JP2022540395A - 細胞結合性分子－チューブリシン誘導体共役体及びその調製方法 - Google Patents

細胞結合性分子－チューブリシン誘導体共役体及びその調製方法 Download PDF

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イェー，ハンボー
ガイ，シュン
ライ，ヂュァン
リー，ウェンジュン
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Abstract

本発明は、分岐（側鎖）連結体による、チューブリシン誘導体（同族体）と細胞結合分子との共役を含み、その結果として得られる共役体は、より良好な薬物動態特性を有し、従って、より正確な標的化及び異常細胞の殺傷を可能にする。本発明はまた、細胞結合剤へのチューブリシン同族体の共役及びそこに含まれる分子を合成するための方法、並びに該共役体を用いた癌、感染症、及び自己免疫疾患の標的治療に関する。長鎖分岐連結体とチューブリシンとの共役体は、標的送達中の半減期を延長させ、血液循環中の非標的細胞、組織、又は器官への曝露を最小限に抑え、これにより、オフ－ターゲット毒性を減少させる。

Description

本発明は、分枝（側鎖）連結体を用いた、チューブリシン誘導体（同族体）と細胞結合分子との共役体に関し、得られた共役体は、より優れた薬物動態特性を有し、より正確に異常細胞を標的として死滅させることができる。本発明はまた、チューブリシン誘導体（同族体）と細胞結合剤との共役方法、それらに含まれる分子を合成するための方法、並びに癌、感染症、及び自己免疫疾患の標的治療のための共役体の使用方法に関する。
再発／難治性ホジキンリンパ腫に対する「Ａｄｃｅｔｒｉｓ」（非特許文献１及び２）及び再発性ＨＥＲ２陽性乳癌に対する「Ｋａｄｃｙｌａ」（非特許文献３及び４）の臨床的成功により、抗体－薬物共役体（ＡＤＣ）は、最も有望な癌の標的治療の１つとなっている。ＡＤＣの３つの構成要素、即ち、モノクローナル抗体、細胞毒性剤、及び連結体は全て、ＡＤＣの成功の重要な要因となる（非特許文献５及び６）。ＡＤＣの各構成要素の研究は、３０年にわたって続けられている。連結体は、薬剤上の特定の反応性官能基と反応し、ヒト血液循環系での安定性を有する一方で、細胞の抗原に結合して細胞内に取り込まれた後、薬物を容易に放出することができなければならず、連結体－ペイロード部分が血液循環においてオフターゲットであると、正常な組織を損傷しないことが重要であるが、既存の連結技術は依然として制限されている（非特許文献７～１０）。
初期のＡＤＣは、主に液体腫瘍の標的化された治療に使用されていたが、使用される連結体が非常に不安定であったため、遊離薬物が血液循環中に放出され、オフターゲット毒性が生じていた（非特許文献１１）。今日の世代のＡＤＣでは、連結体がより安定であり、且つ細胞毒性剤も活性が高い（非特許文献１２）。しかしながら、オフターゲット毒性は、現在でもＡＤＣ薬物開発における主要な課題の１つである（非特許文献１３）。例えば、安定した（切断不可能な）ＭＣＣ連結体を使用するＴ－ＤＭ１（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））は、ＨＥＲ２陽性転移性乳がん（ｍＢＣ）の患者又は既にｍＢＣの治療を受けたか、若しくはアジュバント療法から６か月以内にＨＥＲ２腫瘍が再発した患者に対して、臨床試験では大きな利益を示した（非特許文献１４～１６）。しかし、Ｔ－ＤＭ１は、ＨＥＲ２陽性の切除不能な局所進行性又は転移性乳癌の患者に対する一次治療として、またＨＥＲ２陽性の進行胃癌の二次治療として、副毒性と有効性とを比較したところ、患者の利益は僅かであるため、臨床試験は失敗であった（非特許文献１７～２０）。
オフターゲット毒性の問題に対処するために、ＡＤＣの化学と設計の研究開発は現在、単にペイロードの効力を超えて、連結体－ペイロードコンパートメント及び共役化学の範囲へ拡大しており、特に、標的／標的疾患に向けたＡＤＣの連結体－ペイロードの活性に対処している（非特許文献２１～２２）。今日、多くの薬剤開発者及び学術機関は、循環半減期が長く、有効性が高く、オフターゲット毒性が低下する可能性があり、ＡＤＣのインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）薬物動態（ＰＫ）特性の範囲が狭く、ＡＤＣ生産におけるバッチ間の一貫性が向上すると考えられる、信頼性の高く、特異的な新規の共役連結体及び部位特異的なＡＤＣ共役の方法の確立に重点を置いている（非特許文献２３～２７）。これまでに報告されたこれらの特定の共役方法には、操作されたシステインの挿入（非特許文献２８～２９、特許文献１～５）、セレノシステイン（非特許文献３０～３１、特許文献６）、パーフルオロ芳香族試薬を含むシステイン含有タグ（非特許文献２７）、チオールフコース（非特許文献３３）、非天然アミノ酸（非特許文献３４～３７、特許文献７～１７）、ジブロモマレミドを再架橋することによる還元型分子間ジスルフィドへの結合（非特許文献３８）、ビススルホン試薬（非特許文献３９、特許文献１８～１９）、ジブロモピリダジンジオン（非特許文献４０）、ガラクトシルトランスフェラーゼ及びシアリルトランスフェラーゼ（非特許文献４１、特許文献２０）、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）（非特許文献４２、特許文献２１～２５）、ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）（非特許文献４３）、ソルターゼＡ（非特許文献４４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍｏｂａｒａｅｎｓｅトランスグルタミナーゼ（ｍＴＧ）（非特許文献４５～４６、特許文献２６）又は微生物トランスグルタミナーゼ（ＭＴＧａｓｅ）（非特許文献４７～４８、特許文献２７～２８）で遺伝的に導入されたグルタミンタグ、タンパク質の主鎖の外側に形成されるイソペプチド結合－ペプチド結合を形成する酵素／細菌（非特許文献４９～５１）が含まれる。
米国特許第８，３０９，３００号公報 米国特許第７，８５５，２７５号公報 米国特許第７，５２１，５４１号公報 米国特許第７，７２３，４８５号公報 国際公開ＷＯ２００８／１４１０４４号公報 米国特許第８，９１６，１５９号公報 米国特許第８，７７８，６３１号公報 米国特許出願公開第２０１００１８４１３５号公報 国際公開ＷＯ２０１０／０８１１１０号公報 国際公開ＷＯ２００６／０６９２４６号公報 国際公開ＷＯ２００７／０５９３１２号公報 米国特許第７，３３２，５７１号公報 米国特許第７，６９６，３１２号公報 米国特許第７，６３８，２９９号公報 国際公開ＷＯ２００７／１３０４５３号公報 米国特許第７，６３２，４９２号公報 米国特許第７，８２９，６５９号公報 国際公開ＷＯ２０１３／１９０２７２号公報 国際公開ＷＯ２０１４／０６４４２４号公報 米国特許出願公開第２０１４０２９４８６７号公報 米国特許第７，９８５，７８３号公報 米国特許第８，０９７，７０１号公報 米国特許第８，３４９，９１０号公報 米国特許出願公開第２０１４０１４１０２５号公報 米国特許出願公開第２０１００２１０５４３号公報 米国特許第８，８７１，９０８号公報 米国特許出願公開第２０１３０１８９２８７号公報 米国特許第７，８９３，０１９号公報
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出願人は、ブロモマレイミド及びジブロモマレイミド連結体（国際公開ＷＯ２０１４／００９７７４号公報）、２，３－二置換コハク酸／２－一置換／２，３－二置換フマル酸又はマレイン酸連結体（国際公開ＷＯ２０１５／１５５７５３号公報及び国際公開ＷＯ２０１６０５９６２２８号公報）、アセチレンジカルボン酸連結体（国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８０号公報及び国際公開ＷＯ２０１６０５９６２２８号公報）、又はヒドラジン連結体（国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８１号公報）を使用する等、天然の抗体の鎖間ジスルフィド結合が還元されたチオール対を再架橋するいくつかの共役方法を開示した。これらの連結体及び方法で調製されたＡＤＣは、抗体のシステイン又はリジン残基を介した従来の非選択的共役よりも優れた治療指数を示している。ここで、出願人は、長い側鎖連結体を含むチューブリシン類の共役体の発明を開示する。長い側鎖連結体は、プロテイナーゼ又はエステラーゼ等の加水分解酵素により、抗体－薬物共役体が加水分解されることを防ぎ、標的送達中の共役体をより安定であることを見出し、本発明を完成するに至った。
非常に効果的な細胞毒性剤のクラスであるチューブリシン類は、本技術分野で周知であり、既知の方法に基づいて天然産物から抽出するか、既知の有機合成方法により合成することができる（例えば、Balasubramanian, R., et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-40; Wipf, P., et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-60; Pando, O., etal. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7692-5; Reddy, J. A., et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-25; Raghavan, B., et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-33; Patterson, A. W., etal. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-9; Pando, O., et al. Org. Lett., 2009, 11 (24), 5567-9; Wipf, P., et al. Org. Lett., 2007, 9 (8), 1605-7; Friestad, G. K., Org. Lett., 2004, 6, 3249-52; Peltier, H. M., e tal. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-9; Chanrasekhar, S., et al J. Org. Chem., 2009, 74, 9531-4; Liu, Y., etal. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-75; Friestad, G. K., etal. Org. Lett., 2009, 11, 1095-8; Kubicek, K., et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2010.49: 4809-12; Chai, Y., etal., Chem Biol, 2010, 17: 296-309; Ullrich, A., et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5; Sani, M., etal. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 3526-9; Domling, A., et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2006, 45, 7235-9; Zanda, M., etal, Can. Pat. Appl. CA 2710693 (2011); Chai, Y., etal. Eur. Pat. Appl. 2174947(2010), WO2010034724; Leamon,C.et al, WO2010033733, WO2009002993; Ellman, J., et al, PCT WO2009134279; WO 2009012958; 米国特許出願20110263650, 20110021568; Matschiner, G., et al, WO2009095447; Vlahov, I., et al, WO2009055562, WO 2008112873; Low, P., et al, WO2009026177; Richter,W.,WO2008138561; Kjems, J., etal, WO 2008125116; Davis, M.; et al, WO2008076333; Diener, J.; etal, 米国特許出願20070041901, WO2006096754; Matschiner, G., et al, WO2006056464; Vaghefi, F., et al, WO2006033913; Doemling, A., Ger. Offen. DE102004030227, WO2004005327, WO2004005326, WO2004005269; Stanton, M., et al, 米国特許20040249130; Hoefle, G., et al, Ger. Offen. DE10254439, DE10241152, DE10008089; Leung, D., et al, WO2002077036; Reichenbach, H., et al, Ger. Offen. DE19638870; Wolfgang, R., US20120129779; Chen, H., 米国特許出願20110027274。我々は以前に、癌、感染症、及び自己免疫疾患の標的治療のためのチューブリシン共役体の構築を開示した（PCT/IB2012/053554）。本発明における長鎖分岐（側鎖）連結体を含むチューブリシン共役体は、標的化送達中の半減期を延長させ、血液循環中の非標的細胞、組織、又は臓器への曝露は最小限に抑え、その結果、オフターゲット毒性を減少させる。
本発明は、分岐（側鎖）連結体を有する細胞結合分子とチューブリシン類縁体との共役、及びより良好な薬物動態特性を有し、従って、異常細胞をより正確に標的化して死滅させることができる共役体に関する。本発明はまた、チューブリシン類縁体と細胞結合剤との共役方法、そこで用いられるチューブリシン分子の合成方法、並びに該共役体を用いた癌、感染症、及び自己免疫疾患の標的化治療方法を提供する。
一態様では、本発明は、抗体－チューブリシンＢ誘導体共役体に関し、該共役体は、下記式（Ｉ）の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又は式（Ｉ）で表される多形結晶構造；又は式（Ｉ）で表される構造の光学異性体；又は１以上の水素（１Ｈ）原子が１以上の重水素（２Ｈ）原子で置換された、若しくは１以上の１２Ｃ原子が１以上の１３Ｃ原子で置換された、それらの誘導体である：
Figure 2022540395000001
式中、Ｐ１は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、又はＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル基（Ｒ１ＯＲ２）、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル（Ｒ１ＣＯＲ２）、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル（Ｒ１ＣＯＯＲ２）、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｒ１ＣＯＯＨ）、又はＣ１－Ｃ６アルキルアミド基（Ｒ１ＣＯＮＨＲ２）である；
あるいは、Ｒ１及びＲ２、Ｒ１及びＲ３、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が一緒に、Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクリル又はＣ２－Ｃ７シクロアルキル構造を形成する；
Ｒ５は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）－Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６（直鎖又は分枝）アルキル基、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６（直鎖状又は分枝状）アルキル基、又はＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６（直鎖状又は分枝状）アルキル）２基である；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル基（Ｒ１ＯＲ２）、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基（Ｒ１ＣＯＲ２）、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル基（Ｒ１ＣＯＯＲ２）、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボキシル基（Ｒ１ＣＯＯＨ）、又はＣ１－Ｃ６アルキルアミド基（Ｒ１ＣＯＮＨＲ２）である；好ましくはＲ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣＨ３である；
ｍＡｂは、抗体、抗体フラグメント、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ナノボディ、プロドラッグ抗体（ｐｒｏｂｏｄｙ）、又は合成分子若しくはタンパク質で修飾された抗体及び抗体フラグメントである；
Ｌは親水性分岐を含む連結体であり、その主要なフレームは、Ｃ２－Ｃ１００ペプチドユニット（１～１２の天然又は非天然アミノ酸）、ヒドラゾン、ジスルフィド、エステル、オキシム、アミド、又はチオエーテル結合である；
一態様では、本発明の共役体において、Ｌの構造は次のとおりである：
Figure 2022540395000002
式中、ＡａはＬ－又はＤ－天然又は非天然アミノ酸である；
ｒは０～１２の整数です；ｒが０でない場合、（Ａａ）ｒは同一の又は異なるアミノ酸で構成されるペプチド単位である；
ｍ１＝１～１８の整数；ｍ２＝１～１００の整数；ｍ３＝１～８の整数；ｍ４＝０～８の整数；ｍ５＝１～８の整数である；
Ｙは、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ２）、ＮＨ（ＳＯ）、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨである；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｏ＝）ＣＲ１、（Ｏ＝）ＣＮＨＲ１、Ｒ１ＣＯＯＨ、Ｒ１（ＣＯＣＨ２ＮＨ）ｍ２Ｈ、Ｒ１（Ａａ）ｒ、又はＲ１（ＣＯＣＨ２ＮＣＨ３）ｍ２Ｈである；
Ｒ１、ｍ２、及び（Ａａ）ｒは、請求項１及び上記の定義に記載されている通りである。
更に、細胞表面受容体結合分子ｍＡｂは、任意の細胞結合構造の形態とすることができ、ペプチド又はペプチド様構造；抗体；一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体断片；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体断片；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体断面；抗体を模倣したアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；又は栄養輸送分子；トランスフェリン；結合ペプチド、又はタンパク質、又は抗体、又はアルブミンに結合した小分子、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、又は（ウイルス）カプシドからなる群から選択される細胞結合剤／分子であるを含む。
細胞結合性分子－チューブリシンＢ誘導体共役体の製造方法
特定の実施形態では、細胞結合性分子－チューブリシンＢ誘導体共役体の合成は、1以上の以下の工程を含む：
Figure 2022540395000003
式（ＩＩ）中、Ｐ１、
Figure 2022540395000004

、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８、並びにｍＡｂは、式（Ｉ）に記載されている通りである；
Ｌ’の構造は（ＩＩ－０）及び（ＩＩ－００）である：
Figure 2022540395000005
式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ａａ、ｒ、Ｙ、及びＲ９は、式（Ｉ）に記載されている通りである。
具体的に理想的なＬ’の構造は、以下の通りである：
Figure 2022540395000006
式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ａａ、ｒ、及びＲ９は、請求項１又は２に記載されている通りである。
他の特定の実施形態では、前記共役体を製造する工程において、ｍＡｂ－ＳＨの調製は、以下のａ）～ｃ）のいずれかを含む：
ａ）還元剤（好ましくは、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオペンタエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）または／およびβ－メルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ））による、重鎖と軽鎖の間又は重鎖と重鎖の間のジスルフィド結合、又は抗体、抗体フラグメント、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ナノボディ、プロボディ若しくは抗体、及び合成分子若しくはタンパク質により修飾された抗体断片の分子内ジスルフィド結合の還元；
ｂ）トラウト（Ｔｒａｕｔ）試薬又はチオラクトンと抗体分子のアミノ基との反応によるチオール基の生成；
Figure 2022540395000007
ｃ）緩衝系で、生化学反応による、易還元性ジスルフィド結合基の抗体への導入と、それに続く、ＴＣＥＰ、ＤＴＴ、ＧＳＨ、β－ＭＥＡ、又はβ－ＭＥによる還元；
Figure 2022540395000008
別の特定の実施形態において、上記の共役体を調製する工程は、共役体の合成で使用される前記緩衝系が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、 ｎ－ブタノール、イソブタノール、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＤＭＳＯである水溶性有機溶媒を０％～３５％含む、ｐＨ５．０～９．５、１ｍＭ～１０００ｍＭのリン酸、酢酸、クエン酸、ホウ酸、炭酸、バルビツール酸、Ｔｒｉｓ（トリメチロールアミノメタン）、安息香酸、若しくはトリエタノールアミン、又はそれらの混合緩衝液であり；反応温度が０℃～４５℃であり、反応時間が５分～９６時間であることを特徴とする。
他の特定の実施形態では、前記共役体を作製する工程では、カップリング反応が完了した後、限外濾過又はカラムクロマトグラフィーで精製することにより、式（Ｉ）の共役体を得る。前記精製カラムは通常、モレキュラーシーブカラム、カチオンカラム、アニオンカラム、疎水性（ＨＩＣ）カラム、逆相カラム、又はプロテインＡ若しくはＧアフィニティーカラムが用いられる。
別の特定の実施形態において、上記の共役体を調製する過程において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のチューブリシンＢ誘導体と式（Ｌ’）の化合物との縮合により得られる：
Figure 2022540395000009
式中、ＸはＯＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、フェノール、ペンタクロロフェノール、トリフルオロメタンスルホン酸、イミダゾール、ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－エチル－５－フェニルイソキサゾール－３’－スルホン酸、
Figure 2022540395000010

自身又は無水酢酸及び無水ギ酸等の他の無水物から形成される無水物；又はペプチド縮合反応中間体若しくはミツノブ反応中間体である；
前記縮合反応は、体積比で１％以上１００％以下のピリジン、トリエチルアミン、又はまたはジイソプロピルエチルアミンを含む、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＳＯ、アセトン、イソプロパノールｎ－ブタノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの２種若しくは３種の混合溶媒中、不活性ガス（窒素、アルゴン、ヘリウム）保護の存在下又は不存在下、－２０℃～－１５０℃で５分～１２０時間行われる。
あるいは、前記縮合反応は、以下の緩衝系において、以下の条件下で行われる；ｐＨ５．０～９．５、体積比が０％～３５％である水溶性有機溶媒（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＤＭＳＯ）を含む、濃度１ｍＭ～１０００ｍＭのリン酸、酢酸、クエン酸、ホウ酸、炭酸、バルビツール酸、トリス（トリス－ヒドロキシメチルアミノメタン）、安息香酸、若しくはトリエタノールアミン、又はそれらの混合物である緩衝系中、反応温度は０℃～４５℃、反応時間は５分～９６時間行われる。
更に、式（ＩＩＩ）のＮＨ２基が、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、又はスルホン酸との塩の形態で反応に関与する。
ＸがＯＨである場合、上記の縮合反応には縮合試薬が必要である。通常、、該縮合試薬は以下から選択される：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－シクロヘキシル－２－モルホリノエチルカルボジイミド、メソｐ－トルエンスルホネート（ＣＭＣ又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾールヘキサフルオロホスフェート－１－イルオキシトリピロリジニルリン（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルピロカーボネート（ＤＥＰＣ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジンヘキサフルオロホスフェート、２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミン）（モルホリノ）メチレン］－１［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］１－ピリジン－３－オキソヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌｏＰ）、ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミド（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル-チオ－（１－オキソ－２－ピリジル）チオウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２－（２－ピリドン－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウレアテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、スルファー－（１－オキソ－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチオウレアヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチルアミン］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチオウレアヘキサフルオロホスフェートフルオロホスフェート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチレンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリン－カルボニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、（ベンゼントリアゾル－１－イルオキシ）ジピロリジンカルボヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（又は固体支持上）、ジピロリジニル（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）ヘキサフルオロリン酸カルボニル（ＨＳＰｙＵ）、１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジンヘキサフルオロリン酸（ＰｙＣｌＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾールテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジンカルボヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｉｐＵ）、６－クロロベンゾトリアゾール－１，１，３，３－テトラメチルウラテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィンヘキサフルオロリン酸（ＢｒＯＰ）、１－ｎ－プロピルリン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－イソシアノエチルモルホリン（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレア－オキシ－（Ｎ－スクシンイミジル）ヘキサフルオロホスフェート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチルピリジンテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、オキシ－［（エトキシカルボニル）シアノメチルアミン］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチオウレアテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシトリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩酸塩（ＭＭＴＭ、ＤＭＴＭＭ）、２－スクシンイミジル－１，１，３，３－テトラメチル尿素テトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）ウレアテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、アゾジカルボキシジピペリジン（ＡＤＤ）、ビス（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）。
別の特定の実施形態では、上記共役体を調製する方法において、式（ＩＩＩ）のチューブリシンＢ誘導体の合成が、以下の工程の１以上を含む：
Figure 2022540395000011
式中、Ｒ５’は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐アミノアルキル基であり、他の基は上記で定義されたとおりである。
理想的な条件下で、式（ＩＩＩ）のチューブリシンＢ誘導体を合成する方法は、以下の工程のうちの１以上を含む：
工程１：ジエトキシアセトニトリル及び硫化アンモニウム水溶液を室温で撹拌し、化合物1（２，２－ジエトキシチオアセトアミド）を得る；
Figure 2022540395000012
工程２：無水溶媒（無水テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、イソプロパノール等）中で、化合物１及びブロモピルビン酸塩を加熱して縮合させ、化合物２を得る；
Figure 2022540395000013
工程３：化合物３を溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、ジオキサン、アセトニトリル等）に溶解させ、ルイス酸又はプロトン酸（塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、シュウ酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＴｉＣｌ４、ＺｎＢｒ２、ＬｉＢＦ４等）の存在下で加水分解することにより、化合物３を得る；
Figure 2022540395000014
工程４：低温条件下（－４５℃～－７８℃等）で、ｎ－ブチルリチウムによりスルフィンアミドを脱水素化し、次いでルイス酸の存在下で化合物３と縮合させることにより、化合物４を得る；
Figure 2022540395000015

