、薬学的に許容されるとみなすことができる。
化合物は、同じまたは別々の製剤中で投与され得る。医薬組成物は、本出願の活性成分または化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルを含む。医薬組成物の製剤および投与のための技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Co、Easton, Pa.、1990年;およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc.、第3版(G.S. BankerおよびC.T. Rhodes、編)に見出すことができる。本明細書に記載されている医薬組成物は、任意の通常の方法、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、溶融紡糸、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスを使用して製造することができる。最適な医薬製剤は、投与経路および所望の投薬量によって当業者が決定することができる。このような製剤は、投与した剤の物理的状態、安定性、in vivoでの放出速度、およびin vivoでのクリアランス速度に影響を与えることができる。処置される状況によって、これらの医薬組成物を配合し、全身的または局所的に投与することができる。
医薬組成物を配合して、例えば、不活性な固体賦形剤および充填剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた賦形剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含み得る、適切な薬学的に許容されるビヒクルを含有することができる。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでよく、薬学的に使用することができる調製物への化合物または活性成分の加工を促進する添加剤および助剤を任意選択で含むことができる。別の例において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでよく、薬学的に使用することができる調製物への化合物または活性成分の加工を促進する添加剤および助剤を任意選択で含むことができる。投与のモードは一般に、担体の性質を決定する。例えば、非経口投与のための製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与に適した担体は、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、および他の生理学的に適合性の溶液から選択することができる。一実施形態において、非経口投与のための担体は、生理学的に適合性の緩衝剤、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理学的に緩衝化された食塩水を含む。組織または細胞投与のために、透過される特定のバリアに適した浸透剤が、製剤において使用される。このような浸透剤は一般に、当技術分野において公知である。タンパク質を含む調製物について、製剤は、安定化材料、例えば、ポリオール(例えば、スクロース)および/または界面活性剤(例えば、非イオン性界面活性剤)などを含むことができる。
代わりに、非経口使用のための製剤は、適当な油性注射用懸濁物として調製した懸濁物または分散物を含むことができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば、ゴマ油、および合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームを含む。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン、およびこれらの混合物を含有することができる。任意選択で、懸濁物はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能とするために化合物の溶解性を増加させる、適切な安定剤または剤を含有することができる。活性剤のpH感受性である可溶化および/または持続放出を提供する水性ポリマー、例えば、メタクリルポリマー、例えば、Rohm America Inc.(Piscataway、N.J.)から入手可能なEUDRAGIT(商標)シリーズはまた、コーティングまたはマトリックス構造として使用することができる。任意選択で乳化剤または分散剤(表面活性材料;界面活性剤)によって安定化した乳剤、例えば、水中油型および油中水型分散物をまた使用することができる。懸濁物は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン(polyoxyethlyene)ソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントガム、およびこれらの混合物を含有することができる。
阻害剤または化合物を含有するリポソームをまた、非経口投与のために用いることができる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソーム形態の組成物はまた、他の成分、例えば、安定剤、保存剤、添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成の両方であるリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)を含む。リポソームを形成させる方法は、当技術分野において公知である。例えば、Prescott(編)、Methods in Cell Biology、14巻、33頁、Academic Press、New York(1976年)を参照されたい。
経口投与のために配合された調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、エリキシル剤、懸濁物、または散剤の形態であり得る。例示するために、経口使用のための医薬調製物は、活性化合物と固体添加剤とを合わせ、このように得られた混合物を任意選択で粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後で、錠剤または糖衣錠コアを得るために顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。経口製剤は、非経口使用について記載されたものと同様のタイプの液体担体、例えば、緩衝化した水溶液、懸濁物などを用いることができる。
いくつかの実施形態において、経口製剤は、錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセル剤を含む。これらの調製物は、これらに限定されないが、(i)賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、およびラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖;(ii)結合剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモなどからのデンプン;(iii)セルロース材料、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガム、例えば、アラビアゴムおよびトラガカントガム、およびタンパク質、例えば、ゼラチンおよびコラーゲン;(iv)崩壊剤または可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、または発泡性組成物;(v)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール;(vi)香味剤および甘味剤;(vii)例えば、生成物を同定するか、または活性化合物の量(投薬量)を特徴付ける、着色剤または顔料;ならびに(viii)他の成分、例えば、保存剤、安定剤、膨張剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩、および緩衝剤を含めた1種または複数種の添加剤を含有することができる。
ゼラチンカプセル剤は、ゼラチンから作製された押込嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンおよびコーティング、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された軟質密閉カプセル剤を含み得る。押込嵌めカプセル剤は、充填剤、結合剤、滑沢剤、および/または安定剤などと混合した活性成分(複数可)を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、安定剤を伴って、または伴わずに、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。
