JP2022514259A - 新規のコンジュゲートされた核酸分子及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
- 二本鎖核酸部分の長さが10~20塩基対であり、
- 二本鎖核酸部分の配列がヒトゲノム中の任意の遺伝子と80%未満の配列同一性を有し、
- 二本鎖核酸部分がデオキシリボヌクレオチド及び核酸分子のヌクレオチドの総数に対して30%までのリボヌクレオチド又は修飾されたデオキシリボヌクレオチドを含み、
- ループが以下の式:
-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]g-P(X)OH-O}r-K-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]h-P(X)OH-O-}s (I)
(ここでr及びsは独立に整数0又は1であり、g及びhは独立に1~7の整数であり、合計g+hは4~7であり、
Kは
又は
-O-P(X)OH-O-[(CH2)d-C(O)-NH]b-CHR-[C(O)-NH-(CH2)e]c-O-P(X)OH-O- (II)
(ここでb及びcは独立に0~4の整数であり、合計b+cは3~7であり、
d及びeは独立に1~3、好ましくは1~2の整数であり、Rは-Lf-Jであり、
XはO又はSであり、Lはリンカーであり、fは0又は1である整数であり、Jはエンドサイトーシスを容易にする分子又は水素である)
のうち1つから選択される構造を有する、コンジュゲートされた核酸分子に関する。
-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]g-P(X)OH-O}r-K-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]h-P(X)OH-O-}s (I)
を有し、XはSであり、rは1であり、gは6であり、sは0であり、Kは
ヌクレオチド間連結「s」はホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指し、イタリックのUは2'-デオキシ-2'-フルオロアラビノウリジンであり、イタリックのGは2'-デオキシ-2'-フルオロアラビノグアノシンであり、イタリックのCは2'-デオキシ-2'-フルオロアラビノシチジンである。
1) 本発明のコンジュゲートされた核酸分子による、DNA-PKの活性化を伴わないPARPの活性化は、単独の使用により、Dbait分子と比較して小核、細胞質クロマチン断片(CCF)、及び細胞毒性を有するがん細胞の増加に繋がる。
2) がん細胞における小核(MN)及び細胞質クロマチン断片(CCF)の特異的な増加は、炎症性サイトカイン(CXCL10及びCCL5)の放出並びにがん細胞上におけるPD-L1及びNKG2sの発現の増大によって示されるように、STING経路活性化の早期の増大に繋がる。これらの効果はがん細胞に特異的である。そのようながん細胞特異性は、その後の有害な可能性のある副作用を伴う全身的かつ広範な炎症を排除する。
3) DNA修復経路の阻害並びに小核及びCCFの生成によるSTING経路の活性化は、特に先天免疫活性化によって腫瘍細胞中のSTING経路を特異的に活性化する極めて魅力的な方法を表わす。
- 以下に記載するコンジュゲートされた核酸分子、
- 特にがんの治療における使用のための、以下に記載するコンジュゲートされた核酸分子及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
- 薬物としての使用のための、特にがんの治療における使用のための、以下に記載するコンジュゲートされた核酸分子、
- 特にがんの治療における使用のための薬物の製造のための、以下に記載するコンジュゲートされた核酸分子の使用、
- 本明細書に開示する有効量のコンジュゲートされた核酸分子を投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるがんを治療する方法、
- 特にがんの治療における使用のための以下に記載するコンジュゲートされた核酸分子、さらなる治療剤、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物、
- 特にがんの治療における同時、個別、又は連続的な使用のための組合せ調製物としての、(a)以下に開示するコンジュゲートされた核酸分子、及び任意選択で(b)さらなる治療剤を含む製品又はキット、
- 特にがんの治療における同時、個別、又は連続的な使用のための、(a)以下に開示するヘアピン核酸分子、(b)さらなる治療剤を含む、組み合わされた調製物、
- さらなる治療剤と組み合わされたがんの治療における使用のための、以下に記載するコンジュゲートされた核酸分子を含む医薬組成物、
- さらなる治療剤と組み合わされたがんの治療のための医薬の製造のための、以下に記載するコンジュゲートされた核酸分子を含む医薬組成物の使用、
- a)有効量の以下に開示するコンジュゲートされた核酸分子及びb)有効量のさらなる治療剤を投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるがんを治療する方法、
- 本明細書に開示するコンジュゲートされた核酸分子を含む有効量の医薬組成物及び有効量のさらなる治療剤を投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるがんを治療する方法、
- 有効量の以下に開示するコンジュゲートされた核酸分子を投与する工程を含む、それを必要とする患者における治療用抗腫瘍剤によるがんの治療の有効性を増大し、又は治療用抗腫瘍剤による治療に対する腫瘍の感受性を増強させる方法、
- 好ましくは少なくとも2回の投与サイクル、更により好ましくは少なくとも3回又は4回の投与サイクルの繰り返し治療サイクルによって、繰り返し又は長期的に、本明細書で開示するコンジュゲートされた核酸分子を投与する工程を含む、がんを治療する方法、
- NAD+合成における欠如、及び任意選択でERCC1若しくはATMの欠如又はIDH変異から選択されるDNA修復経路の欠如を有する腫瘍細胞を有する患者におけるがんを治療する方法
に関する。
本明細書全体の中では常に、「がんの治療」等は、本発明の医薬組成物、キット、製品、及び組み合わされた調製物に関して述べられ、a)がんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に本発明の医薬組成物、キット、製品、及び組み合わされた調製物を投与する工程を含む方法、b)がんの治療における使用のための本発明の医薬組成物、キット、製品、及び組み合わされた調製物、c)がんの治療のための医薬の製造のための本発明の医薬組成物、キット、製品、及び組み合わされた調製物の使用、並びに/又はd)がんの治療における使用のための本発明の医薬組成物、キット、製品、及び組み合わされた調製物を意味する。
本発明によるコンジュゲートされた核酸分子のいくつかのさらなる利点は、これらがオリゴヌクレオチドの固相合成を用いるのみで1つの分子として合成でき、それにより低いコスト及び高い製造スケールが可能になるという事実に基づいている。
コンジュゲートされた核酸分子の長さは、それがPARP(PARP-1)タンパク質との適切な結合及びその活性化を可能にするために十分であり、かつKuを含むKuタンパク質複合体とDNA-PKcsタンパク質との適切な結合を可能にするには不十分である限り、変動してよい。そのようなKu複合体への結合を確実にし、DNA-PKcsの活性化を可能にするためには、コンジュゲートされた核酸分子の長さは20bp、好ましくは32bpより長くなくてはならないことが示されているので、長さは20bpまでである。更に、PARPの適切な結合及び活性化を可能にするために、コンジュゲートされた核酸分子の長さは8bpより長くなくてはならないことが示されている。
Nはヌクレオチド、「a」は5~15の整数であり、2つの鎖は互いに相補的である。
ここで、下線を付したヌクレオチドNのヌクレオチド間連結は修飾されたホスホジエステル骨格を有する。
ここで下線を付したヌクレオチドNのヌクレオチド間連結は修飾されたホスホジエステル骨格を有する。
ここで下線を付したヌクレオチドNのヌクレオチド間連結は修飾されたホスホジエステル骨格を有する。
9-(2-デオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)アデニン (2'-FANA-A)、
9-(2-デオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)グアニン (2'-FANA-G)、
1-(2-デオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)シトシン (2'-FANA-C)、
1-(2-デオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)ウラシル (2'-FANA-U)。
ここでUは1-(2-デオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)ウラシル(2'-F-ANA-U)又は2'-デオキシ-2'-フルオロアラビノウリジンである。特に、二本鎖核酸部分は以下の配列(配列番号1)