前記ルイス酸は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、シュウ酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＴｉＣｌ４、ＺｎＢｒ２、ＬｉＢＦ４；から選択される；
工程５：低温条件下（例えば、－４５℃■－７８℃）、還元剤（ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３等）により、化合物４を選択的に還元することにより化合物５を得て、反応中、その立体化学を制御するために、ルイス酸（Ｔｉ（Ｏｅｔ）４等）が加えられる；
Figure 2022540395000016
工程６：化合物５を溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）に溶解させ、塩酸、硫酸、リン酸等の酸でｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基を除去して、化合物６を得る；
Figure 2022540395000017
工程７：縮合試薬（ＤＩＣ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＢｒＯＰ等）の存在下、溶媒（ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド等）中で、化合物６とアジド酸とを縮合させて、化合物７を得るか；あるいは、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、ＴＨＦ中でアジド酸とクロロギ酸イソブチルとを反応させて、無水物の混合物を得て、これと化合物６の塩酸塩とを縮合させて、化合物７を得るか；あるいは、トリエチルアミン及び触媒量のＤＭＦの存在下、溶媒（ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）中で、アジド酸と塩化オキサリルとを反応させ、酸塩化物を得て、次いでこれを化合物６の塩酸塩とを縮合させて、化合物７を得る；
Figure 2022540395000018
工程８：有機塩基（イミダゾール、トリエチルアミン、又はピリジン等）の存在下、溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル等）中で、化合物７のヒドロキシル基とヒドロキシル保護試薬（ＴＥＳＣｌ等）とを反応させて、化合物８を得る；
Figure 2022540395000019
工程９：溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はアセトニトリル等）中の化合物８に、塩基（ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨ等）を加えて脱保護し、次いで、ヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、又はヨウ化エチル等にアルキル化することにより化合物９を得る；
Figure 2022540395000020
工程１０：化合物９を溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等）に溶解させ、水素及びパラジウム－炭素触媒、トリフェニルホスフィン、及び水等（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応）の特定の条件下でアジド基をアミノ基に還元し、次いで、酸又は同様の反応性を有する酸誘導体と縮合することにより、化合物１０を得る；
Figure 2022540395000021
工程１１：適切な条件下（例えば、ＴＥＳ保護基は、ＨＣｌ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、ｎＢｕ４ＮＦ、又はＴＨＦ中のＨＦ－ピリジンで脱保護され得る）で、化合物１０のヒドロキシル保護基ＰＧ１を脱保護し、化合物１１を得る；
Figure 2022540395000022
工程１２；アルカリ（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）の作用下又は他の適切な条件（例えば、メチルエステルは、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、Ｍｅ３ＳｉＯＫ等により、カルボン酸に変換できる）で、エステル化合物１１を酸化合物１２に変換する；
Figure 2022540395000023
工程１３；塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）及び触媒（ＤＭＡＰ等）の存在下、特定の温度条件下（０℃■２３℃等）で、化合物１２と酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物、イソプロピオン酸無水物及び他の酸無水物）又はカルボン酸塩化物（例えば、塩化アセチル、塩化プロピニル、塩化カルバモイル、塩化メチルカルバモイル、塩化エチルカルバモイル、塩化ジメチルカルバモイル及び他の酸塩化物）とを反応させて、化合物１３を得て、ここで、該反応は塩基又は触媒なしで行ってもよい；
Figure 2022540395000024
工程１４：縮合試薬（ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等）の存在下、化合物１３と、ペンタフルオロフェノー又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等の適切なヒドロキシル含有化合物とを縮合させて、反応性のエステル化合物１４を得る；
Figure 2022540395000025
工程１５；特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相中、又は有機塩基（ＴＥＡ、ＤＢＵ、又はＤＩＰＥＡ等）若しくは無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、又はＮａＨＣＯ３等）を含む有機相中で、化合物１５と化合物１４とを縮合させて、化合物１６を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度（０℃～２３℃等）及び反応時間（３０分～１８時間等）を適切に制御する必要がある；
Figure 2022540395000026
工程１６：水素及びパラジウム炭素触媒、ヒドラジン水和物及びＦｅＣｌ３、鉄粉末及び酢酸等の還元条件下で、化合物１６のニトロ基をアミノ基に還元することにより、化合物ＩＩＩを得る。
Figure 2022540395000027
他の特定の実施形態では、前記共役体を調製する方法において、式（Ｌ’）の化合物の合成は、以下の工程の１以上を含む：
Figure 2022540395000028
式（Ｌ’）の化合物の合成は、以下の工程の１以上を含む：
工程１：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、化合物１－１及び化合物１－２を直接縮合させるか、又はＤＩＣ若しくはＥＤＣ等の縮合剤の存在下で、ペンタフルオロフェノール、ニトロフェノール、又はＮ－ヒドロキシスクシンイミドと化合物１－２とを反応させ、次いで化合物１－１と反応させることにより、化合物１ａを得る；あるいは、縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、化合物１－３及び化合物１－４を直接縮合させるか、又は他の間接的な縮合反応経路により、化合物１－３及び化合物１－４を縮合させることにより、化合物１ｂを得る；
Figure 2022540395000029
工程２：脱保護試薬（例えば、酸によりｔｅｒｔ－ブチルエステル基を除去する）により、化合物１のカルボキシル保護基ＰＧ２を除去して、化合物２を得る；
Figure 2022540395000030
工程３：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、又は他の間接的な縮合反応経路を介して、カルボキシル含有化合物２及びアミノ含有化合物３を縮合させて、化合物４を得る；
Figure 2022540395000031
工程４：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物４のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物５を得る；
Figure 2022540395000032
工程５：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、又は他の間接的な縮合反応経路を介して、カルボン酸６及びアミン５を縮合させて、化合物７を得る；
Figure 2022540395000033
工程６：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物７のカルボキシル保護基ＰＧ３を除去し、化合物８を得る；
Figure 2022540395000034
工程７：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、化合物８及びヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノールまたはＮ－ヒドロキシスクシンイミドなど）を反応させて、又は化合物８及び他のカルボン酸活性化化合物を反応させて、反応性エステル化合物Ｌ’を得る；
Figure 2022540395000035
１６．式（Ｌ’）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項９～１３のいずれか１項に記載の共役体：
Figure 2022540395000036
理想的な条件下では、前記式（Ｌ’）の化合物の合成は、以下の工程の１以上を含む：
工程１：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物１のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物２を得る；
Figure 2022540395000037
工程２：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、又は他の間接的な縮合反応経路を介して、アミン化合物２及びカルボン酸３を縮合させて、化合物４を得る；
Figure 2022540395000038
工程３：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物４のカルボキシル保護基ＰＧ２を除去し、化合物５を得る；
Figure 2022540395000039
工程４：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、又は他の間接的な縮合反応経路を介して、カルボン酸５及びアミン６を縮合させて、化合物７を得る；
Figure 2022540395000040
工程５：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物７のカルボキシル保護基ＰＧ３を除去し、化合物８を得る；
Figure 2022540395000041
工程６：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、化合物８及びヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノールまたはＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）を反応させて、又は化合物８及び他のカルボン酸活性化化合物を反応させて、反応性エステル化合物９を得る。
Figure 2022540395000042
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する過程において、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との縮合反応によって得られることを特徴とする：
Figure 2022540395000043
ここで、Ｘの定義及び凝縮反応条件は、上記の通りである。
式（Ｖ）のＮＨ２基は、好ましくはトリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、又はスルホン酸との塩の形態で反応に関与する。
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、式（ＩＶ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含むことを特徴とする：
Figure 2022540395000044
理想的な条件下では、式（ＩＶ）の合成は、以下の工程のいずれか１つを含む：
縮合試薬（ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、又はＨＢＴＵ等）の存在下で、カルボン酸化合物１とヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）とを反応させて、反応性エステルを得る；
あるいは、有機塩基（Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で、カルボン酸化合物１とクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等と反応させて、反応性混合酸無水物を得る；
あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基及び触媒量（例えば０．０１当量～０．５当量）のＤＭＦの存在下で、カルボン酸化合物１と塩化オキサリルとを反応させて、酸塩化物を得る。
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、式（Ｖ）の合成が以下の工程の１以上を含むことを特徴とする：
Figure 2022540395000045
理想的な条件下では、式（V）の合成は、次の１以上の工程を含む：
工程１；特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物１及び化合物２を縮合させて、化合物３が得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
Figure 2022540395000046
工程２：化合物３のアミノ保護基ＰＧ４を、適切な脱保護条件（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で除去し、化合物Ｖを得る；
Figure 2022540395000047
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、化合物２の合成が以下の工程の１以上を含むことを特徴とする：
Figure 2022540395000048
ここで、この合成工程で得られる化合物８（化合物ＸＩＶａ）は標的化合物２であり、ＰＧ４がアミノ保護基である。
理想的な条件下では、化合物２の合成は、次の１以上の工程を含む：
工程１：０～６０℃で、適切な溶媒（アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等又はこれらの溶媒と水との混合溶媒）中のＬ－チロシンのエステル誘導体（１）に、塩化ベンジル、臭化ベンジル、又は他のベンジル化合物を加え、次いで、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ＤＢＵ、又は水素化ナトリウム等の有機又は無機塩基を加え、任意に、適切な添加剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又は相移動触媒（例えば、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラデシルトリメチルアンモニウムクロリド等を加え、化合物２を得る；
工程２：化合物２を有機溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル等）に溶解させ、次いで、水素化アルミニウムリチウム、ＤＩＢＡＬ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）、ジボラン等の還元剤により、任意に、前記還元剤の活性を調整する添加剤（Ｉ２、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化リチウム、又は塩化カルシウム等）の存在下で反応させて、化合物３を得る；
工程３：スワーン酸化（塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、トリエチルアミン）、パリック－デーリング酸化（三酸化硫黄）、又はデス－マーチン酸化等の酸化条件下で、アルコール化合物３を酸化することにより、アルデヒド４を得る；
工程４：アルデヒド４とリン酸エステル（ホーナー－ワズワース－エモンズ反応）又はリンイリド（ウィッティヒ反応）とを反応させることにより炭素鎖延長を行って、化合物５を得る；
工程５：均一触媒又は不均一触媒の存在下で、化合物５の二重結合を還元し、ここで、ベンジル基も除去され、立体化学的に純粋な化合物又は２つのジアステレオマーを得る；前記不均一触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／ＢａＳＯ４、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３、Ｒｕ／Ｃ、ラネーニッケル等を含み、前記均一不斉水素化触媒は、クラブトリー触媒、［Ｒｕ（ＩＩ）－（ＢＩＮＡＰ）］系触媒、［（Ｐｈ３Ｐ）ＣｕＨ］６等を含む；
工程６；化合物６を有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等）に溶解させ、硝酸、硝酸／酢酸、硝酸カリウム／硫酸、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、硝酸／トリフルオロ酢酸無水物、ＮＯ２ＢＦ４、又はニトロピリジニウム塩等を含むニトロ化試薬により、ニトロ化を行う；
工程７：Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、Ｆｅ若しくはＺｎ／ＨＯＡｃ、又はＳｎＣｌ２／ＨＣｌを含む条件で、化合物７のニトロ基をアミノ基に還元する。
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、化合物２の合成が、以下の工程の１以上を含むことを特徴とする：
Figure 2022540395000049
式中、化合物８（化合物ＸＩＶｂ）は、標的化合物２である。
理想的な条件下では、化合物２の合成は、次の１以上の工程を含む：
工程１：－７８℃～－４５℃で、エヴァンス不斉Ｎ－アシルオキサゾリジノン又はチオン２と化合物１とでアルドール反応を行い、立体化学的に純粋な化合物３を得て、ここで、Ｘ＝Ｏ又はＳ；Ｒ１６＝Ｈ、メチル、フェニル；Ｒ１７＝Ｈ、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル等である；
工程２：バートン－マクコンビー脱酸素化条件で、化合物３のヒドロキシル基の脱酸素反応を行う、即ち、最初に、アルコールをチオカルボニル誘導体（キサントゲン酸アルキル、フェニルカルボチオエート、イミダゾールカルボチオエート等）に変換し、次いでＢｕ３ＳｎＨで処理し、ラジカル開裂を行うことにより、脱ヒドロキシル化生成物を得て、ここで、ラジカル開裂の条件には：ｎ－Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ、ｎ－Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ｎ－ＢｕＯＨ／ＰＭＨＳ、及び（Ｂｕ４Ｎ）２Ｓ２Ｏ８／ＨＣＯ２Ｎａが含まれる；
工程３：化合物４をテトラヒドロフランに溶解させ、エヴァンスキラル補助基をＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２の条件下で開裂して、対応する酸５を得る；
工程４：化合物５を有機溶媒（酢酸エチル、メタノール、ジクロロメタン、エタノール又は酢酸等）に溶解させ、パラジウム－炭素触媒の存在下で水素化を行い、ここで、ベンジル基も除去され、化合物６を得る；
工程５；化合物６を有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等）に溶解させ、硝酸、硝酸／酢酸、硝酸カリウム／硫酸、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、硝酸／トリフルオロ酢酸無水物、ＮＯ２ＢＦ４、又はニトロピリジニウム塩等を含むニトロ化試薬により、ニトロ化を行う；
工程６：Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、Ｆｅ若しくはＺｎ／ＨＯＡｃ、又はＳｎＣｌ２／ＨＣｌを含む条件で、化合物７のニトロ基をアミノ基に還元し、立体化学的に純粋な化合物８を得る。
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法は、 式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との縮合反応によって合成されることを特徴とする：
Figure 2022540395000050
式中、Ｘの定義及び縮合反応の条件は、請求項９～１１のいずれか１項に記載されている通りである。
別の特定の定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物の合成は、以下の工程の１以上を含む：
Figure 2022540395000051
理想的な条件下で、式（ＶＩ）の合成は、以下の工程の１以上を含む：
工程１：縮合試薬の存在下で、化合物１と適切なヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）とを縮合させて、反応性酸誘導体化合物２を得る；
Figure 2022540395000052
工程２：特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物２及び化合物３を縮合させて、化合物４を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
Figure 2022540395000053
工程３：化合物４のアミノ保護基ＰＧ４を、適切な脱保護条件（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で除去し、化合物５を得る；
Figure 2022540395000054
工程４：特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相、又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物５及び式（ＩＶ）の化合物を縮合させて、化合物６を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
Figure 2022540395000055
工程５：適切な脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物６のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物ＶＩを得る；
Figure 2022540395000056
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法は、式（ＶＩＩ）の化合物の合成が以下の工程の１以上を含むことを特徴とする：
Figure 2022540395000057
理想的な条件下では、式（ＶＩＩ）の化合物の合成には、以下の工程の１以上が含まれる：
工程１：縮合試薬（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下、カルボン酸１及び適切なヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）を反応させることにより、反応性エステルを得る；
あるいは、有機塩基（Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、カルボン酸化合物１をクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等と反応させて、反応性混合無水物を得る；
あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基及び触媒量のＤＭＦ（例えば、０．０１～０．５当量）の存在下で、カルボン酸化合物１と塩化オキサリルとを反応させて、酸塩化物を得る；
Figure 2022540395000058
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との縮合反応によって合成されることを特徴とする：
Figure 2022540395000059
式中、Ｘの定義及び縮合反応の条件は上記の通りである。
式（ＶＩＩＩ）のＮＨ２基は、理想的にはトリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、又はスルホン酸との塩の形態で反応に関与する。
特定の実施条件下で、式（ＶＩＩＩ）の合成は、以下の工程の１以上を含む：
Figure 2022540395000060
理想的な条件下では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、以下の工程の１以上を含む：
工程１：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物１のカルボキシル保護基ＰＧ３を除去し、化合物２を得る；
Figure 2022540395000061
工程２：縮合試薬（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下、化合物２及びヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）を反応させることにより、反応性エステル化合物３を得る；
Figure 2022540395000062
工程３：適切なｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相、又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物３及び化合物４を縮合させて、化合物５を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
Figure 2022540395000063
工程４：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物５のアミノ保護基ＰＧ３を除去し、化合物６を得る；
Figure 2022540395000064
工程５：適切なｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相、又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物６及び請求項１８～２１に記載の式（ＩＶ）の化合物を縮合させて、化合物７を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
Figure 2022540395000065
工程６：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物７のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物ＶＩＩＩを得る。
Figure 2022540395000066
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、式（ＩＸ）の合成が、以下の工程の１以上を含むことを特徴とする：
縮合試薬の存在下、カルボン酸化合物１及び適切なヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）を縮合反応させることにより、反応性エステルＩＸを得る；
あるいは、有機塩基（Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、カルボン酸化合物１をクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等と反応させて、反応性混合無水物ＩＸを得る；
あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基及び触媒量のＤＭＦの存在下で、カルボン酸化合物１と塩化オキサリルとを反応させて、酸塩化物ＩＸを得る；
Figure 2022540395000067
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との縮合反応によって得られることを特徴とする：
Figure 2022540395000068
式中、Ｙ１及びＹ２は縮合してＹ基を形成する；Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、ＮＨ２、－＋ＮＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＸ、ＳＯ２Ｃｌ、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ２、ＮＨＣＯＸ、ＮＨＳＯ２Ｃｌ、ＮＨＰ（Ｏ）Ｃｌ２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｃｌ、
Figure 2022540395000069
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、式（Ｘ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む：
Figure 2022540395000070
理想的な条件下では、式（Ｘ）の合成が、以下の工程の１以上を含む：
工程１：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下、又は他の間接的な縮合反応経路により、カルボキシル基含有化合物１と化合物ＶＩとを縮合反応させて化合物２を得て、ここで、Ｚ１は、保護されたアミノ、保護されたカルボキシル、アミド、ホスホルアミド及びスルホンアミド、カルボキシレート、ホスフェート、ホスホネート等のＹ１の前駆体である；
Figure 2022540395000071
工程２：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物２のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物３を得る；
Figure 2022540395000072
工程３：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下、又は他の間接的な縮合反応経路により、カルボン酸４とアミン３とを縮合反応させて化合物５を得る；
Figure 2022540395000073
工程４：カルボキシル基及びアミノ基の脱保護等の適切な化学操作により、化合物５の官能基Ｚ１を官能基Ｙ１に変換して、化合物Ｘを得る。
Figure 2022540395000074
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、式（ＸＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含むことを特徴とする：
Figure 2022540395000075
理想的な条件下では、式（ＸＩ）の合成が、以下の工程の１以上を含む：
工程１：化合物１を、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒に溶解させ、次いで、水素化ナトリウム、ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で脱水素し、その後、化合物２（Ｘは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、又はその他の脱離基）と撹拌して適切な温度で反応させて化合物３を得る；
工程２：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる）で化合物３のカルボキシル保護基ＰＧ１を除去し、化合物ＸＩａ－１を得る；
工程３；化合物１を有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）に溶解させ、次いで、水素化ナトリウム、ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で脱水素化を行い、適切な温度で化合物４と攪拌することにより、化合物５を得る；
工程４：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物５のカルボキシル保護基ＰＧ１を除去し、化合物ＸＩａ－２を得る；
工程５：化合物６を有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）に溶解させ、次いで、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下で、０～５℃でメチルスルホニルクロリド、４－トルエンスルホニルクロリド等と反応させて、化合物７を得る；
工程６：水又は有機溶媒（メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等）中で、化合物７及びアンモニア溶液を反応させ、任意に加熱して、化合物ＸＩｂを得る；
工程７；有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）の有機溶媒中で、化合物７及びアジ化ナトリウムを反応させて、化合物８を得る；
工程８；パラジウム－炭素触媒の存在下での水素化、又はトリフェニルホスフィン及び水の条件で、アジド化合物８を還元することにより、化合物ＸＩｂを得る；
工程９；有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）中の化合物７及びジベンジルアミンを１００℃に加熱することにより、化合物９を得る；
工程１０：化合物９を溶媒（酢酸エチル、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等）に溶解させ、パラジウム－炭素触媒の存在下、水素雰囲気で水素化し、任意に、反応系を４５℃まで加熱し、化合物ＸＩｂを得る。
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との縮合反応によって合成されることを特徴とする：
Figure 2022540395000076
式中、Ｘの定義及び縮合反応の条件は上記の通りである。
理想的な条件下では、 式（ＸＩＩ）のＮＨ２基は、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、又はスルホン酸との塩の形態で反応に関与する。
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法は、式（ＸＩＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含むことを特徴とする：
Figure 2022540395000077
理想的な条件下では、式（ＸＩＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む：
工程１：縮合試薬の存在下、化合物１とヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）とを反応させて、反応性カルボン酸誘導体化合物２を得る；
Figure 2022540395000078
工程２：特定のｐＨ条件下（例：ｐＨ＝５．０～８．０）の水相中、又は有機相に有機塩基（ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ等）若しくは無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３等）を含む有機相中で、化合物２と化合物３とを縮合させて、化合物４を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
Figure 2022540395000079
工程３：化合物４のアミノ保護基ＰＧ４を、適切な脱保護条件（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基は、水素及びパラジウム－炭素触媒の作用下で切除できる。）で選択的に除去し、アミノ基上のＢｏｃ保護基を酸性条件下で切除することができる；
Figure 2022540395000080
工程４：特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相中、又は有機塩基（ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ等）若しくは無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３等）を含む有機相中で、化合物５と式（ＩＶ）（即ち、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の式（ＩＶ））の化合物とを縮合させて、化合物６を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
Figure 2022540395000081
工程５：化合物６のアミノ保護基ＰＧ１を、適切な脱保護条件（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基は、水素及びパラジウム－炭素触媒の作用下で切除できる。）で選択的に除去し、アミノ基上のＢｏｃ保護基を酸性条件下で切除することができ、これにより化合物ＸＩＩを得る。
Figure 2022540395000082
別の特定の実施形態では、上記の共役体を調製する方法において、式（ＸＩＩＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含むことを特徴とする：
Figure 2022540395000083
好ましい条件下で、式（ＸＩＩＩ）の合成が、以下の工程の１以上を含む：
工程１：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下又は他の間接的な縮合反応経路により、カルボン酸１及びアミン２を縮合させて、化合物３を得る；
Figure 2022540395000084
工程２：酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等）等の脱保護条件下、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基の開裂により、化合物３のカルボキシル保護基ＰＧ１を除去して化合物４を得る；
Figure 2022540395000085
工程３：縮合剤の存在下、カルボン酸化合物４とヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）とを反応させて、式（ＸＩＩＩ）の反応性エステル化合物を得る；
あるいは、有機塩基（Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、カルボン酸化合物４とクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等とを反応させて、式（ＸＩＩＩ）の反応活性混合酸無水物を得る；
あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基及び触媒量のＤＭＦの存在下、カルボン酸化合物４と塩化オキサリルとを反応させて、式（ＸＩＩＩ）の酸塩化物を得る；
Figure 2022540395000086
式（ＩＩ）の化合物の好ましい構造は、以下の通りである：
Figure 2022540395000087
別の特定の実施形態において、医薬組成物は、上記のいずれかに記載の共役体又は上記の連結体を含む化合物を細胞結合分子と反応させることによって形成される共役体と、薬理学的に許容される賦形剤を含む。上記のいずれかに記載の共役体は、癌、感染症、又は自己免疫疾患の治療のための医薬品の調製に使用することができる。
チューブリシン誘導体フラグメント１３及び１８の合成を示す。 チューブリシン誘導体フラグメント３４の合成を示す。 チューブリシン誘導体フラグメント３７、３８、及び４５の合成を示す。 チューブリシン誘導体フラグメント５７の合成を示す。 チューブリシン誘導体フラグメント７１の合成を示す。 結合可能なチューブリシン誘導体７２の合成を示す。 ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに対する共役体のインビボ抗腫瘍活性を示す。 チューブリシン誘導体Ｈｅｒ２抗体共役体の毒性試験を示す（Ｔ－ＤＭ１と比較）。
関連用語の説明：
「アルキル」とは、炭素原子から１個又は２個の水素原子を除去することによってアルカンから誘導される脂肪族炭化水素基又は一価基を指す。鎖中にＣ１～Ｃ８（１～８の炭素原子）を有する直鎖状又は分岐でもよい。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に１又は複数の低級Ｃ数アルキル基、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２，３，４－トリメチルペンチル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、３，５－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルペンチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、及びイソオクチルが含まれる。Ｃ１～Ｃ８アルキル基は未置換でもよく、１又は複数の置換基（但し、次の置換基に制限されない）で置換されてもよい。前記置換基としては、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮが挙げられ、尚、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
Ｃ３～Ｃ８炭素環（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、３、４、５、６、７、又は８員の飽和又は不飽和非芳香族の炭素環状化合物を指す。Ｃ３～Ｃ８炭素環は未置換のものでもよく、あるいは１以上の置換基で置換されたものでもよい。該置換基には、これらに限定されないが、－Ｃ１～Ｃ８のアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮが含まれ、ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
「Ｃ３～Ｃ８炭素環基」（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）とは、上記のＣ３～Ｃ８炭素環の水素原子が化学結合で置換されて生成した基である。
「アルケニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素二重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉ－ブテニル、３－メチルブト－２－エニル、ｎ－ペンテニル、ヘキシレニル、ヘプテニル、オクテニルが含まれる。
「アルキニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素三重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、５－ペンチニル、ｎ－ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。
「ヘテロアルキル」は、１～４個の炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されたヘテロ原子よりに置換されたＣ２～Ｃ８アルキルをいう。
「アリール」又は「Ａｒ」は、３～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を含む、１又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の語は、芳香族基上のいくつかの炭素、好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ、又はＳ、好ましくはＯ、Ｓ、及びＮで置き換えられたものを指す。アリール又はＡｒの語はまた、１又は数個のＨ原子が独立して、Ｒ１３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ＝ＮＲ１３、Ｎ＝Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＯ２、ＳＯＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３ＯＲ１３、ＯＳＯ３ＯＲ１３、ＰＲ１３Ｒ１４、ＰＯＲ１３Ｒ１４、ＰＯ２Ｒ１３ＯＲ１４、ＯＰＯ３Ｒ１３Ｒ１４、又はＰＯ３Ｒ１３Ｒ１４により置き換えられたものも指す。前記Ｒ１３、Ｒ１４は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指し、フッ素及び塩素原子が好ましい。
「複素環」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、１～４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰの群からのヘテロ原子で置換されている、２～８個の炭素原子を含む芳香環又は非芳香族環系をいう。好ましいヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳである。複素環は、The Handbook of Chemistry and Physics、第78版、CRC Press、Inc.、1997-1998、p225-226頁に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環には、これらに限定されないが、エポキシ、アジリジニル、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、並びにフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
「ヘテロアリール」又は芳香族複素環の語は、３～１４員、好ましくは５～１０員の芳香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、及びフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）等には、２個の水素原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）等をも指す。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なヘテロアリールアルキル基には、２－ベンズイミダゾリルメチル、２－フリルエチルが含まれる。
「ヒドロキシ保護基」の例には、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシメチルエーテル（２－ＭＯＥＯＭ）、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート、アダマンタノエート、メシトエート（Ｍｅｓｉｔｏａｔｅ）、メタンスルホネート、トシレート、及びｐ－トルエンスルホネートが含まれる。
「アミノ酸」は、天然及び／又は非天然アミノ酸、好ましくはα－アミノ酸であり得る。天然アミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるものであり、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、及びバリンである。非天然アミノ酸は、タンパク質形成アミノ酸の派生形である。例えば、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、２－アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ－アミノ酪酸（神経伝達物質）、オルニチン、シトルリン、β－アラニン（３－アミノプロパン酸）、γ－カルボキシグルタメート、セレノシステイン（ほとんどの真核生物と同様に存在するが、ＤＮＡによって直接コードされていない）、ピロリジン（一部の古細菌と１つの細菌にのみ含まれる）、Ｎ－ホルミルメチオニン（多くの場合、細菌、ミトコンドリア、葉緑体のタンパク質の最初のアミノ酸）、５－ヒドロキシトリプトファン、Ｌ－ジヒドロキシフェニルアラニン、トリヨードチロニン、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、及びＯ－ホスホセリンが含まれる。アミノ酸という用語は、アミノ酸類縁体及び模倣物も含む。類縁体は、Ｒ基が天然アミノ酸の中に見いだされるものではないことを除いて、天然アミノ酸の同じ一般的なＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＣＯ２Ｈ構造を有する化合物である。類縁体の例には、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニン－スルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウムが含まれる。好ましくは、アミノ酸模倣物は、α－アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、それと同様に機能する化合物である。用語「非天然アミノ酸」は、「Ｄ」の立体化学形態を表すことを意図しており、天然アミノ酸は「Ｌ」形態である。本願において１～１２個のアミノ酸が使用される場合、アミノ酸配列はプロテアーゼの切断認識配列であることが好ましい。多くの切断認識配列が当該分野において公知であり、例えば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990)；Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 254 (1994)；Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994)；Thornberry, Meth. Enzymol. 244: 615 (1994)；Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994)；Smith et al. Meth. Enzymol. 244: 412 (1994)；及びBouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995)を参照；その開示は参照により本明細書に組み込まれる。特に、配列はVal-Cit, Ala-Val, Ala-Ala, Val-Val, Val-Ala-Val, Lys-Lys, Ala-Asn-Val, Val-Leu-Lys, Cit-Cit, Val-Lys, Ala-Ala-Asn, Lys, Cit, Ser, 及びGluからなる群から選択される。
「ペプチド」は、２以上のアミノ酸が、アミノ基と別のアミノ酸のカルボキシル基を介してペプチド結合（即ち、アミド結合）により形成される。ペプチド結合で２個のアミノ酸が接続されている化合物はジペプチドと呼ばれ、ペプチド結合３個のアミノ酸が接続されている化合物はトリペプチドと呼ばれる。天然のαアミノ酸だけで構成されたペプチドは、天然ペプチド（天然タンパク質）であり、１以上の非天然アミノ酸又はアミノ酸類縁体を含むペプチドは、非天然ペプチド（ペプトイド化合物）である。２以上のアミノ酸のペプチドはペプチド単位です。
「配糖体」とは、糖基がそのアノマー炭素を介して他の基とグリコシド結合により結合している分子である。グリコシドは、Ｏ－（Ｏ－グリコシド）、Ｎ－（グリコシルアミン）、Ｓ－（チオグリコシド）、又はＣ－（Ｃ－グリコシド）グリコシド結合によって結合することができる。その核となる実験式はＣｍ（Ｈ２Ｏ）ｎ（ここで、ｍはｎと異なり、ｍ及びｎは＜３６である）であり、ここでグリコシドには、グルコース（デキストロース）、フルクトース（レブロース）アロース、アルトロース、マンノース、グロース、ヨードース、ガラクトース、タロース、ガラクトサミン、グルコサミン、シアル酸、Ｎ－アセチルグルコサミン、スルホキノボース（６－デオキシ－６－スルホ－Ｄ－グルコピラノース）、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ソルビトール、マンニトール、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、ラフィノース、グルクロン酸（グルクロニド）、及びスタキオースが含まれる。それはＤ型若しくはＬ型、５原子環状フラノース型、６原子環状ピラノース型、又は非環式型、α－異性体（ハワース投影の炭素原子の平面の下のアノマー性炭素の－ＯＨ）、又はβ－異性体（ハワース投影の平面より上のアノマー炭素の－ＯＨ）でもよい。それは、単糖、二糖、ポリオール、又は３～６個の糖単位を含むオリゴ糖として本明細書中で使用される。
ここで使用される「抗体」は、最も広い意味で使用され、特に完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、特異的抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体及び抗体フラグメント）をカバーし、理想的な抗体フラグメントの生物学的活性について、必要な数の薬物結合部位が連結されています。抗体の天然型は、２個の同一の免疫グロブリン鎖の対からなる四量体であり、各対は軽鎖と重鎖を有する。各対において、軽鎖及び重鎖の可変領域（ＶＬ及びＶＨ）が共同で抗原への結合に関与している。軽鎖及び重鎖可変領域は、フレームワーク領域及び３個の超可変領域によって中断されている。これらは「相補性決定領域」又は「サービス」とも呼ばれます。一定の領域は、免疫系と相互作用していると認識される場合がある。任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、主要クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又はサブクラスのものであり得る。抗体は、任意の適切な種から得ることができる。いくつかの局面において、抗体は、ヒト又はマウス由来である。抗体は、ヒト、ヒト化抗体、又はキメラ抗体でもよい。
「特異的結合」という用語は、抗体又は抗体誘導体が、他の多くの抗原に結合する代わりに、高度に選択的に対応する標的抗原に結合することを意味する。一般に、抗体又は抗体誘導体は、少なくとも約１×１０－７Ｍ、好ましくは１×１０－８Ｍ～１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、又は１０－１２Ｍの結合親和性を有する。所定の抗原の結合親和性は、非特異的抗原（ウシ血清アルブミン、カゼインなど）の結合親和性よりも少なくとも２倍大きい。
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、対応する化合物又は化合物組成物が適切な方法で動物又は人間に投与した際に有害で、アレルギー又は他の有害反応を生じさせないことを指す。
薬学的に許容される補助材料は、全ての担体、希釈剤、助剤又は成形剤を含み、例えば、保存剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬分野において、活性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるという方法は一般的な方法である。補助材料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分に補助材料を加入することが妥当であるとは言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に加入してもよい。
本願発明において、「薬用可能な塩」とは、本発明の化合物の塩類誘導物を指す。適当な修飾により、本願発明に係る化合物が相応の酸塩又はアルカリ塩に形成され得る。薬用可能な塩としては、常用の無毒の塩又は第四級アンモニウムを含み、これら塩は、本願発明に係る化合物と相応の無毒の無機酸又は有機酸によって調製され得る。例えば、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸及び硝酸等を含み、有機酸としては、酢酸、プロピオ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、及び乳酸等を含み、これら酸は薬学的に許容される塩に用いることが可能である。他の塩としては、トロメタモール、メグルミン、ピロールエタノール等のアンモニウム塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等の金属塩を含む。
本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により、酸性又は塩基性残基を含む親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、リガンド薬物共役体又は連結体薬物共役体の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。共役体は、少なくとも１つのアミノ基を含み得、従って、アミノ基と酸付加塩、例えば、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチセート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカレート、ホルメート、安息香酸塩、グルタミン塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’－メチレンビス－（２－ヒドロキシナフトエート））を形成し得る。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオン等の追加の分子を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機又は無機部分とすることができる。更に、薬学的に許容される塩は、それらの構造中に複数の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である実施形態は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容される塩は、１若しくは複数の荷電原子及び／又は１若しくは複数の対イオンを有し得る。
「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」は、１又は複数の溶媒分子と開示された化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、メタノール、アセトン、グリセロール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、ギ酸、酢酸、トリエタノールアミン、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
水和物（Ｈｙｄｒａｔｅ）は、水を含む化合物を指す。水は、配位結合によって他の部分に結合して金属イオン水和配位子等の錯体を形成するか、又は共有結合によって他の部分に結合して水和クロロアセトアルデヒド等を形成することができる。また、特定の温度及び圧力の条件下で、特定の化合物と水分によって形成される結晶又は液体分子も指す。水和物中の水分は一定量存在し、例えば、無水硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４の水和物の組成はＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏである。水和物中の水を結合する方法はいくつか存在する。１つは配位子であり、金属イオンに配位し、配位結晶水として知られている。もう１つは、陰イオン結晶水として、陰イオンに結合する。水は陽イオンや陰イオンと直接結合することはできないが、結晶中に特定の割合で存在し、結晶格子の特定の位置を占める場合がある。この組み合わされた形態の水は格子水と呼ばれ、一般に１２個の水分子を含む。一部の結晶性化合物にも水が含まれているが、一定の割合を有しない。水和物塩は、水和物に基づいて形成される薬学的に許容される塩を指す。
光学異性体は、エナンチオマー、対脚異性体、光学異性体、鏡像異性体、エナンチオマー、又はキラル異性体とも呼ばれ、互いの分子の立体異性体の鏡像と完全に重なることはできない。物質にキラル炭素原子が含まれている場合、２個の光学異性体があり、それらは互いに物理的及び鏡像の関係にあるため、エナンチオマーとも呼ばれます。エナンチオマーの旋光度は同じですが、回転方向が逆であり、物理的及び化学的性質は類似している可能性が非常に高くなる。同じ性質を持つ２つの炭素原子を含む分子には、３個の光学異性体があります。分子がいくつかの異なるキラル原子を含む場合、その光学異性体の数は２ｎであり、ｎは異なるキラル原子の数である。等量の光学異性体である２つの物質を均一に混合すると、旋光度が打ち消し合ってラセミ体を形成する。
「患者」または「対象」の例にはヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥、及び家禽が含まれるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、患者又は対象はヒトである。
「投与」とは、医薬品又はその他の薬剤を対象に譲渡、送達、導入、運搬する任意の態様をいう。このような態様には、経口投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣、鼻腔、皮下、又は腔投与が含まれる。また、本発明によって企図されるのは、薬剤を投与する際の装置又は機器の利用である。このような装置は、能動輸送又は受動輸送を利用することができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。
本明細書で以下の略語を使用することができ、以下に示された定義を有する：Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＢｒｏＰ、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＤＩ、１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ、１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ、水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＰＣ、ジエチルホスホロアニジエート；ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ、ジチオスレイトール；ＥＤＣ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ－ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；ＨＡＴＵ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＢｔ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＮＨＳ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド；ＭＭＰ、４－メチルモルホリン；ＰＡＢ、ｐ－アミノベンジル；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０～７．５）；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；ＳＥＣ、サイズ排除クロマトグラフィー；ＴＣＥＰ、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｖａｌ、バリン。
実施形態の詳細な説明
以下、本発明の特定の実施形態を、添付の図面を参照してより詳細に説明する。図面及び以下の実施形態は、本発明の特定の実施例を示しているが、本発明は、様々な形態で実施することができ、本明細書に記載の実施形態によって限定されるべきではないことを理解されたい。むしろ、これらの実施形態は、本発明のより完全な理解を可能にし、本発明の範囲を当業者に完全に伝えるために提供される。
開示された主題は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。実際、本開示の主題が関係する当業者にとって、本明細書に含まれる説明で与えられた教示による利益を有する、本開示の主題の多くの修正及び他の実施形態が思い浮かぶであろう。従って、開示された主題は、開示された特定の実施形態に限定されず、修正及び他の実施形態は、開示された主題の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。
本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは一般的且つ説明的な意味でのみ使用されており、限定的な目的では使用されていない。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示に記載される主題が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
化合物を説明するには、標準的な命名法を使用する。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
「１つ」又は「１個」（「ａ」又は「ｏｎｅ」）という用語は、数量の制限を意味するのではなく、参照された物件が少なくとも１つ存在することを意味する。数値範囲の列挙は、本明細書に別段の記載がない限り、範囲内の個々の値を個別に参照するための簡略化された方法としてのみ意図されており、個々の値は、本明細書で個別に引用されているかのように、説明中に組み込まれる。全ての範囲の終点（ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）は範囲に含まれ、個別に組み合わせることができる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実行することができる。特に明記しない限り、例又は例示的な言語（「例えば」等）の使用は、本発明をよりよく説明することのみを意図しており、本発明の範囲を制限するものではない。
本発明は、少なくとも１つの所望の同位体原子置換を有し、その量が同位体の天然存在比よりも多い（即ち、濃縮）式（Ｉ）の化合物、及び化合物の使用を含む。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子である。即ち、陽子の数は同じであるが、中性子の数が異なる。重水素置換等の同位体置換は、部分的又は完全な場合がある。部分的な重水素置換とは、少なくとも１つの水素が重水素に置き換えられることを意味する。特定の実施形態では、同位体は、任意の所望の場所で９０％、９５％、又は９９％以上濃縮されている。一実施形態では、重水素は、所望の位置で９０％、９５％、又は９９％濃縮される。
明細書及びクレームでは、特定のコンポーネントを指すために特定の単語が使用されていることに注意する必要がある。当業者は、同じ構成要素を指すために異なる用語を使用する可能性があることを理解する必要がある。明細書及びクレームは、構成要素を区別する方法として用語の違いを使用していないが、区別の基準として、構成要素の機能の違いを使用している。明細書及びクレームで言及されている「含む」又は「含む」がオープン用語である場合、「含むがこれに限定されない」と解釈されるべきである。以下の明細書の説明は、本発明を実施するための好ましい実施形態であるが、説明は、明細書の一般原則に基づいており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されるものに従うものとする。
「Ｃ１－Ｃ６」という用語は、１から６個の炭素を含む基を意味する。
「親水性分岐を含む連結体」という用語は、主骨格がＣ２－Ｃ１００ペプチドユニット（１～１２の天然又は非天然アミノ酸）、ヒドラゾン結合基、ジスルフィド基、エステル基、オキシム基、アミド基、又はチオエーテル結合基であることを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬製剤での使用に適した化合物の塩を意味する。化合物が１以上の塩基性基を有する場合、塩は、硫酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、パモ酸塩、アルギン酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、塩酸塩、乳酸塩、硫酸メチル塩、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、スベレート、トシル酸塩等の酸付加塩であり得る。化合物が１以上の酸性基を有する場合、塩は、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、亜鉛塩、ピペラジン塩、トロメタミン塩、リチウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、４－フェニルシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）塩、ナトリウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩であり得る。多形結晶形態及び溶媒和物もまた、本発明の範囲に含まれる。
本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる。
薬学的に許容される補助材料は、全ての担体、希釈剤、助剤又は成形剤を含み、例えば、保存剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬分野において、活性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるという方法は一般的な方法である。補助材料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分に補助材料を加入することが妥当であるとは言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に加入してもよい。
本願では、式（Ｉ）の
Figure 2022540395000088