糖衣錠コアは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物をまた含有することができる適切なコーティング、例えば、濃縮された糖液と共に提供され得る。
製造品およびキット
製造品およびキット
阻害剤または化合物を含む組成物(例えば、製剤および単位投薬量を含めた)は、調製し、適当な容器中に入れ、示した状態の処置のためのラベルを貼ることができる。したがって、化合物の単位剤形、および化合物の使用のための説明を含むラベルを含む、製造品、例えば、容器がまた提供される。いくつかの実施形態において、製造品は、(i)JAK阻害剤および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形;ならびに(ii)PI3K阻害剤および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形を含む容器である。
本明細書において使用する場合、「単位剤形」は、単位投薬量として適した物理的個別単位を指し、各単位は、薬学的に許容される担体中であり得る所定の量の活性成分、または化合物を含有する。単位剤形は、投与のモードによって変わり得ることを当業者は認識する。ヒト被験体のための例示的な単位投薬量レベルは、約0.01mg〜約1000mg、または10mg〜約500mg、または約25mg〜約300mg、または約50mg〜約200mg、または約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、または約150mg、または約175mg、約200mg、または約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約500mg、または約600mgであり得る。ヒト被験体のための他の例示的な単位投薬量レベルは、約1mg〜約200mg、または約1mg〜約50mg、または約1mg〜約25mg、または約1mg〜約15mg、または約2mg〜約25mg、約2mg〜約15mg、または約2mg〜約10mg、または約5mg〜約15mg、または約5mg〜約10mg、または約1mg、または約2mg、または約5mg、または約10mg、または約15mg、または約20mgであり得る。
キットもまた企図される。例えば、キットは、化合物の単位剤形、および医学的状態の処置における組成物の使用のための説明を含む添付文書を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、(i)JAK阻害剤および1種または複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形;ならびに(ii)PI3K阻害剤および1種または複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形を含む。例として、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤の両方のための単位剤形は、錠剤である。キットにおいて使用するための説明は、以下に限定されないが、急性リンパ球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、無痛性NHL(iNHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、B細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)および全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)を含めた、がんまたは骨髄増殖性障害を処置するためのものであり得る。
(実施例1)
PI3KアイソフォームおよびAKTリン酸化に対する化合物Bの効果
クラスI PI3Kアイソフォームの活性に対する化合物Bの効果は、定常状態濃度のアデノシン三リン酸(ATP)でのin vitroでの生化学的酵素アッセイを使用して測定した。化合物Bは、上記のような(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンである。
PI3KアイソフォームおよびAKTリン酸化に対する化合物Bの効果
クラスI PI3Kアイソフォームの活性に対する化合物Bの効果は、定常状態濃度のアデノシン三リン酸(ATP)でのin vitroでの生化学的酵素アッセイを使用して測定した。化合物Bは、上記のような(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンである。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して、3,4,5−イノシトール三リン酸(PIP3)分子の形成をモニターした。これは、3,4,5−イノシトール三リン酸(PIP3)分子がGRP−1プレクストリン相同性ドメインタンパク質への結合について蛍光標識したPIP3と競合したからである。結果は、化合物BがPI3Kδに対する選択的阻害剤であったことを示す。PI3Kδに対する阻害は、PI3Kαと比較して450倍、PI3Kβと比較して210倍、およびPI3Kγと比較して110倍であった。
さらに、化合物Bを、TPO活性化を伴うか、または伴わない、AKTおよびS6リン酸化のレベルを決定することによって、PI3Kシグナル伝達経路に対する効果について検査した。2種の細胞系であるTPO活性化に対して感受性または反応性のBaF3/MPLおよびUT−7/TPOを使用した。細胞を、0.1μM、1.0μM、もしくは2.0μMの化合物Bまたはビヒクル(RPMI中0.1%DMSO)で37℃にて2時間処置する前に、0/1%FBS/RPMI中で2時間飢餓状態にした(すなわち、より少ないFBSを有する培地上で増殖)。TPOにより活性化されるリン酸化を検査するために、次いで、細胞を、50ng/mLのヒト組換えTPO(Peprotech)で37℃にて10分間処置するか、または活性化した。TPOによる活性化または処置は、PI3K経路が骨髄線維症においてTPOによって活性化するので、異常細胞における状態を反映し得る。化合物および/またはTPOで処置した後、細胞を集め、溶解緩衝液(Cell Signaling)によって溶解させ、SDS−PAGEによって分離し、p−AKT Ser473またはpS6 Ser235/236(Cell Signaling)に特異的な抗体を使用してウエスタンブロットによって分析した。処置された細胞におけるリン酸化レベルを計算し、処置されていない細胞(すなわち、陰性対照としてビヒクル)のリン酸化レベルと比較した。
化合物Bで処置された細胞がAKT(p−AKT Ser473)およびS6(p−S6RP Ser235/236)リン酸化の低減を示したことを結果は示した。0.1μM、1.0μM、または2.0μMの化合物BおよびTPOで処置したBaF3/MPL細胞は、ビヒクルで処置された細胞におけるそれの、それぞれ、51%、64%、または67%のp−AKTレベルの低減、およびそれぞれ、24%、27%、または41%のp−S6レベルの低減を示した。さらに、0.1μM、1.0μM、または2.0μMの化合物BおよびTPOで処置したU7−7/TPO細胞は、ビヒクルで処置されたそれと比較して、それぞれ、11%、44%、または55%のp−AKTレベルの低減、およびそれぞれ、13%、28%、または48%のS6レベルの低減を示した。
(実施例2)
骨髄線維症患者からの前駆細胞中のPI3Kアイソフォームの発現
PI3Kアイソフォーム発現を検査するために、健常人(被験体1〜2)から、および従前の処置を受けてこなかった骨髄線維症(MF)患者(すなわち、ナイーブ)(被験体3〜5)から、ルクソリチニブ(被験体6〜10)または化合物A(N−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド)(被験体11〜13)を長期にわたり受けてきた骨髄線維症(MF)患者からの末梢血からCD34+細胞を単離した。
骨髄線維症患者からの前駆細胞中のPI3Kアイソフォームの発現
PI3Kアイソフォーム発現を検査するために、健常人(被験体1〜2)から、および従前の処置を受けてこなかった骨髄線維症(MF)患者(すなわち、ナイーブ)(被験体3〜5)から、ルクソリチニブ(被験体6〜10)または化合物A(N−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド)(被験体11〜13)を長期にわたり受けてきた骨髄線維症(MF)患者からの末梢血からCD34+細胞を単離した。
