KR102649419B1 - 단백질 티로신 포스파타제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 이는 과증식성 질환의 치료에 유용하다. 포유동물 세포에서 이러한 장애 또는 관련된 병리적 상태의 생체 외, 제자리(in situ) 및 생체 내 진단, 예방 또는 치료하기 위한 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용법이 제시된다:
[화학식 Ia]

Description

단백질 티로신 포스파타제 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 출원은 2019년 10월 16일 출원된 US 62/916,119를 우선권 주장하고, 또한, 2018년 10월 17일 출원된 US 62/746,952를 우선권 주장한다. 참조 인용된 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 혼입된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 SHP2를 억제하는 화합물에 관한 것이고, 과증식성 및 신생물성 질환의 치료에 유용한다. 또한, 본 발명은 암 또는 과증식성 질환을 본 발명의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다.
SHP2는 PTPN11 유전자에 의해 암호화되는 Src 상동성 2(SH2) 도메인을 함유하는 단백질 티로신 포스파타제(PTP)이다. SHP2는 증식, 분화, 세포 주기의 유지보수 및 이동을 비롯한 다수의 세포 기능에 기여한다. SHP2는 폭넓은 수용체 티로신 키나제 및 기타 신호 변환인자(transducer)의 암 생물학적 다운스트림의 주요 신호전달 케스캐이드인 Ras/ERK1/2 경로의 완전한 활성화에 필요하다. 또한, SHP2는 PI3K/AKT, JAK/STAT, JNK 및 NF-κB 신호전달을 촉진하는 것으로 제시된 바 있는데, 이는 인체의 다양한 암하고도 관련되어 있다. 문헌[Frankson, Rochelle, et al. "Therapeutic Targeting of Oncogenic Tyrosine Phosphatases." Cancer Research. Vol. 77, No. 21 (2017): pp. 5701-5705]; 문헌[Fedele, Carmine, et al. "SHP2 Inhibition Prevents Adaptive Resistance to MEK inhibitors in Multiple Cancer Models." Cancer Discovery. Vol. 8, No. 10 (2018): pp. 1237-49]; 및 문헌[Nichols, Robert J., et al. "Efficacy of SHP2 phosphatase inhibition in cancers with nucleotide-cycling oncogenic RAS, RAS-GTP dependent oncogenic BRAF and NF1 loss." bioRxiv 188730; doi: https://doi.org/10.1101/188730]을 참고한다.
따라서, SHP2의 소분자 억제제는 다양한 암, 예컨대 흑색종, 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수증식성 신생물증(예컨대 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증 및 일차성 골수섬유증), 유방암, 폐암, 간암, 대장암, 식도암, 위암, 두경부 편평세포 암종, 교모세포종, 퇴행성 거대세포 림프종, 갑상선 암종 및 스피트조이드 신생물증(spitzoid neoplasm), 및 과증식성 질환이 신경섬유종증 및 누난 증후군을 치료하는데 유용할 것이다.
SHP2 억제제는 공지되어 있고, 예컨대 WO 2015/107493; WO 2015/107494; WO 2015/107495; WO 2016/203404; WO 2016/203405; WO 2016/203406; WO 2017/210134; WO 2017/211303; WO 2017/216706; WO 2018/013597; WO 2018/057884; WO 2018/081091; WO 2018/136264; WO 2018/136265; 및 WO 2018/172984를 참고한다. 그러나, 화합물을 승인된 의약으로 개발하는데 어려움이 있음이 주지되어 있다(문헌[DiMasi, Joseph A. "Success rates for new drugs entering clinical testing in the United States." Clinical Pharmacology & Therapeutics. Vol. 58, no. 1 (1995): pp. 1-14]; 및 문헌[Scannell, JW, Bosley J. "When Quality Beats Quantity: Decision Theory, Drug Discovery, and the Reproducibility Crisis." PloS ONE 11(2) (2016): e0147215. doi: 10.1371/journal.pone.0147215] 참고).
암 및 과증식성 병태에 사용될 수 있는 새롭고 신규한 치료제에 대한 필요가 계속되고 있다. 신규한 약학 화합물의 설계 및 개발이 필수적이다.
보다 구체적으로는, 하나의 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 I]
Figure 112021055732368-pct00001
상기 식에서, X1, X2, X3, L1, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양상은 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
또다른 양상은 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 요하는 환자에게 투여함으로써 과증식성 장애를 치료하는 방법을 제시한다. 상기 화합물은 단독투여되거나 하나 이상의 기타 과증식-방지 화합물 또는 화학요법 화합물과 동반투여될 수 있다.
또다른 양상은 SHP2 키나제 활성을 약화시키거나 제거하는 효과량으로 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로 세포를 치료하는 단계를 포함하는 상기 세포에서 SHP2 단백질 티로신 포스파타제를 억제하는 방법을 제시한다.
또다른 양상은 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 요하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 SHP2에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다. 상기 질환 및 장애의 예는 비한정적으로 과증식성 장애, 예컨대 암을 포함한다.
또다른 양상은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 요하는 포유동물에게 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가 화합물과의 조합으로 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다.
또다른 양상은 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하는 방법을 제시한다.
또다른 양상은 과증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양상은 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
또다른 양상은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다.
또다른 양상은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 제조를 위한 중간체를 제시한다. 상기 화학식의 특정 화합물은 상기 화학식의 다른 화합물을 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
또다른 양상은 본원에 기재된 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.
이후로 특정 양태가 구체적으로 언급될 것이고, 이의 예는 동반되는 구조 및 화학식에 예시된다. 수치화된 양태가 기재될 것이고, 이러한 양태에 본 발명에 한정되도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범주 내에 포함되는 모든 대체물, 변형물 및 등가물을 포괄하도록 의도된 것이다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사 또는 등가인 다수의 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질에 결코 한정되지 않는다. 하나 이상의 혼입되는 문헌 및 유사물이 정의된 용어, 용어의 용법 또는 기재된 기법 등을 비롯한 본원과 상이하거나 상충하는 경우, 본원의 것이 적용된다.
정의
본원에 사용된 단수의 실체는 하나 이상의 실체를 지칭하는데, 예컨대 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 따라서, 단수형 용어, 및 "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"로 수식되는 상기 용어는 본원에서 상호대체가능하게 사용된다.
어구 "본원에 정의된"은 발명의 설명 또는 청구범위에 제시된 각각의 군에 대한 광의의 정의를 지칭한다. 하기 제시되는 모든 기타 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있는 명확히 정의되지 않은 치환기는 발명의 설명에 제시된 광의의 정의를 적용한다.
본원에서 전환어구 또는 청구범위 본문에 사용된 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방-종결(open-ended) 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 이해되어야 한다. 방법의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 방법이 제시된 단계들을 적어도 포함하되 추가적인 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 화합물 또는 조성물이 제시된 특징부 또는 성분들을 적어도 포함하되, 추가 특징부 또는 성분들도 포함할 수 있음을 의미한다. 또한, 용어 "포함한다" 및 "비롯한(포함하는)"는 발명의 설명 및 하기 청구범위에 사용될 때, 언급된 특징부, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 특정하는 것으로 의도된 것이되, 하나 이상의 다른 특징부, 정수, 성분, 단계 또는 군의 존재 또는 추가를 금하지는 않는다.
본원에서 용어 "독립적으로"는 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 상관 없이 변수가 임의의 한 경우에 적용됨을 나타내도록 사용된다. 따라서, R"이 2회 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로서 정의되는 화합물에서, R" 둘다는 탄소일 수 있거나, R" 둘다는 질소 일수 있거나, R" 중 하나는 탄소 다른 하나는 질소일 수 있다.
임의의 변수(예컨대 R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)이 본 발명에서 사용되거나 청구되는 화합물을 묘사하고 설명하는 임의의 잔기 또는 화합물에서 1회 초과로 사용될 때, 각각의 경우에서 이의 정의는 매번의 다른 경우에서 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속으로 기재되는 경우 또는 상황이 일어날 수 있되 필연적으로 일어나지는 않음을 의미하고, 이러한 기재는 상기 경우 또는 상황이 일어나지 않는 경우도 포함한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 혼입할 수 있음을 의미한다.
본원에서 용어 "약"은 대략, 근처, 어림잡아 또는 근사를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 결부되어 사용될 때, 이는 제시되는 수치 값의 상한 및 하한에 이르는 범위가 되도록 수식한다. 일반적으로, 본원에서 용어 "약"은 20%의 분산에 의한 언급되는 값의 상위 및 하위 수치 값을 수식한다.
본원에 사용된 변수에 대한 수치 범위의 제시는 본 발명이 상기 범위 내의 임의의 값과 동일한 변수에 의해 실시될 수 있음을 전달하도록 의도된 것이다. 따라서, 본질적으로 별개인 변수의 경우, 상기 변수는 상기 수치 범위의 종점들을 포함한 상기 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속적인 변수의 경우, 상기 변수는 상기 수치 범위의 종점들을 포함한 상기 수치 범위의 임의의 실제값과 동일할 수 있다. 예컨대, 0 내지 2의 값을 갖도록 기재된 변수는 본질적으로 별개인 변수에 대해 0, 1 또는 2일 수 있고, 본질적으로 연속적인 변수에 대해 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의의 다른 실제값일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변 이성질성을 나타낸다. 호변 이성질체 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변 이성질체는 공유결합된 수소 원자의 2개의 원자간 이동에 의해 야기될 수 있다. 일반적으로, 호변 이성질체는 평형으로 존재하고, 개별 호변 이성질체를 단리하는 시도를 하여 통상적으로 화합물의 혼합물과 일관된 화학적 및 물리적 특성을 갖는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예컨대, 다수의 지방족 알데히드 및 케톤, 예컨대 아세트알데히드에서, 케토 형태가 우사하고, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변 이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH2- ↔ -C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변 이성질체를 포함한다. 후자의 2개가 헤테로아릴 및 헤테로고리에서 특히 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 포괄한다.
화학식 I의 화합물 중 일부가 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 이에 따라 2개 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 이성질체의 라세미체, 개별 이성질체, 하나의 거울 상 이성질체가 풍부한 화합물, 2개의 키랄 중심이 존재할 때의 부분입체 이성질체 및 특정 부분입체 이성질체가 풍부한 부분적으로 풍부한 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개별 입체 이성질체(예컨대 거울상 이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분 분리된 혼합물, 및 적절한 경우, 이의 개별 호변 이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 염기성 중심을 함유할 수 있고, 비독성 염을 형성하는산으로부터 적합한 산 부가 염이 형성된다. 무기 산의 염의 예는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 2황산염, 질산염, 인산염 및 수소 인산염을 포함한다. 유기 산의 염의 예는, 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 캠실레이트, D- 및 L-락테이트, 에실레이트, 메실레이트, 말로네이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠로네이트, 2-나프실레이트, 토실레이트, 하이벤자이트, 니코티네이트, 이세티오네이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염의 검토를 위해 예컨대 문헌[Berge, Stephen M., et al. "Pharmaceutical salts." J. Pharm . Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19]; 및 문헌[Paulekuhn, G. Steffen, et al. "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database." J. Med. Chem. Vol. 50, No. 26 (2007): 6665-6672]을 참고한다.
본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 달리 정의가 없는 한, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 본원은 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 물질을 참조한다. 약학의 일반 원리를 제시하는 표준 참조 문헌은 문헌[Hardman, Joel Griffith, et al. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001]을 포함한다. 상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시중 공급자, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 이용가능하거나, 참조에 제시되는 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 설명 및 실시예에 참조되는 물질 및 시약 등은 달리 언급이 없는 한, 시중 공급원으로부터 수득가능하다. 일반적인 합성 절차는 논문, 예컨대 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed.](윌리 인더사이언스(Wiley InterScience: 등록상표) 웹사이트를 통해서도 이용가능함); 문헌[LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. New York: Wiley-VCH, 1999]; 문헌[B. Trost and I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis. v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991]; 문헌[A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Oxford: Pergamon 1984]; 문헌[A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxford: Pergamon 1996]; 및 문헌[Paquette, Leo A., ed. Organic Reactions. v. 1-40, New York: Wiley & Sons 1991]에 기재되어 있고, 당업자에게 친숙할 것이다.
용어 "알킬"은 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 일부 알킬 잔기는 예컨대 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr) 및 부틸(Bu)로 약칭되고, 추가의 약어가 화합물의 특정 이성질체를 표시하는데 사용되는데, 이의 예는 1-프로필 또는 n-프로필(n-Pr), 2-프로필 또는 이소프로필(i-Pr), 1-부틸 또는 n-부틸(n-Bu), 2-메틸-1-프로필 또는 이소프로필(i-Bu), 1-메틸프로필 또는 s-부틸(s-Bu) 및 1,1-다이메틸에틸 또는 t-부틸(t-Bu) 등이다. 종종, 약어는 원소 약어 및 화학 구조와 결부되어 사용되는데, 이의 예는 메탄올(MeOH) 또는 에탄올(EtOH)이다. 특정 양태에서, 알킬은 C1-10 알킬이다. 특정 양태에서, 알킬은 C1-6 알킬이다.
용어 "Boc"는 tert-부틸옥시카보닐을 의미한다. 본원 전체에 사용된 추가 약어는 예컨대 벤질(Bn), 페닐(Ph), 아세테이트(Ac) 및 메실레이트(Ms)를 포함할 수 있다.
또한, 용어 "알켄일" 및 "알킨일"은 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로사이클릭"은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7원 포화 또는 부분 불포화 고리를 포함한다. 특정 경우에서, 상기 용어는 구체적으로 추가 한정될 수 있는데, 이의 예는 "5 내지 6원 헤테로고리"이고, 이는 단 5 및 6원 고리만을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 고리를 포함한다. 특정 경우에서, 상기 용어는 구체적으로 추가 한정될 수 있는데, 이의 예는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유한다. 당업자에게 주지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모든-탄소 상대 부분보다 덜한 방향족 특성을 가진다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 단지 일정 정도만의 방향족 특성을 가질 필요가 있다.
고리계에 도시된 결합(뚜렷한 정점에 연결된 것과는 상반됨)은 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있는 결합을 표시한다. 물결선에 의한 결합은 이의 부착점을 표시한다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료, 예방, 경감 또는 방지의 척도를 지칭한다. 유익하거나 목적되는 임상적 결과는 비한정적으로 증상의 완화, 질환 정도의 약화, 안정화된 병태(즉 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 둔화, 병태의 완화 또는 경감, 및 관해(부분적 또는 전체적)를 포함하고, 이는 검출가능하거나 검출불가능하다. 또한 "치료"는 치료를 받지 못한 경우의 예상 생존율보다 연장되는 생존율을 의미한다. 치료를 요하는 대상은 병태 또는 장애를 이미 앓는 대상, 병태 또는 장애에 취약한 대상 또는 병태 또는 장애가 방지되야 하는 대상을 포함한다.
어구 "치료 효과량" 또는 효과량"은 요하는 포유동물에 투여될 때, (i) 본원에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 상기 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감, 완화 또는 제거하거나, (iii) 상기 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 방지 또는 지연하기에 충분한 본원에 기재된 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상응하는 화합물의 양은 특정 화합물, 병태 및 이의 중증도, 치료를 요하는 포유동물의 정체성(예컨대 체중)을 비롯한 요인들에 의존하여 달라질 것이지만, 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
용어 "암" 또는 "암~"은 비정상적이거나 미조절된 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭 또는 설명한다. "종양"은 하나 이상의 암세포를 포함한다. 암의 예는 비한정적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프 악성 종양을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편형세포암(예컨대 상피 편평세포암), 폐암, 예컨대 비소세포 폐암(NSCLC), 폐 선암 및 폐 편평세포 암종, 복막암, 간세포암, 위 또는 소화기 암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암좀, 침샘 암종, 콩팥암 또는 신암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 피부암, 예컨대 흑색종, 및 두경부암을 포함한다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 치료되는 포유동물과 화학 및/또는 독성학적으로 양립가능함을 의미한다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 필히 약학적으로 허용되는 염이 아닌 상기 화합물들의 기타 염도 포함하고, 이는 본원에 기재된 화합물을 제조 및/또는 정제하고/거나 본원에 기재된 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는데 유용할 수 있다.
용어 "포유동물"은 본원에 기재된 질환을 앓거나 발병 위험이 있는 온혈 동물을 의미하고, 비한정적으로 기니 피그, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 햄스터 및 영장류, 예컨대 인간이다.
SHP2 억제제
SHP2에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하는데 효능적으로 유용한 화합물 및 이의 약학 제형이 본원에 제시된다.
하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
Figure 112021055732368-pct00002
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 또는 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(알킬), NHRa,및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는
Figure 112021055732368-pct00003
이고;
X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
R10은 수소 또는 알킬이고;
R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
R12, R16 및 R17은 수소이고;
R13은 수소, OH 또는 (C0-C3 알킬)NRbRc이고;
R14는 수소 또는 OH, 또는 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 알킬이고;
R15는 수소 또는 NH2이거나,
R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R15는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R12는 NH2로 치환된 알킬로서 결합하여 스피로고리(spirocycle)를 형성할 수 있거나,
R13과 R14는 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 또는 2고리 헤테로고리로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 탄소고리 및 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환되거나,
R10과 R16은 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R15는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R16은 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R17은 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R15는 NHCH2 또는 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬은 NH2로 치환될 수 있고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬 또는 Boc 기이고;
a, b, c 및 d는 0 또는 1이다.
하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
Figure 112021055732368-pct00004
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클일, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
Figure 112021055732368-pct00005
이고;
X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
R10은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
R12, R16 및 R17은 수소이고;
R13은 수소, OH 또는 (C0-C3 알킬)NRbRc이고;
R14는 수소 또는 OH, 또는 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이되, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R15는 수소 또는 NH2이거나,
R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R15는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R12는 NH2로 치환된 C1-C4 알킬로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R14는 C3-C6 사이클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로고리, 포화 또는 부분 불포화된 8 내지 10원 2고리 탄소고리, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 8 내지 10원 2고리 헤테로고리로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환되거나,
R10과 R16은 C1-C4 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R15는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R16은 C1-C4 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R17은 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R15는 NHCH2 또는 C3-C6 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬은 NH2로 치환될 수 있고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 Boc 기이고;
a, b, c 및 d는 0 또는 1이다.
특정 양태에서,
X1은 CH이고;
X2는 N이고;
X3은 N이거나,
X1은 N이고;
X2는 N이고;
X3은 CH이거나,
X1은 CH이고;
X2는 CH이고;
X3은 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 메톡시, NHRa, 및 OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로서, 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴; (c) 10원 2고리 아릴; (d) 할로겐, OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 10원 2고리 헤테로사이클일로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클일; 및 (e) 할로겐, 시아노, 아미노, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴로서, 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure 112021055732368-pct00006
이고;
X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
R10은 수소 또는 메틸이고;
R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
R12, R16 및 R17은 수소이고;
R13은 수소, OH, CH2NH2, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, C(NH2)(CH3)2 또는 NHBoc이고;
R14는 수소, OH, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 또는 -(CH2)피리딘-2-일이고;
R15는 수소 또는 NH2이거나,
R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R15는 에틸 또는 프로필로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R12는 NH2로 치환된 사이클로부탄으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R14는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란, 아제티딘, 2,3-다이하이드로-1H-인덴, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 2,3-다이하이드로벤조퓨란 또는 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R16은 메틸, 에틸, 프로필, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R15는 메틸 또는 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R16은 메틸, 에틸 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R17은 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R15는 NHCH2, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 NH2로 치환될 수 있고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
a, b, c 및 d는 0 또는 1이다.
하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
Figure 112021055732368-pct00007
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클일, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
Figure 112021055732368-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
X10은 CH 또는 O이고;
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0 또는 1이다.
특정 양태에서,
X1은 CH이고;
X2는 N이고;
X3은 N이거나,
X1은 N이고;
X2는 N이고;
X3은 CH이거나,
X1은 CH이고;
X2는 CH이고;
X3은 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 메톡시, NHRa, 및 OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로서, 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴; (c) 10원 2고리 아릴; (d) 할로겐, OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 10원 2고리 헤테로사이클일로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클일; 및 (e) 할로겐, 시아노, 아미노, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴로서, 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure 112021055732368-pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
z는 0 또는 1이다.
하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
Figure 112021055732368-pct00010
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클일, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
Figure 112021055732368-pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
X10은 CH 또는 O이고;
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0 또는 1이다.
하나의 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물을 제시한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
Figure 112021055732368-pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
X10은 CH 또는 O이고;
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0 또는 1이다.
특정 양태에서,
X1은 CH이고;
X2는 N이고;
X3은 N이거나,
X1은 N이고;
X2는 N이고;
X3은 CH이거나,
X1은 CH이고;
X2는 CH이고;
X3은 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로서, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴로서, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴; (c) 10원 2고리 아릴; 및 (d) C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴로서, 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure 112021055732368-pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
z는 0 또는 1이다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체가 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체가 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체가 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제시된다.
특정 양태에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이되,
X1, X2 및 X3 중 단지 1 또는 2개만이 N일 수 있다.
특정 양태에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이되,
X1, X2 및 X3 중 단지 1개만이 N일 수 있다.
특정 양태에서, X1는 CH이고, X2는 N이고, X3은 N이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIa]
Figure 112021055732368-pct00015
상기 식에서, L1, R1, R2 및 R48은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 CH이고, X2는 N이고, X3은 N이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II]
Figure 112021055732368-pct00016
상기 식에서, L1, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIIa]
Figure 112021055732368-pct00017
상기 식에서, L1, R1, R2 및 R48은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III]
Figure 112021055732368-pct00018
상기 식에서, L1, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IVa]
Figure 112021055732368-pct00019
상기 식에서, L1, R1, R2 및 R48은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV]
Figure 112021055732368-pct00020
상기 식에서, L1, R1, R2 및 R48은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합 또는 S이다. 특정 양태에서, L1은 S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 S, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합 또는 S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합 또는 S이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합이다. 특정 양태에서, L1은 S이다. 특정 양태에서, L1은 CH2이다. 특정 양태에서, L1은 NH이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Va]
Figure 112021055732368-pct00021
상기 식에서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 V]
Figure 112021055732368-pct00022
상기 식에서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 VIa]
Figure 112021055732368-pct00023
상기 식에서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 VI]
Figure 112021055732368-pct00024
상기 식에서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R1은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유함), 10원 2고리 아릴, 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 및 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클릴 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐; 옥소; 시아노; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); NHRa; 및 할로겐, 시아노, OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 군으로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유함), 10원 2고리 아릴, 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 및 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클릴 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐; 시아노; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); NHRa; 및 할로겐, 시아노, OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 군으로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함); (c) 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된 10원 2고리 아릴; (d) 할로겐, 옥소, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유함); 및 (e) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함); (c) 10원 2고리 아릴; (d) 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함); 및 (e) 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴 (상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함); (c) 10원 2고리 아릴; (d) 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함); 및 (e) 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-2,3-다이클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-3-일, 6-클로로-2-메틸피리딘-3-일, 6-아미노-2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일, 3-클로로-2-((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일, 6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 6-아미노-4,5-다이클로로피리딘-3-일, 6-아미노-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노-3-메톡시피리딘-4-일, 6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-시아노-2-메틸프로필)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-일, 2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-다이하이드로퀴녹살린-1(2H)-일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일, 3,3-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일, 나프탈렌-1-일, 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 이소퀴놀린-8-일, 3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일, 6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-시아노아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1,8-나프티리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유함), 10원 2고리 아릴, 및 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함); (c) 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된 10원 2고리 아릴; 및 (d) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함); (c) 10원 2고리 아릴; 및 (d) C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일,3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일, 나프탈렌-1-일, 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일 및 이소퀴놀린-8-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R1은 할로겐, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R1은 페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐 및 2-클로로-3-플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R1은 할로겐, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R1은 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐 및 2-클로로-3-플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐; 시아노; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); NHRa; 및 할로겐, 시아노, OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로 아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 시아노; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); NHRa, 및 할로겐, 시아노, OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적로 치화된 피리딘일 또는 피리미딘일이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, CH2OH 또는 C(=O)CH3으로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-2,3-다이클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-3-일, 6-클로로-2-메틸피리딘-3-일, 6-아미노-2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일, 3-클로로-2-((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일, 6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 6-아미노-4,5-다이클로로피리딘-3-일, 6-아미노-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노-3-메톡시피리딘-4-일, 6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-시아노-2-메틸프로필)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-일, 2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일 및 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 개로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 5원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테롸릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일이다(상기 헤테로고리 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 5원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일이다. 특정 양태에서, R1은 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일 및 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 10원 2고리 아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 10원 2고리이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된 10원 2고리 아릴이다. 특정 양태에서, R1은 10원 2고리 아릴이다. 특정 양태에서, R1은 나프탈렌-1-일이다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, OH, 옥소, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, OH, 옥소, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, OH, 옥소, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, OH 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴이다(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-다이하이드로퀴녹살린-1(2H)-일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일, 3,3-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 2고리 헤테로아릴은 1 또는 3개의 질소, 산소 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 2고리 헤테로아릴은 1 또는 3개의 질소, 산소 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); 시아노; 또는 NHRa로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); 시아노; 및 NHRa로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); 시아노; 또는 NHRa로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 NHRa로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 NHRa로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 메틸, 트라이플루오로메틸, 시아노, 할로겐 또는 아미노로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1 내지 3개의 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 시아노, 할로겐 또는 아미노 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1 내지 3개의 메틸, 트라이플루오로메틸, 시아노, 할로겐 또는 아미노 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 메틸, 트라이플루오로메틸, 시아노, 할로겐 또는 아미노로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 이소퀴놀린-8-일, 3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일, 6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-시아노아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1,8-나프티리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 2고리 헤테로아릴은 1 또는 3개의 질소, 산소 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 또는 시아노로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 또는 시아노로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 C1-C3 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 C1-C3 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 메틸 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1 내지 3개의 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1 내지 3개의 메틸 또는 할로겐 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 메틸로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일 및 이소퀴놀린-8-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, Ra는 수소; OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬; 또는 사이클로프로필이다. 특정 양태에서, Ra는 수소, OH, 메톡시 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이다. 특정 양태에서, Ra는 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필아미노 또는 2-시아노-2-메틸프로필이다.
특정 양태에서, Ra는 수소이거나, OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 특정 양태에서, Ra는 수소이거나, OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 특정 양태에서, Ra는 수소이거나, OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 특정 양태에서, Ra는 수소, 메틸 또는 2-하이드록시에틸이다.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021055732368-pct00025
상기 식에서, R3 및 R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0 또는 1이다.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021055732368-pct00026
.
