TW201609105A - 治療骨髓增生失調之療法 - Google Patents

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布萊恩 雷努提
莎拉 邁道斯
克里斯多福 昆瓦
馬修 瓦爾
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Abstract

本案提供治療骨髓增生失調或贅瘤，包括真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、及本態性血小板增多症之方法、組成物及套組。

Description

治療骨髓增生失調之療法
本申請案提供治療骨髓增生失調或贅瘤之療法及組成物。本申請案亦提供製備該組成物、製品及其套組之方法。
骨髓增生失調或贅瘤係因造血幹細胞之基因缺陷所致，導致單株性骨髓增生、骨髓纖維化、及異常細胞激素表現(Tefferi et al)。MPN可分類成四種亞型：慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)(CML)、真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)、及原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)(PMF)。骨髓增生失調之治療包含異體幹細胞移稙。移植步驟之前為骨髓催毀性化療法，可導致嚴重的治療相關性後果諸如移植物抗宿主疾病且受體能狀態、年齡及捐贈者限制條件所限。
於2005年，確認JAK激酶家族之成員Janus激酶2或JAK2之突變JAK2V617F(Baxter et al.,Lancet 365：1054-61,2005；James et al.,Nature 434：1144-8,2005；Kralovics et al.,N.Engl.J.Med.352：1779-90,2005；Levine et al.,Cancer Cell 7：387-97；2005)。此突變基本上活化JAK2及JAK-STAT信號，導致骨髓增生失調之不受控制的細胞增生特徵。其發現於PV、ET、及PMF亞型中。約有99%的真性紅血球增多症(polycythemia vera)患者及約50-60%本態性血小板減少症(essential thrombocytopenia)患者及自發性骨髓纖維化(idiopathic myelofibrosis)患者具有此突變JAK2V617F(Vainchenker et al.,Blood 118：1723-35,2011)。
有若干JAK抑制劑已研發用於治療骨髓增生性贅瘤，包括用於治療原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)之魯索利替尼(ruxolitinib)(INCB018424)，用於治療骨髓纖維化之法卓替尼(fedratinib)(SAR302503，TG101348)，及用於治療PV/ET後骨髓纖維化(post-PV/ET myelofibrosis)之XL019、SB1518及AZD1480(Sonbol,Ther.Adv.Hematol.4：15-35,2013)。以JAK抑制劑治療之患者呈現降低脾腫大及/或全身性症狀的臨床改善。然而，某些患者的貧血及血小板減少症況加重。CYT387(莫美替尼(momelotinib))或N-(氰甲基)-4-(2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺為不同類別之JAK抑制劑，其提供改善貧血及/或脾臟反應的額外益處。其目前用於治療原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)、真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)、及PV/ET後(post-PV/ET)的臨床試驗中。
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)路徑在某些骨髓增生疾病中顯現為失調(Kamishimoto et al.,Cell Signaling 23：849-56 2011；Huang et al.,ASH 2009 Abstract 1896；Vannucchi et al.,ASH 2011 Abstract 3835；Khan et al.,Leukemia27：1882-90,2013)。體外研究顯示，mTOR抑制劑，RAD001或PP242，與AZD1480或魯索利替尼(ruxolitinib)組合使用10-14天可導致原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)或真性紅血球增多症(polycythemia vera)患者之紅血球生成素內生性類紅血球的集落形成降低(Bogani et al.,PLOS One 8：e54826；2013)。另外之體外研究顯示JAK2抑制劑，魯索利替尼(ruxolitinib)或TG101348，與泛PI3K抑制劑ZSTK474、GDC0941、或NVP-BEZ235，或與PI3Kγ抑制劑LY294002組合(即，組合指數小於0.5)係具有使真性紅血球增多症(polycythemia vera)患者之細胞集落形成降低的協同效應。然而，JAK2抑制劑魯索利替尼(ruxolitinib)與PI3Kδ抑制劑IC87114及TG100115之組合未檢出協同效應(Choong et al.,ASH 2012)。没有針對PI3K異構物(isoform)抑制劑諸如PI3Kδ抑制劑對骨髓增生疾病之效果的報告。
已顯示，接受慢性魯索利替尼(ruxolitinib)治療的患者常見發展出疾病持續性如脾腫大及/或全身症狀 緩慢恢復、缺乏血液學上及分子生物學上的緩解、或沒有臨床改善所示，(Gotlib,Hematologist,November 2012：11)。
因此，需要骨髓增生失調包括進行性或復發性疾病的有效治療。
本案提供藉使用有效量之一、二或多種包括磷脂醯肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制劑、Janus激酶(JAK)抑制劑、或其組合之治療劑以治療高度增生失調之方法、組成物、製品及套組。本案所述之方法提供骨髓增生失調之治療，包含將治療有效量之JAK抑制劑及治療有效量之PI3K抑制劑投予患者。
於本申請案之一態樣中，JAK抑制劑選自由以下所組成之群組：魯索利替尼(ruxolitinib)、法卓替尼(fedratinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴利西替尼(baricitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、或N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。一實施例中，JAK抑制劑為JAK2抑制劑魯索利替尼(ruxolitinib)。其他實施例中，JAK抑制劑為JAK2抑制劑N-(氰甲基)-4-[2-(4-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺或其醫藥上可接受之鹽。於一些方態樣中，JAK抑制劑選自迪西諾替尼(Decernotinib)(或VX-509)、GLPG0634、或GLPG0788、 或其醫藥上可接受之鹽。
於另外的態樣中，PI3K抑制劑選自以下之群組：XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235、及GDC-0980、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕里昔(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(((5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)；或其醫藥上可接受之鹽。某些實施例中，PI3K抑制劑為選自由以下所組成之群組的PI3Kδ抑制劑：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2-(1- ((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(((5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)；或其醫藥上可接受之鹽。此PI3Kδ抑制劑主要地為(S)-鏡像異構物。於其它態樣中，PI3K抑制劑選自以下之群組：(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one)、(S)-2,4-二胺基-6-(環丙基(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(cyclopropyl(5,8-dichloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)methylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(4-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-fluoro-4-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡 啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((5-chloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)-2-cyclopropylethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯 -4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5,8-dichloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5,8-dichloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-8-fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(3-氰苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(5-chloro-3-(3-cyanophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-cyanophenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(8-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(8-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-5,6- 二氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorophenyl)-5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-5-(二氟甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-cyanophenyl)-5-(difluoromethyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)；或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案之方法包含將N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺、或其醫藥上可接受之鹽以50至350毫克、100至200毫克或150毫克至300毫克之劑量投予有此需求之患者。該方法亦包含將(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(((5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2- yl)(cyclopropyl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)；或其醫藥上可接受之鹽以10毫克至300毫克、25毫克至150毫克、或20毫克至100毫克之劑量投予有此需求之患者。另外，該方法包含將(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(((5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)；或其醫藥上可接受之鹽以1毫克至400毫克、2毫克至150毫克、5毫克至100毫克、或10毫克至50毫克之劑量投予有此需求之患者。該方法亦包含將(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one)、(S)-2,4-二胺基-6-(環丙基(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(cyclopropyl(5,8-dichloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)methylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基) 嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(4-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-fluoro-4-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((5- chloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)-2-cyclopropylethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5,8-dichloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5,8-dichloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-8-fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(3-氰苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(5-chloro-3-(3-cyanophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基) 胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-cyanophenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(8-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(8-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorophenyl)-5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-5-(二氟甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-cyanophenyl)-5-(difluoromethyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)；或其醫藥上可接受之鹽以10毫克至300毫克、25毫克至150毫克或20毫克至100毫克之劑量投予有此需求之患者。該方法亦包含將(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)或(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3- 苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)以50毫克至400毫克或50毫克至150毫克之劑量投予有此需求之患者。JAK抑制劑可在PI3K抑制劑之前、與PI3K抑制劑同時、或PI3K抑制劑之後投予。該JAK抑制劑係以片劑、丸劑、或膠囊形式每日經口投予一次或二次。此外，PI3K抑制劑係以片劑、丸劑、或膠囊形式每日經口投予一次或二次。
治療骨髓增生疾病之方法進一步包含一或多種選自以下之治療劑：脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、溴區(bromodomain)包含蛋白(BRD)抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療用抗體、或其任何組合。另外之方法包含一或多種選自以下之治療劑：PI3K(包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、及PI3Kα)抑制劑、JAK(包括JAK1及JAK2)抑制劑、SYK抑制劑、BTK抑制劑、BRD(包括BRD4抑制劑)、LOXL(包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、或LOXL5)抑制劑、MMP(包括MMP2及MMP9)抑制劑、A2B抑制劑、IDH(包括IDH1)抑制劑、ASK(包括ASK1)抑制劑、TPL2抑制劑、DDR(包括DDR1及DDR2)抑制劑、HDAC抑制劑、PKC抑制劑、或其任何組合。於一些態樣中，一或多種治療劑係選自Abl抑制劑、ACK抑制劑、A2B抑制劑、ASK抑制劑、北極光激酶 (Aurora kinase)抑制劑、BTK抑制劑、BRD抑制劑、c-Kit抑制劑、c-Met抑制劑、CAK抑制劑、CaMK抑制劑、CDK抑制劑、CK抑制劑、DDR抑制劑、EGFR抑制劑、FAK抑制劑、Flt-3抑制劑、FYN抑制劑、GSK抑制劑、HCK抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、IDH抑制劑、IKK抑制劑、KDR抑制劑、LCK抑制劑、LOX抑制劑、LOXL抑制劑、LYN抑制劑、MMP抑制劑、MEK抑制劑、MAPK抑制劑、NEK9抑制劑、NPM-ALK抑制劑、p38激酶抑制劑、PDGF抑制劑、PK抑制劑、PLK抑制劑、PK抑制劑、PYK抑制劑、SYK抑制劑、TPL2抑制劑、STK抑制劑、STAT抑制劑、SRC抑制劑、TBK抑制劑、TIE抑制劑、TK抑制劑、VEGF抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療用抗體或其任何組合。
骨髓增生失調選自由以下所組成之群組：真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)、原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)(PMF)、血小板增多症(thrombocythemia)、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)、自發性骨髓纖維化(idiopathic myelofibrosis)(IMF)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)(CML)、全身性肥大細胞增生症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性中性粒細胞白血病(chronic neutrophilic leukemia)(CNL)、骨髓發育不良症候 群(myelodysplastic syndrome)(MDS)及全身性肥大細胞疾病(systemic mast cell disease)(SMCD)。於一態樣中，骨髓增生失調為骨髓纖維化(MF)。
於本申請案之其他態樣中，治療係提供予具有選自由以下所組成之群組的骨髓增生失調的患者：真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)、原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)(PMF)、或本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)。患者已接受先前治療及/或對骨髓增生失調之治療發展出疾病持續性，或先前未曾治療骨髓增生失調。於本申請案之另外的態樣中，治療係提供予具有選自瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)之疾病的患者。
於一些其他態樣中，係提供降低細胞存活率、降低增生、或增加細胞凋亡之方法。該方法包含令細胞與有效量之JAK抑制劑及有效量之PI3K抑制劑接觸。JAK抑制劑選自由以下所組成之群組：魯索利替尼(ruxolitinib)、法卓替尼(fedratinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴利西替尼(baricitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、或N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。又，PI3K抑制劑選自以下之群組：XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235、GDC-0980、渥曼青黴素(wortmannin)、 LY294002、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕里昔(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(((5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)；或其醫藥上可接受之鹽。此外，PI3K抑制劑係選自(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one)、(S)-2,4-二胺基-6-(環丙基(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(cyclopropyl(5,8-dichloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)methylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑 啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(4-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-fluoro-4-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲胺基)嘧啶-5-羧 腈((S)-2,4-diamino-6-((5-chloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)-2-cyclopropylethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5,8-dichloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5,8-dichloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-8-fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(3-氰苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(5-chloro-3-(3-cyanophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2- 基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-cyanophenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(8-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(8-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorophenyl)-5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-5-(二氟甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-cyanophenyl)-5-(difluoromethyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)；或其醫藥上可接受之鹽。該方法使用由具有骨髓增生失調的個體中分離出來之細胞，該骨髓增生失調選自由以下所組成之群組：真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)、原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)(PMF)、血小板增多症(thrombocythemia)、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)、自 發性骨髓纖維化(idiopathic myelofibrosis)(IMF)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)(CML)、全身性肥大細胞增生症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性中性粒細胞白血病(chronic neutrophilic leukemia)(CNL)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)(MDS)及全身性肥大細胞疾病(systemic mast cell disease)(SMCD)。又，該方法使用由具有瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)之個體中分離出來的細胞。
於一些態樣中，提供醫藥組成物，其包含治療有效量之JAK抑制劑、治療有效量之PI3K抑制劑、及醫藥上可接受之賦形劑。
於某些態樣中，提供套組，其包含醫藥組成物及標籤。該套組含有醫藥組成物，該醫藥組成物包含治療有效量之JAK抑制劑、治療有效量之PI3K抑制劑、及醫藥上可接受之賦形劑。
於一態樣中，本申請案提供JAK抑制劑及PI3K抑制劑，其係用於治療骨髓增生失調之方法中。於一態樣中，本申請案提供JAK2抑制劑N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺；或其醫藥上可接受之鹽，其係以50至350毫克；或100至200毫克之劑量投予。於一態樣中，本申請案提供PI3Kδ抑制劑，該PI3Kδ抑制劑選自由以下所組成之群組：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one)、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(((5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)；或其醫藥上可接受之鹽。於另外的態樣中，該PI3Kδ抑制劑主要為(S)-鏡像異構物。於另外的態樣中，PI3Kδ抑制劑以10毫克至300毫克、或25毫克至150毫克之劑量投予。於一態樣中，治療骨髓增生疾病之方法進一步包含一或多種選自以下之治療劑：SYK抑制劑、BTK抑制劑、BRD抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療用抗體、或其任何組合。於一態樣中，JAK抑制劑之投予係在PI3K抑制劑之投予之前。於另一態樣中，JAK抑制劑之投予係與PI3K抑制劑之投予同時。於另一態樣中，JAK抑制劑之投予係在PI3K抑制劑之投予之後。