CD34+(CD34+/CD3−/CD14−/CD19−/CD66−)細胞を標識し、FACSAria(Beckman−Dickenson)によってソーティングした。細胞溶解物を、Peggy(ProteinSimple)を使用したSimple Westernによって分析し、AUCをプロットして、PI3Kアイソフォームのレベルを定量した。組換えPI3Kタンパク質を陽性対照として使用し、GAPDHを使用して、アイソフォーム発現を総タンパク質に対して規準化した。
研究の結果を表1において要約する。全ての試料(すなわち、健常人、処置されていないおよび処置されたMF患者)の中では、4つのアイソフォームの中でPI3Kδのレベルが最も高かった。
(実施例3)
骨髄線維症患者からの前駆細胞における細胞内シグナル伝達に対するPI3K阻害剤の効果
この実施例において、PBMCを、処置を受けたことのなかった骨髄線維症(MF)患者(すなわち、ナイーブ患者)またはルクソリチニブを受けていた(すなわち、ruxで処置された患者)骨髄線維症(MF)患者の全血から単離した。細胞を、0.02μM、0.2μM、もしくは2.0μMの化合物Bまたはビヒクル(0.1%FBS/RPMI中0.1%のDMSO)で37℃にて2時間処置した。次いで、細胞を固定し、透過処理し、FACS分析のために染色した。p−AKT Ser473およびpS6RP Ser235/236に特異的な抗体を使用して、CD34+/CD3−/CD14−/CD19/CD66−(BD Biosciences)でゲートされた細胞においてAKTリン酸化(p−AKT)およびS6RPリン酸化(p−S6RP)を、フローサイトメトリーを使用して検出した。基礎的(すなわち、TPOで処置されていない)AKTおよびS6RPリン酸化の百分率を、ビヒクル対照に対して規準化した(すなわち、表2に示す「TPOなし」値)。対応のある両側t検定(GraphPad Prism)を使用して、p値を計算した。p<0.05の値は、有意であると考えた。
骨髄線維症患者からの前駆細胞における細胞内シグナル伝達に対するPI3K阻害剤の効果
この実施例において、PBMCを、処置を受けたことのなかった骨髄線維症(MF)患者(すなわち、ナイーブ患者)またはルクソリチニブを受けていた(すなわち、ruxで処置された患者)骨髄線維症(MF)患者の全血から単離した。細胞を、0.02μM、0.2μM、もしくは2.0μMの化合物Bまたはビヒクル(0.1%FBS/RPMI中0.1%のDMSO)で37℃にて2時間処置した。次いで、細胞を固定し、透過処理し、FACS分析のために染色した。p−AKT Ser473およびpS6RP Ser235/236に特異的な抗体を使用して、CD34+/CD3−/CD14−/CD19/CD66−(BD Biosciences)でゲートされた細胞においてAKTリン酸化(p−AKT)およびS6RPリン酸化(p−S6RP)を、フローサイトメトリーを使用して検出した。基礎的(すなわち、TPOで処置されていない)AKTおよびS6RPリン酸化の百分率を、ビヒクル対照に対して規準化した(すなわち、表2に示す「TPOなし」値)。対応のある両側t検定(GraphPad Prism)を使用して、p値を計算した。p<0.05の値は、有意であると考えた。
全ての被験体は、JAK2V617F変異を有した。TPO活性化を伴わないCD34+(CD34+/CD3−/CD14−/CD19−/CD66−)細胞におけるリン酸化の基礎的レベルを表2において要約し、p値を表3において要約する。処置されていない前駆MF細胞と比較して、化合物Bで処置された細胞が低減したレベルのp−AKT(表2)およびp−S6RP(データは示さず)を示したことを結果は示す。さらに、より高い濃度の化合物Bで処置された細胞ほど、より高いレベルの低減を示した。さらに、低減したリン酸化レベルまたはPI3Kシグナル伝達は、化合物Eを受けたか、または受けなかったMF患者からの細胞中で観察された。これは、化合物Bが、ナイーブであったか、または長期にわたりルクソリチニブ(ruxolitnib)処置をされた骨髄線維症患者においてPI3Kシグナル伝達への用量依存的な阻害を引き起こしたことを示唆する。
また、PBMC細胞を、上記のように化合物BおよびTPOで処置した。TPOで活性化したAKTおよびS6RPリン酸化の百分率を、TPO処置されたビヒクルのそれに対して規準化した。TPO処置した細胞のリン酸化レベルの百分率を表4に要約し、p値を表5に要約する。TPO処置を伴わない細胞と同様に、(ナイーブであるか、またはルクソリチニブを受けていない患者からの)化合物Bで処置した細胞は、p−AKTおよびp−S6RPのレベルの低減を示した。また、PI3Kシグナル伝達への阻害は、化合物Bに対して用量依存的であった。
(実施例4)
AKTおよびS6PRリン酸化に対する化合物CおよびDの効果
同様の研究を、PI3K阻害剤である化合物CおよびDで行った。MF患者からのPBMCはルクソリチニブ(rux)を受けていたことがあり、MF患者は化合物Aを受けていたことがあった。細胞を、化合物CまたはDで、0nM、20.0nM、200.0nM、2000.0nMにて、37℃にて2時間処置した。細胞をTPOで10分間処置した。基礎的p−AKTおよびp−S6RPレベルの百分率をビヒクル対照に対して規準化し、TPO処置されたもののそれをTPO処置されたビヒクル対照に対して規準化した。PI3K阻害剤である化合物CおよびDは、それぞれ、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンおよび(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの化学名を有した。
AKTおよびS6PRリン酸化に対する化合物CおよびDの効果
同様の研究を、PI3K阻害剤である化合物CおよびDで行った。MF患者からのPBMCはルクソリチニブ(rux)を受けていたことがあり、MF患者は化合物Aを受けていたことがあった。細胞を、化合物CまたはDで、0nM、20.0nM、200.0nM、2000.0nMにて、37℃にて2時間処置した。細胞をTPOで10分間処置した。基礎的p−AKTおよびp−S6RPレベルの百分率をビヒクル対照に対して規準化し、TPO処置されたもののそれをTPO処置されたビヒクル対照に対して規準化した。PI3K阻害剤である化合物CおよびDは、それぞれ、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンおよび(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの化学名を有した。
TPO処置されていない細胞およびTPO処置された細胞におけるこれらの効果を示す結果を、それぞれ、表6および7において要約する。化合物Bと同様に、化合物CおよびDは、MF前駆細胞におけるAKTおよびS6RPのリン酸化レベルの低減によって示されるように、PI3Kδシグナル伝達を阻害した。また、より高い濃度の化合物CおよびDが、AKT/S6RPリン酸化またはPI3Kシグナル伝達においてより大きい低減をもたらしたので、化合物CおよびDは、p−AKTおよびp−S6RPを用量依存的な様式で阻害した。両方の化合物は、PI3Kシグナル伝達またはAKT/S6RPリン酸化において阻害または低減を引き起こした。
(実施例5)
MF前駆細胞におけるPI3K阻害剤および/またはJAK阻害剤の効果
この実施例において、細胞増殖およびアポトーシスに対するPI3K阻害剤およびJAK2阻害剤の効果を検査した。細胞増殖に対する効果を測定するために、長期にわたりルクソリチニブを受けていたMF患者の全血からPBMCを単離した。細胞を染色し、FACSAriaを使用したソーティングによってCD34+細胞(CD34+/CD3−/CD14−/CD19−/CD66−)を単離した。96ウェルプレート毎に約10,000個の細胞を、StemSpan CC110サイトカインカクテル(STEMCELL technologies)を含有するStemSpan SFEM II培地中に加えた。細胞を、1.0μMの化合物B、0.5μMのルクソリチニブ、1.0μMの化合物Bおよび0.5μMのルクソリチニブの組合せ、またはビヒクル(0.1%DMSO)で処置した。72時間後、CellTiter−Glo(Promega)を使用して細胞増殖を測定した。化合物Bおよび/もしくはルクソリチニブ、またはビヒクルで処置された全ての被験体からの未加工データを一つに集め、対応のある両側t検定(GraphPad)を使用してp値について計算した。
MF前駆細胞におけるPI3K阻害剤および/またはJAK阻害剤の効果
