JP2022504936A - タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2019年10月16日に出願された米国出願連番第62/916,119号の優先権の権益を主張し、この出願もまた、2018年10月17日に出願された米国出願連番第62/746,952号の優先権の権益を主張する。上で参照文献として引用した出願の内容全体を、参照により本明細書に組み込む。
本発明は、SHP2を阻害し、過剰増殖性および腫瘍性疾患の治療に有用である化合物に関する。本発明はさらに、がんまたは過剰増殖性疾患を本発明の化合物によって治療する方法に関する。
本文書で使用する語句[「a」または「an」entity(存在)]とは、その存在の1または複数を指し、たとえば、[a compound]とは、[one or more compounds(1種または複数の化合物)]または[at least one compound(少なくとも1種の化合物)]を指す。そのため、用語「a」(または「an」)、「one or more(1または複数)」、および「at least one(少なくとも1)」は、本文書では区別なく使用する場合がある。
本文書では、SHP2が介在する疾患、状態、および/または障害の治療において潜在的に有用である化合物およびその医薬製剤が提供される。
X1は、CHおよびNから選択され、
X2は、CHおよびNから選択され、
X3は、CHおよびNから選択され、
L1は、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1は、フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、二環式ヘテロシクリル、および二環式ヘテロアリールから選択され、
フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、二環式ヘテロシクリル、および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン;OH;オキソ;シアノ;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよいアルキル;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい-O(アルキル);NHRa;およびハロゲン、シアノ、OH、またはOHもしくはオキソで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいヘテロ環からなる群から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R2は、
X11は、CR13R14、SiR13R14、NH、およびOから選択され、
X12は、CHR15およびNHから選択され、X11およびX12の一方または両方が、炭素でなければならず、
R10は、水素およびアルキルから選択され、
R11は、水素、OH、およびCH2NH2から選択され、
R12、R16、およびR17は、水素であり、
R13は、水素、OH、および(C0~C3アルキル)NRbRcから選択され、
R14は、水素;OH;ハロゲン、OH、メチル、OCH3で置換されていてもよいアルキル;およびヘテロアリールから選択され、
R15は、水素またはNH2から選択され、
または、次の群の1つが、一緒になっている場合もあり、すなわち、
R10とR11が、CH2NHCH2として一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R10とR15が、アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR12が、NH2で置換されているアルキルとして一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、
R13とR14が、シクロアルキル、ヘテロ環、二環式炭素環、および二環式ヘテロ環から選択される基として一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、シクロアルキル、ヘテロ環、炭素環、およびヘテロ環は、F、Cl、OH、OCH3、CN、メチル、またはNH2で置換されていてもよく、
R10とR16が、アルキル、O、またはNHとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR15が、アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR16が、アルキルまたはOとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR17が、アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、または
R13とR15が、NHCH2、またはNH2で置換されているシクロアルキルとして一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R48は、水素およびメチルから選択され、
Raは、水素;OH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいアルキル;またはシクロプロピルであり、
RbおよびRcは、水素、アルキル、およびBoc基から独立に選択され、
a、b、c、およびdは、0および1から選択される]が提供される。
X1は、CHおよびNから選択され、
X2は、CHおよびNから選択され、
X3は、CHおよびNから選択され、
L1は、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1は、フェニル;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~4個のヘテロ原子を含んでいる5~6員ヘテロアリール;10員二環式アリール;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロシクリル;および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールから選択され、
フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、二環式ヘテロシクリル、および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン;OH;オキソ;シアノ;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよいC1~C3アルキル;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル);NHRa;およびハロゲン、シアノ、OH、またはOHもしくはオキソで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、窒素、酸素、硫黄、およびSO2から選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環からなる群から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R2は、
X11は、CR13R14、SiR13R14、NH、およびOから選択され、
X12は、CHR15およびNHから選択され、X11およびX12の一方または両方が、炭素でなければならず、
R10は、水素およびC1~C3アルキルから選択され、
R11は、水素、OH、およびCH2NH2から選択され、
R12、R16、およびR17は、水素であり、
R13は、水素、OH、および(C0~C3アルキル)NRbRcから選択され、
R14は、水素;OH;ハロゲン、OH、メチル、OCH3で置換されていてもよいC1~C3アルキル;および窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる5~6員ヘテロアリールから選択され、
R15は、水素またはNH2から選択され、
または、次の群の1つが、一緒になっている場合もあり、すなわち、
R10とR11が、CH2NHCH2として一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R10とR15が、C1~C4アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR12が、NH2で置換されているC1~C4アルキルとして一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、
R13とR14が、C3~C6シクロアルキル;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる4~6員ヘテロ環;飽和または部分的不飽和の8~10員二環式炭素環;および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる飽和または部分的不飽和の8~10員二環式ヘテロ環から選択される基として一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、シクロアルキル、ヘテロ環、二環式炭素環、および二環式ヘテロ環は、F、Cl、OH、OCH3、CN、メチル、またはNH2で置換されていてもよく、
R10とR16が、C1~C4アルキル、O、またはNHとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR15が、C1~C4アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR16が、C1~C4アルキルまたはOとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR17が、C1~C4アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、または
R13とR15が、NHCH2、またはNH2で置換されているC3~C6シクロアルキルとして一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R48は、水素およびメチルから選択され、
Raは、水素;OH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C4アルキル;またはシクロプロピルであり、
RbおよびRcは、水素、C1~C3アルキル、およびBoc基から独立に選択され、
a、b、c、およびdは、0および1から選択される]が提供される。
X1がCH、X2がN、X3がNであるか、またはX1がN、X2がN、X3がCHであるか、またはX1がCH、X2がCH、X3がNであり、L1は、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1は、(a)ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1~C3アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル)、およびシアノからなる群から選択される1~3つの置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)ハロゲン;ハロゲンまたはOHで置換されていてもよいC1~C3アルキル;メトキシ;NHRa;およびOH、またはOHもしくはオキソで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、窒素、酸素、およびSO2から選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環から選択される1~3つの基で置換されていてもよい、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含んでいる6員ヘテロアリール、(c)10員二環式アリール、(d)ハロゲン、OH、またはオキソで置換されていてもよい、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含んでいる10員二環式ヘテロシクリル、および(e)ハロゲン;シアノ;アミノ;またはハロゲンで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、1個~3個の窒素ヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、
X11は、CR13R14、SiR13R14、NH、およびOから選択され、
X12は、CHR15およびNHから選択され、X11およびX12の一方または両方が、炭素でなければならず、
R10は、水素およびメチルから選択され、
R11は、水素、OH、およびCH2NH2から選択され、
R12、R16、およびR17は、水素であり、
R13は、水素、OH、CH2NH2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(NH2)(CH3)2、またはNHBocから選択され、
R14は、水素、OH、メチル、エチル、プロピル、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、および-(CH2)ピリジン-2-イルから選択され、
R15は、水素またはNH2から選択され、
または、次の群の1つが、一緒になっている場合もあり、すなわち、
R10とR11が、CH2NHCH2として一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R10とR15が、エチルまたはプロピルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR12が、NH2で置換されているシクロブタンとして一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、
R13とR14が、F、Cl、OH、OCH3、CN、メチル、またはNH2で置換されていてもよい、シクロペンチル、テトラヒドロフラン、アゼチジン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、またはビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエンから選択される基として一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、
R10とR16が、メチル、エチル、プロピル、O、またはNHとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR15が、メチルまたはエチルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR16が、メチル、エチル、またはOとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR17が、エチルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、または
R13とR15が、NHCH2、またはNH2で置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシルとして一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R48は、水素およびメチルから選択され、
Raは、水素;OH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C4アルキル;またはシクロプロピルであり、
a、b、c、およびdは、0および1から選択される。
X1は、CHおよびNから選択され、
X2は、CHおよびNから選択され、
X3は、CHおよびNから選択され、
L1は、直接の結合、S、CH2、O、およびNHから選択され、
R1は、フェニル;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~4個のヘテロ原子を含んでいる5~6員ヘテロアリール;10員二環式アリール;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロシクリル;および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールから選択され、
フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、二環式ヘテロシクリル、および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン;OH;オキソ;シアノ;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよいC1~C3アルキル;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル);NHRa;およびハロゲン、シアノ、OH、またはOHもしくはオキソで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、窒素、酸素、硫黄、およびSO2から選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環からなる群から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R2は、
R3およびR4は、水素およびメチルから独立に選択され、
R5は、水素、メチル、OH、およびCH2OHからなる群から選択され、
R48は、水素およびメチルから選択され、
Raは、水素;OH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C4アルキル;またはシクロプロピルであり、
X10は、CHまたはOであり、
xは、1または2であり、
yは、1または2であり、
zは、0または1である]が提供される。
X1がCH、X2がN、X3がNであるか、またはX1がN、X2がN、X3がCHであるか、またはX1がCH、X2がCH、X3がNであり、
L1は、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1は、(a)ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1~C3アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル)、およびシアノからなる群から選択される1~3つの置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)ハロゲン;ハロゲンまたはOHで置換されていてもよいC1~C3アルキル;メトキシ;NHRa;およびOH、またはOHもしくはオキソで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、窒素、酸素、およびSO2から選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環から選択される1~3つの基で置換されていてもよい、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含んでいる6員ヘテロアリール、(c)10員二環式アリール、(d)ハロゲン、OH、またはオキソで置換されていてもよい、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含んでいる10員二環式ヘテロシクリル、および(e)ハロゲン;シアノ;アミノ;またはハロゲンで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、1個~3個の窒素ヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、