は、キラル炭素原子部位を表し、純粋なＲ、純粋なＳ、又はＲ／Ｓの比率が異なる混合物として選択できる。
特定の立体異性体が具体的に示されていない限り（例えば、構造式の関連する立体の中心にある太線又は破線の結合によって、構造式の二重結合がＥ又はＺ配置を持つものとして記載されることによって、又は立体化学的に割り当てられた命名法によって）、全ての立体異性体は、純粋な化合物及びそれらの混合物として本発明の範囲に含まれる。特に明記しない限り、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの組み合わせ並びに混合物は全て、本発明に含まれる。
当業者は、化合物が、本明細書で使用される構造式に示されるものと同等の互変異性型（例えば、ケト及びエノール型）、共鳴型、及び双性イオン型を有し得、構造式がこの互変異性体、共鳴型、及び双性イオン型を含むことを理解するであろう。
本発明の別の態様は、抗体の産生及び調製である。その製造プロセスでは、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成プロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法は、例えば、米国特許番号４，４９３，７９５（Ｎｅｓｔｏｒ等）に示すように周知である。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化マウスから単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ；Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．１９７５．Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７）。詳しい操作方法に関して、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ ｈａｒｂｏｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓ，ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）に記載されており、ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する。特に、目的の抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方法により、モノクローナル抗体を獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷の標的細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパク質が挙げられる。ＰＥＧ６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合させる。融合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴ（ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミン）に対する感度を利用して、スクリーニングする。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。
本発明で用いられるモノクローナル抗体は、適切な抗原特異性を有する抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始することにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中に分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した後、周知の技術、例えばプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー；陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に、抗原架橋プロテインＡを用いたアフィニティークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー）；遠心分離、沈殿法、又は他のタンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。
これらの組成物の調製に有用な培地は本技術分野で周知であり、且つ商業的に入手可能であり、人工合成培地が含まれる。例示的な合成培地は、ダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏなど、Ｖｉｒｏｌ．８：３９６（１９５９））に、４．５ｇｍ／Ｌのグルコース、２０ｍＭのグルタミン、２０％のウシ胎児血清、及び消泡剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体）を加えたものである。
更に、細胞融合技術以外に、下記の方法によっても抗体を生成するための細胞株を構築することができる。例えば、発がん性ＤＮＡによるＢリンパ球の直接的トランスフォーメーション、又は発がん性ウイルス、例えばエプスタイン－バールウイルス（ＥＢＶ、ヒトヘルペスウイルス４（ＨＨＶ－４）としても知られている。）若しくはカポシ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）のトランスフェクションがある（詳しくは、米国特許番号４３４１７６１；４３９９１２１；４４２７７８３；４４４４８８７；４４５１５７０；４４６６９１７；４４７２５００；４４９１６３２；４４９３８９０を参照）。モノクローナル抗体は、既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより調製されることができる（詳しくは、Ｎｉｍａｎ等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８０：４９４９－４９５３（１９８３）；Ｇｅｙｓｅｎ 等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８２：１７８－１８２（１９８５）; Ｌｅｉ等Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（２０）：６６７５－６６８８（１９９５）を参照）。通常、抗受容体ポリペプチド又はポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプチドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に共役させて使用することができる。
本発明の結合分子としてのモノクローナル抗体を製造するために、他の周知の製造方法も多数ある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特異的に結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しくは、Ｄｅｎｔｅ等 Ｇｅｎｅ．１４８（１）：７－１３（１９９４）；Ｌｉｔｔｌｅ等 Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ．１２（３）：５３９－５５（１９９４）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ等 Ｎａｔｕｒｅ ３５２：２６４－６２８（１９９１）；Ｈｕｓｅ等 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）を参照。
ハイブリドーマ技術を用いてヒト以外の他の種（例：マウス）から得られたモノクローナル抗体について、ヒトに投与した場合にヒト抗マウス抗体を避けるために、ヒト化することができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第５，８５９，２０５号及び第６，７９７，４９２号；Ｌｉｕ等，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２２：９－２７（２００８）；Ａｌｍａｇｒｏ等，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．１；１３：１６１９－３３（２００８）；Ｌａｚａｒ等，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４（８）：１９８６－９８（２００７）；Ｌｉ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３（１０）：３５５７－６２（２００６）を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖の大部分を保有するトランスジェニックマウス、ウサギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。このようなマウスの例として、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．），ＨｕＭａｂ－Ｍｏｕｓｅ（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＢＭＳ），ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）がいる。詳しくは、米国特許第６，５９６，５４１号、６，２０７，４１８号、６，１５０，５８４号、６，１１１，１６６号、６，０７５，１８１号、５，９２２，５４５号、５，６６１，０１６号、５，５４５，８０６号、５，４３６，１４９号及び５，５６９，８２５号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、マウス抗体よりもはるかに低くなる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６：３９－６０（２００４）；Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：６２５－９（２００２））。前記文献の開示は参照として組み込まれる。更に、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親和性及び特異性を向上させることができる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ等，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３：９６４－７０（２００２)；Ａｄａｍｓ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２３１：２４９－６０（１９９９））。抗体の定常領域を一部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞毒性効果を増強することができる。
悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法、例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース又は他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及びシークエンシングにより得ることができる。
抗体以外に、ポリペプチドまたはタンパク質は同様に結合分子として、標的細胞表面の対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これらのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される（Ｓｚａｒｄｅｎｉｎｇｓ，Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ．２００３；２３（４）：３０７－４９）。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプチド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチド又はタンパク質分子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結合特異性を維持する。これら巨大分子は、これらに限られないが、アルブミン、ポリマー、リポソーム、ナノ粒子、又はデンドリマーを含む。
がん、自己免疫性疾患、及び感染性疾患を治療するために、共役に用いられる抗体には、これらに限られないが、例えば、以下を含む：３Ｆ８（抗ＧＤ２抗体）、アバゴボマブ（抗ＣＡ－１２５抗体）、アブシキシマブ（抗ＣＤ４１抗体（インテグリンα－ＩＩｂ））、アダリムマブ（抗ＴＮＦ－α抗体）、アダリムマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体、ＣＤ３２６）、アフェリモマブ（抗ＴＮＦ－α）；アフツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、アラシズマブ ペグオル（Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ＡＬＤ５１８（抗ＩＬ－６抗体）、アレムツズマブ（別名：キャンパス、マブキャンパス、抗ＣＤ５２抗体）、アルツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アナツモマブ（抗ｔａｇ－７２抗体）、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８、抗ＩＬ－１３抗体）、アポリズマブ（抗－ＨＬＡ－ＤＲ抗体）、アルシツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アセリズマブ（抗Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）抗体）、アトリズマブ（Ａｔｌｉｚｕｍａｂ）（別名：トシリズマブ、アクテムラ、Ｒｏアクテムラ、抗ＩＬ－６受容体抗体）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）（抗アカゲザル因子抗体）、バピネオズマブ（抗β－アミロイド抗体）、バシリキシマブ（シムレクト、抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）（抗ホスファチジルセリン抗体）、ベクツモマブ（Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）（別名：ＬｙｍｐｈｏＳｃａｎ、抗ＣＤ２２抗体）、ベリムマブ（別名：ＢＥＮＬＹＳＴＡ、ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ－Ｂ、抗ＢＡＦＦ抗体）、ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ１２５抗体）、ベルチリムマブ（抗ＣＣＬ１１（エオタキシン－１）抗体）、ベシレソマブ（別名：Ｓｃｉｎｔｉｍｕｎ、抗ＣＥＡ関連抗原抗体）、ベバシズマブ（別名：アバスチン、抗ＶＥＧＦ抗体）、ビシロマブ（別名：ＦｉｂｒｉＳｃｉｎｔ、抗フィブリンＩＩβ鎖抗体）、ビバツヅマブ（抗ＣＤ４４ｖ６抗体）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）（別名：ＢｉＴＥ、抗ＣＤ１９抗体）、ブレンツキシマブ（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）（ｃＡＣ１０、抗ＣＤ３０ ＴＮＦＲＳＦ８抗体）、ブリアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）（抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、カナキヌマブ（別名：Ｉｌａｒｉｓ、抗ＩＬ－１抗体）、カンツズマブ（別名：Ｃ２４２、抗ＣａｎＡｇ抗体）、カプロマブ（Ｃａｐｒｏｍａｂ）、カツマキソマブ（別名：ｒｅｍｏｖａｂ、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＣＤ３抗体）、ＣＣ４９（抗ＴＡＧ－７２抗体）、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ４抗体）、セルトリズマブペゴル（別：ＣＩＭＺＩＡ、抗ＴＮＦ－α抗体）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、ＩＭＣ－Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲ抗体）、シタツズマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、シクスツムバム（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＩＧＦ－１抗体）、クレノリキシマブ（抗ＣＤ４抗体）、クリバツズマブ（Ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＭＵＣ１抗体）、コナツムマブ（Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、ＣＲ６２６１（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素抗体）、ダセツズマブ（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ４０抗体）、ダクリズマブ（別名：Ｚｅｎａｐａｘ、抗ＣＤ２５Ｃ（ＩＬ－２受容体のα鎖）抗体）、ダラツムマブ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ３８（サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ）抗体）、デノスマブ（別名：Ｐｒｏｌｉａ、抗ＲＡＮＫＬ抗体）、デツモマブ（抗Ｂ－リンパ腫細胞抗体）、ドルリモマブ、ドルキシズマブ（Ｄｏｒｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）（抗ＧＤ３ガングリオシド抗体）、エクリズマブ（別名：Ｓｏｌｉｒｉｓ、抗Ｃ５抗体）、エドバコマブ（抗エンドトキシン抗体）、エドレコロマブ（別名：Ｐａｎｏｒｅｘ、ＭＡｂ１７－Ａ１、抗ＥｐＣＡＭ抗体）、エファリズマブ（別名：Ｒａｐｔｉｖａ、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、エファングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）（別名：Ｍｙｃｏｇｒａｂ、抗Ｈｓｐ９０抗体）、エロツズマブ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＳＬＡＭＦ７抗体）、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＩＬ－６抗体）、エンリモマブペゴル（抗ＩＣＡＭ－１（ＣＤ５４）抗体）、エピツモマブ（Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ）（抗エピシアリン抗体）、エプラツズマブ（抗ＣＤ２２抗体）、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）抗体）、エルツマキソマブ（Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）（別名：Ｒｅｘｏｍｕｎ、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３抗体）、エタラシズマブ（別名：Ａｂｅｇｒｉｎ、抗インテグリンαｖβ３）、エクシビビルマブ（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体（ＨＢｓ抗体））、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）（別名：ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃ、抗ＣＤ１５抗体）、ファラリモマブ抗体（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）（抗インターフェロン受容体抗体）、ファルレツズマブ（Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ）（抗葉酸受容体１抗体）、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）（ＲＳウイルスに対する抗体）、フェザキヌマブ（Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）（抗ＩＬ－２２抗体）、フィギツムマブ（Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、フォントリズマブ（Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮ－γ抗体）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）（抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＴＧＦ－β抗体）、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ８０抗体）、ガンテネルマブ（Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ）（抗βアミロイド抗体）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ１４７（ｂａｓｉｇｉｎ）抗体）、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３抗体）、ギレンツシキマブ（Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）（抗炭酸脱水酵素９抗体）、グレムバツムマブ（Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）（別名：ＣＲ０１１、抗ＧＰＮＭＢ抗体）、ゴリムマブ（別名：Ｓｉｍｐｏｎｉ、抗ＴＮＦ－α抗体）、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ２３Ｃ（ＩｇＥレセプター）抗体）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ４抗体）、イブリツモマブ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ２０抗体）、イゴボマブ（Ｉｇｏｖｏｍａｂ）（別名：Ｉｎｄｉｍａｃｉｓ－１２５、抗ＣＡ－１２５抗体）、イムシロマブ（ｉｍｃｉｒｏｍａｂ）（別名：Ｍｙｏｓｃｉｎｔ、抗心筋ミオシン抗体）、インフリキシマブ（別名：Ｒｅｍｉｃａｄｅ、抗ＴＮＦ－α抗体）、インテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ５１抗体）、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、イノツズマブ（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ２２抗体）、イピリムマブ（抗ＣＤ１５２抗体）、イラツムマブ（Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）抗体）、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ４抗体）、ラベツズマブ（別名：ＣＥＡ－Ｃｉｄｅ、抗ＣＥＡ抗体）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＬ－１３抗体）、レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）抗体）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＴＧＦβ－２抗体）、レクサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体）、リンツズマブ（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ３３抗体）、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ４０抗体）、ルミリキシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ２３（ＩｇＥレセプター）抗体）、マパツムマブ（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ１抗体）、マスリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）（抗Ｔ細胞受容体抗体）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＥＧＦＲ抗体）、メポリズマブ（別名：Ｂｏｓａｔｒｉａ、抗ＩＬ－５抗体）、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＴＧＦβ－１抗体）、ミラツズマブ（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ７４抗体）、ミンレツモマブ（Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、ミツモマブ（Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（別名；ＢＥＣ－２、抗ガングリオシド抗体－ＧＤ３）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）（抗アカゲザル因子抗体）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）（別名：Ｎｕｍａｘ、抗ＲＳウイルス抗体）、ムロモナブ（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３（別名：Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３、抗ＣＤ３抗体）、ナコロマブ（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ）（抗Ｃ２４２抗体）、ナプツモマブ（Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ）（抗５Ｔ４抗体）、ナタリズマブ（別名：Ｔｙｓａｂｒｉ、抗インテグリンα４抗体）、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）（抗エンドトキシン抗体）、ネシツムマブ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＥＧＦＲ抗体）、ネレリモマブ（Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＴＮＦ－α抗体）、ニモツズマブ（別名：Ｔｈｅｒａｃｉｍ、Ｔｈｅｒａｌｏｃ、抗ＥＧＦＲ抗体）、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オデュリモマブ（別名：Ａｆｏｌｉｍｏｍａｂ、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、オファツムマブ（別名：Ａｒｚｅｒｒａ、抗ＣＤ２０抗体）、オララツマブ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）（抗ＰＤＧＦ－Ｒα抗体）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍｕｂａ）（別名：Ｘｏｌａｉｒ、抗ＩｇＥＦｃ領域抗体）、オポルツズマブ（Ｏｚｕｍａｂ）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、オレゴボマブ（Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）（別名：ＯｖａＲｅｘ、抗ＣＡ－１２５抗体）、オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ３抗体）、パギバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）（抗ＬＴＡ抗体）、パリビズマブ（別名：Ｓｙｎａｇｉｓ、Ａｂｂｏｓｙｎａｇｉｓ、抗ＲＳウイルス抗体）、パニムマブ（別名：Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、ＡＢＸ－ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ抗体）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）（抗緑膿菌抗体）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＬ－４抗体）、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（別名：Ｔｈｅｒａｇｙｎ、抗ＭＵＣ１抗体）、ペルツズマブ（別名：Ｏｍｎｉｔａｒｇ、２Ｃ４、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、ペクセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）（抗Ｃ５抗体）、ピンツモマブ（Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）（抗腺癌抗原抗体）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ４抗体）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）（抗ビメンチン抗体）、ＰＲＯ１４０（抗ＣＣＲ５抗体）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）（別名：１Ｅ１０、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ，ＮＧＮＡ）－ガングリオシド（ＧＭ３）抗体）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）（抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ラニビズマブ（別名：Ｌｕｃｅｎｔｉｓ、抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）（抗炭疽菌毒素、防御抗原抗体）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）（抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ抗体）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＬ－５抗体）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＨＧＦ抗体）、リツキシマブ（別名：ＭａｂＴｈｅｒａ、Ｒｉｔｕｘａｎｍａｂ、抗ＣＤ２０抗体）、ロバツムマブ（Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮ－α抗体）、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）（別名：ＬｅｕｋＡｒｒｅｓｔ、抗ＣＤ１１、ＣＤ１８抗体）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）（別名：Ａｎｔｏｖａ、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、サツモマブ（Ｓａｔｕｍｏｍａｂ）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）（抗ＣＭＶ抗体）、シブロツズマブ（抗ＦＡＰ抗体）、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＩＦＮ－α抗体）、シルツキシマブ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）（抗ＩＬ－６抗体）、シプリズマブ（抗ＣＤ２抗体）、（スマート）ＭＩ９５（抗ＣＤ３３抗体）、ソラネツマブ（ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）（抗β－アミロイド抗体）、ソ
ネプシズマブ（Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）（抗スフィンゴシン－１－リン酸抗体）、ソンツズマブ（Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）（抗エピシアリン抗体）、スタムルマブ（Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ）（抗ミオスタチン抗体）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）（別名：ＬｅｕｋｏＳｃａｎ、（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）抗体）））、タカツズマブ（Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）（抗α－フェトプロテイン抗体）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）（抗インテグリンαＩＩｂβ３抗体）、タリズマブ（抗ＩｇＥ抗体）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）（抗ＮＧＦ抗体）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ１９抗体）、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）（別名：Ａｕｒｅｘｉｓ、抗クランピング因子Ａ抗体）、テリモマブ（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）（抗テネイシンＣ抗体）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ４０抗体）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ３抗体）、ＴＧＮ１４１２（抗ＣＤ２８抗体）、チシリムマブ（別名：Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ティガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、ＴＮＸ－６５０（抗ＩＬ－１３抗体）、トシリズマブ（別名Ａｔｌｉｚｕｍａｂ、Ａｃｔｅｍｒａ、ＲｏＡｃｔｅｍｒａ、（抗ＩＬ－６受容体抗体）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、トシツモマブ（抗ＣＤ２０抗体）、トラスツズマブ（別名：Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ツコツズマブセルモロイキン（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、ツビルマブ（ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）（抗Ｂ型肝炎抗体）、ウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）（抗大腸菌抗体）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）（別名：Ｓｔｅｌａｒａ、抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）抗体）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、（抗インテグリンα４β７抗体）、ベルツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１））抗体）、ビシリズマブ（別名：Ｎｕｖｉｏｎ、抗ＣＤ３抗体）、ビタキシン（抗血管新生インテグリンａｖｂ３抗体）、ボロシキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）（抗インテグリンα５β１）、ボツムマブ（Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）（別名：ＨｕｍａＳＰＥＣＴ、抗腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８抗体）、ザルツムマブ（別名：ＨｕＭａｘ－ＥＧＦｒ、（抗ＥＧＦＲ抗体）、ザノリムマブ（別名：ＨｕＭａｘ－ＣＤ４、抗ＣＤ４抗体）、ジラリムマブ（Ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ１４７（基本免疫グロブリン）抗体）、ゾリモマブ（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ５抗体）、エタネルセプト（登録商標「Ｅｎｂｒｅｌ」）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）（登録商標「Ａｍｅｖｉｖｅ」）、アバタセプト（登録商標「Ｏｒｅｎｃｉａ」）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ）、１４Ｆ７［抗ＩＲＰ－２（鉄調節タンパク質２）抗体］、１４Ｇ２ａ（Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドＧＤ２抗体）、Ｊ５９１（Ｗｅｉｌｌ Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌから前立腺癌を治療するための抗ＰＳＭＡ抗体、）、２２５．２８Ｓ［黒色腫のための抗ＨＭＷ－ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗原）抗体、Ｓｏｒｉｎ Ｒａｄｉｏｆａｒｍａｃｉ Ｓ．Ｒ．Ｌ．（ミラノ、イタリア）］、ＣＯＬ－１（Ｎａｔ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．から大腸癌及び胃癌のための抗ＣＥＡＣＡＭ３抗体、ＣＧＭ１）、ＣＹＴ－３５６（登録商標「Ｏｎｃｏｌｔａｄ」、前立腺癌）、ＨＮＫ２０（Ｏｒａ Ｖａｘ Ｉｎｃ．からＲＳウイルスのための）、ＩｍｍｕＲＡＩＴ（ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳから非ホジキンリンパ腫のための）、Ｌｙｍ－１（抗ＨＬＡ－ＤＲ１０抗体、Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍから腫瘍のため）、ＭＡＫ－１９５Ｆ［Ａｂｂｏｔｔ／Ｋｎｏｌｌから敗血症、毒素ショックのための抗ＴＮＦ（腫瘍壊死因子；ＴＮＦＡ、ＴＮＦ－α；ＴＮＦＳＦ２）抗体］、ＭＥＤＩ－５００［別名：Ｔ１０Ｂ９、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｉｎｃから移植片対宿主病のための抗ＣＤ３抗体、ＴＲαβ（Ｔ細胞受容体α／β）、］、ＲＩＮＧ ＳＣＡＮ［Ｎｅｏｐｒｏｂｅ Ｃｏｒｐ．から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）抗体）］、Ａｖｉｃｉｄｉｎ（抗ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）抗体）、抗ＴＡＣＳＴＤ１（腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー１）抗体、抗ＧＡ７３３－２（胃腸腫瘍関連タンパク質２）抗体、抗ＥＧＰ－２（上皮糖タンパク質２）抗体；抗ＫＳＡ抗体；ＫＳ１／４抗原；Ｍ４Ｓ；腫瘍抗原１７－１Ａ；ＮｅｏＲｘ Ｃｏｒｐ．から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのＣＤ３２６；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳ、ＮＪ）、スマートＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）、Ｏｎｃｏｌｙｍ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ Ｉｎｃ、ＣＡ）、Ａｌｌｏｍｕｎｅ（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ、ＣＡ）、抗ＶＥＧＦ抗体（ジェネンテック、ＣＡ）；ＣＥＡｃｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、ＮＪ）、ＩＭＣ－１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＮＪ）、並びにセツキシマブ（ＩｍＣｌｏｎｅ、ＮＪ）。
結合リガンドとして機能する他の抗体には、以下の抗原に対する抗体が含まれるが、これらに限定されない：アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、アネキシンＡ１、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６、様々な癌）、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５－３（癌腫）、ＣＡ１９－９（癌腫）、Ｌ６（癌腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、α－フェトプロテイン（癌腫）、ＣＡ２４２（大腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、ＣＤ２（ホジキン病、ＮＨＬリンパ腫、多発性骨髄腫）、ＣＤ３ε（Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水）、ＣＤ１９（Ｂ細胞悪性腫瘍）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ２２（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス）、ＣＤ３０（ホジキンリンパ腫）、ＣＤ３３（白血病、自己免疫疾患）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５１（転移性黒色腫、肉腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ５６（小細胞肺癌、卵巣癌、メルケル細胞癌及び液性腫瘍、多発性骨髄腫）、ＣＤ６６ｅ（癌）、ＣＤ７０（転移性腎細胞癌及び非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ７４（多発性骨髄腫）、ＣＤ８０（リンパ腫）、ＣＤ９８（癌）、ムチン（癌腫）、ＣＤ２２１（固形腫瘍）、ＣＤ２２７（乳癌、卵巣癌）、ＣＤ２６２（非小細胞肺癌及び他の癌）、ＣＤ３０９（卵巣癌）、ＣＤ３２６（固形腫瘍）、ＣＥＡＣＡＭ３（結腸直腸癌、胃癌）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原；ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ）（乳癌、結腸直腸癌及び肺癌）、ＤＬＬ４（Δ－ｌｉｋｅ－４）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体、種々の癌）、ＣＴＬＡ４（黒色腫）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４、ヘム腫瘍、固形腫瘍）、エンドグリン（ＣＤ１０５、固形腫瘍）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子、膀胱、頭部、頸部、結腸癌、ＮＨＬ前立腺癌、及び卵巣癌）、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２；肺癌、乳癌、前立腺癌）、ＦＣＧＲ１（自己免疫疾患）、ＦＯＬＲ（葉酸受容体、卵巣癌）、ＧＤ２ガングリオシド（癌）、Ｇ－２８Ｇ（細胞表面抗原糖脂質、黒色腫）、ＧＤ３イディオタイプ（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、ＨＥＲ１（肺癌、胃癌）、ＨＥＲ２（乳癌、肺癌及び卵巣癌）、ＨＬＡ－ＤＲ１０（ＮＨＬ）、ＨＬＡ－ＤＲＢ（ＮＨＬ、Ｂ細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＩＧＦ１Ｒ（インスリン様成長因子－１受容体、固形腫瘍、血液癌）、ＩＬ－２受容体（インターロイキン－２受容体、Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容体、多発性骨髄腫、ＲＡ、キャッスルマン病、ＩＬ６依存性腫瘍）、インテグリン（種々の癌のためのαＶβ３、α５β１、α６β４、αＩＩβ３、α５β５、αＶβ５）、ＭＡＧＥ－１（癌腫）、ＭＡＧＥ－２（癌腫）、ＭＡＧＥ－３（癌腫）、ＭＡＧＥ－４（癌腫）、抗トランスフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡメンバー１、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、白血病）、ＭＵＣ１又はＭＵＣ１－ＫＬＨ（乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌）、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）（卵巣癌）、ＣＥＡ（結腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＭＰＧ（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡメンバー１、小細胞肺癌、ＮＨＬ）、ヌクレオリン、神経癌遺伝子産物（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、抗－（Ｎ－グルコリルノイラミン酸のパラトープ（乳癌、黒色腫癌）、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ（卵巣癌、精巣癌）、ＰＳＭＡ（前立腺癌）、ＰＳＡ（前立腺）、ＲＯＢＯ４、ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２、白血病（ＡＭＬ）、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）、Ｔ細胞の膜貫通タンパク質（癌）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ、癌）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ、多発性骨髄腫、ＮＨＬ、他の癌、ＲＡ及びＳＬＥ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＴＮＦ関連アポトーシスリガンド受容体１、リンパ腫、ＮＨＬ、結腸直腸癌、肺癌）、ＶＣＡＭ－１（ＣＤ１０６、黒色腫）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）（種々の癌）。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている（Ｇｅｒｂｅｒ， ｅｔ ａｌ， ｍＡｂｓ １：３， ２４７－２５３ （２００９）；Ｎｏｖｅｌｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ，ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５４ （３），１８７－２０７ （２００５）Ｆｒａｎｋｅ ｅｔ ａｌ，ｃａｎｃｅｒ ｂｉｏｔｈｅｒ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２０００，１５，４５９－７６）。（Ｇｅｒｂｅｒ， ｅｔ ａｌ， ｍＡｂｓ １：３， ２４７－２５３ （２００９）；Ｎｏｖｅｌｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５４（３），１８７－２０７ （２００５）． Ｆｒａｎｋｅ， ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２０００， １５，４５９－７６を参考）。
他の異なるクラスターを含む、他の多くの抗原がある（ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８５ａ、ＣＤ８５ｂ、ＣＤ８５ｃ、ＣＤ８５ｄ、ＣＤ８５ｅ、ＣＤ８５ｆ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｉ、ＣＤ８５ｊ、ＣＤ８５ｋ、ＣＤ８５ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２３ａ、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５６ｄ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ１５８ｃ、ＣＤ１５８ｄ、ＣＤ１５８ｅ１、ＣＤ１５８ｅ２、ＣＤ１５８ｆ２、ＣＤ１５８ｇ、ＣＤ１５８ｈ、ＣＤ１５８ｉ、ＣＤ１５８ｊ、ＣＤ１５８ｋ、ＣＤ１５９、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２（ａ，ｂ）、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８、ＣＤｗ２１８ａ、ＣＤ２１８、ＣＤ２１ｂ９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３６Ｒ、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０ｃｅ、ＣＤ２４０ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｂ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０７ｆ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４１、ＣＤ３４２、ＣＤ３４３、ＣＤ３４４、ＣＤ３４５、ＣＤ３４６、ＣＤ３４７、ＣＤ３４８、ＣＤ３４９、ＣＤ３５０、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５６、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３５９、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、ＣＤ３７１、ＣＤ３７２、ＣＤ３７３、ＣＤ３７４、ＣＤ３７５、ＣＤ３７６、ＣＤ３７７、ＣＤ３７８、ＣＤ３７９、ＣＤ３８１、ＣＤ３８２、ＣＤ３８３、ＣＤ３８４、ＣＤ３８５、ＣＤ３８６、ＣＤ３８７、ＣＤ３８８、ＣＤ３８９、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＸＣＲ５、ＬＹ６４、ＴＤＧＦ１、４－１ＢＢ、ＡＰＯ２、ＡＳＬＧ６５９、ＢＭＰＲ１Ｂ、４－１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４）、ＡＰＯ２、ＡＳＬＧ６５９、ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形態形成タンパク質受容体）、ＣＲＩＰＴＯ、アネキシンＡ１、核小体、エンドグリン（ＣＤ１０５）、ＲＯＢＯ４、アミノペプチダーゼＮ、デルタ様リガンド３（ＤＬＬ３）、デルタ様リガンド（４ＤＬＬ４）、ＶＥＧＦＲ－２（ＣＤ３０９）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）、Ｔｉｅ２、Ｂ７－Ｈ３、ＷＴ１、ＭＵＣ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６ Ｅ７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、イディオタイプ、ＭＡＧＥ Ａ３、Ｐ５３非変異体、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＧＤ２、ＣＥＡ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン輸送体３ｂ）、Ｒａｓ変異、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、ＢＣＲ－ａｂｌ、テトラト癌由来成長因子）、ＥｐｈＡ受容体、ＥｐｈＢ受容体、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＴＢＲ（エンドセリン）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＬＡ－ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子ＩＡ抗原）、インテグリン、ＩＲＴＡ２、ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソセリン）、ＣＲＩＰＴＯ、Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、５ＥＭＡＧ、セマフォリング５ｂＨｌｏｇ、ｓｄｅｍａドメイン、７つの血小板反復、細胞質領域）、ＰＳＣＡ、ＳＴＥＡＰ１（６回膜貫通上皮前立腺抗原）及びＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌）、チロシナーゼ、サバイビン、ｈＴＥＲＴ、肉腫転移ブレイクポイント、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ－ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥｐＣＡＭ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＧＤ３、フコースガングリオシド、メソテリン、ＰＳＭＡ、ＭＡＧＥ Ａ１、ｓＬｅ（ａ）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＣ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ １、Ｂ７Ｈ３、ポッドタンパク質、Ｔｉｅ ２、Ｔｒｏｐ２、Ｐａｇｅ４、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲ－β、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓタンパク質関連抗原１。
本発明の共役体は、がんの標的治療に適している。これらのがんは、これらに限定されるものではないが、副腎皮質がん、肛門がん、膀胱がん、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、視覚路及び視床下部膠腫）、乳がん、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明がん腫、子宮頸がん腫、大腸がん腫、子宮内膜がん、食道がん、肝外胆管がん、ユーイング・ファミリー腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外悪性胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、胆嚢がん、胃がん（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、膵島細胞がん種、腎臓がん（腎細胞がん）、喉頭がん腫、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん（非小細胞、小細胞、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、中枢神経系、皮膚Ｔ細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞がん腫、原発不明の転移性扁平首がん、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん（上皮、生殖細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍）、膵臓がん（外分泌腺、膵島細胞がん）、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫がん、下垂体がん、形質細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん（腎がん）、腎盂及び尿管（移行細胞）、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、皮膚がん（皮膚様Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫（悪性）、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん（肉腫）、子供の異常ながん、膣がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍を含む。
本発明の共役体は、自己免疫疾患の予防及び治療に適している。該自己免疫疾患は、これらに限定されないが、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、アンチ－ＧＭＢ／ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性内分泌障害Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病／バーロー同心性硬化症、ベーチェット病、Ｂｅｒｇｅｒ病、Ｂｉｃｋｅｒｓｔａｆｆ脳炎、Ｂｌａｕ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分Ｃ２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群（抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、ＩｇＡ腎症（Ｂｅｒｇｅｒ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合組織病、強皮症、ミュシャ－ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージージョージア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患）、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェストコット－アルドリッチ症候群を含む。
別の特定の実施例において、自己免疫疾患の治療又は予防のための共役体のための抗原結合分子は、これらに限定されないが、抗エラスチン抗体；Ａｂｙｓ抗上皮細胞抗体；抗基底膜のＩＶ型コラーゲンタンパク質抗体；抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗一本鎖ＤＮＡ抗体、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗セリアック抗体；抗リン脂質抗体ＩｇＫ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；ミクロソーム抗体、Ｔ細胞抗体；チログロブリン抗体、抗強皮症－７０抗体（ＡｎｔｉＳＣＬ－７０）；抗ジョー抗体（Ａｎｔｉ－Ｊｏ）、抗Ｕ１ＲＮＰ抗体（Ａｎｔｉ－Ｕ１ＲＮＰ）；抗Ｌａ／ＳＳＢ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳＢ抗体；抗壁細胞抗体；抗ヒストン抗体；抗ＲＮＰ抗体；Ｃ－ＡＮＣＡ；Ｐ－ＡＮＣＡ；抗セントロメア抗体；抗フィブリン抗体、抗ＧＢＭ抗体、抗ガングリオシド抗体；抗デスモソーム糖タンパク質３コア抗体（ａｎｔｉ－Ｄｅｓｍｏｇｅｉｎ３）；抗ｐ６２抗体；抗ｓｐ１００抗体；抗ミトコンドリア（Ｍ２）抗体；リウマチ因子抗体；抗ＭＣＶ抗体；抗トポイソメラーゼ抗体；抗好中球細胞質（ｃＡＮＣＡ）抗体を含む。
特定の好ましい実施形態において、本発明の共役体に用いる結合分子は、自己免疫疾患に関連する活性化リンパ球によって発現された受容体又は受容体複合体と結合することができる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ９０、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、又はＩＣＯＳ）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＮＦ－Ｒ１、ＴＮＦＲ－２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、及びＡＰＯ－３）、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン（Ｃ型、Ｓ型、若しくはＩ型）、又は補体調節タンパク質が挙げられる。
別の具体的な実施形態において、ウイルス抗原又は微生物抗原に対して免疫特異性を有する有用な細胞結合リガンドは、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用いられている用語「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチド、ポリペプチドタンパク質（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０、ＨＩＶ ｎｅｆ、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、ＨＴＬＶｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＥ）、及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いられている用語「微生物抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生動物、酵母ポリペプチド（例えば、ＬＰＳ及び莢膜多糖５／８））が含まれるが、これらに限定されない。ウイルス又は微生物感染症の治療に有用な抗体の例には、パリビズマブ（ＲＶＳ感染の治療に用いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、ＰＲＯ５４２（ＨＩＶ感染の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（Ｂ型肝炎ウイルスの治療に用いるヒト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体ＩｇＧ１抗体）、抗ＬＰＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の共役体は、感染症を治療するために使用することができる。これらの感染症は、これらに限定されないが、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ眠り病（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ、炭疽菌、細菌結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボツリヌス中毒（及び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス）、カンピロバクター感染症、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スクラッチ病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、衣原体、肺炎衣原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア－コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリジウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、エールリヒア症、蟯虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑（第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠症、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫（ドノヴァン症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エー．リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核（球）症、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス（風土病発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（失明性のフィラリア症）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸虫症、パスツレラ病、アタマジラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）、ケジラミ病（ケジラミ、Ｃｒａｒｂｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐｉｎｇｃｏｕｇｈ）、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、ＰＡＭＥ、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ）、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ’ｓｉｔｃｈ）、手部白癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）、トキソカラ症（内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス（鞭虫感染症）、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含む。
本願において記載された細胞結合分子は、病原性株に対抗できるものであり、前記病原性株には、これらに限定されないが、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アクチノマイセス・オドントリチカス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕｓ）、プロピオニバクテリウム・プロピオニカス、トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリティクム（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、フニンウイルス、回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マルチプル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、ＢＫウイルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａｉａｈｏｒｔａｅ）、ブラストシスティス・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア、ブルセラ属、通常バークホルデリア・セパシア及び他のバークホルデリア種、マイコバクテリウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カンジダ・アルビカンス及び他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌（英：Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ａ群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ、軟性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラドダニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プリオン、クリミア－コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、デング熱ウイルス（ＤＥＮ－１、ＤＥＮ－２、ＤＥＮ－３及びＤＥＮ－４）－フラビウイルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エボラウイルス、エキノコックス属、エーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パルボウイルスＢ１９、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、肥大吸虫、肝蛭及び巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、ＧＳＳプリオン、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａｌａｍｂｌｉａ）、バークホルデリア鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーＡ型ウイルス、腸内ウイルス７１型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌Ｏ１５８：Ｈ７、ブニヤウイルス科、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａｅｗｉｎｇｉｉ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａｂｅｌｌｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｇｅｎｕｓ）、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌（アクチノミセトーマ）及び真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや淋菌、ｖＣＪＤプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫及びその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓｐｕｂｉｓ）、百日咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリアのアメーバ、ＪＣウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器ＲＳウイルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆虫メッシュカビ（エントモフトラ症）、緑膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属、タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、ヒストプラスマカプスラーツム）；原虫（赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア）；又は蠕虫（日本住血吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）が含まれる。
ウイルス性疾患の治療のための本発明の結合リガンドとして使用される他の抗体には、これらに限定されないが、病原性ウイルス抗原に対する抗体が含まれ、該病原性ウイルスには、これらに限定されないが、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科、ピコルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非Ａ／非Ｂ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス［例えば、ＨＢＶ（肝細胞癌）、ＨＰＶ（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（カポジ肉腫）、ＥＢウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、ＭＣＰｙＶ（メルケル細胞癌）、ＳＶ４０（シミアンウイルス４０）、ＨＣＶ（肝細胞癌）、ＨＴＬＶ－Ｉ（成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫）］；ウイルスによって引き起こされる免疫疾患：［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳ）］、ＣＮＳウイルス：［例えば、ＪＣＶ（進行性多巣性白質脳症）、ＭｅＶ（亜急性硬化性全脳炎）、ＬＣＶ（リンパ球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（推定）（嗜眠性脳炎）、ＲＶ（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ・ハント症候群ＩＩ型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、ＨＴＬＶ－Ｉ（熱帯性痙性麻痺）］；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ網膜炎、ＨＳＶ（ヘルペス性角膜炎））；心血管病ウイルス［例えばＣＢＶ（心膜炎、心筋炎）］；呼吸器系／急性鼻咽頭炎／ウイルス性肺炎：［ＥＢウイルス（ＥＢＶ感染症／伝染性単核球症）、サイトメガロウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイルスウイルス科：インフルエンザウイルスＡ／Ｂ／Ｃ（インフルエンザ／鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、ＲＳＶ（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、ｈＭＰＶ］；消化系ウイルス［ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ性食道炎）；アデノウイルス（アデノウイルス感染）；ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）、ＣＢＶ、ＨＡＶ（Ａ型肝炎ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＨＤＶ（Ｄ型肝炎ウイルス）、ＨＥＶ（Ｅ型肝炎ウイルス）、ＨＧＶ（Ｇ型肝炎ウイルス）］；泌尿生殖器系ウイルス［例えば、ＢＫウイルス、ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）］等の該病原性ウイルス疾患が含まれる。
更なる目的によれば、本発明はまた、本発明の共役体を薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、癌、又は自己免疫疾患の治療のための医薬組成物に関する。癌、感染症、及び自己免疫疾患を治療するための方法は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で実行することができる。インビトロ療法の例としては、目標抗原を発現しない望ましい変異体以外の全ての細胞を死滅させるため、又は所望でない抗原を表現する変異体を死滅させるための細胞培養処理を含む。エクスビボ療法の例としては、移植（ＨＳＣＴ）の実行に先立って造血幹細胞（ＨＳＣ）を処理し、病変細胞又は悪性細胞を殺すために、これを同一患者の体内へ戻すことを含む。例えば、癌及び自己免疫疾患の治療における自家移植に先立って、骨髄から癌細胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐために、移植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去するための臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個体から骨髄細胞を獲得した後、濃度範囲が１ｐＭ～０．１ｍＭとなるように、本願発明の共役体を加えた血清含有培地で、３７℃で１５分間～約４８時間培養する。的確な濃度条件及び培養時間（＝用量）は、経験豊富な臨床医によって容易に決定される。培養終了後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。骨髄細胞の獲得及び再注入治療の間に、患者が他の治療（例えば、廃絶化学療法又は全身照射）を受けている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素により冷凍保存される。
インビボでの臨床使用のために、本発明の連結体を介した共役体は、溶液として、又は注射のために滅菌水に再溶解することができる凍結乾燥固体の形態として提供される。適切な共役体投与のプロトコールは次のとおりである：共役体は、４～１２週間にわたって、週に１回、静脈ボーラス投与される。ボーラス投与量を５０～５００ｍＬの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液に任意にヒト血清アルブミンを加えることができる（例えば、０．５～１ｍｌの濃縮ヒト血清アルブミン溶液を１００ｍｇ／ｍｌ）。薬剤投与量は約５０μｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重・週であり、静脈注射（毎回の注射量が１０μｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４～１２週間の治療が終了後、患者は、第２のコースの治療を受け入れることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によって決定することができる。
インビボ又はエクスビボ法によって細胞群を選択的に死滅させることにより治療することができる症状の例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症（ウイルス、細菌又は寄生虫を含む）がある。
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる共役体の量は、共役体の化学的特性、有効性及び生物学的利用能、疾患の類型、患者の人種、患者の病的状態、投与経路、並びに必要な投与量を決定する全ての要因、投与される送達及びレジメンを含む多くの要因に応じて変化する。
一般論として、本発明の製剤は、０．１～１０％ｗ／ｖの濃度で該共役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であってもよい。典型的な用量の範囲は、１日あたり１μｇ／ｋｇ体重～０．１ｇ／ｋｇ体重であり、好ましい用量の範囲は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重、又は子供のための同等の用量である。好ましい薬物投与量は、例えば、疾患又は障害の進行の型及び程度、個々の患者の全体的な健康状態、選択された薬物の相対的な生物学的活性、化合物の剤形、投与様式（静脈内、筋肉内、又はその他）、選択された投与様式における薬物の薬物動態学的特性、並びに投与速度（単回注射又は連続注入）及び投与スケジュール（一定時間内に投与の頻度）等の変数に適切に依存する場合がある。
本発明の連結体を介した共役体はまた、単位剤量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）で投与することもでき、ここで、「単位剤量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味し、簡単で便利な包装とすることで使用することができ、活性な共役体自体又は後述の薬学的に許容される組成物として物理的及び化学的に安定な単位剤量を維持している。そのため、典型的な一日投与量の範囲は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般に単位剤量は、１日あたり１～３０００ｍｇの範囲である。単位剤量として好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇを１日に４回投与することであり、又は１０ｍｇ～５００ｍｇを１日に１回投与することである。ここで与えられた共役体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加することによって調製することができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤、単純カプセル若しくは軟カプセルとして；鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、若しくはエアロゾルとして；又は、皮膚投与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル若しくはスプレー若しくは皮膚パッチとして投与されることができ、任意の薬学の技術分野において既知の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５に記載されている方法によって調製することができる。
医薬組成物を含む本発明の化合物を含む医薬製剤は、好ましくは経口又は非経口的に投与される。錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチ等の経口投与製剤では、以下の成分又は同様の特性を有する他の化合物の１以上を含んでもよい：微結晶セルロース等の結合剤又はトラガカントゴム等の結合剤；デンプン又はラクトース等の希釈剤；デンプン又はセルロース誘導体等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；コロイドシリカ等の流動促進剤；スクロース又はサッカリン等の甘味料；ペパーミント又はサリチル酸メチル等の着香剤。カプセルは、ハードカプセル又はソフトカプセルの形をとることができ、一般に、デンプンカプセルと同様に、任意に可塑剤と混合されたゼラチンの混合物から製造される。更に、単位投与形態は、糖コーティング、シェラック、又は腸溶剤等、その物理的形態を変える様々な他の原材料を含み得る。シロップ又はエリキシルなどの他の経口投与形態では、甘味剤、保存剤、色素、着色剤、及び香味剤を含み得る。更に、活性化合物は、様々な処理及び製剤を介して、速溶性投与形態、制御放出投与形態、又は徐放剤にすることができ、徐放剤は好ましい二峰性である。錠剤は、好ましくは、ラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及び他の組み合わせを含む。
非経口投与用の液体医薬品には、滅菌水溶液又は非水溶液、懸濁液、及びエマルションが含まれる。液体組成物には、結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、甘味料、香料、及び着色剤等を含んでもよい。非水溶媒には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイル等の植物油、オレイン酸エチル等の有機エステルが含まれる。水性溶媒には、アルコールと水との混合物、緩衝媒体、及び生理食塩水が含まれる。特に、生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、又はポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体は、活性化合物の放出を制御するための賦形剤として使用することができる。静注媒体には、液体及び栄養補液、リンゲルのデキストロースベースのような電解質補液等を含めることができる。本発明の活性薬物のための他の実行可能な非経口送達システムには、エチレン－酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、及びリポソームが含まれる。
他の投与形態には、乾燥粉末、エアロゾルおよび液滴を含む吸入製剤が含まれる。吸入製剤は、例えば、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含む水性溶液、又は鼻滴形態若しくは鼻腔内に適用されるゲルの形態で投与するための油性溶液でもよい。バッカル投与のための製剤は、例えば、ロゼンジ又はトローチが含まれ、これらは、スクロース又はアカシア等の香味剤、及びグリココール酸塩等の他の補助材料を含み得る。直腸投与のための製剤は、好ましくは、ココアバター等の固形担体と共に、単位用量の坐剤として提供され、サリチル酸を含んでもよい。皮膚の局所に適用するための製剤は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、又はオイルの形態が採用される。ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、又はそれらの混合物は、薬物担体として使用することができる。経皮投与のための適切な製剤は、個別のパッチとして提供することができ、乳濁液、緩衝液、ポリマー又は接着剤に溶解又は分散された親油性エマルション又は緩衝された水溶液とすることができる。
特定の実施態様において、本発明の共役体は、化学療法薬、放射線療法、免疫療法薬、自己免疫疾患薬、抗感染薬、又は他の抗体－薬物共役体等の、既知又はこれから知られるであろう治療薬と同時に投与され、その結果、相乗的効果を達成する。別の特定の実施形態において、相乗的薬物又は放射線療法は、共役体の投与の前又は後、１つの態様では、本発明の共役体の投与の前後１時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、または数ヶ月に投与又は実施される。
他の実施態様において、前記相乗的薬物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：
１）化学療法剤：
ａ）アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド）；ニトロソ尿素化合物（カルムスチン、ロムスチン）；アルキルスルホネート（ブスルファン、トレオスルファン）；トリアゼン類（ダカルバジン）；白金含有化合物（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）等；
ｂ）植物アルカロイド：ビンカアルカロイド類（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）；タキソイド類（パクリタキセル、ドセタキセル）等；
ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：エピポドフィリン類（９－アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン）；及びマイトマイシン類（マイトマイシンＣ）等；
ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（例えば、ＤＨＦＲ阻害剤：メトトレキサート、トリメトレキサート）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ等）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（例えば、ヒドロキシウレア、デフェロキサミン）］；［ピリミジン類縁体：ウラシル類縁体（例えば、５－フルオロウラシル、ドキシフルリジン、フロクスウリジン、ラチトレキセド（ｔｏｍｕｄｅｘ）；シトシン類似体（シタラビン、フルダラビン等）、プリン類縁体：（例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン）］等；
ｅ）ホルモン療法剤：受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（例えば、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（例えば、ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他の類似のアンドロゲン阻害剤）］；レチノイド類／三角筋：［例えば、ビタミンＤ３類縁体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール）；光線力学的療法剤：（例えば、ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシヒポクレリンＡ）；サイトカイン類：（例えば、インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質）］｝等；
ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、モリチニブ、メディチニブ、プラナチニブ、ポナチニブ（ａｐ２４５３４）、ＨＱＰ１３５１、バフェチニブ（ＩＮＮＯ－４０６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、スニチニブ、カボチニブ、ボリチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ等；
ｉ）その他：ゲムシタビン、エポキソミシン類（例えば、カルフィルゾミブ）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１－メチル－４－フェニルピリジンイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン類（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン類（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン類（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、スルフォラファン、トリコスタチンＡを含む。）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ等；