この実施例において、細胞増殖およびアポトーシスに対するPI3K阻害剤およびJAK2阻害剤の効果を検査した。細胞増殖に対する効果を測定するために、長期にわたりルクソリチニブを受けていたMF患者の全血からPBMCを単離した。細胞を染色し、FACSAriaを使用したソーティングによってCD34+細胞(CD34+/CD3−/CD14−/CD19−/CD66−)を単離した。96ウェルプレート毎に約10,000個の細胞を、StemSpan CC110サイトカインカクテル(STEMCELL technologies)を含有するStemSpan SFEM II培地中に加えた。細胞を、1.0μMの化合物B、0.5μMのルクソリチニブ、1.0μMの化合物Bおよび0.5μMのルクソリチニブの組合せ、またはビヒクル(0.1%DMSO)で処置した。72時間後、CellTiter−Glo(Promega)を使用して細胞増殖を測定した。化合物Bおよび/もしくはルクソリチニブ、またはビヒクルで処置された全ての被験体からの未加工データを一つに集め、対応のある両側t検定(GraphPad)を使用してp値について計算した。
表8において示すように、化合物Bおよび/またはルクソリチニブで処置された細胞は、細胞生存率または細胞増殖の低減を示した。より高い百分率は、より多い生存細胞を示す。両方の化合物で処置された細胞は、最も高い阻害効果を有した。PI3K阻害剤(例えば、化合物B)およびJAK阻害剤(例えば、ルクソリチニブ)の組合せが細胞阻害の増加をもたらしたことをこれは示唆する。各化合物単独対組合せについてp値を計算した。組合せと比較した化合物Bについてp=0.0001、および、組合せと比較したルクソリチニブについてp=0.0003。0.5未満のp値は有意であった。
アポトーシスを測定するために、長期にわたりルクソリチニブまたは化合物Aを受けていたMF患者からのPBMCを染色し、FACSAriaを使用したソーティングによってCD34+細胞(CD34+/CD3−/CD14−/CD19−/CD66−)について単離した。96ウェル毎に約10,000個の細胞を、StemSpan CC110サイトカインカクテル(STEMCELL Technologies)を含有するStemSpan SFEM II培地中に入れた。細胞、1.0μMの化合物B、0.5μMのルクソリチニブ、1.0μMの化合物Bおよび0.5μMのルクソリチニブの組合せ、またはビヒクル。72時間後、細胞を7−AAD/アネキシン−V(GuavaNexin)で標識し、続いてFACS分析を行うことによって細胞死またはアポトーシスを測定した。各化合物単独対組合せについてp値を計算した。組合せと比較した化合物Bについてp=0.0001、および組合せと比較したルクソリチニブについてp=0.0001。0.5未満のp値は有意である。
表9は、ルクソリチニブ処置されたMF患者からのアネキシン−V陽性細胞の百分率を要約し、表10は、化合物Aで処置された患者(実施例2における被験体10〜12)からのアネキシン−V陽性細胞の百分率を要約する。アネキシン−Vはアポトーシス細胞を標識するので、より高い百分率は、より多いアポトーシス細胞、すなわち、細胞死の増加を示す。化合物Bまたはルクソリチニブで処置された(ルクソリチニブ処置されたMF患者からの)細胞が、誘発されたアポトーシスを示し、両方の化合物で処置された細胞が、アポトーシスの最も高い誘発を示したことを結果は示す。
さらに、MF患者からの細胞を、化合物Aと組み合わせて化合物B、C、またはDで処置する。MF患者は、ナイーブであって(すなわち、いずれの処置を受けていない)も、JAK阻害剤、例えば、ルクソリチニブまたは化合物Aを受けていてもよい。処置した細胞の細胞生存率およびアポトーシスは、上記のように測定する。
(実施例7)
PI3Kδ阻害剤およびJAK阻害剤による併用処置
この研究は、原発性骨髄線維症、赤血球増加症または本態性血小板血症後の骨髄線維症を有する患者における化合物Bおよびルクソリチニブの併用処置の有効性および安全性を評価する。患者は、進行性もしくは再発性疾患、または臨床的最大許容ルクソリチニブ療法に対して疾患の持続を有し得る。進行性疾患を有する患者は、(i)LCMの少なくとも5cm下で触診可能な新規脾腫の出現、(ii)5〜10cmのベースライン脾腫についてLCMの下の触診可能な距離の100%超または100%の増加、または(iii)>10cmのベースライン脾腫についてLCMの下の触診可能な距離の約50%の増加を伴う。また、再発性疾患を有する患者は、(i)CR、PR、もしくはCI、または少なくとも1カ月間持続する貧血反応の喪失を達成した後で少なくともCIについて下記の判断基準、あるいは(ii)少なくとも1カ月間持続する脾臓反応の喪失を有する。また、疾患の持続は、下記の判断基準を満たす、FDAにより承認されたJAK阻害剤療法を受けている患者であると定義される。再発性疾患、安定的な疾患、または8週間からスクリーニングのための訪問まで持続する触診可能な脾腫(>5cm)を伴う進行性疾患。
PI3Kδ阻害剤およびJAK阻害剤による併用処置
この研究は、原発性骨髄線維症、赤血球増加症または本態性血小板血症後の骨髄線維症を有する患者における化合物Bおよびルクソリチニブの併用処置の有効性および安全性を評価する。患者は、進行性もしくは再発性疾患、または臨床的最大許容ルクソリチニブ療法に対して疾患の持続を有し得る。進行性疾患を有する患者は、(i)LCMの少なくとも5cm下で触診可能な新規脾腫の出現、(ii)5〜10cmのベースライン脾腫についてLCMの下の触診可能な距離の100%超または100%の増加、または(iii)>10cmのベースライン脾腫についてLCMの下の触診可能な距離の約50%の増加を伴う。また、再発性疾患を有する患者は、(i)CR、PR、もしくはCI、または少なくとも1カ月間持続する貧血反応の喪失を達成した後で少なくともCIについて下記の判断基準、あるいは(ii)少なくとも1カ月間持続する脾臓反応の喪失を有する。また、疾患の持続は、下記の判断基準を満たす、FDAにより承認されたJAK阻害剤療法を受けている患者であると定義される。再発性疾患、安定的な疾患、または8週間からスクリーニングのための訪問まで持続する触診可能な脾腫(>5cm)を伴う進行性疾患。
患者は、20mg、15mg、または5mgの安定的な用量(血小板数をベースとする)で経口的に1日2回8週間ルクソリチニブを投与され、その後、100mgの化合物Bを経口的に連続的な28日サイクル(1サイクル=28日)で1日2回投与される。2サイクル後、患者は、100mgまたは150mgの化合物Bを経口的に1日2回受け得る。患者は、事前の化合物Bの投与と同じ用量でルクソリチニブを経口的に1日2回受け続ける。研究の最低の持続期間は6カ月である。
化合物Bの血漿濃度は、トラフ(すなわち、投与前)およびピーク(すなわち、投薬の1.5時間後)の時点において測定される。各サイクルの終わりに、反応速度、症状による負荷、骨髄線維症、および分子の反応について患者を各サイクルの終わりに評価する。反応速度は、骨髄線維症のリサーチおよび処置についての国際ワーキンググループによる判断基準に従って、安定的な疾患(臨床的改善、部分的改善、または完全な改善、脾臓反応、貧血反応、症状反応を含めた)より良好であると定義される。MFが関連する症状による負荷は、骨髄増殖性新生物症状アセスメントフォームによって決定され、骨髄線維症は、ヨーロッパ線維症スコアリングシステムによって決定される。血液試料を使用して、PI3K/AKTおよび他のリン酸化シグナル伝達中間体(例えば、AKT、S6、STAT3、STAT5、ERK、NFkB)のリン酸化、遺伝子変異(例えば、JAK2V617F)、ならびに全身性サイトカインおよびケモカイン(例えば、IL−6、IL−1RA、IL−1B、IL−2、FGF、MIP1b、TNFα、CCL3、CCL4、CXCL12、CXCL13)のレベルを決定する。
同様の研究を行って、原発性骨髄線維症、赤血球増加症または本態性血小板血症後の骨髄線維症を有する患者において化合物AおよびBの併用処置の有効性および安全性を評価する。
(実施例8)
PI3K/AKTおよびJAK/STAT5経路に対するPI3Kδ阻害剤およびJAK阻害剤の効果
この研究において、長期にわたりルクソリチニブ処置を受けている5人のMF患者(rux1〜rux5)からの全血からPBMCを単離した。細胞をビヒクル、ルクソリチニブ、および/または化合物Bのいずれかで2時間処置し、次いで、TPO(50ng/mL)で10分間刺激した。1nMまたは20nMの用量のルクソリチニブ、および45nM、200nM、または700nMの用量の化合物Bを使用した。in vitroでの20nMおよび1nMの用量は、ルクソリチニブ15mgを1日2回受けている患者におけるC最大およびC最少とそれぞれ対応し得る。
PI3K/AKTおよびJAK/STAT5経路に対するPI3Kδ阻害剤およびJAK阻害剤の効果
この研究において、長期にわたりルクソリチニブ処置を受けている5人のMF患者(rux1〜rux5)からの全血からPBMCを単離した。細胞をビヒクル、ルクソリチニブ、および/または化合物Bのいずれかで2時間処置し、次いで、TPO(50ng/mL)で10分間刺激した。1nMまたは20nMの用量のルクソリチニブ、および45nM、200nM、または700nMの用量の化合物Bを使用した。in vitroでの20nMおよび1nMの用量は、ルクソリチニブ15mgを1日2回受けている患者におけるC最大およびC最少とそれぞれ対応し得る。