R3およびR4は、水素およびメチルから独立に選択され、
R5は、水素、メチル、OH、およびCH2OHからなる群から選択され、
Raは、水素;OH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C4アルキル;またはシクロプロピルであり、
zは、0または1である。
X1は、CHおよびNから選択され、
X2は、CHおよびNから選択され、
X3は、CHおよびNから選択され、
L1は、直接の結合、S、CH2、O、およびNHから選択され、
R1は、フェニル;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~4個のヘテロ原子を含んでいる5~6員ヘテロアリール;10員二環式アリール;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロシクリル;および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールから選択され、
フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、二環式ヘテロシクリル、および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン;OH;シアノ;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよいC1~C3アルキル;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル);NHRa;およびハロゲン、シアノ、OH、またはOHもしくはオキソで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、窒素、酸素、硫黄、およびSO2から選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環からなる群から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R2は、
R3およびR4は、水素およびメチルから独立に選択され、
R5は、水素、メチル、OH、およびCH2OHからなる群から選択され、
R48は、水素およびメチルから選択され、
Raは、水素;OH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C4アルキル;またはシクロプロピルであり、
X10は、CHまたはOであり、
xは、1または2であり、
yは、1または2であり、
zは、0または1である]が提供される。
X1は、CHおよびNから選択され、
X2は、CHおよびNから選択され、
X3は、CHおよびNから選択され、
L1は、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1は、フェニル;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~4個のヘテロ原子を含んでいる5~6員ヘテロアリール;10員二環式アリール;および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールから選択され、
フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン;シアノ;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよいC1~C3アルキル;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル);NHRa;およびハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環からなる群から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R2は、
R3およびR4は、水素およびメチルから独立に選択され、
R5は、水素、メチル、OH、およびCH2OHからなる群から選択され、
Raは、水素、またはOH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C3アルキルであり、
X10は、CHまたはOであり、
xは、1または2であり、
yは、1または2であり、
zは、0または1である]が提供される。
X1がCH、X2がN、X3がNであるか、またはX1がN、X2がN、X3がCHであるか、またはX1がCH、X2がCH、X3がNであり、
L1は、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1は、(a)ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1~C3アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル)、およびシアノからなる群から選択される1~3つの置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)ハロゲン;メトキシ;NHRa;およびOHで置換されていてもよい、1個の窒素ヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環から選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、1個の窒素ヘテロ原子を含んでいる6員ヘテロアリール、(c)10員二環式アリール、および(d)C1~C3アルキルで置換されていてもよい、1個~3個の窒素ヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、
R3およびR4は、水素およびメチルから独立に選択され、
R5は、水素、メチル、OH、およびCH2OHからなる群から選択され、
Raは、水素、またはOH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C3アルキルであり、
zは、0または1である。
本文書に記載の化合物は、化学分野においてよく知られている方法と類似の方法を含む合成経路によって、特に、本文書に含まれる記述を踏まえて、合成することができる。出発材料は、Sigma-Aldrich(ミズーリ州セントルイス)、Alfa Aesar(マサチューセッツ州Ward Hill)、TCI(オレゴン州ポートランド)などの市販品供給元から一般に入手可能であり、または当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される(たとえば、Louis F.FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、第1~23巻、ニューヨーク:Wiley、1967~2006年刊行(Wiley InterScience(登録商標)ウェブサイトからも入手可能)またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、第4版、Springer-Verlag、ベルリン、含付録(Beilsteinオンラインデータベースからも入手可能)に一般に記載されている方法によって調製される)。
反応生成物を互いおよび/または出発材料から分離することが有利になる場合もある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当業界で一般的な技術によって、所望の程度の均一性に分離および/または精製(以下、分離)される。通常、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含むものである。クロマトグラフィーには、たとえば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、および低圧液体クロマトグラフィー法および装置;小規模分析、模擬移動床(「SMB」)、および分取薄層または厚層クロマトグラフィー;ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を始めとする、いくつもの方法が関わる場合がある。当業者によって、所望の分離を実現する見込みが最も高い技術が適用される。
式Iの化合物のSHP2活性の活性の判定は、直接的および間接的ないくつかの検出方法によって可能である。本文書に記載している、ある特定の例示的化合物を、そのSHP2阻害アッセイについて検定した(生物学的実施例1)。細胞基盤アッセイ(生物学的実施例2)を使用して、ERK1/2リン酸化を検定することにより、SHP2阻害薬が下流シグナル伝達に与える効果を明らかにした。
本文書に記載の化合物は、治療対象となる状態に相応しい好都合ないずれかの経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む)、経皮的、直腸、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、経膣、腹腔内、肺内、および鼻腔内が含まれる。
本文書に記載の1種または複数の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾患または状態を治療または予防する方法も提供される。一実施形態では、哺乳動物において過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の式I、II、III、IV、VもしくはVIの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
本文書に記載の化合物、およびその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容できる塩は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて、治療に用いられる場合がある。本文書に記載の化合物は、1種または複数の追加の薬物、たとえば、異なる標的タンパク質に対する作用によって働く抗過剰増殖(または抗がん)薬と組み合わせて使用される場合がある。組合せ医薬製剤または投薬レジメンの第2の化合物は、本文書に記載の化合物に相補的な活性を有する結果、互いに不利益な影響を及ぼし合わなくなっていることが好ましい。そのような分子は、意図された目的のために有効となる量で組み合わされて存在することが適切である。化合物は、単位式の医薬組成物として一緒に、または別々に投与される場合があり、別々に投与されるときは、同時に、またはいずれかの順序で順次投与される場合がある。そのような順次の投与は、時機が近くなる場合もあり、または時機が離れる場合もある。
SHP2酵素アッセイ
6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリルホスフェート(「DiFMUP」)がSHP2によって加水分解されて生成する6,8-ジフルオロ-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン(「DiFMU」)の量をモニターする、全長SHP2についての蛍光強度動的アッセイを構築した。アッセイ混合物は、25mMのK+HEPES(pH7.4)、0.01%のTritonX-100、1mMのDTT、50mMのKCl、100μg/mLのウシγ-グロブリン、50μMのDiFMUP、1μMのSHP2活性化用ペプチド(LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-アミド)、1nMの全長SHP2(His6タグ付きSHP2(2-527)、社内で大腸菌(E.coli)において組換え発現させ、精製したもの)、および2%ジメチルスルホキシド(「DMSO」)(化合物由来)からなるものとした。化合物は、通常、最高用量を20μMとした3倍段階希釈プロトコールを使用して設けられる10段階の投与範囲にかけて、DMSOに希釈した。アッセイは、処理されていない小体積の黒色384ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート(Costar4511)において、最終体積を20μLとして実施した。低対照ウェルは、酵素無しとした。SHP2と活性化用ペプチドの混合物を加えることによってアッセイを開始し、オービタルシェーカーで15秒間混合した後、PerkinElmer EnVisionマイクロプレートリーダーにおいて、周囲温度で15分間(30秒/サイクル)、動的モードで読み取った(λEx=355nm、λEm=460nm)。わずかに非線形の進行曲線に対する指数関数適合から、初期速度(t=0における接線の傾き)を推定し、次いで、次式を使用して、対照に対するパーセント(「POC」)に変換した。
表1に、上記アッセイにおいて試験した実施例を収載する。
細胞系ホスホ-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)アッセイ
ERK1/2(Thr202/Tyr204)リン酸化の阻害を、細胞を化合物と共に1時間インキュベートし、固定された細胞上でのIn-Cell WesternによってpERKシグナルを定量化し、GAPDHシグナルに対して正規化することを含む次の細胞系アッセイによって明らかにした。KYSE520細胞をDSMZから入手し、10%のウシ胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、0.85%NaCl中2mMのL-アラニル-L-グルタミンジペプチド(Glutamax(商標))、非必須アミノ酸、およびピルビン酸ナトリウムで補充したRPMIにおいて増殖させた。細胞を96ウェルプレートに30,000細胞/ウェルで播き、37℃/5%CO2で終夜付着させた。10段階の1:3連続希釈物(範囲:20μM~1nM)として調製された化合物で細胞を処理し、最終DMSO濃度を0.5%とした。1時間インキュベートした後、細胞を、室温においてダルベッコリン酸緩衝溶液(「dPBS」)中3.7%のホルムアルデヒドで20分間固定した。次いで、細胞をdPBSで洗浄し、100%MeOH中にて室温で10分間透過処理した。透過処理後、細胞をdPBS中で洗浄し、LI-CORブロッキング緩衝液(LI-COR Biosciences、カタログ番号927-40000)中で1時間またはより長時間インキュベートした。次いで、MAPキナーゼシグナル伝達経路におけるSHP2の下流の、MEK依存的ERK1/2リン酸化部位であるトレオニン202およびチロシン204に特異的な抗体(Cell Signaling Technologies、カタログ番号9101)、ならびにGAPDH(Millipore、カタログ番号MAB374)と共にプレートをインキュベートした。pErk1/2(Thr202/Tyr204)抗体を、0.05%のポリソルベート20(Tween-20)を含有するLI-CORブロッキング緩衝液中に1:250で希釈し、GAPDHを1:2,500で希釈した。プレートを4℃で終夜インキュベートした。細胞を、PBS/0.05%Tween-20で洗浄した後、蛍光標識された二次抗体(抗ウサギAlexa Flour680、Invitrogenカタログ番号A21109;抗マウスIRDye800CW、Li-cor Biosciecesカタログ番号926-32210;どちらも1:1000希釈)と共に1時間インキュベートした。次いで、細胞を上記のように洗浄し、Aerius赤外イメージングシステム(LI-COR Biosciences、モデル9250)を使用して、680nmおよび800nm両方の波長で蛍光について分析した。各ウェルについて、リン酸化Erk1/2(Thr202/Tyr204)シグナルをGAPDHシグナルに対して正規化した。BioAssayソフトウェアにおいて4パラメーター適合を使用して、正規化された値からIC50値を算出した。表2に、本文書で開示する実施例についての代表的なデータを収載する。表2において報告するIC50は、1回のみのアッセイまたは複数のアッセイの平均からのものである場合がある。
表2に、上記アッセイにおいて試験した、選択された実施例を収載する。
N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.0mL、16mmol)を、0℃に冷却したジクロロメタン(「DCM」)(110mL、11mmol)中の6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン(2.0g、11mmol)のスラリーに添加し、続いてTf2O(2.1mL、13mmol)を添加した。反応物を0℃に30分間保持した。反応物を濃縮し、5~50%酢酸エチル(ethyal acetate)(「EtOAc」)/ヘキサンを使用するクロマトグラフィーに直接かけて、6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.6g、8.2mmol、収率75%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.84 (d, 1H, J=8.6Hz).
δ 11.4 (br, 1H), 7.06 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 6.70 (br,
2H), 6.65 (d, 1H, J=7.0 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 161.0.
6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン(0.95g、5.2mmol)をトルエン(5mL)に入れた。POCl3(5.3mL、57mmol)を添加し、反応物を22時間還流させた。反応物を0℃に冷却し、水、続いて飽和重炭酸塩を添加した。混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,6-ジクロロピリド[2,3-b]ピラジン(0.90g、4.5mmol、収率86%)を得た。中間体をそのまま使用した。
3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを3-クロロ-4-ヨード-2-メトキシピリジンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 176.0.