ここでGは2'-デオキシ-2'-フルオロアラビノグアノシンである。特に、二本鎖核酸部分は、以下の配列(配列番号1)
ここでCは2'-デオキシ-2'-フルオロアラビノシチジンである。特に、二本鎖核酸部分は、以下の配列(配列番号1)
ループは、二本鎖部分の第1の鎖の5'末端及び相補鎖の3'末端、並びに任意選択でエンドサイトーシスを容易にする分子に連結されている。
-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]g-P(X)OH-O}r-K-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]h-P(X)OH-O-}s (I)
(ここでr及びsは独立に整数0又は1であり、g及びhは独立に1~7の整数であり、合計g+hは4~7であり、
Kは
i、j、k、及びlは独立に0~6、好ましくは1~3の整数である)、
又は
-O-P(X)OH-O-[(CH2)d-C(O)-NH]b-CHR-[C(O)-NH-(CH2)e]c-O-P(X)OH-O- (II)
(ここでb及びcは独立に0~4の整数であり、合計b+cは3~7であり、
d及びeは独立に1~3、好ましくは1~2の整数であり、
Rは-Lf-Jである)
のうち1つから選択される構造を有することができ、
ここでXはO又はSであり、Lはリンカー、好ましくは直鎖状アルキレン及び/又は任意選択でアミノ、アミド、及びオキソから選択される1つ若しくはいくつかの基によって中断されているオリゴエチレングリコールであり、fは整数0又は1であり、Jはエンドサイトーシスを容易にする分子又はHである。
-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]g-P(X)OH-O}r-K-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]h-P(X)OH-O-}s (I)
による構造を有する。
-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]g-P(X)OH-O}r-K-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]h-P(X)OH-O-}s (I)
を有し、
ここでXはSであり、rは1であり、gは6であり、sは0であり、Kは
-O-P(X)OH-O-[(CH2)d-C(O)-NH]b-CHR-[C(O)-NH-(CH2)e]c-O-P(X)OH-O- (II)
による構造を有し、
XはO又はSであり、b及びcは独立に0~4の整数であり、合計b+cは3~7であり、d及びeは独立に1~3、好ましくは1~2の整数であり、
Rは-(CH2)1-5-C(O)-NH-Lf-J又は-(CH2)1-5-NH-C(O)-Lf-Jであり、
Lはリンカー、好ましくは直鎖状アルキレン又はオリゴエチレングリコールであり、fは整数0又は1であり、Jはエンドサイトーシスを容易にする分子である。
-O-P(X)OH-O-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-CHR-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-O-P(X)OH-O-
-O-P(X)OH-O-(CH2)2-C(O)-NH-CHR-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-O-P(X)OH-O-
-O-P(X)OH-O-CHR-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-O-P(X)OH-O-
-O-P(X)OH-O-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-CHR-C(O)-NH-(CH2)2-O-P(X)OH-O-
-O-P(X)OH-O-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-CHR-O-P(X)OH-O-
-O-P(X)OH-O-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)-C(O)-NH-CHR-C(O)-NH-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)2-O-P(X)OH-O-
-O-P(X)OH-O-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-CHR-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)-O-P(X)OH-O-、又は
-O-P(X)OH-O-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)-C(O)-NH-CHR-C(O)-NH-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)-O-P(X)OH-O-
-O-P(X)OH-O-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-CHR-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-O-P(X)OH-O-
であってよく、
ここでRはLf-Jであり、Lはリンカー、好ましくは直鎖状アルキレン及び/又は任意選択でアミノ、アミド、及びオキソから選択される1つ若しくはいくつかの基によって中断されているオリゴエチレングリコールであり、fは整数0又は1である。
本発明の核酸分子は、任意選択で上の式でJと称されるエンドサイトーシスを容易にする分子にコンジュゲートされる。したがって、第1の態様では、Jはエンドサイトーシスを容易にする分子である。代替の態様では、Jは水素である。
ここでヌクレオチド間連結「s」は、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指す。
ここでヌクレオチド間連結「s」は、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指す。
ここでヌクレオチド間連結「s」は、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指す。
- OX-406
- OX-411
ここでヌクレオチド間連結「s」は、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指し、イタリックのUは2'-デオキシ-2'-フルオロアラビノウリジンであり、イタリックのGは2'-デオキシ-2'-フルオロアラビノグアノシンであり、イタリックのCは2'-デオキシ-2'-フルオロアラビノシチジンである。
特定の態様では、エンドサイトーシスを容易にする分子は、がん細胞を標的とするために選択される。即ち、これはがん細胞内で特異的に発現され、又は正常細胞と比較してがん細胞内で過剰発現される受容体のリガンドであるように選ばれる。
ここでnは1~20の整数である。任意選択で、nは1~10、2~9、3~8、4~7、又は5~6の整数である。
ここでnは1~20の整数である。任意選択で、nは1~10、2~9、3~8、4~7、又は5~6の整数である。
ここでnは1~20の整数であり、mは1~10の整数である。
ここでヌクレオチド間連結「s」は、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指す。
ここでヌクレオチド間連結「s」は、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指す。
ここでヌクレオチド間連結「s」は、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指す。
ここでヌクレオチド間連結「s」は、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指す。
のいずれかを有し、
ここでヌクレオチド間連結「s」は、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結を指す。
本発明によるコンジュゲートされた核酸分子は、PARPを活性化することができる。これらはがん細胞内における小核及び細胞毒性の増大をもたらす。これらはがん細胞に対する特異性を示し、それにより副作用が排除され又は限定され得る。更に、がん細胞における小核の特異的な増大は、STING経路の早期の活性化をもたらす。
本発明者らは、STING経路の活性化及びPD-L1の発現の増大によって示唆される、コンジュゲートされた核酸分子と、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)、好ましくはPD-1/PD-L1経路の阻害剤等の免疫調節剤との組合せの高い抗腫瘍治療有効性を実証した。即ち本発明は、本発明のコンジュゲートされた核酸分子を、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)等の免疫調節剤とともに、その前に、又はその後に、患者に投与する組合せ治療を提供する。