次いで、処置した細胞を固定し、透過処理し、BD FACSDivaソフトウェアを使用して分析するFACSCaliburを使用してFACS分析のために染色した。PI3K/AKT経路の分析のために、p−S6RPに特異的である抗体を使用して、フローサイトメトリーを使用し、TPOで刺激したCD34+(DAPI)/CD3−(pacific blue)/CD14−(pacific blue)/CD19−(pacific blue)/CD66−(pacific blue)でゲートされたCD34細胞においてリン酸化S6RP(p−S6RP)の割合を定量した。JAK/STAT5経路については、p−STAT5に特異的である抗体を使用して、フローサイトメトリーを使用し、TPOで刺激したCD34+(DAPI)/CD3−(pacific blue)/CD14−(pacific blue)/CD19−(pacific blue)/CD66−(pacific blue)でゲートされたCD34細胞におけるリン酸化STAT5(p−STAT5)の割合を定量した。ルクソリチニブ単独で処置した群とルクソリチニブおよび化合物Bの両方で処置した群とを比較することによって、p値を決定した。結果を、表11および12において要約した。
表11において示すように、ビヒクルで処置された細胞のそれと比較して、45nM、200nM、または700nMの化合物Bで処置したTPOで刺激した細胞において、p−S6RPレベルはそれぞれ40%、52%、または60%減少した(すなわち、p−S6RPは阻害された)。1nMのルクソリチニブ単独で処置された細胞において、pS6RPレベルは阻害されなかった。また、20nMのルクソリチニブ単独で処置された細胞において、p−S6RPレベルは阻害されるか、または69%低減した。20nMのルクソリチニブおよび45nM、200nM、または700nMの化合物Bで処置された細胞において、p−S6RPレベルは低減するか、またはそれぞれ、78%、82%、および86%阻害された。表12において示すように、ルクソリチニブおよび化合物Bの両方で処置された細胞のpSTAT5レベルは、ルクソリチニブまたは化合物B単独で処置された細胞のそれと比較して減少した。
これらの結果は、長期にわたりルクソリチニブを受けてきたMF患者への化合物Bの添加が、さらなる利益を提供し得ることを示唆する。これは、化合物Bが、ルクソリチニブがC最少(すなわち、1nM)であるとき、標的阻害を提供し、ルクソリチニブがC最大(すなわち、20nM)であるとき標的カバレッジを増加し得るからである。
(実施例9)
健常人およびMF患者におけるPI3K/AKT経路
この研究は、健常人(n=3)、ルクソリチニブを6カ月超受けていたMF患者(rux−長期)(n=5)、および従前のルクソリチニブ処置を受けていないMF患者(すなわち、rux−ナイーブ)(n=4)における、基礎的(すなわち、TPO刺激なし)ならびにTPOで刺激したp−AKTおよびp−S6RPの未加工平均蛍光強度(MFI)値を決定した。CD34+細胞を上記の同じ方法を使用して単離し、FACS Calibur機器において光電子増倍管(PMT)電圧でFACSによって分析した。データはBD FACSDivaソフトウェアによって分析した。非標識の細胞からのMFI値を、試料のMFI値から減算した。
健常人およびMF患者におけるPI3K/AKT経路
この研究は、健常人(n=3)、ルクソリチニブを6カ月超受けていたMF患者(rux−長期)(n=5)、および従前のルクソリチニブ処置を受けていないMF患者(すなわち、rux−ナイーブ)(n=4)における、基礎的(すなわち、TPO刺激なし)ならびにTPOで刺激したp−AKTおよびp−S6RPの未加工平均蛍光強度(MFI)値を決定した。CD34+細胞を上記の同じ方法を使用して単離し、FACS Calibur機器において光電子増倍管(PMT)電圧でFACSによって分析した。データはBD FACSDivaソフトウェアによって分析した。非標識の細胞からのMFI値を、試料のMFI値から減算した。
結果を表13に示す。rux−ナイーブ患者および健常人と比較して、長期−rux患者は、基礎的(すなわち、TPO刺激なし、または0ng/mLのTPO)およびTPOで刺激したp−S6RPの両方について未加工MFIのレベルの増加を表した。PI3K/AKT経路がルクソリチニブを長期にわたり受けているMF患者において活性であることをこれは示唆する。rux−ナイーブ患者と比較して、長期−rux患者は、基礎的p−S6RPレベルの2倍の増加、およびTPOで刺激したp−S6RPレベルの2.9倍の増加を有した。また、rux−ナイーブ患者と比較して、長期−rux患者は、基礎的p−AKTレベルの1.4倍の増加、およびTPOで刺激したp−AKTレベルの1.5倍の増加を有した。PI3K/AKT経路が長期−rux患者において活性化し得ることをこれは示唆する。
(実施例10)
JAK/STAT3経路に対するPI3Kδ阻害剤および/またはJAK阻害剤の効果
この研究は、Pfeiffer細胞、胚中心B細胞(GCB)様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞系におけるリン酸化STAT3(pSTAT3)(すなわち、STAT3シグナル伝達)のレベルを検査した。非ホジキンリンパ腫の中で、DLBCLは、非常に不均一な疾患である。活性化B細胞(ABC)−DLBCLおよびGCB−DLBCLは、DLBCLのサブタイプである。STAT3活性化の増加は、両方のサブタイプにおいて観察されることが多い。pSTAT3の増加は、ABC−DLBCLの約47%およびGCB−DLBCL患者の約30%において報告される(Blood、111巻:1515〜1523頁、2008年;Journal Clinical Oncology、31巻:4520〜4528頁、2013年)。JAK/STAT3経路はABC−DLBCLおよびGCB−DLBCLにおいて活性化し得ることをこれは示唆する。
JAK/STAT3経路に対するPI3Kδ阻害剤および/またはJAK阻害剤の効果
この研究は、Pfeiffer細胞、胚中心B細胞(GCB)様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞系におけるリン酸化STAT3(pSTAT3)(すなわち、STAT3シグナル伝達)のレベルを検査した。非ホジキンリンパ腫の中で、DLBCLは、非常に不均一な疾患である。活性化B細胞(ABC)−DLBCLおよびGCB−DLBCLは、DLBCLのサブタイプである。STAT3活性化の増加は、両方のサブタイプにおいて観察されることが多い。pSTAT3の増加は、ABC−DLBCLの約47%およびGCB−DLBCL患者の約30%において報告される(Blood、111巻:1515〜1523頁、2008年;Journal Clinical Oncology、31巻:4520〜4528頁、2013年)。JAK/STAT3経路はABC−DLBCLおよびGCB−DLBCLにおいて活性化し得ることをこれは示唆する。
Pfeiffer細胞を、0ng/mL、1ng/mL、3ng/mL、または10ng/mLのインターロイキン6(IL6)(群毎にn=1)で4時間刺激し、STAT3を活性化した(すなわち、pSTAT3のレベルを増加させた)。細胞を収集し、溶解させ、ウエスタンブロットによって分析した。pSTAT3(Tyr705)および総STAT3に特異的な抗体を使用して、それぞれ、pSTAT3および総STAT3のレベルを検出した。未加工pSTAT3レベルを、デンシトメトリーソフトウェア(Image Studio)を使用して定量し、総STAT3レベルに対して規準化した。
ビヒクル対照(0ng/mLのIL6)のそれと比較して、Pfeiffer細胞へのIL6の添加は、pSTAT3レベル(すなわち、STAT3活性化)を2.8倍(1ng/mLのIL6)、3.8倍(3ng/mLのIL6)、および2.5倍(10ng/mLのIL6)に増加させた。このアッセイにおいてIL6によって誘発されるpSTAT3レベルの増加は、ABC−DLBCL、GCB−DLBCL患者において観察されるpSTAT3レベルの増加(すなわち、STAT3活性化)に対応し得る(Journal Clinical Oncology、31巻:4520〜4528頁、2013年)。
次に、Pfeiffer細胞を、IL6(0ng/mLもしくは3ng/mL)、化合物A(0nM、136nM、272nM、もしくは695nM)、および/または化合物B(0nM、74nM、200nM、もしくは421nM)(群毎にn=4)で96時間処置した。このアッセイにおける用量は、臨床現場において使用されているものに対応し得る。74nM、200nM、および421nMの化合物Bのin−vitroでの用量は、CLL処置のために150mgの化合物Bを1日2回受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的C最少、C平均、およびC最大に対応し得る。また、695nMおよび272nMの化合物Aのin−vitroでの用量は、骨髄線維症処置のために300mgの化合物Aを1日2回受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的C最大およびC平均に対応し得る。さらに、136nMの化合物Aのin−vitroでの用量は、化合物Aを300mgで1日1回受けている患者において検出される、潜在的C平均に対応し得る。