δ 11.28 (br, 1H), 7.06 (br, 1H), 6.82 (d, 1H, 6.7
Hz), 3.56 (m, 4H), 1.88 (m, 4H); m/z (esi/APCI) M+1 = 215.0.
2-クロロ-3-メトキシベンゼンチオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを1-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシベンゼンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 175.0.
2-クロロ-3-メルカプトベンゾニトリルは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを3-ブロモ-2-クロロベンゾニトリルに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 170.0.
1-メチル-1H-インダゾール-7-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾールに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 165.1.
ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを4-ブロモ-ピラゾロ(1,5-a)ピリジンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 151.1.
ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを4-クロロピラゾロ[1,5-a]ピラジンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 152.1.
3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいてピロリジンをメチルアミンに置き換えて、中間体実施例Eに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 175.0.
イソキノリン-8-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを8-ブロモイソキノリンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 321.1.
tert-ブチル4-(2-アミノプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(260mg、1.07mmol)をDCM(3mL)で希釈し、続いてTFA(3mL)を添加した。2時間撹拌した後、反応物を濃縮して、2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-アミン(140mg、0.98mmol、収率92%)を得た。
4-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシドは、ステップAにおいて(S)-ピロリジン-2-イルメタノールをチオモルホリン1,1ジオキシドに置き換えて、中間体実施例Sに従って調製した。
1-(4-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンは、ステップAにおいてピペリジン-4-オールを1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンに置き換えて、中間体実施例Uに従って調製した。
1-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オールは、ステップAにおいてモルホリンを3-ピロリジノール(0.32mL、3.9mmol)に置き換えて、中間体実施例Wに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 231.1.
ナトリウム(S)-3-クロロ-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-チオレートは、ステップAにおいて(S)-ピロリジン-3-イルメタノールを(S)-(-)-3-ヒドロキシピロリジンに置き換えて、中間体実施例Zに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 231.1.
3-クロロ-2-メチルピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを3,4-ジクロロ-2-メチルピリジンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 159.6.
2-アミノピリジン-3-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを3-ブロモ-2-ピリジンアミンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 127.1.
6-クロロ-2-メチルピリジン-3-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを3-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリジンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 160.1.
6-アミノ-2-クロロピリジン-3-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを2-アミノ-5-ブロモ-6-クロロピリジンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 161.1.
2-クロロ-6-メチルピリジン-3-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを3-ブロモ-2-クロロ-6-メチルピリジンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 160.1.
(R)-(1-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メタノールは、ステップAにおいてピロリジンを(R)-3-ピロリジン-3-イル-メタノールに置き換えて、中間体実施例Eに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 245.1.
(R)-(1-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メタノールは、ステップAにおいてピロリジンを(R)-(+)-3-ピロリジノールに置き換えて、中間体実施例Eに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 231.1.
6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-オール(20g、110mmol)をDMF(200mL)に部分的に溶解し、トリエチルアミン(18.4mL、132mmol)を添加した。次いで、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(24.4g、110mmol)を添加した。20分後、反応物を水(1.5L)に注ぎ入れ、15分間激しく撹拌し、濾過し、真空オーブン内で乾燥させて、6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル4-ニトロベンゼンスルホネート(37.4g、102mmol、収率93%)を固体として得た。質量スペクトル: m/z = 367.0 (M+H).
この化合物は、中間体実施例AL下に記載した手順と同様の手順を使用し、ステップDにおいて第2の溶出ピークを収集して調製した。m/z (esi/APCI) M+1 =379.2.
tert-ブチル(R)-8-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)スピロ[ビシクロ[4.2.0]オクタン-7,4’-ピペリジン]-1,3,5-トリエン-1’-カルボキシレートは、中間体実施例ANに従い、ステップDから第2のピークを収集して調製した。m/z (esi/APCI) M+1 =393.1.
tert-ブチル(R)-5-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、中間体実施例AP下に記載した手順に従って調製し、ステップEにおいて第2の溶出ピークを収集した。m/z (esi/APCI) M+1 =408.2.
tert-ブチル(R)-5-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-メチル-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、中間体実施例AUに従い、ステップFにおいて第2のピークを収集して調製した。m/z (esi) M+1 = 422.5.
中間体実施例AXに従って調製し、ステップEにおいてピーク2を収集して、tert-ブチル(S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-クロロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートを得た。m/z (esi) M+1: 441.2.
tert-ブチル(R)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5-メチル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、中間体実施例AZに従い、ステップEにおいて第2のピークを収集して調製した。(m/z (esi) M-1 = 419.3).
DCM(10mL)中の(1-アリル-4-メチル-1,4-アザシリナン-4-イル)メタンアミン(7)(170mg、0.92mmol)の撹拌溶液に、Boc無水物(0.33mL、1.38mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質の完了後、水を添加し、水性層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得、これを順相シリカカラムクロマトグラフィー(DCM中2%メタノールで溶出)により精製して、tert-ブチル((1-アリル-4-メチル-1,4-アザシリナン-4-イル)メチル)カルバメートを薄黄色油状物(130mg、2ステップ、32%)として得た。
4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミンは、ステップAにおいてtert-ブチル4-アミノ-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル4-(2-アミノプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートに置き換えて、中間体実施例Rに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 192.2.
4-ベンジルピペリジン-4-アミンは、ステップAにおいてtert-ブチル4-アミノ-4-ベンジルピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル4-(2-アミノプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートに置き換えて、中間体実施例Rに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 191.1.
4-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-アミンは、ステップAにおいてtert-ブチル4-アミノ-4-(2-メトキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル4-(2-アミノプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートに置き換えて、中間体実施例Rに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 159.2.
2-アミノ-3-フルオロ-4-ヨードピリジン(1.1g、4.4mmol)を1,4-ジオキサン(10mL、4.4mmol)に溶解した。4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.26g、0.45mmol)、およびメチル3-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(0.95g、4.1mmol)を、反応溶液に添加した。反応物を窒素下に置いた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.9mmol)を添加し、得られた溶液を100℃で撹拌した。粗物質をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン 0~100%)により精製して、メチル3-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(0.95g、収率92%)を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 231.1.
メチル3-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)チオ)プロパノエートは、ステップAにおいて7-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを2-アミノ-3-フルオロ-4-ヨードピリジンに置き換えて、中間体実施例BHに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 238.1.
メチル3-((2,3-ジメチルピリジン-4-イル)チオ)プロパノエートは、ステップAにおいて4-ブロモ-2,3-ジメチルピリジンを2-アミノ-3-フルオロ-4-ヨードピリジンに置き換えて、中間体実施例BHに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 226.1.
メチル3-((6-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)プロパノエートは、ステップAにおいて5-ブロモ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミンを2-アミノ-3-フルオロ-4-ヨードピリジンに置き換えて、中間体実施例BHに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 281.
メチル3-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエートは、ステップAにおいて2,3-ジクロロ-4-ヨードピリジンを2-アミノ-3-フルオロ-4-ヨードピリジンに置き換えて、中間体実施例BHに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 281.
2-アミノ-5-クロロピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて4-ブロモ-5-クロロピリジン-2-アミンを3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 161.
3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンおよび2-メトキシエタン-1-アミンを4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-ピリジンおよびシクロプロパンアミンにそれぞれ置き換えて、中間体実施例BOに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 201.1.
2-((3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)アミノ)エタン-1-オールは、ステップAにおいて2-メトキシエタン-1-アミンを2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミンに置き換えて、中間体実施例BOに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 205.1.
3-フルオロピリジン-4-チオールは、ステップAおよびステップBにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを4-ブロモ-3-フルオロピリジンに置き換えて、中間体実施例BNに従って調製し、物質を、ヘキサン中0~50%EtOAc勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 130.1.
3-クロロピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを3-クロロ-4-ヨードピリジンに置き換えて、中間体実施例BNに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 146.1.
3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン臭化水素酸塩に置き換えて、中間体実施例BNに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 180.
3-((3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)アミノ)-2,2-ジメチルプロパンニトリルは、ステップAにおいて2-メトキシエタン-1-アミンを3-アミノ-2,2-ジメチルプロパンニトリルに置き換えて、中間体実施例BOに従って調製した。また、ステップAにおいて、水から生成物が析出し、これを、水性後処理を行う代わりに濾過した。ステップCにおいて、生成物を、ヘキサン中10~100%EtOAc勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 242.1.
3-クロロ-2-((3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-4-チオールは、ステップAおよびステップCにおいて2-メトキシエタン-1-アミンを3-メトキシプロパン-1-アミンに置き換えて、中間体実施例BOに従って調製し、生成物を、DCM中1~15%MeOH勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 233.1.
tert-ブチル4-メルカプト-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに置き換えて、中間体実施例BNに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 253.1.
1,8-ナフチリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを4-ブロモ-[1,8]ナフチリジンに置き換えて、中間体実施例BNに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 163.
2-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを4-ヨード-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミンに置き換えて、中間体実施例BNに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 195.
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンに置き換えて、中間体実施例BNに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 151.
2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを4-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリジンに置き換えて、中間体実施例BNに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 180.
1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを4-ヨード-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンに置き換えて、中間体実施例BNに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 165.
5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを5-クロロ-4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンに置き換えて、中間体実施例ALに従って調製した。また、ステップAにおいて、生成物を、ヘキサン中10~100%EtOAc勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ステップBにおいて、生成物を、2%NH4OH修飾剤含有DCM中1~20%MeOH勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 185.
5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンに置き換えて、中間体実施例BNに従って調製した。また、ステップAにおいて、生成物を、ヘキサン中10~100%EtOAc勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ステップBにおいて、生成物を、2%NH4OH修飾剤含有DCM中1~20%MeOH勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 219.
Arガス下、ジオキサン(3.0mL、1.200mmol)中の4-クロロ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.20g、1.20mmol)、Pd(OAc)2(0.013g、0.060mmol)およびキサントホス(0.069g、0.12mmol)の混合物に、メチル3-メルカプトプロパノエート(0.15mL、1.32mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.42mL、2.4mmol)を添加した。反応物をアルゴン下、マイクロ波反応器内で150℃に2時間加熱した。3-メルカプトプロパノエート(0.15mL、1.32mmol)を添加し、マイクロ波反応器内で200℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、celiteに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、EtOAc中0~10%MeOH勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。物質をDCM摩砕に供して、メチル3-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(0.042g、0.17mmol、収率14%)を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 251.1.