２）抗自己免疫疾患薬には以下が含まれるが、これらに限定されない：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド類（ホルモン剤、例えば、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコートロンダナゾール（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ ｄａｎａｚｏｌ）、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、デヒドロエピアンドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェノール酸、シロリムス、タクロリムス、プレドニゾン等；
３）抗感染症薬には以下が含まれるが、これらに限定されない：
ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン（アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン（フラマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；
ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；
ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、パニペネム；
ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロチン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキサジン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾールを含む。）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；
ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシンを含む。）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
ｇ）グリシルサイクリン類：例えば、チゲサイクリン；
ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；
ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）；
ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；
ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン；
ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コ－トリモキサゾール）；
ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）；
ｕ）その他の抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（例えば、ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
４）抗ウイルス薬：
ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；
ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；
ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴェコン；
ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；
ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－フルオロ置換２’，３’－デオキシヌクレオシド類縁体（例えば、３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ））、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、Ｌ－ヌクレオシド（例えば、β－Ｌ－チミジン及びβ－Ｌ－２’－デオキシシチジン）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；
ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、トロマンタジン；
ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；
ｈ）その他の抗ウイルス薬：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、シアノビリン－Ｎ、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシウレア、ＫＰ－１４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ。
５）他の免疫療法薬：例えばイミキモド、インターフェロン（例：α、β）、顆粒球コロニー刺激因子、サイトカイン、インターロイキン（ＩＬ－１■ＩＬ－３５）、抗体（例：トラスツズマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アルツキシマブ、パキシマブ、ダクリキシマブ、オラルバジン）、タンパク質結合薬（例、アブラキサン）、並びにカリケアマイシン誘導体、メイタンシン誘導体（ＤＭ１及びＤＭ４）、ＣＣ－１０６５及びデュオカルマイシン、強力なタキソール誘導体、ドキソルビシン、オーリスタチン抗有糸分裂薬（例えば、トラスツズマブ－ＤＭ１、イノツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、グレンバツムマブベドチン、ロルボツズマブメルタンシン、ＡＮ－１５２ ＬＭＢ２、ＴＰ－３８、ＶＢ４－８４５、カンツズマブメルタンシン、ＡＶＥ９６３３、ＳＡＲ３４１９、ＣＡＴ－８０１５（抗ＣＤ２２）、ＩＭＧＮ３８８、ＩＭＧＮ５２９、ＩＭＧＮ８５３、ミラツズマブ－ドキソルビシン、ＳＧＮ－７５（抗ＣＤ７０）、抗－ＣＤ２２－ＭＣＣ－ＤＭ１）から選択された薬と結合した抗体。
別の目的によれば、本発明はまた、本発明の共役体を調製するための方法に関する。本発明の共役体及び方法は、当業者に周知の様々な方法で調製することができる。本発明の共役体中の有糸分裂阻害剤は、例えば、以下の方法の適用又は改変によって、あるいは当業者によって理解される変更によって合成することｇできる。適切な修正及び置換は、当業者には明らかであり、科学文献からよく知られているか、又は容易に入手できる。特に、そのような方法は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ＯｒｇａｎｉＣＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９９で発見することができる。
以下に記述された反応において、最終製品に必要な反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシル基は、それらが不要な化学反応に関与するのを防ぐために、保護する必要がある場合もある。従来の保護基は、標準的な慣行に従って使用される。例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；第４版（２００６）を参照。一部の反応は、塩基、酸、又は適切な溶媒の存在下で実行できる。この反応で使用される塩基、酸、及び溶媒の性質には特に限定はなく、反応に悪影響を及ぼさない限り、このタイプの反応で従来使用されている任意の塩基、酸、又は溶媒を使用することができる。反応は広い温度範囲で行うことができる。通常、反応は－８０℃～１５０℃（より好ましくは室温～１００℃程度）で行う。多くの要因、特に反応温度と試薬の性質に応じて、反応に必要な時間も非常に長くなる。しかしながら、反応物が上記の好ましい条件下で実施される限り、通常３時間から２０時間である。
反応の完了は、従来の手段によって実施することができる。例えば、反応生成物は、反応混合物から溶媒を蒸留除去することによって、又は必要に応じて反応混合物から溶媒を蒸留除去した後、残留物を水に注ぎ、続いて水非混和性有機溶媒で抽出し、蒸留除去することによって回収することができる。更に、必要に応じて、再結晶、再沈殿、又は様々なクロマトグラフィー技術、特にシリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィー等の様々な周知の技術によって、生成物を精製することができる。カラムクロマトグラフィー及び分取薄層クロマトグラフィーがより一般的に使用される。
本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の実施例で更に説明される。以下の実施例に記載した細胞株は、特に説明のない限り、米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、ドイツのブラウンシュヴァイクにあるドイツ微生物細胞培養コレクション（ＤＳＭＺ）、又は中国科学院の上海細胞培養研究所により特定された条件に基づいて、培地中で維持した。特に説明のない限り、細胞培養試薬は全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より提供された。無水試薬は全て市販品であり、且つ窒素封入Ｓｕｒｅ－Ｓｅａｌボトルで貯蔵した。他の全ての試薬及び溶媒は、最高の基準に従って購入し、更なる精製なしで使用した。分取ＨＰＬＣによる分離は、Ｖａｒａｉｎ ＰｒｅＳｔａｒ ＨＰＬＣにより行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ ＭＨｚ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで記録した。化学シフト（Δ）はｐｐｍ単位とし、０．００でテトラメチルシランを標準とし、結合定数（Ｊ）の単位はＨｚとした。質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ分離器及びＡｃｑｕｉｔｙ ＴＵＶ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＱＴＯＦ質量分析により取得した。
実施例１；化合物1の合成
Figure 2022540395000089
１０Ｌ反応器に、２，２－ジエトキシアセトニトリル（１．００ｋｇ、７．７４ｍｏｌ）をメタノール（６．０Ｌ）に溶解させ、（ＮＨ４）２Ｓ（４８％水溶液、１．４１ｋｇ、９．２９ｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。反応器内の温度は３３℃に上昇し、その後室温に戻った。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物に酢酸エチル（５Ｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×１．０Ｌ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（５×１．０Ｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテルでスラリー化し、真空下で濾過し、固体を収集し、石油エーテルで洗浄した。ろ液を濃縮した後、石油エーテルでスラリー化し、得られた固形物を合わせて回収したところ、白色又は明るい黄色の固形物である目的生成物が合計１．１ｋｇ得られた（収率８７％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 71.1 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.73 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 3.64 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
実施例２；化合物２の合成
Figure 2022540395000090
５Ｌの３つ口丸底フラスコに還流冷却器と定圧滴下漏斗を備え付け、モレキュラーシーブ（３A、５００ｇ）及びチオアミド（３５０ｇ、２．１４ｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（３Ｌ）に加え、３－ブロモピルビン酸エチル（純度８０％、４０４ｍＬ、２．５７ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下中に内部温度がわずかに上昇した後、反応液を加熱還流し、３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトで濾過して不溶性物質を除去し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した後、粗生成物をシリカゲル（１．５ｋｇ）と混合し、よく混合し、シリカゲルカラム（１０ｋｇ）カラムクロマトグラフィー（１０－２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出）で精製し、目的の化合物である褐色の油を得た（５０９ｇ、収率９２％）。
実施例３；化合物３の合成
Figure 2022540395000091
アセタール（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ）のアセトン溶液（３．０Ｌ）を加熱還流し、４Ｎ ＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）を１．０時間かけて滴下した。ＴＬＣは、反応が完了し、出発物質が消費されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、２つの相を分離した。有機相を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．０Ｌ）、水（１．０Ｌ）、及びブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。全ての水相を合わせ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濾過した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（５：１）溶液でトリチュレートし、沈殿した固体を吸引濾過により収集し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）溶液で洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～１５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、全ての固体を合わせて、白色又は明るい黄色の固体である標的生成物４０ｇを得た（収率４３％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.08-10.06 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS ESI m/z C7H8NO3S [M+H]+：計算値186.01，実測値：186.01。
実施例４；化合物４の合成
Figure 2022540395000092
Ｎ２保護下、室温で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１００ｇ、０．８２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１Ｌ）に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３４５ｍＬ、１．８２ｍｏｌ）及び３－メチル－２－ブタノン（８１ｍＬ、０．８２５ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を加熱して１６時間還流し、次に室温に冷却して氷水（１Ｌ）に注いだ。フィルターケーキをろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液中の有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を減圧下（１５～２０Ｔｏｒｒ、９５℃）で蒸留して、目的生成物４を黄色の油として得た（１４１ｇ、収率９０％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.54-2.44 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.06 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 6H)。MS ESI m/z C9H19NaNOS [M+Na]+：計算値212.12，実測値：212.11。
実施例５；化合物５の合成
Figure 2022540395000093
Ｎ２保護下、－７８℃で、ジイソプロピルアミン（２６４ｍＬ、１．８７ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１Ｌ）に、ｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、６８１ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分で０℃に温め、次に－７８℃に再冷却した。化合物１０（２５８ｇ、１．３６ｍｏｌ）を加え、次いでテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で濯いだ。１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中のＣｌＴｉ（ＯｉＰｒ）３（８３４ｇ，３．１７ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了してから１時間後、化合物４（２１０ｇ，１．１３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）をゆっくりと滴下して加え、これには１時間かかった。得られた溶液を－７８℃で３時間撹拌した。ＴＬＣでモニターした反応が完了した後、酢酸とテトラヒドロフランの混合物（体積比１：１、３００ｍＬ）で反応を停止し、次に反応溶液をブライン（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（８×１Ｌ）。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル／石油エーテル２：１：２）で精製し、化合物５を無色の油状物として得た（２９８ｇ，収率７４％）。1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 2.89 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.25-1.22 (m, 6H)。MS ESI m/z C16H26NaN2O4S2[M+Na]+：計算値：397.13，実測値：397.11。
実施例６；化合物６の合成
Figure 2022540395000094
化合物５（５０９ｇ，１．３５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却し、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５７０ｍＬ，２．７２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加完了後、１時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ４（５１．３ｇ，１．３６ｍｏｌ）を９０分かけて少しずつ加えた。反応物を－７８℃で３時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより、出発物質がまだ残っていることが確認された。エタノール（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、１．５時間撹拌を続け、次に反応溶液を飽和ブライン（２Ｌ、酢酸２５０ｍＬを含む）に注ぎ、室温まで温めた。セライトでろ過した後、有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：１）で精製し、化合物６を白色の固体として得た（３６４ｇ、収率７１％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.93 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。MS ESI m/z：C16H28NaN2O4S2[M+Na]+：計算値：399.15，実測値：399.14。
実施例７；化合物７の合成
Figure 2022540395000095
０℃で、化合物６（６００ｇ、１．６０ｍｏｌ）のエタノール溶液（５９０ｍＬ）に、１，４－ジオキサン（５９０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。反応物を徐々に室温に温め、次に２．５時間撹拌した。沈殿した白色の固体を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチルでトリチュレートした。２回得られた白色の固体を合わせて、合計４４６ｇであった（収率９０％）。
実施例８；化合物８の合成
Figure 2022540395000096
アジ化ナトリウム（７４０ｇ、１１．４ｍｏｌ）を水（２．０Ｌ）に溶解させ、ジクロロメタン（２．０Ｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（７００ｍＬ、４．１０ｍｏｌ）を１．５時間かけて溶液に加えた。添加後、０℃で３時間撹拌を続けた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１．０Ｌ）で洗浄した。室温で、このジクロロメタン溶液を、水（３．０Ｌ）及びメタノール（３．０Ｌ）中の（Ｌ）－イソロイシン（３００ｇ、２．２８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７２ｇ、３．４２ｍｏｌ）、及び硫酸銅五水和物（５．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。添加中、反応系内の温度はわずかに上昇した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水相を濃塩酸（約２８０ｍＬ）でｐＨ６～６．５に酸性化し、次にリン酸緩衝液（０．２５Ｍ、ｐＨ６．２）、６．０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（６×２．０Ｌ）で洗浄して、スルホンアミド副生成物を除去した。溶液を濃塩酸（約４００ｍＬ）でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（４×２．０Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物８を明るい黄色の油状物として得た（３２０ｇ、収率８９％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 12.01 (s, 1H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 10.6, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (dqd, J = 14.8, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.36-1.24 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 3H), 0.97-0.87 (m, 3H)。
実施例９；化合物９の合成
Figure 2022540395000097
アジド－Ｉｌｅ－ＯＨ（８；１５３ｇ、０．９７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮＭＭ（２１４ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（９５ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を順番に加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、化合物７（１５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、徐々に室温まで温め、２時間撹拌を続けた。反応を０℃の氷水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、白色固体を得た（１４０ｇ、収率７０％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz , 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 24.4, 11.5 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 3H), 1.42 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01-0.94 (m, 9H)。MS ESI m/z C18H30N5O4S [M+H]+：計算値：412.19，実測値： 412.19。
実施例１０；化合物１０の合成
Figure 2022540395000098
０℃で、化合物９（４３６ｇ、１．０５ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、イミダゾール（９４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、次いでクロロトリエチルシラン（２２２ｍＬ、１．３２ｍｏｌ）を加えた。１時間かけて反応混合物を室温まで上昇させた後、撹拌を１時間続けた。飽和食塩水を加えてクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１５～３５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、生成物１０を無色の油として得た（５５７．４ｇ、収率９５％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00-0.93 (m, 18H), 0.88 (dd, J = 19.1, 6.8 Hz, 6H)。MS ESI m/z C24H44N5O4SSi [M+H]+：計算値：526.28，実測値：526.28。
実施例１１；化合物１１の合成
Figure 2022540395000099
０℃で、化合物１０（４０８ｇ、０．７７ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１４５ｍＬ、２．３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４Ｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁、６２．２ｇ、１．５５ｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を０℃で一晩撹拌し、次に激しく撹拌した氷水飽和塩化アンモニウム（５Ｌ）溶液に注いだ。酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１５～３５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、生成物１１を明るい黄色の油として得た（３８８ｇ、収率９３％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 4.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H),4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.27-2.06 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (ddd, J = 8.9, 6.8, 1.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (dt, J = 8.0, 2.9 Hz, 15H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz,3H)。MS ESI m/z C25H46N5O4SSi [M+H]+：計算値：540.30，実測値：540.30。
実施例１２；化合物１２の合成
Figure 2022540395000100
２－メチルアラニン（５００ｇ、４．８５ｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．０Ｌ、１２．１ｍｏｌ）、及びギ酸（１．０Ｌ）の混合物を、３．０時間加熱還流（８０℃）し、室温まで冷却した後、６Ｎ ＨＣｌ（８５０ｍＬ）を加え、反応液を濃縮した。得られた固体を濾過により収集し、酢酸エチル（１．０Ｌ）で３回洗浄した。固体を水（１．５Ｌ）に溶解させ、４Ｎ ＮａＯＨ（約１．０Ｌ）でｐＨ７に中和した。溶液を濃縮し、エタノール（２．０Ｌ）で共蒸発させて水を除去した。残留物をメタノール（２．０Ｌ）に溶解させ、濾過して固体のＮａＣｌを除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した後、少量のＮａＣｌを含む６３９．２ｇの白色の固体が得られ、これは更に精製することなく直接使用することができる。
実施例１３；化合物１３の合成
Figure 2022540395000101
化合物１２（９７ｇ、０．７４ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１Ｌ）に、ペンタフルオロフェノール（１６３ｇ、０．８８ｍｏｌ）及びＤＩＣ（１２６ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した後、セライトで濾過し、フィルターパッドを１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を更に精製又は濃縮することなく直ちに使用した。
実施例１４；化合物１４の合成
Figure 2022540395000102
上記のペンタフルオロフェニルエステル１３の酢酸エチル溶液に、化合物１１（２００ｇ、０．３７ｍｏｌ）及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１０ｇ）を加えた。反応溶液を水素下（１ａｔｍ）で２７時間撹拌した。セライトでろ過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～５％メタノール／酢酸エチル）で精製し、化合物１４を得た（１８４ｇ、収率７９％）。MS ESI m/z C31H58N4O5SSi [M+H]+：計算値：627.39、実測値：627.39。
実施例１５；化合物１５の合成
Figure 2022540395000103
化合物１４（２００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を酢酸／水／テトラヒドロフラン（ｖ／ｖ／ｖ ３：１：１、６３８ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温で４日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、トルエンを加えて再度濃縮した。この工程を２回繰り返して化合物１５を得て、これを次の反応に直接使用した。MS ESI m/z C25H45N4O5S [M+H]+：計算値：513.30、実測値：513.30。
実施例１６；化合物１６の合成
Figure 2022540395000104
０℃で、化合物１５（１６０ｇ、０．３１９ｍｏｌ、１．０当量）のメタノール溶液（１．２Ｌ）に、水酸化リチウム水溶液（０．４Ｎ、６００ｍＬ、２．５５ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンから８０：２０：１のジクロロメタン／メタノール／アンモニア）で精製し、化合物１６を無定形の白色固体として得た（１４０ｇ、２段階収率９１％）。MS ESI m / z C23H40N4O5S [M+H]+：計算値：485.27，実測値：485.27。
実施例１７；化合物１７の合成
Figure 2022540395000105
化合物１６（１４３ｇ、０．３０ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．４Ｌ）及び無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）の混合溶液に溶解させた。０℃に冷却し、トリエチルアミン（８２．２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで徐々に温め、２４時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５～５０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、化合物１７を無定形の白色固体として得た（１４７ｇ、収率９５％）。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。13C NMR (126MHz, DMSO) δ 175.35, 172.78, 169.70, 169.58, 162.23, 148.03, 128.29, 69.51, 63.00, 55.10, 52.37, 38.86, 36.46, 33.83, 29.25, 28.82, 23.64, 21.09, 20.60, 19.96, 19.40, 18.38, 15.65, 10.77。MS ESI m/z C25H44N4O6S [M+H]+：計算値：527.3，実測値：527.4。
実施例１８；化合物１８の合成
Figure 2022540395000106
窒素保護下、室温で、化合物１７（４１．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン溶液（６００ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４４．８ｇ、２３３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びペンタフルオロフェノール（３５．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５～１００％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、白色の固体が得た（４３．０ｇ、収率８０％）。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.34-2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.65 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 1.00(s, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。13C NMR (126MHz, DMSO) δ 175.24, 172.78, 171.75, 169.81, 156.32, 141.69, 141.56, 139.71, 138.59, 136.60, 134.68, 69.49, 63.11, 55.16, 52.41, 38.83, 36.40, 33.64, 29.42, 28.82, 23.62, 21.01, 20.55, 19.93, 19.39, 18.35, 15.62, 10.73。MS ESI m/z C31H42F5N4O6S [M+H]+：計算値：693.3，実測値：693.3。
実施例１９；化合物１９の合成
Figure 2022540395000107
室温で、ＨＯ－ＰＥＧ９－ＯＭｅ（４２．８ｇ、１００ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１Ｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、次に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、化合物１９を黄色の油として得た（３２ｇ、５９％収率）。
実施例２０；化合物２０の合成
Figure 2022540395000108
化合物４３２（４０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、次にギ酸（６００ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で一晩撹拌した。減圧下での蒸留により全ての揮発性物質を除去して、黄色の油を得た（３６ｇ、収率約１００％）。ESI m/z C21H43O12 [M+H]+：計算値：487.27,実測値：487.24。
実施例２１；化合物２１の合成
Figure 2022540395000109
化合物２０（３６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６４０ ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下での蒸留により全ての揮発性物質を除去して、黄色の油を得た。
実施例２２；化合物２２の合成
Figure 2022540395000110
Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ（４１．４ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３．４ｇ、２２１．４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（５．９ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）を水（７２０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却し、化合物２１（３７．２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸留除去し、氷浴中で濃塩酸を加えてｐＨ３に調整した。溶液をジクロロメタンで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、黄色の油を得た（５５ｇ、収率９９％）。ESI m/z C35H60N2O15 [M+H]+：計算値：749.40,実測値：749.39。
実施例２３；化合物２３の合成
Figure 2022540395000111
Ｂｏｃ－Ｌ－チロシンメチルエステル（２．２ｋｇ、７．４５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｋｇ、１１．２ｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（４８ｇ、０．２９ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８．８Ｌ）に、臭化ベンジル（１．３３ｋｇ、７．７８ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌し、水（８Ｌ）を加えて固体を溶解させ、酢酸エチル（２×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（４Ｌ）及び飽和ブライン（４Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル（２０Ｌ）でトリチュレートし、白色の固体９８を得た（２．７３ｋｇ、収率９５％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.03 (qd, J = 14.0, 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS ESI m/z C22H28NO5[M+H]+：計算値：386.19,実測値：386.19。
実施例２４；化合物２４の合成
Figure 2022540395000112
ＮａＢＨ４（１２２ｇ、３．２ｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１３６ｇ、３．２ｍｏｌ）を２．４Ｌのエタノール及び２．４Ｌのジクロロメタンの混合溶媒に加え、０℃に冷却し、化合物２３（６１６ｇ、１．６ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．４Ｌ）を加えた。添加後、２．４Ｌのジクロロメタンを反応溶液に加え、自然に室温に上昇し、多くの気泡が発生し、次いで一晩撹拌した。反応溶液を水（６Ｌ）で希釈し、３０分間撹拌し、水相をジクロロメタン（２Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（２Ｌ）及びブライン（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、５４２ｇの白色固体を得た（収率９５％）。
実施例２５；化合物２５の合成
Figure 2022540395000113
塩化オキサリル（１．０２ｋｇ、８．０ｍｏｌ）をジクロロメタン（４Ｌ）に溶解させ、－７５℃に冷却し、温度を－６５℃未満に維持しながら、ＤＭＳＯ（１．２５ｋｇ、１６ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下が完了した後、３０分間撹拌し、次に、化合物２４（１．９０ｋｇ、５．３３ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８Ｌ）を滴下して加えた。滴下が完了した後、溶液の温度は約－６５℃に上昇した。３０分間撹拌した後、温度を－５０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（１．６２ｋｇ、１６ｍｏｌ）を滴下し続け、添加が完了した後１５分間撹拌し、反応混合物をゆっくりと温め、撹拌を約１時間続け、反応溶液を約－３０℃に温め、ＴＬＣモニタリングは反応が完了したことを示した。反応溶液に水（６Ｌ）を加え、攪拌して層状に分離し、水層をジクロロメタン（２Ｌ）で洗浄し、有機層を合わせ、１０％ＨＣｌ（４Ｌ）及びブライン（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過、濃縮し、濃縮溶液を５：１の石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレートし、真空下で濾過して、１．３６ｋｇの淡黄色の固体を得た（収率７２％）。
実施例２６；化合物２６の合成
Figure 2022540395000114
２－ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５５ｇ、１．２２ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３２０ｇ、１．２２ｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（１Ｌ）を、室温で１８時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、トルエンを加えて白色の固体を沈殿させた。トルエンを注いだ後、白色の固体をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、分液漏斗に移した。１０％ＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）を加えると、有機相は振とう後直ちに黄色に変わった。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１Ｌ）で１回逆抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、イリド２６を黄色の固体として得た（２８０ｇ、５８％）。
実施例２７；化合物２７の合成
Figure 2022540395000115
化合物２５（４５０ｇ、１．２７ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３Ｌ）に、イリド２６（５４６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認後、カラムクロマトグラフィー（１０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物２７を白色固体として得た（４４４ｇ、収率７５％）。ESI m/z C28H38NO5 [M+H]+：計算値：468.27，実測値：468.22。
実施例２８；化合物２８の合成
Figure 2022540395000116
化合物２７（６３ｇ、０．１３ｍｏｌ）をメタノール（３１５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、６．３ｇ）を加え、水素（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。濾過により触媒を除去した後、濾液を濃縮して、化合物２８を得た（４５．８ｇ、収率９３％）。
実施例２９；化合物２９の合成
Figure 2022540395000117
室温で、化合物２８（３９０ｇ、１．０３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４Ｌ）に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６ｋｇ、１０．３ｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、テトラヒドロフランを減圧下で濃縮により除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物２９を明るい黄色の固体として得た（３１４ｇ、収率７２％）。
実施例３０；化合物３０の合成
Figure 2022540395000118
窒素保護下で、化合物３０（１６６ｇ、０．３９２ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５００ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１６ｇ）を加えた。反応フラスコに水素ガスを充填し、真空交換を３回行った。反応溶液を水素（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。セライトで濾過し、濃縮して、化合物３０を黄色の泡状固体として得た（１４６ｇ、収率９７％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 53.0, 44.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 4H), 2.72-2.29 (m, 3H), 1.83-1.58 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.6 Hz, 18H), 1.24 (s, 1H), 1.06 (t, J = 5.7 Hz, 3H)。MS ESI m/z C21H35N2O5 [M+H]+：計算値：394.25，実測値： 395.25。
実施例３１；化合物３１の合成
Figure 2022540395000119
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）酪酸（２６．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（３９．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物３０（３９．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（２０～７０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、白色固体を得た（４５ｇ、収率７３％）。ESI m/z C33H48N3O8 [M+H]+：計算値：614.34，実測値：614.15。
実施例３２；化合物３２の合成
Figure 2022540395000120
化合物３１（１００ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｗｔ％、１０ｇ）を加え、室温で一晩水素化（１ａｔｍ、Ｈ２）した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮して、褐色の泡状固体３２を得た（７５．８ｇ、収率９７％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 6.83 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.04-4.52 (m, 6H), 3.90-3.56 (m, 1H), 2.81 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 12.5, 6.1 Hz, 2H), 2.54-2.26 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 4H), 1.94-1.64 (m, 3H), 1.44-1.36 (m, 18H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI m/z C25H42N3O6[M+H]+：計算値：480.30，実測値：480.59。
実施例３３；化合物３３の合成
Figure 2022540395000121
０℃で、化合物２２（１３０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）に、トリエチルアミン（６６ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を順に加えた。次いで、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。０℃で、上記の溶液に、化合物３２（７５．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を水（４Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物３３（１９０ｇ）は、次の反応で直接使用した。ESI m/z C60H100N5O20[M+H]+：計算値：1210.69，実測値：1210.69。
実施例３４；化合物３４の合成
Figure 2022540395000122
前の工程で得られた粗生成物３３（１９０ｇ）をメタノール（９００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｗｔ％、１９ｇ）を加え、室温で一晩水素化（１ａｔｍ、Ｈ２）した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（０～１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配）で精製して、褐色の油状物を得た（１０５ｇ、２段階収率６２％）。ESI m/z C52H95N5O18[M+H]+：計算値：1077.65，実測値：1077.65。
実施例３５；化合物３５の合成
Figure 2022540395000123
室温で、化合物３４（１０５ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５．３Ｌ）に、４－マレイミド酪酸－Ｎ－スクシンイミジルエステル（５４．４ｇ、１９４．２ｍｍｏｌ）及び０．１Ｎ ＮａＨ２ＰＯ４溶液（１．１Ｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下での蒸留によりＥｔＯＨを除去し、残渣を水（３Ｌ）に注ぎ、次に酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をＳｉＯ２カラム（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、黄色の油を得た（１００ｇ、収率８３％）。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 0.7H), 9.52 (s, 0.3H), 9.22 (s, 0.7H), 9.21 (s, 0.3H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.77-6.66 (m, 2H), 6.65-6.57 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 5.4, 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 30H), 3.42 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.14-3.01 (m, 4H), 2.64-2.44 (m, 1H), 2.41-2.22 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.5 Hz, 3H)。13C NMR (126MHz, DMSO) δ 175.35 (minor), 174.88, 171.69, 171.42, 171.29, 171.10, 169.04, 155.19 (minor), 155.05, 145.97, 134.47, 129.36, 126.00, 125.20, 122.92, 115.69, 79.32 (minor), 79.17, 77.35 (minor), 77.27, 71.29, 70.25, 69.95, 69.79, 69.60, 69.53, 58.06, 52.57, 50.13, 49.55 (minor), 41.25, 38.12, 37.94, 37.45, 36.84, 36.80(minor), 33.38, 32.37, 31.86, 28.96, 28.28, 28.23, 27.69, 27.57, 25.42, 24.19, 22.86, 18.04, 16.49 (minor)。ESI m/z C60H101N6O21 [M+H]+：計算値：1241.7，実測値：1241.8。
実施例３６；化合物３６の合成
Figure 2022540395000124
化合物３５（３１．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させ、次いでトリフルオロ酢酸（１２５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒が蒸発しなくなるまで反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その後、重量が基本的に変化しなくなるまで真空オイルポンプで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物にエーテル（２００ｍＬ）を加えて抽出及び洗浄し、生成物層を分離し、溶媒がなくなるまで減圧下で濃縮した。次いで、これを真空オイルポンプ上でその重量が基本的に変化しなくなるまで濃縮し、化合物３６（３６．０ｇ、溶媒を含む）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.85-6.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.50 (s, 30H), 3.42 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.14-3.01 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 (dt, J = 7.8, 3.0 Hz, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.59 (dt, J = 15.1, 5.8 Hz, 1H), 1.53-1.32 (m, 4H), 1.31-1.11 (m, 2H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 2.1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 0.9H)。13C NMR (126MHz, DMSO) δ 176.78 (minor), 176.55, 171.74, 171.42, 171.34, 171.12, 169.07, 146.63 (minor), 146.57, 134.49, 126.51, 126.31, 125.19, 122.85, 115.80, 71.31, 70.27, 69.96, 69.81, 69.61, 69.55, 58.07, 54.93 (minor), 52.64, 50.72, 50.13 (minor), 38.30 (minor), 38.14, 37.95, 36.85, 35.75, 35.38 (minor), 34.87, 34.81 (minor), 33.46, 32.38, 31.83, 28.98, 25.40, 24.21, 22.89, 17.49, 16.74 (minor)。ESI m/z C51H85N6O19[M+H]+：計算値：1085.6，実測値：1085.4。
実施例３７；化合物３７の合成
Figure 2022540395000125
化合物３６（３６．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）を、反応フラスコに加え、氷水浴中で５℃に冷却した。化合物１８（１９．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０ｍＬ）を加え、次にＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了したら、氷水浴を取り外し、室温まで温め、１８時間撹拌した。溶媒が蒸発しなくなるまで、反応液を真空オイルポンプで濃縮した。濃縮後、濃縮液をジクロロメタンで希釈し、氷水浴で５℃に冷却し、ギ酸をゆっくりと滴下して、ｐＨを３．０～４．０に調整した。その後、溶媒が蒸発しなくなるまで混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに移し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／ギ酸及びジクロロメタン／メタノール／ギ酸で溶出させて精製し、画分を濃縮して粗生成物を得た。精製した粗生成物を水／メタノール／ギ酸に溶解させ、更に、水／アセトニトリル／ギ酸で溶出させる分取ＨＰＬＣで精製した。画分を濃縮し、水で希釈し、均等に凍結乾燥フラスコに移した。凍結乾燥後、淡黄色の泡状固体を得た（２４ｇ、収率６０％）。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 9.60 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.19 (s, 0.33H), 8.17 (s, 0.67H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 0.33H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 0.67H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 0.33H), 7.55 (s, 0.67H), 6.99 (s, 2H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 5.62-5.54 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.50 (s, 30H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 3H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.99-1.65 (m, 7H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 5H), 1.31-1.14 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.52(minor), 177.01, 175.44, 172.75, 171.69, 171.43, 171.29, 171.09, 169.74, 169.55(minor), 169.46, 169.04, 159.92(minor), 159.88, 149.86, 149.74(minor), 146.07, 134.46, 129.13(minor), 129.08, 126.12(minor), 126.07, 125.18, 124.28 minor), 124.11, 122.95, 122.86(minor), 115.67, 71.30, 70.26, 69.96, 69.80, 69.60, 69.54, 69.48, 63.01, 58.06, 55.09, 52.58, 52.39, 49.03, 47.96(minor), 40.35, 38.89, 38.11, 37.94, 37.39, 36.84, 36.53, 36.02, 35.78(minor), 33.87, 33.38, 32.38, 31.86, 29.02, 28.97, 25.37, 24.19, 23.60, 22.86, 21.15, 20.62, 19.99, 19.41, 18.34, 18.11, 16.17(minor), 15.69, 10.81。ESI m/z C76H125N10O24S [M+H]+：計算値：1593.9，実測値：1593.8。
実施例３８；化合物３８の合成
Figure 2022540395000126
窒素雰囲気下、約－７０℃で、（Ｓ）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（４００ｇ、３．０９ｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン溶液（８Ｌ）に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液中２．５Ｍ、１．３６Ｌ、３．４ｍｏｌ、１．１当量）を反応フラスコに滴下した。滴下が完了した後、混合物を－７０℃で１時間攪拌し、次いで、塩化プロピオニル（３１５ｇ、３．４ｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。滴下が完了した後、－７０℃で１時間攪拌し、ゆっくりと室温まで温めた。反応溶液を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液（７Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×２Ｌ）。有機相を合わせ、水（２Ｌ）及び飽和食塩水（２ Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３ｋｇシリカゲル、純粋な石油エーテルから５：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、無色の油を得た（５００ｇ、収率８７％）。MS ESI m/z C9H16NO3 [M+H]+：計算値：186.10,実測値：186.10。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48-4.39 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.06-2.82 (m, 2H), 2.38 (dtd, J = 14.0, 7.0, 4.0 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz, 6H)。
実施例３９；化合物３９の合成
Figure 2022540395000127
窒素雰囲気下、化合物３８（９２．６ｇ、０．５０ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１．５Ｌ）に溶解させ、温度を－１０℃に下げ、ジイソプロピルエチルアミン（７０．５ｇ、０．５４ｍｏｌ）及びｎ－Ｂｕ２ＢＯＴｆ（１．０Ｍジクロロメタン溶液、５００ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）を反応フラスコに滴下して加え、０℃で１時間反応させ、次に－７８℃に冷却し、化合物２５（１６１ｇ、０．４５ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１Ｌ）を反応フラスコに滴下し、溶液の温度が－７０℃を超えないようにし、反応を２時間完了させ、次にゆっくりと室温に温め、一晩反応させた。翌日、リン酸緩衝液（０．１Ｎ、ｐＨ７．０、２Ｌ）を反応フラスコに加え、相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノール（２Ｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、５００ｍＬ）を滴下して加え、５℃で１時間反応させ、水（３Ｌ）を加え、ジクロロメタン（３×８００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水（５００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）及び飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（純粋な石油エーテルから５：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、１５０ｇの白色固体を６０％の収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (ddd, J = 24.2, 14.2, 7.1 Hz, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 16.6, 8.0 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 2.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.89 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 6H)。MS ESI m/z C30H41N2O7 [M+H]+：計算値541.28，実測値：541.30。
実施例４０；化合物４０の合成
Figure 2022540395000128
窒素雰囲気下、化合物３９（２００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３．５Ｌ）に溶解させ、ジチオカルボニルイミダゾール（１９８ｇ、１．１１ｍｏｌ）を加え、８時間還流し、ジチオカルボニルイミダゾール（６５ｇ、０．３７ｍｏｌ）を再度加え、一晩反応させる。翌日、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラム（純粋な石油エーテルから５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、油性液体を得た（１７０ｇ、収率８３％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 16.0, 6.9 Hz, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.32 (ddd, J = 16.2, 15.6, 7.8 Hz, 3H), 4.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.29 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 6H)。 MS ESI m/z C34H43N4O7S[M+H]+：計算値：651.27，実測値：651.39。
実施例４１；化合物４１の合成
Figure 2022540395000129
窒素雰囲気下で、化合物４０（２１０ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３Ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、トリ－ｎ－ブチルスタンナン（１８２ｇ、６４６ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．５ｇ、３．２３ ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を２．５時間還流し、室温まで冷却し、次いで濃縮し、シリカゲルカラム（純粋な石油エーテルから５：１の石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、油状物を得た（１４１ｇ、収率８３％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (ddd, J = 24.5, 14.5, 7.1 Hz, 5H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 15.2, 6.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 6H)。MS ESI m/z C30H41N2O6[M+H]+：計算値：525.28，実測値：525.37。
実施例４２；化合物４２の合成
Figure 2022540395000130
化合物４１（２０８ｇ、３９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．１Ｌ）及び水（０．７Ｌ）の混合物に溶解させ、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、３３６ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２３．７ｇ、０．９９ｍｏｌ）を滴下して加えた。３時間の反応後、５℃を超えないように温度を制御し、亜硫酸ナトリウム（１．５Ｍ、２Ｌ）溶液を滴下し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水（５００ｍＬ）及び飽和ブライン（５００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（純粋な石油エーテルから３：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、油状物を得た（１５８ｇ、収率９６％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46-7.28 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 41.8 Hz, 1H), 2.82-2.43 (m, 3H), 1.85 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。MS ESI m/z C24H32NO5[M+H]+：計算値：414.22，実測値：414.21。
実施例４３；化合物４３の合成
Figure 2022540395000131
化合物４２（１５８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５Ｌ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１５ｇ）を加え、１６時間、接触水素化反応（１ａｔｍ Ｈ２）させ、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物を得た（１２３ｇ、収率１００％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 65.6, 22.6 Hz, 4H), 1.88 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。MS ESI m/z C17H26NO5[M+H]+：計算値：324.17，実測値：324.16。
実施例４４；化合物４４の合成
Figure 2022540395000132
化合物４３（１１３ｇ、０．３５ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に溶解させ、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｇ、３．５ｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間反応させた。反応が完了したら、反応物を濃縮し、シリカゲルカラム（純粋な石油エーテルから２：１の石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、黄色の固体を得た（８５ｇ、収率６１％）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.18 (s, 1H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 MS ESI m/z C17H25N2O7 [M+H]+：計算値：369.15，実測値：369.14。
実施例４５；化合物４５の合成
Figure 2022540395000133
化合物４４（８０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２．０ｇ）を加え、接触水素化（１ａｔｍ、Ｈ２）により１時間反応させ、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥させて白色個体を得た（７３ｇ、収率９３％）。MS ESI m/z C17H27N2O5 [M+H]+：計算値：339.18，実測値：339.17。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.62-2.37 (m, 3H), 1.83 (ddd, J = 13.7, 9.9, 3.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例４６；化合物４６の合成
Figure 2022540395000134
オクタエチレングリコールモノメチルエーテル（１１５．２ｇ、０．３ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶解させ、室温で水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、２４ｇ、０．６ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌して反応させ、次にブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６．３ｇ、０．７５ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間反応させ、反応溶液を４Ｌのジクロロメタンに加え、撹拌しながら２ｋｇの砕いた氷を加え、水相を分離し、１Ｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル、次に０～５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、１０８ｇの生成物を得た（収率７２％）。
実施例４７；化合物４７の合成
Figure 2022540395000135
無水ギ酸（１Ｌ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の混合溶媒に、化合物４６（２１０ｇ、０．４２２ｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌し、濃縮して、２００ｇの生成物を得た（収率１００％）。
実施例４８；化合物４８の合成
Figure 2022540395000136
化合物４８（１９８ｇ、０．４２２ｍｏｌ）を２．６Ｌのジクロロメタンに溶解させ、次いで室温で、０．５ｍＬのＤＭＦ及び塩化オキサリル（２７５ｍＬ）を滴下した。反応物を３時間撹拌し、濃縮して、２１０ｇの生成物を得た。
実施例４９；化合物４９の合成
Figure 2022540395000137
化合物Ｃｂｚ－Ｌ－リジン（２３６．３ｇ、０．８４４ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８９．５ｇ、０．８４４ｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム（３３．８ｇ、０．８４４ｍｏｌ）を１．６Ｌの水に混合し、氷塩浴中で０℃まで冷却した。化合物４８（２１０ｇ、粗生成物、０．４２２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１６０ｍＬ）を滴下して加え、添加後、室温で１時間反応させた。酢酸エチル１Ｌを加え、撹拌後水相を分離し、濃塩酸でｐＨを３～４に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２９０ｇの生成物を得た（収率９７％）。
実施例５０；化合物５０の合成
Figure 2022540395000138
化合物４９（１８２．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）を２Ｌのジクロロメタンに溶解させ、ペンタフルオロフェノール（９５．４ｇ、０．５２ｍｏｌ）及びＤＩＣ（１３１ｇ、１．０４ｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌し、濃縮して、４３０ｇの粗生成物を得た。
実施例５１；化合物５１の合成
Figure 2022540395000139
４－アミノ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を１．５ＬのＤＭＦに溶解させ、氷水を冷却し、ＤＩＰＥＡ（１３４．２ｇ、１．０４ｍｏｌ）を加え、次いで１０℃～２０℃で化合物５０（４３０ｇ、０．２６ｍｏｌ、粗生成物）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、０．２Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５％～１００％酢酸エチル／石油エーテル、次いで０～５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、１８０ｇの生成物を８２％の収率で得た。
実施例５２；化合物５２の合成
Figure 2022540395000140
化合物５１（７８ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０ｗｔ％、１３ｇ）を５００ｍＬのメタノール中で混合した。混合物を水素バルーン下、室温で一晩攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、７０．２ｇの生成物を得た（収率９２％）。
実施例５３；化合物５３の合成
Figure 2022540395000141
化合物５２（１７．３ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ペンタフルオロフェノール（３４．７ｇ、１８８．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（４７．５ｇ、３７７ｍｍｏｌ）を室温で順に加えた。反応物を１時間撹拌し、濃縮して、１０５ｇの粗生成物を得た。
実施例５４；化合物５４の合成
Figure 2022540395000142
化合物５２（６７ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）を０．７５ＬのＤＭＦに溶解させ、氷水で冷却し、ＤＩＰＥＡ（４８．６ｇ、３７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０℃～２０℃で、反応溶液に化合物５３（１０５ｇ、粗生成物、９４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間反応させ、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、０．２Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％～１００％酢酸エチル／石油エーテル、次いで１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、８０．５ｇの生成物を得て、収率は９８％であった。
実施例５５；化合物５５の合成
Figure 2022540395000143
化合物５４（８０．５ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）に、無水ギ酸（４００ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合溶媒を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィー（０％～２０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製し、７０ｇの生成物を得た（収率９３％）。
実施例５６；化合物５６の合成
Figure 2022540395000144
化合物５５（１０４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解させ、室温で、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１６ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣＩ（３７ｇ、０．２ｍｏｌ）を順に加えた。室温で１時間反応させた後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１２０ｇの生成物を得た（収率１００％）。
実施例５７；化合物５７の合成
Figure 2022540395000145
化合物５６（１２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及び化合物４５（４５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を１Ｌのテトラヒドロフランに混合し、加熱して一晩還流し、２Ｌのジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物に１．５Ｌの水及び１．５Ｌの酢酸エチルを加え、３０分撹拌し、水相を分離し、酢酸エチル層を水（６００ｍＬ×２）で抽出し、水相を合わせ、次に酢酸エチル（７００ｍＬ）で洗浄し、不純物を除去した。水相に塩化ナトリウムを加えて飽和させ、ジクロロメタン（１Ｌ×２）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０％～２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、８３．６ｇ（収率５８％）の生成物を得た。1H NMR (600MHz, DMSO) δ 9.51 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 1H), 7.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 0H), 4.14 (dt, J = 5.4, 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 26H), 3.42 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.14-3.01 (m, 4H), 2.54 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.41-2.32 (m, 3H), 2.11 (td, J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.32-1.15 (m, 4H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。13C NMR (151MHz, DMSO) δ 177.18, 171.68, 171.43, 171.28, 171.08, 169.02, 155.15, 145.99, 134.45, 129.41, 125.91, 125.30, 123.04, 115.71, 77.29, 71.29, 70.25, 69.95, 69.79, 69.59, 69.53, 58.05, 52.57, 50.33, 40.71, 38.12, 37.93, 37.64, 36.83, 35.92, 33.35, 32.37, 31.85, 28.95, 28.26, 27.86 (minor), 25.39, 24.18, 22.85, 18.10。ESI m/z C54H89N6O20[M+H]+：計算値：1141.6，実測値：1141.9。
実施例５８；化合物５８の合成
Figure 2022540395000146
化合物５７（５９．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３４５ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１７２ｍＬ）を加えた。添加後、反応を室温で２時間行った。反応の終わりに、溶媒が蒸発しなくなるまで反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その後、重量が基本的に変化しなくなるまで真空オイルポンプで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物にエーテル（６００ｍＬ）を加えて抽出及び洗浄し、生成物層を分離し、溶媒がなくなるまで減圧下で濃縮する。次に、真空オイルポンプ上でその重量が基本的に変化しないまで濃縮し、化合物５８を得た（７５．５ｇ、溶媒を含む）。1H NMR (600MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.84-6.78 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.52-3.44 (m, 26H), 3.42 (dd, J = 5.6, 3.9 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.76 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.82 (ddd, J = 14.1, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.30-1.13 (m, 2H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。13C NMR (151MHz, DMSO) δ 176.54, 171.73, 171.43, 171.34, 171.11, 169.07, 146.59, 134.48, 126.50, 126.33, 125.19, 122.85, 115.84, 71.30, 70.27, 69.96, 69.81, 69.61, 69.55, 58.06, 52.65, 50.72, 38.31, 38.13, 37.95, 36.85, 35.75, 34.88, 33.45, 32.38, 31.82, 28.97, 25.40, 24.20, 22.88, 17.48。ESI m/z C49H81N6O18 [M+H]+：計算値： 1041.6，実測値：1041.7。
実施例５９；化合物５９の合成
Figure 2022540395000147
化合物５８（７５．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１６０ｍＬ）を反応フラスコに加え、氷水浴で５℃に冷却した。化合物１８（３５．８ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２４０ｍＬ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（３６．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了したら、氷水浴を取り外し、室温まで温め、１０時間撹拌した。反応後、溶媒が蒸発しなくなるまで反応液を真空オイルポンプで濃縮した。濃縮後、残渣をジクロロメタンで希釈し、氷水浴で５℃に冷却し、ギ酸をゆっくりと滴下してｐＨを３．０～４．０に調整した。その後、溶媒が蒸発しなくなるまでロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに移し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／ギ酸及びジクロロメタン／メタノール／ギ酸で溶出させ、精製された粗生成物を得た。粗生成物を水／メタノール／ギ酸に溶解させ、更に分取ＨＰＬＣで精製し、水／アセトニトリル／ギ酸で溶出させ、画分を収集し、濃縮後、水で希釈し、均一に分配し、凍結乾燥ボトルに入れ、凍結乾燥して、淡黄色の泡状固体を得た（４８ｇ、収率６０％）。1H NMR (600MHz, DMSO) δ9.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.77-7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 26H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 3H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H),0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。13C NMR (151MHz, DMSO) δ 177.05, 175.28, 172.76, 171.74, 171.47, 171.34, 171.11, 169.78, 169.49, 169.09, 159.91, 149.88, 146.10, 134.47, 129.10, 126.11, 125.23, 124.12, 122.97, 115.72, 71.33, 70.30, 69.99, 69.83, 69.63, 69.57, 69.52, 63.21, 58.08, 55.05, 52.63, 52.49, 49.07, 40.37, 38.89, 38.14, 37.97, 37.43, 36.87, 36.50, 36.06, 33.91, 33.41, 32.41, 31.87, 29.06, 28.99, 25.40, 24.22, 23.66, 22.88, 21.08, 20.63, 20.00, 19.43, 18.41, 18.13, 15.68, 10.81。ESI m/z C74H121N10O23S [M+H]+：計算値：1549.8，実測値：1550.2。