특정 양태에서, x는 1 또는 2이다. x가 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00027
.
x가 2일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00028
.
특정 양태에서, y는 1 또는 2이다. y가 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00029
.
y가 2일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00030
.
특정 양태에서, x는 1이고 y는 1이다. x가 1이고 y는 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00031
.
특정 양태에서, x는 2이고 y는 1이다. x가 2이고 y는 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00032
.
특정 양태에서, x는 2이고 y는 2이다. x가 2이고 y는 2일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00033
.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021055732368-pct00034
.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021055732368-pct00035
.
특정 양태에서, X10은 CH 또는 O이다. X10가 CH일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00036
.
X10가 O일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00037
.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021055732368-pct00038
.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021055732368-pct00039
Figure 112021055732368-pct00040
.
특정 양태에서, z는 0, 1 또는 2이다. z가 0일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00041
.
z가 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
Figure 112021055732368-pct00042
.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021055732368-pct00043
.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021055732368-pct00044
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00045
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00046
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00047
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00048
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00049
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00050
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00051
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00052
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00053
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00054
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00055
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00056
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00057
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00058
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00059
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00060
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00061
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00062
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00063
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00064
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00065
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00066
.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00067
특정 양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 특정 양태에서, R3 및 R4는 수소이다. 특정 양태에서, R3 및 R4는 메틸이다. 특정 양태에서, R3은 수소이고 R4는 메틸이다.
특정 양태에서, R5는 수소, 메틸, OH 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, R5는 수소이다. 특정 양태에서, R5는 메틸이다. 특정 양태에서, R5는 OH이다. 특정 양태에서, R5는 CH2OH이다.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00068
.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021055732368-pct00069
Figure 112021055732368-pct00070
Figure 112021055732368-pct00071
Figure 112021055732368-pct00072
.
특정 양태에서, X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 및 O로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14, NH 및 O로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14 및 SiR13R14로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 NH 및 O로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이다. 특정 양태에서, X11은 SiR13R14이다. 특정 양태에서, X11은 NH이다. 특정 양태에서, X11은 O이다.
특정 양태에서, X12는 CHR15 및 NH로부터 선택된다. 특정 양태에서, X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X12는 NH이다.
특정 양태에서, X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 및 O로부터 선택되고; X12는 CHR15 및 NH로부터 선택되되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이고; X12는 CHR15 및 NH로부터 선택되거나, X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 및 O로부터 선택되고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이고; X12는 CHR15 및 NH로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 및 O로부터 선택되고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이고; X12는 NH이다. 특정 양태에서, X11은 SiR13R14이고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 NH이고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 O이고; X12는 CHR15이다.
특정 양태에서, R10은 수소 및 알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R10은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R10은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 양태에서, R10은 수소이다. 특정 양태에서, R10은 메틸.
특정 양태에서, R11은 수소, OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 특정 양태에서, R11은 수소, OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 특정 양태에서, R11은 수소이다. 특정 양태에서, R11은 OH. 특정 양태에서, R11은 CH2NH2로부터 선택된다.
특정 양태에서, R12, R16 및 R17은 수소이다.
특정 양태에서, R13은 수소, OH 및(C0-C3 알킬)NRbRc 로부터 선택된다. 특정 양태에서, R13은 수소, OH, CH2NH2, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, C(NH2)(CH3)2 및 NHBoc 로부터 선택된다. 특정 양태에서, R13은 수소이다. 특정 양태에서, R13은 OH. 특정 양태에서, R13은(C0-C3 알킬)NRbRc이다. 특정 양태에서, R13은 CH2NH2이다. 특정 양태에서, R13은 NH2이다. 특정 양태에서, R13은 NH(CH3)이다. 특정 양태에서, R13은 N(CH3)2. 특정 양태에서, R13은 C(NH2)(CH3)2. 특정 양태에서, R13은 NHBoc이다.
특정 양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬 및 Boc 기로부터 선택된다. 특정 양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 및 Boc 기로부터 선택된다. 특정 양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 메틸 및 Boc 기로부터 선택된다. 특정 양태에서, Rb는 수소, 메틸 및 Boc 기로부터 선택되고, Rc는 수소 또는 메틸이다. 특정 양태에서, Rb는 수소, 메틸 및 Boc 기로부터 선택되고, Rc는 수소이다. 특정 양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 양태에서, Rb는 메틸이고, Rc는 수소이다. 특정 양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다. 특정 양태에서, Rb는 Boc 기, Rc는 수소이다.
특정 양태에서, R14는 수소, OH, 및 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R14는 수소, OH, 및 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택된다(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R14는 수소, OH, 및 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 6원 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택된다(상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R14는 수소, OH, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 및 -(CH2)피리딘-2-일로부터 선택된다.
특정 양태에서, R15는 수소 또는 NH2이다. 특정 양태에서, R15는 수소이다. 특정 양태에서, R15는 NH2이다.
특정 양태에서, R2 내의 2개의 R 기는 결합하여 가교된, 스피로고리 또는 융합된 2고리를 형성할 수 있다. R2 내의 2개의 R 기 중 단 하나의 세트(set)는 결합하여 가교된, 스피로고리 또는 융합된 2고리를 형성할 수 있되 하기로부터 선택된다: R10 및 R11은 결합하여 융합된 2고리, R10 및 R15는 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R11 및 R12는 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있고, R13 및 R14는 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있고, R10 및 R16은 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R11 및 R15는 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R11 및 R16은 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R11 및 R17은 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R13 및 R15는 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R10 및 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R10 및 R15은/는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R15은/는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R15는 에틸 또는 프로필로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R15는 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R15는 프로필로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R11 및 R12은/는 NH2로 치환된 알킬로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R12은/는 NH2로 치환된 C1-C4 알킬로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R12는 NH2로 치환된 사이클로부탄으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있다
특정 양태에서, R13 및 R14는 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리, 및 2고리 헤테로고리로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 탄소고리 및 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R14는 C3-C6 사이클로알킬 및 4 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 탄소고리, 및 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R14는 C3-C6 사이클로알킬, 4 내지 6원헤테로고리(상기 리는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 탄소고리, 및 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 헤테로고리(상기 리는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성활 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R14는 결합하여 C3-C6 사이클로알킬, 4 내지 6원헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유함), 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 탄소고리, 및 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R14는 결합하여 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란, 아제티딘, 2,3-다이하이드로-1H-인덴, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 2,3-다이하이드로벤조퓨란 또는 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R10 및 R16은/는 알킬, O 또는 NH 로서 결합하여, 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은/는 C1-C4 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 C1-C3 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 C1-C3 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 메틸, 에틸, 프로필, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 메틸, 에틸 또는 프로필로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R11 및 R15은/는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R15는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R15는 C1-C3 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R15은/는 메틸 또는 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R11 및 R16은/는 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은/는 C1-C4 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은 결합하여 C1-C3 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은 C1-C3 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은 메틸, 에틸 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은/는 메틸 또는 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R11 및 R17은/는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R17은/는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R17은 C1-C3 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R17은 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R13 및 R15는 NHCH2, 또는 NH2로 치환된 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R13 및 R15는 NHCH2, 또는 NH2로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R13 및 R15는 NHCH2, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성활 수 있되, 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 NH2로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R15는 NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R13 및 R15는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 NH2로 치환된다.
특정 양태에서, a, b, c 및 d는 0 및 1로부터 선택된다.
특정 양태에서, a, b, c 및 d는 1이되, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00073
.
특정 양태에서, a는 0이고, b, c 및 d는 1이되, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00074
.
특정 양태에서, a 및 b는 0이고, c 및 d는 1이되, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00075
.
특정 양태에서, a, b 및 c는 0이고, d는 1이되, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00076
.
특정 양태에서, a, b 및 d는 0이고, c는 1이되, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00077
.
특정 양태에서, a, b, c 및 d는 0이되, R2는 하기와 같다:
Figure 112021055732368-pct00078
.
특정 양태에서, R48은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 양태에서, R48은 수소이다. 특정 양태에서, R48은 메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, 실시예 1 내지 221의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1 내지 6, 8 내지 20, 22 내지 46, 48, 49 및 51 내지 221의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1 내지 4, 6, 8 내지 20, 22 내지 33, 35 내지 45, 48, 49 및 51 내지 221의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1, 2, 4, 6, 8, 9, 12 내지 18, 20, 22, 24 내지 33, 35, 36, 38 내지 45, 48, 49 및 51 내지 221의 화합물이 제시된다.
특정 양태에서, 실시예 1 내지 51의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1 내지 6, 8 내지 20, 22 내지 46, 48, 49 및 51의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1 내지 4, 6, 8 내지 20, 22 내지 33, 35 내지 45, 48, 49 및 51의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1, 2, 4, 6, 8, 9, 12 내지 18, 20, 22, 24 내지 33, 35, 36, 38 내지 45, 48, 49 및 51의 화합물이 제시된다.
특정 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 7, 21, 47 또는 50이 아니다. 특정 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 5, 7, 21, 34, 46, 47 또는 50이 아니다. 특정 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 3, 5, 7, 10, 11, 19, 21, 23, 34, 37, 46, 47 또는 50 이 아니다.
특정 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 7, 21, 47 또는 50이 아니다. 특정 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 5, 7, 21, 34, 46, 47 또는 50이 아니다. 특정 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 3, 5, 7, 10, 11, 19, 21, 23, 34, 37, 46, 47 또는 50이 아니다.
본원에 기재된 특정 화합물이 비대칭 또는 키랄 중심을 갖고, 이에 따라 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 본원에 기재된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비한정적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체(atropisomer), 및 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 도 본 발명의 화합물의 일부이다.
본원에 제시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체 화학이 특정되지 않는 경우, 모든 입체 이성질체가 고려되고 본원에 기재된 화합물로서 포함된다.입체 화학이 특정 배열을 표시하는 쐐기 실선 또는 파선으로 특정되는 경우, 입체 이성질체도 이와 같이 특정 및 정의된다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 또다른 화합물을 위한 중간체로서 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에 기재된 화합물이 비용매화 및 약학적으로 허용되는 용매, 물 및 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있음도 이해될 것이고, 상기 화합물이 용매화 및 비용매화 둘다의 형태를 포괄하도록 의도된다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물은, 특히 본원에 개시된 설명에 비추어, 화학 분야에 주지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 출발 물질은 시판 공급원, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(미국 미주리주 세인트루이스 소재), 알파 에이 에이사(Alfa Aesar)(미국 메사추세츠주 워드 힐 소재) 또는 TCI(미국 오레건주 포틀랜드 소재)로부터 이용가능하거나, 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예컨대 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed.](윌리 인터사이언스(Wiley InterScience: 등록상표) 웹사이트를 통해서도 이용가능함), 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin], 및 보충 자료(베일슈타인 온라인 데이터베이스(Beilstein online database)로도 이용가능))에 기재된 방법에 의해 제조됨).
설명을 위해, 하기 반응식 1 내지 3은 본원에 기재된 화합물, 및 주요 중간체의 일반적인 제조 방법을 제시한다. 개별 반응 단계의 더 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 부분을 참고한다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 표시되고 하기 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하도록 대체될 수 있다.또한, 후술되는 방법에 의해 제조되는 다수의 화합물은 당업계에 주지된 통상적인 화학을 사용하여 본 개시에 비추에 추가로 개질될 수 있다.
Figure 112021055732368-pct00079
[반응식 1]
상기 반응식 1은 화합물 1.4의 합성을 위한 일반적인 반응식을 제시한다. 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(1.1)은 POCl3 또는 트라이플릭(triflic) 무수물(Tf2O)과 반응하여 피리도피라진(1.2)을 생성하는데, 여기서 Ri는 Cl 또는 트라이플레이트(OTf)이다. 피리도피라진(1.2)이 SNAR 반응을 거쳐 피리도피라진(1.3)이 생성되는데, 여기서 R2는 본원에 정의된 바와 같다. 피리도피라진 (1.3)의 추가의 SNAR 반응은 피리도피라진(1.4)을 생성하는데, 여기서 La는 S, CH, O 또는 NH이고, R1은 본원에 정의된 바와 같다. 다르게는, 네기시(Negisi) 또는 구리 커플링이 피리도피라진(1.4)을 생성하는데 사용될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112021055732368-pct00080
상기 반응식 2는 피리도피라진(2.1)의 일반적인 제조 방법을 제시하는데, 여기서 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.피리도피라진(1.3)이 스즈키(Suzuki) 반응을 거쳐 피리도피라진(2.1)이 생성된다.
[반응식 3]
Figure 112021055732368-pct00081
상기 반응식 3은 화합물 3.4의 제조를 위한 일반적인 반응식을 제시하고, 여기서 Rj는 I, Br 또는 Cl이고; Rk1은 할로겐 및 메틸로부터 선택되고; Rk2는 시아노, 할로겐, 시아노 및 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소 연결되고 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함)이고; Rm은 수소, Na 또는 K이다. 화합물 3.1(여기서 x는 C 또는 N임)이 SNAR 반응을 거쳐 화합물 3.2가 생성될 수 있다.화합물 3.2가 부흐발트 교차 커플링(Buchwald cross coupling)을 거쳐 화합물 3.3이 생성된다. 화합물 3.3이 나트륨 에톡사이드와 반응하여 화합물 3.4가 생성된다.
분리 방법
반응 생성물을 또다른 반응 생성물 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다.각 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물은 당업계에 통상적인 기법에 의한 목적하는 정도의 균질성까지 분리되고/거나 정제(분리)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다층 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 임의의 다수 방법, 예컨대 역상 및 순상; 크기 배제; 이온 교환; 고, 중 및 저 압력 액체 크로마토그래피 방법 및 기구; 소규모 분석; 모의 유동층(SMB) 및 분취 얇은 또는 두꺼운 층 크로마토그래피, 또는 소규모 얇은 층 및 플래시 크로마토그래피의 기법을 수반할 수 있다. 당업자는 목적하는 분리를 성취할 가능성이 가장 큰 기법을 적용할 것이다. 입체 이성질체 혼합물은 이의 물리화학적 차이에 기반하여 당업자에게 주지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 이의 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예컨대 키랄 보조제, 예를 들어 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)와의 반응에 의한 거울상 이성질체 혼합물로부터 부분입체 이성질체 혼합물로의 전환, 부분입체 이성질체의 분리 및 개별 부분입체 이성질체의 상응하는 순수 거울상 이성질체로의 전환(예컨대 가수분해)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용함으로써 분리될 수 있다.
입체 이성질체가 실질적으로 부재하는 단일 입체 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체는 광학 활성 분할제(resolving agent)를 사용하여 부분입체 이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994]; 문헌[Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J . Chromatogr . Vol. 113, No. 3 (1975): pp. 283-302]). 본원에 기재된 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 하기를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다: (1) 키랄 화합물에 의한 부분입체 이성실체 염의 형성 및 분획 결정화 또는 기타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도제에 의한 부분입체 이성질체 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리 및 순수 입체 이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에, 실질적 순수 또는 풍부 입체 이성질체의 분리. 하기 문헌을 참고한다: 문헌[Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993].
상기 방법 (1)에서, 부분입체 이성질체 염은 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신(brucine,) 퀴닌(quinine), 에페드린(ephedrine), 스트리키닌(strychnine) 및 α-메틸-β-페닐에틸아민(암페아민) 등과 산성 작용성을 보유하는 비대칭 화합물, 예컨대 카복시산 및 설폰산의 반응에 의해 생성될 수 있다. 부분입체 이성질체 염은 분획 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카복시산 또는 설폰산, 예컨대 캠포르설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 젖산의 첨가가 부분입체 이성질체 염의 생성을 야기할 수 있다.
다르게는, 방법 (2)에 의해, 분할될 기질이 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응하여 부분입체 이성질체 쌍이 생성된다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 비대칭 화합물과 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 메틸 유도체를 반응시켜 부분입체 이성질체 화합물을 생성한 후, 부분입체 이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수 또는 풍부 거울상 이성질체가 생성될 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예를 들어 염기 존재하의 (-) 멘틸 클로로포르메이트, 또는 모셔 에스터(α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트)를 제조하는 단계(문헌[Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J . Org . Chem . Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167]), 및 2개의 회전입체 이성질성 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 단계를 수반한다. 회전입체 이성질체 화합물의 안정한 부분입체 이성질체는 회전입체 이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법(WO 96/15111)에 따라 순상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다.
방법 (3)에 의해, 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다(문헌[Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989]; 및 문헌[Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J . of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378]). 풍부 또는 순수 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자들을 비대칭 탄소 원자와 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성에 의해 구별될 수 있다.
생물학적 평가
화학식 I의 화합물의 SHP2 활성의 측정은 직접 및 간접 검출 방법에 의해 가능하다. 본원에 기재된 특정 예시 화합물은 이의 SHP2 억제 분석에 대해 분석되었다(생물학 실시예 1). 세포-기반 분석(생물학적 실시예 2)을 사용하여 ERK1/2 인산화를 분석함으로써 다운스트림(downstream) 신호전달에 대한 SHP2 억제제의 효과를 측정하였다.
투여 및 약학 제형
본원에 기재된 화합물은 치료되는 병태에 적절한 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다.적합한 경로는 경구, 비경구(예컨대 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 진피내, 경막내 및 경막외), 경피, 직장, 코, 국소(예컨대 뺨 및 설하), 질, 복강내, 폐내 및 비내를 포함한다.
화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분사액, 좌제, 겔, 유화액 및 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 부피증가제(bulking agent) 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 목적되는 경우, 조성물은 멸균성이고, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태이다.
전형적인 제형은 본원에 기재된 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington : Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 활택제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활제(glidant), 가공 보조제, 착색제, 감미료, 가향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 심미적 외양 또는 약학 생성물(즉 약제)의 제조에서의 보조를 제공하는 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
하나의 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가의 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의한 치료 방법
또한, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 하나의 양태에서, 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물의 과증식성 질환을 치료하는 방법이 제시된다.
또다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물의 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물의 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물의 염증 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로 세포를 처리하는 단계를 포함하는 상기 세포의 SHP2 단백질 티로신 포스파타에 활성을 억제하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 SHP2 키나제 활성을 약화 또는 제거하는 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로 세포를 처리하는 단계를 포함하는 상기 세포의 SHP2 단백질 티로신 포스파타에 활성을 억제하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 SHP2 단백질 티로신 포스파타아제 활성을 억제하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 과증식성 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 과증식성 장애를 치료 또는 완화하는데 사용되는 하나 이상의 다른 화학요법제를 이를 필요로 하는 환자에게 동반투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 과증식성 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 염증 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 제시한다.
또다른 양태에서, 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 SHP2에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 상기 질환 및 장애의 예는 비한정적으로 과증식성 장예, 예를 들어 암, 및 통증 또는 염증 질환을 포함한다.
또다른 양태는 과증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 또다른 양태는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 염증 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 또다른 양태는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
특정 양태에서, 과증식성 질환은 암이다. 특정 양태에서, 암은 흑색종, 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수증식성 신생물증(예컨대 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증 및 일차성 골수섬유증), 유방암, 폐암, 간암, 대장암, 식도암, 위암, 두경부 편평세포 암종, 교모세포종, 퇴행성 거대세포 림프종, 갑상선 암종 및 스피트조이드 신생물증(spitzoid neoplasm)으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 암은 흑색종이다. 특정 양태에서, 암은 연소형 골수단구성 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 신경모세포종이다. 특정 양태에서, 암은 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증 및 일차성 골수섬유증이다. 특정 양태에서, 암은 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증 및 일차성 골수섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 암은 진성 다혈구증이다. 특정 양태에서, 암은 본태성 혈소판혈증이다. 특정 양태에서, 암은 일차성 골수섬유이다. 특정 양태에서, 암은 유방암이다. 특정 양태에서, 암은 폐암이다. 특정 양태에서, 암은 간암이다. 특정 양태에서, 암은 대장암이다. 특정 양태에서, 암은 식도암이다. 특정 양태에서, 암은 위암이다. 특정 양태에서, 암은 두경부 편평세포 암종이다. 특정 양태에서, 암은 교모세포종이다. 특정 양태에서, 암은 퇴행성 거대세포 림프종이다. 특정 양태에서, 암은 갑상선 암종이다. 특정 양태에서, 암은 스피트조이드 신생물증이다.
특정 양태에서, 암은 NSCLC, 결장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종 및 췌장암으로 이루어진군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 질환 또는 장애는 신경섬유종증 및 누난 증후군으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 질환 또는 장애는 신경섬유종증이다. 특정 양태에서, 질환 또는 장애는 누난 증후군이다.
특정 양태에서, 질환 또는 장애는 신경초종증(schwannomatosis)이다.
특정 양태에서, 질환 또는 장애는 KRASG12C 변체를 암호화하는 돌연변이를 함유하는 세포를 포함한다. WO 2019/051084를 참고한다.
특정 양태에서, 과증식성 질환은 NF1 기능 손실(NF1LOF)을 암호화하는 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 질환 또는 장애이다. 특정 양태에서, NF1 돌연변이는 기능 손실 돌연변이이다. 특정 양태에서, 질환 또는 장애는 NF1 기능 손실 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 종양이다. 특정 양태에서, 종양은 NSCLC 또는 흑생종 종양이다. 특정 양태에서, 질환은 신경섬유종증 I형, 신경섬유종증 II형, 신경초종증 및 왓슨(Watson) 증후군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 질환 또는 장애는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 흐름에 적어도 부분적으로 의존하도록 하는 상기 세포의 RAS 경로 돌연변이와 관련된다. 특정 양태에서, RAS 경로 돌연변이는 RAS 돌연변이 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, SOS 돌연변이, BRAF 클래스(Class) III 돌연변이, 클래스 I MEKl 돌연변이, 클래스 II MEKl 돌연변이 및 F1 돌연변이로부터 선택된다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12l 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이 및 KRASG12Y 돌연변이로부터 선택된다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12C 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12D 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12F 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12l 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12L 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12R 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12S 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12V 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12Y 돌연변이이다. 특정 양태에서, BRAF 클래스 III 돌연변이는 인간 BRAF 내의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E. 특정 양태에서, 클래스 I MEKl 돌연변이는 인간 MEKl 내의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: D67N; P124L; P124S; 및 L177V. 특정 양태에서, 클래스 II MEKl 돌연변이는 인간 MEKl 내의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: AE51-Q58; AF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N.
조합 치료
본원에 기재된 화합물, 및 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 치료를 위한 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.본원에 기재된 화합물은 상이한 표적 단백질에 대한 작용을 통해 효과를 나타내는 하나 이상의 추가적인 약물, 예컨대 항과증식성(또는 항암) 제제와 조합으로 사용될 수 있다. 약학 조합 제형 또는 투여법의 제2 화합물은 본원에 기재된 화합물에 대해 상보적인 활성을 가짐으로써, 서로 유해한 영향을 주지 않는다. 이러한 분자는 의도되는 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적절히 존재한다. 화합물은 통합된 약학 조성물로 또는 별개로 함께 투여될 수 있고, 별개로 투여될 때, 이는 동시 또는 임의 순서로 순차적으로 수행될 수 있다. 이러한 순차 투여는 시간상 멀거나 가까울 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 RAS 경로의 억제제와 조합으로 투여된다. 특정 양태에서, RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다. 특정 양태에서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙(trametinib), 비니메티닙(binimetinib), 셀루메티닙(selumetinib), 코비메티닙(cobimetinib), LErafAON(네오팜(NeoPharm)), ISIS 5132; 베무라페닙(vemurafenib), 피마서팁(pimasertib), TAK733, R04987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파미티닙(Refametinib)(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); R05126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1 120212; 울릭서티닙(ulixertinib) 및 아베마시클립(Abemaciclib) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
실시예
설명을 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안되고, 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하고자 한 것이다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본원에 기재된 다수의 기타 화합물을 제조하도록 조정될 수 있음을 인지할 것이고, 화합물을 제조하는 대안의 방법은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 본다. 예컨대, 비예시된 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예컨대 간섭하는 기를 적절히 보호함, 기재된 것 이외의 당업계에 공지된 적합한 다른 시약을 이용함, 및/또는 반응 조건의 일반적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 기타 반응은 본원에 기재된 기타 화합물을 제조하는데 적용가능함이 인지될 것이다.
하기 실시예에서, 달리 언급이 없는 한, 모든 온도는 ℃로 제시된다. 시약은 시판 공급처, 예컨대 시그마-알드리치, 알파 에이사 또는 TCI로부터 구입하였고, 달리 제시가 없는 한 추가 정제 없이 사용하였다
하기 제시되는 반응은 (달리 언급이 없는 한) 일반적으로 무수 용매 중 양압의 질소 또는 아르곤하에, 또는 건조 관에 의해 수행되었고, 반응 플라스크에는 전형적으로 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격벽을 장착하였다. 유리기구는 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다.
컬럼 크로마토그래피는 (달리 언급이 없는 한) 실리카겔 컬럼을 갖는 바이오테이지 시스템(Biotage system)(제조사: 다이악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 또는 실리카 셉팩(SepPak) 카트리지(워터스(Waters))에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 바리안(Varian) 계기에서 기록하였다. 1H-NMR은 테트라메틸실란(0.00 ppm) 또는 잔류성 용매(CDCl3: 7.26 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm;(CD3)2SO: 2.50 ppm;(CD3)2CO: 2.05 ppm; C6D6: 7.16 ppm; CD3CN: 1.94 ppm)를 참조 표준으로서 사용하여 CDCl3, CD3OD, D2O,(CD3)2SO,(CD3)2CO, C6D6, CD3CN 용액으로서 얻었다(ppm으로 보고됨).피크 다중도를 보고할 때, 하기 약어를 사용하였다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(광역화(broadened)), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 커플링 상수가 제시될 때, 이는 헤르츠(Hz)로 보고하였다.