Arガス下、ジオキサン(2.95mL、1.18mmol)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(0.25g、1.18mmol)、Pd(OAc)2(0.013g、0.059mmol)およびキサントホス(0.068g、0.12mmol)の混合物に、3-メルカプトプロピオン酸2-エチルヘキシルエステル(0.14mL、1.30mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.41mL、2.36mmol)を添加した。反応物をアルゴン下、マイクロ波反応器内で150℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、celiteに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、EtOAc中0~20%MeOH勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(0.11g、0.42mmol、収率35%)を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 252.1.
Arガス下、ジオキサン(3.18mL、0.95mmol)中の5-フルオロ-4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.25g、0.95mmol)、Pd(OAc)2(0.011g、0.048mmol)およびキサントホス(0.055g、0.095mmol)の混合物に、3-メルカプトプロピオン酸2-エチルヘキシルエステル(0.11mL、1.05mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.33mL、1.91mmol)を添加した。混合物をアルゴン下で100℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、celiteに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、EtOAc中0~20%MeOH勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-((5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(0.12g、0.47mmol、収率49%)を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 255.1.
DMSO(21.85mL、11.36mmol)中の2-アミノ-4-ヨードピリジン(2.50g、11.36mmol)、ブロモジフルオロ酢酸エチル(3.64mL、28.41mmol)、およびビス(シクロペンタジエニル)鉄(0.22g、1.14mmol)の溶液に、撹拌しながら-5℃で過酸化水素の35%水溶液(2.52mL、85.22mmol)を添加した。反応物をゆっくりと室温に加温し、22時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、有機物を水相(3×50mL)から抽出した。プールしたら、有機層を水(50mL)およびブライン(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。褐色残留物を、ヘキサン中10~100%EtOAc勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3,3-ジフルオロ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(0.93g、3.13mmol、収率27%)を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 296.9.
(R)-N-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2,2,2-トリフルオロアセテートは、ステップB反応温度を-78℃で出発しながら、中間体実施例AJに従って作製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 325.9.
2-アミノ-3-メトキシピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを4-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-アミンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 157.2.
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-チオールは、ステップAにおいて3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを4-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンに置き換えて、中間体実施例Bに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 152.2.
(R)-N-((S)-5-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2,2,2-トリフルオロアセテートは、ステップAにおいて4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを6-メトキシ-1-インダノンに置き換えて、中間体実施例COに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 337.2.
(R)-N-((S)-5-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2,2,2-トリフルオロアセテートは、ステップAにおいて4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを5-メトキシ-1-インダノンに置き換えて、中間体実施例COに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 337.2.
4-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール(500mg、2.94mmol)、キサントホス(85.3mg、0.15mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.02mL、5.90mmol)を、密封管内のジオキサン(10mL)に溶解し、窒素を通して3分間バブリングした。Pd2(dba)3(67.5mg、0.073mmol)、続いてメチル3-メルカプトプロパノエート(359μL、3.24mmol)を添加した。反応物を密封し、130℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、celiteに通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮し、シリカゲル(EtOAc中0~10%MeOH)で精製して、メチル3-((7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(515mg、2.03mmol、収率69%)を黄褐色固体として得た。質量スペクトル: m/z = 254.1 (M+H).
tert-ブチル(R)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4-メチル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、中間体実施例CSに従い、第2のピークを収集して調製した。オフホワイトの固体として(m/z (esi) M+1= 421.4)。
1H, J= 8.6 Hz), 6.68 (d, 1H, J= 5.3 Hz), 4.92 (br, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.78 (m,
2H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); m/z (esi/APCI) M+1 = 402.1.
δ 9.02 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.82 (d, 1H,
8.6 Hz) 7.75 (dd, 1H, J= 8.0, 1.8 Hz), 7.60 (dd, 1H, J= 8.0, 1.8 Hz), 7.50 (m,
1H), 4.01 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 1.50 (m, 4H) 1.11 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1
= 390.1.
1-(6-(3-クロロフェニル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミンは、実施例2、ステップA~Bに従って調製し、ステップBにおいて第1の溶出ピークを収集して、表題化合物を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 390.1.
δ 8.90 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.75 (dd, 1H,
J= 8.0, 1.4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J= 7.8, 1.4 Hz), 7.41 (m, 2H), 4.10 (m, 3H),
3.73 (d, 1H, J=8.6 Hz ), 3.53 (d, 1H, J=8.6 Hz) 3.45 (m, 2H), 3.03 (m, 1H),
1.80-1.48 (m, 4H), 1.10 (d, 3H, J= 6.5Hz); m/z (esi/APCI) M+1 =476.1.
(3S,4S)-8-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンは、実施例4において調製し、ステップBにおいて第1の溶出ピークを収集して、表題化合物を得た。m/z (esi/APCI) M+1 =476.1.
δ 8.68 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.62 (dd, 1H,
J= 7.8, 1.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J= 8.0, 1.4 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=
1.8 Hz), 3.92 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m,
2H), 1.22 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 = 420.0.
1-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミンは、ステップAにおいて第1の溶出ピーク、tert-ブチル(1-(2-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートを収集して、実施例6において調製した。m/z (esi/APCI) M+1 =420.0.
N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.14mL、0.80mmol)を、0℃に冷却したジオキサン中の6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(50mg、0.16mmol)の溶液に添加し、続いて(R)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン二塩酸塩(36mg、0.16mmol)を添加した。反応物を室温で3時間、次いで60℃で2時間撹拌した。2,3-ジクロロチオフェノール(57mg、0.32mmol)を添加し、反応物を100℃に18時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル(0.1%NH4OH含有DCM中0~15%MeOH)により精製して、(R)-8-(6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(47mg、0.10mmol、収率64%)を得た。1H (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.62 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.52 (dd, 1H,
J= 7.8, 1.6 Hz), 7.49 (dd, 1H, J= 8.0, 1.4 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J=
8.8 Hz), 4.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.29-2.99 (m, 4H), 2.10 (m,
1H) 1.90 (m, 1H), 1.82-1.50 (m, 6H); m/z (esi/APCI) M+1 = 460.1.
δ 8.87 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.74 (dd, 1H,
J= 8.2, 1.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J= 7.8, 1.6 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J=
8.6 Hz), 4.67 (br, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.16 (m, 3H),
1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H); m/z (esi/APCI) M+1 =436.0.
tert-ブチル(1-(6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(75mg、0.20mmol;実施例1、ステップA)、(2,3-ジクロロベンジル)亜鉛(II)クロリド(1.0mL、0.50mmol)およびPd(Ph3P)4(23mg、0.02mmol)をTHF(1mL)に入れ、混合物をN2で脱気した。反応物を60℃に3時間加熱した。反応物を冷却し、TFA(1mL)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%ACN:水 0.1%TFA含有)により精製した。生成物をDCM中10%MeOHに入れ、飽和重炭酸塩を添加した。層を分離し、水性物をDCM中10%MeOH(3×10mL)で抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、1-(6-(2,3-ジクロロベンジル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン(8.9mg、0.02mmol、収率11%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.35 (m, 1H) 7.28 (m, 1H),
7.16 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.49 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)
1.58 (m, 2H), 1.25 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 = 402.1.
(s, 1H), 4.10 (dt, 2H, J=18.4, 4.3 Hz), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.20(br d, 2H,
J=13.3 Hz), 1.72-1.65 (M, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1
=378.2.
1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 1.73-1.66 (m,
2H), 1.61-1.55(m, 2H), 1.23 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 =422.2.
5.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 4.11
(dt, 2H, J= 13.3, 4.7 Hz), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.64-1.47 (m, 4H),
1.05 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 = 416.1.
(d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.69 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H),
4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.83 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 8.9 Hz),
3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.05 (d, 1H, J=4.7 Hz), 1.96-1.89 (m,
1H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.2 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 458.1.
1H, J= 8.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.87 (m, 2H),
3.80-3.73 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 3H); m/z
(esi/APCI) M+1 = 416.1.
(m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.59-1.53 (m,
2H), 1.22 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 = 404.1.
1H, J= 7.0 Hz), 7.24 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H),
1.75-1.67 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.24 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 = 372.2.
7.28 (s, 1H), 7.12 (dd, 2H, J= 8.1, 1.5 Hz), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.78-3.70 (m,
2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.23 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 =
403.1.
ホルムアルデヒド(0.64g、8mmol)を、ギ酸(3.6g、80mmol)中のtert-ブチル(1-(6-(2,3-ジクロロフェニル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(0.20g、0.39mmol)の溶液に添加した。反応物をマイクロ波容器内に密封して65℃に2時間加熱した(従来の加熱)。次いで、反応物を80℃に28時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、水中に溶解し、水を1N NaOHで塩基性化した。水性層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。物質を、0~10%MeOH/0.2%NH4OH含有DCMを使用するクロマトグラフィーにかけて、1-(6-(2,3-ジクロロフェニル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-N,N,4-トリメチルピペリジン-4-アミン(0.033g、収率20%)を得た。1H (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s,1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.6Hz),
7.68-7.66 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.31 (t, 1H, J =7.8 Hz), 3.94 - 3.88 (m,
2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H),
0.98 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 = 416.1.
8.6Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.02-3.97 (m,
2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 4H), 1.97-1.93 (m, 4H), 1.73-1.66 (m,
2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.23 (s, 3H). m/z (esi/APCI) M+1 = 424.2.
N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(240μL、1.36mmol)を、ジオキサン(2mL)中の6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(85mg、0.27mmol)の溶液に添加し、続いてexo-3-(Boc-アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(67.5mg、0.30mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。ナトリウム3-クロロ-2-メチルピリジン-4-チオレート(98.4mg、0.54mmol)を添加し、反応物を75℃に18時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル(DCM中0~12%MeOH)により精製して、Boc生成物を得た。物質をDCM(2mL)に入れ、4N HCl(1mL)を添加した。反応物を4時間撹拌した。反応物を濃縮して、(1R,3s,5S)-8-(6-((3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン二塩酸塩(84mg、0.17mmol、収率64%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.95 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.13 (d,
1H, J=8.5 Hz), 7.90 (br s, 3H), 7.79 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.25 (d, 1H, J=5.6
Hz), 4.93 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.08
(m, 2H); m/z (esi/APCI) M+1 = 413.1.