於某些態樣中，本申請案提供JAK抑制劑及PI3K抑制劑，其係用於治療高度增生失調之方法中。於一態樣中，本申請案提供JAK抑制劑及PI3K-δ抑制劑，其係用於治療高度增生失調之方法中。於另外的態樣中，本申請案提供PI3K抑制劑，其係用於治療高度增生失調 之方法中。於其他態樣中，本申請案提供PI3K-δ抑制劑，其係用於治療高度增生失調之方法中。於一態樣中，高度增生失調為骨髓增生失調。於其他態樣中，高度增生失調為癌症。於另外的態樣中，本申請案提供PI3K抑制劑，其係用於治療高度增生失調或贅瘤之方法中，其中該PI3K抑制劑係與PI3K抑制劑同時地、分別地或連續地投予。
於一態樣中，治療高度增生疾病之方法包含投予治療有效量之Abl抑制劑、ACK抑制劑、A2B抑制劑、ASK抑制劑、北極光激酶(Aurora kinase)抑制劑、BTK抑制劑、BRD抑制劑、c-Kit抑制劑、c-Met抑制劑、CAK抑制劑、CaMK抑制劑、CDK抑制劑、CK抑制劑、DDR抑制劑、EGFR抑制劑、FAK抑制劑、Flt-3抑制劑、FYN抑制劑、GSK抑制劑、HCK抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、IDH抑制劑、IKK抑制劑、JAK抑制劑、KDR抑制劑、LCK抑制劑、LOX抑制劑、LOXL抑制劑、LYN抑制劑、MMP抑制劑、MEK抑制劑、MAPK抑制劑、NEK9抑制劑、NPM-ALK抑制劑、p38激酶抑制劑、PDGF抑制劑、PI3激酶(PI3K)、PK抑制劑、PLK抑制劑、PK抑制劑、PYK抑制劑、SYK抑制劑、TPL2抑制劑、STK抑制劑、STAT抑制劑、SRC抑制劑、TBK抑制劑、TIE抑制劑、TK抑制劑、VEGF抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維化劑、抗血管 生成劑、治療用抗體、或其任何組合。於某些態樣中，一或多種治療劑係選自PI3K(包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、及PI3Kα)抑制劑、JAK(包括JAK1及JAK2)抑制劑、SYK抑制劑、BTK抑制劑、BRD(包括BRD4)抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、或其任何組合。
於一些態樣中，本申請案提供JAK抑制劑及PI3K-δ抑制劑，其係用於治療骨髓增生失調之方法中。於另外態樣中，本申請案提供PI3K抑制劑，其係用於治療骨髓增生失調之方法中。於其他態樣中，本申請案提供PI3K-δ抑制劑，其係用於治療骨髓增生失調之方法中。於其他態樣中，JAK抑制劑之投予係在PI3K抑制劑之投予之前。於一態樣中，本申請案提供JAK2抑制劑N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺；或其醫藥上可接受之氫氯酸鹽，其係以100至300毫克之劑量投予。於另外態樣中，本申請案提供JAK抑制劑魯索利替尼(ruxolitinib)，或其醫藥上可接受之磷酸鹽，其係以15至25毫克之劑量投予。於一態樣中，本申請案提供PI3K抑制劑，該PI3K抑制劑選自由以下所組成之群組：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)，其係以50毫克至150毫克之劑量投予。
於一態樣中，本申請案提供2-(1-((9H-嘌呤-6- 基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，或其醫藥上可接受之鹽及魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療骨髓增生疾病之方法中。於一些態樣中，本申請案提供(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)及魯索利替尼(ruxolitinib)，或其醫藥上可接受之磷酸鹽，其係用於治療骨髓增生疾病之方法中。於其他態樣中，本申請案提供(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)或其醫藥上可接受之鹽及N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺或醫藥上可接受之鹽，其係用於治療骨髓增生疾病之方法中。於一些其他態樣中，本申請案提供(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)及N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺或醫藥上可接受之氫氯酸鹽，其係用於治療骨髓增生疾病之方法中。於其他態樣中，骨髓增生疾病選自原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)、紅血球增多症後或本態性血小板增多症後骨髓纖維化。
於一態樣中，本申請案提供PI3K抑制劑，其係用於治療已接受慢性魯索利替尼(ruxolitinib)(例如3-6 個月期間，超過6個月，或超過一年)之個體(例如人類)之骨髓增生失調或贅瘤。一實施例中，PI3K抑制劑為2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。其他實施例中，PI3K抑制劑為(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)。於其他態樣中，本申請案提供PI3K抑制劑用於製造治療高度增生失調的藥物之用途。於其他態樣中，本申請案提供JAK抑制劑及PI3K抑制劑用於製造治療高度增生失調的藥物之用途。於另外態樣中，本申請案提供JAK抑制劑及PI3K抑制劑用於製造治療骨髓增生失調的藥物之用途。於又另一態樣中，本申請案提供JAK抑制劑及PI3K抑制劑用於製造治療癌症的藥物之用途。於其他態樣中，本申請案提供PI3K抑制劑用於製造治療骨髓增生失調的藥物之用途。於一態樣中，本申請案提供PI3K抑制劑，其係用於治療骨髓增生失調或贅瘤，其中該PI3K抑制劑係與JAK抑制劑同時地、分別地或連續地投予。
於一態樣中，本申請案提供產品，其含有JAK抑制劑及PI3K抑制劑作為組合製劑以同時、分別或連續用於治療骨髓增生失調或贅瘤。
下列說明提出用於治療骨髓增生失調或贅瘤之 例示方法、組成物、套組及製品。此說明例示實施例且並未限制本揭示內容之範圍。
本申請案提供藉投予一或多種治療劑以治療個體之高度增生失調諸如癌症及骨髓增生失調之方法。骨髓增生失調(myeloproliferative disorder)(MPD)，亦稱為骨髓增生贅瘤(myeloproliferative neoplasm)(MPN)，係因造血(或早期骨髓前驅細胞)幹細胞之突變所致，導致骨髓系細胞(諸如骨髓)之過度製造、單株性骨髓增生、骨髓纖維化、及異常細胞激素表現。其中，MPN包括真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)、原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)、血小板增多症(thrombocythemia)、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)、自發性骨髓纖維化(idiopathic myelofibrosis)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)(CML)、全身性肥大細胞增生症(systemic mastocystosis)、慢性中性粒細胞白血病(chronic neutrophilic leukemia)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)、及全身性肥大細胞疾病(systemic mast cell disease)。MPN患者可進一步發展成急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)(AML)，其經常與不良預後有關。現今之MPN療法旨在提供長期地安寧照護。
本案提供藉投予一或多種用於治療骨髓增生疾病之治療劑以治療骨髓增生疾病之方法。某些實施例中，該方法使用或包括單一治療劑。其他實施例中，該方法使 用或包括二或多種治療劑之組合。一些實施例中，提供藉投予治療劑或小分子抑制劑(抑制B細胞受體(BCR)-媒介信號，磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)-媒介、Janus激酶(JAK)-媒介信號路徑，或其任何組合)之組合以治療骨髓增生疾病之方法。
治療劑可為化合物或生物分子(諸如DNA、RNA、或蛋白質)，其當投予有此需求之個體(例如MPN患者)時，可提供期望的療效。例如，治療劑為可抑制直接或間接與疾病機轉或發展有關之激酶的化合物。如此處所用地，其增大之療效或變化意指先前未觀察到之對患者的額外有利或協同的效應，包括較少及/或減少之症狀、較高存活率、延長之存活時間、較短之治療期、較低之藥物劑量、增加之分子及/或細胞反應等等。
治療劑或抑制劑之組合可以相同路徑之上游或下游部份為目標。另外，治療劑或抑制劑之組合可以二或多個路徑之不同部份為目標。假定地，與使用單一治療劑或抑制劑相比之下，使用治療劑或抑制劑之組合可增強療效。
PI3K第I類具有四種p110催化性次單元異構物α、β、δ、及γ。PI3K p110 δ異構物於許多B細胞惡性病包括CLL中過度表現。PI3Kδ抑制劑顯示可藉由打斷與BCR信號、白血病細胞遷移及微環境有關之分子路徑而促進B細胞惡性病之細胞凋亡。又，PI3Kδ抑制劑可抑制BCR衍生性PI3K信號，其導致AKT活化作用之抑制。不 被任一理論所束縛，PI3Kδ抑制劑可再敏化或再活化JAK信號路徑中之JAK2磷酸化，以藉由克服因單一JAK抑制劑諸如魯索利替尼(ruxolitinib)之使用所致之藥物抗性或疾病持續性而導致患者對預先、同時、或連續之MPN療法的反應增加。另外，以PI3K p110δ抑制作用為目標可導致病變細胞之直接破壞或與細胞活存、增生、或高度增生有關之信號路徑所需的微環境信號之壓制。如同本案所述，以PI3Kδ及JAK為目標或抑制PI3Kδ及JAK係提供用於治療高度增生疾病的新穎方法。
無關於機轉，由於治療通常係長時間地提供(即，慢性療法)且在慢性療法期間常觀察到藥物抗性或疾病持續性，因而此效果為治療高度增生疾病諸如癌症及MPN所期望。故，藉由二、三或多種治療劑之組合所致之二重或多重抑制作用可增強骨髓增生疾病之治療或療效。
本申請案亦提供組成物(包括醫藥組成物、配方、或單元劑量)、製品及套組，其包含一或多種治療劑，包括PI3K抑制劑(包括PI3Kδ抑制劑)、脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、Janus激酶(JAK)抑制劑(包括JAK2抑制劑)、布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、及溴區包含蛋白抑制劑(BRD)抑制劑(包括BRD4抑制劑)。一些實施例中，一或多種治療劑選自PI3K(包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα、及/或泛-PI3K)抑制劑、JAK(包括JAK1及/或JAK2)抑制劑、SYK抑制劑、BTK抑制 劑、A2B(腺嘌呤核苷A2B受體)抑制劑、ACK(活化CDC激酶，包括ACK1)抑制劑、ASK(細胞凋亡信號調節激酶，包括ASK1)抑制劑、北極光激酶(Aurora kinase)、BRD(溴區包含蛋白，包括BRD4)抑制劑、CAK(CDK-活化激酶)抑制劑、CaMK(調鈣素依賴性蛋白激酶)抑制劑、CDK(周期素(cyclin)依賴性激酶，包括CDK1、2、3、4、及/或6)抑制劑、CK(酪蛋白激酶，包括CK1及/或CK2)抑制劑、DDR(盤狀結構域(discoidin domain)受體，包括DDR1及/或DDR2)抑制劑、EGFR抑制劑、FAK(局部沾黏激酶)抑制劑、GSK(肝醣合成酶激酶)抑制劑、HDAC(組蛋白去乙醯酶)抑制劑、IDH(異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1)抑制劑、IKK抑制劑、LCK(淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶)抑制劑、LOX(離胺醯基氧化酶)抑制劑、LOXL(離胺醯基氧化酶類似蛋白，包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、及/或LOXL5)抑制劑、MEK抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP，包括MMP2及/或MMP9)抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑、PDGF(血小板衍生性生長因子)抑制劑、磷酸化酶激酶(PK)抑制劑、PLK(polo樣激酶，包括PLK1、2、3)抑制劑、蛋白激酶(PK，包括蛋白激酶A、B、C)抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶(STK)抑制劑、STAT(信號傳導及轉錄)抑制劑、TBK(絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，包括TBK1)抑制劑、TK(酪胺酸激酶)抑制劑、TPL2(絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、NEK9抑制劑、Abl抑制劑、p38激酶抑制劑、PYK抑制 劑、PYK抑制劑、c-Kit抑制劑、NPM-ALK抑制劑、Flt-3抑制劑、c-Met抑制劑、KDR抑制劑、TIE-2抑制劑、VEGFR抑制劑、SRC抑制劑、HCK抑制劑、LYN抑制劑、FYN抑制劑、YES抑制劑、或其任何組合。例如，治療劑包括PI3Kδ抑制劑，或其醫藥上可接受之鹽，及JAK2抑制劑，或其醫藥上可接受之鹽。
如同本申請案中所述，與單獨地投予各激酶抑制劑相比，將包括(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)、或(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(((5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)PI3Kδ抑制劑，及包括N-(氰甲基)-4-(2-((4-N-啉基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺或魯索利替尼(ruxolitinib)的JAK抑制劑，投予病變細胞或患者能獲致無法預期之增強療效。此無法預期之協同效果包括(但不限於)，例如細胞存活率降低，細胞死亡或細胞凋亡增加，受PI3K信號路徑(包括AKT、S6RP、ERK磷酸化)之抑制或干擾降低，及/或化學激素(例如CCL2、CCL3、CLL4及CLL22)製造之減少，病變細胞或患者中之集落形成減少。又，無法預期之效果可包括(但不限於)JAK/STAT (包括STAT3及STAT5)及/或PI3K/AKT信號路徑之抑制或干擾增加，單一藥劑治療之劑量或時程減少。此外，PI3Kδ與JAK抑制劑均投予可意外地恢復或增加已發展出抗性之病變細胞或對先前治療發展出疾病持續性(disease persistence)之患者的敏感性或反應。
治療劑
本申請案提供其方法、組成物、套組及製品，其使用或包括一或多種可抑制與細胞生長、增生、或細胞凋亡直接或間接相關之一或更多目標的治療劑以用於治療高度增生失調諸如癌症或骨髓增生贅瘤(myeloproliferative neoplasm)。該一或多種治療劑為以PI3激酶(PI3K)、脾酪胺酸激酶(SYK)、Janus激酶(JAK)、溴區包含蛋白(BRD)、布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)或其任何組合為目標之化合物或分子，導致目標之抑制。某些實施例中，該治療劑為PI3Kδ抑制劑，其選擇性地抑制PI3K p110 δ異構物(PI3Kδ)。一些實施例中，該治療劑為PI3Kδ抑制劑及JAK2抑制劑。
JAK抑制劑結合及抑制一或多種JAK家族成員，包括JAK1、JAK2、及/或JAK3。例如，JAK抑制劑為具有下示式(I)結構之化合物。
其中Z獨立地選自N及CH；R1獨立地選自H、鹵素、OH、CONHR2、CON(R2)2、CF3、R2OR2、CN、N-啉基、硫代啉基、硫代N-啉基-1,1-二氧化物、隨意經取代之哌啶基、隨意經取代之哌基、咪唑基、隨意經取代之吡咯啶基、及C1-4伸烷基其中碳原子係隨意地經NRY及/或O取代(經N-啉基、硫代啉基、硫代N-啉基-1,1-二氧化物、隨意經取代之哌啶基、隨意經取代之哌基、咪唑基或隨意經取代之吡咯啶基取代)；R2為隨意經取代之C1-4烷基；RY為H或隨意經取代之C1-4烷基；R8為RXCN；RX為隨意經取代之C1-4伸烷基，其中最多2個碳原子可隨意地經CO、NSO2R1、NRY、CONRY、SO、SO2或O取代；且R11為H、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例中，JAK抑制劑為具有下列結構之化合物A：
另一實施例中，JAK抑制劑為化合物A之其醫藥上可接受之鹽。
化合物A可使用ChemDraw以其化合物名稱之：N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺。相對於JAK3，化合物A(亦稱之為CYT0387或莫美替尼(momelotinib))為JAK2及JAK1之選擇性抑制劑。合成式I化合物及化合物A之方法係先前述於美國專利第8,486,941號中。此參考資料乃整體以引用方式併入本案中。
另外之JAK抑制劑包括(但不限於)魯索利替尼(ruxolitinib)(INCB018424)、法卓替尼(fedratinib)(SAR302503，TG101348)、托法替尼(tofacitinib)、巴利西替尼(baricitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、及NS018。其他JAK抑制劑包括(但不限於)迪西諾替尼(Decernotinib)(或VX-509)、GLPG0634、或GLPG0788、或其醫藥上可接受之鹽。
PI3K抑制劑可抑制一或多種第I類PI3K之異構物，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、或其任何組合。例如，PI3K抑制劑為具有下示式II結構之PI3Kδ抑 制劑。
其中X為CH或N；R為H、鹵基、或C1-6烷基；且R’為C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
一些實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物B：
其他實施例中，化合物B主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物B之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)。
某些實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物C：
另外實施例中，化合物C主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物C之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)。
其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物D1：
另外實施例中，化合物D1主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D1之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(環丙基(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(cyclopropyl(5,8-dichloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)methylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
一些其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列 結構之化合物D2：
一些另外實施例中，化合物D2主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D2之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(4-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
某些實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物D3：
某些另外實施例中，化合物D3主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D3之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-fluoro-4-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物D4：
某些另外實施例中，化合物D4主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D4之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
一些其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物D5：
另外實施例中，化合物D5主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D5之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物D6：
另外實施例中，化合物D6主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D6之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
一些實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物D7：
另外實施例中，化合物D7主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D7之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-3-(5-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
某些實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物D8：
某些另外實施例中，化合物D8主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D8之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((5-chloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)- 4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
一些實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物D9：
一些其他實施例中，化合物D9主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D9之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)-2-cyclopropylethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
另一實施例中，PI3K抑制劑為具有下列結構之化合物D：
一實施例中，化合物D主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物D之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(((5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物E1：
另外實施例中，化合物E1主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物E1之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5,8-dichloro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
一些實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物E2：
一些另外實施例中，化合物E2主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物E2之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5,8-dichloro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
某些實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物E3：
某些另外實施例中，化合物E3主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物E3之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(1-(5-chloro-8-fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
一些其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物E4：
另外實施例中，化合物E4主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物E4之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(3-氰苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(5-chloro-3-(3-cyanophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
某些其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物E5：
另外實施例中，化合物E5主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物E5之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化 合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-cyanophenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
又其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物E6：
又另外實施例中，化合物E6主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物E6之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(8-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(8-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物E7：
其他另外實施例中，化合物E7主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物E7之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorophenyl)-5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
另一實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物E8：