생물학 실시예 1
SHP2 효소 분석
전체 길이의 SHP2에 대한 형광 강도 운동 분석을 구성하였고, 이는 SHP2에 의해 6,8-다이플루오로-4-메틸움벨리페릴포스페이트(DiFMUP)의 가수분에시 형성되는 6,8-다이플루오로-7-하이드록시-4-메틸쿼마린(DiFMU)의 양을 모니터링한다. 분석 혼합물은 25 mM K+HEPES, pH 7.4, 0.01% 트라이톤(Triton) X-100, 1 mM DTT, 50 mM KCl, 100 ㎍/mL 소 γ-글로불린, 50 μM DiFMUP, 1 μM SHP2 활성화 펩티드(LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드), 1 nM 전체 길이 SHP2(His6-태깅된(tagged) SHP2(2-527), 대장균에 재조합 발현되고 자사에서 정제함) 및 2% 다이메틸설폭사이드(DMSO)(화합물로부터 사용)로 구성하였다. 화합물을 20 μL의 최상(top) 용량으로 3배 연속 희석 프로토콜을 사용하여 10개 지점의 투여 범위에 걸쳐 DMSO 중 전형적으로 희석하였다. 분석은 384웰, 폴리스티렌, 저체적, 미처리된 흑색 마이크로역가 플레이트(코스타(Costar) 4511)에서 20 μL의 최종 부피로 수행하였다. 하위(low) 대조군 웰은 효소를 결여하였다. 혼합물(SHP2 및 활성화 펩티드)을 첨가하여 분석을 개시한 후, 15초 동안 위성형 진탕기(orbital shaker)에서 혼합하고, 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision) 마이크로플레이트 판독기(λEx = 355 nm, λEm = 460 nm)에서 주위 온도에서 운동 모드에서 15분 동안 판독하였다. 초기 속도(t = 0에서의 탄젠트 기울기)를 지수 핏(fit)으로부터 추정하여 약간 비선형 진행 곡선이 되게 한 후, 하기 수학식 1을 사용하여 대조군의 %(POC)로 전환하였다:
Figure 112021055732368-pct00082
상기 식에서,
Figure 112021055732368-pct00083
는 평균 미억제 대조군이고;
Figure 112021055732368-pct00084
는 평균 배경값이다.
4-변수 로지스틱 모델(logistic model)을 각각의 화합물에 대한 POC 데이터에 피팅하였다. 상기 피팅으로부터, IC50을 추정하고 곡선이 50 POC가 되는 화합물의 농도로서 정의하였다.
하기 표 1은 본원에 개시된 실시예에 대한 대표적인 데이터를 가진다. 표 1에서 보고된 IC50은 단회 분석 또는 다회 분석의 평균으로부터의 것일 수 있다.
실시예 1 내지 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 10 μM 미만임을 발견하였다. 실시예 1 내지 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 9.5 μM 미만임을 발견하였다. 실시예 1 내지 6, 8 내지 20, 22 내지 46, 48, 49 및 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 5 μM 미만임을 발견하였다. 실시예 1 내지 4, 6, 8 내지 20, 22 내지 33, 35 내지 45, 48, 49 및 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 2.5 μM 이하임을 발견하였다. 실시예 1, 2, 4, 6, 8, 9, 12 내지 18, 20, 22, 24 내지 33, 35, 36, 38 내지 45, 48, 49 및 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 1 μM 이하임을 발견하였다.
하기 표 1은 상기 분석에서 시험된 실시예를 제시한다.
실시예 번호
생물학 실시예 1
IC 50 (nM)
실시예 1 33
실시예 2 93
실시예 3 1800
실시예 4 64
실시예 5 4000
실시예 6 58
실시예 7 9500
실시예 8 59
실시예 9 62
실시예 10 2000
실시예 11 2300
실시예 12 61
실시예 13 84
실시예 14 100
실시예 15 340
실시예 16 290
실시예 17 870
실시예 18 570
실시예 19 1700
실시예 20 360
실시예 21 5700
실시예 22 700
실시예 23 2500
실시예 24 200
실시예 25 100
실시예 26 920
실시예 27 500
실시예 28 830
실시예 29 320
실시예 30 420
실시예 31 100
실시예 32 420
실시예 33 100
실시예 34 2600
실시예 35 270
실시예 36 400
실시예 37 1100
실시예 38 290
실시예 39 320
실시예 40 440
실시예 41 56
실시예 42 95
실시예 43 100
실시예 44 120
실시예 45 92
실시예 46 2900
실시예 47 6000
실시예 48 460
실시예 49 63
실시예 50 9000
실시예 51 65
실시예 52 70
실시예 53 123
실시예 54 60
실시예 55 121
실시예 56 42
실시예 57 49
실시예 58 153
실시예 59 405
실시예 60 245
실시예 61 1570
실시예 62 165
실시예 63 280
실시예 64 730
실시예 65 5764
실시예 66 2752
실시예 67 42
실시예 68 69
실시예 69 79
실시예 70 5966
실시예 71 120
실시예 72 149
실시예 73 35
실시예 74 42
실시예 75 30
실시예 76 28
실시예 77 344
실시예 78 331
실시예 79 425
실시예 80 743
실시예 81 72
실시예 82 65
실시예 83 173
실시예 84 102
실시예 85 481
실시예 86 53
실시예 87 126
실시예 88 105
실시예 89 79
실시예 90 183
실시예 91 106
실시예 92 66
실시예 93 49
실시예 94 49
실시예 95 4721
실시예 96 503
실시예 97 176
실시예 98 169
실시예 99 157
실시예 100 121
실시예 101 56
실시예 102 44
실시예 103 79
실시예 104 3346
실시예 105 82
실시예 106 101
실시예 107 120
실시예 108 84
실시예 109 27
실시예 110 44
실시예 111 34
실시예 112 33
실시예 113 53
실시예 114 40
실시예 115 60
실시예 116 36
실시예 117 50
실시예 118 45
실시예 119 39
실시예 120 633
실시예 121 99
실시예 122 64
실시예 123 21
실시예 124 52
실시예 125 38
실시예 126 30
실시예 127 82
실시예 128 100
실시예 129 34
실시예 130 96
실시예 131 419
실시예 132 31
실시예 133 92
실시예 134 238
실시예 135 4025
실시예 136 160
실시예 137 64
실시예 138 574
실시예 139 93
실시예 140 75
실시예 141 74
실시예 142 26
실시예 143 1756
실시예 144 89
실시예 145 27
실시예 146 89
실시예 147 50
실시예 148 93
실시예 149 98
실시예 150 50
실시예 151 76
실시예 152 30
실시예 153 164
실시예 154 1211
실시예 155 45
실시예 156 32
실시예 157 282
실시예 158 106
실시예 159 50
실시예 160 60
실시예 161 45
실시예 162 39
실시예 163 52
실시예 164 203
실시예 165 15953
실시예 166 3992
실시예 167 50
실시예 168 54
실시예 169 35
실시예 170 62
실시예 171 56
실시예 172 112
실시예 173 237
실시예 174 335
실시예 175 1226
실시예 176 109
실시예 177 220
실시예 178 57
실시예 179 80
실시예 180 274
실시예 181 75
실시예 182 80
실시예 183 268
실시예 184 413
실시예 185 408
실시예 186 2311
실시예 187 261
실시예 188 151
실시예 189 59
실시예 190 3646
실시예 191 134
실시예 192 45
실시예 193 138
실시예 194 238
실시예 195 506
실시예 196 563
실시예 197 1507
실시예 198 3986
실시예 199 344
실시예 200 48
실시예 201 130
실시예 202 132
실시예 203 142
실시예 204 47
실시예 205 114
실시예 206 2027
실시예 207 730
실시예 208 67
실시예 209 40
실시예 210 63
실시예 211 54
실시예 212 197
실시예 213 112
실시예 214 304
실시예 215 780
실시예 216 3085
실시예 217 845
실시예 218 47
실시예 219 4194
실시예 220 96
실시예 221 183
생물학 실시예 2
세포 포스포 -p44/42 MAPK ( Erk1 / 2)(Thr202 / Tyr204 ) 분석
ERK1/2(Thr202/Tyr204) 인산화의 억제를 세포 분석에 따라 측정하였는데, 이는 세포를 화합물과 1시간 동안 항온배양하는 단계, 고정된 세포에서 인-셀 웨스턴(In-Cell Western)에 의해 pERK 신호를 정량화하는 단계 및 GAPDH 신호에 대해 정규화 하는 단계를 포함한다. KYSE520 세포는 DSMZ로부터 입수하였고 10% 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 0.85% NaCl 중 2 mM L-알라닐-L-글루타민 다이펩티드(글루타맥스(Glutamax: 상표명)), 비필수 아미노산 및 나트륨 피루베이트로 부충된 RPMI에서 성장시켰다. 세포를 30,000 세포/웰로 96웰 플레이트에 플레이팅(plating)하고 밤새 37℃/5% CO2에서 부착되게 하였다. 세포를 10점 1:3 희석 연속(범위: 20 μM 내지 1 nM)으로 하여 0.5%의 최종 DMSO 농도로 제조된 화합물에 의해 처리하였다. 1시간 동안 항온배양 후, 세포를 듈베코(Dulbecco)의 포스페이트-완충된 염수(dPBS) 중 3.7% 포름알데히드에 고정시켰다. 이어서, 세포를 dPBS에 의해 세척하고 100% MeOH에 실온에서 10분 동안 투과화(permeabilizing)시켰다.투과화 후, 세포를 dPBS에서 세척하고 리-코르 차단 완충액(LI-COR Blocking Buffer)(리-코르 바이오사이언시스(LI-COR Biosciences), Cat#927-40000)에서 1시간 또는 그 이상 동안 항온배양하였다. 이어서, 플레이트를 MEK-의존 ERK1/2 인산화 자리 , 즉 트레오닌 202 및 티로신 204(MAP 키나제 신호 변환 경로에서 SHP2의 다운스트림)에 특이적인 항체(셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies), Cat# 9101), 및 GAPDH(밀리포어(Millipore), Cat# MAB374)에 의해 항온배양하였다. pErk1/2(Thr202/Tyr204) 항체를 0.05% 폴리솔베이트(트윈(Tween)-20)을 함유하는 리-코르 차단 완충액에 1:250으로 희석하고, GAPDH를 1:2,500으로 희석하였다. PBS/0.05% 트윈-20에 의해 세척한 후, 세포를 형광으로 표지된 제2 항체들(안티-래빗-알렉사 플루오르680(Anti-rabbit-Alexa Flour680), 인비트로겐(Invitrogen) Cat#A21109; 및 안티-마우스-IR다이800CW(Anti-mouse-IRDye800CW), 리-코르 바이오사이언시스(둘다 1:1,000 희석))과 1시간 동안 항온배양하였다. 이어서, 세포를 상기와 같이 세척하고 680 및 800 nm 둘다의 파장에서의 형광에 대해 에어리우스 인프라레드 이미징 시스템(Aerius Infrared Imaging System)(리-코르 바이오사이언시스, 모델 9250)을 사용하여 분석하였다. 인산화된 Erk 1/2(Thr202/Tyr204) 신호를 각각의 웰에 대해 GAPDH 신호에 대해 정규화하였다. IC50 값을 바이오어세이(BioAssay) 소프트웨어에서 4-매개변수를 사용하여 정규화된 값으로부터 계산하였다. 하기 표 2는 본원에 개시된 실시예에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 하기 표 2에 보고된 IC50은 단회 분석 또는 다회 분석의 평균으로부터 도출된 것일 수 있다. 하기 표 2는 상기 분석에서 시험된 선택된 실시예를 나타낸다.
실시예 번호 생물학 실시예 2
IC 50 (nM)
실시예 1 59
실시예 4 550
실시예 13 79
실시예 25 650
실시예 33 80
실시예 41 110
실시예 57 91
실시예 67 48
실시예 71 176
실시예 76 8
실시예 78 87
실시예 91 317
실시예 108 11
실시예 117 6
실시예 125 5
실시예 134 810
실시예 142 4
실시예 163 30
실시예 178 17
실시예 185 166
실시예 189 98
실시예 200 122
실시예 210 16
실시예 218 67
중간체 실시예 A
Figure 112021055732368-pct00085
6- 클로로피리도[2,3-b]피라진 -2-일 트라이플루오로메탄설포네이트
다이클로로메탄(DCM)(110 mL, 11 mmol) 중 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(3.0 mL, 16 mmol)을 슬러리(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(2.0 g, 11 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각한 후, Tf2O(2.1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 반응 생성물을 농축하고 바로 5 내지 50% 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(2.6 g, 8.2 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.98(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.84(d, 1H, J=8.6Hz).
중간체 실시예 B
Figure 112021055732368-pct00086
2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올
단계 A: 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(2.3 mL, 22 mmol) 및 휘니그 염기(6.9 mL, 39 mmol)를 혼합물(다이옥산(65 mL, 20 mmol) 중 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(5.0 g, 20 mmol), Pd(OAc)2(0.22 g, 0.98 mmol) 및 잔트포스(1.1 g, 2.0 mmol))에 아르곤 기체하에 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃로 아르곤하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc에 희석하고 규조 실리카(셀라이트(Celite: 등록상표))를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 메틸 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(4.3 g, 17 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
단계 B: NaOEt(7.1 mL, 19 mmol)를 테트라하이드로퓨란(THF)(87 mL, 17 mmol) 중 메틸 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(4.3 g, 17 mmol)에 첨가하고 N2하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 고체를 DCM으로 마쇄하고 여과하고 건조시켰다. 고체를 물에 넣고(슬러리), 1 N HCl을 첨가하여 pH가 약 6이 되게 하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(1.4 g, 9.0 mmol, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 11.4(br, 1H), 7.06(d, 1H, J=6.8 Hz), 6.70(br, 2H), 6.65(d, 1H, J=7.0 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 161.0.
중간체 실시예 C
Figure 112021055732368-pct00087
2,6-다이클로로피리도[2,3-b]피라진
6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(0.95 g, 5.2 mmol)을 톨루엔(5 mL)에 넣었다. POCl3(5.3 mL, 57 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 22 시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 0℃로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 포화 바이카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)의해 추출하고, 유기물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 2,6-다이클로로피리도[2,3-b]피라진(0.90 g, 4.5 mmol, 86% 수율)을 수득하였다. 상기 중간체를 그대로 사용하였다.
중간체 실시예 D
Figure 112021055732368-pct00088
3- 클로로 -2- 메톡시피리딘 -4- 티올
3-클로로-2-메톡시피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-클로로-4-요오도-2-메톡시피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 176.0.
중간체 실시예 E
Figure 112021055732368-pct00089
3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올
단계 A: 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(4.0 g, 16 mmol) 및 피롤리딘(3.9 mL, 46 mmol)을 DMSO(20 mL)에 넣고 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에터에 의해 추출하였다. 에터 층을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 농축하여 3-클로로-4-요오도-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(4.5 g, 14 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-클로로-4-요오도-2-(피롤리딘-1-일)피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 11.28(br, 1H), 7.06(br, 1H), 6.82(d, 1H, 6.7 Hz), 3.56(m, 4H), 1.88(m, 4H); m/z(esi/APCI) M+1 = 215.0.
중간체 실시예 F
Figure 112021055732368-pct00090
(R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 다이하이드로클로라이드
단계 A: 테트라에톡시티타늄(5.0 g, 22 mmol) 및(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 12 mmol)를 용액(THF(37 mL, 5.5 mmol) 중 8-boc-1-옥소-8-아자-스피로[4.5]데칸(1.4 g, 5.5 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 65℃로 밤새 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, MeOH(20 mL)를 첨가한 후, LiBH4(5.5 mL, 11 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 NH4Cl에 붓고 슬러리 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 셀라이트(등록상표)를 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 분리하고 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 10 내지 70% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸(R)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.7 g, 2.0 mmol, 35% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(R)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.6 g, 4.3 mmol)를 MeOH(10 mL)에 넣고 HCl(11 mL, 43 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에터(MTBE)(30 mL)에 의해 마쇄하고 여과하여 (R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 다이하이드로클로라이드(0.88 g, 3.9 mmol, 89% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 155.2.
중간체 실시예 G
Figure 112021055732368-pct00091
2-클로로-3-메톡시벤젠티올
2-클로로-3-메톡시벤젠티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 1-브로모-2-클로로-3-메톡시벤젠으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 175.0.
중간체 실시예 H
Figure 112021055732368-pct00092
2-클로로-3-머캅토벤조니트릴
2-클로로-3-머캅토벤조니트릴 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-브로모-2-클로로벤조니트릴로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 170.0.
중간체 실시예 I
Figure 112021055732368-pct00093
메틸-1H-인다졸-7-티올
1-메틸-1H-인다졸-7-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 7-브로모-1-메틸-1H-인다졸로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 165.1.
중간체 실시예 J
Figure 112021055732368-pct00094
피라졸로[1,5-a]피리딘-4-티올
피라졸로[1,5-a]피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 4-브로모-피라졸로(1,5-a)피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 151.1.
중간체 실시예 K
Figure 112021055732368-pct00095
피라졸로[1,5-a]피라진-4-티올
피라졸로[1,5-a]피라진-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 4-클로로피라졸로[1,5-a]피라진을 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 152.1.
중간체 실시예 L
Figure 112021055732368-pct00096
3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올
3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 E에 따라 제조하되, 메틸아민으로 피롤리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 175.0.
중간체 실시예 M
Figure 112021055732368-pct00097
이소퀴놀린-8-티올
이소퀴놀린-8-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 8-브로모이소퀴놀린으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 321.1.
중간체 실시예 N
Figure 112021055732368-pct00098
나트륨 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올레이트
단계 A: 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.47 mL, 4.3 mmol) 및 휘니그 염기(1.4 mL, 7.9 mmol)를 혼합물(다이옥산(13 mL, 4.0 mmol) 중 3-클로로-4-요오도-2-메틸피리딘(1.0 g, 3.945 mmol), Pd(OAc)2(0.044 g, 0.20 mmol) 및 잔트포스(0.230 g, 0.40 mmol))에 아르곤 기체하에 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃로 아르곤하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc(60 mL)에 희석시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔(헥산 중 5 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(962 mg, 3.9 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
단계 B: NaOEt(1.6 mL, 4.3 mmol)를 THF(20 mL, 3.9 mmol) 중 메틸 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(962 mg, 3.9 mmol)에 첨가하고 N2하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에터에 붓고 고체를 여과하고 에터로 세척하여 나트륨 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올레이트(701 mg, 3.9 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
중간체 실시예 O
Figure 112021055732368-pct00099
(R)-N-(( 1R,3R )-3- 하이드록시 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -1-일)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
단계 A: 혼합물(DMF(288 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(30 g, 140.84 mmol), 리튬 tert-부톡사이드(13.4 g, 169 mmol) 및 알릴 브로마이드(10.2 mL, 161.96 mmol))를 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl:H2O(1:1, 160 mL)를 함유하는 분별 깔때기에 붓고, 이를 EtOAc(5 x 60 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-포르밀-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(24 g, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 254.1(M+H).
단계 B: 비닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 1 M, 102 mL, 102.92 mmol)를 교반된 용액(THF(260 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(21 g, 83.00 mmol))에 -78℃에서 N2하대기하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 1시간 이내에 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 용액(NH4Cl(60 mL)을 함유하는 분별 깔때기에 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 건조하여 목적하는 미정제 생성물 tert-부틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(21 g)를 오일로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: 282.4(M+H).
단계 C: 데쓰-마틴(Dess-Martin) 퍼요오다이난(54g, 128.11 mmol)을 교반된 용액(DCM(240 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(18 g, 64.05 mmol))에 첨가하고 1시간 동안 실온에서 질소 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 여과물을 포화 NaHCO3 용액을 함유하는 분별 깔때기에 붓고 DCM에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 황색 반고체(20 g)를 수득하였다. 상기 반고체를 헥산(100 mL)에 현탁시키고 5분 동안 초음파처리하였다. 백색 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 휘발물을 감압하에 제거하여 미정제 황색 오일로서 수득하였다. 수득된 잔사를 또다른 배치(배치 크기: 3 g의 tert-부틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트)의 미정제 생성물과 합치고 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-에노일)피페리딘-1-카복실레이트(15 g, 65%, 2개 단계)를 오일로서 수득하였다. LCMS: 280.1(M+H).
단계 D: 그럽스(Grubbs) II(1.3 g, 1.61 mmol)를 교반된 용액(톨루엔(탈기됨, 540 mL) 중 tert-부틸 4-(프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-에노일)피페리딘-1-카복실레이트(15 g, 53.76 mmol))에 첨가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 85℃에서 교반하였다. 용매를 농축하고, 생성된 잔사(17.9 g)를 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(10 g, 74%)를 고체로서 수득하였다. LCMS: 252.0(M+H).
단계 E: 혼합물(THF(45 mL) 중 CuCl(532 mg, 5.37 mmol), (S)-Tol-BINAP(3.6 g, 5.37 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(517 mg, 5.37 mmol))를 30분 동안 실온에서 교반하였다. THF(15 mL) 중 비스(피나콜라토)다이보론(11.8 g, 46.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용액(THF(36 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(9 g, 35.85mmol))를 첨가하고 MeOH(2.7 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(110 mL)을 첨가하고, 이어서 나트륨 퍼보레이트(17.9 g, 179.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 격렬히 교반하였다. 생성된 녹색 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 포화 NaHCO3 용액을 함유하는 분별 깔때기에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 tert-부틸(3R)-3-하이드록시-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(5.1 g, 53%)를 고체로서 수득하였다.
단계 F: tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.9 g, 13.0 mmol)를 교반된 용액(건성 DMF(27 mL) 중 아미다졸(817 mg, 12.0 mmol))에 0℃에서 첨가하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. tert-부틸(3R)-3-하이드록시-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2.7 g, 10.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 찬물을 첨가함으로써 희석하고 EtOAc(2 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 이어서, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(3.1 g, 81%)를 고체로서 수득하였다. LCMS: 384.3(M+H).
단계 G: THF(80 mL) 중 용액(tert-부틸(3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(7.4 g, 27.3 mmol), 티타늄(IV) 에톡사이드(22.8 mL, 109.2 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(6.6 g, 54.6 mmol))를 4시간 동안 65℃에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 15분 동안 교반하고 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc(2 x 60 mL)에 의해 세척하고 건조시키고 농축하여 미정제 생성물. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(1E,3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]이미노}-8 아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(3.5g, 53%)를 수득하였다. LCMS: 487.6(M+H).
단계 H: 용액(THF(7 mL) 중 tert-부틸(1E,3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]이미노}-8 아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(745 mg, 1.53 mmol))를 -78℃로 냉각한 후, MeOH(0.07 mL)를 첨가하였다. 리튬 보로하이드라이드(84 mg, 3.83 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 완료시 포화 수성 용액(NH4Cl(10 mL)을 서서히 첨가하여 과량의 보로하이드라이드에 의해 급냉각하고, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)에 의해 희석하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 격렬히 교반한 후, EtOAc(2 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 생성물 tert-부틸(1R,3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]아미노}-8-아자스피로 [4.5]데칸-8-카복실레이트(745 mg)를 무색 점성 물질로서 수득하고 임의의 정제 없이 후속 단계로 진행하였다. LCMS: 489.4(M+H).
단계 I: TBAF 용액(THF 중 1.0 M, 2.3 mL, 2.29 mmol)을 교반된 용액(THF(7 mL) 중 tert-부틸(1R,3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]아미노}-8-아자스피로 [4.5]데칸-8-카복실레이트(745 mg, 1.52mmol))에 실온에서 첨가하고 2시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 처리하고 EtOAc(2 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸(1R,3R)-3-하이드록시-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]아미노}-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(315 mg, 55%, 2개 단계)를 고체로서 수득하였다.
단계 J: tert-부틸(1R,3R)-3-하이드록시-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]아미노}-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(200 mg, 0.53 mmol)를 용액(TFA/DCM(2 mL, 1:10))에 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 수득된 잔사를 MeOH(0.5 mL)에 용해시키고, 고체 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하ㅣ고 여과하고 여과물을 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 혼합물(DCM 중 10% MeOH)에 의해 마쇄하고, 고체 잔사를 여과해 내었다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 연갈색 점성 고체로서 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나(고정상) 및 DCM 중 0 내지 15% MeOH(이동상))에 의해 정제하여 (R)-N-[(1R,3R)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(79.2 mg, 32%)를 고체로서 수득하였다.
중간체 실시예 P
Figure 112021055732368-pct00100
나트륨 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-다이클로로피리딘-4-티올레이트
단계 A: LiHMDS(THF 중 1 M; 26 mL, 26.99 mmol)를 교반된 용액(THF(64 mL) 중 5,6-다이클로로피리딘-2-아민(2.0 g, 12.27 mmol))에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 동일 온도에서 교반하였다. Boc2O(3.1 mL, 13.49 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 다시 30분 동안 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 차가운 얼음물(20 mL)에 의해 급냉각하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 여과물을 감압하에 제거하여 미정제, 이를 실리카겔 콤비플래시(combiflash) 크로마토그래피(헥산(용리액) 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸(5,6-다이클로로피리딘-2-일)카바메이트(2.8 g, 86%)를 고체로서 수득하였다. LCMS: 207(M+H-56).
단계 B: n-BuLi(THF 중 1.9 M; 4 mL, 7.63 mmol)를 교반된 용액(THF(8 mL) 중 다이이소프로필아민(1.1 mL, 7.63 mmol))에 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액(THF(6 mL) 중 tert-부틸(5,6-다이클로로피리딘-2-일)카바메이트(1.0 g, 3.82 mmol))을 동일 온도에서 첨가하고 -78℃에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 용액(THF(6 mL) 중 요오딘(1.2 g, 4.58 mmol))을 -78℃에서 첨가하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)에 의해 희석하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 유기 부를 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물, 이를 실리카겔 콤비플래시 크로마토그래피(헥산(용리액) 중 3 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸(5,6-다이클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트(0.85 g, 57%)를 고체로서 수득하였다. LCMS: 332.8(M+H-56).
단계 C: DIPEA(9.0 mL, 51.54 mmol)를 교반된 용액(다이옥산(150 mL) 중 tert-부틸(5,6-다이클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트(10.0 g, 25.77 mmol) 및 3-머캅토-프로피온산 메틸 에스터(3.2 mL, 28.35 mmol))에 첨가하고 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 잔트포스(0.75 g, 1.28 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.35 g, 1.54 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 다시 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 예열된 오일조에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(2 x 80 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시키고 미정제물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산(용리액) 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 3-((6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(8.1 g, 82%)를 수득하였다. LCMS: 381.0(M+H).
단계 D: NaOEt(EtOH 중 21 중량%; 4.7 mL, 14.47 mmol)를 교반된 용액(THF(50 mL) 중 메틸 3-((6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(5.0 g, 13.16 mmol))에 0℃에서 첨가하고 40분 동안 동일 온도에서 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 농축하고 미정제물을 DCM(20 mL), 다이에틸 에터(20 mL) 및 펜탄(40 mL)에 의해 0℃에서 마쇄하고, 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 목적하는 나트륨 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-다이클로로피리딘-4-티올레이트(3.98 g, 94%)를 고체로서 수득하였다. UPLC: 293.0(M+H).