実施例６０；化合物６０の合成
Figure 2022540395000148
オクタエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させ、ＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、次いでトリエチルアミン（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＴｓＣｌ（１４．９ｇ、７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を氷浴中で滴下して加えた。１０分間攪拌した後、反応物を室温に温めて一晩攪拌し、反応溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンで溶解させ、カラムにロードし、５％－１００％石油エーテル／酢酸エチル及び１％－３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて、黄色の油を得た（１１．６ｇ、収率８３％）。ESI m/z C24H43O11S [M+H]+：計算値：539.2,実測値：539.2。
実施例６１；化合物６１の合成
Figure 2022540395000149
化合物６０（１１．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、ジベンジルアミン（５．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１００℃で一晩攪拌し、３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（３００ｍＬ×３）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンで溶解させ、カラムにロードし、５％－１００％の石油エーテル／酢酸エチルで溶出させて、淡黄色の油を得た（８．２ｇ、収率６６％）。ESI m/z C31H50NO8 [M+H]+：計算値：564.3,実測値：564.3。
実施例６２；化合物６２の合成
Figure 2022540395000150
化合物６１（８．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水メタノール溶液（１００ｍＬ）に、乾燥パラジウム－炭素触媒（０．９ｇ、１０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下で加熱還流し、一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、無色油を得た（５．３ｇ、収率９０％）。ESI m/z C17H38NO8 [M+H]+：計算値：384.3,実測値：384.3。
実施例６３；化合物６３の合成
Figure 2022540395000151
０℃で、Ｚ－Ｌ－グルタミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び化合物６２（１．１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、次いで氷水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）、飽和重曹（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（移動相；メタノール／ジクロロメタン）で精製して、生成物６３（１．５ｇ、収率７５％）を得た。ESI m/z C34H59N2O13 [M+H]+：計算値：703.4,実測値：703.4。
実施例６４；化合物６４の合成
Figure 2022540395000152
化合物６３（０．６６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、６０ｍｇ）を加え、水素バルーン下で２時間反応させた。濾過及び濃縮により、化合物６４を得た（４５０ｍｇ、収率８５％）。ESI m/z C26H53N2O11 [M+H]+：計算値：569.4，実測値：569.4。
実施例６５；化合物６５の合成
Figure 2022540395000153
化合物６４（０．４５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＮ－スクシンイミジル４－マレイミドブチレート（０．３３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｎ、１ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。減圧下で濃縮してエタノールの大部分を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相；メタノール／ジクロロメタン）で精製し、化合物６５を得た（３８０ｍｇ、収率６５％）。ESI m/z C34H60N3O14 [M+H]+：計算値：734.4，実測値：734.4。
実施例６６；化合物６６の合成
Figure 2022540395000154
化合物６５（２３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。濃縮後、ジクロロメタンで３回ストリッピングし、オイルポンプで排出して、化合物６６を得た（２０８ｍｇ、収率１００％）。ESI m/z C30H52N3O14[M+H]+：計算値：678.3,実測値：678.3。
実施例６７；化合物６７の合成
Figure 2022540395000155
化合物６６（２０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、ペンタフルオロフェノール（１１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物６７を得た（２５２ｍｇ、収率１００％）。ESI m/z C36H51F5N3O14[M+H]+：計算値：844.3,実測値：844.3。
実施例６８；化合物６８の合成
Figure 2022540395000156
化合物４５（７．３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－アラニンヒドロキシスクシンイミドエステル（７．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｎ ＮａＨ２ＰＯ４（１５０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、シリカゲルカラム（移動相；酢酸エチルエステル／石油エーテル）で精製し、化合物６８を得た（６．７ｇ、収率５５％）。ESI m/z C29H40N3O8[M+H]+：計算値：558.3,実測値：558.3。
実施例６９；化合物６９の合成
Figure 2022540395000157
化合物６８（６．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．６７ｇ）を加え、水素バルーン下で２時間反応させた。濾過後、濾液を濃縮して、化合物６９を得た（５ｇ、収率１００％）。ESI m/z C21H34N3O6 [M+H]+：計算値：424.2,実測値：424.2。
実施例７０；化合物７０の合成
Figure 2022540395000158
化合物６７（２５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び化合物６９（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温に温め、１時間反応させた。水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：メタノール／ジクロロメタン）で精製して、化合物７０を得た（１８０ｍｇ、収率５５％）。ESI m/z C51H83N6O19 [M+H]+：計算値：1083.6,実測値：1083.6。
実施例７１；化合物７１の合成
Figure 2022540395000159
化合物７０（８．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５６．８ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１８．９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ジクロロメタンで２回共蒸発させ、オイルポンプで排出した。残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、１時間激しく攪拌し、静置し、上澄みを捨て、これを２回繰り返した。下の液体をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプで排出して、化合物７１を得た（９．２ｇ、収率＞１００％）。ESI m/z C46H75N6O17[M+H]+：計算値： 983.51，実測値：983.37。
実施例７２；化合物７２の合成
Figure 2022540395000160
化合物７１（８．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、反応フラスコを氷水浴で０～５℃に冷却した。化合物１８（５．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を反応フラスコにゆっくりと滴下した。滴下速度を制御し、滴下工程全体で反応液の温度を５～１０℃に維持した。滴下が完了したら氷水浴を取り除き、反応物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、氷浴下でギ酸を滴下して、ｐＨを３～４に調整した。混合物を再度濃縮し、２０～１００％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン及び０～２０％メタノール／ジクロロメタン（それぞれ０．１％ギ酸を含む）の溶離液で溶出させるシリカゲルカラムで精製した。次に、シリカゲルカラム精製により得られた粗生成物（１１．４４ｇ）を、溶離液を２０～３０％アセトニトリル／水（それぞれ０．１％ギ酸を含む）として、分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を濃縮及び凍結乾燥して、化合物７２を得た（６．８ｇ、収率６０％）。ESI m/z C71H115N10O22S [M+H]+：計算値：1491.78，実測値：1492.01。
実施例７３；化合物７３の合成
Figure 2022540395000161
無水ギ酸（５００ｍＬ）及びジクロロメタン（２５０ ｍＬ）の混合溶媒に、化合物６３（２２．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮して、１９ｇの生成物を得た（収率１００％）。
実施例７４；化合物７４の合成
Figure 2022540395000162
化合物７３（１９．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ ｍＬ）に溶解させ、ペンタフルオロフェノール（１１．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）及びＤＩＣ（１５．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌し、濃縮して、４５ｇの粗生成物を得た。
実施例７５；化合物７５の合成
Figure 2022540395000163
４－アミノ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を５００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷水で冷却し、ＤＩＰＥＡ（１５．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、次いで、化合物７４（４５ｇ、０．０３ｍｏｌ、粗生成物）を１０℃から２０℃の温度でゆっくりと加えた。室温で１時間反応させ、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、０．２Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％～１００％酢酸エチル／石油エーテル、次に０～５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、１９．５ｇの生成物を８３％の収率で得た。
実施例７６；化合物７６の合成
Figure 2022540395000164
化合物７５（１９．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０ｗｔ％、５ｇ）を、２００ｍＬのメタノールに混合した。水素バルーン下、室温で一晩反応させた。濾液を濾過して濃縮した後、１６．７ｇの生成物が得られた（収率１００％）。
実施例７７；化合物７７の合成
Figure 2022540395000165
化合物７６（１６．７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷水で冷却し、ＤＩＰＥＡ（１２．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１０℃から２０℃に保ち、化合物５３（３０ｇ、粗生成物、２４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１時間反応させ、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、０．２Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０％－１００％酢酸エチル／石油エーテル、次に１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、２０ｇの生成物を９８％の収率で得た。
実施例７８；化合物７８の合成
Figure 2022540395000166
化合物７７（１６．８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、無水ギ酸（１２０ｍＬ）を加えた。室温で一晩反応させ、濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄し、固体塩化ナトリウムを水相に加えて飽和させ、次にジクロロメタン（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、化合物７８を得た（１６．４ｇ、収率＞１００％、ギ酸の一部を含む）。ESI m/z C34H59O15N4[M+H]+：計算値：763.39，実測値：763.29。
実施例７９；化合物７９の合成
Figure 2022540395000167
室温で、化合物７８（１５．６ｇ、２０．５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、３．７ｇ、３２．３ｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（８．３ｇ、４３ｍｏｌ）を順に加えた。室温で３０分間反応させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７９を得た（１７．６ｇ、収率１００％）。ESI m/z C38H62O17N5[M+H]+：計算値：860.41，実測値：860.29。
実施例８０；化合物８０の合成
Figure 2022540395000168
方法１：
化合物７９（８．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び化合物４５（３．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。混合物を加熱還流し、一晩撹拌し、濃縮し、水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を粗生成物に加え、撹拌し、水相を分離した。水相に塩化ナトリウムを加えて飽和させ、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、化合物８０を得た（４．０ｇ、収率３６％）。ESI m/z C51H83O19N6 [M+H]+：計算値：1083.56，実測値：1083.47。
方法２：
化合物７９（４．４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及び化合物４５（１．７３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。次に、０．１Ｎ ＮａＨ２ＰＯ４溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。濃縮後、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を粗生成物に加え、攪拌し、水相を分離した。水相に塩化ナトリウムを加えて飽和させ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、化合物８０を得た（２．０ｇ、収率３６％）。
方法３：
化合物７９（４．４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及び化合物４５（１．７３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。次に、０．１Ｎ ＮａＨ２ＰＯ４溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。濃縮後、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を粗生成物に加え、攪拌し、水相を分離した。水相に塩化ナトリウムを加えて飽和させ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、化合物８０を得た（２．２ｇ、収率４０％）。
実施例８１；化合物７３の合成
Figure 2022540395000169
化合物４９（２０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で冷却した。ＮＨＳ（３．９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣ（２７ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を順番に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に水（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、２：４９：４９から４：４８：４８のメタノール／酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出させて、生成物を黄色の油として得た（１４．２ｇ、収率６２％）。ESI m/z C37H60N3O16[M+H]+：計算値：802.4，実測値：802.4.
実施例８２；化合物７４の合成
Figure 2022540395000170
４０ｍＬのエタノール及び１０ｍＬの０．１ ＭＮａＨ２ＰＯ４の混合物中の化合物６９（６．４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、化合物７３（１２．７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（３－５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、白色泡状物を得た（１１．７ｇ、収率７０％）。ESI m/z C54H88N5O19 [M+H]+：計算値,■■■：1110.6，実測値：1110.6。
実施例８３；化合物７５の合成
Figure 2022540395000171
化合物７４（４．２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びパラジウム炭素（０．４ｇ、１０ｗｔ％）を５ｍＬのメタノールに混合した。水素バルーン下、室温で一晩撹拌し、触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、０．３２ｇの粗生成物を得て（収率８７％）、これを次の工程で直接使用した。ESI m/z C46H82N5O17 [M+H]+：計算値：1997.1，実測値：1997.1。
実施例８４；化合物７６の合成
Figure 2022540395000172
５００ｍＬフラスコで、Ｈ２Ｎ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４．７ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）を５０ｍＬの水に溶解させ、氷水浴で冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．３当量）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温に温め、次に一晩撹拌した。１Ｎ ＫＨＳＯ４で反応混合物をｐＨ４～５に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×１、１００ｍＬ×３）で抽出し、水（５００ｍＬ×１）及びブライン（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、次いでシリカゲルカラムにロードし、２～４％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させ、成分を合わせて濃縮して、３．８ｇの無色の油を得た（収率９３％）。ESI m/z C16H32NO8 [M+H]+：計算値： 366.2，実測値：366.2。
実施例８５；化合物７７の合成
Figure 2022540395000173
５０ｍＬのシングルネックフラスコで、ＢｏｃＨＮ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（０．８１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．９２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＮａＩ（０．０３３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、０．１当量）を１０ｍＬのＤＭＦ中に混合し、氷水浴で冷却した。ＢｎＢｒ（０．５７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、水（２００ｍＬ×１）及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、７０～９０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、０．６９ｇの無色の油を得た（６９％収率）。ESI m/z C23H38NO8 [M+H]+：計算値：446.3，実測値：446.3。
実施例８６；化合物７８の合成
Figure 2022540395000174
６ｍＬのジクロロメタン及び３ｍＬのＴＦＡ中のＢｏｃＨＮ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ（０．６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで３回共蒸発させ、高真空ポンプに置いた。粗生成物を次の反応に直接使用した。ESI m/z C18H30NO6 [M+H]+：計算値：356.2，実測値：356.2。
実施例８７；化合物７９の合成
Figure 2022540395000175
ＢｏｃＨＮ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＮＨＳ（１．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣ（１０．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（５０ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。ESI m/z C20H35N2O10[M+H]+：計算値：463.2，実測値：463.2。
実施例８８；化合物８０の合成
Figure 2022540395000176
３００ｍＬフラスコ中で、Ｈ２Ｎ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を４０ｍＬの水に溶解させ、氷水浴で冷却し、化合物７９（３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）をゆっくりと滴下して加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。１Ｎ ＫＨＳＯ４を使用して反応混合物をｐＨ４～５に調整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×１、１００ｍＬ×２）で抽出し、水（２００ｍＬ×１）及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、４～６％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させて、無色の油を得た（５．１８ｇ、収率８１％）。ESI m/z C27H53N2O13[M+H]+：計算値：613.3，実測値：613.3。
実施例８９；化合物８１の合成
Figure 2022540395000177
Ｈ２Ｎ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ（前の工程の粗生成物）を３ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷／水浴で冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、次にＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物８０（０．９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（１．７２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を氷浴上で２時間撹拌し、１００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、１Ｎ ＫＨＳＯ４（２００ｍＬ×１）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ×１）、及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、０～５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。画分を合わせて濃縮し、１．０ｇの淡黄色の油を得た（収率７１％）。ESI m/z C45H80N3O18[M+H]+：計算値：950.5，実測値： 950.5。
実施例９０；化合物８２の合成
Figure 2022540395000178
１１－アミノウンデカン酸ベンジルエステル（２．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ（３．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＥＤＣ（１．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬのブラインで１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン、１：１５）で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（５．３７ｇ、収率８８％）。
実施例９１；化合物８３の合成
Figure 2022540395000179
室温で、化合物８２（０．６４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を５ｍＬのジクロロメタン及び２ｍＬのＴＦＡの混合溶液中で２時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタンで３回共蒸発させ、高真空ポンプ下に置いた。上記の粗生成物を３ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、氷水浴で冷却した。これにＤＭＦ（７ｍＬ）溶液中の化合物８０（０．６４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次に、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を氷浴上で１時間撹拌し、次に１００ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×１、１００ｍＬ×１）で抽出した。有機相を１Ｎ ＫＨＳＯ４（２００ｍＬ×１）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ×１）、及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、次に０～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。画分を合わせて濃縮して、０．９４ｇの淡黄色の油を得た（収率８１％）。ESI m/z C57H92N4O17[M+H]+：計算値：1104.6，実測値：1104.6。
実施例９２；化合物８４の合成
Figure 2022540395000180
０℃で、４－アミノ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び化合物４９（３．９１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１８ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（２．３２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次に水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３２：１ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表題化合物を得た（５．１０ｇ、収率９９％）。ESI MS m/z 846.50 ([M+H]+)
実施例９３；化合物８５の合成
Figure 2022540395000181
水素化ボトル中で、化合物８４（１．０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．１０ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）に加えた。混合物を２時間振とうし、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物８５を得た（０．９３ｇ、収率＞１００％）。ESI MS m/z 712.50 ([M+H]+)
実施例９４；化合物８６の合成
Figure 2022540395000182
９５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＮａＨ２ＰＯ４溶液（０．１Ｍ、ｐＨ５．０、１０ｍＬ）中の化合物８５に、Ｎ－スクシンイミジル４－マレイミドブチレート（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を一晩撹拌した。次に、濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５：１ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表題化合物を淡黄色の油として得た（０．８２ｇ、８０％）。
実施例９５；化合物８７の合成
Figure 2022540395000183
化合物８６（０．８２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと２回共蒸発させ、残留物を真空ポンプに置いて、化合物８７を得た（０．８０ｇ、粗生成物）。ESI MS m/z ([M+H]+)：820.45。
実施例９６；化合物８８の合成
Figure 2022540395000184
化合物８７（０．８０ｇ、粗生成物、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５．０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．１２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、無色の油性化合物を得た（０．６７ｇ、収率７８％）。ESI MS m/z ([M+H]+)：918.55
実施例９７；化合物８９の合成
Figure 2022540395000185
Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（５．６ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）と飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、これに、Ｎ－メトキシカルボニルマレイミド（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を部分に分けて加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温に温め、１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、冷水で洗浄し、次に酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得た（６．６９ｇ、８７％収率）。ESI MS m/z ([M+H]+)：241.12。
実施例９８；化合物９０の合成
Figure 2022540395000186
高圧管内で、化合物８９（６．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及びフラン（１８．０ｍＬ）のトルエン溶液（１２０ｍＬ）を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応中に無色の溶液が黄色に変わった後、混合物を室温に冷却して濃縮した。得られた白色固体をエーテルでトリチュレートして、化合物９０を得た（６．５ｇ、８４％収率）。ESI MS m/z（[M+H]+）：309.13。
実施例９９；化合物９１の合成
Figure 2022540395000187
室温で、化合物９０（９．９３ ｇ、３２．２ ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）で３時間処理し、得られた固体を濾過により収集し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、固体をオーブン（５０℃）で一晩乾燥させて、化合物９１を得た（６．９４ｇ、８８％収率）。ESI MS m/z（[M+H]+）：206.05。
実施例１００；化合物９２の合成
Figure 2022540395000188
－１０℃で、化合物９１（１．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（０．４７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキシヂオクタデカン－２８－アミン（２．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に温め、３時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を次の工程で直接使用した。ESI MS m/z（[M+H]+）：716.29。
実施例１０１；化合物９３の合成
Figure 2022540395000189
無水トルエン（５００ｍＬ）及びピリジン（５０ｍＬ）中のコハク酸ジメチル（２０．０ｇ、１３６．９ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシエチルアミン（７．２０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２８時間加熱した。混合物を濃縮し、５～２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルカラムで精製し、表題化合物を得た（１２．５ｇ、収率８３％）。ESI MS m/z（[M+Na]+）値：242.42。
実施例１０２；化合物９４の合成
Figure 2022540395000190
化合物９３（１２．０ｇ、４９．５６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（３５０ｍＬ）に、メタンスルホニルクロリド（２０．０ｇ、１７５．４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、冷１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た（１８．８ｇ、収率＞１００％）。粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用することができる。ESI MS m/z（[M+H]+）値：376.06
実施例１０３；化合物９５の合成
Figure 2022540395000191
マレイミド（１０．０ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｍＬ）に、フラン（１０．０ｍＬ、１３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で８時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、固体をメタノールで洗浄して、１６．７ｇ（９９％）の表題化合物を得た。1H NMR（CDCl3）：11.12（s、1H）、6.68-6.64（m、2H）、5.18-5.13（m、2H）、2.97-2.92（m、2H）。ESI MS m/z（[M+Na]+）値：188.04。
実施例１０４；化合物９６の合成
Figure 2022540395000192
ＤＭＡ溶液（３５０ｍＬ）中の化合物９４（新たに調製、純度９０％、８．５ｇ、約２０ｍｍｏｌ）に、化合物９５（１０．２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．０ｇ、７５．５ｍｍｏｌ），及びヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）、及び１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにロードし、１０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサンで溶出させて、表題化合物を得た（７．９ｇ、収率７７％）。ESI MS m/z（[M+Na]+）値：536.4。
実施例１０５；化合物９７の合成
Figure 2022540395000193
１，２－ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の化合物９６（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びトリメチルスタンナン（４．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を８０℃で８時間還流し、次に室温で冷却した。残留物を短シリカゲルカラムに通し、ジクロロメタン／メタノールで溶出させて、過剰のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。画分を合わせ、濃縮し、ＤＭＡ及びトルエンで希釈し、１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、５～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて、表題化合物（１．６２ｇ、収率７６％）を得た。ESI MS m/z（[M+Na]+）値：386.2。
実施例１０６；化合物９８の合成
Figure 2022540395000194
化合物９７（１．６２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び化合物８５（２．７１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、無色の油（３．２０ｇ、収率８０％）を得た。ESI MS m/z（[M+H]+）値：1057.85。
実施例１０７；化合物９９の合成
Figure 2022540395000195
化合物９８（３．２０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１０ｍＬ）を室温で一晩撹拌し、次いで、溶液を濃縮し、トルエンと３回共濃縮して、無色の油（３．００ｇ、粗生成物）を得て、これを更に精製することなく使用した。ESI MS m/z（[M+H]+）値：1001.50。
実施例１０８；化合物１００の合成
Figure 2022540395000196
化合物９９（３．００ｇ、粗生成物、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液ＤＭＡ（１５．０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．３８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、無色の油状物を得た（２．９０ｇ、収率９０％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：1098.50。
実施例１０９；化合物１０１の合成
Figure 2022540395000197
乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジエタノール（５５．０ｍＬ、４１０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）に、ナトリウム片（０．１ｇ）を加えた。Ｎａが消失するまで混合物を撹拌し、次いで、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍＬ、１３７．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。混合物を一晩撹拌し、次に０℃でＨＣｌ溶液（２０．０ ｍＬ、１Ｎ）によりクエンチした。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーションにより除去し、ブライン（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油を得て（３０．２０ｇ、収率７９．０％）、これを更に精製することなく使用した。MS ESI m/z（[M+H]+）値：278.17。
実施例１１０；化合物１０２の合成
Figure 2022540395000198
０℃で、３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．２０ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン溶液（２２０ｍＬ）に、ＴｓＣｌ（４１．３７ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＥＡ（３０．０ｍＬ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（３×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／エチル）で精製し、無色の油を得た（３９．４ｇ、収率８４．０％）。MS ESI m/z（[M+H]+）値：433.28。.
実施例１１１；化合物１０３の合成
Figure 2022540395000199
３－（２－（２－（２－（トルエンスルホニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９．４ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＮ３（２０．６７ｇ、３１６．６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×９００ｍＬ）及びブライン（９００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色の黄色の油を得た（２３．８ｇ、収率８５．５３％）。MS ESI m/z（[M+Na]+）値：326.2。
実施例１１２；化合物１０４の合成
Figure 2022540395000200
ラネーＮｉ（７．５ｇ、水に懸濁）を水（３回）及びイソプロパノール（３回）で洗浄し、イソプロパノール中の化合物１０３（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を水素バルーン下、室温で１６時間撹拌し、次にセライトのパッドを通して濾過し、パッドをイソプロパノールで洗浄し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５～２５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、淡黄色の油を得た（２．６０ｇ、収率５７％）。MS ESI m/z（[M+H]+）値：279.19。
実施例１１３；化合物１０５の合成
Figure 2022540395000201
テトラデカン二酸（２．０６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１．３６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、表題化合物１０５を得た（１．２ｇ、収率４５％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：349.23。
実施例１１４；化合物１０６の合成
Figure 2022540395000202
化合物１０４（２．６０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及び化合物１０５（３．９１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物を得た（４．９４ｇ、収率８７％）。ESI m/z（[M+H]+）値：608.40。
実施例１１５；化合物１０７の合成
Figure 2022540395000203
化合物１０６（４．９４ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固し、ジクロロメタンと２回共蒸発させ、残留物をポンプに置き、化合物１０７（４．５０ｇ、粗生成物）を得た。ESI MS m/z（[M+H]+）値：552.35。
実施例１１６；化合物１０８の合成
Figure 2022540395000204
化合物１０７（４．５０ｇ、粗生成物、８．１４ｍｍｏｌ）及び化合物１０４（１．９５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物１０８を得た（５．２２ｇ、収率９２％）。ESI m/z（[M+H]+）値：811.52。
実施例１１７；化合物１０９の合成
Figure 2022540395000205
化合物１０８（５．２２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固し、ジクロロメタンと２回共蒸発させ、残留物をポンプに置き、化合物１０９を得た（４．９０ｇ、粗生成物）。ESI MS m/z（[M+H]+）値755.46。
実施例１１８；化合物１１０の合成
Figure 2022540395000206
化合物１０９（４．９０ｇ、粗生成物、６．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．８１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、無色の油２３６を得た（４．９０ｇ、収率９０％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：852.48。
実施例１１９；化合物１１１の合成
Figure 2022540395000207
水素化ボトル中で、化合物１１０（４．９０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．２０ｇ）を加えた。混合物を１ａｔｍの水素下で一晩撹拌し、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾過した溶液を濃縮して、化合物１１１（４．５０ｇ、収率＞１００％）を得た。ESI MS m/z（[M+H]+）値：762.44。
実施例１２０；化合物１１２の合成
Figure 2022540395000208
０℃で、化合物１１１（１．００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次にＺ－Ｌｙｓ－ＯＨ（０．４０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、１１２を無色油状物として得た（１．２８ｇ、収率９５％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：1017.60。
実施例１２１；化合物１１３の合成
Figure 2022540395000209
化合物１１２（１．２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．１７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、１１３を無色油状物として得た（１．２８ｇ、収率９１％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：1114.62。
実施例１２２；化合物１１４の合成
Figure 2022540395000210
アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．８１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びエチル－１，２－ジアミン（２４．３ｇ、０．４０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を、４５℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ａｌ２Ｏ３ゲルカラムでメタノール／ジクロロメタン（トリエチルアミン）（５％：１５％：８０％）により溶出させて精製し、表題化合物を得た（１７．５０ｇ、収率９２％）。ESI MS m/z（[M+H]+）：値189.20。
実施例１２３；化合物１１５の合成
Figure 2022540395000211
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び濃塩酸（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロピオネート（１７．００ｇ、９０．３３ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、純水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル／ヘキサン（４０ｍＬ、１：５）で希釈した。混合物を分離し、有機層を水（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を得た（１８．７０ｇ、収率１００％、ＬＣ－ＭＳによる純度９６％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：133.20。
実施例１２４；化合物１１６の合成
Figure 2022540395000212
０℃で、３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロピオン酸（１８．７０ｇ、９０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、無水マレイン酸（８．８５ｇ、９０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０～４℃で４時間撹拌し、濃縮して、（Ｚ）－４－（２－（（２－カルボキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）－４－オキソブト－２－エン酸を得た。次にトルエン（１５０ｍＬ）及びＤＭＡ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で撹拌し、ディーンスタークトラップで還流した。トラップに３０ｍＬの溶媒を集めた後、ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン、９．０ｍＬ、４３．１５ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（１６ｍＬ、１．０Ｍエーテル溶液）を加え、混合物を１１５～１２５℃に加熱し、ディーンスタークトラップを通してトルエンを収集した。反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。この期間中に、２×４０ｍＬの無水トルエンを添加して、混合物の容量を約５０ｍＬに維持した。次に、混合物を冷却し、１ｍＬの１：１０ＨＣｌ（濃縮）／メタノールを加えた。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、水／アセトニトリル（１：１５）で溶出させた。画分を濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、１４．７５ｇの表題化合物を得た（収率７７．０％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：213.10。
実施例１２５；化合物１１７の合成
Figure 2022540395000213
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ）、及びＨＳＡｃ（１０．０ｇ、０．１３１ｍｏｌ）の混合物に、化合物６０（５７．３０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２から４：１）で溶出させ、濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物４０．５１ｇを得た（収率８６％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：443.35。
実施例１２６；化合物１１８の合成
Figure 2022540395000214
酢酸（２００ｍＬ）及び３０％Ｈ２Ｏ２（１００ｍＬ）の混合物に、化合物１１７（４０．４０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で一晩撹拌し、次いで濃縮し、純水（２００ｍＬ）及びトルエン（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（２×２５ｍＬ）で抽出した。水溶液を合わせ、濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物４０．５０ｇを得た（収率９９％、ＬＣ－ＭＳ純度９５％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：449.30。
実施例１２７；化合物１１９の合成
Figure 2022540395000215
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物中の化合物１１８（２０．０ｇ、４４．６２ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（２５．２１ｇ、２００．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１５ｍＬ）を順に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタン／トルエン（１：１、２×５０ｍＬ）と共蒸発させ、次にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。化合物１１６（７．５０ ｇ、３５．３６ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、メタノール／ジクロロメタン（１：６～１：５）で溶出させ、真空ポンプで乾燥させて、１４．７６ｇの表題化合物を得た（収率６５％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：643.35。
実施例１２８；化合物１２０の合成
Figure 2022540395000216
化合物１１９（７．５０ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．５０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１０．１０ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を一晩撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４～２：１）で溶出させ、真空ポンプで乾燥させて、６．３０ｇの表題化合物を得た（収率７３％）。ESI MS m/z（[M+H]+）値：740.40
実施例１２９；化合物１２１の合成
Figure 2022540395000217
０℃で、２－（２－（２－（２－アミノアセトアミド）アセトアミド）アセトアミド）酢酸（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）（０．５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び化合物１２０（１．６５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、次に室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：アセトニトリル／水＝９５：５、０．１％ギ酸を含む）で精製し、表題化合物１２１を得た（１．０４ｇ、収率６３％）。MS-ESI m/z C32H56N5O17S [M+H]+：計算値：14.33，実測値：814.46。
実施例１３０；化合物１２２の合成
Figure 2022540395000218
中の化合物１２１（０．７０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．２０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１．２１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４～２：１）で溶出させ、真空ポンプで乾燥させて、０．５４０ｇの表題化合物を得た（収率６９％）。MS-ESI m/z C36H59N6O19S [M+H]+：計算値：911.34，実測値：911.42。
実施例１３１；化合物１２３の合成
Figure 2022540395000219
０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）－５－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル溶液－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキシ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザウンデカン－１１－イル）チアゾール－４－ホルムアミド）－２－メチルペンタン酸（Tub-039, R. Zhao, et al, PCT/CN2017/120454; R. Zhao, et al, 14th PEGS Boston, Boston, MA, USA, 3rd May 2018）（８３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）及び化合物１２２（１２２ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、次に室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＝１０％～８０％、０．１％ギ酸を含む）で精製し、化合物１２３を得た（９５．５ｍｇ、収率５８％）。MS-ESI m/z C69H112N11O24S[M+H]+：計算値：1542.72，実測値：1542.76。
実施例１３２；化合物１２４の合成
Figure 2022540395000220
ジクロロメタン（２００ ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－５－ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノペンタンジオエート塩酸塩（８．７０ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）、１４－（ベンジルオキシ）－１４－オキソテトラデカン酸（９．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．０ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１５．３ｇ、８０．５０ｍｍｏｌ）を室温で６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０：１から５：１）で精製し、表題化合物３１４を得た。MS ESI m/z C37H54NO7[M+H]+：計算値：624.38，実測値：624.38。
実施例１３３；化合物１２５の合成
Figure 2022540395000221
４℃で、化合物１２４（１２．５０ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（１０ｍＬ、３６％）と共に０．５時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、１５℃で濃縮して、表題化合物を得た（１１．２６ｇ、収率９９％）。MS-ESI m/z C33H46NO7[M+H]+：計算値：568.32，実測値：568.34。
実施例１３４；化合物１２６の合成
Figure 2022540395000222
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物１２５（１０．７０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－１５－オキソ－３，６，９，１２，１９，２２，２５，２８－オクタオキサ－１６－アザトリアコンタン－３１－オエート塩酸塩の溶液（１１．４５ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．５１ｇ、５０．０１ ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．００ｍＬ、２３．００ｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０：１から４：１）で精製し、表題化合物を得た（１８．１５ｇ、収率８６％）。MS-ESI m/z C59H96N3O17[M+H]+：計算値：1118.67，実測値：1118.80。
実施例１３５；化合物１２７の合成
Figure 2022540395000223
４℃で化合物１２６（１０．５０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４５ｍＬ）に溶解させ、塩酸（１５ｍＬ、３６％）と共に０．５時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、１５℃で濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１～６：１）で精製して、表題化合物を得た（８．６７ｇ、収率８７％）。MS-ESI m/z C55H88N3O17[M+H]+：計算値：1062.60，実測値：1062.68。
実施例１３６；化合物１２８の合成
Figure 2022540395000224
化合物１２７（８．５０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（３．２０ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．２８ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６．００ｍＬ、３４．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を室温で６時間攪拌し、真空で濃縮して、精製せずに次の工程で使用できる粗ＮＨＳエステルを得た。上記で調製したＮ－スクシンイミドエステルを、ＤＭＦ（１００ｍＬ）及び１．０Ｍ Ｎａ２ＰＯ４（ｐＨ７．５、５５ｍＬ）の混合溶液中の（Ｓ）－６－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸塩酸塩（２．７５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）に、４回に分けて１時間かけて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１～４：１）で精製して、表題化合物を得た（８．１６ｇ、収率７９％）。MS-ESI m/z C66H108N5O20[M+H]+：計算値：1289.75，実測値：1289.90。
実施例１３７；化合物１２９の合成
Figure 2022540395000225
４℃で、化合物１２８（８．１０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（１５ｍＬ、３６％）と共に０．５時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、そして１５℃で濃縮して、表題化合物を得て（７．７１ｇ、収率１００％）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS-ESI m/z C61H88N3O17, [M+H]+：計算値：1190.70，実測値：1190.78。
実施例１３８；化合物１３０の合成
Figure 2022540395000226
０℃で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－マレイミド－Ｎ－スクシンアミドエステル（７．１０ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）及びアラニン（３．０１ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、次に室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１、０．１％ギ酸を含む）で濃縮及び精製して、化合物１３０（５．２１ｇ、収率８１％）を得た。MS-ESI m/z C11H14N2O5 [M+H]+：計算値：255.09，実測値：255.15。
実施例１３９；化合物１３１の合成
Figure 2022540395000227
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中で、化合物１３０（５．１５ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（２．８０ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．２８ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．５０ｍＬ、３１．６３ｍｍｏｌ）を室温で６時間混合した。真空で濃縮し、シリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、化合物１３１を得た（５．８３ｇ、収率８２％）。MS-ESI m/z C15H17N3O7[M+H]+：計算値：351.11，実測値：351.20。
実施例１４０；化合物１３２の合成
Figure 2022540395000228
０℃で、化合物１２９（７．６１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び化合物３１１（２．９０ｇ、８．２８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、次に室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１、０．１％ギ酸を含む）で濃縮及び精製して、化合物１３２（７．１０ｇ、収率７８％）を得た。MS-ESI m/z C11H14N2O5[M+H]+：計算値：1426.7782，実測値：1426.7820。
実施例１４１；化合物１３３の合成
Figure 2022540395000229
化合物１３２（７．０５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．９２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．０１ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を、室温で６時間攪拌し、真空で濃縮して、ＮＨＳエステルを得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）及び１．０Ｍ Ｎａ２ＰＯ４（ｐＨ７．５、１５ｍＬ）中の２－（２－（２－アミノアセトアミド）アセトアミド）酢酸（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）塩酸塩（１．６７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）に、上記化合物を１時間かけて４つの部分に分けて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１～７：１）で精製して、表題化合物を得た（８．１６ｇ、収率７９％）。MS-ESI m/z C11H14N2O5[M+H]+：計算値：597.84，実測値：1597.84。
実施例１４２；化合物１３４の合成
Figure 2022540395000230
化合物１３３（１５０．３ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）、Ｔｕｂ－０３９（６０．２ｍｇ、０．０７６９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空で濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（０．５ｍＬ：３ｍＬ）に再溶解させ、短シリカゲルカラムに通し、メタノール／ジクロロメタン（１：３）で溶出させ、真空で濃縮して粗化合物を得て、これを次の工程で使用した。MS-ESI m/z値：2326.25。
上記化合物の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）と共に１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む２％から５０％のアセトニトリル水溶液）で精製し、化合物１３４を得た（６９．０ｍｇ、収率７２％）。MS-ESI m/z C11H14N2O5 [M+H]+：計算値：2146.1497，実測値：2146.1588。
実施例１４３；化合物１３５の合成
Figure 2022540395000231
（Ｓ）－３０－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２７－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６－アザトリアコンタン－３１－酸（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（１１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（１０．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４）で溶出させて、表題化合物を得た（２４ｍｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z C36H50F5N3O14[M+H]+：計算値：844.32，実測値：844.32。
実施例１４４；化合物１３６の合成
Figure 2022540395000232
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパノエート（１０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を、水素（５ｐｓｉ）下で３時間撹拌した。固体を濾別し、濾過した溶液を濃縮して、無色の油性生成物を得た（６．１ｇ、収率１００％）。ESI m/z C10H20N2O3 [M+H]+：計算値：217.15，実測値：217.15。
実施例１４５；化合物１３７の合成
Figure 2022540395000233
（Ｓ）－３０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２７－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６－アザヘキサトリアコンタン－３１－酸（２５０）（１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（５９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）（５７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させ、次に化合物１３６（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（１：１０）で溶出させる短シリカゲルカラムで精製して、表題化合物１３７（８０ｍｇ、収率６１％）を得た。ESI m/z C40H68N4O15[M+H]+：計算値：845.47，実測値：845.47。
実施例１４６；化合物１３８の合成
Figure 2022540395000234
化合物１３７（８０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を、水素（５ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して無色の油性生成物を得て（６６ｍｇ、収率１００％）、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS-ESI m/z C32H62N4O13 [M+H]+：計算値：711.43，実測値：711.43。
実施例１４７；化合物１３９の合成
Figure 2022540395000235
エタノール（５ｍＬ）中の化合物１３８（６６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタノエート（３９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ７．５、１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０から１０：１）で精製して、表題化合物１３９を得た（３７ｍｇ、収率４５％）。ESI m/z C40H69N5O16[M+H]+：計算値：876.47，実測値：876.47。
実施例１４８；化合物１４０の合成
Figure 2022540395000236
化合物１３９（５０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）と共に室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次にジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解させ、これにＥＤＣ（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：１０から３：１）で精製して、表題化合物１４０を得た（４１ｍｇ、収率７３％）。ESI m/z C42H60F5N5O16[M+H]+：計算値：986.40，実測値：986.42。
実施例１４９；化合物１４１の合成
Figure 2022540395000237
４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（１０１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０：１から５：１）で精製して、表題化合物１４１を得た（１１４ｍｇ、収率８０％）。MS-ESI m/z C22H16F5N3O7[M+H]+：計算値：530.0，実測値：530.09。
実施例１５０；還元された抗体のジスルフィド結合とチューブリシン誘導体とを共役させる一般的方法
２．０ｍＬのｐＨ６．０～８．０のＰＢＳ緩衝液で１０ｍｇ／ｍｌのＨＥＲ２抗体に、０．７０～２．０ｍＬの１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ６．５～８．５の緩衝液及びＴＣＥＰ（１４～４５μｌ、水中２０ｍＭ）を加えた。室温から３７．５℃で０．５～４時間インキュベートした後、同じ当量のアジド化合物（アジド安息香酸、又は２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシアジド化合物）を添加し、室温から３７．５℃で１～４時間インキュベートした。チオール反応性基を有するチューブリシン誘導体（例えば、化合物３９、５７、７２、１２３、１３４等）（２８～３２μｌ、ＤＭＡ溶液中２０ｍＭ）を添加し、室温から３７．５℃で２～１８時間インキュベートし、次いでＤＨＡＡ（１３５μＬ、５０ｍＭ）を添加し、連続して室温で一晩インキュベートした。混合物をＧ－２５カラム又はカチオンクロマトグラフィーカラム若しくはアニオンクロマトグラフィーカラムで、１０～１００ｍＭリン酸又はクエン酸、５０～２００ｍＭ ＮａＣｌを含む、ｐＨ６～７．５の１０～１００ｍＭリン酸又はクエン酸緩衝液で精製して、共役体を得た（収率７５％～９９％）。共役体を得るためのこの精製工程は、５０～２００ｍＭ ＮａＣｌを含む、ｐＨ６～７．５の１０～１００ｍＭリン酸又はクエン酸緩衝液（透析溶液の３～３０倍の量）を使用した透析及びろ過でもよい（収率７５％～９９％）。ＨＰＬＣ－ＭＳにより測定された薬剤／抗体比（ＤＡＲ）は、３．１～４．９であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍ ＩＤ×３０ｃｍ、０．５ｍｌ／分、１００分）による分析は、９５～９９％モノマーであったことを示した。調製された共役体３９、５７、７２、１２３、又は１３４の構造を以下に示す：
Figure 2022540395000238
実施例１５１；共役体の他の調製方法
細胞結合分子（抗体）は、アミド、チオエーテル、又はジスルフィド結合を介して、本願の化合物に結合させることができる。５０ｍＭホウ酸ナトリウムを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ８．０）で、抗体（＞５ｍｇ／ｍＬ）を希釈し、遊離チオール基を生成するために、ジチオスレイトール（最終濃度１０ｍＭ）を加え、３５℃で３０分間処理した。Ｇ－２５ゲルろ過カラムクロマトグラフィー（１ｍＭ ＥＤＴＡをＰＢＳ緩衝液に添加）で、混合物を精製した。エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）試薬［５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）］で測定することにより、各抗体は約８個のチオール基が検出された。抗体は、チオール基を生成するために、ｐＨ７～８の条件下で、トラウト試薬（２－イミノチオフェン）（Jue, R., et al. Biochem. 1978, 17 (25): 5399-5405）、又はＳＡＴＰ（Ｎ－スクシンイミド－Ｓ－アセチルチオプロピオネート）、又はＮ－スクシンイミド－Ｓ－アセチル（チオテトラ酢酸酸）（ＳＡＴ（ＰＥＧ）４）と反応させてもよい（Duncan, R, et al, Anal. Biochem. 1983, 132, 68-73, Fuji, N. et al, Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 362-367）。一般に、５～９個のチオール基が、各抗体分子に生成している。
４℃で、遊離のチオール基を含む抗体の冷ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液に、マレイミド又はブロモアセトアミド基を有する薬物分子を追加した（薬物とチオール基とのモル比は、１．２～１．５：１）（抗体とブロモアセトアミドとのアルキル化反応は、通常、０．５Ｍホウ酸ナトリウム溶液（ｐＨ９）が必要である。）。１～２時間後、過剰のシステインを加えて反応を停止させ、限外ろ過、ゲルクロマトグラフィー（Ｇ－２５、ＰＢＳ緩衝液）、及び滅菌ろ過の後、濃縮された共役体が得られた。タンパク質濃度及び各抗体に付着した薬物の数は、２８０ｎｍ及び２５２ｎｍでの吸光度を測定することによって決定された。サイズ排除ＨＰＬＣは、単量体型の共役体の割合を決定するために使用でき、ＲＰ－ＨＰＬＣにより、非結合薬物が０．５％未満であることが測定された。チオエーテル結合によって形成される単量体型の共役体の場合、各抗体分子は平均して３．２～４．８個のチューブリシン誘導体と結合する。
連結体の種類は、ジメチル（フェニル）シリル（ＤＭＰＳ）、ＳＭＤＰ、４－スクシンイミジルオキシカルボニル－メチル－α（２－ピリジルジスルフィド）トルエン（ＳＭＰＴ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジンチオ）プロピオネート（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジンチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジンチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジンチオ）ブチレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－ヒドロキシルスクシンイミド－（ポリエチレングリコール）Ｎ－マレイミド（ＳＭ（ＰＥＧ）ｎ）等が含まれる。抗体（＞５ｍｇ／ｍＬ）を緩衝液（ｐＨ６．５～７．５、５ｍＭ ＰＢＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）に溶解させ、連結体と２時間反応させ、連結体と抗体とのモル比は６～１０倍以上であった。反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲルクロマトグラフィーにより精製し、その低分子量分子は除去された。混合物は、１０～１００ｍＭリン酸、又はクエン酸、５０～２００ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ６～７．５緩衝液を用いたカチオンクロマトグラフィーカラム又はアニオンクロマトグラフィーカラムで精製することもでき、共役体が得られた（収率７５％～９９％）。混合物は、１０～１００ｍＭリン酸又はクエン酸、５０～２００ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ６～７．５緩衝液、（サンプル体積の３■３０倍の量）を使用した透析及び濾過で精製することもでき、共役体が得られた（９９７５％～％の収率）。抗体の濃度は分光光度法で測定され、連結体にはピリジルジチオール基が含まれていた。２８０ｎｍでの抗体の吸光係数は２０６７５５０Ｍ－１ｃｍ－１であった。修飾抗体を過剰のジチオスレイトール（２０倍相当）で処理した、放出された２－チオピリジン基の３４３ｎｍ及び２８０ｎｍでの吸光係数はそれぞれ、８０８０及び５１００Ｍ－１ｃｍ－１であった。抗体修飾のために、チオール基を有する１．２～１．５当量のチューブリシン誘導体分子を添加した。室温で５～１８時間反応を行った後、反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲルクロマトグラフィーに通し、非結合薬物又はその他の低分子量物質を取り除いた。次に、２８０ｎｍ及び２５２ｎｍでの吸光度を測定することにより、生成物の濃度を測定した。生成物は単量体型であり、各抗体分子に平均３．２～４．８個の薬物分子が結合していた。
実施例１５２；Ｔ－ＤＭ１と比較した、Ｈｅｒ２抗体共役体Ｃ－３７、Ｃ－５９、Ｃ－７２、Ｃ－１２３、及びＣ－１３４のインビトロ細胞毒性評価
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト胃癌細胞株 ＮＣＩ－Ｎ８７を使用した。細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ－１６４０で培養した。アッセイを実行するために、細胞（１８０μｌ、６０００細胞）を９６ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地（総量０．２ｍＬ）中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物（２０μｌ）で処理した。対照ウェルは、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１２０時間インキュベートした。次いでＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ、２０μｌ）をウェルに添加し、プレートを３７℃で１．５時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し、ＤＭＳＯ（１８０μｌ）を加えた。１５分間振とうした後、６２０ｎｍの基準フィルタを用いて４９０ｎｍと５７０ｎｍで吸光度を測定した。阻害率％は次の式に従って計算された：阻害率％＝［１－（分析値－ブランク）／（対照－ブランク）］×１００。結果を表１に示す。
Figure 2022540395000239
実施例１５３：インビボでの抗腫瘍活性（ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウス）の研究
Ｔ－ＤＭ１と共に、共役体Ｃ－３７、Ｃ－４９、Ｃ－７２、Ｃ－１２３、及びＣ－１３４のインビボ有効性を、ヒト胃癌Ｎ－８７細胞株腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。５週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６６匹）に、０．１ｍＬの無血清培地中のＮ－８７癌腫細胞（５×１０６細胞／マウス）を右肩下の領域に皮下接種した。腫瘍を８日間、１４０ｍｍ３の平均サイズまで増殖させた。次いで、動物を無作為に１０群に分けた（群あたり６匹の動物）。第１群のマウスは対照群として、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ビヒクルで処理した。６の群は、静脈内投与された６ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ共役体Ｃ－３７、Ｃ－４９、Ｃ－７２、Ｃ－１２３、Ｃ－１３４、及びＴ－ＤＭ１で処理した。腫瘍の三次元寸法を３又は４日ごと（週２回）に測定し、腫瘍容積を式：腫瘍体積＝１／２（長さ×幅×高さ）を用いて計算した。動物の体重も同時に測定した。以下の基準の１つに該当する場合、マウスを屠殺した：（１）前処理重量から２０％以上の体重減少、（２）１５００ｍｍ３より大きい腫瘍体積、（３）食物及び水に到達するにはあまりにも元気がない、又は（４）皮膚壊死。腫瘍が触診できなかった場合、マウスは腫瘍がないと判断した。
結果を図７にプロットした。６個の共役体全てが、６．０ｍｇ／Ｋｇの用量で、動物の体重減少を引き起こさなかった。全ての共役体は、ＰＢＳ緩衝液と比較して、抗腫瘍活性を示した。試験された全てのチューブリシン共役体は、Ｔ－ＤＭ１よりも優れた抗腫瘍活性を示した。
実施例１５４；Ｔ－ＤＭ１と比較した、Ｈｅｒ２抗体－チューブリシンＢ誘導体共役体の毒性評価
体重の変化（通常は減少）は、薬物毒性に対する動物の一般的な反応である。６～７週齢の５６匹の雌ＩＣＲマウスを７の群に分けた。各群には８匹のマウスが含まれ、各マウスには、Ｃ－３７、Ｃ－４９、Ｃ－７２、Ｃ－１２３、Ｃ－１３４、及びＴ－ＤＭ１を、１５０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内ボーラス投与した。対照群（ｎ＝８）には、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）媒体を静脈内投与した。図８に示すように、対照マウス及びＴ－ＤＭ１を除く全ての共役体では、体重（ＢＷ）は、１２日間の実験で５％を超えて減少しなかった。対照的に、Ｔ－ＤＭ１では、ＢＷが投与前の値から最大２４％減少し続け、研究の終わりに回復傾向は認められなかった。体重変化の結果は、これらのマウスにおいて、通常のモノ連結体を有するＴ－ＤＭ１よりも、分岐連結体を含むＨｅｒ２抗体－チューブリシンＢ誘導体共役体が、より大きな耐容性であることを示した。
上記の実施例は、本発明の原理を単に例示するものであり、本発明の範囲は、本明細書に記載の例示的な態様に限定されることを意図するものではなく、現在既知及び将来開発される全ての同等物を含むべきであると理解されたい。更に、本発明の技術原理から逸脱することなく、いくつかの改善及び修正を行うことができ、これらの改善及び修正もまた、本発明の範囲と見なされるべきであることに留意されたい。