(3S,4S)-8-(6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(50mg、0.15mmol)、tert-ブチル(5,6-ジクロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)カルバメート(66mg、0.23mmol)およびヒューニッヒ塩基(65μL、0.37mmol)をジオキサン(1mL)に入れ、70℃に18時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル(2%NH4OH含有DCM中0~15%MeOH)により精製して、Boc生成物を得た。物質をDCM(5mL)に入れ、TFAを添加した。反応物を5時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%ACN:水 0.1%TFA含有)により精製した。物質をDCM中10%MeOHに入れ、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。混合物をDCM中10%MeOH(3×10mL)で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(3S,4S)-8-(6-((6-アミノ-2,3-ジクロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(32mg、0.06mmol、収率43%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.03 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.5 Hz),
7.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.55 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.70 (d,
1H, J= 8.5 Hz), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.50 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.92 (d, 1H,
J= 5.1 Hz), 1.80 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.09
(d, 3H, J= 6.3 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 492.1.
(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99 (t,
1H, J=7.3 Hz), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J=6.3 Hz), 4.06 - 3.96 (m,
2H), 3.84 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.53 - 3.44 (m, 1H),
3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.03 (d, 1H, J=3.7 Hz), 2.77 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2.06 -
2.00 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.2 Hz);
m/z (esi/APCI) M+1 = 431.3.
(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.69 - 6.64 (m, 2H), 4.29
(t, 2H, J=5.1 Hz), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.86 (d, 1H,
J=9.0 Hz), 3.73 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.49 (t, 2H, J=5.1 Hz), 3.48 - 3.42 (m,
1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.05 (d, 1H, J=3.7 Hz), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.87 -
1.72 (m, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.1 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 432.3.
(S)-(1-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール(0.11g、0.45mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.081mL、0.45mmol)を、マイクロ波容器内のジオキサン(2mL)中の(3S,4S)-8-(6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(0.050g、0.15mmol)の溶液に添加し、反応物をマイクロ波中で120℃に2時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、反応物を、0~10%MeOH/DCM(添加剤として0.2%NH4OHを含有)を使用するクロマトグラフィーにかけて、純度90%の生成物を得た。物質を、5~95%ACN/水(修飾剤として0.1%TFAを含有)を使用する逆相分取HPLCによりさらに精製した。生成物を含有する画分をNaOHで希釈し、水性層をEtOAcで抽出した。層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、((S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール(0.010g、収率12%)を得た。1H NMR (500 MHz, (CDCl3)) δ 8.75 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.24 -
4.29 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 3.80 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.63 (m,
2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.00 -
1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m ,5 H), 1.30 - 1.26 (m, 4H); m/z (esi/APCI) M+1
= 542.2.
(3S,4S)-8-(6-((2-アミノ-3-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンは、DMA(0.5mL)も反応物に添加しながら(S)-(1-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メタノールを2-アミノ-3-メチルピリジン-4-チオールに置き換えて、実施例71に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 438.2.
7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (br s, 2H), 3.92 -
3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 3H),
1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.21 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 = 416.2.
1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルアゼパン-4-アミン(0.17g、0.42mmol)エナンチオマーは、220nMの波長でモニターして、流速55mL/分で100barの圧力にて45%(2:1)EtOH/ACN 0.2%DEA含有/CO2を使用するAD-Hカラム(2×15cm)を使用して、10mg/mLでロードする0.5mLのメタノールを使用するキラルSFCにより分離した。ピーク1単離物。1H NMR (500 MHz, (CDCl3)) δ 8.66 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (br s, 2H), 3.92 -
3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 3H),
1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.21 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 = 416.2.
1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルアゼパン-4-アミン(0.17g、0.42mmol)エナンチオマーは、220nMの波長でモニターして、流速55mL/分で100barの圧力にて45%(2:1)EtOH/ACN 0.2%DEA含有/CO2を使用するAD-Hカラム(2×15cm)を使用して、10mg/mLでロードする0.5mLのメタノールを使用するキラルSFCにより分離した。ピーク2単離物。1H NMR (500 MHz, (CDCl3))
δ 8.66 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (br s,
2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.77
(m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.20 (s, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 =
416.2.
N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(147μL、0.82mmol)を、0℃に冷却したジオキサン(4mL)中の6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル4-ニトロベンゼンスルホネート(75mg、0.20mmol)の溶液に添加し、続いて(R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド化合物 2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド含有(1:1)(207mg、0.51mmol)を添加した。反応物を60℃で20時間撹拌した。ナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(75mg、0.41mmol)を添加し、反応物を80℃に4時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル(2%NH4OH含有DCM中0~12%MeOH)により精製した。物質をDCM中10%MeOH(2mL)に入れ、ジオキサン中4N HCl(1mL)を添加した。反応物を1時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0~50%ACN:水 0.1%TFA含有)により精製した。画分を合わせ、飽和重炭酸塩を添加した。混合物をDCM中10%MeOH(3×10mL)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)-1’-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-アミン(9.9mg、0.020mmol、収率10%)を得た。1H NMR (500 MHz, (CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 3H) 6.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
4.93 (br s, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.13 (d, J = 15.7
Hz, 1H), 2.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.45 (m,
1H); m/z (esi/APCI) M+1 = 490.1.
4-(4-((2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシドは、ステップBにおいて2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオールを4-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシドに置き換えて、実施例13に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 576.2.
1-(4-((2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールは、ステップBにおいて2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオールを1-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールに置き換えて、実施例13に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 542.2.
(3S,4S)-8-(6-((3-クロロ-2-モルホリノピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンは、ステップBにおいて2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオールを3-クロロ-2-モルホリノピリジン-4-チオールに置き換えて、実施例13に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 528.2.
1-(4-(4-((2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンは、ステップBにおいて2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオールを1-(4-(3-クロロ-4-メルカプトピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンに置き換えて、実施例13に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 569.2.
4-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-アミンは、ステップAにおいてtert-ブチル((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートをtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメートに置き換えて、実施例12に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 388.2.
(3R,4R)-4-アミノ-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-オールは、ステップAにおいてtert-ブチル((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートをtert-ブチル((3R,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバメートに置き換えて、実施例12に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 404.1.
2-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-6-アミンは、ステップAにおいてtert-ブチル((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートをtert-ブチルN-{2-アザスピロ[4.4]ノナン-6-イル}カルバメートに置き換えて、実施例12に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 428.1.
(3S,4R)-4-アミノ-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-オールは、ステップAにおいてtert-ブチル((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートをtert-ブチル((3S,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバメートに置き換えて、実施例12に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 404.1.
4-((2-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-アミンは、ステップAにおいてtert-ブチル((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートをtert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)カルバメートに置き換えて、実施例12に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 374.1.
(CD3)2SO) δ 8.95 (s, 1H),
7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.49 (br s, 2H), 6.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80 (br s, 4H), 3.40 (br s, 2H),
2.60 (br s, 2H), 1.49 (br s, 4H).
水(0.1mL)およびナトリウム(S)-3-クロロ-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-チオレート(0.11g、0.40mmol)を、ジオキサン(2mL)中の(3S,4S)-8-(6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(0.045g、0.14mmol)の溶液に添加し、反応物を90℃に1時間加熱した。ヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.14mmol)、水(0.1mL)およびDMA(200uL)を反応物に添加し、反応物を90℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、残留物を、0~8%MeOH/0.2%NH4OH含有DCMを使用するクロマトグラフィーにかけて、((S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール(0.018g、収率25%)を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 542.2. 1H NMR (500 MHz,
(CDCl3)) δ 8.74 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.52
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.15-4.07
(m, 2H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 6H), 3.68 - 3.59 (m, 3 H),
3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.50 (五重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.09 (六重線, J = 5.8 Hz,
1H), 1.97 - 1.92 (m, 1 H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オールは、ナトリウム(S)-3-クロロ-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-チオレートをナトリウム(S)-3-クロロ-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-チオレートに置き換えて、実施例87に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 528.2.
1-(4-((2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オールは、ナトリウム(S)-3-クロロ-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-チオレートをナトリウム3-クロロ-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-チオレートに置き換えて、実施例87に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 528.2.
ナトリウム3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-チオレート(0.15g、0.75mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.079mL、0.45mmol)を、マイクロ波容器内のDMA(2mL)中の(3S,4S)-8-(6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(0.050g、0.15mmol)の溶液に添加し、反応物を150℃に2時間加熱した。反応物を塩基性水に注ぎ入れ、水性層をEtOAcで抽出した。層を分離した。有機物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。物質を、0~10%MeOH/DCM(修飾剤として0.2%NH4OHを含有)を使用するクロマトグラフィーにかけて、(4-((2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール(0.011g、収率16%)を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 473.2. 1H NMR (500 MHz,
(CDCl3)) δ 8.76 (s, 1H), 8.31 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.85 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m,
1H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.25
(d, J = 6.3 Hz, 3H).
(CDCl3)) δ 8.65 (s, 1H), 7.93 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 4.94 (br s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.68 -
2.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.92 -
1.88 (m 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H).
(d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J= 5.3Hz), 4.96 (s, 2H), 4.85 (s, 2H),
2.79-2.72 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.91 (d, 4H, J=7.3Hz),
1.80-1.73 (m, 2H); m/z (esi/APCI) M+1 =442.2.
(d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.68 (d, 1H, J= 5.3Hz), 4.95 (s, 2H), 4.85 (s, 2H),
3.12-3.05 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.93 (d,
2H, J= 10.6 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 428.2.
7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75
(s, 1H), 4.49 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.50 -
3.41 (m, 2H), 3.17 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.70
(m, 2H), 1.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 10.9 Hz, 2H). m/z (esi) M+1 =
535.5.
7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28 - 3.94 (m, 5H), 2.35
(s, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 2H), 1.05 - 0.92 (m, 3H), 0.25
(s, 3H). m/z (esi) M+1 = 432.4.
7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 6.53 (t, J
= 5.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J
= 9.4, 13.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.0
Hz, 2H), 3.12 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 1H),
1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H). m/z (esi)
M+1 = 534.4.
7.70-7.57 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49-6.39 (m, 3H), 4.49 (t, J =
15.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.31-3.11 (m, 3H), 2.71 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.85
(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), m/z (esi)
M+1 = 515.1.
実施例111に従って調製し、ステップBにおいて第1の溶出ピークを収集した(10mg、収率6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
7.67 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
6.53 - 6.38 (m, 3H), 4.49 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.19 (d, J = 16.0
Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.54 (m, 2H), 1.15 -
1.06 (m, 1H). m/z (esi) M+1 = 515.1.