ある特定の実施形態では、免疫調節剤は共刺激性分子の活性化剤である。一実施形態では、共刺激性分子のアゴニストは、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1 BB (CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3又はCD83リガンドのアゴニスト(例えばアゴニスト性抗体若しくはその抗原結合性断片、又は可溶性融合物)から選択される。
ある特定の実施形態では、免疫調節剤は免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節剤はPD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、NKG2D、NKG2L、KIR、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及び/又はTGFRベータの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はPD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3若しくはCTLA-4、又はそれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」は、ある種のパラメーター、所与の分子、例えば免疫チェックポイント阻害剤の例えば活性の低減を含む。例えば、活性、例えばPD-1又はPDーL1の活性の少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、又はそれ以上の阻害がこの用語に含まれる。即ち、阻害は100%である必要はない。
一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートされた核酸分子はPD-1阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、PD-1阻害剤は、PDR001 (Novartis社)、Nivolumab (Bristol-Myers Squibb社)、Pembrolizumab (Merck & Co社)、Pidilizumab (CureTech社)、MEDI0680 (Medimmune社)、REGN2810 (Regeneron社)、TSR-042 (Tesaro社)、PF-06801591 (Pfizer社)、BGB-A317 (Beigene社)、BGB-108 (Beigene社)、INCSHR1210 (Incyte社)、又はAMP-224 (Amplimmune社)から選択される。
一部の実施形態では、抗PD-1抗体はNivolumab (CAS Registry Number: 946414-94-4)である。Nivolumabの代替の名称はMDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558又はOPDIVO(登録商標)を含む。NivolumabはPD1を特異的にブロックする完全にヒトのIgG4モノクローナル抗体である。Nivolumab(クローン5C4)及びその他のPD1と特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は米国特許第8,008,449号及びPCT公開番号WO2006/121168に開示されており、これらは参照により全体として本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はPD-L1の阻害剤である。一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートされた核酸分子は、PD-L1阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、PD-L1阻害剤はFAZ053 (Novartis社)、Atezolizumab (Genentech/Roche社)、Avelumab (Merck Serono社及びPfizer社)、Durvalumab (Medlmmune社/AstraZeneca社)、又はBMS-936559 (Bristol-Myers Squibb社)から選択される。
一実施形態では、PD-L1阻害剤は抗PD-L1抗体分子である。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、MSB0010718Cとしても知られるAvelumab (Merck Serono社及びPfizer社)である。Avelumab及びその他の抗PD-L1抗体は、参照により全体として本明細書に組み込まれるWO2013/079174に開示されている。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はLAG-3の阻害剤である。一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートされた核酸分子はLAG-3阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、LAG-3阻害剤は、LAG525 (Novartis社)、BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb社)、又はTSR-033 (Tesaro社)から選択される。
一部の実施形態では、LAG-3阻害剤は抗LAG-3抗体分子である。一実施形態では、LAG-3阻害剤は、BMS986016としても知られるBMS-986016 (Bristol-Myers Squibb社)である。BMS-986016及びその他の抗LAG-3抗体は、参照により全体として本明細書に組み込まれるWO2015/116539及び米国特許第9,505,839号に開示されている。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はTIM-3の阻害剤である。一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートされた核酸分子は、TIM-3阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、TIM-3阻害剤は、MGB453 (Novartis社)又はTSR-022 (Tesaro社)である。
一実施形態では、抗TIM-3抗体分子はTSR-022 (AnaptysBio社/Tesaro社)である。
ある特定の実施形態では、NKD2D/NKG2DL経路の阻害剤は、NKG2Dの阻害剤である。一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートされた核酸分子は、NKG2D阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、NKG2Dの阻害剤は、抗NKG2D抗体NNC0142-0002 (NN 8555、IPH2301又はJNJ-4500としても知られている)等の抗NKG-2D抗体分子である。
一実施形態では、抗NKG-2D抗体分子は、参照により全体として本明細書に組み込まれるWO2009/077483及び米国特許第7,879,985号に記載されているNNC0142-0002(Novo Nordisk社)である。
一部の実施形態では、NKG2D/NKG2DL経路の阻害剤は、MICA、MICB、ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、又はRAET1ファミリーのメンバー等のNKG2DLの阻害剤である。一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートされた核酸分子はNKG2DL阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、NKG2DL阻害剤は抗MICA/B抗体等の抗NKG2DL抗体分子である。
一実施形態では、抗MICA/B抗体分子は、参照により全体として本明細書に組み込まれるWO2017/157895に開示されているIPH4301 (Innate Pharma社)である。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はKIRの阻害剤である。一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートされた核酸分子は、KIR阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、KIR阻害剤はLirilumabである(以前はBMS-986015又はIPH2102とも称された)。