Claims (54)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する、抗体－チューブリシンＢ誘導体（同族体）共役体、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又は式（Ｉ）で表される多形結晶構造；又は式（Ｉ）で表される構造の光学異性体；又は１以上の水素（１Ｈ）原子が１以上の重水素（２Ｈ）原子で置換された、若しくは１以上の１２Ｃ原子が１以上の１３Ｃ原子で置換された、それらの誘導体：
    Figure 2022540395000240

    式中、
    Ｐ１は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、又はＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２である；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボキシ、又はＣ１－Ｃ６アルキルアミド基である；あるいは、Ｒ１及びＲ２、Ｒ１及びＲ３、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が一緒に、Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクリル又はＣ２－Ｃ７シクロアルキル構造を形成する；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）－Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６（直鎖又は分枝）アルキル基、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６（直鎖状又は分枝状）アルキル基、又はＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６（直鎖状又は分枝状）アルキル）２基である；
    Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボキシル基、又はＣ１－Ｃ６アルキルアミド基；好ましくはＲ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣＨ３である；
    ｍＡｂは、抗体、抗体フラグメント、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ナノボディ、プロドラッグ抗体、又は合成分子若しくはタンパク質で修飾された抗体及び抗体フラグメントである；
    Ｌは親水性分岐を含む連結体であり、その主要なフレームは、Ｃ２－Ｃ１００ペプチドユニット（１～１２の天然又は非天然アミノ酸）、ヒドラゾン、ジスルフィド、エステル、オキシム、アミド、又はチオエーテル結合である；
    ｎ＝１～３０である。
  2. Ｌが以下の構造を有する、請求項１に記載の共役体：
    Figure 2022540395000241