另外實施例中，化合物E8主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物E8之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
一些其他實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物E9：
另外實施例中，化合物E9主要地為具有下列 結構之S-鏡像異構物：
化合物E9之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-5-(二氟甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-cyanophenyl)-5-(difluoromethyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
又其他實施例中，PI3K抑制劑為化合物E，彼之(S)-鏡像異構物具有(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorophenyl)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)之化學名。化合物E之(S)鏡像異構物具有下列結構：
一些其他實施例中，PI3K抑制劑為具有下列結構之化合物E：
另外實施例中，PI3Kδ抑制劑為具有下列結構之化合物F：
某些另外實施例中，化合物F主要地為具有下列結構之S-鏡像異構物：
化合物F之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw以其化合物名稱之：(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one)且可如同先前於 美國專利號碼8,193,182所述地合成。
化合物B、C、D、及E為PI3Kδ抑制劑，且與其他PI3K異構物相比，對PI3K p110δ具有選擇性抑制作用。合成式II化合物，化合物B、C、D、及E之方法先前述於美國專利號碼7,932,260、美國臨時專利申請案案號61/745,437及61/835,333中。此外，化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、或化合物E9為PI3Kδ抑制劑，與其他PI3K異構物相比，對PI3K p110δ具有選擇性抑制作用且可如同先前於美國臨時專利申請案案號61/745,437及61/835,333中所述地合成。這些參考資料乃整體以引用方式併入本案中。
另外之PI3K抑制劑包括(但不限於)XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235、及GDC-0980、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕里昔(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、及ZSTK474。
SYK抑制劑包括(但不限於)6-(1H-吲唑-6-基)- N-(4-N-啉基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺、R406(塔馬替尼(tamatinib))、R788(夫塔馬夫尼(fostamatinib))、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB 205 AA、R112、或R343、或其醫藥上可接受之鹽。參見Kaur et al.,European Journal of Medicinal Chemistry 67(2013)434-446。一實施例中，Syk抑制劑為如同於美國專利號8,450,321中所述之6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-N-啉基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺。
熟諳此技藝者理解，化合物結構可使用普遍認知的命名系統及符號來命名或識別。例如，化合物可以俗名、系統名或非系統名予以命名或識別。化學技藝中業遍認知之命名系統及符號包括(例如)ChemBioDraw Ultra 12.0、化學摘要服務社(CAS)及國際純及應用化學聯合會(IUPAC)。例如，化合物A之化學名可使用ChemDraw 2.0稱之為N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺或使用IUPAC稱之為N-(氰甲基)-4-(2-((4-N-啉基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺，且化合物B之化學名可使用ChemDraw 2.0稱之為(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)或使用IUPAC稱之為(5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮)。
術語“選擇性抑制劑”、“選擇性抑制”、或其變化意指化合物或分子對相同蛋白家族中之一成員或異構物 的抑制比對家族中至少一種其他成員或異構物有效。例如，“PI3Kδ抑制劑”意指對PI3Kδ異構物之抑制比對PI3K家族之至少一種其他異構物有效化合物，且“JAK2抑制劑”意指化合物對JAK2之抑制比對JAK家族之至少一種其他成員有效。選擇性抑制劑亦可對家族之其他成員或異構物具活性，但需要較高濃度才能達到相同程度的抑制作用。“選擇性”亦可用於描述化合物對特定蛋白或激酶之抑制甚於可比較之化合物。
術語“C1-4烷基”意指具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烴基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。同樣地，術語“C1-6烷基”意指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基。
術語“鹵素”意指氟、氯、溴及碘。
術語“隨意經取代”意指基團係未經取代或經一或多個選自以下之基團取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基芳基、芳基、雜環基、鹵基、鹵基C1-6烷基、鹵基C3-6環烷基、鹵基C2-6烯基、鹵基C2-6炔基、鹵芳基、鹵雜環基、羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、芳氧基、雜環基氧基、羧基、鹵基C1-6烷氧基、鹵基C2-6烯氧基、鹵基C2-6炔氧基、鹵芳氧基、硝基、硝基C1-6烷基、硝基C2-6烯基、硝基芳基、硝基雜環基、疊氮基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C2-6炔胺基、芳胺基、雜環胺基醯基、C1-6烷基醯基、C2-6烯基醯基、C2-6炔基醯基、芳基醯基、雜環基醯胺、醯基胺 基、醯基氧基、醛基(aldehydo)、C1-6烷磺醯基、芳磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、C1-6烷磺醯氧基、芳磺醯氧基、C1-6烷基次磺醯基、C2-6烷基次磺醯基、芳基次磺醯基(arylsulphenyl)、烷氧羰基(carboalkoxy)、芳氧羰基(carboaryloxy)、巰基、C1-6烷硫基、芳硫基、醯硫基、氰基等等。較佳之取代基選自由以下所組成之群組：C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基芳基、芳基、雜環基、鹵基、鹵芳基、鹵雜環基、羥基、C1-4烷氧基、芳氧基、羧基、胺基、C1-6烷基醯基、芳基醯基、雜環基醯基、醯基胺基、醯基氧基、C1-6烷基次磺醯基、芳磺醯基及氰基。
術語“芳基”意指單一、多核、共軛或稠合之芳族烴殘基。實例包括苯基、聯苯基、聯三苯基、聯四苯基、萘基、四氫萘基、蒽基、二氫蒽基、苯並蒽基、二苯並蒽基及菲基。
術語“不飽和含N之5或6員雜環基”意指含有至少一個氮之不飽和、環狀烴基。適當之含N雜環基包括含有1至4個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三唑基或四唑基；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和5或6員雜單環基，諸如唑基、異唑基或二唑基；及含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和5或6員雜單環基，諸如噻唑基或噻二唑基。
本案中提供之方法、組成物、套組及製品使用或包括化合物(例如化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、及化合物E)或其醫藥上可接受之鹽、前藥、或溶劑化物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可被氘原子或D替代，其中n為分子中的氫原子數。其他實施例中，本案中提供之方法、組成物、套組及製品使用或包括化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9或其醫藥上可接受之鹽、前藥、或溶劑化物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可被氘原子或D替代，其中n為分子中的氫原子數。如同本領域中已知，氘原子為氫原子之非放射活性同位素。當投予哺乳動物時，此些化合物可增加對代謝的抗性，因此可用於增加化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、或溶劑化物之半衰期。例如參見Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12)：524-527(1984)。此些化合物係藉本領域中已知之方法合成，例如藉使用其中一或多個氫原子已被氘替代的起始材料合成。
本案中所用之“醫藥上可接受”意指非生物學或為不期望之材料，例如該材料可併入投予患者之醫藥組成物中而不會導致任何顯著不期望之生物學效應或與組成物中所含任一其他組分以有害方式交互作用。醫藥上可接受 之載體或賦形劑較佳地已符合所需之毒物學及製造試驗的標準及/或包括在美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug administration)之非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)上。
“醫藥上可接受之鹽”包括(例如)含無機酸之鹽及含有機酸之鹽。鹽之實例可包括氫氯酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、雙甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、硬脂酸鹽及烷酸鹽(alkanoate)(諸如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4)。此外，本案所述之化合物可以酸加成鹽形式獲得，且可藉將酸鹽溶液鹼化而得游離鹼。另外，產物可為游離鹼，加成鹽包括醫藥上可接受之加成鹽可根據一般已知之用於由鹼化合物製備酸加成鹽之步驟，將游離鹼溶於適當有機溶劑中，再將溶液以酸處理而製得。熟諳此藝者理解各種可用於製備無毒性醫藥上可接受之加成鹽的方法。一實施例中，化合物A以醫藥上可接受之氫氯酸鹽形式呈現。其他實施例中，魯索利替尼(ruxolitinib)以醫藥上可接受之磷酸鹽形式呈現。
“前藥”包括當投予個體時(例如於前藥之代謝過程後)變為化合物A、B、C、D、或E的任何化合物。
“溶劑化物”係藉溶劑與化合物之交互作用形成。方法及組成物(包括，例如醫藥組成物、製品及套組) 中所用之化合物可使用或包括化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E之鹽的溶劑化物。一些實施例中，溶劑化物可為化合物F之水合物。一實施例中，溶劑化物可為化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E之水合物。其他實施例中，溶劑化物可為化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、或化合物E9之水合物。
提供之方法、組成物、套組及製品可使用或包括化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E之光學異構物、消旋物或其其他混合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、或溶劑化物。單一鏡像異構物或非鏡像異構物(亦即光學活性形式)可藉不對稱合成法或藉消旋物之離析法(resolution)得到。消旋物之離析可(例如)藉已知方法諸如於離析劑存在下進行結晶法，或使用(例如)手性高壓液相層析(HPLC)柱進行層析法完成。此外，亦提供具有碳-碳雙鍵之Z-及E-形式(或順式-及反式-形式)之化合物B、C、D、或E，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、或溶劑化物。提供之方法、組成物、套組及製品可使用或包括化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E之任何互變異構物形式，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、或溶劑化物。
一些實施例中，本案提供之方法、組成物、套 組及製品可使用或包括消旋混合物，或含有鏡像異構物過量(e.e.)之化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E的一種鏡像異構物之混合物。化合物B、C、D、或E之所有此些異構形式均包括在本案中就猶如各自及每一種異構形式係具體且個別地列出一般。例如，化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E具有鏡像異構物過量值為至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%之其(S)-鏡像異構物。其他實例中，本案中提供之方法、組成物、套組及製品可使用或包括消旋混合物，或含有鏡像異構物過量(e.e.)之化合物F的一種鏡像異構物之混合物，其可具有至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%之其(S)-鏡像異構物。其他實施例中，本案提供之方法、組成物、套組及製品可使用或包括消旋混合物，或含有鏡像異構物過量(e.e.)之化合物D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、或E9的一種鏡像異構物之混合物。化合物D1-D9或E1-E9之此些異構形式均包括在本案中就猶如各自及每一種異構形式係具體且個別地列出一般。例如，化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、或化合物E9具 有鏡像異構物過量值為至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%之其(S)-鏡像異構物。
例如，提供之方法、組成物、套組及製品可使用或包括：(i)含有鏡像異構物過量(enantiomeric excess)之化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E之(S)-鏡像異構物的混合物或其醫藥上可接受之鹽；及(ii)化合物A，或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽。又，提供之方法、組成物、套組及製品可使用或包括：(i)含有鏡像異構物過量之化合物F之(S)-鏡像異構物的混合物或其醫藥上可接受之鹽；及(ii)化合物A，或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽。此外，提供之方法、組成物、套組及製品可使用或包括：(i)含有鏡像異構物過量之化合物D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、或E9之(S)-鏡像異構物的混合物或其醫藥上可接受之鹽；及(ii)化合物A，或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽。一些實施例中，本案提供之方法、組成物、套組及製品使用或包括化合物B或其醫藥上可接受之鹽(鏡像異構物過量之(S)-鏡像異構物)，及化合物A或其醫藥上可接受之鹽。
一些實施例中，一或多種治療劑包括用於及/或研發以治療各種高度增生失調諸如癌症或骨髓增生贅瘤(myeloproliferative neoplasm)之抑制劑。例示之治療劑包括抑制與BCR、PI3K、SYK、及JAK有關之路徑的化合 物或分子，諸如抑制RAS/RAFMEK/ERK路徑、PI3K/PTEN/AKT/mTOR路徑，及JAK-STAT路徑之藥劑。mTOR抑制劑包括登西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、力達莫司(ridaforolimus)(或地弗莫司(deforolimus))、OSI-027、AZD2014、CC-223、RAD001、LY294002、BEZ235、雷帕黴素(rapamycin)、Ku-0063794、或PP242。AKT抑制劑包括MK-2206、GDC-0068及GSK795。MEK抑制劑包括曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、康比替尼(cobimetinib)、MEK162、PD-325901、PD-035901、AZD6244、及CI-1040。本申請案亦使用及包括其他抑制劑，諸如CDK抑制劑(AT-7519，SNS-032)、JNK抑制劑(CC-401)、MAPK抑制劑(VX-702，SB203580，SB202190)、Raf抑制劑(PLX4720)、ROCK抑制劑(Rho-15)、Tie2抑制劑(AMG-Tie2-1)。如同本案所述，此些抑制劑包括抑制目標(例如PI3Kα、β、δ及γ)之所有子類(例如異構物或成員)的化合物或藥劑，主要抑制一種子類之化合物或藥劑，及抑制所有子類之子集的化合物或藥劑。
本申請案中，一或多種治療劑包括PI3K抑制劑及/或JAK抑制劑可予以使用或與化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療用抗體、或其任何組合組合。一些實施例中，一或多種治療劑為化合物或分子，其為Abl抑制劑、ACK抑制劑、A2B抑制劑、ASK抑制 劑、北極光激酶(Aurora kinase)抑制劑、BTK抑制劑、BRD抑制劑、c-Kit抑制劑、c-Met抑制劑、CAK抑制劑、CaMK抑制劑、CDK抑制劑、CK抑制劑、DDR抑制劑、EGFR抑制劑、FAK抑制劑、Flt-3抑制劑、FYN抑制劑、GSK抑制劑、HCK抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、IDH抑制劑、IKK抑制劑、JAK抑制劑、KDR抑制劑、LCK抑制劑、LOX抑制劑、LOXL抑制劑、LYN抑制劑、MMP抑制劑、MEK抑制劑、MAPK抑制劑、NEK9抑制劑、NPM-ALK抑制劑、p38激酶抑制劑、PDGF抑制劑、PI3激酶(PI3K)、PK抑制劑、PLK抑制劑、PK抑制劑、PYK抑制劑、SYK抑制劑、TPL2抑制劑、STK抑制劑、STAT抑制劑、SRC抑制劑、TBK抑制劑、TIE抑制劑、TK抑制劑、VEGF抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療用抗體或其任何組合。
化學治療劑可以其作用機轉分類成(例如)下列群組：抗代謝/抗癌劑，諸如嘧啶類似物(氟尿核苷(floxuridine)、卡培拉濱(capecitabine)、及阿糖胞苷(cytarabine))；嘌呤類似物，葉酸鹽拮抗劑及相關抑制劑抗增生/抗有絲分裂劑包括天然產物諸如長春花生物鹼(長春鹼、長春新鹼)及微管諸如紫杉烷(太平洋紫杉醇(paclitaxel)，歐州紫杉醇(docetaxel))、長春鹼(vinblastin)、諾考達唑(nocodazole)、埃坡黴素(epothilones)及溫諾平 (navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(伊妥波苷(etoposide)、提尼波苷(teniposide))；DNA破壞劑(放射菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、Cytoxan、達克黴素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表阿黴素(epirubicin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、黴法蘭(melphalan)、二氯甲基二乙胺(merchlorehtamine)、絲裂黴素(mitomycin)、雙羥蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、甲基苄肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、剋癌易(taxotere)、提尼波苷(teniposide)、伊妥波苷(etoposide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide))；抗生素諸如達克黴素(dactinomycin)(放射菌素D(actinomycin D))、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)(阿德力黴素(adriamycin))、伊達黴素(idarubicin)、蒽環類藥物(anthracyclines)、雙羥蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素(bleomycins)、普卡黴素(plicamycin)(光神黴素(mithramycin))及絲裂黴素(mitomycin)；酵素(L-天冬醯胺酸酶，其全身性地代謝L-天冬醯胺酸且剝奪不具有合成自己的天冬醯胺酸能力的細胞)；抗血小板劑；抗增生/抗有絲分裂烷基化劑諸如氮芥環磷醯胺及類似物、黴法蘭(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil))、及(六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)及噻替哌(thiotepa))、烷基亞硝基 脲(BCNU)及類似物、鏈脲佐菌素(streptozocin))、佐星-氮烯咪胺(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)；抗增生/抗有絲分裂抗代謝劑諸如葉酸類似物(胺甲蝶呤(methotrexate))；鉑配位錯合物(順鉑(cisplatin)、草酸鉑(oxiloplatinim)、卡鉑(carboplatin))、甲基苄肼(procarbazine)、羥基脲(hydroxyurea)、米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(雌激素、他莫西芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))及芳族酶抑制劑(雷卓洛(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽及其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(諸如組織纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈球菌激酶及尿激酶)、阿斯匹靈、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹啶(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)；抗轉移劑；抗分泌劑(布雷非德菌素(breveldin))；免疫抑制劑他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate)；化合物(TNP-470、染料木黃酮(genistein))及生長因子抑制劑(血管內皮生長因子抑制劑、纖維母細胞生長因子抑制劑)；血管收縮素受體阻斷劑、一氧化氮給予體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠美(trastuzumab)、利妥昔馬(rituximab))；細胞週期抑制劑及分化誘導劑(維生素A酸(tretinoin))；抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(阿黴素(doxorubicin)(阿德力黴素(adriamycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、達克黴素(dactinomycin)、伊尼 波苷(eniposide)、表阿黴素(epirubicin)、伊妥波苷(etoposide)、伊達黴素(idarubicin)、愛萊諾迪肯(irinotecan)及雙羥蒽醌(mitoxantrone)、托泊迪肯(topotecan)、愛萊諾迪肯(irinotecan))、皮質類固醇(可體松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲潑尼松龍(methylpednisolone)、潑尼松(prednisone)、及潑尼松龍(prenisolone))；生長因子信號傳導激酶抑制劑；功能異常誘導劑、毒素諸如霍亂菌毒素、蓖麻毒素、假單胞菌外毒素、百日咳波德氏桿菌(Bordetella pertussis)腺苷酸環化酶毒素、或白喉毒素、及半胱胺酸天冬胺酸酶(caspase)活化劑；及染色質。