一実施形態では、抗KIR抗体分子は、参照により全体として本明細書に組み込まれるWO2008/084106及びWO2014/055648に開示されているLirilumab (Innate Pharma社/AstraZeneca社)である。
本発明はまた、本発明のコンジュゲートされた核酸分子が、手術若しくは放射線治療と同時に、その前に、若しくはその後に用いられ、又は従来の化学療法、放射線療法、若しくは血管新生阻害剤、HDAC阻害剤(ベリノスタット等)、若しくは標的免疫毒素とともに、その前に、若しくはその後に患者に投与される組合せ治療を提供する。
例示的な核酸分子の合成
(実施例1-1)
OX401の合成
OX401の合成は、固相ホスホロアミダイト化学(dA(Bz); dC(Bz); dG(Ibu); dT (-))、HEG及びChol6ホスホロアミダイトを用いる標準的な固相DNA合成に基づいた。
HEGホスホロアミダイト(ヘキサエチレングリコールホスホロアミダイト)
OX402の合成
合成、切断、及び脱保護の工程はOX401と同一である。
骨格=OX499の合成
OX499の合成は、dC(Bz)及びNH2-C6ホスホロアミダイトの代わりにdC(Ac)を用いたことを除いて、OX401と同じプロトコルに基づいた。
OX403の合成
OX499とカップリングする前に、最初にSV119(0.123mmol)を9単位(1.2eq)の活性化PEGとコンジュゲートさせた。最終のコンジュゲートされた化合物OX403を、RPカラムを用いて精製した。
OX404の合成
合成はOX403と同じ合成経路に従って実施した。
OX406の合成
合成、切断、脱保護、及び精製(AEX-HPLCカラム)の工程はOX401のものと同一である。
OX406の純度:AEX-HPLCにより96.5%、ESI-MSによる分子量:11054.3Da
OX407の合成
合成、切断、脱保護、及び精製(AEX-HPLCカラム)の工程はOX401のものと同一である。
OX407の純度:AEX-HPLCにより95.7%、ESI-MSによる分子量:10966.2Da
OX408の合成
合成、切断、脱保護、及び精製(AEX-HPLCカラム)の工程はOX401のものと同一である。
OX408の純度:AEX-HPLCにより88.4%、ESI-MSによる分子量:10982.2Da
OX410の合成
合成、切断、脱保護、及び精製の工程はOX401のものと同一である。
粗溶液を最初に調製用AEX-HPLCカラムで、次いでRP-HPLCカラムで精製した。
OX410の純度:AEX-HPLCにより83.6%、ESI-MSによる分子量:11051.3Da
(OX411)の合成
合成、切断、脱保護、及び精製の工程はOX401のものと同一である。
粗溶液を最初に調製用AEX-HPLCカラムで、次いでRP-HPLCカラムで精製した。
OX411の純度:AEX-HPLCにより83.1%、ESI-MSによる分子量:11051.3Da
OX401はPARPを超活性化するが、DNA-PKを活性化しない。
材料及び方法
細胞培養
トリプルネガティブの乳がん細胞株MDA-MB-231をATCCから購入し、供給者の指示書に従って増殖させた。手短に述べれば、10%のウシ胎児血清(FBS)を添加したL15 Leibovitz培地中でMDA-MB-231細胞を増殖させ、CO2 0%、37℃の湿潤雰囲気中で維持した。
ポリ(ADP-リボース)(PAR)ポリマーを検出するために、サンドイッチELISAを用いた。1mMのPMSF(フェニルメタンスルホニルフルオリド、Sigma社)を添加したTissue Protein Extraction (T-PER) Buffer (Thermo Scientific社)中で細胞を煮沸した。次いでELISAアッセイの前に細胞抽出物をSuperblock Buffer (Thermo Scientific社)中に希釈した。96ウェルのポリスチレンプレート(Thermo Scientific社、Pierce White Opaque)を、捕捉抗体(4μg/mlのマウス抗PAR、Trevigen社、4335)を含む100μl/ウェルの炭酸塩緩衝液(1.5g/lの炭酸ナトリウムNa2CO3、3g/lのNaHCO3)で、4℃で一夜コートし、その後、プレートをPBST溶液で洗浄した。次いでウェルをSuperblockで、37℃で1時間、オーバーコートした。次に10μlの細胞抽出液を65μLのSuperblockに加え、各ウェルにトリプリケートで添加し、4℃で一夜インキュベートし、その後でプレートをPBST溶液で洗浄した。次に検出抗体(ウサギ抗PAR、Trevigen 4336、PBS/2%ミルク/1%マウス血清中で1/1000に希釈)を加え、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、二次抗体HRPコンジュゲート抗ウサギ(Abcam社、ab97085、PBS/2%ミルク/1%マウス血清中で1/5000に希釈)を各ウェルに1時間添加した。読み出しのため、75μlの酵素基質(Supersignal Pico、Pierce社)を各ウェルに加えた。直ちに化学発光読み取りを決定した。
ヒストンH2AXのリン酸化形(γH2AX)を検出するために、サンドイッチELISAを用いた。1mMのPMSF(フェニルメタンスルホニルフルオリド、Sigma社)を添加したTissue Protein Extraction (T-PER) Buffer (Thermo Scientific社)中で細胞を煮沸した。次いでELISAアッセイの前に細胞抽出物をSuperblock Buffer (Thermo Scientific社)中に希釈した。96ウェルのポリスチレンプレート(Thermo Scientific社、Pierce White Opaque)を、捕捉抗体(4μg/mlのマウス抗γH2AX、Millipore社05-636)を含む100μl/ウェルの炭酸塩緩衝液(1.5g/lの炭酸ナトリウムNa2CO3、3g/lのNaHCO3)で、4℃で一夜コートし、その後、プレートをPBST溶液で洗浄した。次いでウェルをSuperblockで、37℃で1時間、オーバーコートした。次に50μlの細胞抽出液を各ウェルにトリプリケートで添加し、25℃で2時間インキュベートし、その後でプレートをPBST溶液で洗浄した。次に検出抗体(ウサギ抗H2AX、Abcam ab11175、PBS/2%ミルク中で1/500に希釈)を加え、25℃で1時間インキュベートした。洗浄後、抗ウサギ二次抗体HRPコンジュゲート(Abcam社、ab97085、PBS/2%ミルク中で1/20000に希釈)を各ウェルに25℃で1時間添加した。読み出しのため、75μlの酵素基質(Supersignal Pico、Pierce社)を各ウェルに加えた。直ちに化学発光読み取りを決定した。
全ての統計解析は、両側スチューデントt検定で実施した。
本発明者らは、最初にDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)及びポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)の活性をモニターすることによって、MDA-MB-231細胞におけるOX401の活性を解析した。両方の酵素はAsiDNA(商標)DNA部分との相互作用の後で活性化されてそれらの標的を改変し、これは二本鎖切断を模倣している。AsiDNAで処理したMDA-MB-231細胞は、処理後にそれぞれDNA-PK及びPARPの活性化によるヒストンH2AXの用量依存性リン酸化(γH2AX)及びポリ(ADP-リボース)(PAR)ポリマーの集積(PAR化)を示した(図1A、図1B)。OX401で処理した細胞はAsiDNA(商標)と比較してDNA-PK酵素と相互作用せず、これを活性化しなかった(図1A)。しかし、OX401はPARP酵素を高度に超活性化し、AsiDNA(商標)より2倍高い用量依存性PAR化を誘導した(図1B)。即ち、本発明者らはOX401によって誘導される偽のDNA損傷シグナル伝達(PAR化)によって示されるMDA-MB-231細胞における標的関与を観察した。
OX401は特異的抗腫瘍活性を呈する。
材料及び方法
細胞培養
細胞培養はトリプルネガティブの乳がん細胞株MDA-MB-231、組織球性リンパ腫細胞株U937、及び非腫瘍乳腺細胞株MCF-10Aを用いて実施した。細胞は供給者の指示書に従って増殖させた。CO2 0%で維持したMDA-MB-231細胞株を除いて、細胞株はCO2 5%、37℃の湿潤雰囲気中で維持した。
MDA-MB-231(5×103細胞/ウェル)、MCF-10A(5×103細胞/ウェル)、及びU937(2×104細胞/ウェル)を96ウェルプレートに播種し、+37℃で24時間インキュベートして、4~7日間、増加する濃度の薬物を添加した。薬物への曝露の後、XTTアッセイ(Sigma Aldrich社)を用いて細胞の生存率を測定した。手短に述べれば、細胞培養液を含む各ウェルにXTT溶液を直接加え、細胞を37℃で5時間インキュベートし、マイクロプレートリーダー(BMG Fluostar、Galaxy社)を用いて490nm及び690nmの吸光度を読み取った。細胞の生存率は、生存している処理済み細胞の生存している模擬処理細胞に対する比として計算した。IC50(これは細胞の50%が生存する用量を表わす)は、各細胞株について生存パーセンテージを薬物濃度のLogに対してプロットすることにより、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.04)を用いる非線形回帰モデルによって計算した。