    式中、
    ＡａはＬ－又はＤ－天然又は非天然アミノ酸である；
    ｒは０～１２の整数です；ｒが０でない場合、（Ａａ）ｒは同一の又は異なるアミノ酸で構成されるペプチド単位である；
    ｍ１＝１～１８の整数；ｍ２＝１～１００の整数；ｍ３＝１～８の整数；ｍ４＝０～８の整数；ｍ５＝１～８の整数である；
    Ｙは、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ２）、ＮＨ（ＳＯ）、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨである；
    Ｒ９は、Ｈ、（Ｏ＝）ＣＲ１、（Ｏ＝）ＣＮＨＲ１、Ｒ１ＣＯＯＨ、Ｒ１（ＣＯＣＨ２ＮＨ）ｍ２Ｈ、Ｒ１（Ａａ）ｒ、又はＲ１（ＣＯＣＨ２ＮＣＨ３）ｍ２Ｈである；
    Ｒ１、ｍ２、及び（Ａａ）ｒは、請求項１で定義された通りである。
  3. 共役体の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の共役体；
    Figure 2022540395000242

    式（ＩＩ）中、Ｐ１、
    Figure 2022540395000243

    、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８、並びにｍＡｂは、請求項１又は２に記載されている通りである；

    Ｌ’の構造は次の通りである：
    Figure 2022540395000244

    式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ａａ、ｒ、及びＲ９は、請求項１又は２に記載されている通りである。
  4. Ｌ’の構造が以下に示すものである、請求項３の共役体：
    Figure 2022540395000245