本案所用之述語“化學治療劑”或“化學治療”(或者於使用化學治療劑治療之情況之“化學療法”)意指包含可用於治療癌症之任何非蛋白(亦即非肽)化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(cyclophosphamide)(CYTOXAN(tm))；磺酸烷酯諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及派泊舒凡(piposulfan)；吖環丙烷諸如苯並多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)、及烏瑞多巴(uredopa)；艾米魯皿(emylerumines)及美米美耐皿(memylamelamines)包括六甲蜜胺(alfretamine)、三艾米美耐皿(triemylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(triethylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)及三美米洛美耐皿 (trimemylolomelamine)；多聚乙醯(acetogenins)(特別是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物托泊迪肯(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；海綿多聚乙醯(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycins)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物，KW-2189及CBI-TMI)；艾槽塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿司他汀(spongistatin)；氮芥諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、氧化二氯甲基二乙胺氫氯酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、黴法蘭(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽留醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard)；亞硝基脲諸如卡莫司汀(carmustine)、氯乙鏈脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，特別是卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1，例如參見Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl,33：183-186(1994)；達內黴素(dynemicin)，包括達 內黴素A；雙膦酸鹽(bisphosphonates)，諸如氯屈膦酸(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關之色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放射菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放射菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、達克黴素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素(doxorubicin)(Adramycin.TM.)(包括N-啉基-阿黴素、氰基N-啉基-阿黴素、2-吡咯啉基-阿黴素及去氧阿黴素)、表阿黴素(epirubicin)、伊索黴素(esorubicin)、伊達黴素(idarubicin)、馬西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)諸如絲裂黴素C(mitomycin C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝劑諸如胺甲蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物諸如德莫蝶呤(demopterin)、胺甲蝶呤(methotrexate)、蝶羅呤 (pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄性素諸如卡魯睪酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、環硫雄酮(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲格斯坦(trilostane)；葉酸補充劑諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝司布西(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊達曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊氟鳥胺酸(elformthine)；伊利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；伊托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多醣(lentinan)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；美登醇(maytansinoids)諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；雙羥蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶 (nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；氮胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶(fluoropyrimidine)；亞葉酸(folinic acid)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；甲基苄肼(procarbazine)；PSK(r)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三乙撐亞胺苯醌(triaziquone)；2,2',2"-tricUorotriemylamine；單端孢黴烯(trichothecenes)(特別是T-2毒素、黏液黴素A(verracurin A)、漆斑菌素A(roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；胺基甲酸酯(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；硫替派(thiopeta)；類毒素，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL(r),Bristol Meyers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及歐州紫杉醇(docetaxel)(TAXOTERE(r),Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)、健西他濱(gemcitabine)(Gemzar(r))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲蠂呤(methotrexate)；鉑類似物諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；伊妥波苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitroxantrone)；長春新鹼 (vancristine)；長春瑞濱(vinorelbine)(Navelbine(r))；諾安托(novantrone)；提尼波苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺蝶呤(aminopterin)；截瘤達(xeoloda)；伊斑膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素諸如維他命A酸(retinoic acid)；卡培拉濱(capecitabine)；FOLFIRI(氟尿嘧啶(fluorouracil)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、及愛萊諾迪肯(irinotecan))及任何上述者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。
亦包括於“化學治療劑”定義內者為抗激素劑，其用於調節或抑制腫瘤上的激素作用諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)，例如包括泰莫昔芬(tamoxifen)(包括Nolvadex.TM.)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基泰莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、卡沃昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及托瑞米芬(toremifene)(Fareston(r))；酵素芳族酶之抑制劑，其調節腎上腺中之雌激素製造，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特(aminoglutethimide)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate)(Megace(r))、伊西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)(Rivisor(r))、雷卓洛(letrozole)(Femara(r))、及阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex(r).)；及抗雄性素諸如氟他胺(flutamide)、尼魯 米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprohde)、及戈舍瑞林(goserelin)；及任何上述者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。
抗血管生成劑包括(但不限於)維他命A酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATIN(r)、ENDOSTATIN(r)、蘇拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-2、軟骨衍生性抑制劑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白(clupeine))、硫酸化甲殼素衍生物(從帝王蟹(queen crab)殼製備)、硫酸化多醣肽聚醣複合物(sp-pg)、十字孢鹼(staurosporine)、基質代謝之調節劑，例如包括脯胺酸類似物((1-四氫吖唉-2-羧酸(LACA)、順羥基脯胺酸(cishydroxyproline)、d,I-3,4-脫氫脯胺酸、硫雜脯胺酸(thiaproline)、α-聯吡啶、β-胺基丙腈富馬酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-唑酮；胺甲蝶呤(methotrexate)、雙羥蒽醌(mitoxantrone)、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、抑凝乳蛋白酶素(chymostatin)、β-環糊精十四基硫酸鹽、伊波尼黴素(eponemycin)；煙曲黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺(d-penicillamine)(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群(bisantrene)、氯苯扎利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧苯基-4-氯蒽酸二鈉或“CCA”、沙利多邁(thalidomide)； 血管生成抑制(angiostatic)類固醇、羧基胺基咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金屬蛋白酶抑制劑諸如BB94。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳地為針對下列這些血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF異構物、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。參見Ferrara N.and Alitalo,K.“Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors”(1999)Nature Medicine 5：1359-1364。
抗纖維化劑包括(但不限於)化合物諸如β-胺基丙腈(BAPN)，以及揭示於美國專利號碼4,965,288中之化合物(Palfreyman等人，於1990年10月23日公告，標題為“Inhibitors of lysyl oxidase”，有關於離胺醯基氧化酶之抑制劑及其於治療與膠原之異常沈積有關之疾病及病症的用途)；揭示於美國專利號碼4,997,854中之化合物(Kagan等人，於1991年3月5日公告，標題為“Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate”，有關於用於治療各種病理學纖維化狀態之可抑制LOX之化合物；其皆以引用方式併入本案)。其他例示之抑制劑乃述於美國專利號碼4,943,593(Palfreyman等人，於1990年7月24日公告，標題為“Inhibitors of lysyl oxidase”，有關於化合物諸如2-異丁基-3-氟-、氯-、或溴-烯丙胺)；以及例如美國專利號碼5,021,456；美國專利號碼5,5059,714；美國專利號碼 5,120,764；美國專利號碼5,182,297；美國專利號碼5,252,608(有關於2-(1-萘氧基甲基)-3-氟基烯丙胺)；及美國專利申請案第2004/0248871號，彼等係以引用方式併入本案。例示之抗纖維化劑亦包括與離胺醯基氧化酶的活性位之羰基反應之一級胺，更具體為與羰基結合後可產生藉共振而安定化之產物者，諸如下列之一級胺：艾米馬胺(emylenemamine)、肼、苯肼、及其衍生物、胺基脲(semicarbazide)、及脲衍生物、胺基腈諸如β-胺基丙腈(BAPN)、或2-硝基乙胺，不飽和或飽和鹵基胺諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、對鹵基苄胺、硒代高半胱胺酸內酯。又，抗纖維化劑為穿透或未穿透細胞之銅螯合劑。例示之化合物包括間接抑制劑諸如能阻斷源自於離胺醯基氧化酶對離胺醯基及羥基離胺醯基殘基之氧化脫胺作用的醛衍生物之化合物，諸如硫醇胺，尤其D-青黴胺，或其類似物諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對-2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、4-((對-1-二甲基-2-胺基-2-羧乙基)二硫基)丁硫化鈉、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙烷硫醇磺酸酯、4-巰基丁亞磺酸鈉三水合物。
免疫治療劑包括且不限於適於治療患者之治療用抗體；諸如阿巴伏馬(abagovomab)、阿德沐馬(adecatumumab)、阿夫土馬(afutuzumab)、阿來吐珠馬(alemtuzumab)、阿吐莫馬(altumomab)、阿麥妥昔馬(amatuximab)、安那吐莫馬(anatumomab)、阿西吐莫馬 (arcitumomab)、巴維吐昔馬(bavituximab)、貝妥吐莫馬(bectumomab)、貝伐西馬(bevacizumab)、比伐吐珠馬(bivatuzumab)、貝利吐莫馬(blinatumomab)、布蘭吐昔馬(brentuximab)、坎吐珠馬(cantuzumab)、卡妥索馬(catumaxomab)、昔妥西馬(cetuximab)、西他吐珠馬(citatuzumab)、西妥沐馬(cixutumumab)、克利吐珠馬(clivatuzumab)、可那吐沐馬(conatumumab)、達拉吐沐馬(daratumumab)、卓日吐馬(drozitumab)、德利果馬(duligotumab)、德西吉馬(dusigitumab)、德吐莫馬(detumomab)、達西吐珠馬(dacetuzumab)、達洛吐珠馬(dalotuzumab)、艾克美馬(ecromeximab)、艾洛吐珠馬(elotuzumab)、恩西昔馬(ensituximab)、艾馬索馬(ertumaxomab)、伊他拉西馬(etaracizumab)、法利吐珠馬(farietuzumab)、菲克吐珠馬(ficlatuzumab)、菲吉吐沐馬(figitumumab)、夫蘭突馬(flanvotumab)、夫突昔馬(futuximab)、甘尼突馬(ganitumab)、健吐珠馬(gemtuzumab)、吉蘭吐昔馬(girentuximab)、格蘭突沐馬(glembatumumab)、伊吐莫馬(ibritumomab)、伊格伐馬(igovomab)、尹格吐珠馬(imgatuzumab)、尹達吐昔馬(indatuximab)、伊諾吐珠馬(inotuzumab)、因提吐沐馬(intetumumab)、伊普利沐馬(ipilimumab)、伊拉吐沐馬(iratumumab)、拉貝吐珠馬(labetuzumab)、列沙吐沐馬(lexatumumab)、林吐珠馬(lintuzumab)、洛伐吐珠馬(lorvotuzumab)、路卡吐沐馬(lucatumumab)、麻帕吐沐馬 (mapatumumab)、麻吐珠馬(matuzumab)、米拉吐珠馬(milatuzumab)、敏瑞吐莫馬(minretumomab)、米吐莫馬(mitumomab)、莫克吐莫馬(moxetumomab)、那那吐馬(narnatumab)、那吐莫馬(naptumomab)、尼西吐沐馬(necitumumab)、尼莫吐珠馬(nimotuzumab)、諾吩吐莫馬(nofetumomabn)、歐卡吐珠馬(ocaratuzumab)、歐法吐沐馬(ofatumumab)、歐拉吐馬(olaratumab)、歐那吐珠馬(onartuzumab)、歐波吐珠馬(oportuzumab)、歐瑞格弗馬(oregovomab)、盤尼吐珠馬(panitumumab)、帕沙吐珠馬(parsatuzumab)、帕曲吐馬(patritumab)、培吐莫馬(pemtumomab)、培吐珠馬(pertuzumab)、平吐莫馬(pintumomab)、普利吐沐馬(pritumumab)、拉可吐莫馬(racotumomab)、拉屈吐馬(radretumab)、里洛吐珠馬(rilotumumab)、利妥昔馬(rituximab)、羅巴吐沐馬(robatumumab)、沙吐莫馬(satumomab)、昔伯吐珠馬(sibrotuzumab)、昔吐昔馬(siltuximab)、辛吐珠馬(simtuzumab)、沙利妥馬(solitomab)、他卡吐珠馬(tacatuzumab)、他利吐莫馬(taplitumomab)、提那吐莫馬(tenatumomab)、提普吐沐馬(teprotumumab)、提加吐珠馬(tigatuzumab)、托西吐莫馬(tositumomab)、曲妥珠美(trastuzumab)、突可吐珠馬(tucotuzumab)、烏利吐西馬(ublituximab)、唯吐珠馬(veltuzumab)、握西吐珠馬(vorsetuzumab)、握吐沐馬(votumumab)、拉魯吐沐馬(zalutumumab)、CC49及3F8。例示之治療用抗體可進一 步以放射性同位素粒子諸如銦In 111，釔Y 90、碘I-131標記或組合。
一實施例中，一或多種其他治療劑可為對下列者之抑制劑：PI3K諸如PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、及PI3Kα，JAK諸如JAK1及JAK2、SYK、BTK、BRD諸如BRD4、離胺醯基氧化酶蛋白，離胺醯基氧化酶類似蛋白(LOXL)諸如LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、或LOXL5，基質金屬蛋白酶(MMP)諸如MMP 1-10、腺嘌呤核苷A2B受體(A2b)、異檸檬酸脫氫酶(IDH)諸如IDH1、細胞凋亡信號調節激酶(ASK)諸如ASK1、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、盤狀結構域受體(DDR)諸如DDR1及DDR2、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、蛋白激酶C(PKC)或其任何組合。其他實施例中，一或多種其他治療劑可為PI3K(包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα、及/或泛PI3K)抑制劑、JAK(包括JAK1及/或JAK2)抑制劑、SYK抑制劑、BTK抑制劑、A2B(腺嘌呤核苷A2B受體)抑制劑、ACK(活化CDC激酶，包括ACK1)抑制劑、ASK(細胞凋亡信號調節激酶，包括ASK1)抑制劑、北極光激酶(Aurora kinase)、BRD(溴區包含蛋白，包括BRD4)抑制劑、CAK(CDK-活化激酶)抑制劑、CaMK(調鈣素依賴性蛋白激酶)抑制劑、CDK(周期素依賴性激酶，包括CDK1、2、3、4、及/或6)抑制劑、CK(酪蛋白激酶，包括CK1及/或CK2)抑制劑、DDR(盤狀結構域受體，包括DDR1及/或DDR2)抑制劑、EGFR抑制劑、FAK(局部沾黏激酶)抑制 劑、GSK(肝醣合成酶激酶)抑制劑、HDAC(組蛋白去乙醯酶)抑制劑、IDH(異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1)抑制劑、IKK抑制劑、LCK(淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶)抑制劑、LOX(離胺醯基氧化酶)抑制劑、LOXL(離胺醯基氧化酶類似蛋白，包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、及/或LOXL5)抑制劑、MEK抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP，包括MMP2及/或MMP9)抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑、PDGF(血小板衍生性生長因子)抑制劑、磷酸化酶激酶(PK)抑制劑、PLK(polo樣激酶，包括PLK1、2、3)抑制劑、蛋白激酶(PK，包括蛋白激酶A、B、C)抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶(STK)抑制劑、STAT(信號傳導及轉錄)抑制劑、TBK(絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，包括TBK1)抑制劑、TK(酪胺酸激酶)抑制劑、TPL2(絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、NEK9抑制劑、Abl抑制劑、p38激酶抑制劑、PYK抑制劑、PYK抑制劑、c-Kit抑制劑、NPM-ALK抑制劑、Flt-3抑制劑、c-Met抑制劑、KDR抑制劑、TIE-2抑制劑、VEGFR抑制劑、SRC抑制劑、HCK抑制劑、LYN抑制劑、FYN抑制劑、YES抑制劑、或其任何組合。
其他實施例中，一或多種治療劑為：JAK抑制劑，包括但不限於化合物A、魯索利替尼(ruxolitinib)、法卓替尼(fedratinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴利西替尼(baricitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、 NS018；骨髓纖維化抑制劑，包括但不限於，刺蝟抑制劑(沙律狄吉(saridegib))、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(培西司他(pracinostat)、培諾比司他(panobinostat))、酪胺酸激酶抑制劑(來他替尼(lestaurtinib))；盤狀結構域受體(DDR)抑制劑，包括但不限於揭示於US2009/0142345、US2011/0287011、WO2013/027802、WO2013/034933、及美國臨時專利申請案案號61/705,044中者；MMP9抑制劑，包括但不限於，馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、西馬司他(cipemastat)(Ro 32-3555)、及揭示於WO2012/027721中者；LOXL抑制劑，包括但不限於述於WO2009/017833中之抗體；LOXL2抑制劑，包括但不限於述於WO2009/017833、WO2009/035791及WO/2011/097513中之抗體；ASK1抑制劑，包括但不限於述於WO2011/008709及WO/2013/112741中者；PI3Kδ抑制劑，包括但不限於化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、述於美國專利號7,932,260、美國臨時專利申請案案號61/745,437及61/835,333中者，PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443；PI3Kβ抑制劑，包括但不限於GSK2636771、BAY 10824391、TGX221；PI3Kα抑制劑，包括但不限於布帕里昔(Buparlisib)、BAY 80-6946、BYL719、PX-866、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799；PI3Kγ抑制劑，包括但不限於ZSTK474、AS252424、 LY294002、TG100115；泛PI3K(pan PI3K)抑制劑，包括但不限於LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)、GDC-0941；其他PI3K抑制劑，包括但不限於BKM120、CH5132799、XL756、及GDC-0980、渥曼青黴素(wortmannin)；BTK抑制劑，包括但不限於艾布魯尼(ibrutinib)、HM71224、ONO-4059、CC-292；SYK抑制劑，包括但不限於塔馬替尼(tamatinib)(R406)、夫塔馬夫尼(fostamatinib)(R788)、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB 205 AA、R112,R343、或述於美國專利號碼8,450,321中者；BRD4抑制劑、IDH1抑制劑、TPL2抑制劑、A2b抑制劑、或使潛伏人類免疫缺乏病毒(HIV)活化或再活化之藥劑、或蛋白激酶C(PKC)活化劑、洛米第普辛(romidepsin)或帕比司他(panobinostat)。另一實施例中，JAK抑制劑包括，但不限於，迪西諾替尼(Decernotinib)(或VX-509)、GLPG0634、或GLPG0788，或其醫藥上可接受之鹽。
某些實施例中，用於治療MPN之方法、組成物、套組、及製品使用或包括化合物A或其醫藥上可接受之鹽或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上接受之鹽作為JAK抑制劑；及化合物B或其醫藥上可接受之鹽、化合物C或其醫藥上可接受之鹽、化合物D或其醫藥上可接受之鹽、或化合物E或其醫藥上可接受之鹽作為PI3Kδ抑制劑。其他實施例中，JAK抑制劑為化合物A或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例中，JAK抑制劑為魯索利替尼 (ruxolitinib)或其醫藥上接受之鹽。另外實施例中，PI3K抑制劑為化合物B或其醫藥上可接受之鹽。其他實施例中，PI3K抑制劑為化合物C或其醫藥上可接受之鹽。一些其他實施例中PI3K抑制劑為化合物D或其醫藥上可接受之鹽。又另一實施例中，PI3K化合物為化合物E或其醫藥上可接受之鹽。其他實施例中，PI3K抑制劑為化合物F或其醫藥上可接受之鹽。一些實施例中，用於治療MPN之方法、組成物、套組、及製品使用或包括化合物A或其醫藥上可接受之鹽或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽作為JAK抑制劑；及化合物F或其醫藥上可接受之鹽、化合物D1-D9或其醫藥上可接受之鹽、或化合物E1-E9或其醫藥上可接受之鹽作為PI3Kδ抑制劑。又其他實施例中，PI3K化合物為化合物F、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、或化合物D9、或其醫藥上可接受之鹽。某些其他實施例中，PI3K化合物為化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、或化合物E9、或其醫藥上可接受之鹽。
治療方法