(m, 2H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.87 (s,
3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H),
1.99-1.80 (m, 2H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H). m/z
(esi) M+1 = 521.2.
(R)-1’-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メトキシ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミンは、実施例115に従い、ステップDにおいてピーク2を収集して調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.06-7.97
(m, 2H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.87 (s,
3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H),
1.99-1.80 (m, 2H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H) m/z
(esi) M+1 = 521.2.
5.3 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 6.49-6.40 (m, 3H), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 2H),
4.02 (s, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 16.3
Hz, 1H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.25 (brs, 1H). m/Z
(esi) (M+1+2) = 511.4.
(R)-1’-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミンは、実施例117に従い、ステップBにおいて第2の溶出ピークを収集して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J =
5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49-6.40 (m, 3H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz,
2H), 4.07 (s, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.85 (d, J =
16.3 Hz, 1H), 2.40-1.98 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H),
1.36-1.18 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H). m/Z (esi) (M+1+2) = 511.4.
(m, 7H), 4.40 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (d,
J = 15.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.70 (t, J =
12.4 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H); m/z (esi)
M+1 = 524.4.
1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.8 Hz ), 7.20 (d, 1H, J= 8.6 Hz),
3.46-3.33 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.25 (s,
3H). m/z (esi) M+1 = 534.1.
7.57 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.43 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J= 5.3 Hz), 4.65 (m, 1H),
4.29 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 3H), 1.61-1.46 (m, 2H),
1.37 (d, 3H, J=6.7 Hz). m/Z (esi) (M+1) = 402.1.
ジオキサン(2mL)中の6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル4-ニトロベンゼンスルホネート(75mg、0.21mmol)の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(184μL、1.02mmol)およびtert-ブチル((2R,4S)-2-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(48mg、0.23mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。ナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(112mg、0.61mmol)を添加し、反応物を75℃に18時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル(DCM中0~12%MeOH)により精製して、boc生成物を得た。物質をDCM(2mL)に入れ、4N HCl(1mL)を添加し、反応物を4時間撹拌した。反応物を濃縮して、4-((2-((2R,4S)-4-アミノ-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-アミン二塩酸塩(47.1mg、0.12mmol、収率57%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.21 (bs, 3H), 8.07 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.13 (m,
1H), 4.62 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81-1.70 (m,
1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.24 (d, 3H, J=6.8 Hz). m/Z (esi) (M+1) = 402.1.
MeOD) δ 8.64 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.99 Hz, 1H),
7.35-7.12 (m, 9H), 4.39 (d, J= 8.99 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.32 (dd, J =
26.07, 8.47, 2H), 3.15 (d, J = 15.83 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 15.83 Hz, 1H), 1.83
(dt, J = 39.1, 12.37 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.39 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 13.39
Hz, 1H).
= 5.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 -
7.30 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.59 (d, J = 10.2 Hz,
1 H), 4.40 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 3.61 - 3.51 (m, 2 H). m/z
(esi/APCI) M+1 =462.1.
= 3.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (s,
1 H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 4.51 (m, 2 H),
4.05 (s, 1 H), 3.36 (q, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.25 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.92 (d,
J = 16.4 Hz, 1 H), 1.93 (dd, J = 23.7, 11.3 Hz, 1 H), 1.82 (dd, J = 24.9, 12.5
Hz, 1 H), 1.76 - 1.67 (m, 2 H), 1.43 (d, J = 13.1 Hz, 1 H). m/z (esi/APCI) M+1
=491.1.
tert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4-メチル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート(50mg、0.12mmol)をDCM(3mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1mL)を溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、Et2O(10mL)を添加した。形成された白色固体を濾過し、乾燥させ、次いでジオキサン(3mL)中に懸濁させ、トリエチルアミン(31mg、0.31mmol)を混合物に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(33mg、0.10mmol)を添加し、反応物を50℃に加熱し、1時間撹拌した。ナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(19mg、0.10mmol)を添加し、反応物を90℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでこれを水(10mL)でクエンチし、混合物をDCM/IPA混合物(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、12gのシリカゲルカラム(MeOH/DCM 1~15%)を使用して精製して、(S)-1’-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-アミン(21mg、0.042mmol、収率40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.51 (d, J
= 8.9 Hz, 1 H), 7.17 (s, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H),
4.42 (s, 2 H), 4.02 (s, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 3.05 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 2.68
(d, J = 15.4 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.89 (dt, J = 23.8, 12.0 Hz, 2 H), 1.69
(d, J = 12.7 Hz, 1 H). m/z (esi/APCI) M+1 =504.1.
tert-ブチル(S)-(1’-(6-メルカプトピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-イル)カルバメート(30mg、0.065mmol)をDCM(2mL)に溶解し、NCS(13mg、0.097mmol)を窒素下で溶液に添加した。20分間撹拌した後、6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(9.9mg、0.065mmol)を添加し、反応物を20分間撹拌した。反応物を50℃に1.5時間加熱し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、有機層を蒸発させて、黄色残留物を得、これをDCM(2mL)に溶解した。TFA(0.1mL)を混合物に添加し、室温で1.5時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物を飽和NaHCO3で中和し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、黄色残留物を得、これを12gのシリカゲルカラム(MeOH/DCM 1~20%)で精製して、(S)-1’-(6-((6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-アミン(4mg、0.0078mmol、収率12%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.69 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.77
(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 9.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.28 (m, 2 H),
7.24 - 7.19 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.37 (t, J = 11.8 Hz, 2 H),
3.99 (s, 1 H), 3.34 (ddd, J = 25.4, 13.6, 3.2 Hz, 2 H), 3.10 (d, J = 15.6 Hz, 1
H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 1.95 - 1.75 (m, 2 H), 1.66 (d, J = 13.4 Hz, 1
H), 1.42 (d, J = 14.9 Hz, 1 H). m/z (esi/APCI) M+1 =515.2.
δ 8.97 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.78 (d, 1H,
J=5.2), 7.57 (d, 1H, J= 8.4), 6.44 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 3.8 (bs,
4H), 3.61 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 1.97 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.71 (m, 5H), 1.62
(m, 2H); m/z (esi/APCI) M+1 = 432.1.
δ 8.96 (bs, 1H), 7.96 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.77 (d, 2H,
J=5.2), 7.58 (d, 2H, J= 8.6), 6.44 (s, 2H), 6.39 (d, 2H, J=5.2 Hz), 4.1 (d, 2H,
J=12.5), 3.61 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (s, 1H), 1.15 (m, 6H); m/z (esi/APCI)
M+1 = 460.1.
δ 8.95 (bs, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.77 (d, 2H,
J=5.0), 7.58 (d, 2H, 8.6), 6.43 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.1 (4, 2H, J= 5.4 Hz),
3.60 (d, 1H, J= 13.69 Hz), 3.55 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.27 (m, 4H), 1.62 (t,
3H, J= 7.62 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 416.1.
(3S,4S)-8-(6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(実施例13、ステップA)(.051g、0.15mmol)およびメチル3-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)チオ)プロパノエート(0.044g、0.18mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(0.77mL、0.15mmol)に溶解した。カリウムtert-ブトキシド(0.15mL、0.15mmol)1M溶液を混合物に添加した。得られた溶液を100℃で終夜撹拌した。粗反応物を濃縮し、40gのシリカゲルカラムにロードした。所望の生成物を0~20%MeOH:0.2%NH4OH含有DCMの勾配で単離して、(3S,4S)-8-(6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(.016g、0.035mmol、収率23%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.93 (bs, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.6 Hz),
4.05 (m, 4H), 3.68 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 3.53 (m, 4H), 1.7 (m, 1H), 1.66 (m, 1H),
1.51 (m, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.06 (d, 4H, J= 6.4 Hz); m/z (esi/APCI) M+1
= 430.1.
δ 9.06 (bs, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (d,
1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.46 (m, 2H), 4.51
(m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.17 (m, 2H);
m/z (esi/APCI) M+1 = 492.1.
δ 9.07 (s, 1H), 8.62 (bs, 2H), 8.617 (d, 1H), 8.02 (m,
2H), 7.6 (d, 1H), 6.65 (bs, 5H), 6.2 (bs, 1H), 4.53 (m, 4H), 3.14 (d, 2H), 1.85
(m, 2H), 1.62 (m, 2H); m/z (esi/APCI) M+1 = 491.1.
7.50 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.64 (d, 1H, 5.5 Hz), 5.41 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.81
(m, 2H), 3.75 (d, 2H, J=6.7 Hz), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.40 (s,
6H), 1.24 (s, 3H). m/z (esi/APCI) M+1 = 483.2.
(3S,4S)-8-(6-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンは、ステップBにおいて1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,5]ナフチリジンに置き換えて、実施例69に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 432.3.
(3S,4S)-8-(6-((2-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンは、ステップBにおいて2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオールを2-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-チオールに置き換えて、実施例13に従って調製した。加えて、ステップBにおける最終生成物をHPLC(0.1%TFA修飾剤含有水中5~95%ACN)により精製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 492.2.
7.60 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.63 (bs, 2H), 6.36 (d, 1H, J= 5.3 Hz), 3.91-3.70 (m,
4H), 3.31 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.13 (bs, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.32 (d, 1H, J=
9.6 Hz). m/z (esi/APCI) M+1 = 400.1.
tert-ブチル((1R,5S,6r)-3-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)カルバメートは、TFAによるステップBにおける脱保護を行わなかったこと以外は、実施例121に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 500.2.
7.22 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 8.6), 4.07-3.95 (m, 3H), 3.66 (d, 1H,
J= 8.4 Hz), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.46 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 2.88 (d, 1H, J= 5.3
Hz), 2.23 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.06 (d, 3H, J=
6.5 Hz). m/z (esi/APCI) M+1 = 462.2.
(3S,4S)-8-(6-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンは、ステップAにおいてメチル3-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエートをメチル3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエートに置き換えて、実施例139に従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 463.2.
J= 8.6 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J= 8.6), 6.26 (m, 1H), 4.09-3.94 (m,
3H), 3.66 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 3.47 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 2.89 (d, 1H, J= 5.3 Hz),
1.80-1.42 (m, 5H), 1.06 (d, 3H, J= 6.5 Hz). m/z (esi/APCI) M+1 = 466.2.
(d, 1H, J= 8.6), 7.34-7.15 (m, 5H), 6.89 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 6.65 (bs, 4H),
4.48 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (d, 1H, J= 15.7 Hz), 2.70 (d,
1H, J=15.5 Hz), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). m/z (esi/APCI)
M+1 = 532.2.