    式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ａａ、ｒ、及びＲ９は、請求項１又は２に記載されている通りである。
  5. ｍＡｂ－ＳＨの調製方法が、以下の方法のいずれかを含む、請求項３～４のいずれか１項に記載の共役体：
    ａ）還元剤（好ましくは、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオペンタエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）または／およびβ－メルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ））による、重鎖と軽鎖の間又は重鎖と重鎖の間のジスルフィド結合、又は抗体、抗体フラグメント、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ナノボディ、プロボディ若しくは抗体、及び合成分子若しくはタンパク質により修飾された抗体断片の分子内ジスルフィド結合の還元；
    ｂ）トラウト（Ｔｒａｕｔ）試薬又はチオラクトンと抗体分子のアミノ基との反応によるチオール基の生成；
    Figure 2022540395000246

    ｃ）緩衝系で、生化学反応による、易還元性ジスルフィド結合基の抗体への導入と、それに続く、ＴＣＥＰ、ＤＴＴ、ＧＳＨ、β－ＭＥＡ、又はβ－ＭＥによる還元；
    Figure 2022540395000247
  6. 共役体の合成で使用される前記緩衝系が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＤＭＳＯである水溶性有機溶媒を０％～３５％含む、ｐＨ５．０～９．５、１ｍＭ～１０００ｍＭのリン酸、酢酸、クエン酸、ホウ酸、炭酸、バルビツール酸、Ｔｒｉｓ（トリメチロールアミノメタン）、安息香酸、若しくはトリエタノールアミン、又はそれらの混合緩衝液であり；反応温度が０℃～４５℃であり、反応時間が５分～９６時間である、請求項３～５のいずれか１項に記載の共役体。
  7. 共役反応が完了した後、限外濾過又はカラムクロマトグラフィーで精製することにより得られる、請求項３～６のいずれか１項に記載の共役体。
  8. 精製カラムが、モレキュラーシーブカラム、カチオンカラム、アニオンカラム、疎水性（ＨＩＣ）カラム、逆相カラム、又はプロテインＡ若しくはＧアフィニティーカラムである、請求項７に記載の共役体。
  9. 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のチューブリシンＢ誘導体と式（L’）の化合物との縮合反応によって得られる、請求項３～８のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000248

    式中、ＸはＯＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、フェノール、ペンタクロロフェノール、トリフルオロメタンスルホン酸、イミダゾール、ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－エチル－５－フェニルイソキサゾール－３’－スルホン酸、
    Figure 2022540395000249

    、自身又は無水酢酸及び無水ギ酸等の他の無水物から形成される無水物；又はペプチド縮合反応中間体若しくはミツノブ反応中間体である；

    前記縮合反応は、体積比で１％以上１００％以下のピリジン、トリエチルアミン、又はまたはジイソプロピルエチルアミンを含む、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＳＯ、アセトン、イソプロパノールｎ－ブタノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの２種若しくは３種の混合溶媒中、不活性ガス（窒素、アルゴン、ヘリウム）保護の存在下又は不存在下、－２０℃～－１５０℃で５分～１２０時間行われる；
    あるいは、前記縮合反応は、以下の緩衝系において、以下の条件下で行われる；ｐＨ５．０～９．５、体積比が０％～３５％である水溶性有機溶媒（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＤＭＳＯ）を含む、濃度１ｍＭ～１０００ｍＭのリン酸、酢酸、クエン酸、ホウ酸、炭酸、バルビツール酸、トリス（トリス－ヒドロキシメチルアミノメタン）、安息香酸、若しくはトリエタノールアミン、又はそれらの混合物である緩衝系中、反応温度は０℃～４５℃、反応時間は５分～９６時間行われる。
  10. 式（ＩＩＩ）のＮＨ２基が、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、又はスルホン酸との塩の形態で反応に関与する、請求項９に記載の共役体。
  11. ＸがＯＨである場合、縮合反応が以下から選択される縮合試薬が必要である、請求項９又は１０に記載の共役体：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－シクロヘキシル－２－モルホリノエチルカルボジイミド、メソｐ－トルエンスルホネート（ＣＭＣ又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾールヘキサフルオロホスフェート－１－イルオキシトリピロリジニルリン（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルピロカーボネート（ＤＥＰＣ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジンヘキサフルオロホスフェート、２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミン）（モルホリノ）メチレン］－１［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］１－ピリジン－３－オキソヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌｏＰ）、ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミド（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル-チオ－（１－オキソ－２－ピリジル）チオウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２－（２－ピリドン－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウレアテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、スルファー－（１－オキソ－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチオウレアヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチルアミン］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチオウレアヘキサフルオロホスフェートフルオロホスフェート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチレンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリン－カルボニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、（ベンゼントリアゾル－１－イルオキシ）ジピロリジンカルボヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（又は固体支持上）、ジピロリジニル（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）ヘキサフルオロリン酸カルボニル（ＨＳＰｙＵ）、１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジンヘキサフルオロリン酸（ＰｙＣｌＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾールテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジンカルボヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｉｐＵ）、６－クロロベンゾトリアゾール－１，１，３，３－テトラメチルウラテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィンヘキサフルオロリン酸（ＢｒＯＰ）、１－ｎ－プロピルリン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－イソシアノエチルモルホリン（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレア－オキシ－（Ｎ－スクシンイミジル）ヘキサフルオロホスフェート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチルピリジンテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、オキシ－［（エトキシカルボニル）シアノメチルアミン］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチオウレアテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシトリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩酸塩（ＭＭＴＭ、ＤＭＴＭＭ）、２－スクシンイミジル－１，１，３，３－テトラメチル尿素テトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）ウレアテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、アゾジカルボキシジピペリジン（ＡＤＤ）、ビス（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）。
  12. 式（ＩＩＩ）のチューブリシンＢ誘導体の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項９～１１のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000250

    式中、Ｒ５’は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐アミノアルキル基である。
  13. 構造式（ＩＩＩ）のチューブリシンＢ誘導体の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項１２に記載の共役体：
    工程１：ジエトキシアセトニトリル及び硫化アンモニウム水溶液を室温で撹拌し、化合物1（２，２－ジエトキシチオアセトアミド）を得る；
    Figure 2022540395000251

    工程２：無水溶媒（無水テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、イソプロパノール等）中で、化合物１及びブロモピルビン酸塩を加熱して縮合させ、化合物２を得る；
    Figure 2022540395000252

    工程３：化合物３を溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、ジオキサン、アセトニトリル等）に溶解させ、ルイス酸又はプロトン酸（塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、シュウ酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＴｉＣｌ４、ＺｎＢｒ２、ＬｉＢＦ４等）の存在下で加水分解することにより、化合物３を得る；
    Figure 2022540395000253

    工程４：低温条件下（－４５℃～－７８℃等）で、ｎ－ブチルリチウムによりスルフィンアミドを脱水素化し、次いでルイス酸の存在下で化合物３と縮合させることにより、化合物４を得る；
    Figure 2022540395000254

    前記ルイス酸は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、シュウ酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＴｉＣｌ４、ＺｎＢｒ２、ＬｉＢＦ４；から選択される；

    工程５：低温条件下（例えば、－４５℃■－７８℃）、還元剤（ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３等）により、化合物４を選択的に還元することにより化合物５を得て、反応中、その立体化学を制御するために、ルイス酸（Ｔｉ（Ｏｅｔ）４等）が加えられる；
    Figure 2022540395000255

    工程６：化合物５を溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）に溶解させ、塩酸、硫酸、リン酸等の酸でｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基を除去して、化合物６を得る；
    Figure 2022540395000256

    工程７：縮合試薬（ＤＩＣ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＢｒＯＰ等）の存在下、溶媒（ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド等）中で、化合物６とアジド酸とを縮合させて、化合物７を得るか、
    あるいは、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、ＴＨＦ中でアジド酸とクロロギ酸イソブチルとを反応させて、無水物の混合物を得て、これと化合物６の塩酸塩とを縮合させて、化合物７を得るか、
    あるいは、トリエチルアミン及び触媒量のＤＭＦの存在下、溶媒（ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）中で、アジド酸と塩化オキサリルとを反応させ、酸塩化物を得て、次いでこれを化合物６の塩酸塩とを縮合させて、化合物７を得る；
    Figure 2022540395000257

    工程８：有機塩基（イミダゾール、トリエチルアミン、又はピリジン等）の存在下、溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル等）中で、化合物７のヒドロキシル基とヒドロキシル保護試薬（ＴＥＳＣｌ等）とを反応させて、化合物８を得る；
    Figure 2022540395000258

    工程９：溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はアセトニトリル等）中の化合物８に、塩基（ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨ等）を加えて脱保護し、次いで、ヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、又はヨウ化エチル等にアルキル化することにより化合物９を得る；
    Figure 2022540395000259

    工程１０：化合物９を溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等）に溶解させ、水素及びパラジウム－炭素触媒、トリフェニルホスフィン、及び水等（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応）の特定の条件下でアジド基をアミノ基に還元し、次いで、酸又は同様の反応性を有する酸誘導体と縮合することにより、化合物１０を得る；
    Figure 2022540395000260

    工程１１：適切な条件下（例えば、ＴＥＳ保護基は、ＨＣｌ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、ｎＢｕ４ＮＦ、又はＴＨＦ中のＨＦ－ピリジンで脱保護され得る）で、化合物１０のヒドロキシル保護基ＰＧ１を脱保護し、化合物１１を得る；
    Figure 2022540395000261

    工程１２；アルカリ（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）の作用下又は他の適切な条件（例えば、メチルエステルは、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、Ｍｅ３ＳｉＯＫ等により、カルボン酸に変換できる）で、エステル化合物１１を酸化合物１２に変換する；
    Figure 2022540395000262

    工程１３；塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）及び触媒（ＤＭＡＰ等）の存在下、特定の温度条件下（０℃■２３℃等）で、化合物１２と酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物、イソプロピオン酸無水物及び他の酸無水物）又はカルボン酸塩化物（例えば、塩化アセチル、塩化プロピニル、塩化カルバモイル、塩化メチルカルバモイル、塩化エチルカルバモイル、塩化ジメチルカルバモイル及び他の酸塩化物）とを反応させて、化合物１３を得て、ここで、該反応は塩基又は触媒なしで行ってもよい；
    Figure 2022540395000263

    工程１４：縮合試薬（ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等）の存在下、化合物１３と、ペンタフルオロフェノー又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等の適切なヒドロキシル含有化合物とを縮合させて、反応性のエステル化合物１４を得る；
    Figure 2022540395000264

    工程１５；特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相中、又は有機塩基（ＴＥＡ、ＤＢＵ、又はＤＩＰＥＡ等）若しくは無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、又はＮａＨＣＯ３等）を含む有機相中で、化合物１５と化合物１４とを縮合させて、化合物１６を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度（０℃～２３℃等）及び反応時間（３０分～１８時間等）を適切に制御する必要がある；
    Figure 2022540395000265

    工程１６：水素及びパラジウム炭素触媒、ヒドラジン水和物及びＦｅＣｌ３、鉄粉末及び酢酸等の還元条件下で、化合物１６のニトロ基をアミノ基に還元することにより、化合物ＩＩＩを得る。
    Figure 2022540395000266
  14. 式（Ｌ’）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項９～１３のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000267
  15. 式（Ｌ’）の化合物の合成は、以下の工程の１以上を含む、請求項９～１３のいずれか１項に記載の共役体：
    工程１：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、化合物１－１及び化合物１－２を直接縮合させるか、又はＤＩＣ若しくはＥＤＣ等の縮合剤の存在下で、ペンタフルオロフェノール、ニトロフェノール、又はＮ－ヒドロキシスクシンイミドと化合物１－２とを反応させ、次いで化合物１－１と反応させることにより、化合物１ａを得る；
    あるいは、縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、化合物１－３及び化合物１－４を直接縮合させるか、又は他の間接的な縮合反応経路により、化合物１－３及び化合物１－４を縮合させることにより、化合物１ｂを得る；
    Figure 2022540395000268

    工程２：脱保護試薬（例えば、酸によりｔｅｒｔ－ブチルエステル基を除去する）により、化合物１のカルボキシル保護基ＰＧ２を除去して、化合物２を得る；
    Figure 2022540395000269

    工程３：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、又は他の間接的な縮合反応経路を介して、カルボキシル含有化合物２及びアミノ含有化合物３を縮合させて、化合物４を得る；
    Figure 2022540395000270

    工程４：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物４のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物５を得る；
    Figure 2022540395000271

    工程５：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、又は他の間接的な縮合反応経路を介して、カルボン酸６及びアミン５を縮合させて、化合物７を得る；
    Figure 2022540395000272

    工程６：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物７のカルボキシル保護基ＰＧ３を除去し、化合物８を得る；
    Figure 2022540395000273

    工程７：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、化合物８及びヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノールまたはＮ－ヒドロキシスクシンイミドなど）を反応させて、又は化合物８及び他のカルボン酸活性化化合物を反応させて、反応性エステル化合物Ｌ’を得る；
    Figure 2022540395000274
  16. 式（Ｌ’）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項９～１３のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000275
  17. 式（Ｌ’）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項１６に記載の共役体：
    工程１：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物１のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物２を得る；
    Figure 2022540395000276

    工程２：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、又は他の間接的な縮合反応経路を介して、アミン化合物２及びカルボン酸３を縮合させて、化合物４を得る；
    Figure 2022540395000277

    工程３：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物４のカルボキシル保護基ＰＧ２を除去し、化合物５を得る；
    Figure 2022540395000278

    工程４：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、又は他の間接的な縮合反応経路を介して、カルボン酸５及びアミン６を縮合させて、化合物７を得る；
    Figure 2022540395000279

    工程５：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物７のカルボキシル保護基ＰＧ３を除去し、化合物８を得る；
    Figure 2022540395000280

    工程６：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下で、化合物８及びヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノールまたはＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）を反応させて、又は化合物８及び他のカルボン酸活性化化合物を反応させて、反応性エステル化合物９を得る。
    Figure 2022540395000281
  18. 式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との縮合反応によって合成される、請求項３～１１のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000282

    ここで、Ｘの定義および凝縮反応条件は、請求項９■１１のいずれか一項に記載されている通りである。
  19. 式（Ｖ）のＮＨ２基が、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、又はスルホン酸との塩の形態で反応に関与する、請求項１８に記載の共役体。
  20. 式（ＩＶ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項１８～１９のいずれか一項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000283
  21. 式（ＩＶ）の合成が、以下の工程のいずれか１つを含む、請求項２０に記載の共役体：
    縮合試薬（ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、又はＨＢＴＵ等）の存在下で、カルボン酸化合物１とヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）とを反応させて、反応性エステルを得る；
    あるいは、有機塩基（Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で、カルボン酸化合物１とクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等と反応させて、反応性混合酸無水物を得る；
    あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基及び触媒量（例えば０．０１当量～０．５当量）のＤＭＦの存在下で、カルボン酸化合物１と塩化オキサリルとを反応させて、酸塩化物を得る。
  22. 式（Ｖ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000284
  23. 式（Ｖ）の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項２２に記載の共役体：
    工程１；特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物１及び化合物２を縮合させて、化合物３が得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
    Figure 2022540395000285

    工程２：化合物３のアミノ保護基ＰＧ４を、適切な脱保護条件（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で除去し、化合物Ｖを得る；
    Figure 2022540395000286
  24. 化合物２の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項２２～２３のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000287

    ここで、この合成工程で得られる化合物８（化合物ＸＩＶａ）は、請求項２３に記載の標的化合物２である。
  25. 化合物２の合成が、以下の工程の１以上を含む，請求項２４に記載の共役体：
    工程１：０～６０℃で、適切な溶媒（アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等又はこれらの溶媒と水との混合溶媒）中のＬ－チロシンのエステル誘導体（１）に、塩化ベンジル、臭化ベンジル、又は他のベンジル化合物を加え、次いで、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ＤＢＵ、又は水素化ナトリウム等の有機又は無機塩基を加え、任意に、適切な添加剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又は相移動触媒（例えば、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラデシルトリメチルアンモニウムクロリド等を加え、化合物２を得る；
    工程２：化合物２を有機溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル等）に溶解させ、次いで、水素化アルミニウムリチウム、ＤＩＢＡＬ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）、ジボラン等の還元剤により、任意に、前記還元剤の活性を調整する添加剤（Ｉ２、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化リチウム、又は塩化カルシウム等）の存在下で反応させて、化合物３を得る；
    工程３：スワーン酸化（塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、トリエチルアミン）、パリック－デーリング酸化（三酸化硫黄）、又はデス－マーチン酸化等の酸化条件下で、アルコール化合物３を酸化することにより、アルデヒド４を得る；
    工程４：アルデヒド４とリン酸エステル（ホーナー－ワズワース－エモンズ反応）又はリンイリド（ウィッティヒ反応）とを反応させることにより炭素鎖延長を行って、化合物５を得る；
    工程５：均一触媒又は不均一触媒の存在下で、化合物５の二重結合を還元し、ここで、ベンジル基も除去され、立体化学的に純粋な化合物又は２つのジアステレオマーを得る；前記不均一触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／ＢａＳＯ４、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３、Ｒｕ／Ｃ、ラネーニッケル等を含み、前記均一不斉水素化触媒は、クラブトリー触媒、［Ｒｕ（ＩＩ）－（ＢＩＮＡＰ）］系触媒、［（Ｐｈ３Ｐ）ＣｕＨ］６等を含む；
    工程６；化合物６を有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等）に溶解させ、硝酸、硝酸／酢酸、硝酸カリウム／硫酸、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、硝酸／トリフルオロ酢酸無水物、ＮＯ２ＢＦ４、又はニトロピリジニウム塩等を含むニトロ化試薬により、ニトロ化を行う；
    工程７：Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、Ｆｅ若しくはＺｎ／ＨＯＡｃ、又はＳｎＣｌ２／ＨＣｌを含む条件で、化合物７のニトロ基をアミノ基に還元する。
  26. 化合物２の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項２２～２３のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000288

    式中、化合物８（化合物ＸＩＶｂ）は、請求項２２又は２３に記載の化合物２である。
  27. 化合物２の合成が以下の工程の１以上を含む、請求項２６に記載の共役体：
    工程１：－７８℃～－４５℃で、エヴァンス不斉Ｎ－アシルオキサゾリジノン又はチオン２と化合物１とでアルドール反応を行い、立体化学的に純粋な化合物３を得て、ここで、Ｘ＝Ｏ又はＳ；Ｒ１６＝Ｈ、メチル、フェニル；Ｒ１７＝Ｈ、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル等である；
    工程２：バートン－マクコンビー脱酸素化条件で、化合物３のヒドロキシル基の脱酸素反応を行う、即ち、最初に、アルコールをチオカルボニル誘導体（キサントゲン酸アルキル、フェニルカルボチオエート、イミダゾールカルボチオエート等）に変換し、次いでＢｕ３ＳｎＨで処理し、ラジカル開裂を行うことにより、脱ヒドロキシル化生成物を得て、ここで、ラジカル開裂の条件には：ｎ－Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ、ｎ－Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ｎ－ＢｕＯＨ／ＰＭＨＳ、及び（Ｂｕ４Ｎ）２Ｓ２Ｏ８／ＨＣＯ２Ｎａが含まれる；
    工程３：化合物４をテトラヒドロフランに溶解させ、エヴァンスキラル補助基をＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２の条件下で開裂して、対応する酸５を得る；
    工程４：化合物５を有機溶媒（酢酸エチル、メタノール、ジクロロメタン、エタノール又は酢酸等）に溶解させ、パラジウム－炭素触媒の存在下で水素化を行い、ここで、ベンジル基も除去され、化合物６を得る；
    工程５；化合物６を有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等）に溶解させ、硝酸、硝酸／酢酸、硝酸カリウム／硫酸、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、硝酸／トリフルオロ酢酸無水物、ＮＯ２ＢＦ４、又はニトロピリジニウム塩等を含むニトロ化試薬により、ニトロ化を行う；
    工程６：Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、Ｆｅ若しくはＺｎ／ＨＯＡｃ、又はＳｎＣｌ２／ＨＣｌを含む条件で、化合物７のニトロ基をアミノ基に還元し、立体化学的に純粋な化合物８を得る。
  28. 式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との縮合反応によって合成される、請求項３～１１のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000289

    式中、Ｘの定義及び縮合反応の条件は、請求項９～１１のいずれか１項に記載されている通りである。
  29. 式（ＶＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項２８に記載の共役体：
    Figure 2022540395000290
  30. 式（ＶＩ）の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項２９に記載の共役体：
    工程１：縮合試薬の存在下で、化合物１と適切なヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）とを縮合させて、反応性酸誘導体化合物２を得る；
    Figure 2022540395000291

    工程２：特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物２及び化合物３を縮合させて、化合物４を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
    Figure 2022540395000292

    工程３：化合物４のアミノ保護基ＰＧ４を、適切な脱保護条件（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で除去し、化合物５を得る；
    Figure 2022540395000293

    工程４：特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相、又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物５及び式（ＩＶ）の化合物を縮合させて、化合物６を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
    Figure 2022540395000294

    工程５：適切な脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物６のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物ＶＩを得る；
    Figure 2022540395000295
  31. 式（ＶＩＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000296
  32. 式（ＶＩＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項３１に記載の共役体：
    工程１：縮合試薬（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下、カルボン酸１及び適切なヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）を反応させることにより、反応性エステルを得る、
    あるいは、有機塩基（Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、カルボン酸化合物１をクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等と反応させて、反応性混合無水物を得る、
    あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基及び触媒量のＤＭＦ（例えば、０．０１～０．５当量）の存在下で、カルボン酸化合物１と塩化オキサリルとを反応させて、酸塩化物を得る。
    Figure 2022540395000297
  33. 式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との縮合反応によって合成される、請求項３～１１のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000298

    式中、Ｘの定義及び縮合反応の条件は、請求項９～１１のいずれか１項に記載されている通りである。
  34. 式（ＶＩＩＩ）のＮＨ２基が、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、又はスルホン酸との塩の形態で反応に関与する、請求項３３に記載の共役体。
  35. 式（ＶＩＩＩ）の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項３３～３４のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000299
  36. 式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項３５に記載の共役体：
    工程１：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物１のカルボキシル保護基ＰＧ３を除去し、化合物２を得る；
    Figure 2022540395000300

    工程２：縮合試薬（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下、化合物２及びヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）を反応させることにより、反応性エステル化合物３を得る；
    Figure 2022540395000301

    工程３：適切なｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相、又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物３及び化合物４を縮合させて、化合物５を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
    Figure 2022540395000302

    工程４：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物５のアミノ保護基ＰＧ３を除去し、化合物６を得る；
    Figure 2022540395000303

    工程５：適切なｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相、又は有機塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ）若しくは無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）が存在する有機相中で、化合物６及び請求項１８～２１に記載の式（ＩＶ）の化合物を縮合させて、化合物７を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
    Figure 2022540395000304

    工程６：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物７のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物ＶＩＩＩを得る。
    Figure 2022540395000305
  37. 式（ＩＸ）の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の共役体：
    縮合試薬の存在下、カルボン酸化合物１及び適切なヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）を縮合反応させることにより、反応性エステルＩＸを得る、
    あるいは、有機塩基（Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、カルボン酸化合物１をクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等と反応させて、反応性混合無水物ＩＸを得る、
    あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基及び触媒量のＤＭＦの存在下で、カルボン酸化合物１と塩化オキサリルとを反応させて、酸塩化物ＩＸを得る。
    Figure 2022540395000306
  38. 式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との縮合反応によって得られる、請求項３～１１のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000307

    式中、Ｙ１及びＹ２は縮合してＹ基を形成する；Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、ＮＨ２、－＋ＮＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＸ、ＳＯ２Ｃｌ、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ２、ＮＨＣＯＸ、ＮＨＳＯ２Ｃｌ、ＮＨＰ（Ｏ）Ｃｌ２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｃｌ、
    Figure 2022540395000308

    である。
  39. 式（Ｘ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項３８に記載の共役体：
    Figure 2022540395000309
  40. 式（Ｘ）の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項３９に記載の共役体：
    工程１：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下、又は他の間接的な縮合反応経路により、カルボキシル基含有化合物１と化合物ＶＩとを縮合反応させて化合物２を得て、ここで、Ｚ１は、保護されたアミノ、保護されたカルボキシル、アミド、ホスホルアミド及びスルホンアミド、カルボキシレート、ホスフェート、ホスホネート等のＹ１の前駆体である；
    Figure 2022540395000310

    工程２：脱保護条件下（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基のための水素及びパラジウム－炭素触媒、又はＢｏｃ保護基のための酸性条件）で、化合物２のアミノ保護基ＰＧ１を除去し、化合物３を得る；
    Figure 2022540395000311

    工程３：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下、又は他の間接的な縮合反応経路により、カルボン酸４とアミン３とを縮合反応させて化合物５を得る；
    Figure 2022540395000312

    工程４：カルボキシル基及びアミノ基の脱保護等の適切な化学操作により、化合物５の官能基Ｚ１を官能基Ｙ１に変換して、化合物Ｘを得る。
    Figure 2022540395000313
  41. 式（ＸＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000314
  42. 式（ＸＩ）の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項４１に記載の共役体：
    工程１：化合物１を、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒に溶解させ、次いで、水素化ナトリウム、ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で脱水素し、その後、化合物２（Ｘは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、又はその他の脱離基）と撹拌して適切な温度で反応させて化合物３を得る；
    工程２：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる）で化合物３のカルボキシル保護基ＰＧ１を除去し、化合物ＸＩａ－１を得る；
    工程３；化合物１を有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）に溶解させ、次いで、水素化ナトリウム、ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で脱水素化を行い、適切な温度で化合物４と攪拌することにより、化合物５を得る；
    工程４：脱保護条件下（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等の作用下で除去できる。）で、化合物５のカルボキシル保護基ＰＧ１を除去し、化合物ＸＩａ－２を得る；
    工程５：化合物６を有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）に溶解させ、次いで、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下で、０～５℃でメチルスルホニルクロリド、４－トルエンスルホニルクロリド等と反応させて、化合物７を得る；
    工程６：水又は有機溶媒（メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等）中で、化合物７及びアンモニア溶液を反応させ、任意に加熱して、化合物ＸＩｂを得る；
    工程７；有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）の有機溶媒中で、化合物７及びアジ化ナトリウムを反応させて、化合物８を得る；
    工程８；パラジウム－炭素触媒の存在下での水素化、又はトリフェニルホスフィン及び水の条件で、アジド化合物８を還元することにより、化合物ＸＩｂを得る；
    工程９；有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）中の化合物７及びジベンジルアミンを１００℃に加熱することにより、化合物９を得る；
    工程１０：化合物９を溶媒（酢酸エチル、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等）に溶解させ、パラジウム－炭素触媒の存在下、水素雰囲気で水素化し、任意に、反応系を４５℃まで加熱し、化合物ＸＩｂを得る。
  43. 式（ＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との縮合反応によって合成される、請求項３～１１のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000315

    式中、Ｘの定義及び縮合反応の条件は、請求項９～１１のいずれか１項に記載されている通りである。
  44. 式（ＸＩＩ）のＮＨ２基が、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、又はスルホン酸との塩の形態で反応に関与する、請求項４３に記載の共役体。
  45. 式（ＸＩＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項４３～４４のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000316
  46. 式（ＸＩＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項４５に記載の共役体：
    工程１：縮合試薬の存在下、化合物１とヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）とを反応させて、反応性カルボン酸誘導体化合物２を得る；
    Figure 2022540395000317

    工程２：特定のｐＨ条件下（例：ｐＨ＝５．０～８．０）の水相中、又は有機相に有機塩基（ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ等）若しくは無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３等）を含む有機相中で、化合物２と化合物３とを縮合させて、化合物４を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
    Figure 2022540395000318

    工程３：化合物４のアミノ保護基ＰＧ４を、適切な脱保護条件（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基は、水素及びパラジウム－炭素触媒の作用下で切除できる。）で選択的に除去し、アミノ基上のＢｏｃ保護基を酸性条件下で切除することができる；
    Figure 2022540395000319

    工程４：特定のｐＨ条件下（例えば、ｐＨ＝５．０～８．０）の水相中、又は有機塩基（ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ等）若しくは無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３等）を含む有機相中で、化合物５と式（ＩＶ）（即ち、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の式（ＩＶ））の化合物とを縮合させて、化合物６を得て、ここで、任意に、反応を進めるために塩基を必ずしも使用する必要はないが、反応温度及び反応時間を適切に制御する必要がある；
    Figure 2022540395000320

    工程５：化合物６のアミノ保護基ＰＧ１を、適切な脱保護条件（例えば、アミノ基上のＣｂｚ保護基は、水素及びパラジウム－炭素触媒の作用下で切除できる。）で選択的に除去し、アミノ基上のＢｏｃ保護基を酸性条件下で切除することができ、これにより化合物ＸＩＩを得る。
    Figure 2022540395000321
  47. 式（ＸＩＩＩ）の化合物の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000322
  48. 式（ＸＩＩＩ）の合成が、以下の工程の１以上を含む、請求項４７に記載の共役体：
    工程１：縮合剤（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、又はＤＣＣ等）の存在下又は他の間接的な縮合反応経路により、カルボン酸１及びアミン２を縮合させて、化合物３を得る；
    Figure 2022540395000323

    工程２：酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸等）等の脱保護条件下、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基の開裂により、化合物３のカルボキシル保護基ＰＧ１を除去して化合物４を得る；
    Figure 2022540395000324

    工程３：縮合剤の存在下、カルボン酸化合物４とヒドロキシル含有化合物（ペンタフルオロフェノール又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド等）とを反応させて、式（ＸＩＩＩ）の反応性エステル化合物を得る；
    あるいは、有機塩基（Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、カルボン酸化合物４とクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等とを反応させて、式（ＸＩＩＩ）の反応活性混合酸無水物を得る；
    あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基及び触媒量のＤＭＦの存在下、カルボン酸化合物４と塩化オキサリルとを反応させて、式（ＸＩＩＩ）の酸塩化物を得る。
    Figure 2022540395000325
  49. 式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有する、請求項１～４８のいずれか１項に記載の共役体：
    Figure 2022540395000326
  50. 以下の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2022540395000327
  51. 請求項１～４９のいずれか一項に記載の共役体又は請求項５０に記載の化合物からなる共役体と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
  52. 癌、感染症、又は自己免疫疾患を治療するための薬剤の調製のための、請求項１～４９のいずれか１つに記載の共役体の使用。
  53. 癌、感染症、又は自己免疫疾患を治療するための薬剤の調製のための、請求項５０に記載の化合物の使用。
  54. 癌、感染症、又は自己免疫疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
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