本申請案提供治療個體(例如人類)之高度增生疾病之方法，其包含將治療有效量之一或多種抑制劑包括PI3K抑制劑、JAK抑制劑、SYK抑制劑、BTK抑制劑、 及BRD抑制劑投予該個體(例如人類)。本申請案亦提供治療有效量之一或多種抑制劑包括PI3K抑制劑、JAK抑制劑、SYK抑制劑、BTK抑制劑、及BRD抑制劑用於治療個體(例如人類)之高度增生疾病之方法中，其包含將該一或多種抑制劑投予該個體(例如人類)。一實施例中，該方法包含將治療有效量之JAK抑制劑，包括JAK 2抑制劑投予個體(亦即人類)。另一實施例中，該方法包含將治療有效量之PI3K抑制劑，包括PI3Kδ抑制劑投予個體(亦即人類)。另外實施例中，該方法包含將治療有效量之JAK抑制劑、治療有效量之PI3K抑制劑、及治療有效量之其他治療劑投予個體(亦即人類)。某些實施例中，該方法包含治療有效量之JAK抑制劑及治療有效量之PI3Kδ抑制劑。一些實施例中，該方法包含將治療有效量之化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)、或其醫藥上可接受之鹽，及治療有效量之化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E、或其醫藥上可接受之鹽投予人類。一實施例中，該方法包含將治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽，及治療有效量之化合物B、C、D、或E投予人類。另一實施例中，該方法包含將治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽、及治療有效量之化合物B或其醫藥上可接受之鹽投予人類。其他實施例中，該方法包含將治療有效量之魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，及治療有效量之化合物B、C、D、或E投予人類。又另一實施例中，該方法包含將治療有效量之魯索利 替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽、及治療有效量之化合物B或其醫藥上可接受之鹽投予人類。一些實施例中，該方法包含將將治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽、及治療有效量之化合物F或其醫藥上可接受之鹽投予人類。一些其他實施例中，該方法包含將治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽、及治療有效量之化合物F或其醫藥上可接受之鹽投予人類。某些其他實施例中，該方法包含將治療有效量之魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽、及治療有效量之化合物F或其醫藥上可接受之鹽投予人類。一實施例中，該方法包含將治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽，及治療有效量之化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、或化合物D9或其醫藥上可接受之鹽投予人類。其他實施例中，該方法包含將治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽，及治療有效量之化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、或化合物E9、或其醫藥上可接受之鹽投予人類。
患者可已接受或未接受先前藥物療法。一實施例中，該方法提供對已以或目前正以沙利多邁(thalidomide)或以其衍生物諸如來那度胺(lenalidomide)、或其他JAK抑制劑諸如魯索利替尼(ruxolitinib)或TG101348治療之高度增生疾病患者的治療或療法。某些實施例中，該方法包含治療已接受JAK抑制劑之先前藥 物治療之患者。
一些實施例中，該方法包含治療已接受JAK抑制劑之先前藥物治療一段時間(亦即慢性JAK療法)且發展疾病持續性的患者。接受慢性魯索利替尼(ruxolitinib)(亦即3-6個月期間、超過6個月、或超過一年)的患者通常發展疾病持續性。如同本案所用，疾病持續性(disease persistence)意指患者顯現脾腫大及/或全身症狀之緩慢恢復、缺乏血液學上及分子生物學上的緩解、或沒有臨床改善。
高度增生疾病包括癌症及骨髓增生疾病諸如心、肺、胃腸、生殖泌尿道、肝、骨、神經系統、婦科、血液的、皮膚、及腎上腺之細胞增生疾病。
骨髓增生疾病
骨髓增生疾病(myeloproliferative disease)(MPD)或骨髓增生贅瘤(myeloproliferative neoplasm)(MPN)為一群多樣之多能造血幹細胞的單株性失調，其為一或多種骨髓細胞的增加或過度製造、體外之非生長因子依賴性集落形成、骨髓細胞過多、骨髓外造血、脾腫大、肝腫大、及血栓性或出血性素質。骨髓增生疾病或贅瘤包括(但不限於)真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)、原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)(PMF)、血小板增多症(thrombocythemia)、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)、原因不明之髓樣化生(agnoneic myeloid metaplasia)(AMM)、自發性骨髓纖維化(idiopathic myelofibrosis)(IMF)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)(CML)、全身性肥大細胞增生症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性中性粒細胞白血病(chronic neutrophilic leukemia)(CNL)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)(MDS)及全身性肥大細胞疾病(systemic mast cell disease)(SMCD)。一些實施例中，骨髓增生疾病為真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)、及原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)(PMF)。某些實施例中，骨髓增生疾病為真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)。其他實施例中，骨髓增生疾病為本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)。另一實施例中，骨髓增生疾病為原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)(PMF)。
慢性骨髓增生贅瘤(myeloproliferative neoplasm)(MPN)為以成熟骨髓細胞之過度製造為特徵的後天骨髓失調。這些病症的主要發病係由於血栓-出血性併發症(動脈及靜脈栓塞，大出血)及變換成急性白血病諸如急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)(AML)所致。骨髓纖維化起源於後天突變，其改變造血幹細胞且使激酶媒介之信號過程產生改變，導致單株性骨髓增生、骨髓纖維化、及異常細胞激素表現(Tefferi et al)。PMF為罕見疾病，在歐州、澳州及美國每100,000個人的發生率為0.4 至1.3個。骨髓纖維化亦發生在具有PV(10-20年後，10-20%的個體)及ET(2-3%的個體)的患者身上，此情況稱之為ET/PV後MF。PMF之致病機轉可為造血幹細胞株不受控的增生，其導致無效的紅血球生成、非典型巨核細胞增生、及未成熟顆粒性白血球與總顆粒性白血球的比值增加。單株性骨髓增生的特徵為伴隨骨髓纖維化及脾、肝及其他器官之骨髓外造血。骨髓外造血於血液抹片上的其他特徵包括淚滴狀紅血球細胞、有核紅血球細胞、及未成熟骨髓細胞。其他臨床特徵包括顯著脾腫大、進行性貧血及全身症狀。
骨髓增生贅瘤研究及治療之國際工作組(IWG)，IWG-MRT，已定義骨髓增生疾病及相關病症(Vannucchi et al.,CA Cancer J.Clin.,59：171-191,2009)，其係用於本申請案中。本領域中，呈現MPN或PMF之患者可使用IWG-MRT準則識別。視為“有某些MPN風險”的個體為具有該疾病早期形式的個體，且可例如包括具有其遺傳標記諸如JAK2V617F對偶基因的個體，該JAK2V617F對偶基因與PV(>95%)、與(ET(60%)及與PMF(60%)有關。此外，如果個體已顯露較早期形式的症狀，則彼等被視為“有某些MPN風險”。例如，呈現MPN的個體處於PV後(post-PV)及ET後(post-ET)的危險，此二者均在MPN以後發展。
化合物A為JAK抑制劑且提供MPN患者，(包括PMF)改善之臨床反應。改善的結果之一為貧血反應 及/或脾臟反應的改善。“貧血反應”意指患者血紅素值的增加或患者由輸血依賴性變為非輸血依賴性。理想地，達成血紅素2.0g/dL之最小增加量持續最少8個星期，此為國際工作組(IWG)共識準則中具體指定之改善程度。然而，血紅素之較小、但仍為醫學上顯著的增加亦被視為在術語“貧血反應”之範圍內。“脾臟反應”意指於身體檢查時藉先前可觸摸到之脾臟的觸診或藉診斷影像評估時患者脾臟尺寸縮小。IWG共識準則具體指定基線(治療前)至少10公分之脾臟之可觸摸得到之脾腫大(脾擴大)係縮小最少50%，或者基線超過5公分之可觸摸到的脾臟變為不能觸摸到。然而，較小之縮小度亦被視為在術語“脾臟反應”之範圍內。
本申請案之一態樣提供供已接受先前藥物療法或目前接受藥物療法之患者用之方法、組成物及套組。例如，患者已經以或目前正以用於治療多發性骨髓瘤(multiple myeloma)之沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)或其衍生物治療，且似乎亦於罹患骨髓增生失調之患者顯現一些優勢。另一實例中，患者已經接受或正接受化合物A以外之JAK抑制劑包括(但不限於)INCB018424、TG101348、魯索利替尼(ruxolitinib)的治療。患者將要接受其他JAK2抑制劑的治療或將要以此藥物在足以使JAK2抑制劑之效果顯現於患者之時間範圍內(相對於本案提供之組成物或治療)治療。通常，INCB018424以15至20毫克BID之起始劑量 投予，且劑量調定(dose titration)為由5毫克BID至25毫克BID；TG101348以經測定為680毫克/天之最大耐受劑量(MTD)每日一次地投予；且魯索利替尼(ruxolitinib)以20、15、或5毫克(以血小板計數為基準)BID之穩定劑量投予。
某實施例中，MPD患者尚未接受任何藥物治療，亦即為單純的(naïve)。該單純的MPD患者可繼而接受本案所述之治療或療法。例如，單純的MPD患者可接受PI3K抑制劑、JAK抑制劑、其他治療劑、或其任何組合。
當患者最初依以上所提及之任一或多種標記之值的升高為基準選出時，接受根據本申請案之治療或組成物之該患者經歷改善的反應。升高的值為大於正常個體之值者。當給定患者所測得之值與正常個體之相應值的差到達統計上之顯著程度時，則本案所用之給定標記之“值”被視為有改變，亦即升高或降低。呈現之標記值改變到足以(理想地)得到至少0.05之p值或更顯著(亦即更佳)的程度之患者為本案所述療法之適當候選者。實施例中，p值為至少0.03、0.02或0.01，且較佳實施例中，p值為至少0.009、0.007、0.005、0.003、0.001或更佳。給定標記之值可使用已充分確立之用於檢測以上所提標記的分析法測定。實施例中，此係藉提取候選患者之生物學樣品，諸如全血樣品或其部分諸如血漿或血清而達成。然後將樣品處理至富含所關注的標記，如有需要，該富含或純淨(neat) 樣品係使用(例如)用於該標記之可檢測配位體(ligand)，諸如選擇性地結合至該標記的標識抗體進行分析。樣品中存在之標記量可繼而予以半定量地或定量地測定以得數值，然後將其與參考數值相比，該參考數值為健康個體中之彼標記的正常值。如上所提，足以到達p值為至少0.05之標記值差異顯示標記值之顯著改變，且呈現彼標記升高值(或者在伊紅趨素(eotaxin)之情況，為降低值)之患者為待使用本申請案之方法、組成物、套組治療之候選者。
亦適於作為療法候選者為符合某些臨床準則之患者，包括呈現相對小尺寸之脾臟者，及呈現升高值之循環或周邊芽球細胞(blast)者。一實施例中，所選出之患者為尚未進展成輸血依賴性者。脾臟之擴大係藉觸診評估。脾臟尺寸及體積亦可藉診斷影像諸如超音波、電腦斷層(CT)或核磁共振造影(MRI)測量。正常的脾臟尺寸約為11.0公分之頭尾向長度(craniocaudal length)。
亦適於作為療法候選者為呈現較小百分比之循環芽球細胞者。芽球細胞為未成熟的前驅細胞，其正常情況下發現於骨髓中而未於周邊血液中。彼等通常引生成熟血液細胞。較低百分比之循環芽球細胞係藉周邊血液抹片之細胞形態學分析以及多參數流動式細胞測量術和免疫組織化學進行測量。使用>/=1%芽球細胞作為預測因子。
另一態樣中，本申請案提供用於已接受先前療法且顯現次佳反應之患者之方法、組成物及套組。對先前藥物療法之次佳反應的特徵可為無效之紅血球生成及骨髓 纖維化伴隨著藉顯著之肝脾腫大而顯現之骨髓外造血(一部分係由於對先前藥物療法無反應或具抗性之細胞株的出現所致)。已有顯示，接受魯索利替尼(ruxolitinib)的患者於一段時間後發展出抗性或無反應。此疾病可於魯索利替尼(ruxolitinib)治療3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個月或年後觀察到。
次佳反應之生物學機轉並不清楚。雖然JAK內的抗性突變尚未被認為是對JAK抑制劑之後天抗性的基礎，然而雜二聚體JAK-STAT活化作用為疾病持續性的可能機轉。JAK抑制劑持續性細胞可經由暴露至JAK抑制劑而發展，且此細胞可因應於不間斷暴露這些藥物而顯現較低之細胞凋亡。此可導致JAK2磷酸化反應及下游STAT3、STAT5、及MAP激酶信號於持續性細胞中的再活化，而將不再被JAK抑制劑所抑制。JAK家族成員JAK1及TYK2與持續性細胞中的JAK2聯結，導致JAK2之再活化。
持續性現象是可逆的，且細胞隨著JAK抑制劑的撤回而變得再敏化或具反應性。這些再敏化之細胞顯示JAK1/TYK2與JAK2間的聯結喪失，導致JAK2活化作用的喪失。此JAK抑制劑持續性現象係於MPN鼠模型(體內(in vivo))、及於以魯索利替尼(ruxolitinib)治療之患者的初次樣品中觀察到。
本申請案顯示，PI3Kδ異構物於MF患者之前驅細胞中表現且為PI3K異構物α、β、δ、及γ當中的主要 異構物(亦即最高表現程度)。此外，本申請案亦顯示，PI3Kδ抑制劑可抑制MF患者之PBMC中之基礎(未經TPO處理)及經促血小板生成素(TPO)處理之AKT/S6RP磷酸化。MF患者接受慢性魯索利替尼(ruxolitinib)療法或未曾接受魯索利替尼(ruxolitinib)或其他JAK抑制劑(亦即為單純的(naïve))。假設，MPL受體被促血小板生成素(TPO)活化後，JAK2被招募到膜，其活化下游信號路徑，包括STAT3/5、PI3K及RAS，導致增生、活存力、代謝及細胞移動性增加。約有50-60%之原發性MF(primary MF)患者懷有活化之JAK2V617F突變，其全身性活化信號級聯。
根據本申請案，PI3Kδ抑制劑及JAK抑制劑之組合導致治療反應(包括有利或協同效應)增強。又，同時標定PI3K及JAK/STAT路徑可代表新的療法以使對MPN患者之效力最適化且降低毒性。
癌症
本案所述之方法可用以治療各種型式的癌症。一些實施例中，癌症可為血液學惡性病，包括復發或難治的血液學惡性病。能使用本案所述之方法治療的癌症可包括白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphoma)及多發性骨髓瘤(multiple myeloma)。白血病(leukemia)可包括(例如)淋巴球性白血病(lymphocytic leukemia)及慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)。淋巴瘤(lymphoma)可包括(例如)淋巴樣及網狀內皮組織的惡性贅瘤諸如伯基特氏淋巴 瘤(Burkitt’s lymphoma)、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(包括，例如緩慢型非何杰金氏淋巴瘤(indolent non-Hodgkin’s lymphoma))，及淋巴球性淋巴瘤(lymphocytic lymphoma)。
一些實施例中，癌症為伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)、緩慢型非何杰金氏淋巴瘤(indolent non-Hodgkin’s lymphoma)(iNHL)、難治性iNHL(refractory iNHL)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)(MM)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)(CML)、急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia)(ALL)、B細胞ALL(B-cell ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)(AML)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)(SLL)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)(MDS)、骨髓增生疾病(myeloproliferative disease)(MPD)、被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)(MCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)(FL)、華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、T細胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)、B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)(DLBCL)、或邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma)(MZL)。一實施例中，癌症為微量殘餘疾病(MRD)。一實施例中，癌症為 DLBCL，包括活化B細胞型(ABC)-DLBCL(activated B-cell(ABC)-DLBCL)及生發中心B細胞(GCB)樣DLBCL(germinal center B-cell(GCB)-like DLBCL)。
某些實施例中，癌症為實質固態瘤，選自由以下所組成之群組：胰臟癌；膀胱癌；大腸直腸癌；乳癌，包括轉移性乳癌；攝護腺癌，包括雄性素依賴性及非雄性素依賴性攝護腺癌；腎癌，包括(例如)轉移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括(例如)非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)、及肺腺癌；卵巢癌，包括(例如)進行性上皮或原發性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌(gastric cancer)；食道癌；頭頸部癌症，包括(例如)頭頸部之鱗狀細胞癌；黑色素瘤；神經內分泌癌症，包括轉移性神經內分泌腫瘤；腦瘤，包括(例如)神經膠瘤、退行性寡樹突膠質細胞瘤、成人多形性膠質母細胞瘤、及成人退行性星狀細胞瘤；骨癌；及軟組織肉瘤。一些實施例中，癌症為胰臟癌。
所提供之任何治療方法可用以治療各種階段的癌症。例如，癌症階段包括(但不限於)早期、晚期、局部晚期、緩解期、難治期、緩解後再發期及進行期。如同本申請案中所述，同時標定PI3K/AKT及JAK/STAT路徑(藉由同時或連續投予)可提供新的治療以使患者的反應最適化及/或降低僅標定PI3K/AKT或JAK/STAT任一路徑所產生的抗性或復發。
個體
所提供之任何治療方法可用以治療已診斷或懷疑具有癌症的個體(例如人類)。如同本案所述，個體意指哺乳動物，包括(例如)人類。
一些實施例中，個體可為顯現一或多種與癌症或高度增生疾病有關之症狀的人類。某些實施例中，個體可為有風險、或在遺傳學角度或其他方面(例如危險因子)上有傾向發展癌症或高度增生疾病而已經或尚未診斷出的人類。本案所用之“有風險”的個體為有發展癌症風險的個體。個體可具有或可不具有可檢測之疾病，且在本案所述之治療方法之前可顯現或可不顯現可檢測之疾病。有風險之個體可具有一或多種所謂的危險因子，這些危險因子為與本案所述之癌症的發展有關之可量測參數。具有一或多個這些危險因子之個體比不具有這些危險因子的個體具有較高之發展癌症的可能性。這些危險因子可包括(例如)年齡、姓別、種族、飲食、以前病史、前驅疾病的存在、基因性(例如遺傳性)考量、及環境暴露。一些實施例中，有癌症風險的個體包括(例如)有親屬經歷過該疾病者，及由基因或生化標記測得其風險性者。
此外，個體可為接受一或多種標準療法諸如化學療法、放射療法、免疫療法、外科手術、或其組合之人類。因此，一或多種激酶抑制劑可在化學療法、放射療法、免疫療法、外科手術、或其組合之前、之期間、或之後投予。
某些實施例中，個體可為人類，其(i)對至少一種化學療法之治療為實質上有抗性的，或(ii)於化學療法之治療後復發，或(i)及(ii)二者。一些實施例中，個體對至少二種、至少三種、或至少四種化學療法之治療(包括標準或實驗性化學療法)有抗性(refractory)。
某些實施例中，個體對至少一種、至少二種、至少三種、或至少四種化學療法之治療(包括標準或實驗性化學療法)有抗性，這些化學療法選自：氟達拉濱(fludarabine)、利妥昔馬(rituximab)、奧比曲利馬(obinutuzumab)、烷基化劑、阿來吐珠馬(alemtuzumab)、及其他化學療法之治療諸如CHOP(環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿黴素(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、潑尼松(prednisone))；R-CHOP(利妥昔馬-CHOP(rituximab-CHOP))；hyperCVAD(高分次(hyperfractionated)之環磷醯胺(cyclophosphamide)、長春新鹼(vincristine)、阿黴素(doxorubicin)、地塞米松(dexamethasone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytarabine))；R-hyperCVAD(利妥昔馬-hyperCVAD(rituximab-hyperCVAD))；FCM(氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、雙羥蒽醌(mitoxantrone))；R-FCM(利妥昔馬(rituximab)、氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、雙羥蒽醌(mitoxantrone))；硼替佐米(bortezomib)及利妥昔馬(rituximab)；登西羅莫司(temsirolimus)及利妥昔馬(rituximab)；登西羅莫司 (temsirolimus)及Velcade®；碘-131托西吐莫馬(Iodine-131 tositumomab)(Bexxar®)及CHOP；CVP(環磷醯胺(cyclophosphamide)、長春新鹼(vincristine)、潑尼松(prednisone))；R-CVP(利妥昔馬-CVP(rituximab-CVP))；ICE(異磷醯胺(iphosphamide)、卡鉑(carboplatin)、伊妥波苷(etoposide))；R-ICE(利妥昔馬-ICE(rituximab-ICE))；FCR(氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、利妥昔馬(rituximab))；FR(氟達拉濱(fludarabine)、利妥昔馬(rituximab))；及D.T.PACE(地塞米松(dexamethasone)、沙利多邁(thalidomide)、順鉑(cisplatin)、Adriamycin®、環磷醯胺(cyclophosphamide)、伊妥波苷(etoposide))。
化學療法之治療(包括標準及實驗性化學療法)的其他實例乃述於下。此外，某些淋巴瘤之治療於Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma”The New England Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626；及Wierda,W.G.,“Current and Investigational Therapies for Patients with CLL”Hematology 2006,p.285-294中回顧。美國之淋巴瘤發病率型式乃概況地述於Morton,L.M.,et al.“Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),p.265-276中。
治療淋巴瘤或白血病之免疫治療劑實例包括(但不限於)利妥昔馬(rituximab)(諸如Rituxan)、阿來吐珠 馬(alemtuzumab)(諸如Campath、MabCampath)、抗-CD19抗體、抗-CD20抗體、抗-MN-14抗體、抗-TRAIL、抗-TRAIL DR4及DR5抗體、抗-CD74抗體、阿樸利馬(apolizumab)、貝伐西馬(bevacizumab)、CHIR-12.12、依帕珠馬(epratuzumab)(hLL2-抗-CD22人源化抗體)、格利西馬(galiximab)、ha20、替伊莫馬(ibritumomab tiuxetan)、魯米西馬(lumiliximab)、米拉吐珠馬(milatuzumab)、歐法吐沐馬(ofatumumab)、PRO131921、SGN-40、WT-1類似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西吐莫馬(tositumomab)、自體人類腫瘤衍生性HSPPC-96、及唯吐珠馬(veltuzumab)。其他免疫治療劑包括使用以個別患者腫瘤之基因組成為基底的癌症疫苗，諸如淋巴瘤疫苗之實例為GTOP-99(MyVax®)。