중간체 실시예 Q
Figure 112021055732368-pct00101
(1R * ,5R * ,6S * )-8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -6- 아민
단계 A: rel-(1S*,5R*,6R*)-3-(tert-부톡시카보닐)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복시산(365 mg, 1.42 mmol)을 tert-부탄올(7 mL)에 의해 희석하고, 트라이에틸아민(395 μL, 2.84 mmol)을 첨가하고 다이페닐포스포릴 아자이드(336 μL, 1.56 mmol)를 적가하였다. 30분 동안 교반 후, 반응 생성물을 93℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉각하고 DCM 및 10% 나트륨 카보네이트에 의해 희석하였다. 층을 분리하고 DCM을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 물질을 실리카겔(용리: 10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(1S*,5S*,6R*)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(144 mg, 0.44 mmol, 31% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1S*,5S*,6R*)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(146 mg, 0.45 mmol)를 DCM(2 mL)에 의해 희석하고, 이어서 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 반응 생성물을 농축하여 (1R*,5R*,6S*)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-아민(57 mg, 0.45 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
중간체 실시예 R
Figure 112021055732368-pct00102
2-(피페리딘-4-일)프로판-2-아민
tert-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(260 mg, 1.07 mmol)를 DCM(3 mL)에 의해 희석하고, 이어서 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 생성물을 농축하여 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-아민(140 mg, 0.98 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
중간체 실시예 S
Figure 112021055732368-pct00103
(S)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올
단계 A: (S)-피롤리딘-2-일메탄올(0.79 g, 7.8 mmol)을 용액(DMSO(4 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(1.0 g, 3.9 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE에 의해 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 (S)-(1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(1.2 g, 91% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 339.0.
단계 B: 잔트포스(0.21 g, 0.35 mmol), 칼륨 에탄티오에이트(0.40 g, 3.5 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.19 g, 0.21 mmol)을 용액(다이옥산(15 mL) 중 (S)-(1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(1.2 g, 3.5 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 (S)-S-(3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일) 에탄티오에이트(0.90 g, 89% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 287.1.
단계 C: 암모늄 하이드록사이드(0.70 mL, 13 mmol)를 용액(THF(15 mL) 중 (S)-S-(3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일) 에탄티오에이트(0.90 g, 3.1 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물을 잔사에 첨가하였다. 물을 1 N HCl을 사용하여 pH 약 5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기물을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 (S)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(0.44g, 57%)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 245.1.
중간체 실시예 T
Figure 112021055732368-pct00104
4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드
4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드를 중간체 실시예 S에 따라 제조하되, 티오모르폴린 1,1-다옥사이드로 (S)-피롤리딘-2-일메탄올을 대체하였다(단계 A).
중간체 실시예 U
Figure 112021055732368-pct00105
1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페리딘-4-올
단계 A: 피페리딘-4-올(0.39 g, 3.9 mmol)을 용액(DMSO(2 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(0.50 g, 1.9 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기물을 물(3 x) 및 염수에 의해 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피페리딘-4-올을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 339.0.
단계 B: 잔트포스(0.062 g, 0.11 mmol), 휘니그 염기(0.37 mL, 2.1 mmol), 2-에틸헥실 3-머캅토프로파노에이트(0.23 g, 1.1 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.058 g, 0.064 mmol)을 용액(다이옥산(2 mL) 중 1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피페리딘-4-올(0.36 g, 1.1 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. THF(5 mL) 및 나트륨 에탄올레이트(0.34 g, 1.1 mmol)를 잔사에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 DCM에 의해 희석하고 10분 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 물질을 물에 넣고 NaOH에 의해 염기성이 되게 하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 1 M HCl에 의해 산성화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페리딘-4-올(0.10 g, 38%)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 245.1.
중간체 실시예 V
Figure 112021055732368-pct00106
1-(4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
1-(4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온을 중간체 실시예 U에 따라 제조하되, 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온으로 피페리딘-4-올을 대체하였다(단계 A).
중간체 실시예 W
Figure 112021055732368-pct00107
나트륨 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-티올레이트
단계 A: 모르폴린(0.34 g, 3.9 mmol)을 용액(DMSO(2 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(0.50 g, 1.9 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 물(3 x) 및 염수에 의해 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피페리딘-4-올(0.5g, 79%)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 325.0.
단계 B: 잔트포스(0.089 g, 0.15 mmol), 휘니그 염기(0.54 mL, 3.1 mmol), 2-에틸헥실 3-머캅토프로파노에이트(0.34 g, 1.5 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.085 g, 0.092 mmol)을 용액(다이옥산(2 mL) 중 4-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(0.50 g, 1.5 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. THF(5 mL) 및 나트륨 에탄올레이트(0.50 g, 1.5 mmol)를 잔사에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 DCM에 의해 희석하고 10분 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 DCM에 다시 구획화하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를DCM에 의해 세척하여 미정제 나트륨 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-티올레이트를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 X
Figure 112021055732368-pct00108
1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-올을 중간체 실시예 W에 따라 제조하되, 3-피롤리딘올(0.32 mL, 3.9 mmol)로 모르폴린을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 Y
Figure 112021055732368-pct00109
나트륨 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-티올레이트
단계 A: 잔트포스(0.13 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.12 g, 0.13 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.79 mL, 4.4 mmol) 및 2-에틸헥실 3-머캅토프로파노에이트(0.48 g, 2.2 mmol)를 용액(다이옥산(4 mL) 중 (3,4-다이클로로피리딘-2-일)메탄올(0.39 g, 2.2 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(20 내지 80% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.43 g, 1.2 mmol, 55% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 360.2.
단계 B: 나트륨 에탄올레이트(0.426 g, 1.31 mmol)를 용액(THF(10 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.43 g, 1.19 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 고체를 MTBE에 슬러리화시키고 여과하였다. 고체를 MTBE로 추가 세척하여 나트륨 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-티올레이트(0.158 g, 66.9% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 176.1.
중간체 실시예 Z
Figure 112021055732368-pct00110
나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트
단계 A: (S)-피롤리딘-3-일메탄올(0.39 g, 3.9 mmol)을 용액(DMSO(2 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(0.50 g, 1.9 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE에 의해 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 (S)-(1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올(0.51 g, 78% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 339.0.
단계 B: 잔트포스(0.087 g, 0.15 mmol), Pd2(dba)3(0.083 g, 0.090 mmol) 및 2-에틸헥실 3-머캅토프로파노에이트(0.33 g, 1.5 mmol)를 용액(다이옥산(4 mL) 중 (S)-(1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올(0.51 g, 1.5 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(20 내지 80% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.52 g, 80% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 429.2.
단계 C: 나트륨 에탄올레이트(0.39 g, 1.2 mmol)를 용액(THF(10 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.52 g, 1.2 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 여과하고 고체를 MTBE로 세척하여 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트(0.10 g, 34% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 245.1.
중간체 실시예 AB
Figure 112021055732368-pct00111
나트륨(S)-3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트
나트륨(S)-3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트를 중간체 실시예 Z에 따라 제조하되,(S)-(-)-3-하이드록시피롤리딘으로(S)-피롤리딘-3-일메탄올을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 AC
Figure 112021055732368-pct00112
3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올
3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3,4-다이클로로-2-메틸피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 159.6.
중간체 실시예 AD
Figure 112021055732368-pct00113
2-아미노피리딘-3-티올
2-아미노피리딘-3-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-브로모-2-피리딘아민으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 127.1.
중간체 실시예 AE
Figure 112021055732368-pct00114
6-클로로-2-메틸피리딘-3-티올
6-클로로-2-메틸피리딘-3-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-브로모-6-클로로-2-메틸피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 160.1.
중간체 실시예 AF
Figure 112021055732368-pct00115
6-아미노-2-클로로피리딘-3-티올
6-아미노-2-클로로피리딘-3-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 2-아미노-5-브로모-6-클로로피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 161.1.
중간체 실시예 AG
Figure 112021055732368-pct00116
2-클로로-6-메틸피리딘-3-티올
2-클로로-6-메틸피리딘-3-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 160.1.
중간체 실시예 AH
Figure 112021055732368-pct00117
(R)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올
(R)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올을 중간체 실시예 E에 따라 제조하되,(R)-3-피롤리딘-3-일-메탄올로 피롤리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 245.1.
중간체 실시예 AI
Figure 112021055732368-pct00118
(R)-1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
(R)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올을 중간체 실시예 E에 따라 제조하되,(R)-(+)-3-피롤리딘올로 피롤리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 AJ
Figure 112021055732368-pct00119
(R)-N-((S)-1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1-일)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 A: tert-부틸 1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.0 g, 3.32 mmol) 및(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.21 g, 10.0 mmol)를 THF(10 mL)에 넣었다. Ti(OEt)4(4.87 mL, 23.23 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 65℃로 2일 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 EtOAc에 이어서 물을 첨가하였다. 고체를 여과해 내고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계 B: tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.32 g, 3.26 mmol)를 THF(15 mL)에 넣고 -45℃로 냉각하였다. NaBH4(0.19 g, 4.89 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 25 mL)에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔(DCM 중 0 내지 5% MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하였다. 제1 용리 피크를 채집하여 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(500 mg, 1.23 mmol, 38% 수율)를 수득하였다.
단계 C: tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(500 mg, 1.23 mmol)를 DCM(1 mL)에 넣고 0℃로 냉각하였다. TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응 생성물을 45분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 물질을 그대로 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 307.1.
중간체 실시예 AK
Figure 112021055732368-pct00120
6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트
6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-올(20 g, 110 mmol)을 DMF(200 mL)에 부분 용해시키고, 트라이에틸아민(18.4 mL, 132 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(24.4 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 반응 생성물을 물(1.5 L)에 붓고 15분 동안 격렬히 교반하고 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(37.4 g, 102 mmol, 93% 수율)를 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 367.0(M+H).
중간체 실시예 AL
Figure 112021055732368-pct00121
tert -부틸(R)-1'-(((R)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-1',3'- 다이하이드로스피로 [ 아제티딘 -3,2'-인덴]-1-카복실레이트
단계 A: tert-부틸 3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(1 g, 5.49 mmol)를 THF(15 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. N-Li티오헥사메틸다이실라잔(6.86 mL, 6.86 mmol)을 용액에 적가하였다. 용액(THF(2 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-요오도벤젠(1.79 g, 6.04 mmol))을 혼합물에 주사기를 통해 질소하에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 생성물을 포화 NH4Cl에 의해 냉각하고 EtOAc(2 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 80 g 실리카겔 컬럼 및EtOAc/헥산 10 내지 70%(용매계)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-시아노-3-(2-요오도벤질)아제티딘-1-카복실레이트(1.7 g, 4.27 mmol, 78% 수율)를 오일로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =399.1.
단계 B: tert-부틸 3-시아노-3-(2-요오도벤질)아제티딘-1-카복실레이트(1.6 g, 4.0 mmol)를 THF(40 mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. 헥산 중 n-부틸 리튬(1.9 mL, 4.8 mmol) 용액을 반응 생성물에 질소하에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 2시간 동안 유지시키고 실온으로 가온 하고 포화 NH4Cl 용액에 의해 급냉각하였다. 생성물을 EtOAc에 의해 추출하고 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 40 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 60%)에 의해 정제하여 tert-부틸 1'-옥소-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.73 g, 2.7 mmol, 66% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =274.1.
단계 C: tert-부틸 1'-옥소-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.72 g, 2.63 mmol)를 테트라에톡시티타늄(2.50 mL, 18.4 mmol)에 현탁하고, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.958 g, 7.90 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 오일조에서 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(20 mL)에 의해 희석하였다. 염수(50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 반응 생성물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 형성된 고체를 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL)에 의해 1회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 잔사를 수득하였다. 생성된 잔사를 40 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 20 내지 80%)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,E)-1'-((tert-부틸설핀일)이미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.82 g, 2.18 mmol, 83% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =377.2.
단계 D: tert-부틸(R,E)-1'-((tert-부틸설핀일)이미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.10 g, 0.27 mmol)를 THF(3 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. NaBH4(0.030 g, 0.80 mmol)를 혼합물에 분할 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 3시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl에 의해 급냉각하고 EtOAc(2 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 혼합물 10 내지 80%)에 의해 정제하여 제1 피크를 채집하여 tert-부틸(R)-1'-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.032 g, 0.085 mmol, 32% 수율)를 수득하고, 제2 피크를 채집하여 tert-부틸(S)-1'-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.025 g, 0.066 mmol, 25% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =379.2.
중간체 실시예 AM
Figure 112021055732368-pct00122
tert -부틸(S)-1'-(((R)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-1',3'- 다이하이드로스피로 [ 아제티딘 -3,2'-인덴]-1-카복실레이트
상기 화합물을 중간체 실시예 AL에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하되, 단계 D에서 제2 용리 피크를 채집하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =379.2.
중간체 실시예 AN
Figure 112021055732368-pct00123
tert -부틸(S)-8- (((R)-tert-부틸설핀일)아미노)스피로 [ 바이사이클로[4.2.0]옥탄 -7,4'-피페리딘]-1,3,5-트라이엔-1'-카복실레이트
단계 A: 2-(2-요오도페닐)아세토니트릴(1.3 mL, 10 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 광유 중 NaH(1.0 g, 26 mmol) 60% 현탁액을 용액에 분할 첨가하고 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트(3.0 g, 12 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 염수(25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 잔사, 이를 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5 내지 70%)에 의해 정제하였다. 제2 용리 피크를 채집하여 tert-부틸 4-(2-요오도페닐)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(1.8 g, 4.9 mmol, 48% 수율)를 오일로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =413.
단계 B: 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H, 2.4 mL, 2.4 mmol)(DCM 중 1 M 용액)을 -78℃의 차가운 용액(tert-부틸 4-시아노-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.9 g, 2.2 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 추가의 DIBAL-H를 첨가하고, 반응 생성물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 2 M HCl 용액에 의해 급냉각하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 포화 NaHCO3 용액에 의해 세척하고 건조시키고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 40 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 5 내지 60%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-포르밀-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.35 g, 0.84 mmol, 39% 수율) m/z(esi/APCI) M+1 =416.0.
단계 C: tert-부틸 4-포르밀-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.088 g, 0.21 mmol)를 THF(3 mL)에 용해시키고,(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.027 g, 0.22 mmol) 및 테트라에톡시티타늄(0.058 mL, 0.42 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 염수(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. EtOAc(10 mL)를 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼(12 gm)(EtOAc/헥산 0 내지 60%)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-4-(((tert-부틸설핀일)이미노)메틸)-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.067 g, 0.13 mmol, 61.0% 수율)를 오일로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =519.1.
단계 D: tert-부틸(R,Z)-4-(((tert-부틸설핀일)이미노)메틸)-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.067 g, 0.13 mmol)를 THF(2 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. sec-부틸 리튬(0.18 mL, 0.26 mmol)(사이클로헥산 중 1.4 M 용액)을 상기 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl에 의해 급냉각하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 5 mL)의해 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 70%) 에 의해 정제하여 제1 피크를 채집하여 tert-부틸(S)-8-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1,3,5-트라이엔-1'-카복실레이트(0.021 g, 71%)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =393.1.
중간체 실시예 AO
Figure 112021055732368-pct00124
tert -부틸(R)-8- (((R)-tert-부틸설핀일)아미노)스피로 [ 바이사이클로[4.2.0]옥탄 -7,4'-피페리딘]-1,3,5-트라이엔-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-8-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1,3,5-트라이엔-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 AN에 따라 제조하되, 단계 D에서 제2 피크를 채집하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =393.1.
중간체 실시예 AP
Figure 112021055732368-pct00125
(S)-5,7- 다이하이드로스피로 [ 사이클로펜타[b]피리딘 -6,4'-피페리딘]-5- 아민 트라이 -HCl 염
단계 A: 2-클로로피리딘(458 mL, 4.84 mmol)을 건성 THF(15 mL)에 용해시키고, 용액을 -70℃로 IPA/드라이아이스 조에서 냉각하였다. 리튬 다이이소프로필아미드(LDA, 2.75 mL, 5.50 mmol)를 혼합물에 적가하고, 반응 생성물을 -60℃로 가온하고 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(3 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 4.40 mmol)를 혼합물에 첨가하고 -60℃에서1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 EtOAc와 물 사이에 구획화하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고 농축하였다. 생성된 잔사를 40 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 80%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.06 g, 3.11 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.06 g, 3.11 mmol)를 DCM(8 mL)에 용해시키고, DMP(2.64 g, 6.22 mmol)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 10% 나트륨 바이설파이트 용액에 의해 급냉각하였다. 유기 층을 분리하고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수에 의해 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 10 내지 100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(0.31 g, 0.92 mmol, 29% 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 4-(2-클로로니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(8.13 g, 24.0 mmol)를 압력 관 내의 메시틸렌(70 mL)에 용해시켰다. 트라이사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.884 g, 2.40 mmol), 다이아세톡시팔라듐(0.269 g, 1.20 mmol), 피발산(0.735 g, 7.20 mmol) 및 세슘 카보네이트(15.6 g, 48.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 질소 기체를 5분 동안 반응 혼합물에 발포하고, 관을 밀폐하고 140℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50 mL)에 의해 희석하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 사용하여 여과하고 EtOAc에 의해 수회 세척하였다. 여과물을 진공하에 증발시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 330 g 실리카 컬럼(EtOAc/헥산 20 내지 80%)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(2.23 g, 7.37 mmol, 31% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =303.1.
단계 D: tert-부틸 5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(2.23 g, 7.375 mmol)를 테트라에톡시티타늄(6.98 mL, 51.62 mmol)에 현탁하고, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.68 g, 22.12 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 90℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(250 mL)를 첨가하고 염수(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반한 후, 이를 여과하여 형성된 침전물을 제거하였다. EtOAc 층을 분리하고 염수에 의해 2회 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 120 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 100%)에 의해 정제하였다. 제2 용리 피크를 채집하여 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(2.8 g, 6.90 mmol, 94% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =406.2.
단계 E: tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.15 g, 0.37 mmol)를 바이알 내의 THF(2 mL)에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각하고 THF 중 2 M LiBH4(0.28 mL, 0.55 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 생성물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl에 의해 급냉각한 후, EtOAc(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(24 gm 실리카 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 80%)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.11 g, 0.27 mmol, 73% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =408.2.
단계 F: tert-부틸(S)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(3.45 g, 8.46 mmol)를 DCM(10 mL) 중 용해시키고, 여기에 다이옥산 중 용액(4 mL) 4 M HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에터(100 mL)를 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하여 (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(1.62 g, 7.97 mmol, 94% 수율)을 고체 트라이-HCl 염으로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =204.1.
중간체 실시예 AQ
Figure 112021055732368-pct00126
tert -부틸(R)-5-(((R)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-5,7- 다이하이드로스피로 [ 사이클로펜타[b]피리딘 -6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 AP에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 E에서 제2 용리 피크를 채집하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =408.2.
중간체 실시예 AR
Figure 112021055732368-pct00127
tert -부틸(S)-(1'-(6- 머캅토피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트
단계 A: (S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 다이하이드로클로라이드(3 g, 10.9 mmol)를 1,4-다이옥산(36.3 mL, 10.9 mmol)에 현탁하고, 트라이에틸아민(4.56 mL, 32.7 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반 후, 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(3.42 g, 10.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸 3-머캅토프로파노에이트(1.31 g, 10.9 mmol), Pd(OAc)2(0.245 g, 1.09 mmol) 및 잔트포스(1.26 g, 2.18 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고 질소를 반응 혼합물에 2분 동안 발포하였다. 반응 생성물을 90℃로 밤새 가열하고, 이를 실온으로 냉각하고 EtOAc(30 mL)와 혼합하고 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(80 g)(MeOH/DCM 2 내지 20%)에 의해 정제하여 메틸(S)-3-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(1.6 g, 3.56 mmol, 33% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =450.2.
단계 B: 메틸(S)-3-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(1.6 g, 3.6 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(TEA, 0.99 mL, 7.1 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP, 0.043 g, 0.36 mmol) 및 Boc 무수물(0.91 mL, 3.9 mmol)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 물(30 mL)에 의해 급냉각하고 DCM(30 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼(80 g)(EtOAc/헥산 10 내지 80%)에 의해 정제하여 메틸(S)-3-((2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(0.48 g, 0.87 mmol, 25% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =550.2.
단계 C: 메틸(S)-3-((2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(0.48 g, 0.87 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고, 나트륨 에탄올레이트(0.65 mL, 1.75 mmol)(에탄올 중 21% 용액)를 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 15 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를(40 g) 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 100%)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1'-(6-머캅토피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(0.321 g, 0.69 mmol, 79% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =464.2.
중간체 실시예 AS
Figure 112021055732368-pct00128
나트륨 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-티올레이트
단계 A: 교반된 용액(DMSO(5 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(1.0 g, 3.89 mmol))에 2-아미노에탄-1-올(0.47 mL, 7.78 mmol)에 첨가하고 70℃에서16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2-((3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올(820 mg, 70% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 298.8.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(5 mL) 중 2-((3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올(500 mg, 1.67 mmol) 및 메틸 3-머캅토프로파노에이트(0.2 mL, 1.84 mmol))에 DIPEA(0.6 mL, 3.35 mmol)을 첨가하고 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 잔트포스(48 mg, 0.08 mmol) 및 Pd(OAc)2(23 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고 다시 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 관 내의 예열된 오일조에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트에 의해 세척하였다. 용매를 증발시키고, 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 3-((3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(460 mg, 94% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 290.9.
단계 C: 교반된 용액(THF(10 mL) 중 3-((3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(500 mg, 1.72 mmol))에 NaOEt(EtOH 중 21 중량%)(1.5 mL, 2.06 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제물을 DCM에 의해 마쇄하고 고체 침전물을 여과하여 나트륨 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-티올레이트(350 mg, 90% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 205.1.
중간체 실시예 AT
Figure 112021055732368-pct00129
아미노-1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-5- 카보니트릴 다이하이드로클로라이드
단계 A: 교반된 용액(DMF(50 mL) 중 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(5.0 g, 30.12 mmol))에 NaH(파라핀 중 60 중량%)(3.61 g, 90.36 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민(8.89 g, 33.13 mmol))에 0℃에서 분할 첨가하고 실온에서 다시 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉각하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 1'-벤질-5-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(2 g, 20% 수율)을 액체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 325.9.
단계 B: 교반된 용액(DCE(20 mL) 중 1'-벤질-5-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(2.0 g, 6.15 mmol))에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(3.49 g, 24.61 mmol)를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제물을 MeOH(20 mL)에 용해시키고 80℃에서 1시간 동안 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 5-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 하이드로클로라이드(1.45 g, 미정제물)을 점착성 액체로서 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 236.1.
단계 C: 교반된 용액(DCM(15 mL) 중 5-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 하이드로클로라이드(1.45 g, 6.17 mmol))에 트라이에틸아민(3.43 mL, 24.68 mmol) 및 Boc 무수물(2.12 mL, 9.25 mmol) 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(400 mg, 19% 수율, 2개 단계)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 336.3.
단계 D: 교반된 용액(DMF(10 mL) 중 tert-부틸 5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.4 g, 4.14 mmol))에 Zn(CN)2(982.0 mg, 8.35 mmol) 및 아연 분말(55.0 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기한 후, 트릭시포스(trixiephos)(383.0 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 이어서 Pd(OAc)2(232.0 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고, 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-시아노-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(250 mg, 18% 수율)를 점성 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 326.3.
단계 E: 교반된 용액(티타늄(IV) 에톡사이드(1.62 mL, 7.66 mmol) 중 tert-부틸 5-시아노-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(500 mg, 1.53 mmol))에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(204.5 mg, 1.68 mmol)를 첨가하고 90℃에서1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수에 붓고 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과해 내었다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 tert-부틸 1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(600 mg, 미정제물)를 점착성 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 430.3.
단계 F: 교반된 용액(MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(600.0 mg, 1.39 mmol))에 NaBH4(105.8 mg, 2.79 mmol)를 -10℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(430 mg, 71% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 432.1.
단계 G: 교반된 용액(MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 1-(((R)-tert-부틸설핀일) 아미노)-5-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(430.0 mg, 0.99 mmol))에 0℃에서 다이옥산(3 mL) 중 4 M HCl을 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 3-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(250 mg, 84% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 228.4.
중간체 실시예 AU
Figure 112021055732368-pct00130
tert -부틸(S)-5-(((R)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-2- 메틸 -5,7- 다이하이드로스피로 [ 사이클로펜타[b]피리딘 -6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
단계 A: 혼합물(톨루엔(800 mL) 중 사이클로펜탄-1,3-다이온(20.0 g, 204.08 mmol), 부트-3-엔-2-온(26.78 mL, 306.12 mmol), 분자 체 4Å(100 g) 및 NH4OAc(31.42 g, 408.16 mmol))를 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 층을 통해 여과하고 농축하고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-5-온(6.0 g, 20% 수율)을 액체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 148.3.
단계 B: 교반된 용액(DMF(60 mL) 중 2-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-5-온(5.0 g, 34.01 mmol))에 NaH(파라핀 중 60 중량%)(4.0 g, 102.04 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(7.31 g, 27.21 mmol)를 0℃에서 분할 첨가하고 다시 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉각하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고, 미정제물을 실리카겔(DCM 중 0 내지 15% MeOH)에 의해 정제하여 1'-벤질-2-메틸스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온(1.2 g, 11% 수율)을 액체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 306.9.
단계 C: 교반된 용액(에탄올(15 mL) 중 1'-벤질-2-메틸스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온(400.0 mg, 1.31 mmol))에 암모늄 포르메이트(247.14 mg, 3.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 Pd/C(200 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 정화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2-메틸스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 217.2.
단계 D: 교반된 용액(DCM(10 mL) 중 2-메틸스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온(280.0 mg, 1.29 mmol))에 트라이에틸아민(0.72 mL, 5.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 Boc 무수물(0.45 mL, 1.94 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-메틸-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(200 mg, 48% 수율, 2개 단계)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 317.2.
단계 E: tert-부틸 2-메틸-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(400 mg, 1.26 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(460.21 mg, 3.80 mmol)를 티타늄(IV) 에톡사이드(866.20 mg, 3.79 mmol) 90℃에서 첨가하고 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수에 부었다. 15분 동안 교반 후, 침전된 고체를 여과해 내고, 액체 부를 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410 mg, 77% 수율)를 점착성 액체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 420.2.