細胞生存率は、CellTiter−Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega)を使用して決定した。生存細胞の百分率を化合物Aまたは化合物Bで処置されていない群に対して規準化し、標準偏差を計算した。結果を表14において要約する。IL6で刺激されていない細胞と比較して、IL6で刺激された細胞は、化合物Bへの感受性の低減を示した。また、IL6、化合物A、および化合物Bで処置された細胞において、IL6およびいずれかの化合物単独で処置された細胞と比較して細胞生存率は減少した。PI3K−δ阻害剤(例えば、化合物B)およびJAK阻害剤(例えば、化合物A)の併用処置法が、DLBCL患者、例えば、ABC−DLBCLまたはGCB−DLBCLに潜在的な治療上の利点を提供し得ることをこれらの結果は示唆する。さらに、PI3K−δ阻害剤(例えば、化合物B)およびJAK阻害剤(例えば、化合物A)の併用療法は、既存の処置に対する耐性または再発を処置する、予防する、または遅延させることにおいて潜在的利益を提供し得る。
一態様において、本出願は、骨髄増殖性障害または新生物の処置において同時に、別々にまたは逐次使用するための組み合わせた調製物としてJAK阻害剤およびPI3K阻害剤を含有する生成物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
患者に治療有効量のJAK阻害剤および治療有効量のPI3K阻害剤を投与する工程を含む、過剰増殖性障害を処置する方法。
(項目2)
前記JAK阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、GLPG0634、GLPG0788、もしくはN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記JAK阻害剤が、15〜300mgの用量で投与される、項目1から2のいずれかに記載の方法。
(項目4)
前記PI3K阻害剤が、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、項目1から3のいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記PI3K阻害剤が、10mg〜300mgの用量で投与される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
Abl阻害剤、ACK阻害剤、A2B阻害剤、ASK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BTK阻害剤、BRD阻害剤、c−Kit阻害剤、c−Met阻害剤、CAK阻害剤、CaMK阻害剤、CDK阻害剤、CK阻害剤、DDR阻害剤、EGFR阻害剤、FAK阻害剤、Flt−3阻害剤、FYN阻害剤、GSK阻害剤、HCK阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、IDH阻害剤、IKK阻害剤、KDR阻害剤、LCK阻害剤、LOX阻害剤、LOXL阻害剤、LYN阻害剤、MMP阻害剤、MEK阻害剤、MAPK阻害剤、NEK9阻害剤、NPM−ALK阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、PK阻害剤、PLK阻害剤、PK阻害剤、PYK阻害剤、SYK阻害剤、TPL2阻害剤、STK阻害剤、STAT阻害剤、SRC阻害剤、TBK阻害剤、TIE阻害剤、TK阻害剤、VEGF阻害剤、YES阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される1種または複数種の治療剤をさらに含む、項目1から5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記JAK阻害剤の前記投与が、前記PI3K阻害剤の前記投与の前、それと併行、またはその後である、項目1から6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記JAK阻害剤および前記PI3K阻害剤が、経口的に投与される、項目1から7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記過剰増殖性障害が、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、または全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)からなる群から選択される骨髄増殖性障害である、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記過剰増殖性障害が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性iNHL、多発性骨髄腫(MM)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、活性化B細胞(ABC)−DLBCLおよび胚中心B細胞(GCB)様DLBCLを含めたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または辺縁帯リンパ腫(MZL)からなる群から選択されるがんである、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記患者が、過剰増殖性障害の処置に対して耐性であるか、または再発する、項目1から10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記患者が、ルクソリチニブの処置に対して耐性であるか、または再発する、項目1から11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記患者が、過剰増殖性障害について従前処置されていない、項目1から10のいずれかに記載の方法。
(項目14)
細胞と有効量のJAK阻害剤および有効量のPI3K阻害剤とを接触させる工程を含む、細胞生存率を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させる方法。
(項目15)
前記JAK阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、GLPG0634、GLPG0788、もしくはN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記PI3K阻害剤が、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、ZSTK474、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、項目14から15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記細胞が、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性iNHL、多発性骨髄腫(MM)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、活性化B細胞(ABC)−DLBCLおよび胚中心B細胞(GCB)様DLBCLを含めたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ならびに辺縁帯リンパ腫(MZL)からなる群から選択される過剰増殖性障害を有する被験体から単離される、項目14から16のいずれかに記載の方法。
(項目18)
治療有効量のJAK阻害剤、治療有効量のPI3K阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
(項目19)
医薬組成物およびラベルを含むキットであって、前記医薬組成物が、治療有効量のJAK阻害剤、治療有効量のPI3K阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、キット。
(項目20)
過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のための、PI3K阻害剤の使用。
(項目21)
JAK阻害剤の使用をさらに含む、項目20に記載の使用。
(項目22)