用於治療淋巴瘤或白血病之化學治療劑的實例包括阿地白介素(aldesleukin)、艾瓦地(alvocidib)、抗瘤酮AS2-1(antineoplaston AS2-1)、抗瘤酮A10(antineoplaston A10)、抗胸腺細胞球蛋白、阿米福汀三水合物(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼(aminocamptothecin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、β-阿立辛(beta alethine)、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)、苔蘚蟲素1(bryostatin 1)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、campath-1H、CC-5103、卡莫司汀(carmustine)、卡泊芬淨乙酸鹽(caspofungin acetate)、氯法拉濱(clofarabine)、順鉑 (cisplatin)、克拉曲演(Cladribine)(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)(Leukeran)、薑黃素(Curcumin)、環孢靈素(cyclosporine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)(Cyloxan，Endoxan，Endoxana，Cyclostin)、阿糖胞苷(cytarabine)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地塞米松(dexamethasone)、DT PACE、歐州紫杉醇(docetaxel)、多拉司他汀10(dolastatin 10)、阿黴素(Doxorubicin)(Adriamycin®，Adriblastine)、阿黴素氫氯酸鹽(doxorubicin hydrochloride)、恩拉他林(enzastaurin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、伊妥波苷(etoposide)、依維莫司(Everolimus)(RAD001)、芬維A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、黴法蘭(melphalan)、美司鈉(mesna)、夫拉平度(Flavopiridol)、氟達拉濱(Fludarabine)(Fludara)、格爾德黴素(Geldanamycin)(17-AAG)、異環磷醯胺(ifosfamide)、愛萊諾迪肯氫氯酸鹽(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(Lenalidomide)(Revlimid®，CC-5013)、淋巴激素活化性殺手細胞、黴法蘭(melphalan)、胺甲蝶呤(methotrexate)、雙羥蒽醌氫氯酸鹽(mitoxantrone hydrochloride)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱(nelarabine)、奧利默森(oblimersen)(Genasense)Obatoclax(GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、奧曲汰乙酸鹽((octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、草酸鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、PD0332991、聚乙二醇化微脂粒阿黴素氫 氯酸鹽(PEGylated liposomal doxorubicin hydrochloride)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、噴妥司汀(Pentstatin)(Nipent)、哌立福斯(perifosine)、潑尼松龍(Prednisolone)、潑尼松(Prednisone)、R-羅斯卡亭(R-roscovitin)(Selicilib，CYC202)、重組干擾素α、重組介白素-12、重組介白素-11、重組flt3配位體、重組人類促血小板生成素、利妥昔馬(rituximab)、沙莫司亭(sargramostim)、西地那非檸檬酸鹽(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、苯乙烯基碸(Styryl sulphones)、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、登西羅莫司(Temsirolimus)(CCl-779)、沙利多邁(Thalidomide)、治療用同種異體淋巴球、噻替哌(thiotepa)、指吡法尼(tipifarnib)、Velcade®(硼替佐米(bortezomib)或PS-341)、長春新鹼(Vincristine)(Oncovin)、長春新鹼硫酸鹽(vincristine sulfate)、長春瑞濱二酒石酸鹽(vinorelbine ditartrate)、伏立司他(Vorinostat)(SAHA)、伏立司他(vorinostat)、及FR(氟達拉濱(fludarabine)、利妥昔馬(rituximab))、CHOP(環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿黴素(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、潑尼松(prednisone))、CVP(環磷醯胺(cyclophosphamide)、長春新鹼(vincristine)及潑尼松(prednisone))、FCM(氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、雙羥蒽醌(mitoxantrone))、FCR(氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、利妥昔馬(rituximab))、 hyperCVAD(高分次之環磷醯胺(cyclophosphamide)、長春新鹼(vincristine)、阿黴素(doxorubicin)、地塞米松(dexamethasone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytarabine))、ICE(異磷醯胺(iphosphamide)、卡鉑(carboplatin)及伊妥波苷(etoposide))、MCP(雙羥蒽醌(mitoxantrone)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、及潑尼松龍(prednisolone))、R-CHOP(利妥昔馬(rituximab)加上CHOP)、R-CVP(利妥昔馬(rituximab)加上CVP)、R-FCM(利妥昔馬(rituximab)加上FCM)、R-ICE(利妥昔馬-ICE(rituximab-ICE))、及R-MCP(R-MCP)。
醫療性治療可補充或者與含幹細胞移植或治療之上述任何療法組合。改良方法之一實例為放射免疫療法，其中將單株抗體與放射性同位素粒子諸如銦In 111,釔Y 90、碘I-131組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西吐莫馬(Iodine-131 tositumomab)(Bexxar®)、釔-90替伊莫馬(Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®)、Bexxar®加上CHOP。
其他醫療步驟包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物學療法、酵素抑制劑療法、全身放射性照射、幹細胞輸注、以幹細胞支持的骨髓去除、體外處理的周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酵素技術、藥理學研究、低-LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素(bleomycin)、慣用外科手術、放射療法、及非去骨髓性同種異體造血幹細胞移稙。
故提供將個體致敏的方法，該個體(i)對至少一種化學療法之治療為實質有抗性的，或(ii)於化學療法之治療後復發，或(iii)對目前的慢性MPN療法發展出疾病持續性，或其任何組合，其中該方法包含將有效量之JAK抑制劑、及有效量之PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽投予該個體。致敏的個體為對涉及投予JAK抑制劑及PI3K抑制劑的治療有反應的個體，或為對此治療未發展出抗性者。一態樣中，JAK抑制劑為化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上接受之鹽，且PI3K抑制劑為化合物B、C、D、或E，或其醫藥上可接受之鹽。某態樣中，JAK抑制劑為化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，且PI3K抑制劑為化合物F或其醫藥上可接受之鹽。其他態樣中，JAK抑制劑為化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，且PI3K抑制劑為化合物D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、或E9、或其醫藥上可接受之鹽。另外態樣中，JAK抑制劑為化合物A或其醫藥上可接受之鹽，且PI3K抑制劑為化合物B。一些另外態樣中，JAK抑制劑為化合物A或其醫藥上可接受之氫氯酸鹽，且PI3K抑制劑為化合物B。其他態樣中，JAK抑制劑為魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，且PI3K抑制劑為化合物B。一些其他態樣中，JAK抑制劑為魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之磷酸鹽，且PI3K抑制劑為化合物B。
涉及JAK抑制劑及PI3Kδ抑制劑之投予的治療亦可將對藉化學療法之治療或藉單獨地投予JAK抑制劑所致的殺死細胞或細胞凋亡另具有抗性、已發展出抗性、或無反應之細胞予以敏化、或恢復敏感性。致敏或已恢復敏感性的細胞為對涉及JAK抑制劑及PI3Kδ抑制劑之投予的治療有反應的病變細胞。一些實施例中，JAK抑制劑及PI3K抑制劑之投予係藉由使細胞存活率的降低程度提高而將此MF細胞敏化或恢復敏感性。某些實施例中，細胞存活率的降低程度與僅單獨地與JAK抑制劑接觸相比，提高至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%。又，細胞存活率的降低程度可提高10%至99%、10%至90%、10%至80%、10%至70%、20%至99%、20%至90%、20%至80%、25%至95%、25%至90%、25%至80%、25%至75%、或30%至90%。
治療
本案中所用之“治療”為用於得到有利或期望結果(包括臨床結果)的方法。例如，有利或期望的臨床結果可包括下列之一或多者：(i)降低一或多種因疾病所致的症狀；(ii)減小疾病的程度，使疾病穩定(例如預防或延緩疾病的惡化)；(iii)預防或延緩疾病的擴散(例如轉移)；(iv) 預防或延緩疾病的發生或復發，延緩或放慢疾病的進展；(v)改善疾病狀態，提供疾病的緩解(不論是部分或全部)，降低治療疾病所需之一或多種其他藥物的劑量；(vi)延緩疾病的進展，增加生活品質，及/或(vii)延長存活率。
JAK抑制劑諸如化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，及PI3K-δ抑制劑諸如化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E或其醫藥上可接受之鹽之投予，可降低疾病的嚴重性。又，JAK抑制劑諸如化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，及PI3K-δ抑制劑諸如化合物F、化合物D1-D9、或化合物E1-D9或其醫藥上可接受之鹽之投予，可降低疾病的嚴重性。疾病嚴重性的降低可藉本案所述之方法以化學激素值(例如CCL2、CCL3、CCL4、CCL22)評估。
又，與相同個體治療前相應之一或多種症狀相比或與未接受此治療之其他個體之相應症狀相比，一或多種治療劑包括JAK抑制劑及/或PI3K-δ抑制劑之投予，可降低與癌症或骨髓增生失調相關的一或多種症狀之嚴重性至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%之任一者。
本案所用之“延緩”癌症或骨髓增生疾病的發展意指推遲、阻礙、放慢、阻滯、穩定、及/或延後疾病之發展。延緩可依病史及/或要治療之個體而有各種不同之時間長度。如同熟諳此藝者所顯知，充分或顯著的延緩實 際上可包含於並未發展出疾病之個體上的預防。“延緩”癌症或骨髓增生失調發展之方法為，與未使用該方法相比，可於給定時間範圍內降低疾病發展之可能性及/或於給定時間範圍內可降低疾病程度的方法。此些比較典型地係基於臨床研究、使用統計學上顯著之個體數目。疾病之發展可為可使用標準方法諸如常規身體檢查、抽血、乳房攝影術、影像、或活體組織切片而檢測出。發展亦可指疾病之進展，其最初可為檢測不到的，且包括發生、復發、及發作。
本案所提供之方法可用以治療癌細胞或骨髓增生疾病細胞之生長或增生。例如，癌症細胞具有造血源的、骨髓的、紅血球的、巨核細胞的、或顆粒細胞的前驅細胞。
本案亦提供降低人類病變細胞之細胞存活率的方法，其包含將JAK抑制劑或PI3Kδ抑制劑以足以可檢測地降低病變細胞之細胞存活率的量投予。與抑制劑不存在下之病變細胞的細胞存活率相比，將JAK抑制劑及/或PI3K抑制劑投予人類或令病變細胞與其接觸後之癌細胞的細胞存活率降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%。此外，與抑制劑不存在下之癌細胞的細胞存活率相比，將JAK抑制劑及PI3Kδ抑制劑投予人類或令癌細胞與其接觸後之病變細胞的細胞存活率降低10%至99%、10%至90%、10%至80%、20%至90%、20%至80%、20% 至70%。本領域中已知之任何適當方法、技術及分析可用於測量細胞存活率。例如，癌細胞之細胞存活率係藉流動式細胞測量術或免疫墨點法伴隨使用適當著色劑、染料、多核苷酸、多肽、或生物標記而測定。
本申請案亦提供降低人類病變細胞之AKT磷酸化、S6磷酸化、及/或ERK磷酸化的方法，其包含將JAK抑制劑或PI3K抑制劑以足以可檢測地降低病變細胞之AKT磷酸化、S6磷酸化、及/或ERK磷酸化的量投予人類。例如，與抑制劑不存在下之病變細胞的S6磷酸化相比，治療後之病變細胞的AKT、S6、及/或ERK磷酸化降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%。此外，與抑制劑不存在下之病變細胞的AKT及/或S6磷酸化相比，將JAK抑制劑及PI3K抑制劑投予人類或令癌細胞與其接觸後之病變細胞的AKT、S6及/或ERK磷酸化降低10%至99%、10%至90%、10%至80%、20%至90%、20%至80%、20%至70%。本領域中已知之任何適當方法、技術及分析可用於測量AKT磷酸化、S6磷酸化、及ERK磷酸化。例如，AKT磷酸化、S6磷酸化、及/或ERK磷酸化係藉流動式細胞測量術及免疫墨點法伴隨使用適當著色劑、染料、多核苷酸、多肽、或生物標記而測定。而且，本申請案亦提供降低人類病變細胞之STAT3磷酸化及/或STAT5磷酸化的方法，其包含將JAK抑制劑或PI3K抑制劑以足以可檢測地降低病變細胞之 STAT3磷酸化及/或STAT5磷酸化的量投予人類。例如，與抑制劑不存在下之病變細胞的S6磷酸化相比，治療後之病變細胞的STAT3及/或STAT5磷酸化降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%。此外，與抑制劑不存在下之病變細胞的STAT3及/或STAT5磷酸化相比，將JAK抑制劑及PI3K抑制劑投予人類或令癌細胞與其接觸後之病變細胞的STAT3及/或STAT5磷酸化降低10%至99%、10%至90%、10%至80%、20%至90%、20%至80%、20%至70%。本領域中已知之任何適當方法、技術及分析可用於測量STAT3磷酸化及/或STAT5磷酸化。例如，STAT3磷酸化反應及/或STAT5磷酸化係藉流動式細胞測量術及免疫墨點法伴隨使用適當著色劑、染料、多核苷酸、多肽、或生物標記測定。
本案亦提供降低樣品中之趨化激素(chemokine)製造的方法，其包含將樣品與JAK抑制劑及PI3K抑制劑以足以可檢測地降低樣品中之趨化激素製造的量接觸。與抑制劑不存在下之細胞中者相比，以JAK抑制劑及PI3K抑制劑接觸或投予後之趨化激素的製造或表現量降低至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%。趨化激素包括(但不限於)CCL2、CCL3、CCL4、CCL22、CXCL12、CXCL13、腫瘤壞死因子α、C反應蛋白、或其任何組合。本領域中已知之任何適當方法、技術 及分析可用於測量樣品中之趨化激素量。例如免疫分析法(或免疫學結合分析法)可用以定性地或定量地分析樣品中之趨化激素量。可應用技術之一般概述可見於一些輕易可得之手冊中，例如Harlow & Lane,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Using Antibodies：A Laboratory Manual(1999)。免疫分析法典型地使用專一結合至所選之蛋白質或抗原的抗體。抗體可藉任何一些熟諳此藝者熟知之方法製得。
有關體外或體內研究方面，化合物A、B、C、D、E、或魯索利替尼(ruxolitinib)之有效量可根據實驗條件調整。同樣地，化合物D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、或F之有效量可根據實驗條件調整以用於體外或體內研究。例如，化合物可以0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、或10.0μM的量使用。一些研究中，化合物之體外劑量可予計算以相當於化合物的臨床劑量。該計算可考慮各種因素，諸如蛋白質結合力及血漿濃度。例如，約1及約20nM之魯索利替尼(ruxolitinib)體外劑量可分別地相當於接受魯索利替尼(ruxolitinib)15-25毫克患者所檢出之潛在Cmin(亦即化合物之最小血漿濃度)、Cmax(亦即化合物之 最大血漿濃度)、Caverage(亦即化合物之平均血漿濃度)，而約695nM及約272nM化合物A體外劑量可分別地相當於接受化合物A 300毫克每日兩次之患者所檢出之潛在Cmax及Caverage，。另一實例中，約74nM、約200nM、及約421nM之化合物B可分別地相當於接受化合物B 150毫克每日兩次之患者所檢出之潛在Cmin、Caverage、及Cmax。咸了解體外劑量可依分析條件及其他計算因素而不同，且臨床劑量可依疾病適應症及患者狀況而不同。
給藥方案、投予順序、及投予路徑
本案所用之“治療有效量”意指足以調節JAK/STAT及/或PI3K路徑，以治療罹患適應症之個體(諸如人類)，或減輕適應症之現有症狀的量。治療有效量之測定在熟諳此藝者之能力範圍內，尤其是參照本案提供之詳細揭示內容。JAK抑制劑諸如化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量，及PI3K抑制劑諸如化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E及其醫藥上可接受之鹽之治療有效量可(i)降低病變細胞數；(ii)降低腫瘤尺寸；(iii)抑制、阻滯、放慢達某程度，且較佳地停止病變細胞浸潤至周邊器官中；(iv)抑制(例如放慢達某程度且較佳地停止)腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)預防或延緩腫瘤之發生及/或復發；及/或(vii)某程度地緩和與癌症或骨髓增生疾病有關之一或多種症狀。
根據本申請案之抑制劑的投藥方案可依適應 症、投予路徑、及病症嚴重性而變，例如依投予路徑而定，適當劑量可根據體重、體表面積、或器官尺寸而計算出。最終投藥方案則由主治醫師鑑於良好醫學實務，考量各種可修飾藥物作用的因素，例如化合物之特異活性、疾病狀態之本質及嚴重性、患者之反應、患者之年齡、條件、體重、姓別、及飲食、以及任何感染之嚴重性而決定。可列入考慮的額外因素包括投予時間及頻率、藥物組合、反應敏感性、及對療法之耐受性/反應。適於涉及任何本案所提配方之治療的劑量之進一步精確係常規地由熟練之醫師或操作者完成而不必過度實驗，尤其是參照所揭示之投藥資訊及分析法，以及人類臨床試驗中所觀察到的藥物動力學數據完成。適當劑量可經由使用已確立之用於測定體液或其他樣品中之藥劑濃度的分析法連同劑量反應數據而確定。
所選擇之配方及投予路徑可根據各別個體、該個體要治療的病症特性，且通常，主治醫師的判斷而量身訂做。例如，本案所述抑制劑的治療指數可藉將化合物修改或衍生化以標的性遞送至表現能識別該細胞本身之標記的病變細胞而增強。例如，如前所述地，化合物可連結至抗體，該抗體認識對癌細胞具選擇性或特異性的標記，故化合物被帶至細胞附近以局部地發揮其效果。例如參見Pietersz et al.,Immunol.Rev.,129：57(1992)；Trail et al.,Science,261：212(1993)；and Rowlinson-Busza et al.,Curr.Opin.Oncol.,4：1142(1992)。
投藥方案
治療有效量之JAK抑制劑諸如化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，及PI3K抑制劑諸如化合物B、化合物C、化合物D、或化合物E或其醫藥上可接受之鹽可以單一劑量或多次劑量提供以達到期望之治療終點。本案中所用之“劑量”意指個體(例如人類)每次攝取之活性成分(例如化合物A、例如化合物B、例如化合物C、例如化合物D、例如化合物E或其醫藥上可接受之鹽)的總量。
本申請案化合物之例示劑量可為約0.01毫克至約1500毫克、或約10毫克至約500毫克、或約25毫克至約400毫克、或約50毫克至約350毫克、或約75毫克至約300毫克、或約100毫克至約200毫克、或約10毫克、或約15毫克、或約20毫克、或約25毫克、或約30毫克、或約40毫克、或約50毫克、或約60毫克、或約75毫克、或約100毫克、或約125毫克、或約150毫克、或約175毫克、或約200毫克、或約225毫克、或約250毫克、或約275毫克、或約300毫克、或約325毫克、或約350毫克、或約375毫克、或約400毫克、或約425毫克、或約450毫克、或約475毫克、或約500毫克。應該理解的是，本案提及之“約”的數值或參數包括(及說明)關於該值或參數本身的實施例。例如，有關於“約x”之說明包括“x”本身之說明。
各自及每一種劑量變化之JAK抑制劑諸如化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，可與各自及每一種劑量變化之PI3K抑制劑諸如化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或其醫藥上可接受之鹽組合，就如同個別描述各自及每一種組合一樣。又，各自及每一種劑量變化之JAK抑制劑諸如化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽，可與各自及每一種劑量變化之PI3K抑制劑諸如化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9、或化合物F、或其醫藥上可接受之鹽組合，就如同個別描述各自及每一種組合一樣。例如，100毫克劑量之JAK抑制劑可與10、20、25，、35、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400毫克劑量之PI3K抑制劑投予。另外實施例中，200毫克劑量之JAK抑制劑可與10、20、25,、35、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400毫克劑量之PI3K抑制劑投予。另外實例包括300毫克劑量之JAK抑制劑可與10、20、25,、35、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400毫克劑量之PI3K抑制劑投予。一實施例中，使用200毫克化合物A及100毫克化合 物B或200毫克化合物A及150毫克化合物B於本申請案之方法中。例如，15毫克劑量之JAK抑制劑可與10、20、25,、35、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400毫克劑量之PI3K抑制劑投予。另外實例中，20毫克劑量之JAK抑制劑可與10、20、25,、35、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400毫克劑量之PI3K抑制劑投予。另外實例包括25毫克劑量之JAK抑制劑可與10、20、25,、35、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400毫克劑量之PI3K抑制劑投予。一實施例中，使用15毫克魯索利替尼(ruxolitinib)及150毫克化合物B、20毫克魯索利替尼(ruxolitinib)及150毫克化合物B、或25毫克魯索利替尼(ruxolitinib)及150毫克化合物B於本申請案之方法中。另外實施例中，使用15毫克魯索利替尼(ruxolitinib)及100毫克化合物B、20毫克魯索利替尼(ruxolitinib)及100毫克化合物B、或25毫克魯索利替尼(ruxolitinib)及100毫克化合物B於本申請案之方法中。劑量可每日投予一次或二次。
其他實施例中，所提供之方法包含持續地治療個體(例如人類)，其係藉投予可達到臨床效力的劑量之抑制劑或化合物或藉將劑量遞減至可保持效力之程度。特定實施例中，本案所提供之方法包含將20毫克至200毫克起始每日劑量之化合物投予個體(例如人類)，再於至少6 天期間增加該劑量至每日50毫克至400毫克之總劑量。另外實施例中，本案所提供之方法包含將1毫克至400毫克起始每日劑量之化合物投予個體(例如人類)，再於至少6天期間增加該劑量至每日10毫克至800毫克之總劑量。隨意地，該劑量可進一步地增至每日約150-750毫克。化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及/或化合物E、或其醫藥上可接受之鹽之劑量可遞增以增加直至達到臨床效力為止。又，化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9、或化合物F、魯索利替尼(ruxolitinib)、或其醫藥上可接受之鹽可遞增以增加直至達到臨床效力為止。可使用約10毫克、25毫克、約50毫克、約70毫克、約100毫克、或約125毫克、或約150毫克、或約200毫克、或約250毫克、或約300毫克之遞增量來增加劑量。劑量可每日、每其它日數、每星期二次、三次、四次、五次或六次、或每星期一次地增加。
投藥頻率將依所投予化合物之藥物動力學參數及投予路徑而定。JAK抑制劑之投藥頻率與PI3K抑制劑之投藥頻率可相同或不同。JAK抑制劑諸如化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽為一天投予一次或一天投予兩次。又，PI3K抑制劑諸如化合物B、C、D、E或其醫藥上可接受之鹽為一天投予一次或一天投 予兩次。此外，化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9、或化合物F、或其醫藥上可接受之鹽為一天投予一次或一天投予兩次。JAK抑制劑之投予及PI3K抑制劑之投予可一起或分開的。
投藥之劑量及頻率亦依藥物動力學及藥效學，以及毒性及治療效率數據而定。例如，有關於本申請案化合物之藥物動力學及藥效學資訊可經由臨床前之體外及體內研究收集，稍後於人類臨床試驗過程期間確立。因此，治療有效劑量可初始地由生化及/或以細胞為基礎之分析法中估算。然後，劑量可於動物模型中調配以達到期望之可調節PI3Kδ及/或表現或活性之循環濃度範圍。隨著人類研究的進行，有關於各種疾病及病症之適當劑量值及治療時間的進一步資訊將會出現。
化合物A及化合物B，以及魯索利替尼(ruxolitinib)及化合物B之毒性及治療效力可藉於細胞培養物或實驗動物中進行標準醫藥程序測得，例如測量LD50(50%群體致死的劑量)及ED50(50%群體治療有效的劑量)。毒性與療效之間的劑量比值為“治療指數”，其典型地以LD50/ED50比值表示。顯現大治療指數之化合物，亦即毒性劑量實質地高於有效劑量者為較佳。由此細胞培養分析法及另外動物研究中所得之數據可用於調配供人類 使用之劑量範圍。此些化合物之劑量較佳地落在包括ED50而具少許或無毒性之循環濃度(circulating concentration)範圍內。
化合物A、B、C、D、E或其醫藥上可接受之鹽可於餵食情況下投予。同樣地，化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、化合物E9、或化合物F、或其醫藥上可接受之鹽可於餵食情況下投予。術語餵食情況或其變化意指投予本化合物或其醫藥組成物之前或同時，消耗或攝取固體或液體形式之食物或任何適當形式之卡路里。化合物可在消耗卡路里(例如餐食)之數分鐘或數小時內投予個體(例如人類)。例如，JAK抑制劑及/或PI3K抑制劑在消耗卡路里之5-10分鐘、約30分鐘、或約60分鐘內投予個體(例如人類)。
投予順序
根據本申請案之投予順序亦可變化。化合物可依序地投予(例如連續性投予)或同時地投予(例如同時性投予)。例如，JAK抑制劑在PI3K抑制劑之前投予，或者PI3K抑制劑在JAK抑制劑之前投予。又，JAK抑制劑及PI3K抑制劑係同時地投予。此外，化合物之投予可與補充劑量組合。
連續性投予或依序地投予意指抑制劑、化合物、或藥物係以數分鐘、小時、天、或星期之時間間隔投予。化合物可以至少15分鐘、至少30分鐘、至少60分鐘、或1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、或2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、7星期、或8星期之時間間隔投予。當依序地投予時，化合物或藥物可以二或多次投予法投予，且化合物或藥物係含於個別之組成物內，而這些個別之組成物可含於相同或不同之包裝內。
同時性投予或同時地投予意指抑制劑、化合物、或藥物係以不超過少許分鐘或秒之間隔時間投予。化合物係以不超過約15分鐘、約10分鐘、約5分鐘、或約1分鐘之間隔時間投予。當同時地投予時，抑制劑或藥物乃含於個別組成物或相同組成物中。
本申請案顯示，JAK抑制劑及PI3Kδ抑制劑之投予可提供意想不到之協同作用或協同效應。本案中所用之協同作用或協同效應意指當活性組份為一起使用時所達成之效應大於化合物分別使用時所得效應之總和或大於單獨化合物所得之加成效應。協同效應可為當活性成分為下列者時達成：(1)共同調配於組合配方中且同時地投予或遞送；(2)以個別配方之方式連續地或同時地遞送；或(3)藉由一些其他方案。某些實施例中，協同效應可於當化合物以(例如)個別片劑、丸劑或膠囊形式、或藉以個別注射管作不同注射，而連續地投予或遞送時達成。
投予模式
根據本申請案之化合物可藉任何慣用方法，包括非經腸部及腸部技術而投予。非經腸部投予形式包括其中組成物藉由胃腸道以外的路徑投予者，例如靜脈內、動脈內、腹膜內、髓內、肌內、關節內、鞘內、及心室內注射。腸部投予形式包括(例如)經口、頰部、舌下、及直腸部投予。經上皮投予形式包括(例如)經黏膜投予及經皮投予。經黏膜投予包括(例如)腸部投予以及鼻部、吸入、及深層肺部投予；陰道投予；及頰部及舌下投予。經皮投予包括被動或主動經皮或經皮膚形式，包括(例如)貼片及電離子透入裝置，以及糊、膏、或軟膏之局部施用。非經腸部投予亦可使用高壓技術例如POWDERJECTTM完成。