단계 F: 용액(MeOH(10 mL) 중 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410 mg, 0.98 mmol))에 0℃에서 NaBH4(185 mg, 4.89 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 이어서 분취 HPLC(키랄팩(Chiralpak) IG(21.0 x 250 mm), 5μ, n-헥산/EtOH/IPA : 80/20/0.1, 21.0 mL/분, 20 분, 276 nm, MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸(R)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(40 mg, 10% 수율)를 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 422.4.
중간체 실시예 AV
Figure 112021055732368-pct00131
tert -부틸(R)-5-(((R)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-2- 메틸 -5,7- 다이하이드로스피로 [ 사이클로펜타[b]피리딘 -6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 AU에 따라 제조하되, 단계 F에서 제2 피크를 채집하였다. m/z(esi) M+1 = 422.5.
중간체 실시예 AW
Figure 112021055732368-pct00132
3- 메톡시 -5,7- 다이하이드로스피로 [ 사이클로펜타[b]피리딘 -6,4'-피페리딘]-5- 아민 하이드로클로라이드
단계 A: 교반된 용액(ACN(30 mL) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-3-올(5.0 g, 24.16 mmol) 및 K2CO3(5.0 g, 36.25 mmol))에 MeI(1.65 mL, 26.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 용액(0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-브로모-2-클로로-5-메톡시피리딘(3.48 g, 65% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 223.9.
단계 B: 교반된 용액(THF(55 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(3.89 g, 17.12 mmol))에 iPrMgBr(19.76 mL, THF 중 1.3 M, 25.68 mmol)을 0℃에서 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-메톡시피리딘(5.68 g, 25.68 mmol)을 0℃에서 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 부를 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(2.157 g, 83% 수율)를 점성 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 371.4.
단계 C: 교반된 용액(DCM(16 mL) 중 tert-부틸 4-((2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 2.97 mmol))에 데쓰-마틴 퍼요오디난(1.89 g, 4.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 3시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액에 의해 급냉각하고 DCM에 의해 추출하였다. 유기 층을 1 N NaOH 용액에 의해 세척하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(860 mg, 78% 수율)를 오일로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 369.1.
단계 D: 아르곤하에 화염-건조된 밀폐 관에 메시틸렌(20 mL) 중 트라이사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트(145 mg, 0.39 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(44 mg, 0.19 mmol), 피발산(121 mg, 1.18 mmol), 세슘 카보네이트(1.54 g, 4.72 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.45 g, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고 140℃에서48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(등록상표) 층을 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-메톡시-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.84 g, 64% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 333.2.
단계 E: 교반된 용액(티타늄(IV) 에톡사이드(2.2 mL, 10.38 mmol) 중 tert-부틸 3-메톡시-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(575 mg, 1.73 mmol))에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(629 mg, 5.19 mmol)을 첨가하고 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 의해 희석하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 격렬히 교반한 후, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc에 의해 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 유기 층을 농축하고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 반고체(0.64 g, 84% 수율)로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 437.2.
단계 F: 교반된 용액(MeOH(10 mL) 중 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(590 mg, 1.35 mmol))에 나트륨 보로하이드라이드(256 mg, 6.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 올렸다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 서서히 첨가하여 반응 생성물을 급냉각하고 MeOH를 증발시키고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.58 g, 97% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 437.9.
단계 G: 교반된 용액(MeOH(12 mL) 중 tert-부틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(600 mg, 1.37 mmol))에 다이옥산-HCl(4 M; 12 mL)을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 하이드로클로라이드(418 mg, 99% 수율)를 고체로서 수득하였다. 미정제물을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 234.3.
중간체 실시예 AX
Figure 112021055732368-pct00133
tert -부틸(R)-1-(((S)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-6- 클로로 -1,3- 다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
단계 A: 교반된 용액(DMF(40 mL) 중 6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(2.0 g, 12.05 mmol))에 NaH(광유 중 60%)(1.45 g, 36.14 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(3.06 g, 13.25 mmol)를 분할 첨가하고, 혼합물을 60℃에서16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 염수 용액에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제, 이를 실리카겔(EtOAc/헥산) 용액에 의해 정제하여 1'-벤질-6-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.55 g, 40% 수율)을 오일로서 수득하였다. m/z(esi) M+1: 325.9.
단계 B: 교반된 용액(다이클로로에탄(DCE; 24 mL) 중 1'-벤질-6-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.55 g, 4.78 mmol))에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.55 mL, 14.34 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, DCE를 감압하에 증발시키고, MeOH(24 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. MeOH를 증발 건조시켜 6-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.13 g, 미정제물)을 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1: 236.2.
단계 C: 교반된 용액(DCM(20 mL) 중 6-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.13 g, 4.79 mmol))에　TEA(2.66 mL, 19.16 mmol)에 이어서 Boc 무수물(1.65 mL, 7.19 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 증발 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.3 g, 81%, 2개 단계 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1: 336.3.
단계 D: 용액(THF(15 mL) 중 tert-부틸 6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(800 mg, 2.38 mmol), 티타늄(IV) 에톡사이드(1.99 mL, 9.5 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(577.5 mg, 4.76 mmol))를 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물에 의해 급냉각하였다. 화합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-6-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(861 mg, 94% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1: 438.8.
단계 E: 교반된 용액(MeOH(20 mL) 중 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-6-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 2.28 mmol))에 나트륨 보로하이드라이드(43 mg, 11.42 mmol)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 서서히 첨가하여 과량의 보로하이드라이드로 급냉각하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 희석하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 격렬히 교반한 후, EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 부를 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제, 이를 순상 분취 HPLC 정제(키랄팩 IC(20.0 x 250 mm), 5μ, 헥산/EtOH/iPrNH2 80/20/0.1, 1.0 mL/분)에 의해 정제하여 피크 1을 채집하여 tert-부틸(R)-1-(((S)-tert-부틸설핀일)아미노)-6-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(528 mg, 51% 수율)를 수득하였다. m/z(esi) M+1: 441.2.
중간체 실시예 AY
Figure 112021055732368-pct00134
tert -부틸(S)-1-(((S)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-6- 클로로 -1,3- 다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
상기 화합물을 중간체 실시예 AX에 따라 제조하되, 단계 E에서, 피크 2에서 채집하여 tert-부틸(S)-1-(((S)-tert-부틸설핀일)아미노)-6-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 수득하였다. m/z(esi) M+1: 441.2.
중간체 실시예 AZ
Figure 112021055732368-pct00135
tert -부틸(S)-1-(((R)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-5- 메틸 -1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
단계 A: 교반된 용액(DMF(80 mL) 중 5-메틸-2, 3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(4.0 g, 27.39 mmol))에 NaH(광유 중 60% 분산액, 1.97 g, 82.19 mmol)를 0℃에서 분할 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(8.09 g, 30.13 mmol)를 반응 혼합물에 분할 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 염수에 의해 희석하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 부를 합치고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1'-벤질-5-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(4.0 g, 48% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 305.6.
단계 B: 교반된 용액(DCE(100 mL) 중 1'-벤질-5-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(5.0 g, 16.37 mmol))에 클로로에틸 클로로포르메이트(6.97 g, 49.11 mmol)를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 MeOH(100 mL)를 첨가하고 75℃에서1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 5-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(3.5 g, 미정제물)을 액체로서 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 215.9.
단계 C: 교반된 용액(DCM(35 mL) 중 5-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(3.5 g, 16.27 mmol))에 트라이에틸 아민(9.07 mL, 65.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. Boc 무수물(5.61 mL, 24.42 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(520 mg, 68% 수율, 2개 단계)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 316.2.
단계 D: tert-부틸 5-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.9 gm, 6.03 mmol) 및(R)-(+)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.19 g, 18.09 mmol)를 따뜻한(100℃) 티타늄(IV) 에톡사이드(4.12 g, 18.09 mmol)에 첨가하고 100℃에서 19시간 동안 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수에 붓고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과해 내고, 액체 부를 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸-설핀일)이미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.25 g, 49% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 418.9.
단계 E: 0℃의 용액(MeOH(30 mL) 중 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로-스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.3 g, 3.10 mmol))에 나트륨 보로하이드라이드(470 mg, 12.42 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(310 mg, 24% 수율)(m/z(esi) M-1 = 419.3).
중간체 실시예 BA
Figure 112021055732368-pct00136
tert -부틸(R)-1-(((R)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-5- 메틸 -1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 AZ에 따라 제조하되, 단계 E에서 제2 피크를 채집하였다. (m/z(esi) M-1 = 419.3).
중간체 실시예 BC
Figure 112021055732368-pct00137
3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드
단계 A: 교반된 용액(THF(100 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-플루오로피리딘(5.0 g, 22.02 mmol))에 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 1.5 M)(15 mL)을 0℃에서 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF(50 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(9.2 mL, 44.05 mmol)를 0℃에서 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드 용액에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고 여과하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 tert-부틸 4-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(7.0 g, 89% 수율)를 연황색 점성 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 359.3.
단계 B: 교반된 용액(DCM(25 mL) 중 tert-부틸 4-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(2.7 g, 6.14 mmol))에 DMP(4.7 g, 11.31 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트(30 mL)에 의해 급냉각하고 DCM에 의해 추출하였다. 유기 부를 2 M NaOH 용액에 의해 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.8 g, 67% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 357.2.
단계 C: 교반된 용액(1,3,5 메시틸렌(10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(2 g, 5.61 mmol))에 PCy3H.BF4(210 mg, 0.56 mmol), tBuCOOH(172 mg, 1.68 mmol) 및 Cs2CO3(2.2 g, 6.74 mmol)을 실온에서 첨가하고 N2 벌룬(balloon)에 의해 5분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)2(70 mg, 0.28 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 다시 N2 벌룬에 의해 탈기하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉각하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-플루오로-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 56% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 321.2.
단계 D: 교반된 용액(Ti(OEt)4(2.5 mL, 9.37 mmol) 중 tert-부틸 3-플루오로-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 3.12 mmol))에 R-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.8 g, 6.25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 과량의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 소결된 깔때기를 통해 여과하고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 76% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 424.0.
단계 E: 교반된 용액(메탄올(50 mL) 중 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.1 g, 2.6 mmol))에 NaBH4(400 mg, 10.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 의해 급냉각하고 증발시키고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(800 mg, 72% 수율)의 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 426.1.
단계 F: 교반된 용액(MeOH(4 mL) 중 tert-부틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(700 mg, 1.6 mmol))에 HCl(1,4-다이옥산 중 4 M)(5 mL)을 0℃에서 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4' 피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(480 mg, 99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 222.1.
중간체 실시예 BD
Figure 112021055732368-pct00138
tert-부틸((4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트
단계 A: 용액(THF(50 mL) 중 비닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M)(107 mL, 107 mmol))이 담긴 500 mL 2목 플라스크에 0℃에서 다이클로로(클로로메틸)(메틸)실란(5 g, 30.58 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 과량의 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 의해 서서히 급냉각하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)에 의해 추출하고 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 (클로로메틸)(메틸)다이비닐실란(2.6 g 미정제)을 연황색 오일로서 수득하였다. 미정제물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 현탁액(DMF(15 mL) 중 (클로로메틸)(메틸)다이비닐실란(2)(2.5 g, 17.48 mmol), 칼륨 프탈이미드(3.5 g, 19.2 mol) 및 칼륨 요오다이드(0.29 g, 1.74 mmol))를 80℃에서 16시간 동안 N2 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 서서히 냉각하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)에 의해 추출하고 염수(100mL)에 의해 세척하고 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제, 이를 순상 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: 헥산 중 5 내지 8% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((메틸다이비닐실릴) 메틸) 이소인돌린-1, 3-다이온을 연황색 오일(2.0 g, 25%; 2개 단계)로서 수득하였다.
단계 C: 용액(THF(1 mL) 중 9-BBN(THF 중 0.5 M)(54.6 mL, 27.3 mmol) 및 2-((메틸다이비닐실릴) 메틸) 이소인돌린-1,3-다이온(2 g, 7.81 mmol))을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(2 mL)에 이어서 수용액(NaOH(3 M)(6 mL)으로 실온에서 순차적으로 처리하였다. 수성 용액(H2O2(30%)(6 mL)을 15분 이내에 0℃에서 적가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고 수성 층을 DCM에 의해 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 건조시켰다. 생성된 잔사를 순상 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: 헥산 중 75 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((비스(2-하이드록시에틸)(메틸)실릴) 메틸)이소인돌린-1,3-다이온을 백색 고체(240 mg, 11%)로서 수득하였다.
단계 D: 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.4 mL, 5.98 mmol) 및 TEA(1.37 mL, 9.52 mmol)를 -20℃에서 교반된 용액(DCM(500 mL) 중 2-((비스(2-하이드록시에틸)(메틸)실릴)메틸)이소인돌린-1,3-다이온(800 mg, 2.72 mmol))에 단번에 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서3시간 동안 교반하였다. 알릴아민(과량)을 -20℃에서 혼합물에 단번에 첨가하고 20℃로 가온하고 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 알릴아민을 반응 혼합물로부터 감압하에 제거한 후, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액을 20℃에서 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 합친 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이를 순상 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 2-((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온을 연황색 오일(122 mg, 2개 단계로 14%)로서 수득하였다.
단계 E: 혼합물(EtOH-THF(10mL) 중 2-((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온(450 mg, 1.43 mmol) 및 메틸 하이드라진(40% 수용액)(0.12 mL, 2.15 mmol))을 2시간 동안 환류하였다. 에틸 아세테이트를 진공에서 증발시키고, DCM을 반응 혼합물에 첨가하고 여과하였다. 고체 부를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압하에 증발시켜 (1-알릴-4-메틸-1, 4-아자실리난-4-일) 메탄아민(7)(255 mg, 미정제물)을 연황색 오일로서 수득하였다. 미정제물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 F: tert-부틸((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트
교반된 용액(DCM(10 mL) 중 (1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메탄아민(7)(170 mg, 0.92 mmol))에 Boc 무수물(0.33 mL, 1.38 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 반응 완료 후, 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이를 순상 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM 중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트를 연황색 오일(130 mg, 2개 단계, 32%)로서 수득하였다.
단계 G: 용액(DCM(10 mL) 중 tert-부틸((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(165 mg, 0.64 mmol))에 1,3-다이메틸바르비투르산(198.3mg, 0.70mmol)을 첨가하고, 이어서 (PPh3)4Pd(73.1 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2로 정화하고, 오일조에서 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 미정제, 이를 아민 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸((4-메틸-1, 4-아자실리난-4-일) 메틸)카바메이트(91 mg, 60%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
중간체 실시예 BE
Figure 112021055732368-pct00139
4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-아민
4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-아민을 중간체 실시예 R에 따라 제조하되, tert-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트로 tert-부틸 4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 192.2.
중간체 실시예 BF
Figure 112021055732368-pct00140
4-벤질피페리딘-4-아민
4-벤질피페리딘-4-아민을 중간체 실시예 R에 따라 제조하되, tert-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트로 tert-부틸 4-아미노-4-벤질피페리딘-1-카복실레이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 191.1.
중간체 실시예 BG
Figure 112021055732368-pct00141
4-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민
4-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민을 중간체 실시예 R에 따라 제조하되, tert-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트로 tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 159.2.
중간체 실시예 BH
Figure 112021055732368-pct00142
메틸 3-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘(1.1 g, 4.4 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL, 4.4 mmol)에 용해시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.26 g, 0.45 mmol), 및 메틸 3-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.95 g, 4.1 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 질소하에 두었다. N,N-다이이소프로필에틸아민(1.5 mL, 8.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 교반하였다. 미정제물을 실리카겔(EtOAc:헥산 0 내지 100%)에 의해 정제하여 메틸 3-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.95 g, 92% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 BI
Figure 112021055732368-pct00143
메틸 3-((3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일)티오)프로파노에이트
메틸 3-((3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 BH에 따라 제조하되, 2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘으로 7-브로모-3H-아미다조[4,5-b]피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 238.1.
중간체 실시예 BJ
Figure 112021055732368-pct00144
메틸 3-((2,3-다이메틸피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
메틸 3-((2,3-다이메틸피리딘-4-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 BH에 따라 제조하되, 2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘으로 4-브로모-2,3-다이메틸피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 226.1.
중간체 실시예 BK
Figure 112021055732368-pct00145
메틸 3-((6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트
메틸 3-((6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 BH에 따라 제조하되, 2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘으로 5-브로모-6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 281.
중간체 실시예 BL
Figure 112021055732368-pct00146
메틸 3-((2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
메틸 3-((2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 BH에 따라 제조하되, 2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘으로 2,3-다이클로로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 281.
중간체 실시예 BM
Figure 112021055732368-pct00147
2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올
2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민으로 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 161.
중간체 실시예 BN
Figure 112021055732368-pct00148
2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-티올
단계 A: 용액(다이옥산(3.69 mL, 1.11 mmol) 중 3-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.25 g, 1.11 mmol), Pd(OAc)2(0.012 g, 0.055 mmol) 및 잔트포스(0.064 g, 0.11 mmol))에 아르곤 기체하에 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.13 mL, 1.22 mmol) 및 휘니그 염기(0.39 mL, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 추가 살포한 후, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 메틸 3-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트(0.29 g, 1.11 mmol, 99% 수율)를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 266.1.
단계 B: 21% w/w 용액(THF 중 NaOEt(0.46 mL, 1.22 mmol)을 용액(THF(5.54 mL, 1.11 mmol) 중 메틸 3-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트(0.29 g, 1.11 mmol))에 첨가하고, 이를 질소하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(20 mL)을 첨가하고, 이를 5분 동안 교반하고, 이어서, 물(25 mL)을 첨가하였다. 물 층을 1 N HCl에 의해 pH가 약 6이 되게 하고, 상기 층을 분리하였다. 물 층을 DCM(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-티올(0.043 g, 0.24 mmol, 22% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 180.
중간체 실시예 BO
Figure 112021055732368-pct00149
3-클로로-2-(2-메톡시에틸)피리딘-4-티올
단계 A: 혼합물(DMSO(2.02 mL, 1.01 mmol) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(0.26 g, 1.01 mmol) 및 2-메톡시에탄-1-아민(0.11 mL, 2.02 mmol))을 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 첨가한 후, 물 층으로부터 유기물을 EtOAc(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 모으고 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 미정제 3-클로로-4-요오도-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민(0.31 g, 0.98 mmol, 97% 수율) 이를 그대로 후속 단계에 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 313.
단계 B: 혼합물(다이옥산(3.26 mL, 0.98 mmol) 중 3-클로로-4-요오도-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민(0.31 g, 0.98 mmol), Pd(OAc)2(0.011 g, 0.049 mmol) 및 잔트포스(0.057 g, 0.098 mmol))에 아르곤 기체하에 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.12 mL, 1.08 mmol) 및 휘니그 염기(0.34 mL, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 추가 살포한 후, 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 메틸 3-((3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.30 g, 0.98 mmol, 99% 수율)를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 305.1.
단계 C: 21% w/w 용액(THF 중 NaOEt(0.40 mL, 1.08 mmol)을 THF(4.89 mL, 0.98 mmol) 중 메틸 3-((3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.30 g, 0.98 mmol)에 첨가하고, 이를 질소하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(20 mL)을 첨가하고 5분 동안 교반하고, 물(25 mL)을 첨가하였다. 물 층을 1 N HCl에 의해 pH가 약 6이 되게 하고, 상기 층을 분리하였다. 물 층을 DCM(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-티올(0.11 g, 0.49 mmol, 50% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 219.1.
중간체 실시예 BP
Figure 112021055732368-pct00150
3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-티올
3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BO에 따라 제조하되, 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-피리딘 및 사이클로프로판아민으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘 및 2-메톡시에탄-1-아민 각각을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 201.1.
중간체 실시예 BQ
Figure 112021055732368-pct00151
2-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올
2-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올을 중간체 실시예 BO에 따라 제조하되, 2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에탄-1-아민으로 2-메톡시에탄-1-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 205.1.
중간체 실시예 BR
Figure 112021055732368-pct00152
3-플루오로피리딘-4-티올
3-플루오로피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-3-플루오로피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하고(단계 A), 단계 B에서, 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 130.1.
중간체 실시예 BS
Figure 112021055732368-pct00153
3-클로로피리딘-4-티올
3-클로로피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 3-클로로-4-요오도피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 146.1.
중간체 실시예 BT
Figure 112021055732368-pct00154
3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올
3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로브로마이드로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 180.
중간체 실시예 BU
Figure 112021055732368-pct00155
3-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴
3-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴을 중간체 실시예 BO에 따라 제조하되, 3-아미노-2,2-다이메틸프로판니트릴로 2-메톡시에탄-1-아민을 대체하였다(단계 A). 또한, 단계 A에서, 생성물을 물에 의해 마쇄하고 수성 후처리 대신 여과하였다. 단계 C에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 242.1.
중간체 실시예 BV
Figure 112021055732368-pct00156
3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-티올
3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BO에 따라 제조하되, 3-메톡시프로판-1-아민으로 2-메톡시에탄-1-아민을 대체하고(단계 A), 단계 C에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 15% MeOH 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 233.1.
중간체 실시예 BW
Figure 112021055732368-pct00157
tert-부틸 4-머캅토-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-머캅토-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트를 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 253.1.
중간체 실시예 BX
Figure 112021055732368-pct00158
1,8-나프티리딘-4-티올
1,8-나프티리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-[1,8]나프티리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 163.
중간체 실시예 BY
Figure 112021055732368-pct00159
2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올
2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-요오도-3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘아민으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 195.
중간체 실시예 BZ
Figure 112021055732368-pct00160
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 151.
중간체 실시예 CA
Figure 112021055732368-pct00161
2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올
2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 180.
중간체 실시예 CB
Figure 112021055732368-pct00162
메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올
1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 165.
중간체 실시예 CD
Figure 112021055732368-pct00163
5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올
5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올을 중간체 실시예 AL에 따라 제조하되, 5-클로로-4-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). 또한, 단계 A에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하고, 단계 B 에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 20% MeOH 및 2% NH4OH 개질제 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 185.
중간체 실시예 CE
Figure 112021055732368-pct00164
5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올
5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). 또한, 단계 A에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제하고, 단계 B에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 20% MeOH 및 2% NH4OH 개질제 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 219.
중간체 실시예 CF
Figure 112021055732368-pct00165
메틸 3-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
혼합물(다이옥산(3.0 mL, 1.200 mmol) 중 4-클로로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.20 g, 1.20 mmol), Pd(OAc)2(0.013 g, 0.060 mmol) 및 잔트포스(0.069 g, 0.12 mmol))에 아르곤 기체하에 메틸 3-머캅토프로파노에이트(0.15 mL, 1.32 mmol) 및 휘니그 염기(0.42 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 150℃로 아르곤하에 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 가열하였다. 3-머캅토프로파노에이트(0.15 mL, 1.32 mmol)를 첨가하고, 200℃로 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc(25 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 10% MeOH 구배)에 의해 정제하였다. 물질을 DCM 마쇄하여 메틸 3-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.042 g, 0.17 mmol, 14% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 251.1.
중간체 실시예 CG
Figure 112021055732368-pct00166
메틸 3-((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
혼합물(다이옥산(2.95 mL, 1.18 mmol) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민(0.25 g, 1.18 mmol), Pd(OAc)2(0.013 g, 0.059 mmol) 및 잔트포스(0.068 g, 0.12 mmol))에 아르곤 기체하에 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.14 mL, 1.30 mmol) 및 휘니그 염기(0.41 mL, 2.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 150℃로 아르곤하에 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc(25 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 20% MeOH 구배)에 의해 정제하여 메틸 3-((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.11 g, 0.42 mmol, 35% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 252.1.
중간체 실시예 CH
Figure 112021055732368-pct00167
메틸 3-((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
혼합물(다이옥산(3.18 mL, 0.95 mmol) 중 5-플루오로-4-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.25 g, 0.95 mmol), Pd(OAc)2(0.011 g, 0.048 mmol) 및 잔트포스(0.055 g, 0.095 mmol))에 아르곤 기체하에 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.11 mL, 1.05 mmol) 및 휘니그 염기(0.33 mL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 아르곤하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc(25 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 20% MeOH 구배)에 의해 정제하여 메틸 3-((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.12 g, 0.47 mmol, 49% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 255.1.
중간체 실시예 CI
Figure 112021055732368-pct00168
3,3-다이플루오로-4-요오도-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
용액(DMSO(21.85 mL, 11.36 mmol) 중 2-아미노-4-요오도피리딘(2.50 g, 11.36 mmol), 에틸 브로모다이플루오로아세테이트(3.64 mL, 28.41 mmol) 및 비스(사이클로펜타다이엔일)철(0.22 g, 1.14 mmol))에 35% 수성 용액(수소 퍼옥사이드(2.52 mL, 85.22 mmol))을 -5℃에서 첨가하는 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 서서히 가온하고 22 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 유기물을 물 층으로부터 추출(3 x 50mL)하였다. 모은 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(3 x 50 mL)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 갈색 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 3,3-다이플루오로-4-요오도-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(0.93 g, 3.13 mmol, 27% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 296.9.
중간체 실시예 CJ
Figure 112021055732368-pct00169
나트륨 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-티올레이트
단계 A: 나트륨 에톡사이드(0.32 mL, 0.85 mmol)를 THF(3.8 mL) 중 메틸 3-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트(255 mg, 0.77 mmol)(중간체 실시예 AL 단계 A)에 첨가하고, 상기 혼합물을 N2하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 미정제 나트륨 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-티올레이트(258 mg, 0.898 mmol, 117% 수율) 이를 그대로 사용하였다.
중간체 실시예 CK
Figure 112021055732368-pct00170
나트륨 2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올레이트
단계 A: 2-에틸헥실 3-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 N에 따라 제조하되, 단계 A에서 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민을 3-클로로-4-요오도-2-메틸피리딘 대신 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 345.2.
단계 B: 용액(THF(10 mL) 중 2-에틸헥실 3-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.58 g, 1.7 mmol))에 나트륨 에탄올레이트(0.54 g, 1.7 mmol)를 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 고체 15% MeOH/MTBE(20 mL)에 의해 마쇄하고 여과하고 진공에서 건조시켜 나트륨 2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올레이트를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 161.1.
중간체 실시예 CL
Figure 112021055732368-pct00171
(R)-N-((S)-5- 플루오로 -1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1-일)-2- 메틸프로판 -2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(R)-N-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 중간체 실시예 AJ에 따라 제조하고, 단계 B의 반응을 -78℃에서 출발하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 325.9.