OX401はAsiDNA(商標)と比較してPARP標的関与のみを誘導し、DNA-PKを誘導しないので、これが興味ある抗腫瘍活性を呈することを確認することが望まれた。腫瘍(MDA-MB-231、U937)及び非腫瘍(MCF-10A)細胞を、AsiDNA(黒色)又はOX401(暗灰色)で処理し、処理後4日(U937)又は7日(MDA-MB-231及びMCF-10A)で、XTTアッセイを用いて生存率を測定した(図2)。AsiDNA(商標)の3分の1と低いOX401のIC50値によって示されるように、OX401はAsiDNA(商標)より高い抗腫瘍活性を呈した(図2A)。MCF-10A非腫瘍細胞はOX401に対して感受性がなく、OX401の腫瘍特異性が強調された(図2B)。非腫瘍細胞に対して何ら影響がないことから、正常組織におけるOX401治療の非毒性及び高い安全性が予測される。
OX401は腫瘍免疫応答を誘導する。
材料及び方法
細胞培養
細胞培養はトリプルネガティブの乳がん細胞株MDA-MB-231及び非腫瘍乳腺細胞株MCF-10Aを用いて実施した。細胞は供給者の指示書に従って増殖させた。CO2 0%で維持したMDA-MB-231細胞株を除いて、細胞株はCO2 5%、37℃の湿潤雰囲気中で維持した。
6ウェルの培養プレートに適切な密度で細胞を播種し、37℃で24時間インキュベートした後、OX401及びAsiDNA(商標)を5μMの濃度で添加した。処理後7日目に細胞を収穫し、洗浄して薬物を除去し、7日間の回復のために再び6ウェルの培養プレートに播種した。1週間の処理/1週間の放出が1つの処理サイクルを構成する。各処理サイクルの後、さらなる解析を実施した(小核の定量、ウェスタンブロット、ELISA、フローサイトメトリー)。
OX401又はAsiDNA(商標)(5μM)で1サイクル処理した細胞を収穫し、適切な密度で播種し、次いで48時間再処理した。次に、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含むRIPA緩衝液(150mMのNaCl、50mMのトリス-塩基、5mMのEDTA、1%のNP-40、0.25%のデオキシコレート、pH 7.4) (Roche Applied Science社、Germany)中で細胞を溶解した。タンパク質濃度はBCAタンパク質アッセイ(Thermo Fisher Scientific社、USA)を用いて測定した。SDS-PAGE(12%ゲル)を用いて等しい量(15μg)のタンパク質を電気泳動し、ニトロセルロース膜に移し、Tween 1%のTBS中5%のスキムミルクで室温1時間ブロックし、次いで一次抗体と4℃で一夜インキュベートした。TBS/Tween 1%で洗浄した後、膜を二次抗体と室温で1時間インキュベートした。結合した抗体を、Enhanced Chemiluminescenceウェスタンブロット基質キット(Ozyme社、USA)を用いて検出した。ウェスタンブロットは以下の抗体を用いて行なった。一次モノクローナルウサギ抗sting(希釈1/1000、CST-13647)、一次モノクローナルマウス抗PD-L1(希釈1/1000、abcam社ab238697)、一次モノクローナルマウス抗βアクチン(希釈1/10,000、Sigma社A1978)、二次ヤギ抗ウサギIgG、HRPコンジュゲート(希釈1/2000、Millipore社12-348)、及び二次ヤギ抗マウスIgG、HRPコンジュゲート(希釈1/2000、Millipore社、12-349)。
OX401又はAsiDNA(商標)(5μM)で1サイクル処理した細胞を収穫し、適切な密度で6ウェルプレートに播種し、次いで48時間再処理した。次に細胞をPBSで洗浄し、抗PD-L1モノクローナル抗体Alexa Fluor 488コンジュゲート(CST-14772)と4℃で1時間インキュベートした。次に細胞をPBSで洗浄し、Guava easyCyte(Merck社)を用いて蛍光強度を決定した。データはFlowJoソフトウェア(Tree Star、CA)を用いて解析した。
小核は染色体の切断又は紡錘体の損傷に起因する。小核は細胞分裂の後に娘細胞の核で生じ、細胞質の中で単一又は多重の小核を形成する。OX401又はAsiDNA(商標)(5μM)で1サイクル処理した細胞を、ペトリ皿のカバースリップの上で増殖させた。次いで細胞をPFA(4%)で固定し、Triton(0.5%)で透徹し、DAPI(0.5mg/mL)で染色した。小核の頻度は、小核を有する細胞の細胞の総数に対するパーセンテージとして推定した。各条件について少なくとも1000個の細胞を解析した。
OX401又はAsiDNA(商標)(5μM)で1サイクル処理した細胞を収穫し、適切な密度で6ウェルプレートに播種し、次いで48時間再処理した。次いで細胞培養上清を2,000×gで10分遠心分離してデブリを除去した。キット(Human SimpleStep ELISA Kit、Abcam社ab174446)に含まれる96ウェルのプレートストリップは、直ちに使用可能で供給される。それぞれの上清50μlを50μlの抗体カクテルとともにデュプリケートで各ウェルに添加し、400rpmに設定したプレートシェーカーの上で、室温で1時間インキュベートした。その後、プレートを1Xの洗浄緩衝液PTで洗浄した。次いで100μlのTMB基質を各ウェルに加え、400rpmに設定したプレートシェーカーの上、暗中で10分、インキュベートした。次いでプレートシェーカー上で1分、100μlの停止液を各ウェルに加え、450nmにおける吸光度を決定した。
OX401又はAsiDNA(商標)(5μM)で1サイクル処理した細胞を収穫し、適切な密度で6ウェルプレートに播種し、次いで48時間再処理した。次いで細胞培養上清を1,000×gで10分遠心分離してデブリを除去した。キット(IP-10 (CXCL10) Human ELISA Kit、Abcam社ab83700)に含まれる96ウェルのプレートストリップは、直ちに使用可能で供給される。それぞれの上清100μlをデュプリケートで各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートし、プレートを1×洗浄緩衝液PTで洗浄した。次いで50μlのビオチニル化抗IP-10を各ウェルに加えて1時間インキュベートした後、プレートを1Xの洗浄緩衝液PTで洗浄した。次いで100μlの1Xストレプトアビジン-HRP溶液を各ウェルに加え、30分間インキュベートし、1Xの洗浄緩衝液PTで洗浄した。次いで100μlのChromogen TMB基質溶液を各ウェルに加え、暗所で10~20分インキュベートした。100μlの停止剤を各ウェルに加え、450nmにおける吸光度を直ちに決定した。
全ての統計解析は、両側スチューデントt検定で実施した。
OX401は二本鎖DNAであるので、これが先天免疫回路によって認識されるかという疑いがあった。インターフェロン遺伝子の刺激剤(STING)は、外因性及び内因性のサイトゾルDNAの両方を感知し、I型インターフェロン及び炎症促進性サイトカイン応答を誘発するサイトゾル性受容体である。したがって、本発明者らはOX401で処理した細胞におけるSTING経路の活性化を評価した。興味深いことに、OX401はSTING経路によって外因性DNAとは認識されず、ケモカインの直接誘導も、インターフェロンサイトカインの直接誘導も、誘発しなかった(データは示していない)。
薬学的特性/PK/PD実験
マウスにおける静脈内(iv)経路による用量2mgのOX401の注射は、HPLC法によって測定して8μMの最大血漿中濃度(CMAX)をもたらす。予期しないことに、このCmaxはAsiDNAを用いる同じ実験条件で得られたCmaxより40倍高い。
OX402はPARPを超活性化する-より小さいがOX401と同様に活性である。
材料及び方法
細胞培養
トリプルネガティブの乳がん細胞株MDA-MB-231をATCCから購入し、供給者の指示書に従って増殖させた。手短に述べれば、10%のウシ胎児血清(FBS)を添加したL15 Leibovitz培地中でMDA-MB-231細胞を増殖させ、CO2 0%、37℃の湿潤雰囲気中で維持した。
ポリ(ADP-リボース)(PAR)ポリマーを検出するために、サンドイッチELISAを用いた。1mMのPMSF(フェニルメタンスルホニルフルオリド、Sigma社)を添加したTissue Protein Extraction (T-PER) Buffer (Thermo Scientific社)中で細胞を煮沸した。次いでELISAアッセイの前に細胞抽出物をSuperblock Buffer (Thermo Scientific社)中に希釈した。96ウェルのポリスチレンプレート(Thermo Scientific社、Pierce White Opaque)を、捕捉抗体(4μg/mlのマウス抗PAR、Trevigen社4335)を含む100μl/ウェルの炭酸塩緩衝液(1.5g/lの炭酸ナトリウムNa2CO3、3g/lのNaHCO3)で、4℃で一夜コートし、その後、プレートをPBST溶液で洗浄した。次いでウェルをSuperblockで、37℃で1時間、オーバーコートした。次に10μlの細胞抽出液を65μLのSuperblockに加え、各ウェルにトリプリケートで添加し、4℃で一夜インキュベートし、その後でプレートをPBST溶液で洗浄した。次に検出抗体(ウサギ抗PAR、Trevigen社4336、PBS/2%ミルク/1%マウス血清中で1/1000に希釈)を加え、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、二次抗体HRPコンジュゲート抗ウサギ(Abcam社、ab97085、PBS/2%ミルク/1%マウス血清中で1/5000に希釈)を各ウェルに1時間添加した。読み出しのため、75μlの酵素基質(Supersignal Pico、Pierce社)を各ウェルに加えた。直ちに化学発光読み取りを決定した。