DMA(1mL)中の6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.18g、0.57mmol)の溶液に、4-メチルピペリジン(0.057g、0.57mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.60mL、3.4mmol)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物に、2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオール(0.092g、0.57mmol)を添加し、反応物をマイクロ波中で120℃に2時間加熱した。反応物を冷却し、水に注ぎ入れ、水層をEtOAcで抽出し、層を分離した。有機物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。物質を、溶離液として0~100%EtOAc/DCMを使用するクロマトグラフィーにかけて、3-クロロ-4-((2-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)ピリジン-2-アミン(0.023g、収率10%)を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 387.1; 1H NMR (400 MHz, (CDCl3)
δ 8.73 (s, 1H), 7.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H),
4.58 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz,
2H), 1.78- 1.69 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.0 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
(3S,4S)-8-(6-((2-アミノ-5-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンは、溶媒としてジオキサンをDMAに置き換え、反応温度を150℃に上昇させて、実施例71に従って作製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 558.2.
δ 8.75 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.69
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 3H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.38 (m,
4H), 3.10 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H),
1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 1H).
1-(6-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルアゼパン-4-アミンは、反応物をマイクロ波中で150℃に2時間加熱する間に、ステップ2において2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオールを3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-チオールに置き換えて、実施例73に従って作製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 430.2. 1H NMR (400 MHz, (CDCl3)
δ 8.43 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.13 - 5.1 (m,
1H), 3.91 - 3.73 (m, 4H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.90 -
1.75 (m, 4H), 1.67 - 1.52 (m, 3H), 1.26 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).
1-(6-((3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルアゼパン-4-アミンは、反応物をマイクロ波中で100℃に6時間加熱する間に、ステップ2において2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオールを3-クロロ-2-メチルピリジン-4-チオールに置き換えて、実施例73に従って作製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 415.2. 1H NMR (400 MHz, (CDCl3)
δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.92 -
3.75 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.66 -
1.51 (m, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.19 (s, 3h).
1-(6-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルアゼパン-4-アミンエナンチオマーは、220nMの波長でモニターして、IG(2×15cm)カラムに4mg/mLでロードする2mLのメタノールを使用し、50mL/分の流速で100barの圧力にて0.2%DEA含有50%イソプロパノール/CO2で溶出するキラルSFCにより分離した。ピーク1単離物。m/z (esi/APCI) M+1 = 430.2. 1H NMR (400 MHz, (CDCl3)
δ 8.62 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 - 5.09
(m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H),
1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).
1-(6-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルアゼパン-4-アミンエナンチオマーは、220nMの波長でモニターして、IG(2×15cm)カラムを使用し、4mg/mLでロードする2mLのメタノールを使用し、流速50mL/分で100barの圧力にて0.2%DEA含有50%イソプロパノール/CO2で溶出するキラルSFCにより分離した。ピーク2単離物。m/z (esi/APCI) M+1 = 430.2. 1H NMR (400 MHz, (CDCl3)
δ 8.62 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.09
(m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H),
1.92 - 1.6z3 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).
1-(6-((3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルアゼパン-4-アミンエナンチオマーは、220nMの波長でモニターして、AD-H(2×15cm)カラムを使用し、6mg/mLでロードする1.5mLのメタノールを使用し、70mL/分の流速で100barの圧力にて0.1%DEA含有40%メタノール/CO2で溶出するキラルSFCにより分離した。ピーク1単離物。m/z (esi/APCI) M+1 = 415.1. 1H NMR (500 MHz, (CDCl3)
8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 4H), 2.64 (s,
3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 1.26 (m,
1H), 1.19 (s, 3h).
1-(6-((3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルアゼパン-4-アミンエナンチオマーは、220nMの波長でモニターして、AD-H(2×15cm)カラムを使用し、6mg/mLでロードする1.5mLのメタノールを使用し、70mL/分の流速で100barの圧力にて0.1%DEA含有40%メタノール/CO2で溶出するキラルSFCにより分離した。ピーク2単離物。m/z (esi/APCI) M+1 = 415.2. 1H NMR (500 MHz, (CDCl3)
8.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 4H), 2.66 (s,
3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.26 (m,
1H), 1.19 (s, 3h).
1H, J= 7.4 Hz), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H),
3.86-3.78 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.24 (s, 1H); m/z
(esi/APCI) M+1 = 372.2.
マイクロ波管内のジオキサン(0.9mL)中の(3S,4S)-8-(6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(30mg、0.09mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(63μL、0.36mmol)、炭酸セシウム(117mg、0.36mmol)および2-アミノ-3-メトキシピリジン-4-チオール(14mg、0.09mmol)を添加し、反応物を150℃で4時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(0~100%EtOAc/ヘキサン)、(3S,4S)-8-(6-((2-アミノ-3-メトキシピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(4mg、収率10%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.75 (d, 1H, 5.4 Hz), 7.41
(d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 4.76 (s, 1H), 4.22-4.03 (m, 4H),
3.86 (s, 3H), 3.83 (d, 1H, J=8.9 Hz), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H),
3.55-3.47 (m, 1H), 3.01 (d, 1H, J= 4.6 Hz), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.81-1.69 (m,
3H), 1.24 (d, 3H, J=6.4 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 454.2.
1H, J=8.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.93 (s, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.65 (
t, 2H, J=6.7 Hz), 3.57 ( t, 2H, J=11.1 Hz), 3.48 (s, 2H), 2.29 (t, 2H, J=6.9
Hz), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.39 (s, 2H); m/z (esi/APCI) M+1 =
414.2.
(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J=7.1 Hz), 6.79 (d, 1H,
J=7.8 Hz), 6.46 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J=4.8 Hz), 4.46 (d, 2H, J=10.6 Hz), 3.83
(s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (d, 1H, J=11.9 Hz), 3.03 (d, 1H,
J=15.1 Hz), 2.56 (s, 1H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.56 (d, 1H, J=13.3 Hz), 1.23 (s,
1H); m/z (esi/APCI) M+1 = 520.2.
9.03 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.71 (d, 1H,
J=8.5 Hz), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.61-6.54 (m, 2H), 4.45 (d, 2H, J=12.2 Hz), 3.75
(s, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.99 (d, 1H, J=14.8 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.57 (s,
1H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.54 (d, 1H, J=13.1 Hz), 1.22 (d, 2H, J=12.1 Hz); m/z
(esi/APCI) M+1 = 505.2.
(3S,4S)-8-(6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(30mg、0.090mmol)[実施例4、ステップA]およびメチル3-((7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(45.5mg、0.18mmol)をDMF(1mL)に溶解し、窒素を通して2分間バブリングした。カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(180μL、0.180mmol)を添加し、100℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、水(10mL)で希釈し、ブラインとEtOAcとの間で分配した。水性層を大きなSCXカラムに注ぎ、MeOH、次いで1:1 MeOH:MeOH中7N NH3でフラッシュした。生成物を含有する画分を濃縮し、シリカゲル(NH3含有DCM中5~20%MeOH)で精製して、4-((2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)チオ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール(11.0mg、0.024mmol、収率26%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 6.6 Hz, 1H),
4.22 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (d, H = 8.8 Hz, 1H),
3.64 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.99 (ddd, 16.6, 9.0, 3.7
Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85-1.71 (m,
3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 質量スペクトル: m/z = 465.2 (M+H).
5.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz,
1H), 6.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.03 (s, 1H),
3.51-3.40 (m, 4H), 3.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.06
(m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.41 (m, 1H). 質量スペクトル: m/z =
491.1 (M+H).
7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.97 (br
s, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H),
2.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.43 (m, 1H). 質量スペクトル: m/z = 524.1 (M+H).