중간체 실시예 CM
Figure 112021055732368-pct00172
2-아미노-3-메톡시피리딘-4-티올
2-아미노-3-메톡시피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 4-브로모-3-메톡시피리딘-2-아민으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 157.2.
중간체 실시예 CN
Figure 112021055732368-pct00173
1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-티올
1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 152.2.
중간체 실시예 CO
Figure 112021055732368-pct00174
(R)-N-((S)-4- 메톡시 -1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1-일)-2- 메틸프로판 -2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 A: 용액(DMF(12.3 mL) 중 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(1 g, 6.16 mmol))에 아르곤하에 광유 중 나트륨 하이드라이드 60% 분산액(0.74 g, 18.5 mmol)을 분할 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸) 에탄-1-아민(1.57 g, 6.78 mmol)을 적가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc와 물 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1'-벤질-4-메톡시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.51 g, 76% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 용액(EtOH(23.5 mL) 및 THF(23.5 mL) 중 1'-벤질-4-메톡시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.51 g, 4.70 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.13 g, 5.18 mmol))를 질소 5분 동안 정화하였다. 상기 용액에 팔라듐(1.25 g, 1.18 mmol)(데구사 타입(Degussa Type), 10 중량% 팔라듐, 50% H2O)을 첨가하고 즉시 마개로 막고 질소로 추가 5분 동안 정화하였다. 용액을 벌룬 압력을 통해 도입된 H2하에 교반하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH에 의해 희석하고 패킹(packing)된 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 4-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.86 g, 55% 수율)를 수득하였다.
단계 C: 용액(THF(1.29 mL) 중 tert-부틸 4-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(856 mg, 2.58 mmol))에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(939 mg, 7.75 mmol) 및 테트라에톡시티타늄(4.12 g, 18.1 mmol)을 첨가하고 반응 50시간 동안 90℃에서 교반하였다. EtOAc에 이어서 물을 첨가하였다. 고체를 여과해 내고 층을 분리하였다.유기 층을 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 순상(0 내지 100%, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.79 g, 70% 수율)를 수득하였다.
단계 D: tert-부틸(R,Z)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.79 g, 1.8 mmol)를 THF(15 mL)에 넣고 0℃로 냉각하였다. NaBH4(0.1 g, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 농축하고 잔사를 순상 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하였다. 제1 용리 피크를 채집하여 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.12 g, 15% 수율)를 수득하였다.
단계 E: 용액(DCM(550 μL) 중 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(12 mg, 0.28 mmol))에 TFA(106 μL, 1.37 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하여 미정제(R)-N-((S)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드2,2,2-트라이플루오로아세테이트(124 mg, 100% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 337.2.
중간체 실시예 CP
Figure 112021055732368-pct00175
(R)-N-((S)-5- 메톡시 -1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1-일)-2- 메틸프로판 -2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(R)-N-((S)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트트를 중간체 실시예 CO에 따라 제조하되에 따라 제조하되, 6-메톡시-1-인단온으로 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 337.2.
중간체 실시예 CQ
Figure 112021055732368-pct00176
(R)-N-((S)-5- 메톡시 -1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1-일)-2- 메틸프로판 -2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(R)-N-((S)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트트를 중간체 실시예 CO에 따라 제조하되에 따라 제조하되, 5-메톡시-1-인단온으로 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 337.2.
중간체 실시예 CR
Figure 112021055732368-pct00177
메틸 3-((7- 하이드록시 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -4-일) 티오 ) 프로파노에이트
4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올(500 mg, 2.94 mmol), 잔트포스(85.3 mg, 0.15 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.02 mL, 5.90 mmol)을 밀폐된 관 내의 다이옥산(10 mL)에 용해시키고, 질소를 3분 동안 전체적으로 발포하였다. Pd2(dba)3(67.5 mg, 0.073 mmol)을 첨가하고 메틸 3-머캅토프로파노에이트(359 μL, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 밀폐하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc에 의해 세척하고 농축하고 실리카겔(EtOAc 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 메틸 3-((7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(515 mg, 2.03 mmol, 69% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 254.1(M+H).
중간체 실시예 CS
Figure 112021055732368-pct00178
tert -부틸(S)-1-(((R)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-4- 메틸 -1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
단계 A: 교반된 용액(DMF(25 mL) 중 4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(2 g, 13.69 mmol))에 NaH(60%, 0.98 g, 15.06 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 염을 첨가하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl 수용액에 의해 급냉각하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 콤비플래시 컬럼(용리: 헥산 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1'-벤질-4-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.5g, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1= 305.8.
단계 B: 교반된 용액(DCE(10 mL) 중 1'-벤질-4-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.5 g, 4.91 mmol))에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.59 mL, 14.73 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 휘발물을 감압하에 농축하여 미정제 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 잔사에 메탄올을 첨가하고 다시 1시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 감압하에 농축하여 4-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온을 미정제물로서 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi) M+1= 215.7.
단계 C: 교반된 용액(DCM(15 mL) 중 4-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1 g, 미정제물))에 TEA(3.23 mL, 23.22 mmol)를 첨가한 후, 무수물(2.13 mL, 9.28 mmol)을 첨가하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 감압하에 농축하여 미정제물을 수득하고, 이를 콤비플래시 컬럼(용리: 헥산 중 10 내지 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.5 g, 66%, 2개 단계)를 점성 액체로서 수득하였다.
단계 D: tert-부틸 4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 3.17 mmol)에 Ti(OEt)4(8.77 mL, 41.84 mmol)를 첨가하고 90℃로 가열하였다. 상기 온도에서(R)-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(1.1 g, 9.51 mmol)를 첨가하고 90℃에서 24시간 동안 계속하여 가열하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 붓고, 이에 포화 염수 수용액(50 mL)을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고 여과물을 물 및 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제물을 수득하고, 이를 콤비플래시 컬럼(용리: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(800 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1= 418.8.
단계 E: 교반된 용액(메탄올(60 mL) 중 tert-부틸(R,Z)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.1 g, 2.62 mmol))에 나트륨 보로하이드라이드(600 mg, 15.76 mmol)를 실온에서 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 급냉각하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합친 유기 부를 물 및 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제물을 수득하고, 이를 콤비플래시 컬럼(용리: 헥산 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다(440 mg, 40%)(m/z(esi) M+1= 421.4).
중간체 실시예 CT
Figure 112021055732368-pct00179
tert -부틸(R)-1-(((R)- tert - 부틸설핀일 )아미노)-4- 메틸 -1,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 CS에 따라 제조하되, 제2 피크를 채집하였다(m/z(esi) M+1= 421.4). 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1
Figure 112021055732368-pct00180
4-((2- (4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진 -6-일) 티오 )-3- 클로로피리딘 -2-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(다이메틸아세트아미드(DMA) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.18 g, 0.46 mmol), 칼륨 포스페이트(0.30 g, 1.4 mmol), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)(0.042 mL, 0.28 mmol), 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.22 g, 1.4 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.026 g, 0.14 mmol)를 다이옥산(1.9 mL, 0.47 mmol)에 넣었다. 혼합물을 아르곤에 의해 탈기하고하고 밀폐하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM 및 물에 의해 후처리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용액을 농축하고 실리카겔(DCM:MeOH(1 내지 10%)에 의해 정제하여 Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 트라이플루오로아세트산(TFA):DCM(1:1 10 mL)과 함께 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 역상 크로마토그래피(5 내지 95% ACN:물(1% TFA))에 의해 정제하여 생성물. 상기 물질을 DCM 중 10% MeOH 및 포화 NaHCO3에 넣었다. 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.084 g, 0.21 mmol, 45% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.86(d, 1H, 5.3 Hz) 7.49(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.68(d, 1H, J=5.3 Hz), 4.92(br, 2H), 3.97(m, 2H), 3.78(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.58(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 402.1.
실시예 2
Figure 112021055732368-pct00181
1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
단계 A: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.20 g, 0.53 mmol)(실시예 1, 단계 A),(2,3-다이클로로페닐)보론산(0.20 g, 1.1 mmol) 및 K2CO3(0.29 g, 2.1 mmol)을 ACN(2 mL)에 넣고, 혼합물을 N2에 의해 탈기하였다. 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.84 g, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 탈기하고 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 생성물을 DCM에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.22 g, 0.45 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.22 g, 0.45 mmol)를 DCM(10 mL) 중 용해시키고 TFA(1 mL)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 역상 크로마토그래피(물 중 5 내지 95% 아세토니트릴(ACN) 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 제2 용리 피크를 함유하는 분획을 합치고 CAN을 증발시켜 내었다. 포화 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.063 g, 0.16 mmol, 36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 9.02(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.82(d, 1H, 8.6 Hz) 7.75(dd, 1H, J=8.0, 1.8 Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.0, 1.8 Hz), 7.50(m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.75(m, 2H), 1.50(m, 4H) 1.11(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 390.1.
실시예 3
Figure 112021055732368-pct00182
1-(6-(3-클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
1-(6-(3-클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 실시예 2의 단계 A 및 B에 따라 제조하되, 단계 B에서 제1 용리 피크를 채집하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 390.1.
실시예 4
Figure 112021055732368-pct00183
( 3S,4S )-8-(6- ((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도 [2,3-b] 피라진 -2-일)-3- 메틸 -2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: 2,6-다이클로로피리도[2,3-b]피라진(0.13 g, 0.63 mmol),(3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.15 g, 0.63 mmol) 및 휘니그 염기(0.55 mL, 3.1 mmol)를 DMF(5 mL)에 넣고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 물로 세척하였다. 추출물을 합치고 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 10% MeOH 및 0.25% NH4OH)에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.13 g, 0.40 mmol, 64% 수율)을 구조 이성질체의 4:1 혼합물로서 수득하였다.
단계 B: (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(50 mg, 0.15 mmol), 칼륨 포스페이트(95 mg, 0.5 mmol), TMEDA(14 mL, 0.090 mmol), 2,3-다이클로로벤젠티올(81 mg, 0.45 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(8.6 mg, 0.045 mmol)를 다이옥산(1.5 mL)에 넣었다. 혼합물을 아르곤에 의해 탈기하고하고 밀폐하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)의해 추출하고, 추출물을 합치고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔(DCM 중 0 내지 5% MeOH 및 0.25% NH4OH)에 의해 정제하여 혼합물(구조 이성질체)를 수득하였다. 상기 구조 이성질체를 SFC(키랄 테크(Chiral Tech), AS-H 컬럼, 1 cm x 250 mm, 5u, 19 mL/분, 3100 psi, 등용매 25%(80:20:01) MeOH:이소프로필 알코올(IPA):다이에틸아민(DEA))에 의해 정제하였다. 제2 용리 피크를 채집하여 (3S,4S)-8-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(30 mg, 0.062 mmol, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.90(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.75(dd, 1H, J=8.0, 1.4 Hz), 7.67(dd, 1H, J=7.8, 1.4 Hz), 7.41(m, 2H), 4.10(m, 3H), 3.73(d, 1H, J=8.6 Hz), 3.53(d, 1H, J=8.6 Hz) 3.45(m, 2H), 3.03(m, 1H), 1.80 내지 1.48(m, 4H), 1.10(d, 3H, J=6.5Hz); m/z(esi/APCI) M+1 =476.1.
실시예 5
Figure 112021055732368-pct00184
( 3S,4S )-8-(2- ((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도 [2,3-b] 피라진 -6-일)-3- 메틸 -2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(2-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 4에 따라 제조하되, 단계 B에서 제1 용리 피크를 채집하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =476.1.
실시예 6
Figure 112021055732368-pct00185
1-(6- ((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도 [2,3-b] 피라진 -2-일)-4- 메틸피페리딘 -4- 아민
단계 A: 2,6-다이클로로피리도[2,3-b]피라진(0.59 g, 3.0 mmol), tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-일카바메이트(1.1 g, 5.3 mmol) 및 휘니그 염기(0.26 mL, 1.5 mmol)를 DMF(5 mL)에 넣고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 물에 넣고 EtOAc에 의해 추출하고 물로 세척하였다. 추출물을 합치고 농축하고 실리카겔(헥산 중 0 내지 55% EtOAc)에 의해 정제하여 제2 용융 피크를 채집하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.70 g, 1.9 mmol, 63% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 칼륨 포스페이트(0.25 g, 1.2 mmol), TMEDA(0.036 mL, 0.24 mmol), 2,3-다이클로로벤젠티올(0.21 g, 1.2 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.022 g, 0.12 mmol)를 다이옥산(1.5 mL)에 넣고, 혼합물을 아르곤에 의해 탈기하고 밀폐하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)의해 추출하고, 추출물을 합치고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔(헥산 중 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.20 g, 0.38 mmol, 32% 수율)를 수득하였다.
단계 C: tert-부틸(1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.2 g, 0.38 mmol)를 DCM(10 mL) 중 용해시키고 TFA(1 mL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 포화 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 DCM 중 10% MeOH에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.14 g, 0.32 mmol, 85% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.68(s, 1H), 7.83(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.62(dd, 1H, J=7.8, 1.6 Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.0, 1.4 Hz), 7.25(m, 2H), 7.22(d, 1H, J=1.8 Hz), 3.92(m, 2H), 3.76(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.22(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 420.0.
실시예 7
Figure 112021055732368-pct00186
1-(2- ((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도 [2,3-b] 피라진 -6-일)-4- 메틸피페리딘 -4- 아민
1-(2-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 실시예 6에 따라 제조하되, 단계 A에서 제1 피크 tert-부틸(1-(2-클로로피리도[2,3-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 채집하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =420.0.
실시예 8
Figure 112021055732368-pct00187
(R)-8-(6- ((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도 [2,3-b] 피라진 -2-일)-8- 아자스피로[4.5]데칸 -1-아민
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.14 mL, 0.80 mmol)을 용액(다이옥산 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(50 mg, 0.16 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 다이하이드로클로라이드(36 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 2,3-다이클로로티오페놀(57 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 (R)-8-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(47 mg, 0.10 mmol, 64% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.62(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.52(dd, 1H, J=7.8, 1.6 Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.0, 1.4 Hz), 7.22(m, 2H), 7.18(d, 1H, J=8.8 Hz), 4.35(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.29-2.99(m, 4H), 2.10(m, 1H) 1.90(m, 1H), 1.82-1.50(m, 6H); m/z(esi/APCI) M+1 = 460.1.
실시예 9
Figure 112021055732368-pct00188
(4-아미노-1-(6- ((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도 [2,3-b] 피라진 -2-일)피페리딘-4-일)메탄올
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.43 mL, 2.4 mmol)을 용액(DMA(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.15 g, 0.48 mmol))에 첨가하고, 이어서 (4-아미노피페리딘-4-일)메탄올 다이하이드로클로라이드(0.11 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 0.1% NH4OH)에 의해 용리시켜 (4-아미노-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(0.024 g, 0.082 mmol, 17% 수율)을 수득하였다.
단계 B: (4-아미노-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(0.024 g, 0.082 mmol), 휘니그 염기(0.043 mL, 0.25 mmol) 및 2,3-다이클로로벤젠티올(0.029 g, 0.16 mmol)을 다이옥산(1 mL)에 넣고, 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 5 내지 20% MeOH 및 1% NH4OH)에 의해 정제하여 (4-아미노-1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(0.023 g, 0.053 mmol, 66% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.87(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.74(dd, 1H, J=8.2, 1.6 Hz), 7.65(dd, 1H, J=7.8, 1.6 Hz), 7.43(m, 1H), 7.37(d, 1H, J=8.6 Hz), 4.67(br, 1H), 4.16(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.16(m, 3H), 1.55(m, 2H), 1.35(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 =436.0.
실시예 10
Figure 112021055732368-pct00189
1-(6-(2,3-다이클로로벤질)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(75 mg, 0.20 mmol; 실시예 1, 단계 A),(2,3-다이클로로벤질)아연(II) 클로라이드(1.0 mL, 0.50 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(23 mg, 0.02 mmol)를 THF(1 mL)에 넣고, 혼합물을 N2로 탈기하였다. 반응 생성물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 역상 크로마토그래피(5 내지 95% ACN:물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM 중 10% MeOH에 넣고 포화 바이카보네이트를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM 중 10% MeOH(3 x 10 mL)에 의해 추출하고, 유기물을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하여 1-(6-(2,3-다이클로로벤질)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(8.9 mg, 0.02 mmol, 11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.35(m, 1H) 7.28(m, 1H), 7.16(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.49(s, 1H), 3.92(m, 2H), 3.78(m, 2H), 1.68(m, 2H) 1.58(m, 2H), 1.25(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 402.1.
실시예 11
Figure 112021055732368-pct00190
1-(6- (3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸피페리딘 -4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.054 g, 0.41 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.13 g, 0.41 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.089 g, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.16 g, 0.42 mmol, 100% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.57(d, 1H, J=8.6 Hz), 4.43(s, 1H), 4.10(dt, 2H, J=18.4, 4.3 Hz), 3.55-3.48(m, 2H), 2.20(br d, 2H, J=13.3 Hz), 1.72-1.65(M, 2H), 1.44(s, 9H), 1.41(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 =378.2.
단계 B: 2,2,2-트라이플루오로아세트산(1 mL)을 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.16 g, 0.42 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사 EtOAc와 염기성 물 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.072 g, 0.26 mmol, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 칼륨 카보네이트(0.12 mL, 0.26 mmol), 3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(0.057 g, 0.25 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(0.015 g, 0.013 mmol)를 마이크로파 바이알 내의 용액(다이옥산(2 mL) 중 1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.035 g, 0.13 mmol))에 첨가하였다. 슬러리에 아르곤을 10분 동안 살포하고 마개로 막고 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 크로마토그래피(용리: EtOAc에 이어서 0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 1-(6-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.011 g, 20% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(s,1H), 8.00(d, 1H, J=8.2 Hz), 7.59-7.56(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 4.02-3.96(m, 2H), 3.84-3.76(m, 2H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.61-1.55(m, 2H), 1.23(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 =422.2.
실시예 12
Figure 112021055732368-pct00191
4-((2- (4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진 -6-일) 티오 )-3- 클로로피리딘 -2-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.40 mL, 2.2 mmol)을 용액(다이옥산 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.20 g, 0.64 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.15 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.20 g, 1.3 mmol)을 반응 생성물에 첨가하고, 반응 생성물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.11 g, 33% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =516.2.
단계 B: TFA(1 mL)를 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.11 g, 0.21 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 4-((2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.053 g, 0.13 mmol, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.83(d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.50(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.67(d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.92(s, 2H), 4.11(dt, 2H, J=13.3, 4.7 Hz), 3.57-3.50(m, 2H), 2.60(s, 2H), 1.64-1.47(m, 4H), 1.05(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.1.
실시예 13
Figure 112021055732368-pct00192
( 3S,4S )-8-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
단계 B: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.097 mL, 0.54 mmol) 및 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.087 g, 0.54 mmol)을 용액(다이옥산 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.090 g, 0.27 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.059 g, 0.13 mmol, 48% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.84(d, 1H, J=5.5 Hz), 7.49(d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.69(d, 1H, J=5.0 Hz), 4.95(s, 2H), 4.22 - 4.16(m, 1H), 4.14 - 4.04(m, 2H), 3.83(d, 1H, J=8.6 Hz), 3.70(d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.65 - 3.59(m, 1H), 3.55 - 3.48(m, 1H), 3.05(d, 1H, J=4.7 Hz), 1.96-1.89(m, 1H), 1.83-1.69(m, 3H), 1.24(d, 3H, J = 6.2 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 458.1.
실시예 14
Figure 112021055732368-pct00193
1-(6- ((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)피리도 [2,3-b] 피라진 -2-일)-4- 메틸피페리딘 -4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 휘니그 염기(38 μL, 0.21 mmol)및 2-클로로-3-메톡시벤젠티올(37 mg, 0.21 mmol)를 용액(다이옥산(1.1 mL, 0.11 mmol) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(40 mg, 0.11 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 10% DCM: MeOH)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 합치고 진공에서 농축하였다. 농축물을 DCM에 현탁하고, TFA(81 μL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 순상 크로마토그래피(용리액: 0 내지 10% DCM:MeOH(2% NH4OH))에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 진공에서 농축하여 1-(6-((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(13 mg, 0.032 mmol, 30% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.34-7.32(m, 1H), 7.15(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.00(d, 1H, J=8.2 Hz), 3.94(s, 3H), 3.92-3.87(m, 2H), 3.80 내지 3.73(m, 2H), 1.70 내지 1.65(m, 2H), 1.62-1.58(m, 2H), 1.24(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.1.
실시예 15
Figure 112021055732368-pct00194
1-(6-(2,3-다이클로로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(38 μL, 0.21 mmol), 세슘 카보네이트(69 mg, 0.21 mmol) 및 2,3-다이클로로페놀(35 mg, 0.21 mmol)을 용액(1,4-다이옥산(1.06 mL, 0.11 mmol) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(40 mg, 0.11 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 150℃에서3시간 동안 마이크로파처리하였다. 반응 생성물을 물과 EtOAc 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 분취 HPLC(길슨(Gilson), 5 내지 95% ACN/물 중 0.1% TFA/0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(6-(2,3-다이클로로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(9 mg, 0.022 mmol, 21% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37-7.31(m, 2H), 7.26-7.22(m, 2H), 3.90 내지 3.83(m, 2H), 3.77-3.69(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.59-1.53(m, 2H), 1.22(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 404.1.
실시예 16
Figure 112021055732368-pct00195
1-(6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: K2CO3(0.24 mL, 0.48 mmol)을 용액(다이옥산(0.95 μL, 0.095 mmol) 중 tert-부틸(4-(6-브로모피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1-메틸사이클로헥실)카바메이트(40 mg, 0.095 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로페닐보론산(33 mg, 0.19 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 아르곤에 의해 탈기하고 10분 동안, 이어서 Pd(Ph3P)4(11.0 mg, 0.0095 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc와 물 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 순상 크로마토그래피(용리: 0 내지 100% DCM:EtOAc 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(44 mg, 0.092 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
단계 C: tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(44 mg, 0.092 mmol)를 다이클로로메탄(0.92 mL, 0.092 mmol)에 용해시키고 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.11 mL, 1.4 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사를 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(용리: 0 내지 15% DCM:MeOH(2% NH4OH) 구배)에 의해 정제하여 1-(6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(28 mg, 0.074 mmol, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 8.15(t, 1H, J = 7.2 Hz), 8.06-8.00(m, 2H), 7.47(t, 1H, J=7.0 Hz), 7.24(t, 1H, J=8.0 Hz), 4.04-3.96(m, 2H), 3.86-3.77(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.63-1.57(m, 2H), 1.24(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 372.2.
실시예 17
Figure 112021055732368-pct00196
2-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-일)-N- (2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진 -6-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 휘니그 염기(37 μL, 0.21 mmol), 다이클로로아닐린(34 mg, 0.21 mmol), rac-2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(13 mg, 0.021 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(19 mg, 0.021 mmol)을 용액(다이옥산(1.1 mL, 0.11 mmol) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(40 mg, 0.11 mmol))에 아르곤하에 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃에서 2시간 동안 마이크로파에서 교반하였다. 반응 생성물을 물과 EtOAc 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(0 내지 50% DCM:EtOAc 용리액)에 의해 정제하였다. 이를 합치고 농축하고 DCM에 용해시키고 TFA(82 μL, 1.1 mmol)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOA와 1 M NaOH 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(용리: 0 내지 15% DCM:MeOH(2% NH4OH) 구배)에 의해 정제하여 2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-아민(1.1 mg, 0.0027 mmol, 3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz), 8.63(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.28(s, 1H), 7.12(dd, 2H, J=8.1, 1.5 Hz), 3.89-3.81(m, 2H), 3.78-3.70(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.62-1.56(m, 2H), 1.23(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 403.1.
실시예 18
Figure 112021055732368-pct00197
1-(6- (2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)- N,N,4 - 트라이메틸피페리딘 -4-아민
포름알데히드(0.64 g, 8 mmol)를 용액(포름산(3.6 g, 80 mmol) 중 tert-부틸(1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(0.20 g, 0.39 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 65℃로 2시간 동안 마이크로파 용기에 밀폐하여 (통상적인 가열) 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 80℃로 28시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물에 용해시키고, 상기 물을 1 N NaOH에 의해 염기성화하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N,N,4-트라이메틸피페리딘-4-아민(0.033 g, 20% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 8.79(s,1H), 8.02(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.84(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.68-7.66(m, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.31(t, 1H, J =7.8 Hz), 3.94 - 3.88(m, 2H), 3.83 - 3.75(m, 2H), 2.25(s, 6H), 1.99 - 1.91(m, 2H), 1.61-1.54(m, 2H), 0.98(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.1.
실시예 19
Figure 112021055732368-pct00198
1-(6- (3-클로로-2-(피롤리딘-1-일) 피리딘-4-일) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸피페리딘 -4-아민
단계 A: K2CO3(1.6 mL, 3.2 mmol) 및(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)보론산(0.46 g, 2.6 mmol)을 슬러리(다이옥산(2 mL) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.40 g, 1.1 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 15분 동안 살포한 후, Pd(Ph3P)4(0.12 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.23 g, 46% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 473.2.
단계 B: 피롤리딘(0.015 g, 0.21 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.014 g, 0.11 mmol)을 용액(다이옥산(0.5 mL) 중 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.025 g, 0.053 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 마이크로파 바이알에 밀폐하고 130℃로 2시간 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질 컬럼 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.028 g, 0.053 mmol, 100% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 524.2.
단계 C: TFA(1 mL)를 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.028 g, 0.053 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(6-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.0087 g, 0.021 mmol, 38% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 8.14(d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.02(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.80(d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.98(d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.02-3.97(m, 2H), 3.84-3.77(m, 2H), 3.72-3.68(m, 4H), 1.97-1.93(m, 4H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.61-1.56(m, 2H), 1.23(s, 3H). m/z(esi/APCI) M+1 = 424.2.