本発明者らはまた、PARPを活性化し、偽の損傷シグナル伝達を誘導(PAR化)するために必要な最小の配列長さを解析した。MDA-MB-231細胞を10塩基対(bp)の分子であるOX402で24時間処理し、抗PAR化ELISAアッセイを用いてPARPの活性化をモニターした。OX402で処理したMDA-MB-231細胞は、PARPの関与及び活性化によって惹起される用量依存性PAR化を示した(図4)。即ち、10bpの分子はPARPをハイジャックして活性化するために十分である。
OX401は細胞内NAD+の枯渇を誘導する。
PARPタンパク質は高い親和性でDSBに結合する。結合すると、PARPは自己「PAR化」され、PAR化と称されるポリ(ADP-リボース) (PAR)のポリマーの付加によって他の標的タンパク質を活性化する。OX401によって処理したMDA-MB-231細胞及びMRC5細胞におけるPARP活性化の速度を、タンパク質のPAR化をモニタリングすることによって研究した。
細胞培養
細胞培養はトリプルネガティブの乳がん細胞株MDA-MB-231及び非腫瘍MRC5初代肺線維芽細胞を用いて実施した。全ての細胞株はATCCから購入し、MDA-MB-231(37℃、CO2 0%)を除いてCO2 5%、37℃の湿潤雰囲気中で供給者の指示書に従って増殖させた。
MDA-MB-231細胞又はMRC5細胞を適切な密度で直径60mmの培養プレートに播種し、37℃で一夜インキュベートした。次いで細胞を5μMのOX401で48時間、7日、及び13日処理し、その後で洗浄し、収穫し、トリパンブルー(4%)細胞染色アッセイ及びさらなる解析のためにEve自動細胞カウンター(VWR社)を用いて計数した。
NAD含量はNAD/NADH-Glo Assayキット(Promega社、G9071)を用い、メーカーの指示書に従って決定した。アッセイの原理はトランスフォーメーションの連続からなっている。最初に、NADサイクリング酵素がNAD+をNADHに改変し、これがリダクターゼによって基質をルシフェリンに変換するために用いられる。次に、ルシフェラーゼがルシフェリンを用いて光を生成する。そのため生成される発光は細胞内に存在するNAD+の量に比例する。
OX401(5μM)で48時間、7日、又は13日処理したMDA-MB-231細胞又はMRC5細胞を収穫し、プロテアーゼ及びホスファターゼの阻害剤を含むRIPA緩衝液(150mMのNaCl、50mMのトリス-塩基、5mMのEDTA、1%のNP-40、0.25%のデオキシコレート、pH 7.4) (Roche Applied Science社、Germany)中で細胞を溶解した。タンパク質濃度はBCAタンパク質アッセイ(Thermo Fisher Scientific社、USA)を用いて測定した。SDS-PAGE(12%ゲル)を用いて等しい量(15μg)のタンパク質を電気泳動し、ニトロセルロース膜に移し、Tween 1%のTBS中5%のスキムミルクで室温1時間ブロックし、次いで一次抗体と4℃で一夜インキュベートした。TBS/Tween 1%で洗浄した後、膜を二次抗体と室温で1時間インキュベートした。結合した抗体を、Enhanced Chemiluminescenceウェスタンブロット基質キット(Ozyme社、USA)を用いて検出した。ウェスタンブロットは以下の抗体を用いて行なった。抗Pan-ADPリボース結合試薬(希釈1/1,500、Millipore社、MABE1016)、一次モノクローナルマウス抗βアクチン(希釈1/10,000、Sigma社A1978)、二次ヤギ抗ウサギIgG、HRPコンジュゲート(希釈1/2,000、Millipore社12-348)、及び二次ヤギ抗マウスIgG、HRPコンジュゲート(希釈1/2,000、Millipore社、12-348)。
OX401(5μM)で処理したMDA-MB-231細胞は、処理後にPAR化されたタンパク質の集積を示し、処理後7日でpicとなった(図5A)。その標的タンパク質のPAR化のためのPARPによる基質としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)が用いられるので、OX401処理の後の細胞内NAD+レベルを分析した。OX401はMDA-MB-231細胞において高いNAD+の消費を誘導し、処理後7日で非処理細胞と比較して最大55%のNAD+レベルを示し、これは処理後13日まで維持された(図5B)。OX401によって誘導されるこの顕著なNAD+の欠如を前提として、本発明者らは、腫瘍細胞はOX401処理によってNAD+レベルのホメオスタシスを制御し維持することができず、細胞死に導かれるという仮説を立てた。この仮説を検定するため、本発明者らはOX401処理におけるMDA-MB-231細胞の生存率を解析した。OX401処理後48時間では細胞の生存率に対する影響は観察されず、これはその時点でのNAD+レベルの減少が極めて低いことと一致している。処理後7日及び13日で細胞の生存率に対する顕著な影響が観察され(非処理細胞と比較してそれぞれ57%及び32%の生存率)、細胞の生存率に対するNAD+レベルの重要性が検証された(図5C)。OX401で処理したMRC5非腫瘍細胞ではNAD+の枯渇も細胞死も観察されなかった(図5D~図5F)ので、これらの影響の全ては腫瘍細胞に特異的であった。
OX401は相同組換え(HR)修復経路を撹乱する。
OX401はPARPを眩惑して偽のDNA損傷PAR化シグナル伝達を誘導するので、本発明者らはOX401がDNA損傷の急速な集積を誘発することができるかを試験した。
細胞培養
細胞培養はトリプルネガティブの乳がん細胞株MDA-MB-231を用いて実施した。完全L15 Leibovitz培地中で細胞を増殖させ、CO2 0%、37℃の湿潤雰囲気中で維持した。
免疫染色のため、細胞を5×105細胞の濃度でカバースリップ(Menzel社、Braunschweig、Germany)の上に播種し、37℃で1日インキュベートする。次いで細胞をオラパリブ(olaparib) (5μM)±OX401 (5μM)で処理する。処理後48時間で、細胞を4%のパラホルムアルデヒド/リン酸緩衝食塩液(PBS 1×)で20分固定し、0.5% Triton X-100で10分透徹し、2%ウシ血清アルブミン/PBS 1×でブロックし、一次抗体と4℃で1時間インキュベートする。全ての二次抗体は希釈1/200、室温(RT)、45分で用い、DNAは4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)で染色した。以下の抗体を用いた。一次モノクローナルマウス抗ホスホ-H2AX (Millipore社、Guyancourt、France)、抗Rad51ウサギ抗体(Merk Millipore社、Darmstadt、Allemagne)、Alexa-633にコンジュゲートした二次ヤギ抗マウスIgG(Molecular Probes社、Eugene、OR、USA)、及びAlexa-488にコンジュゲートした二次ヤギ抗ウサギIgG(Molecular Probes社、Eugene、OR、USA)。
細胞をOX401(5μM)又はオラパリブ(Olaparib) (5μM)で48時間処理し、次いで固定して、冷(-20℃)70%エタノールで少なくとも2時間透徹した。PBSで洗浄した後、細胞を更にPBS中0.5%のTritonで室温、20分透徹し、PBSで洗浄し、PBS中2%のBSA中の抗γ-H2AX抗体(05-636 Millipore社)とインキュベートした。PBSで洗浄した後、細胞をAlexa-Fluor 488コンジュゲート二次抗体とインキュベートした。Guava EasyCyteサイトメーター(Luminex社)を用いて蛍光強度を決定した。データはFlowJoソフトウェア(Tree Star社、CA)を用いて解析した。
予想されたように、オラパリブはMDA-MB-231細胞において処理の48時間後に二本鎖切断(DSB)の集積を誘導した。これはフローサイトメトリーによって測定されたヒストンH2AXの高いリン酸化(γH2AX)(図6A)、又は免疫蛍光によるγH2AX増殖巣の検出(図6B)によって示された。対照的に、OX401はγH2AX DSBバイオマーカーの増加を誘導せず、したがって直接DSB集積を誘発しなかった(図6A、図6B)。
腫瘍細胞はOX401に対する耐性を獲得しない。