Claims (51)
- 式Iaから選択される化合物:
X1は、CHおよびNから選択され、
X2は、CHおよびNから選択され、
X3は、CHおよびNから選択され、
L1は、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1は、フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、二環式ヘテロシクリル、および二環式ヘテロアリールから選択され、
フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、二環式ヘテロシクリル、および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン;OH;オキソ;シアノ;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよいアルキル;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい-O(アルキル);NHRa;およびハロゲン、シアノ、OH、またはOHもしくはオキソで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいヘテロ環からなる群から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R2は、
X11は、CR13R14、SiR13R14、NH、およびOから選択され、
X12は、CHR15およびNHから選択され、X11およびX12の一方または両方が、炭素でなければならず、
R10は、水素およびアルキルから選択され、
R11は、水素、OH、およびCH2NH2から選択され、
R12、R16、およびR17は、水素であり、
R13は、水素、OH、および(C0~C3アルキル)NRbRcから選択され、
R14は、水素;OH;ハロゲン、OH、メチル、OCH3で置換されていてもよいアルキル;およびヘテロアリールから選択され、
R15は、水素またはNH2から選択され、
または、次の群の1つが、一緒になっている場合もあり、すなわち、
R10とR11が、CH2NHCH2として一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R10とR15が、アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR12が、NH2で置換されているアルキルとして一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、
R13とR14が、シクロアルキル、ヘテロ環、二環式炭素環、および二環式ヘテロ環から選択される基として一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、シクロアルキル、ヘテロ環、炭素環、およびヘテロ環は、F、Cl、OH、OCH3、CN、メチル、またはNH2で置換されていてもよく、
R10とR16が、アルキル、O、またはNHとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR15が、アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR16が、アルキルまたはOとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR17が、アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、または
R13とR15が、NHCH2、またはNH2で置換されているシクロアルキルとして一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R48は、水素およびメチルから選択され、
Raは、水素;OH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいアルキル;またはシクロプロピルであり、
RbおよびRcは、水素、アルキル、およびBoc基から独立に選択され、
a、b、c、およびdは、0および1から選択される]。 - X1が、CHおよびNから選択され、
X2が、CHおよびNから選択され、
X3が、CHおよびNから選択され、
L1が、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1が、フェニル;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~4個のヘテロ原子を含んでいる5~6員ヘテロアリール;10員二環式アリール;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロシクリル;および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールから選択され、
フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、二環式ヘテロシクリル、および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン;OH;オキソ;シアノ;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよいC1~C3アルキル;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル);NHRa;およびハロゲン、シアノ、OH、またはOHもしくはオキソで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、窒素、酸素、硫黄、およびSO2から選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環からなる群から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R2が、
X11は、CR13R14、SiR13R14、NH、およびOから選択され、
X12は、CHR15およびNHから選択され、X11およびX12の一方または両方が、炭素でなければならず、
R10は、水素およびC1~C3アルキルから選択され、
R11は、水素、OH、およびCH2NH2から選択され、
R12、R16、およびR17は、水素であり、
R13は、水素、OH、および(C0~C3アルキル)NRbRcから選択され、
R14は、水素;OH;ハロゲン、OH、メチル、OCH3で置換されていてもよいC1~C3アルキル;および窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる5~6員ヘテロアリールから選択され、
R15は、水素またはNH2から選択され、
または、次の群の1つが、一緒になっている場合もあり、すなわち、
R10とR11が、CH2NHCH2として一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R10とR15が、C1~C4アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR12が、NH2で置換されているC1~C4アルキルとして一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、
R13とR14が、C3~C6シクロアルキル;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる4~6員ヘテロ環;飽和または部分的不飽和の8~10員二環式炭素環;および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる飽和または部分的不飽和の8~10員二環式ヘテロ環から選択される基として一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、シクロアルキル、ヘテロ環、二環式炭素環、および二環式ヘテロ環は、F、Cl、OH、OCH3、CN、メチル、またはNH2で置換されていてもよく、
R10とR16が、C1~C4アルキル、O、またはNHとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR15が、C1~C4アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR16が、C1~C4アルキルまたはOとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR17が、C1~C4アルキルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、または
R13とR15が、NHCH2、またはNH2で置換されているC3~C6シクロアルキルとして一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R48が、水素およびメチルから選択され、
Raは、水素;OH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C4アルキル;またはシクロプロピルであり、
RbおよびRcは、水素、C1~C3アルキル、およびBoc基から独立に選択され、
a、b、c、およびdは、0および1から選択される、請求項1に記載の化合物。 - X1がCH、X2がN、X3がNであるか、またはX1がN、X2がN、X3がCHであるか、またはX1がCH、X2がCH、X3がNであり、L1は、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1が、(a)ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1~C3アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル)、およびシアノからなる群から選択される1~3つの置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)ハロゲン;ハロゲンまたはOHで置換されていてもよいC1~C3アルキル;メトキシ;NHRa;およびOH、またはOHもしくはオキソで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、窒素、酸素、およびSO2から選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環から選択される1~3つの基で置換されていてもよい、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含んでいる6員ヘテロアリール、(c)10員二環式アリール、(d)ハロゲン、OH、またはオキソで置換されていてもよい、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含んでいる10員二環式ヘテロシクリル、および(e)ハロゲン;シアノ;アミノ;またはハロゲンで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよい、1個~3個の窒素ヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2が、
X11は、CR13R14、SiR13R14、NH、およびOから選択され、
X12は、CHR15およびNHから選択され、X11およびX12の一方または両方が、炭素でなければならず、
R10は、水素およびメチルから選択され、
R11は、水素、OH、およびCH2NH2から選択され、
R12、R16、およびR17は、水素であり、
R13は、水素、OH、CH2NH2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(NH2)(CH3)2、またはNHBocから選択され、
R14は、水素、OH、メチル、エチル、プロピル、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、および-(CH2)ピリジン-2-イルから選択され、
R15は、水素またはNH2から選択され、
または、次の群の1つが、一緒になっている場合もあり、すなわち、
R10とR11が、CH2NHCH2として一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R10とR15が、エチルまたはプロピルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR12が、NH2で置換されているシクロブタンとして一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、
R13とR14が、F、Cl、OH、OCH3、CN、メチル、またはNH2で置換されていてもよい、シクロペンチル、テトラヒドロフラン、アゼチジン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、またはビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエンから選択される基として一緒になって、スピロ環を形成している場合もあり、
R10とR16が、メチル、エチル、プロピル、O、またはNHとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR15が、メチルまたはエチルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR16が、メチル、エチル、またはOとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、
R11とR17が、エチルとして一緒になって、架橋二環を形成している場合もあり、または
R13とR15が、NHCH2、またはNH2で置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシルとして一緒になって、縮合二環を形成している場合もあり、
R48が、水素およびメチルから選択され、
Raは、水素;OH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C4アルキル;またはシクロプロピルであり、
a、b、c、およびdは、0および1から選択される、請求項1に記載の化合物。 - X1が、CHおよびNから選択され、X2が、CHおよびNから選択され、X3が、CHおよびNから選択され、X1、X2、およびX3の1つまたは2つだけがNであってもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が、CHおよびNから選択され、X2が、CHおよびNから選択され、X3が、CHおよびNから選択され、X1、X2、およびX3の1つだけがNであってもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、直接の結合およびSから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、直接の結合である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- L1がSである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、フェニル、2,3-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-3-メトキシフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル、2,3-ジクロロ-4-メトキシフェニル、2-クロロ-3-シアノフェニル、2-クロロ-3-フルオロフェニル、2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)、3-クロロ-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル、6-アミノ-2,3-ジクロロピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、2-アミノ-3-メチルピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-モルホリノピリジン-4-イル、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-クロロピリジン-4-イル、3-クロロ-2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル、2-アミノピリジン-3-イル、6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル、6-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル、2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル、3-クロロ-2-((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、2,3-ジメチルピリジン-4-イル、2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル、6-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、2-アミノ-5-クロロピリジン-4-イル、6-アミノ-4,5-ジクロロピリジン-3-イル、6-アミノ-3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル、2-アミノ-3-メトキシピリジン-4-イル、6-アミノ-5-クロロピリミジン-4-イル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、3-クロロ-2-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル、3-フルオロピリジン-4-イル、3-クロロピリジン-4-イル、3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-((2-シアノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-((3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル、2-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル、3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル、3,3-ジフルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-4-イル、ナフタレン-1-イル、1-メチル-1H-インダゾール-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル、イソキノリン-8-イル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル、6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル、1,8-ナフチリジン-4-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルおよび5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルからなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R48が水素である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例1~221から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式Iから選択される化合物:
X1は、CHおよびNから選択され、
X2は、CHおよびNから選択され、
X3は、CHおよびNから選択され、
L1は、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1は、フェニル;窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~4個のヘテロ原子を含んでいる5~6員ヘテロアリール;10員二環式アリール;および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~3個のヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールから選択され、
フェニル、ヘテロアリール、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン;シアノ;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよいC1~C3アルキル;ハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル);NHRa;およびハロゲン、シアノ、またはOHで置換されていてもよい、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環からなる群から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R2は、
R3およびR4は、水素およびメチルから独立に選択され、
R5は、水素、メチル、OH、およびCH2OHからなる群から選択され、
Raは、水素、またはOH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C3アルキルであり、
X10は、CHまたはOであり、
xは、1または2であり、
yは、1または2であり、
zは、0または1である]。 - X1がCH、X2がN、X3がNであるか、またはX1がN、X2がN、X3がCHであるか、またはX1がCH、X2がCH、X3がNであり、
L1が、直接の結合、S、CH2、O、またはNHから選択され、
R1が、(a)ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1~C3アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル)、およびシアノからなる群から選択される1~3つの置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)ハロゲン;メトキシ;NHRa;およびOHで置換されていてもよい、1個の窒素ヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環から選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、1個の窒素ヘテロ原子を含んでいる6員ヘテロアリール、(c)10員二環式アリール、および(d)C1~C3アルキルで置換されていてもよい、1個~3個の窒素ヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2が、
R3およびR4は、水素およびメチルから独立に選択され、
R5は、水素、メチル、OH、およびCH2OHからなる群から選択され、
Raは、水素、またはOH、メトキシ、ハロゲン、もしくはシアノで置換されていてもよいC1~C3アルキルであり、
zは、0または1である、請求項16に記載の化合物。 - X1が、CHおよびNから選択され、X2が、CHおよびNから選択され、X3が、CHおよびNから選択され、X1、X2、およびX3の1つまたは2つだけがNであってもよい、請求項16に記載の化合物。
- X1が、CHおよびNから選択され、X2が、CHおよびNから選択され、X3が、CHおよびNから選択され、X1、X2、およびX3の1つだけがNであってもよい、請求項16に記載の化合物。
- L1が、直接の結合およびSから選択される、請求項16から22のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、直接の結合である、請求項16から22のいずれか一項に記載の化合物。
- L1がSである、請求項16から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、(a)ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1~C3アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O(C1~C3アルキル)、およびシアノからなる群から選択される1~3つの置換基で置換されていてもよいフェニル、(b)ハロゲン;メトキシ;NHRa;およびOHで置換されていてもよい、1個の窒素ヘテロ原子を含んでいる3~6員ヘテロ環から選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、1個の窒素ヘテロ原子を含んでいる6員ヘテロアリール、(c)10員二環式アリール、および(d)C1~C3アルキルで置換されていてもよい、1個~3個の窒素ヘテロ原子を含んでいる9~10員二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項16から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、2,3-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-3-メトキシフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル、2,3-ジクロロ-4-メトキシフェニル、2-クロロ-3-シアノフェニル、2-クロロ-3-フルオロフェニル、2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)、3-クロロ-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-4-イル、ナフタレン-1-イル、1-メチル-1H-インダゾール-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イルおよびイソキノリン-8-イルからなる群から選択される、請求項16から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が水素である、請求項16から34のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4がメチルである、請求項16から34のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素であり、R4がメチルである、請求項16から34のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる少なくとも1種の担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 過剰増殖性疾患の治療において使用するための、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 医薬品として使用するための、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物。
- 療法において使用するための、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物。
- 過剰増殖性疾患の治療において使用するための、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物。
- 細胞においてSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法であって、細胞を、請求項1から37に記載の化合物で処理することを含む方法。
- それを必要とする患者においてSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法であって、患者に、請求項1から37に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- それを必要とする患者において、過剰増殖性障害を治療する、またはその重症度を改善する方法であって、患者に、請求項1から37に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 過剰増殖性疾患が、黒色腫、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍(真性多血症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症など)、乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、頭頚部扁平上皮癌、神経膠芽腫、未分化大細胞リンパ腫、甲状腺癌、およびスピッツ様腫瘍(spitzoid neoplasm)からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 過剰増殖性疾患が、神経線維腫症およびヌーナン症候群からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物が、過剰増殖性障害の治療または改善に使用される他の少なくとも1種の化学療法薬と共投与される、請求項45から49のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性疾患の治療において使用するための、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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