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、項目20から21のいずれかに記載の使用。
(項目23)
前記過剰増殖性障害が、がんである、項目20から21のいずれかに記載の使用。
(項目24)
項目1、9から13のいずれかに記載の処置する方法において使用するための、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤。
(項目25)
療法における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤を含有する生成物。
(項目26)
過剰増殖性障害の処置における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤を含有する生成物。
(項目27)
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、項目26に記載の生成物。
(項目28)
前記過剰増殖性障害が、がんである、項目26に記載の生成物。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
患者に治療有効量のJAK阻害剤および治療有効量のPI3K阻害剤を投与する工程を含む、過剰増殖性障害を処置する方法。
(項目2)
前記JAK阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、GLPG0634、GLPG0788、もしくはN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記JAK阻害剤が、15〜300mgの用量で投与される、項目1から2のいずれかに記載の方法。
(項目4)
前記PI3K阻害剤が、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、項目1から3のいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記PI3K阻害剤が、10mg〜300mgの用量で投与される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
Abl阻害剤、ACK阻害剤、A2B阻害剤、ASK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BTK阻害剤、BRD阻害剤、c−Kit阻害剤、c−Met阻害剤、CAK阻害剤、CaMK阻害剤、CDK阻害剤、CK阻害剤、DDR阻害剤、EGFR阻害剤、FAK阻害剤、Flt−3阻害剤、FYN阻害剤、GSK阻害剤、HCK阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、IDH阻害剤、IKK阻害剤、KDR阻害剤、LCK阻害剤、LOX阻害剤、LOXL阻害剤、LYN阻害剤、MMP阻害剤、MEK阻害剤、MAPK阻害剤、NEK9阻害剤、NPM−ALK阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、PK阻害剤、PLK阻害剤、PK阻害剤、PYK阻害剤、SYK阻害剤、TPL2阻害剤、STK阻害剤、STAT阻害剤、SRC阻害剤、TBK阻害剤、TIE阻害剤、TK阻害剤、VEGF阻害剤、YES阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される1種または複数種の治療剤をさらに含む、項目1から5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記JAK阻害剤の前記投与が、前記PI3K阻害剤の前記投与の前、それと併行、またはその後である、項目1から6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記JAK阻害剤および前記PI3K阻害剤が、経口的に投与される、項目1から7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記過剰増殖性障害が、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、または全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)からなる群から選択される骨髄増殖性障害である、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記過剰増殖性障害が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性iNHL、多発性骨髄腫(MM)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、活性化B細胞(ABC)−DLBCLおよび胚中心B細胞(GCB)様DLBCLを含めたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または辺縁帯リンパ腫(MZL)からなる群から選択されるがんである、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記患者が、過剰増殖性障害の処置に対して耐性であるか、または再発する、項目1から10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記患者が、ルクソリチニブの処置に対して耐性であるか、または再発する、項目1から11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記患者が、過剰増殖性障害について従前処置されていない、項目1から10のいずれかに記載の方法。
(項目14)
細胞と有効量のJAK阻害剤および有効量のPI3K阻害剤とを接触させる工程を含む、細胞生存率を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させる方法。
(項目15)
前記JAK阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、GLPG0634、GLPG0788、もしくはN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記PI3K阻害剤が、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、ZSTK474、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、項目14から15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記細胞が、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性iNHL、多発性骨髄腫(MM)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、活性化B細胞(ABC)−DLBCLおよび胚中心B細胞(GCB)様DLBCLを含めたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ならびに辺縁帯リンパ腫(MZL)からなる群から選択される過剰増殖性障害を有する被験体から単離される、項目14から16のいずれかに記載の方法。
(項目18)
治療有効量のJAK阻害剤、治療有効量のPI3K阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
(項目19)
医薬組成物およびラベルを含むキットであって、前記医薬組成物が、治療有効量のJAK阻害剤、治療有効量のPI3K阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、キット。
(項目20)
過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のための、PI3K阻害剤の使用。
(項目21)
JAK阻害剤の使用をさらに含む、項目20に記載の使用。
(項目22)
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、項目20から21のいずれかに記載の使用。
(項目23)
前記過剰増殖性障害が、がんである、項目20から21のいずれかに記載の使用。
(項目24)
項目1、9から13のいずれかに記載の処置する方法において使用するための、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤。
(項目25)
療法における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤を含有する生成物。
(項目26)
過剰増殖性障害の処置における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤を含有する生成物。