がんがCharles Darwinの自然淘汰の概念において説明された進化の過程に支配されていることは、現在受け入れられている。自然淘汰は、自然がある種の身体的属性、即ち表現型を子孫に伝えて、その生命体が環境により良く「適合」するように選択するプロセスである。標的治療の選択圧の下で、がん細胞の耐性集団は、治療によって誘導される新たな環境に適合した「耐性クローン」を生じるように絶えず進化する。腫瘍細胞は抗がん治療への耐性を発現するために大量のエネルギーを必要とすることもよく確立されている。OX401はNAD+の枯渇及び代謝の不均衡を誘導するので(実施例8)、本発明者らは細胞がOX401への耐性を発現するか否かを試験した。
細胞培養
細胞培養はリンパ腫細胞株U937を用いて実施した。10%のFBS及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを添加した完全RPMI培地中で細胞を増殖させ、CO2 5%、37℃の湿潤雰囲気中で維持した。この細胞株は、OX401とタラゾパリブ(talazoparib)の両方に対する高い感受性によって選択した。
耐性を選択するための処理の繰り返しサイクルのため、U937細胞を適切な密度(2×105細胞/mL)で播種し、37℃で24時間培養した後、非処理細胞と比較して10~20%の生存率に対応する用量で薬物を添加した。耐性は、2μMのタラゾパリブ又は1.5μMのOX401の下で選択した。処理後4日目に細胞を収穫し、洗浄し、0.4%のトリパンブルー(Eve(商標)計数スライド、NanoEnTek社)で染色した後で計数した。計数後、細胞を適切な培養プレートに播種し、3~7日、回復させた(薬物なしの期間)。次に別の処理/回復のサイクルを4サイクルまで開始した。
獲得耐性の不可逆性を評価するため、U937親細胞及び耐性細胞を96ウェルプレートに播種(2×104細胞/ウェル)し、増加する濃度のタラゾパリブで4日間処理した。薬物への曝露の後、XTTアッセイ(Sigma Aldrich社)を用いて細胞の生存率を測定した。手短に述べれば、細胞培養液を含む各ウェルにXTT溶液を直接加え、細胞を37℃で5時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダー(BMG Fluostar、Galaxy社)を用いて490nm及び690nmの吸光度を読み取った。細胞の生存率は、生存している処理済み細胞の生存している模擬処理細胞に対する比として計算した。IC50(これは細胞の50%が生存する用量を表わす)は、各細胞株について生存パーセンテージを薬物濃度のLogに対してプロットすることにより、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.04)を用いる非線形回帰モデルによって計算した。
OX401又はタラゾパリブによる処理のサイクルをU937細胞について実施した。タラゾパリブで処理した細胞は増幅期間の間に回復した。一方、OX401で処理した細胞は薬物がない増幅期間の間に増殖しなかった(図7A)。タラゾパリブで処理した細胞は処理サイクルの間に獲得耐性を発現し、細胞の生存率は第1サイクルの後の10%から処理の第4サイクル(処理開始後33日)後の生存率50%超まで発展した(p<0.01) (図7B)。タラゾパリブに対する不可逆的耐性状態を評価するため、耐性細胞を増加する用量のタラゾパリブに供し、親細胞と比較したそれらの感受性を解析した。タラゾパリブに感受性の親細胞は2μMと低いIC50を示した。Tal1、Tal2、及びTal3の耐性集団は4μMを超える高いIC50を示した(図7C)。
OX401は抗腫瘍免疫応答を増幅する。
以前の実験(図3)で、本発明者らはOX401による長期の処理がCCL5及びCXCL10ケモカインの分泌の増加を伴って、小核によって誘導されるSTING経路の活性化を呈することを示した。これらの抗腫瘍免疫効果の効果を試験するため、腫瘍細胞と新たに単離したT細胞との共培養を実施し、T細胞によって誘導される細胞毒性効果を評価した。
細胞培養
細胞培養はトリプルネガティブの乳がん細胞株MDA-MB-231及び頸部腫瘍細胞株HeLaを用いて実施した。細胞はATCCから購入し、供給者の指示書に従って増殖させた。細胞はCO2 5%、37℃の湿潤雰囲気中で維持した。
健常ドナーのバフィーコートはEFS血液センター(Paris、France)から購入した。EasySep Direct Human PBMC Isolationキット(19654、Stemcell社、France)を用い、メーカーのプロトコルに従ってPBMCを単離した。単離したPBMCを凍結培地(10%のDMSO及び90%のFBS)中で5×107細胞/mlの濃度に調節し、これから1mlのアリコートを凍結バイアルに分注して、必要になるまで液体窒素中、-196℃で保存した。
EasySep Human T cell Isolationキット(17951、Stemcell社、France)を用い、メーカーのプロトコルに従ってPBMCからTリンパ球を単離した。単離したT細胞を106細胞/mlの濃度でImmunoCult-XF T細胞増殖培地(10981、Stemcell社、France)中に懸濁し、さらなる実験の前に、ImmunoCult Human CD3/CD28/CD2 T細胞アクチベーター(10970、Stemcell社、France)を用いて24時間活性化した。
MDA-MB-231細胞を12ウェルの細胞培養プレート(5×104細胞/ウェル)又は直径60mmの細胞培養プレート(106細胞/プレート)に播種し、37℃で24時間インキュベートした。OX401(5μM)ありとなしで、活性化T細胞を腫瘍細胞にエフェクター対ターゲットの比を4:1として加えた。共培養を37℃で48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、それぞれの細胞型(付着性腫瘍細胞又は懸濁T細胞)を計数し、サイトカイン放出分析のために上清を収穫した。
Tリンパ球ありとなしでOX401(5μM)によって処理した細胞を収穫し、プロテアーゼ及びホスファターゼの阻害剤を含むRIPA緩衝液(150mMのNaCl、50mMのトリス-塩基、5mMのEDTA、1%のNP-40、0.25%のデオキシコレート、pH 7.4) (Roche Applied Science社、Germany)中で溶解した。タンパク質濃度はBCAタンパク質アッセイ(Thermo Fisher Scientific社、USA)を用いて測定した。SDS-PAGE(12%ゲル)を用いて等しい量(15μg)のタンパク質を電気泳動し、ニトロセルロース膜に移し、Tween 1%のTBS中5%のスキムミルクで室温1時間ブロックし、次いで一次抗体と4℃で一夜インキュベートした。TBS/Tween 1%で洗浄した後、膜を二次抗体と室温で1時間インキュベートした。結合した抗体を、Enhanced Chemiluminescenceウェスタンブロット基質キット(Ozyme社、USA)を用いて検出した。ウェスタンブロットは以下の抗体を用いて行なった。一次モノクローナルウサギ抗sting(希釈1/1000、CST-13647)、一次モノクローナルマウス抗PD-L1(希釈1/1,000、abcam社、ab238697)、一次モノクローナルマウス抗βアクチン(希釈1/10,000、Sigma社A1978)、二次ヤギ抗ウサギIgG、HRPコンジュゲート(希釈1/2,000、Millipore社12-348)、及び二次ヤギ抗マウスIgG、HRPコンジュゲート(希釈1/2,000、Millipore社、12-349)。
Tリンパ球ありとなしで、細胞をOX401(5μM)で48時間処理した。次いで細胞培養上清を2,000×gで10分遠心分離してデブリを除去した。キット(Human SimpleStep ELISA Kit、Abcam社ab174446)に含まれる96ウェルのプレートストリップは、直ちに使用可能で供給される。それぞれの上清50μlを50μlの抗体カクテルとともにデュプリケートで各ウェルに添加し、400rpmに設定したプレートシェーカーの上で、室温で1時間インキュベートし、その後プレートを1×洗浄緩衝液PTで洗浄した。次いで100μlのTMB基質を各ウェルに加えて、400rpmに設定したプレートシェーカーの上で、暗所で10分インキュベートした。次いでプレートシェーカー上で1分、100μlの停止液を各ウェルに加え、450nmにおける吸光度を決定した。
Tリンパ球ありとなしで、細胞をOX401(5μM)で48時間処理した。次いで細胞培養上清を2,000×gで10分遠心分離してデブリを除去した。キット(Human SimpleStep Granzyme B ELISA Kit、Abcam社ab235635)に含まれる96ウェルのプレートストリップは、直ちに使用可能で供給される。それぞれの上清50μlを50μlの抗体カクテルとともにデュプリケートで各ウェルに添加し、400rpmに設定したプレートシェーカーの上で、室温で1時間インキュベートし、その後プレートを1×洗浄緩衝液PTで洗浄した。次いで100μlのTMB基質を各ウェルに加えて、400rpmに設定したプレートシェーカーの上で、暗所で10分インキュベートした。次いでプレートシェーカー上で1分、100μlの停止液を各ウェルに加え、450nmにおける吸光度を決定した。