하기 표 3의 화합물을 상기 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예
번호 		구조 명칭
제조
MS
20
Figure 112021055732368-pct00199
 1-(6-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 1 390.1
21
Figure 112021055732368-pct00200
 (3S,4S)-8-(6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 2 441.1
22
Figure 112021055732368-pct00201
 1-(6-(2,3-다이클로로페닐)퀴녹살린-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 2 387.1
23
Figure 112021055732368-pct00202
 (1-(6-(2,3-다이클로로페닐)퀴녹살린-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 실시예 2 401.1
24
Figure 112021055732368-pct00203
 (R)-4-((2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 1 388.1
25
Figure 112021055732368-pct00204
 (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 11 402.1
26
Figure 112021055732368-pct00205
 1-(6-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 11 402.1
27
Figure 112021055732368-pct00206
 (1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 실시예 2 402.1
28
Figure 112021055732368-pct00207
 (1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메탄아민 실시예 2 374.1
29
Figure 112021055732368-pct00208
 N1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N1-메틸에탄-1,2-다이아민 실시예 2 348.0
30
Figure 112021055732368-pct00209
 1-(6-(2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 2 418.1
31
Figure 112021055732368-pct00210
 3-클로로-4-((2-(4-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민 실시예 12 416.2
32
Figure 112021055732368-pct00211
 (R)-1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민 실시예 2 374.1
33
Figure 112021055732368-pct00212
 (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 9 472.2
34
Figure 112021055732368-pct00213
 4-메틸-1-(6-((1-메틸-1H-인다졸-7-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민 실시예 14 406.2
35
Figure 112021055732368-pct00214
 3-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-2-클로로벤조니트릴 실시예 14 411.1
36
Figure 112021055732368-pct00215
 4-메틸-1-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민 실시예 14 392.2
37
Figure 112021055732368-pct00216
 1-(6-(2-클로로-3-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 16 384.2
38
Figure 112021055732368-pct00217
 4-메틸-1-(6-(나프탈렌-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민 실시예 16 370.2
39
Figure 112021055732368-pct00218
 (3S,4S)-8-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 16 444.2
40
Figure 112021055732368-pct00219
 4-메틸-1-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민 실시예 17 393.2
41
Figure 112021055732368-pct00220
 (R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-아민 실시예 12 402.2
42
Figure 112021055732368-pct00221
 1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-올 실시예 8 418.1
43
Figure 112021055732368-pct00222
 (4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올 실시예 8 418.1
44
Figure 112021055732368-pct00223
 (4-아미노-1-(6-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올 실시예 8 433.1
45
Figure 112021055732368-pct00224
 (4-아미노-1-(6-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올 실시예 8 472.1
46
Figure 112021055732368-pct00225
 (R)-1-(4-(2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 실시예 19 440.2
47
Figure 112021055732368-pct00226
 2-((4-(2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올 실시예 19 414.2
48
Figure 112021055732368-pct00227
 1-(6-(이소퀴놀린-8-일티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 14 403.2
49
Figure 112021055732368-pct00228
 1-(6-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 14 456.1
50
Figure 112021055732368-pct00229
 1-(6-(이소퀴놀린-8-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 16 371.2
51
Figure 112021055732368-pct00230
 (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-아민 실시예 12 402.1
52
Figure 112021055732368-pct00231
 (1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 실시예 12 414.1
53
Figure 112021055732368-pct00232
 4-((2-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 8 432.1
54
Figure 112021055732368-pct00233
 4-((2-(2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 12 414.1
55
Figure 112021055732368-pct00234
 4-((2-(1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 12 414.0
56
Figure 112021055732368-pct00235
 (1R,5S)-9-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-아민 실시예 12 428.1
57
Figure 112021055732368-pct00236
 (4-아미노-1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올 실시예 12 417.1
58
Figure 112021055732368-pct00237
 (1R,5R,6S)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-아민 실시예 13 416.2
59
Figure 112021055732368-pct00238
 (1R,5R,6S)-3-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-아민 실시예 13 434.1
60
Figure 112021055732368-pct00239
 4-((2-(4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 13 430.2
61
Figure 112021055732368-pct00240
 2-(1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민 실시예 13 448.2
62
Figure 112021055732368-pct00241
 4-((2-(2-(아미노메틸)모르폴리노) 피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 14 404.1
63
Figure 112021055732368-pct00242
 (4-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)모르폴린-2-일)메탄아민 실시예 14 422.1
64
Figure 112021055732368-pct00243
 (4-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)모르폴린-2-일)메탄아민 실시예 16 390.1
65
Figure 112021055732368-pct00244
 (4-(6-페닐피리도[2,3-b]피라진-2-일)모르폴린-2-일)메탄아민 실시예 16 322.2
66
Figure 112021055732368-pct00245
 (3S,4S)-3-메틸-8-(6-페닐피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 2 376.2
실시예 67
Figure 112021055732368-pct00246
( 1R,3s,5S )-8-(6- ((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 다이하이드로클로라이드
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(240 μL, 1.36 mmol)을 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(85 mg, 0.27 mmol))에 첨가하고, 이어서 exo-3-(Boc-아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(67.5 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올레이트(98.4 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 75℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 12% MeOH)에 의해 정제하여 Boc 생성물. 물질을 DCM(2 mL)에 넣고, 4 N HCl(1 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하여 (1R,3s,5S)-8-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 다이하이드로클로라이드(84 mg, 0.17 mmol, 64% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.95(s, 1H), 8.34(d, 1H, J=5.6 Hz), 8.13(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.90(br s, 3H), 7.79(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.25(d, 1H, J=5.6 Hz), 4.93(s, 2H), 3.66(m, 1H), 3.52-3.45(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.08(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 413.1.
실시예 68
Figure 112021055732368-pct00247
( 3S,4S )-8-(6- ( (6-아미노-2,3- 다이클로로피리딘 -4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(50 mg, 0.15 mmol), tert-부틸(5,6-다이클로로-4-머캅토피리딘-2-일)카바메이트(66 mg, 0.23 mmol) 및 휘니그 염기(65 μL, 0.37 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 넣고 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 Boc 생성물. 물질을 DCM(5 mL)에 넣고, TFA를 첨가하였다. 반응 생성물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 역상 크로마토그래피(5 내지 95% ACN:물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 물질을 DCM 중 10% MeOH에 넣고, 포화 나트륨 바이카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(32 mg, 0.06 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ9.03(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.72(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.55(s, 2H), 6.16(s, 1H), 4.08(m, 3H), 3.70(d, 1H, J=8.5 Hz), 3.67-3.54(m, 2H), 3.50(d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.92(d, 1H, J=5.1 Hz), 1.80(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.60 내지 1.50(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.09(d, 3H, J=6.3 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 492.1.
실시예 69
Figure 112021055732368-pct00248
( 3S,4S )-8-(6- (3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3- 메틸 -2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
단계 B: 트라이칼륨 포스페이트(19 mg, 0.09 mmol) 및 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(1.15 mg, 0.0022 mmol)을 용액(DMA(449 μL, 0.045 mmol) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(15 mg, 0.045 mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(11 μL, 0.09 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소에 의해 정화하고 100℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(용리: 0 내지 15% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 ((3S,4S)-8-(6-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.0029 g, 0.0067 mmol, 15% 수율)을 수득하였다. 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.30(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.18(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.13(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99(t, 1H, J=7.3 Hz), 4.25 - 4.19(m, 1H), 4.14(t, 2H, J=6.3 Hz), 4.06 - 3.96(m, 2H), 3.84(d, 1H, J=8.8 Hz), 3.72(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.53 - 3.44(m, 1H), 3.42 - 3.35(m, 1H), 3.03(d, 1H, J=3.7 Hz), 2.77(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.06 - 2.00(m, 2H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.26(d, 3H, J = 6.2 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 431.3.
실시예 70
Figure 112021055732368-pct00249
( 3S,4S )-8-(6- (3,4-다이하이드로퀴녹살린-1 (2H)-일) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
트라이칼륨 포스페이트(32 mg, 0.15 mmol) 및 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(1.9 mg, 0.0037 mmol)를 용액(DMA(749 μL, 0.075 mmol) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(25 mg, 0.075 mmol) 및 3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린e-1-카복시산 tert-부틸 에스터(35 mg, 0.15 mmol))에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소에 의해 정화하고 100℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 중 재현탁시키고 TFA에 의해 처리하였다. 이를 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 HPLC(용리: 물 중 5 내지 60% ACN 구배 및 0.1% TFA(첨가제))에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축 NaHCO3에 의해 자유 염기성화하고 유기물을 DCM에 의해 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 (3S,4S)-8-(6-(3,4-다이하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.011 g, 0.025 mmol, 33% 수율)을 수득하였다. 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.60(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.23(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.94(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.69 - 6.64(m, 2H), 4.29(t, 2H, J=5.1 Hz), 4.25 - 4.19(m, 1H), 4.08 - 3.96(m, 2H), 3.86(d, 1H, J=9.0 Hz), 3.73(d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.49(t, 2H, J=5.1 Hz), 3.48 - 3.42(m, 1H), 3.42 - 3.33(m, 1H), 3.05(d, 1H, J=3.7 Hz), 1.98-1.90(m, 1H), 1.87 - 1.72(m, 3H), 1.29(d, 3H, J = 6.1 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 432.3.
실시예 71
Figure 112021055732368-pct00250
((S)-1-(4-((2- ((3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올
(S)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(0.11 g, 0.45 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.081 mL, 0.45 mmol)을 마이크로파 용기 내의 용액(다이옥산(2 mL) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.050 g, 0.15 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 마이크로파에서 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 반응 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 90% 순도 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 역상 분취 HPLC(5 내지 95% ACN/물 및 0.1% TFA(개질제))에 의해 추가 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 NaOH에 의해 희석하고, 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 ((S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(0.010 g, 12% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.75(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.24 - 4.29(m, 1H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 4.02 - 3.96(m, 1H), 3.85(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80(dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.63(m, 2H), 3.59 - 3.52(m, 2H), 3.03(d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.10(m, 1H), 2.00 - 1.93(m, 2H), 1.86 - 1.72(m ,5 H), 1.30 - 1.26(m, 4H); m/z(esi/APCI) M+1 = 542.2.
실시예 72
Figure 112021055732368-pct00251
(3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 71에 따라 제조하되, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-티올로(S)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올로 대체하고 DMA(0.5 mL)도 반응에 첨가하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 438.2.
실시예 73
Figure 112021055732368-pct00252
1-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸아제판 -4-아민
단계 A: TFA(1 mL)를 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-메틸아제판-1-카복실레이트(0.17 g, 0.75 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 DCM(5 mL)에 넣었다. 휘니그 염기(0.78 mL, 4.5 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.23 g, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(용리액))에 의해 정제하여 1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.22 g, 100% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 292.2.
단계 B: 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.36 g, 2.3 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.29 g, 2.3 mmol)을 용액(다이옥산(10 mL) 및 DMA(2 mL) 중 1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.22 g, 0.75 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 2회 정제하여 1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.17 g, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.66(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(br s, 2H), 3.92 - 3.86(m, 2H), 3.85 - 3.77(m, 2H), 2.18 - 2.10(m, 1H), 1.92 - 1.77(m, 3H), 1.66 - 1.55(m, 2H), 1.21(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.2.
실시예 74
Figure 112021055732368-pct00253
(R)-1-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸아제판 -4-아민
1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.17 g, 0.42 mmol) 거울상 이성질체를 키랄 SFC(10 mg/mL에서 0.5 mL 메탄올 로딩, AD-H 컬럼(2 x 15 cm)(45%(2:1) EtOH/ACN 및 0.2% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 55 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 1 분리물. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.66(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(br s, 2H), 3.92 - 3.86(m, 2H), 3.85 - 3.77(m, 2H), 2.17 - 2.10(m, 1H), 1.93 - 1.77(m, 3H), 1.66 - 1.55(m, 2H), 1.21(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.2.
실시예 75
Figure 112021055732368-pct00254
(S)-1-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸아제판 -4-아민
1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.17 g, 0.42 mmol) 거울상 이성질체를 키랄 SFC10 mg/mL에서 0.5 mL 메탄올 로딩, AD-H 컬럼(2 x 15 cm)(45%(2:1) EtOH/ACN 및 0.2% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 55 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 2 분리물. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.66(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(br s, 2H), 3.96 - 3.86(m, 2H), 3.84 - 3.77(m, 2H), 2.20 - 2.09(m, 1H), 1.96 - 1.77(m, 3H), 1.69 - 1.55(m, 2H), 1.20(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.2.
실시예 76
Figure 112021055732368-pct00255
(S)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(147 μL, 0.82 mmol)을 용액(다이옥산(4 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(75 mg, 0.20 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (R)-N-((S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 2,2,2-트라이플루오로아세트알데히드(1:1)(207 mg, 0.51 mmol)와 합쳤다. 반응 생성물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(75 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 12% MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하였다. 물질을 DCM 중 10% MeOH(2 mL)에 넣고, 다이옥산(1 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응 생성물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 역상 크로마토그래피(0 내지 50% ACN:물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 합치고 포화 바이카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(9.9 mg, 0.020 mmol, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 7.91(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.24(m, 3H) 6.69(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93(br s, 2H), 4.44(m, 2H), 4.01(s, 1H), 3.38(m, 2H), 3.13(d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.77(d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.78(m, 2H), 1.69(m, 1H), 1.45(m, 1H); m/z(esi/APCI) M+1 = 490.1.
실시예 77
Figure 112021055732368-pct00256
4-(4-((2- ((3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1- 다이옥사이드
4-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드를 실시예 13에 따라 제조하되, 4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 576.2.
실시예 78
Figure 112021055732368-pct00257
1-(4-((2- ((3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올
1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올을 실시예 13에 따라 제조하되, 1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페리딘-4-올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 542.2.
실시예 79
Figure 112021055732368-pct00258
( 3S,4S )-8-(6- ((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 13에 따라 제조하되, 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-티올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 528.2.
실시예 80
Figure 112021055732368-pct00259
1-(4-(4-((2- ((3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
1-(4-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온을 실시예 13에 따라 제조하되, 1-(4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온으로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 569.2.
실시예 81
Figure 112021055732368-pct00260
4-((2- (4-아미노피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진 -6-일) 티오 )-3- 클로로피리딘 -2-아민
4-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 388.2.
실시예 82
Figure 112021055732368-pct00261
(3R,4R)-4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-3-올
(3R,4R)-4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-3-올을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸((3R,4R)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 404.1.
실시예 83
Figure 112021055732368-pct00262
2-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-2- 아자스피로[4.4]노난 -6-아민
2-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-아자스피로[4.4]노난-6-아민을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸 N-{2-아자스피로[4.4]노난-6-일}카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 428.1.
실시예 84
Figure 112021055732368-pct00263
( 3S,4R )-4-아미노-1-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)피페리딘-3-올
(3S,4R)-4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-3-올을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸((3S,4R)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 404.1.
실시예 85
Figure 112021055732368-pct00264
4-((2- (3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)피리도 [2,3-b] 피라진 -6-일) 티오 )-3- 클로로피리딘 -2-아민
4-((2-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸(아제티딘-3-일메틸)카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 374.1.
실시예 86
Figure 112021055732368-pct00265
(1-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4-( 아미노메틸 )피페리딘-4-일)메탄올
단계 A: tert-부틸([4-(하이드록시메틸)-4-피페리딘일]메틸)카바메이트(0.19 g, 0.77 mmol) 및 휘니그 염기(0.40 mL, 2.3 mmol)를 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.24 g, 0.77 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 반응 생성물을 2시간 동안 교반하는 동안 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하고 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 고체로서 수득하였다. 고체를 다이옥산(10 mL) 및 DMA(2 mL)에 넣고, 이어서 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.37 g, 2.3 mmol) 및 휘니그 염기(0.40 mL, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.18 g, 44% 수율)를 수득하였다.
단계 B: TFA(1 mL)를 용액(DCM(2 mL) 중 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.18 g, 0.34 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사를 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(용리액))에 의해 정제하여 (1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-일)메탄올(0.062 g, 42% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 432.1; 1H NMR(500 MHz,(CD3)2SO) δ 8.95(s, 1H), 7.97(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49(br s, 2H), 6.40(d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80(br s, 4H), 3.40(br s, 2H), 2.60(br s, 2H), 1.49(br s, 4H).
실시예 87
Figure 112021055732368-pct00266
((S)-1-(4-((2- ((3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올
물(0.1 mL) 및 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트(0.11 g, 0.40 mmol)를 용액(다이옥산(2 mL) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.045 g, 0.14 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 휘니그 염기(0.024 mL, 0.14 mmol), 물(0.1 mL) 및 DMA(200 uL)를 반응 생성물에 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 진공에서 농축하고 잔사를 크로마토그래피(0 내지 8% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 ((S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올(0.018 g, 25% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 542.2. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.74(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.19(m, 1H), 4.15-4.07(m, 2H), 3.84(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.69(m, 6H), 3.68 - 3.59(m, 3 H), 3.56 - 3.51(m, 1H), 3.03(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.50(quintet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.09(hextet, J = 5.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.92(m, 1 H), 1.82 - 1.71(m, 3H), 1.26(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 88
Figure 112021055732368-pct00267
(S)-1-(4-((2- ((3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
(S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올을 실시예 87에 따라 제조하되, 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트로 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트를 대체하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 528.2.
실시예 89
Figure 112021055732368-pct00268
1-(4-((2- ((3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올을 실시예 87에 따라 제조하되, 나트륨 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트로 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트를 대체하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 528.2.
실시예 90
Figure 112021055732368-pct00269
(4-((2- ((3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)메탄올
나트륨 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-티올레이트(0.15 g, 0.75 mmol) 및 휘니그 염기(0.079 mL, 0.45 mmol)를 마이크로파 용기 내의 용액(DMA(2 mL) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.050 g, 0.15 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 염기성 물에 붓고, 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(개질제))에 의해 정제하여 (4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)메탄올(0.011 g, 16% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 473.2. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.76(s, 1H), 8.31(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.23 - 4.19(m, 1H), 4.17 - 4.08(m, 2H), 3.85(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.64(m, 1H), 3.59 - 3.53(m, 1H), 3.02(d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.93(m, 1H), 1.85 - 1.72(m, 3H), 1.25(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 91
Figure 112021055732368-pct00270
(S)-1-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-N- 메틸아제판 -4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.33 g, 2.6 mmol) 및(S)-tert-부틸 아제판-4-일카바메이트(0.27g, 1.3 mmol)를 용액(다이옥산(15 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 반응 생성물을 2시간 동안 교반하는 동안 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)카바메이트(0.47 g, 1.2 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 나트륨 하이드라이드(0.11 g, 2.8 mmol)를 용액(DMA 중 tert-부틸(S)-(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)카바메이트(0.35 g, 0.926 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 요오도메탄(0.40 ml, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 수성 층을 MTBE에 의해 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)(메틸)카바메이트(0.20 g, 55% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 392.2.
단계 C: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.20 g, 1.5 mmol) 및 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.25 g, 1.5 mmol)을 용액(다이옥산(15 mL) 및 DMA(2 mL) 중 tert-부틸(S)-(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)(메틸)카바메이트(0.20 g, 0.51 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 7시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 다이옥산을 진공에서 제거하였다. 물질을 EtOAc와 물 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)(메틸)카바메이트(0.24 g, 91% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 516.2.
단계 D: TFA(1 mL)를 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸(S)-(1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)(메틸)카바메이트(0.26 g, 0.50 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(용리액))에 의해 정제하여 (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N-메틸아제판-4-아민(0.064 g, 31% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 416.2; 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.65(s, 1H), 7.93(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(br s, 2H), 3.98 - 3.92(m, 2H), 3.83 - 3.73(m, 2H), 2.68 - 2.63(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.22 - 2.17(m, 1H), 2.13 - 2.07(m, 1H), 1.92 - 1.88(m 1H), 1.85 - 1.81(m, 1H), 1.77 - 1.71(m, 1H), 1.58 - 1.52(m, 1H).
실시예 92
Figure 112021055732368-pct00271
( 1R,3s,5S )-8-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
단계 A: 휘니그 염기(668 μL, 3.83 mmol) 및 exo-3-(Boc-아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(289 mg, 1.28 mmol)을 용액(다이옥산 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(400 mg, 1.28 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 반응 생성물을 실온으로 점진적으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(10 내지 80% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(482 mg, 1.24 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(50 mg, 0.1282 mmol)를 포름산(72.57 μL, 1.92 mmol)에 용해시키고 포름알데히드(1,441 μL, 19.24 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃로 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 1 M NaOH와 DCM 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하고 크로마토그래피(용리: 0 내지 10% DCM:MeOH 구배)에 의해 정제하였다. 깨끗한 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고 진공에서 농축하여 (1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(33 mg, 0.10 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 휘니그 염기(54 μL, 0.31 mmol)및 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(20 mg, 0.12 mmol)을 용액(다이옥산(1038 μL, 0.10 mmol) 중 (1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(33 mg, 0.10 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(0 내지 15% DCM:MeOH(2% NH4OH) 구배)에 의해 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(4.7 mg, 0.011 mmol, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.62(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.85(d, 1H, J=5.3 Hz), 7.52(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.68(d, 1H, J=5.3Hz), 4.96(s, 2H), 4.85(s, 2H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.21(s, 6H), 2.18-2.14(m, 2H), 1.91(d, 4H, J=7.3Hz), 1.80 내지 1.73(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 =442.2.
실시예 93
Figure 112021055732368-pct00272
( 1R,3s,5S )-8-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-N-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
단계 A: 휘니그 염기(668 μL, 3.83 mmol) 및 exo-3-(Boc-아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(289 mg, 1.28 mmol)을 용액(다이옥산 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(400 mg, 1.28 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 반응 생성물을 실온으로 점진적으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(10 내지 80% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(482 mg, 1.24 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(200 mg, 0.51 mmol)를 DMA(5130 μL, 0.51 mmol)에 질소하에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 순수한 나트륨 하이드라이드(광유 중 60% 분산액)(61.6 mg, 1.54 mmol)를 고체로서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 15분 동안 질소하에 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(397 μL, 6.16 mmol)을 적가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 물을 서서히 첨가하고 EtOAc에 의해 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(용리: 0 내지 50% DCM:EtOAc 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)카바메이트(178 mg, 0.44 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
단계 C: 휘니그 염기(231 μL, 1.32 mmol) 및 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(84.9 mg, 0.53 mmol)을 용액(다이옥산(4407 μL, 0.44 mmol) 중 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)카바메이트(178 mg, 0.44 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 세슘 카보네이트(144 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물과 EtOAc 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(10 내지 80% 헥산:EtOAc 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)카바메이트(83 mg, 0.16 mmol, 36% 수율)를 수득하였다.
단계 D: tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)카바메이트(83 mg, 0.16 mmol)를 다이클로로메탄(1,572 μL, 0.16 mmol)에 용해시키고 TFA(60.5 μL, 0.79 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(용리: 0 내지 10% DCM:MeOH(2% NH4OH) 구배)에 의해 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(31.6 mg, 0.074 mmol, 47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.62(s, 1H), 7.93(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.85(d, 1H, J=5.3 Hz), 7.52(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.68(d, 1H, J=5.3Hz), 4.95(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.21-2.15(m, 2H), 2.09-2.03(m, 2H), 1.93(d, 2H, J=10.6 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 428.2.
하기 표 4의 화합물을 상기 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 중간체를 하용하여 제조하였다.
실시예
번호 		구조 명칭
제조
MS
94
Figure 112021055732368-pct00273
 1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 14 401.1
95
Figure 112021055732368-pct00274
 3-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민 실시예 14 368.2
96
Figure 112021055732368-pct00275
 1-(6-((6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 14 401.2
97
Figure 112021055732368-pct00276
 5-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-6-클로로피리딘-2-아민 실시예 14 402.1
98
Figure 112021055732368-pct00277
 1-(6-((2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 14 401.1
99
Figure 112021055732368-pct00278
 2-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)옥타하이드로-1H-이소인돌-4-아민 실시예 12 428.1
100
Figure 112021055732368-pct00279
 2-(6-((2-아미노-3- 클로로피리딘-4-일)티오)피리도 [2,3-b]피라진-2-일)옥타하이드로사이클로펜타 [c]피롤-4-아민 실시예 12 414.2
101
Figure 112021055732368-pct00280
 4-((2-(3-(아미노메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 12 442.2
102
Figure 112021055732368-pct00281
 4-((2-(3-(아미노메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 12 428.2
103
Figure 112021055732368-pct00282
 4-((2-(3,7-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 12 400.1
104
Figure 112021055732368-pct00283
 4-((2-(4-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 12 456.1
105
Figure 112021055732368-pct00284
 (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-2-클로로피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 4 458.2
106
Figure 112021055732368-pct00285
 ((R)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올 실시예 4 542.2
107
Figure 112021055732368-pct00286
 (R)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 실시예 4 528.2
실시예 108
Figure 112021055732368-pct00287
(S)-2-((4-((2- (5-아미노-5,7-다이하이드로스피로 [ 사이클로펜타[b]피리딘 -6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(60 mg, 0.20 mmol))에 트라이에틸아민(0.03 mL, 0.72 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(54 mg, 0.19 mmol)을 적가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(70 mg, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(3 mL) 중 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(60 mg, 0.16 mmol))에 나트륨 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-티올레이트(100 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-((4-((2-(5-아미노-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-피리딘-2-일) 아미노)에탄-1-올(18 mg, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.02(s, 1H), 8.35(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.15(m, 1H), 6.52(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.45(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75(s, 1H), 4.49(d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.98(s, 1H), 3.58 - 3.51(m, 2H), 3.50 - 3.41(m, 2H), 3.17(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.83(d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.70(m, 2H), 1.61(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.25(d, J = 10.9 Hz, 2H). m/z(esi) M+1 = 535.5.
실시예 109
Figure 112021055732368-pct00288
4-((2- (4-(아미노메틸) -4- 메틸 -1,4- 아자실리난 -1-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일) 티오 )-3-클로로피리딘-2-아민
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(4 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(50 mg, 0.17 mmol))에 트라이에틸 아민(0.06 mL, 0.42 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 tert-부틸((4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(41 mg, 0.16 mmol)를 적가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸((1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(60 mg, 87% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 408.3.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(5 mL) 중 tert-부틸((1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(50 mg, 0.12 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(45 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(70 mg, 불순)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 531.8.
단계 C: 교반된 용액(DCM(2 mL) 중 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(70 mg, 0.13 mmol))에 다이옥산(2 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 희석하고 15% MeOH/DCM에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고 농축하고 생성된 잔사를 역상 분취 HPLC(20 내지 65% ACN:물(20mM NH4CO3))에 의해 정제하여 4-((2-(4-(아미노메틸)-4-메틸-1,4-아자실리난-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(10 mg, 17% 수율, 2개 단계)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 8.81(s, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28 - 3.94(m, 5H), 2.35(s, 2H), 1.35 - 1.25(m, 1H), 1.21 - 1.05(m, 2H), 1.05 - 0.92(m, 3H), 0.25(s, 3H). m/z(esi) M+1 = 432.4.