例如，JAK抑制劑及PI3K抑制劑係獨立地經口、靜脈內或藉吸入法投予。一實施例中，JAK抑制劑以約10毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克、約40毫克、約50毫克、約75毫克、約100毫克、約150毫克、約200毫克、約225毫克、約250毫克、約275毫克、約300毫克、約350毫克、約400毫克、約450毫克、約500毫克、約550毫克、或約600毫克之劑量經口投予一次或兩次。其他實施例中，PI3K抑制劑以約50毫克、約100毫克、約150毫克、約200毫克、約225毫克、約250毫克、約275毫克、約300毫克、約350毫克、約400毫克、約450毫克、約500毫克、約550毫克、或約600毫克之劑量經口投予一次或兩次。另外實施 例中，JAK抑制劑(諸如化合物A或魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥上可接受之鹽)以約15毫克、約20毫克、約25毫克、約125毫克、約200毫克、約250毫克、或約300毫克之劑量經口投予一次或兩次。一些另外實施例中，PI3K抑制劑(諸如化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物D1、化合物D2、化合物D3、化合物D4、化合物D5、化合物D6、化合物D7、化合物D8、化合物D9、化合物E1、化合物E2、化合物E3、化合物E4、化合物E5、化合物E6、化合物E7、化合物E8、或化合物E9、或其醫藥上可接受之鹽)以約1毫克、約2毫克、約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約50毫克、約100毫克、約150毫克、約200毫克、約250毫克、約300毫克、或約400毫克之劑量經口投予一次或兩次。
醫藥組成物
一或多種治療劑諸如JAK抑制劑及/或PI3K抑制劑可各以純淨(neat)化合品形式投予或提供，但其典型、且最佳地以醫藥組成物或配方形式投予或提供化合物。因此提供醫藥組成物，其包括本申請案之化合物及生物相容性醫藥載劑(例如載體、佐劑、及/或賦形劑)。組成物可包括化合物，其為單獨活性劑或與其他藥劑諸如寡核苷酸或多核苷酸、寡肽或多肽、藥物、或激素組合，與一或多種醫藥上可接受之載劑混合。醫藥上可接受之載劑可 包括醫藥上可接受之載體、佐劑及/或賦形劑，且其他成分在與配方的其他成分可相容且對其接受者無害之範圍內被視為是醫藥上可接受的。
化合物可以相同或分別之配方投予。醫藥組成物包含本申請案之活性成分或化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑。用於醫藥組成物之調配及投予的技術可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co,Easton,Pa.,1990；and Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.)中。本案所述之醫藥組成物可使用任何慣用之方法例如混合法、溶解法、粒化法、製糖衣錠法、磨細法、乳化法、封裝法、截留法(entrapping)、熔融旋壓法(melt-spinning)、噴霧乾燥法、或凍乾法製造。最適之醫藥配方可由熟諳此藝者依投予路徑及期望劑量而決定。此些配方可影響所投予藥劑之物理狀態、安定性、體內釋放速率、及體內清除速率。依要治療的狀況而定，這些醫藥組成物可予以調配及全身地或局部地投予。
醫藥組成物可調配成含有適當醫藥上可接受之載劑，該載劑可包括(例如)惰性固態稀釋劑及填料、稀釋劑包括無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透促進劑、助溶劑及佐劑。例如，醫藥組成物可包含醫藥上可接受之載體、且隨意地可包含可幫助化合物或活性成分處理成可醫藥上使用之製劑的賦形劑及助劑。另一實例中，醫藥組成物可包含醫藥上可接受之載體、且隨意地可包含可幫助化合物 或活性成分處理成可醫藥上使用之製劑的賦形劑及助劑。投予模式通常決定載體的特性。例如，非經腸部投予配方可包括水溶性形式之活性化合物的水溶液。適於非經腸部投予的載體可選自鹽水、緩衝鹽水、右旋糖、水、及其他生理學上可相容之溶液。一實施例中，用於非經腸部投予的載體包括生理學上可相容之緩衝液諸如漢克氏溶液(Hanks’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、或生理學緩衝鹽水。在用於組織或細胞投予方面，使用適合所要穿透之特定障壁的穿透劑於配方中。此些穿透劑通常為本領域中已知。在包括蛋白質之製劑方面，配方可包括安定化材料諸如多元醇(例如蔗糖)及/或表面活化劑(例如非離子性表面活化劑)等等。
另外，供非經腸部使用之配方可包括分散液或製成適當油質懸浮注射劑的懸浮液。適當之親脂性溶劑或載劑包括脂肪油類諸如芝麻油，及合成脂肪酸酯類諸如油酸乙酯或三酸甘油酯，或微脂粒。水性懸浮注射劑可含有可增加懸浮液黏度的物質諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、聚葡萄糖、及其混合物。隨意地，懸浮液亦可含有適當安定劑或可增加化合物溶解度以容許製備高度濃縮溶液的用劑。可提供pH-敏感性溶解作用及/或活性劑之持續釋放的水性聚合物亦可用於作為包衣或基質結構，例如甲基丙烯酸系聚合物，諸如可得自Rohm America Inc.(Piscataway,N.J.)之EUDRAGITTM系列。乳膠例如水包油及油包水分散液亦可使用，隨意地藉乳化劑或分散劑 (表面活化材料；表面活化劑)安定化。懸浮液可含有懸浮劑諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠、及其混合物。
含有抑制劑或化合物之微脂粒亦可用於非經腸部投予。微脂粒通常衍生自磷脂或其他肪肪物質。微脂粒形式之組成物亦可含有其他成分諸如安定劑、防腐劑、賦形劑等等。較佳之脂肪包括磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)，天然及合成均可。微脂粒之形成方法為本領域已知。例如參見Prescott(Ed.),Methods in Cell Biology,Vol.XIV,p.33,Academic Press,New York(1976)。
調配以用於經口投予的製劑可為片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、糖衣錠、含錠、液體、凝膠、糖漿、漿液、酏劑、懸浮液、或粉末形式。具體闡明，用於經口使用之醫藥製劑可藉將活性化合物與固態賦形劑組合，隨意地將所得混合物研磨，再將顆粒混合物加工，將適當助劑加入(如有需要)後，以獲取片劑或糖衣錠核心而得。口服配方可使用型式類似於用於非經腸部使用所述之液態載體，例如緩衝水溶液、懸浮液等等。
一些實施例中，口服配方包括片劑、糖衣錠、及明膠膠囊。這些製劑可含有一或多種賦形劑，包括但不限於：(i)稀釋劑，諸如微晶纖維素及糖類，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；(ii)黏合劑，諸如乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、矽酸鋁鎂，得自玉 米、小麥、米、馬鈴薯等等之澱粉；(iii)纖維素材料，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、膠類諸如阿拉伯膠及黃蓍膠、及蛋白質諸如明膠及膠原；(iv)崩解劑或助溶劑諸如交聯聚乙烯基吡咯啶酮、澱粉類、瓊脂、藻酸或其鹽諸如藻酸鈉、或發泡性組成物；(v)潤滑劑諸如矽石、滑石、硬脂酸或其鎂或鈣鹽、及聚乙二醇；(vi)食用香料及甜味劑；(vii)著色劑及色素，例如用於識別產品或將活性化合物的量(劑量)特徵化，及(viii)其他成分諸如防腐劑、安定劑、膨脹劑、乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽、及緩衝劑。
明膠膠囊可包括由明膠所製成之推壓嵌合膠囊，以及由明膠及包衣諸如甘油或山梨糖醇所製成之軟、密封膠囊。推壓嵌合(push-fit)膠囊可含有與填料、黏合劑、潤滑劑、及/或安定劑等等混合之活性成分。軟膠囊中，活性化合物可溶於或懸浮於含或不含安定劑之適當流體諸如脂肪油、液態石蠟、或液態乙二醇中。
糖衣錠核心可具備適當包衣諸如濃縮糖溶液，其亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡伯波膠(carbopol gel)、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、塗料溶液、及適當有機溶劑或溶劑混合物。
製品及套組
包含抑制劑或化合物之組成物(包括例如配方 及單位劑量)可予製備及置於適當容器中，且標記有關適應症之治療。因此，亦提供製品，諸如包含單位劑型之化合物的容器，及含有化合物使用之指示之標籤。一些實施例中，製品為容器，其包含(i)單位劑型之JAK抑制劑及一或多種醫藥上可接受之載體、佐劑或賦形劑；及(ii)單位劑型之PI3K抑制劑及一或多種醫藥上可接受之載體、佐劑或賦形劑。
本案所用之“單位劑型(unit dosage form)”意指適於作為單位劑量之物體獨立單位，每一單位含有預定量之活性成分，或可於醫藥上可接受性載體中之化合物。熟諳此藝者理解，單位劑型可依投予模式而變化。用於人類個體之例示單位劑量值可為約0.01毫克至約1000毫克、或約10毫克至約500毫克、或約25毫克至約300毫克、或約50毫克至約200毫克、或約25毫克、約50毫克、約75毫克、約100毫克、約125毫克、或約150毫克、或約175毫克、約200毫克、或約250毫克、約300毫克、約350毫克、約400毫克、約500毫克、或約600毫克。用於人類個體之其他例示單位劑量值可為約1毫克至約200毫克、或約1毫克至約50毫克、或約1毫克至約25毫克、或約1毫克至約15毫克、或約2毫克至約25毫克、或約2毫克至約15毫克、或約2毫克至約10毫克、或約5毫克至約15毫克、或約5毫克至約10毫克、或約1毫克、或約2毫克、或約5毫克、或約10毫克、或約15毫克、或約20毫克。
套組亦予考慮。例如，套組可包含單位劑型之化合物，及含有組成物於治療醫學病症之使用指示的包裝說明書。一些實施例中，套組包含(i)單位劑型之JAK抑制劑及一或多種醫藥上可接受之載體、佐劑或賦形劑；及(ii)單位劑型之PI3K抑制劑及一或多種醫藥上可接受之載體、佐劑或賦形劑。例如，用於JAK抑制劑及PI3K抑制劑之單位劑型均為片劑(tablet)。套組之使用指示可用於治療癌症及骨髓增生失調，包括(但不限於)急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia)(ALL)、B細胞ALL(B-cell ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)(AML)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)(SLL)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)(MM)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)、緩慢型NHL(indolent NHL)(iNHL)、被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)(MCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)、華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、或瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)(DLBCL)、真性紅血球增多症(polycythemia vera)(PV)、原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)(PMF)、血小板增多症(thrombocythemia)、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)(ET)、自發性骨髓纖維化(idiopathic myelofibrosis)(IMF)、慢性骨 髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)(CML)、全身性肥大細胞增生症(systemic mastocystosis)(SM)、慢性中性粒細胞白血病(chronic neutrophilic leukemia)(CNL)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)(MDS)、及全身性肥大細胞疾病(systemic mast cell disease)(SMCD)。
實例 實例1. 化合物B對PI3K異構物及AKT磷酸化之效果
化合物B對第I類PI3K異構物之效果係使用體外生化酵素分析法於穩態濃度之腺苷三磷酸(ATP)測量。化合物B為如前文所述之(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)。
由於其與螢光標記之PIP3競爭結合至GRP-1普列克受質蛋白(pleckstrin)同源結構域蛋白，使用時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析法以監測3,4,5-肌醇三磷酸(PIP3)分子之形成。結果顯示，化合物B為PI3Kδ之選擇性抑制劑。對PI3Kδ之抑制作用為對PI3Kα之450倍為對PI3Kβ之210倍，且為對PI3Kγ之110倍。
此外，亦藉測量具有或不具有TPO活化之AKT及S6磷酸化的程度來檢測化合物B對PI3K信號路徑之效果。使用兩種細胞系，對TPO活化具敏感性或反應性之BaF3/MPL及UT-7/TPO。使細胞於0/1%FBS/RPMI 中餓兩小時(亦即於具有較少FBS之培養基生長)，其後以0.1、1.0、或2.0μM化合物B或載劑(0.1% DMSO，於RPMI)於37℃處理2小時。欲檢測經TPO活化之磷酸化反應，係將細胞以50奈克/毫升之人類重組TPO(Peprotech)於37℃處理或活化10分鐘。TPO活化作用或處理可反映病變細胞的狀況，因為PI3K路徑於骨髓纖維化中被TPO活化。以化合物及/或TPO處理後，收集細胞，以溶解緩衝液(Cell Signaling)溶解，藉SDS-PAGE分離，再藉西方墨點法使用對p-AKT Ser473或pS6 Ser235/236(Cell Signaling)具特異性的抗體進行分析。計算經處理之細胞的磷酸化程度，再與未經處理之細胞者(亦即以載劑作為陰性對照組)相比較。
結果顯示，經化合物B處理之細胞顯現降低之AKT(p-AKT Ser473)及S6(p-S6RP Ser235/236)磷酸化反應。與經載劑處理之細胞者相比，經0.1、1.0、或2.0μM化合物B及TPO處理之BaF3/MPL細胞顯現分別為51%或64%、或67%之p-AKT降低量，及分別為24%、27%、或41%之p-S6降低量。又，與經載劑處理者相比，經0.1、1.0、或2.0μM化合物B及TPO處理之U7-7/TPO細胞顯現分別為11%、44%、或55%之p-AKT降低量，及分別為13%、28%、或48%之S6降低量。
實例2. PI3K異構物於來自骨髓纖維化患者之前驅細胞中的表現
欲檢測PI3K異構物之表現，乃將CD34+細胞由健康個體(個體1-2)及由尚未接受任何先前治療(亦即單純的(naïve))(個體3-5)、及已慢性地接受魯索利替尼(ruxolitinib)(個體6-10)或化合物A(N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺)(個體11-13)之骨髓纖維化(MF)患者的周邊血液中分離出來。
使CD34+(CD34+/CD3-/CD14-/CD19-/CD66-)細胞以FACSAria(Beckman-Dickenson)標記及分選。將細胞溶解物(lysate)藉Simple Western使用Peggy(ProteinSimple)分析，再繪出AUC之圖以定量PI3K異構物的量。使用重組PI3K蛋白作為陽性對照組，及使用GAPDH將異構物之表現以總蛋白進行正規化(normalize)。
研究結果總結於表1中。所有樣品(亦即健康個體、未經處理及經處理之MF患者)當中，PI3Kδ的量在四種異構物當中為最高。
實例3. PI3K抑制劑對來自骨髓纖維化患者之前驅細胞中的細胞信號傳導之效果
此實例中，將PBMC由尚未接受治療(亦即單純的(naïve)患者)或接受魯索利替尼(ruxolitinib)(亦即已經rux處理之患者)之骨髓纖維化(MF)患者之全血中分離出來。將細胞以0.02、0.2、或2.0μM化合物B或載劑(0.1% DMSO，於0.1%FBS/RPMI)於37℃處理2小時。然後將細胞固定，滲透、及染色以供FACS分析。使用對p-AKT Ser473及pS6RP Ser235/236具特異性的抗體以使用流式細胞儀檢測CD34+/CD3-/CD14-/CD19/CD66-(BD Biosciences)限定細胞中之AKT磷酸化(p-AKT)及S6RP磷酸化(p-S6RP)。基礎(亦即未經TPO處理)之AKT及S6RP磷酸化之百分比係以載劑對照組(亦即表2中所示之“無TPO”數值)常規化。使用雙尾配對t檢定(GraphPad Prism)以計算出p值。p值<0.05視為是顯著的。
所有個體均具有JAK2V617F突變。沒有TPO活化作用之CD34+(CD34+/CD3-/CD14-/CD19-/CD66-)細胞中的基礎(basal)磷酸化量總結於表2中，且p值總結於表3中。結果顯示，與未經處理之MF前驅細胞相比，以化合物B處理之細胞顯現降低之p-AKT(表2)及p-S6RP(數據未示)量。此外，以較高濃度化合物B處理之細胞顯現較高之降低量。而且，降低之磷酸化或PI3K信號傳導於已接受或未接受化合物E之MF患者細胞中觀察到。此顯示化合物B導致對單純的(naïve)或有慢性魯索利替尼(ruxolitinib)治療之骨髓纖維化患者的PI3K信號傳導之劑量依賴性抑制作用。
又如上所述地，PBMC細胞係以化合物B及以TPO處理。將經TPO活化之AKT及S6RP磷酸化之百分比以經TPO處理之載劑者正規化。經TPO處理之細胞之磷酸化量的百分比總結於表4中，且p值總結於表5中。類似於沒有TPO處理者，以化合物B處理之細胞(得自單純的(naïve)或未接受魯索利替尼(ruxolitinib)的患者)顯現降低之p-AKT及p-S6RP量。又，化合物B對PI3K信號傳導之抑制作用為劑量依賴性。
實例4. 化合物C及D對AKT及S6PR磷酸化之效果
類似的研究係以PI3K抑制劑化合物C及D進行。PBMC來自已接受魯索利替尼(ruxolitinib)(rux)之MF患者及已接受化合物A之患者。將細胞以0、20.0、200.0、2000.0nM化合物C或D、於37℃處理2小時。將細胞以TPO處理10分鐘。將基礎p-AKT及p-S6RP量之百分比以載劑對照組正規化，且將經TPO處理者以經TPO處理之載劑對照組正規化。PI3K抑制劑化合物C及D之化學名分別為(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one)及(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈((S)-2,4-diamino-6-(((5-chloro-8-fluoro-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)(cyclopropyl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)。
結果顯示彼等於未經TPO處理及經TPO處理之細胞中的效果分別總結於表6及7中。類似於化合物 B，化合物C及D，如於MF前驅細胞中降低之AKT及S6RP磷酸化量所示，可抑制PI3Kδ信號傳導。又，化合物C及D可以劑量依賴性方式抑制p-AKT及p-S6RP，因為較高濃度之化合物C及D導致較高度降低之AKT/S6RP磷酸化或PI3K信號傳導。這兩種化合物均導致對PI3K信號傳導或AKT/S6RP磷酸化之抑制或降低。
實例5. PI3K抑制劑及/或JAK抑制劑於MF前驅細胞中之效果
此實例係檢測PI3K抑制劑及JAK2抑制劑對細胞生長及細胞凋亡之效果。欲測量對細胞生長之效果，乃將PBMC由已接受慢性魯索利替尼(ruxolitinib)之MF患者的全血中分離出來。將細胞染色且將CD34+細胞(CD34+/CD3-/CD14-/CD19-/CD66-)經由使用FACSAria分選而分離出來。將每96孔盤約10,000個細胞加於含有StemSpan CC110細胞激素混合物(cocktail)之StemSpan SFEM II培養基(STEMCELL technologies)中。將細胞以1.0μM化合物B、0.5μM魯索利替尼(ruxolitinib)、1.0μM化合物B與0.5μM魯索利替尼(ruxolitinib)之組合、或載劑(0.1% DMSO)處理。72小時後，使用CellTiter-Glo(Promega)測量細胞生長。將以化合物B及/或魯索利替尼(ruxolitinib)、或載劑處理之所有個體之原始數據收集一起，再使用雙尾配對t檢定(GraphPad)計算出p值。
如同表8所示，以化合物B及/或魯索利替尼(ruxolitinib)處理的細胞顯現降低之細胞存活率或細胞生長。較高百分比表示較多活細胞。以這兩種化合物均處理之細胞具有最高的抑制效應。此顯示PI3K抑制劑(諸如化合物B)及JAK抑制劑(諸如魯索利替尼(ruxolitinib))之組合導致細胞抑制作用增加。p值係以單獨地每一種化合物相對於組合計算出：化合物B相比於組合之p=0.0001，且魯索利替尼(ruxolitinib)相比於組合之p=0.0003。p值小 於0.5為顯著的。
欲測量細胞凋亡，乃將得自已接受慢性魯索利替尼(ruxolitinib)或化合物A之MF患者的PBMC染色且將CD34+細胞(CD34+/CD3-/CD14-/CD19-/CD66-)經由使用FACSAria分選而分離出來。將每96孔約10,000個細胞植入含有StemSpan CC110細胞激素混合物之StemSpan SFEM II培養基(STEMCELL technologies)中。將細胞以1.0μM化合物B、0.5μM魯索利替尼(ruxolitinib)、1.0μM化合物B與0.5μM魯索利替尼(ruxolitinib)之組合、或載劑處理。72小時後，藉將細胞以7-AAD/Annexin-V(GuavaNexin)標記、其後進行FACS分析以測量細胞死亡或細胞凋亡。p值係以單獨地每一種化合物相對於組合計算出：化合物B相比於組合之p=0.0001，且魯索利替尼(ruxolitinib)相比於組合之p=0.0001。p值小於0.5為顯著 的。
表9總結經魯索利替尼(ruxolitinib)處理之MF患者之Annexin-V陽性細胞之百分比，且表10總結經化合物A處理之患者之Annexin-V陽性細胞之百分比(實例2中之個體10-12)。因為Annexin-V標記細胞凋亡細胞，故較高百分比表示較多之細胞凋亡細胞，亦即細胞死亡增加。結果顯示，以化合物B或魯索利替尼(ruxolitinib)處理之細胞(得自經魯索利替尼(ruxolitinib)處理之MF患者)顯現誘發細胞凋亡，且以兩種化合物均處理之細胞顯現最高之細胞凋亡誘發。
此外，將得自MF患者之細胞以化合物B、C、或D與化合物A組合地處理。MF患者可為單純的(naïve)(亦即未曾接受任何治療)或已接受JAK抑制劑諸如魯索利替尼(ruxolitinib)或化合物A。經處理之細胞的細胞存活率及細胞凋亡乃如上所述地測量。
實例7. 以PI3Kδ抑制劑及JAK抑制劑組合治療
此研究評估化合物B及魯索利替尼(ruxolitinib)之組合治療於原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)、紅血球增多症後或本態性血小板增多症後之骨髓纖維化(post-polycythemia or post-essential thrombocythemia myelofibrosis)患者之效力及安全性。患者對最大臨床耐受魯索利替尼(ruxolitinib)療法可具有進行性或復發性疾病、或疾病持續性。具進展性(progressive)疾病之患者具有：(i)出現新的脾腫大，其於LCM之下觸摸得到至少5公分，(ii)基線(baseline)脾腫大為5-10公分，可觸摸距離增加超過或等於100%，在LCM之下，或(iii)基線脾腫大>10公分，可觸摸距離增加約50%，在LCM之下。又， 具有復發性疾病之患者具有：(i)於達到CR、PR、或CI後，低於至少CI之準則，或者貧血反應喪失持續至少1個月，或(ii)脾臟反應喪失持續至少一個月。又，疾病持續性(disease persistence)被定義為接受FDA認可之JAK抑制劑療法且符合下列準則之患者：復發性(relapsed)疾病、安定性(stable)疾病、或進展性疾病伴隨可觸摸得到之脾腫大(>5公分)持續8個星期以上，直至篩選查訪。
患者以魯索利替尼(ruxolitinib)、以20、15、或5毫克之穩定劑量(以血小板計數為基準)每日經口投予兩次達8個星期，其後以100毫克化合物B每日經口投予兩次連續28天週期(1個週期=28天)。2個週期後，患者可接受100或150毫克化合物B，每日經口投予兩次。患者接著接受與化合物B投予前相同劑量的魯索利替尼(ruxolitinib)每日經口投予兩次。研究之最小時程為6個月。
化合物B之血漿濃度係於低點(亦即投藥前)及高點(亦即投藥後1.5小時)時間點測量。各週期終了之時，於各週期終了之時評估患者之反應率、症狀困擾(symptom burden)、骨髓纖維化、及分子反應。反應率係根據骨髓纖維化研究及治療(Myelofibrosis Research and Treatment)之國際工作組(International Working Group)的準則，定義為優於安定性疾病者(包括臨床改善、部分改善、或完全改善、脾臟反應、貧血反應、症狀反應)。MF相關性症狀困擾係藉骨髓增生贅瘤症狀評量表 (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form)測定，而骨髓纖維化係藉歐州纖維化評分系統(European Fibrosis Scoring System)測定。血液樣品係用來測定PI3K/AKT磷酸化及其它磷酸化信號傳導中介者(例如AKT、S6、STAT3、STAT5、ERK、NFkB)、基因突變(例如JAK2V617F)、及全身性細胞激素及化學激素(例如IL-6、IL-1RA、IL-1B、IL-2、FGF、MIP1b、TNFα、CCL3、CCL4、CXCL12、CXCL13)的濃度。
類似的研究於原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)、紅血球增多症後或本態性血小板增多症後之骨髓纖維化(post-polycythemia or post-essential thrombocythemia myelofibrosis)患者中進行以評估化合物A與B之組合治療的效力及安全性。
實例8. PI3Kδ抑制劑及JAK抑制劑對PI3K/AKT及JAK/STAT5路徑之效果
此研究中，乃將PBMC由接受慢性(chronic)魯索利替尼(ruxolitinib)治療之五個MF患者(rux 1-rux 5)的全血中分離出來。將細胞以載劑、魯索利替尼(ruxolitinib)、及/或化合物B處理2小時，然後以TPO(50奈克/毫升(ng/mL))刺激10分鐘。使用之魯索利替尼(ruxolitinib)劑量為1或20nM且化合物B之劑量為45、200、或700nM。於接受魯索利替尼(ruxolitinib)15毫克、一日兩次之患者中，20nM及1nM體外(in vitro)劑 量可分別相當於Cmax及Cmin。
然後將經處理的細胞固定、滲透(permeabilize)及染色以供使用以BD FACSDiva軟體分析的FACSCalibur進行FACS分析。在PI3K/AKT路徑的分析方面，使用對p-S6RP具特異性的抗體以使用流動式細胞測量術定量經TPO刺激之CD34+(DAPI)/CD3-(pacific blue)/CD14-(pacific blue)/CD19-(pacific blue)/CD66-(pacific blue)限定CD34細胞中之磷酸化S6RP(p-S6RP)之比例。在JAK/STAT5路徑方面，使用對p-STAT5具特異性的抗體以使用流動式細胞測量術定量經TPO刺激之CD34+(DAPI)/CD3-(pacific blue)/CD14-(pacific blue)/CD19-(pacific blue)/CD66-(pacific blue)限定CD34細胞中之磷酸化STAT5(p-STAT5)之比例。p值係藉將僅以魯索利替尼(ruxolitinib)處理之群組與以魯索利替尼(ruxolitinib)及化合物B均處理之群組相比較而測得。結果總結於表11及12中。