MDA-MB-231腫瘍細胞の生存率の減少(T細胞なしの場合のMDA-MB-231細胞と比較して50%の生存率)によって明らかなように、新たに活性化されたT細胞は共培養の開始後48時間及び72時間で抗腫瘍細胞毒性効果を誘発した(図8A)。共培養にOX401を加えると、T細胞誘導抗腫瘍細胞毒性が更に増大した(T細胞なしの非OX401処理MDA-MB-231細胞と比較して20%の生存率)(図8A)。興味あることに、細胞毒性T細胞は、OX401で処理したMDA-MB-231腫瘍細胞の存在下でより高い量のGranzyme Bを分泌し(図8B)、これはより高い細胞毒性効率(図8A)と一致していた。より高い免疫細胞の動員及び抗腫瘍細胞毒性を誘発するSTING経路の活性化の重要性を考慮して、本発明者らはOX401の存在下又は非存在下での腫瘍細胞/免疫細胞の共培養におけるこの経路を解析した。48時間の共培養の後、OX401で処理した腫瘍細胞におけるSTINGタンパク質のレベルのより高い増大が観察された(図8C)。これはより高いIRF3タンパク質のリン酸化(図8C)及び分泌されたCCL5ケモカインの増大(図8D)を伴っており、持続するSTING経路の活性化を示した。
会合の速度(kon)及び相互作用の強さ(KD)
材料及び方法
本発明による様々な分子とヒトポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ1タンパク質(PARP-1) (115kDa)の相互作用を、GE Healthcare Life Sciences社のBiacore T100装置を用いるSPR手法によって特徴解析した。PARP1-Hisを、カルボキシメチル化チップの表面に固定化した抗His抗体に捕捉した。
会合の速度(kon)並びに相互作用の強さ(KD)を、図9に報告する。
Claims (25)
- 二本鎖核酸部分、ループによって一緒に連結されている第1の鎖の5'末端及び相補鎖の3'末端、並びに任意選択でループに連結されたエンドサイトーシスを容易にする分子を含むコンジュゲートされた核酸分子であって、
- 二本鎖核酸部分の長さが10~20塩基対であり、
- 二本鎖核酸部分の配列がヒトゲノム中の任意の遺伝子と80%未満の配列同一性を有し、
- 二本鎖核酸部分がデオキシリボヌクレオチド及び核酸分子のヌクレオチドの総数に対して30%までのリボヌクレオチド又は修飾されたデオキシリボヌクレオチドを含み、
- ループが以下の式:
-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]g-P(X)OH-O}r-K-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]h-P(X)OH-O-}s (I)
(ここでr及びsは独立に整数0又は1であり、g及びhは独立に1~7の整数であり、合計g+hは4~7であり、
Kは
又は
-O-P(X)OH-O-[(CH2)d-C(O)-NH]b-CHR-[C(O)-NH-(CH2)e]c-O-P(X)OH-O- (II)
(ここでb及びcは独立に0~4の整数であり、合計b+cは3~7であり、
d及びeは独立に1~3、好ましくは1~2の整数であり、Rは-Lf-Jであり、
XはO又はSであり、Lはリンカーであり、fは0又は1である整数であり、Jはエンドサイトーシスを容易にする分子又は水素である)
のうち1つから選択される構造を有する、コンジュゲートされた核酸分子。 - エンドサイトーシスを容易にする分子が、コレステロール、一本鎖又は二本鎖の脂肪酸、受容体媒介エンドサイトーシスを可能にする細胞受容体を標的とするリガンド、又はトランスフェリンからなる群から選択される、請求項1又は2に記載のコンジュゲートされた核酸分子。
- エンドサイトーシスを容易にする分子がコレステロールである、請求項1又は2に記載のコンジュゲートされた核酸分子。
- エンドサイトーシスを容易にする分子がシグマ-2受容体(σ2R)のリガンドである、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた核酸分子。
- 核酸分子の二本鎖部分の遊離末端に位置するヌクレオチドの1つ、2つ、又は3つのヌクレオチド間連結が、好ましくは両方の鎖に、ホスホロチオエート連結等の修飾されたホスホジエステル骨格を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた核酸分子。
- fが1であり、Lが-C(O)-(CH2)m-NH-[(CH2)2-O]n-(CH2)p-C(O)-J又は-C(O)-(CH2)m-NH-[C(O)-CH2-O]t-[(CH2)2-O]n-(CH2)p-[C(O)]v-Jであり、mが0~10の整数であり、nが0~6の整数であり、pが0~2の整数であり、t及びvが整数0又は1であり、t及びvのうち少なくとも1つが1である、請求項1~8のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた核酸分子。
- fが1であり、L-Jが-C(O)-(CH2)m-NH-[(CH2)2-O]n-(CH2)p-C(O)-J、-C(O)-(CH2)m-NH-C(O)-[(CH2)2-O]n-(CH2)p-J、C(O)-(CH2)m-NH-C(O)-CH2-O-[(CH2)2-O]n-(CH2)p-J、-C(O)-(CH2)m-NH-C(O)-[(CH2)2-O]n-(CH2)p-C(O)-J及び-C(O)-(CH2)m-NH-C(O)-CH2-O-[(CH2)2-O]n-(CH2)p-C(O)-Jからなる群において選択され、mが0~10の整数であり、nが0~15の整数であり、pが0~3の整数である、請求項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた核酸分子。
- ループが式(I)
-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]g-P(X)OH-O}r-K-O-P(X)OH-O-{[(CH2)2-O]h-P(X)OH-O-}s (I)
を有し、XがSであり、rが1であり、gが6であり、sが0であり、Kが
- 請求項1から14のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた核酸分子を含む医薬組成物。
- 好ましくは免疫チェックポイント阻害剤(ICI)等の免疫調節剤、養子細胞移入(ACT)等のT細胞ベースのがん免疫療法、キメラ抗原受容体細胞(CAR-T細胞)等の遺伝子改変されたT細胞若しくは操作されたT細胞、又は従来の化学療法、放射線療法、若しくは血管新生阻害剤、HDAC阻害剤(ベリノスタット等)、又は標的免疫毒素から選択される追加の治療剤を更に含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 薬物としての使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた核酸分子又は請求項15若しくは16に記載の医薬組成物。
- がんの治療における使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた核酸分子又は請求項15若しくは16に記載の医薬組成物。
- 好ましくは免疫チェックポイント阻害剤(ICI)等の免疫調節剤、養子細胞移入(ACT)等のT細胞ベースのがん免疫療法、キメラ抗原受容体細胞(CAR-T細胞)等の遺伝子改変されたT細胞若しくは操作されたT細胞、又は従来の化学療法、放射線療法、若しくは血管新生阻害剤、HDAC阻害剤(ベリノスタット等)、又は標的免疫毒素から選択される追加の治療剤と組み合わせた、請求項17又は18に記載の使用のためのコンジュゲートされた核酸分子。
- がんの治療におけるNAD+合成の欠如を有する腫瘍細胞に対する標的効果のための使用のための、請求項18から18のいずれか一項に記載の使用のためのコンジュゲートされた核酸分子。
- 腫瘍細胞が、ERCC1若しくはATMの欠如又はIDHの変異から選択されるDNA修復経路の欠如を更に有する、請求項20に記載の使用のためのコンジュゲートされた核酸分子。
- 治療有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた核酸分子又は請求項15若しくは16に記載の医薬組成物を繰り返し又は長期的に投与する工程を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法。
- 好ましくは少なくとも2回の投与サイクル、更により好ましくは少なくとも3回又は4回の投与サイクルの繰り返し治療サイクルを投与する工程を含む、請求項22に記載のがんを治療する方法。
- 患者がNAD+合成の欠如を有する腫瘍を有する、請求項22又は23に記載のがんを治療する方法。
- 腫瘍細胞が、ERCC1若しくはATMの欠如又はIDHの変異から選択されるDNA修復経路の欠如を更に有する、請求項24に記載のがんを治療する方法。
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