(項目27)
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、項目26に記載の生成物。
(項目28)
前記過剰増殖性障害が、がんである、項目26に記載の生成物。
Claims (28)
- 患者に治療有効量のJAK阻害剤および治療有効量のPI3K阻害剤を投与する工程を含む、過剰増殖性障害を処置する方法。
- 前記JAK阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、GLPG0634、GLPG0788、もしくはN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記JAK阻害剤が、15〜300mgの用量で投与される、請求項1から2のいずれかに記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤が、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤が、10mg〜300mgの用量で投与される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- Abl阻害剤、ACK阻害剤、A2B阻害剤、ASK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BTK阻害剤、BRD阻害剤、c−Kit阻害剤、c−Met阻害剤、CAK阻害剤、CaMK阻害剤、CDK阻害剤、CK阻害剤、DDR阻害剤、EGFR阻害剤、FAK阻害剤、Flt−3阻害剤、FYN阻害剤、GSK阻害剤、HCK阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、IDH阻害剤、IKK阻害剤、KDR阻害剤、LCK阻害剤、LOX阻害剤、LOXL阻害剤、LYN阻害剤、MMP阻害剤、MEK阻害剤、MAPK阻害剤、NEK9阻害剤、NPM−ALK阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、PK阻害剤、PLK阻害剤、PK阻害剤、PYK阻害剤、SYK阻害剤、TPL2阻害剤、STK阻害剤、STAT阻害剤、SRC阻害剤、TBK阻害剤、TIE阻害剤、TK阻害剤、VEGF阻害剤、YES阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される1種または複数種の治療剤をさらに含む、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記JAK阻害剤の前記投与が、前記PI3K阻害剤の前記投与の前、それと併行、またはその後である、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記JAK阻害剤および前記PI3K阻害剤が、経口的に投与される、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 前記過剰増殖性障害が、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、または全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)からなる群から選択される骨髄増殖性障害である、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記過剰増殖性障害が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性iNHL、多発性骨髄腫(MM)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、活性化B細胞(ABC)−DLBCLおよび胚中心B細胞(GCB)様DLBCLを含めたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または辺縁帯リンパ腫(MZL)からなる群から選択されるがんである、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、過剰増殖性障害の処置に対して耐性であるか、または再発する、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、ルクソリチニブの処置に対して耐性であるか、または再発する、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、過剰増殖性障害について従前処置されていない、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 細胞と有効量のJAK阻害剤および有効量のPI3K阻害剤とを接触させる工程を含む、細胞生存率を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させる方法。
- 前記JAK阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、GLPG0634、GLPG0788、もしくはN−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤が、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、ZSTK474、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;(S)−3−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−8−クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、請求項14から15のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞が、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症(PMF)、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、全身性マスト細胞症(systemic mast cell disease)(SMCD)、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性iNHL、多発性骨髄腫(MM)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、活性化B細胞(ABC)−DLBCLおよび胚中心B細胞(GCB)様DLBCLを含めたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ならびに辺縁帯リンパ腫(MZL)からなる群から選択される過剰増殖性障害を有する被験体から単離される、請求項14から16のいずれかに記載の方法。
- 治療有効量のJAK阻害剤、治療有効量のPI3K阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物およびラベルを含むキットであって、前記医薬組成物が、治療有効量のJAK阻害剤、治療有効量のPI3K阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、キット。
- 過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のための、PI3K阻害剤の使用。
- JAK阻害剤の使用をさらに含む、請求項20に記載の使用。
- 前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、請求項20から21のいずれかに記載の使用。
- 前記過剰増殖性障害が、がんである、請求項20から21のいずれかに記載の使用。
- 請求項1、9から13のいずれかに記載の処置する方法において使用するための、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤。
- 療法における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤を含有する生成物。
- 過剰増殖性障害の処置における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、JAK阻害剤およびPI3K阻害剤を含有する生成物。
- 前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、請求項26に記載の生成物。
- 前記過剰増殖性障害が、がんである、請求項26に記載の生成物。
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