如同表11所示，與以載劑處理之細胞者相比，以45、200、或700nM化合物B處理之經TPO刺激之細胞的p-S6RP量分別降低(亦即p-S6RP被抑制)40%、52%、或60%。僅以1nM魯索利替尼(ruxolitinib)處理之細胞中，pS6RP量未被抑制。又，僅以20nM魯索利替尼(ruxolitinib)處理之細胞中，pS6RP量被抑制或降低69%。以20nM魯索利替尼(ruxolitinib)及以45、200、或700nM化合物B處理之細胞中，p-S6RP量分別降低或 抑制78%、82%、及86%。如同表12所示，以魯索利替尼(ruxolitinib)及化合物B均處理之細胞的pSTAT5量比起僅以魯索利替尼(ruxolitinib)或僅以化合物B處理之細胞者為低。
這些結果顯示，將化合物B加至已接受慢性魯索利替尼(ruxolitinib)之MF患者中可提供另外的利益，因為當魯索利替尼(ruxolitinib)於Cmin(亦即1nM)時，化合物B可提供目標抑制作用，而當魯索利替尼(ruxolitinib)於Cmax(亦即20nM)時，化合物B可增加目標覆蓋範圍(target coverage)。
實例9. 於健康個體及MF患者中之PI3K/AKT路徑
此研究係測定健康個體(n=3)、已接受魯索利替尼(ruxolitinib)超過6個月之MF患者(rux-慢性)(n=5)、及未接受魯索利替尼(ruxolitinib)先前治療之MF患者(亦即rux-naïve)(n=4)之基礎(basal)(亦即無TPO刺激)及TPO刺激之p-AKT及p-S6RP之原始(raw)平均螢光強度(MFI)值。使用與上述相同之方法將CD34+細胞分離出來，再藉FACS、於光電倍增管(PMT)電壓下、於FACS Calibur機器分析。將數據以BD FACSDiva軟體分析。將得自未標記細胞之MFI值由樣品之MFI值中扣除。
結果示於表13中。與rux-naïve患者及健康個體相比，慢性-rux患者在基礎(亦即無TPO刺激或0奈克/毫升TPO)及TPO刺激之p-S6RP均表現增加之原始MFI值。此顯示PI3K/AKT路徑在慢性地接受魯索利替尼(ruxolitinib)之MF患者中為活化的。與rux-naïve患者相比，慢性-rux患者具基礎p-S6RP值的2倍增加，且具經 TPO刺激之p-S6RP值的2.9倍增加。又，與rux-naïve患者相比，慢性-rux患者具基礎p-AKT值的1.4倍增加，且具經TPO刺激之p-AKT值的1.5倍增加。此顯示，PI3K/AKT路徑可於慢性-rux患者中活化。
實例10. PI3Kδ抑制劑及/或JAK抑制劑對JAK/STAT3路徑之效果
此研究係檢測Pfeiffer細胞(生發中心B細胞(GCB)樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞系)中之磷酸化STAT3(pSTAT3)(亦即STAT3信號傳導)之量。在非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)當中，DLBCL為極異源性疾病。活化之B細胞(ABC)-DLBCL及GCB-DLBCL為DLBCL之亞型。增加之STAT3活化經常在這兩種亞型中觀察到；已有報告指出pSTAT3之增加於約47%之ABC-DLBCL及約30%之GCB-DLBCL患者中發現(Blood 111：1515-1523,2008；Journal Clinical Oncology 31：4520-4528,2013)。此顯示JAK/STAT3路徑於ABC-DLBCL及GCB-DLBCL中活化。
將Pfeiffer細胞以0、1、3、或10奈克/毫升介白素6(IL6)(每群之n=1)刺激4小時以活化STAT3(亦即增加pSTAT3量)。將細胞採收，溶解及藉西方墨點法分析。使用對pSTAT3(Tyr705)及總STAT3具特異性的抗體以分別檢測pSTAT3及總STAT3之量。原始pSTAT3量係使用密度測定法軟體(Image Studio)定量，再以總STAT3量正規化。
與載劑對照組(0奈克/毫升IL6)者相比，將IL6加至Pfeiffer細胞可增加pSTAT3量(亦即STAT3活化)達2.8倍(1奈克/毫升IL6)、3.8倍(3奈克/毫升IL6)、及2.5倍(10奈克/毫升IL6)。此分析法中藉IL6所誘導增加的pSTAT3量可相當於在ABC-DLBCL GCB-DLBCL患者中所觀察到之增加的pSTAT3量(亦即STAT3活化)(Journal Clinical Oncology 31：4520-4528,2013)。
接著，將Pfeiffer細胞以IL6(0或3奈克/毫升)、化合物A(0、136、272、或695nM)、及/或化合物B(0、74、200、或421nM)(每群之n=4)處理96小時。此分析法中之劑量可相當於臨床設定中所用者。74nM、200nM、及421nM化合物B之體外劑量可分別相當於接受150毫克化合物B一日兩次以供CLL治療之患者所檢測的潛在(potential)Cmin、Caverage、及Cmax。又，695nM及272nM化合物A之體外劑量可分別相當於接受300毫克化合物A一日兩次以供骨髓纖維化治療之患者所檢測的潛在Cmax及Caverage。此外，136nM化合物A之體外劑量 相當於接受300毫克化合物A一日一次之患者所檢測之潛在Caverage。
細胞存活率係使用CellTiter-Glo冷光細胞存活率分析法(Promega)測定。將活細胞百分比以未經化合物A或化合物B處理之群組正規化，且計算出標準差。結果總結於表14中。與未以IL6刺激之細胞相比，以IL6刺激之細胞顯現降低之對化合物B之敏感性。又，於以IL6、化合物A、及化合物B處理之細胞中，細胞存活率與以IL6且僅以任一種化合物處理之細胞者相比為降低的。這些結果顯示，PI3K-δ抑制劑(諸如化合物B)及JAK抑制劑(諸如化合物A)之組合治療可對DLBCL患者，諸如ABC-DLBCL或GCB-DLBCL提供有潛力之治療利益。而且，PI3K-δ抑制劑(諸如化合物B)及JAK抑制劑(諸如化合物A)之組合治療可於治療、預防、或延緩對現行治療之抗性或復發提供有潛力之利益。

Claims (27)

  1. 一種JAK抑制劑及PI3K抑制劑用於製造治療過度增生失調的藥物之用途。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該JAK抑制劑選自由以下所組成之群組：魯索利替尼(ruxolitinib)、法卓替尼(fedratinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴利西替尼(baricitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、迪西諾替尼(decernotinib)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、GLPG0634、GLPG0788、或N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該JAK抑制劑係以15至300毫克之劑量投予。
  4. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該PI3K抑制劑選自以下之群組：XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235、及GDC-0980、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕里昔(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6- 基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮、(S)-2,4-二胺基-6-(環丙基(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1- (5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(3-氰苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(8-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-5-(二氟甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈；或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該PI3K抑制劑係以10毫克至300毫克之劑量投予。
  6. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其進一步包含一或多種選自以下之治療劑：Abl抑制劑、ACK抑制劑、A2B抑制劑、ASK抑制劑、極光激酶(Aurora kinase)抑制劑、BTK抑制劑、BRD抑制劑、c-Kit抑制劑、c-Met抑制劑、CAK抑制劑、CaMK抑制劑、CDK抑制劑、CK抑制劑、DDR抑制劑、EGFR抑制劑、FAK抑制劑、Flt-3抑制劑、FYN抑制劑、GSK抑制劑、HCK抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、IDH抑制劑、IKK抑制劑、KDR抑制劑、LCK抑制劑、LOX抑制劑、 LOXL抑制劑、LYN抑制劑、MMP抑制劑、MEK抑制劑、MAPK抑制劑、NEK9抑制劑、NPM-ALK抑制劑、p38激酶抑制劑、PDGF抑制劑、PK抑制劑、PLK抑制劑、PK抑制劑、PYK抑制劑、SYK抑制劑、TPL2抑制劑、STK抑制劑、STAT抑制劑、SRC抑制劑、TBK抑制劑、TIE抑制劑、TK抑制劑、VEGF抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療用抗體或其任何組合。
  7. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該JAK抑制劑之投予係在PI3K抑制劑投予之前、同時、或之後。
  8. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該JAK抑制劑及PI3K抑制劑係經口投予。
  9. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該過度增生失調為選自由以下所組成之群組的骨髓增生失調：真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維化(PMP)、血小板增多症、本態性血小板增多症(ET)、自發性骨髓纖維化(IMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、全身性肥大細胞增生症(SM)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、或全身性肥大細胞疾病(SMCD)。
  10. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該過度增生失調為選自由以下所組成之群組的癌症：伯 基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)、緩慢型非何杰金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、多發性骨髓瘤(MM)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生疾病(MPD)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)包括活化B細胞型(ABC)-DLBCL及生發中心B細胞(GCB)樣DLBCL、或邊緣區淋巴瘤(MZL)。
  11. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該患者對高度增生失調的治療具抗性或復發。
  12. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該患者對魯索利替尼(ruxolitinib)的治療具抗性或復發。
  13. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之用途，其中該患者先前未曾治療高度增生失調。
  14. 一種JAK抑制劑及PI3K抑制劑用於製造降低細胞存活率、降低增生、或增加細胞凋亡的藥物之用途。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該JAK抑制劑選自由以下所組成之群組：魯索利替尼(ruxolitinib)、法卓替尼(fedratinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴利西替尼 (baricitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、迪西諾替尼(decernotinib)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、NS018、GLPG0634、GLPG0788、或N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苄醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如申請專利範圍第14至15項中任一項之用途，其中該PI3K抑制劑選自以下之群組：XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235、及GDC-0980、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕里昔(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、ZSTK474、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-羧腈；(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮、(S)-2,4-二胺基-6-(環丙基(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙 胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(3-氰苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(8-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氟-4- 側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-羧腈、(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(3-氰苯基)-5-(二氟甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧腈；或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如申請專利範圍第14至15項中任一項之用途，其中該細胞係由具有高度增生失調的個體中分離出來，該高度增生失調選自由以下所組成之群組：真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維化(PMF)、血小板增多症、本態性血小板增多症(ET)、自發性骨髓纖維化(IMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、全身性肥大細胞增生症(SM)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、或全身性肥大細胞疾病(SMCD)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)、緩慢型非何杰金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、多發性骨髓瘤(MM)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生疾病(MPD)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)包括活化B細胞型(ABC)-DLBCL及生發中心B細胞(GCB)樣 DLBCL、或邊緣區淋巴瘤(MZL)。
  18. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之JAK抑制劑、治療有效量之PI3K抑制劑、及醫藥上可接受之賦形劑。
  19. 一種套組，其包含醫藥組成物及標籤，其中該醫藥組成物包含治療有效量之JAK抑制劑、治療有效量之PI3K抑制劑、及醫藥上可接受之賦形劑。
  20. 一種PI3K抑制劑用於製造治療高度增生失調的藥物之用途。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其進一步包含使用JAK抑制劑。
  22. 如申請專利範圍第20至21項中任一項之用途，其中該高度增生失調為骨髓增生失調。
  23. 如申請專利範圍第20至21項中任一項之用途，其中該高度增生失調為癌症。
  24. 一種產品，其含有JAK抑制劑及PI3K抑制劑作為組合製劑以同時、分別或連續用於療法中。
  25. 一種產品，其含有JAK抑制劑及PI3K抑制劑作為組合製劑以同時、分別或連續用於治療高度增生失調。
  26. 如申請專利範圍第25項之產品，其中該高度增生失調為骨髓增生失調。
  27. 如申請專利範圍第25項之產品，其中該高度增生失調為癌症。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113015527A (zh) * 2018-08-21 2021-06-22 西拉肿瘤学公司 治疗骨髓纤维化的血小板计数诊断方法

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2020121929A (ru) * 2014-01-15 2020-07-13 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
NZ726055A (en) 2014-06-13 2018-04-27 Gilead Sciences Inc Quinazolinone derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX2016016528A (es) 2014-06-13 2017-03-27 Gilead Sciences Inc Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa.
KR20170012560A (ko) 2014-06-13 2017-02-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
ES2833025T3 (es) 2014-06-13 2021-06-14 Gilead Sciences Inc Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
NZ727185A (en) * 2014-06-24 2018-04-27 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20180006386A (ko) 2015-04-22 2018-01-17 얼라이브젠 유에스에이 인코포레이티드 신규한 근육 소모 질환 치료용 하이브리드 ａｃｔｒｉｉｂ 리간드 트랩 단백질
WO2016196991A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Children's Hospital Medical Center Therapeutic targeting of myeloproliferative neoplasms by dusp1 inhibition
CN106316964B (zh) * 2015-06-26 2019-06-25 苏州泽璟生物制药股份有限公司 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物
EP3355871A1 (en) * 2015-10-02 2018-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combinations of the btk inhibitor gs-4059 with inhibitors selected from a jak, ask1, brd and/or mmp9 inhibitor to treat cancer, allergic disorders, autoimmune diseases or inflammatory diseases
US20170173034A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
US10792283B2 (en) 2016-03-05 2020-10-06 Hangzhou Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinoline analogs as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2017209766A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Q3 Medical Devices Limited Stent
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
BR112019001615A2 (pt) * 2016-07-27 2019-04-30 Acceleron Pharma Inc. métodos e composições para tratar mielofibrose
IL278345B2 (en) * 2018-04-30 2024-05-01 Kartos Therapeutics Inc Cancer treatment methods
JP2021523114A (ja) * 2018-05-04 2021-09-02 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リンパ腫の治療方法
WO2019231819A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
BR112021005518A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-29 Impact Biomedicines, Inc. métodos para tratar distúrbios mieloproliferativos
EA202190751A1 (ru) * 2018-09-25 2021-06-28 Импакт Биомедисинс, Инк. Способы лечения миелопролиферативных расстройств
WO2020185856A1 (en) * 2019-03-11 2020-09-17 The Children's Medical Center Corporation Methods for increasing platelet production
AU2020415440A1 (en) * 2019-12-26 2022-08-04 Actuate Therapeutics, Inc. Compounds for the treatment of myelofibrosis
WO2021164789A1 (zh) * 2020-02-21 2021-08-26 南京明德新药研发有限公司 一种吡唑并嘧啶类化合物的晶型及其应用
CN117794546A (zh) * 2021-08-10 2024-03-29 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 莫洛替尼组合疗法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
ES2605792T3 (es) 2004-05-13 2017-03-16 Icos Corporation Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana
CA2567883A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-15 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
AR064106A1 (es) * 2006-12-05 2009-03-11 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolina sustituida utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos hiper-proliferativos asociados con la angiogenesis
MX2009009792A (es) * 2007-03-12 2009-09-23 Cytopia Res Pty Ltd Compuestos de fenil amino pirimidina y usos de los mismos.
HUE025283T2 (en) 2007-08-02 2016-03-29 Gilead Biologics Inc LOX and LOX2 inhibitors and their use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8652843B2 (en) 2008-08-12 2014-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. DDR1-binding agents and methods of use thereof
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
AU2011212830B2 (en) 2010-02-04 2014-05-22 Gilead Biologics, Inc. Antibodies that bind to lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) and methods of use therefor
JP5878538B2 (ja) 2010-08-27 2016-03-08 ギリアド バイオロジクス, インク.Gilead Biologics, Inc. マトリクスメタロプロティナーゼ９に対する抗体
EP2683377A1 (en) * 2011-03-11 2014-01-15 Gilead Calistoga LLC Combination therapies for hematologic malignancies
EP2749572A4 (en) 2011-08-23 2015-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NEW ANTI-DDR1 ANTIBODY WITH ANTITUMORACTIVITY
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
MX2014005927A (es) * 2011-11-15 2014-06-05 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de la fosfoinositida-3-cinasa y un modulador de la senda del transductor y activador de la señal de transcripcion 5 de la cinasa janus 2.
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113015527A (zh) * 2018-08-21 2021-06-22 西拉肿瘤学公司 治疗骨髓纤维化的血小板计数诊断方法

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Publication number Publication date
US20150148345A1 (en) 2015-05-28
EP3074016A2 (en) 2016-10-05
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