실시예 110
Figure 112021055732368-pct00289
(S)-2-((4-((2- (1-아미노-1,3-다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1'-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(4 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(100 mg, 0.32 mmol))에 트라이에틸 아민(0.06 mL, 0.39 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (S)-N-((S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(97 mg, 0.19 mmol)를 적가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(120 mg, 78% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 470.1.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 (S)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50 mg, 0.11 mmol))에 나트륨 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-티올레이트(65 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 120℃에서16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1'-(6-((3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50 mg, 73% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 638.3.
단계 C: 교반된 용액(DCM(5 mL) 중 (S)-N-((S)-1'-(6-((3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.16 mmmol))에 다이옥산(2 mL) 중 4 M HCl을 차가운 얼음 조건에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 희석하고 DCM 중 15% MeOH에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-((4-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올(30 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.01(s, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28(m, 1H), 7.25 - 7.12(m, 3H), 6.53(t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.45(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 9.4, 13.6 Hz, 2H), 3.88(s, 1H), 3.54(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12(d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.68(d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.78(m, 1H), 1.77 - 1.65(m, 1H), 1.58(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.26 - 1.14(m, 2H). m/z(esi) M+1 = 534.4.
실시예 111
Figure 112021055732368-pct00290
(R)-1-아미노-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(100 mg, 0.33 mmol))에 트라이에틸아민(0.11 mL, 0.84 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 3-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴 다이하이드로클로라이드를 0℃에서 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (3S)-3-아미노-1'-{6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일}-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴(120 mg, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 391.1.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(5 mL) 중 (3S)-3-아미노-1'-{6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일}-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴(120 mg, 0.3 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(112 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고 120℃에서16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 라세미 생성물 키랄 분리(키랄팩 IC(250 x 21mm) 5μ, 유속: 25 g/분, 이동상: 40% CO2+ 60%(메탄올 중 0.5% 이소프로필아민), ABPR:120 bar, 온도: 35℃)에 의해 정제하여 (R)-1-아미노-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘 -4-일)티오)피리도 [2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘] -6-카보니트릴(13623-89-CM-A3-8-p2)(20 mg, 13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.01(s, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70-7.57(m, 3H), 7.49(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49-6.39(m, 3H), 4.49(t, J = 15.4 Hz, 2H), 3.91(s, 1H), 3.31-3.11(m, 3H), 2.71(d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.85(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.75-1.57(m, 2H), 1.09(d, J = 13.5 Hz, 1H), m/z(esi) M+1 = 515.1.
실시예 112
Figure 112021055732368-pct00291
(S)-1-아미노-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-1,3-다이하이드로 스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴
상기 화합물을 실시예 111에 따라 제조하되, 단계 B에서 제1 용리 피크를 채집하였다(10 mg, 6% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01(s, 1H), 7.99(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.38(m, 3H), 4.49(t, J = 15.0 Hz, 2H), 3.92(s, 1H), 3.19(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.63(m, 1H), 1.92 - 1.78(m, 1H), 1.77 - 1.54(m, 2H), 1.15 - 1.06(m, 1H). m/z(esi) M+1 = 515.1.
실시예 113
Figure 112021055732368-pct00292
(R)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-2- 메틸 -5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: 교반된 용액(DCM(2 mL) 중 tert-부틸(R)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(160 mg, 0.38 mmol))에 다이옥산(2 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 (R)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(75 mg, 67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 218.1.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(60 mg, 0.19 mmol))에 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.78 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (R)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(43 mg, 0.19 mmol)를 적가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(35 mg, 47% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 381.1.
단계 C: 교반된 용액(다이옥산(3 mL) 중 (R)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(60 mg, 0.15 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(87 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타 [b] 피리딘 -6,4'-피페리딘]-5-아민(15 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 505.4.
실시예 114
Figure 112021055732368-pct00293
(S)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-2- 메틸 -5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: 교반된 용액(DCM(5 mL) 중 tert-부틸(S)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.16 mmol))에 다이옥산(2 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 (S)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타 [b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(50 mg, 72% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 218.2.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(60 mg, 0.19 mmol))에 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.78 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (S)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(43 mg, 0.19 mmol)를 적가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(35 mg, 47% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 381.0.
단계 C: 교반된 용액(다이옥산(3 mL) 중 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(60 mg, 0.15 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(87 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타 [b] 피리딘 -6,4'-피페리딘]-5-아민(15 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 505.4.
실시예 115
Figure 112021055732368-pct00294
(S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: 교반된 용액(1,4 다이옥산(5 mL) 중 3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 하이드로클로라이드(97.45 mg, 0.32 mmol))에 TEA(0.22 mL, 1.59 mmol)를 실온에서 첨가하고 20분 동안 교반한 후, 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄 설포네이트(100 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(7 내지 14% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(75 mg, 59% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 397.3
단계 B: 교반된 용액(1,4 다이옥산(4 mL) 중 1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(130 mg, 0.32 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(56.13 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 120℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉각하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(7 내지 14% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물(98 mg)을 수득하였다. 상기 이성질체를 키랄 분취 HPLC(키랄팩 IG 21.0 x 250 mm/5μ, DCM/EtOH/iPrNH2 60/40/0.1, 9.0 mL/분)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘 -6,4'-피페리딘]-5-아민(9.2 mg, 5% 수율)을 연황색 점성 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87(s, 1H), 8.06-7.97(m, 2H), 7.73(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61-4.52(m, 2H), 4.02(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.47-3.37(m, 2H), 3.18(d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.87(d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.70(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.47(d, J = 13.8 Hz, 1H). m/z(esi) M+1 = 521.2.
실시예 116
Figure 112021055732368-pct00295
(R)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-2- 메톡시 -5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
(R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민을 실시예 115에 따라 제조하되, 단계 D에서 제2 피크를 채집하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87(s, 1H), 8.06-7.97(m, 2H), 7.73(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61-4.52(m, 2H), 4.02(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.47-3.37(m, 2H), 3.18(d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.87(d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.70(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.47(d, J = 13.8 Hz, 1H) m/z(esi) M+1 = 521.2.
실시예 117
Figure 112021055732368-pct00296
(S)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3- 플루오로 -5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: 교반된 용액(1,4-다이옥산(1 mL) 중 3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4' 피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(480 mg, 1.63 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄-설포네이트(490 mg, 1.63 mmol))에 TEA(1.1 mL, 8.19 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(1 내지 3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(400 mg, 63% 수율) 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 385.2.
단계 B: 교반된 용액(1,4-다이옥산(10 mL) 중 1'-{6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일}-6-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-2,4'-피페리딘]-1-아민(200 mg, 0.51 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(300 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 200 mg의 1'-{6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]피리도[2,3-b]피라진-2-일}-6-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-2,4'-피페리딘]-1-아민을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 이성질체를 키랄 분취 HPLC(키랄팩 IG(21.0 x 250 mm/5μ, 이동상: n-헥산/EtOH/DCM/IP아민 40/30/30/0.1, 21.0 mL/분, 20 분, 250 nm)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b] 피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(40.46 mg, 15% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.02(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.00(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64-7.53(m, 2H), 6.49-6.40(m, 3H), 4.50(d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.02(s, 1H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.15(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.82(d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.89-1.70(m, 2H), 1.63(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.25(brs, 1H). m/Z(esi)(M+1+2) = 511.4.
실시예 118
Figure 112021055732368-pct00297
(R)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3- 플루오로 -5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
(R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민을 실시예 117에 따라 제조하되, 단계 B에서 제2 용리 피크를 채집하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.00(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49-6.40(m, 3H), 4.50(d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.07(s, 1H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.17(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.85(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.40-1.98(m, 1H), 1.93-1.70(m, 2H), 1.63(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.36-1.18(m, 2H), 1.17(d, J = 6.5 Hz, 1H). m/Z(esi)(M+1+2) = 511.4.
실시예 119
Figure 112021055732368-pct00298
(S)-1'-(6- ( (6-아미노-4,5- 다이클로로피리딘 -3-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(60 mg, 0.19 mmol))에 트라이에틸아민(0.06 mL, 0.49 mmol)을 0℃에서 첨가하고 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 다이하이드로클로라이드(54 mg, 0.19 mmol)를 0℃에서 적가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(65 mg, 90% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 366.0.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(2.5 mL) 중 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(60 mg, 0.16 mmol))에 나트륨 6-아미노-4,5-다이클로로피리딘-3-티올레이트(42 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DMF(1 mL)에 넣고 여과하고 역상 분취 HPLC(5 내지 60% ACN:물(20mM NH4CO3))에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((6-아미노-4,5-다이클로로피리딘 -3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(18 mg, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.88(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.11(m, 7H), 4.40(t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.84(s, 1H), 3.29 - 3.20(m, 1H), 3.09(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.65(d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.75(m, 1H), 1.70(t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.55(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.14(d, J = 13.5 Hz, 1H); m/z(esi) M+1 = 524.4.
실시예 120
Figure 112021055732368-pct00299
1-(6-((2,3- 다이클로로페닐 ) 티오 )-3- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸피페리딘 -4-아민
단계 A: 혼합물(DMF(23.22 mL, 7.0 mmol) 중 6-클로로피리딘-2,3-다이아민(1.00 g, 7.0 mmol), 메틸 2-옥소프로파노에이트(0.96 mL, 10.45 mmol) 및 휘니그 염기(2.41 mL, 13.93 mmol))를 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축하고 DCM에 넣었다. 헥산을 첨가하고, 이를 여과하여 6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(0.73 g, 3.71 mmol, 53% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 휘니그 염기(0.15 mL, 0.86 mmol)를 DCM(2.86 mL, 0.57 mmol) 중 6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(0.11 g, 0.57 mmol) 및 Tf2O(0.11 mL, 0.63 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 이를 실온으로 밤새 서서히 가온하였다. 혼합물을 농축하고 컬럼(EtOAc:헥산(10 내지 90%))에 의해 정제하여 6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.100 g, 0.31 mmol, 53% 수율)를 수득하였다.
단계 C: 혼합물(다이옥산(0.76 mL, 0.31 mmol) 중 6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.10 g, 0.31 mmol), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.065 g, 0.31 mmol) 및 휘니그 염기(0.11 mL, 0.61 mmol))를 90℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 컬럼에 로딩하고 EtOAc:헥산(10 내지 90%)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.10 g, 0.26 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
단계 D:tert-부틸(1-(6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.050 g, 0.13 mmol), 칼륨 포스페이트(0.081 g, 0.38 mmol), TMEDA(0.012 mL, 0.077 mmol), 2,3-다이클로로벤젠티올(0.069 g, 0.38 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.0073 g, 0.038 mmol)를 다이옥산(0.64 mL, 0.13 mmol)에 넣고 아르곤에 의해 탈기하고 밀폐하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 컬럼에 로딩하고 EtOAc:헥산(10 내지 90%)에 의해 정제하였다. 분획을 농축하고 TFA:DCM(1:1, 4 mL)와 함께 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취 HPLC(ACN:물(1% TFA) 5 내지 95%)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이를 DCM 및 포화 NaHCO3에 의해 후처리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 이를 농축하여 1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.028 g, 0.065 mmol, 51% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ, 7.94(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.65(dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.52(dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.24(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.6 Hz), 3.46-3.33(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.81-1.74(m, 2H), 1.69-1.60(m, 2H), 1.25(s, 3H).m/z(esi) M+1 = 534.1.
실시예 121
Figure 112021055732368-pct00300
4-((2- ((2R,4R) -4-아미노-2- 메틸피페리딘 -1-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일) 티오 )-3-클로로피리딘-2-아민
단계 A: 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(75 mg, 0.20 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(184 μL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸((2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(48 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고,반응 생성물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 12% MeOH)에 의해 정제하여 ((2R,4R)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(72 mg, 0.19 mmol, 93% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸((2R,4R)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(72 mg, 0.19 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(66 μL, 0.38 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(69.6 mg, 0.38 mmol)를 다이옥산(2 mL)에 넣고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 농축하고 생성된 잔사를 실리카겔(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 Boc 물질을 수득하였다. 물질을 DCM 중 10% MeOH(3 mL))에 넣고 다이옥산(2 mL) 중 4 N HCl을 첨가하고, 반응 생성물을 18시간 동안 교반하였다. 물질을 농축하고 역상 크로마토그래피(0 내지 50% ACN:물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 물질을 DCM 중 10% MeOH 에 넣고 포화 바이카보네이트를 첨가하고, 층을 분리하였다.유기 층을 건조시키고 여과하고 농축하여 4-((2-((2R,4R)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(19.9 mg, 0.050 mmol, 26.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.76(d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.57(d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.43(s, 2H), 6.37(d, 1H, J=5.3 Hz), 4.65(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.15(m, 1H), 1.91-1.77(m, 3H), 1.61-1.46(m, 2H), 1.37(d, 3H, J=6.7 Hz).m/Z(esi)(M+1) = 402.1.
실시예 122
Figure 112021055732368-pct00301
4-((2- ((2R,4S) -4-아미노-2- 메틸피페리딘 -1-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일) 티오 )-3-클로로피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드
용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(75 mg, 0.21 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(184 μL, 1.02 mmol) 및 tert-부틸((2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(48 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(112 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 75℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 12% MeOH)에 의해 정제하여 Boc 생성물을 수득하였다. 물질을 DCM(2 mL)에 넣고 4 N HCl(1 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하여 4-((2-((2R,4S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드(47.1 mg, 0.12 mmol, 57% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 8.07(d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.13(m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.61-1.50(m, 1H), 1.24(d, 3H, J=6.8 Hz).m/Z(esi)(M+1) = 402.1.
실시예 123
Figure 112021055732368-pct00302
(S)-1'-(6- (4-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-1,3- 다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
단계 A: (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(1.9 g, 5.19 mmol)을 DCM(25.97 mL)에 현탁하였다. 트라이에틸아민(0.9 mL, 6.23 mmol)을 첨가하고 다이-tert-부틸다이카보네이트(1.36 g, 6.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 DCM과 물 사이에 구획화하고, 유기물을 1PS 종이를 통해 여과하고 농축하여 tert-부틸(S)-(1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(2.26 g, 4.86 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. LCMS(MM-ES+APCI, Pos): m/z 466.3(M+H).
단계 B: 4-플루오로페놀(14 mg, 0.13 mmol)을 용액(THF(179 μL) 중 칼륨 tert-부톡사이드(14 mg, 0.13 mmol))에 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, tert-부틸(S)-(1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(50 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다.4-플루오로페놀(14 mg, 0.13 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(14 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 65℃에서 18시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EA/염수에 의해 희석하고, 합친 추출물을 1PS 종이를 통해 여과하고 진공에서 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 40% 아세톤/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1'-(6-(4-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(33 mg, 0.061 mmol, 57% 수율)를 수득하였다. LCMS(MM-ES+APCI, Pos): m/z 542.3(M+H).
단계 C: 혼합물(DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸(S)-(1'-(6-(4-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(56 mg, 0.10 mmol))를 N2로 정화하고 다이옥산 중 4 N HCl(0.2 mL)로 주사기를 통해 실온에서 처리하고 실온에서 18시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 급냉각하고 DCM에 의해 수성 추출하고, 합친 추출물을 1PS 종이를 통해 여과하고 진공에서 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 7% MeOH/DCM 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-(4-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(19 mg, 0.043 mmol, 42% 수율)을 수득하였다. LCMS(MM-ES+APCI, Pos): m/z 442.2(M+H). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.64(s, 1H), 8.05(d, J = 8.99 Hz, 1H), 7.35-7.12(m, 9H), 4.39(d, J=8.99 Hz, 2H), 3.93(s, 1H), 3.32(dd, J = 26.07, 8.47, 2H), 3.15(d, J = 15.83 Hz, 1H), 2.79(d, J = 15.83 Hz, 1H), 1.83(dt, J = 39.1, 12.37 Hz, 2H), 1.61(d, J = 13.39 Hz, 1H), 1.42(d, J = 13.39 Hz, 1H).
실시예 124
Figure 112021055732368-pct00303
(R)-1-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-아민
단계 A: tert-부틸(R)-1'-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.1 g, 0.3 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고 TFA(0.3 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (R)-N-((R)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.07 g, 0.25 mmol)를 다이옥산(2 mL)에 용해시켰다.트라이에틸아민(0.13 g, 1.3 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.10 g, 0.28 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 60℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(15 mL)에 의해 급냉각하고 DCM(3 x 10 mL)에 의해 추출하고 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼(DCM-MeOH 1 내지 20%)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.057 g, 0.13 mmol, 51% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =442.1.
단계 C: (R)-N-((R)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.037 g, 0.084 mmol)를 다이옥산(4 mL)에 용해시켰다.트라이에틸아민(0.025 g, 0.25 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.018 g, 0.10 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 95℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 DCM(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔(DCM/MeOH 혼합물 2 내지 20%)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.04 g, 0.071 mmol, 57% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =566.2.
단계 D: (R)-N-((R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.062 g, 0.11 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, HCl(0.27 mL, 1.1 mmol)(다이옥산 중 4 M 용액)을 상기 혼합물에 적가하였다. 30 분 후, 에터(10 mL)를 혼합물에 첨가하고 황색 고체를 여과해 내어 (R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-아민(0.041 g, 0.089 mmol, 81% 수율)을 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 8.62(s, 2 H), 8.55(s, 1 H), 8.05(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.80(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.66(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.55(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 - 7.30(m, 2 H), 6.46(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.86(s, 1 H), 4.59(d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.40(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.19(s, 2 H), 3.61 - 3.51(m, 2 H). m/z(esi/APCI) M+1 =462.1.
실시예 125
Figure 112021055732368-pct00304
(S)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 HCl 염(1.52 g, 7.48 mmol)을 다이옥산(20 mL)에 현탁하였다.트라이메틸아민(4.54 g, 44.9 mmol)을 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(2.35 g, 7.48 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(50 mL)에 의해 급냉각하고 혼합물을 혼합물(DCM 및 IPA)(3 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(120 g)(MeOH/DCM 1 내지 20%)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(2.58 g, 7.03 mmol, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =467.1.
단계 B: (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(2.58 g, 7.03 mmol)을 다이옥산(25 mL)에 용해시키고 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(1.41 g, 7.74 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 과량의 티올레이트(0.3 g)를 혼합물에 첨가하고 반응 생성물을 90℃에서2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(50 mL)에 의해 급냉각하고, 상기 혼합물을 혼합물(DCM 및 IPA)(3 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 주황색 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼(220 g)(MeOH/DCM 1 내지 20%)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(2.45 g, 4.99 mmol, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1 H), 8.44(s, 1 H), 7.92(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.65(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.50(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16(s, 1 H), 6.69(d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.31(s, 2 H), 5.00(s, 2 H), 4.51(m, 2 H), 4.05(s, 1 H), 3.36(q, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.25(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.92(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 1.93(dd, J = 23.7, 11.3 Hz, 1 H), 1.82(dd, J = 24.9, 12.5 Hz, 1 H), 1.76 - 1.67(m, 2 H), 1.43(d, J = 13.1 Hz, 1 H). m/z(esi/APCI) M+1 =491.1.
실시예 126
Figure 112021055732368-pct00305
(S)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸 -1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(50 mg, 0.12 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고 다이옥산(1 mL) 중 4 M HCl을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 Et2O(10 mL)를 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 여과하고 건조시킨 후, 다이옥산(3 mL)에 현탁하고, 트라이에틸아민(31 mg, 0.31 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(33 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다.나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(19 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각한 후, 이를 물(10 mL)에 의해 급냉각하고, 혼합물을 DCM/IPA 혼합물(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(1 x 10 mL)에 의해 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼(MeOH/DCM 1 내지 15%)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(21 mg, 0.042 mmol, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1 H), 7.92(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.51(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.17(s, 2 H), 7.07(s, 1 H), 6.69(s, 1 H), 4.94(s, 2 H), 4.42(s, 2 H), 4.02(s, 1 H), 3.42(s, 2 H), 3.05(d, J = 16.3 Hz, 1 H), 2.68(d, J = 15.4 Hz, 1 H), 2.29(s, 3 H), 1.89(dt, J = 23.8, 12.0 Hz, 2 H), 1.69(d, J = 12.7 Hz, 1 H).m/z(esi/APCI) M+1 =504.1.
실시예 127
Figure 112021055732368-pct00306
(S)-1'-(6- ((6-클로로아미다조[1,2-a] 피리딘-3-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
tert-부틸(S)-(1'-(6-머캅토피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(30 mg, 0.065 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고 NCS(13 mg, 0.097 mmol)를 용액에 질소하에 첨가하였다. 교반 20분 후, 6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘(9.9 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 20분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 50℃로 1.5시간 동안 가열하고 포화 NaHCO3 용액에 의해 급냉각하고 유기 층을 증발시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 DCM(2 mL)에 용해시켰다.TFA(0.1 mL)를 혼합물에 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 증발시키고, 잔사를 포화 NaHCO3에 의해 중화시키고 물 층을 DCM(2 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 12 g 실리카겔 컬럼(MeOH/DCM 1 내지 20%)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(4 mg, 0.0078 mmol, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1 H), 8.34(dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.77(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.68(dd, J = 9.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.28(m, 2 H), 7.24 - 7.19(m, 2 H), 6.92(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.37(t, J = 11.8 Hz, 2 H), 3.99(s, 1 H), 3.34(ddd, J = 25.4, 13.6, 3.2 Hz, 2 H), 3.10(d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.75(d, J = 15.4 Hz, 1 H), 1.95 - 1.75(m, 2 H), 1.66(d, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.42(d, J = 14.9 Hz, 1 H). m/z(esi/APCI) M+1 =515.2.
실시예 128
Figure 112021055732368-pct00307
2-(4-아미노-1-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올
단계 A: tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(3.0 g, 11 mmol)를 교반 막대가 장착된 100 mL 반응 플라스크 내의 테트라하이드로퓨란(30 mL, 11 mmol)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 질소하에 두었다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(19 mL, 19 mmol)(THF 중 1 M, 무수)를 첨가 깔때기를 통해 20분 동안 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃로부터 실온으로 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃로 냉각하고 물(0.72 μL)에 이어서 15% NaOH(0.72 μL)에 이어서 물(2.1 mL)로 급냉각하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc에 의해 세척하고 여과물을 응축하여 tert-부틸 4-아미노-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.8 g, 66% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 245.2.
단계 B: tert-부틸 4-아미노-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.25 g, 1.0 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL, 1.0 mmol)에 용해시켰다. tert-부틸다이메틸클로로실란(0.16 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제물을 응축하고 24 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 5% MeOH:DCM에 의해 분리하여 tert-부틸 4-아미노-4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.26 g, 0.72 mmol, 72% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 359.3.
단계 C: tert-부틸 4-아미노-4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.13 g, 0.37 mmol)를 다이클로로메탄(3.7 mL, 0.37 mmol)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(0.28 mL, 3.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 완료시, 반응 생성물을 응축하여 황색 오일로서 수득하였다. 4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-아민(0.094 g, 99% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 259.2.
단계 D: 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.23 g, 0.63 mmol) 및 4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-아민(0.20 g, 0.76 mmol)을 1,4-다이옥산(3.2 mL, 0.63 mmol)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.35 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 완료시, 반응 생성물을 응축하고 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 10% MeOH:EtOAc로 정제하여 4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민을 황색 고체(0.073 g, 27% 수율)로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 422.2.
단계 E: 4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민(0.073 g, 0.17 mmol)을 1,4-다이옥산(0.85 mL, 0.17 mmol)에 용해시켰다. 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.037 g, 0.21 mmol) 및 트라이에틸아민(0.095 mL, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 80℃에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 응축하고 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하였다. 목적하는 생성물을 구배 0 내지 10% MeOH:DCM으로 분리하여 4-((2-(4-아미노-4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.018 g, 0.032 mmol, 19% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 546.2.
단계 F: 용액(테트라하이드로퓨란(0.32 mL, 0.032 mmol) 중 4-((2-(4-아미노-4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.018 g, 0.032 mmol))에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.011 mL, 0.038 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 40% 물:60% MeCN + 2% TFA에 용해시키고 역상 크로마토그래피를 통해 구배 5 내지 95% MeCN:H2O + 0.1% TFA로 분리하였다. 분획을 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 2-(4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올(7.2 mg, 0.017 mmol, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.97(bs, 1H), 7.98(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.78(d, 1H, J=5.2), 7.57(d, 1H, J=8.4), 6.44(s, 2H), 6.42(d, 1H, J=5.2 Hz), 3.8(bs, 4H), 3.61(t, 2H, J=6.4 Hz), 1.97(s, 1H), 1.88(s, 1H), 1.71(m, 5H), 1.62(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 432.1.
실시예 129
Figure 112021055732368-pct00308
1-(4-아미노-1-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 A: tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.66 g, 2.4 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL, 2.4 mmol)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(8.7 mL, 12 mmol)(THF 중 1.4 M)를 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃로 냉각하고 포화 NH4Cl(5.0 mL)에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 희석하고 여과하였다. tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.66 g, 99% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 273.2.
단계 B: tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.33 g, 1.2 mmol)를 다이클로로메탄(6.06 mL, 1.2 mmol)에 용해시켰다. 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.93 mL, 12 mmol)을 반응 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 응축하여 1-(4-아미노피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(0.21 g, 99% 수율), 이를 그대로 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 173.2.
단계 C: 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.25 g, 0.68 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(0.14 g, 0.82 mmol)을 1,4-다이옥산(3.4 mL, 0.68 mmol)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.38 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 응축하고 40g 실리카 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 5% MeOH:DCM로 정제하였다. 1-(4-아미노-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(0.051 g, 0.15 mmol, 22% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 336.1.
단계 D: 1,4-다이옥산(0.76 mL, 0.15 mmol) 중 1-(4-아미노-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(0.051 g, 0.15 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.034 g, 0.19 mmol)에 트라이에틸아민(0.085 mL, 0.61 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 응축하고 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 20% MeOH:DCM + NH4OH로 분리하여 1-(4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(1.0 mg, 1.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.96(bs, 1H), 7.96(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.77(d, 2H, J=5.2), 7.58(d, 2H, J=8.6), 6.44(s, 2H), 6.39(d, 2H, J=5.2 Hz), 4.1(d, 2H, J=12.5), 3.61(m, 4H), 1.6(m, 2H), 1.5(s, 1H), 1.15(m, 6H); m/z(esi/APCI) M+1 = 460.1.
실시예 130
Figure 112021055732368-pct00309
4-((2- (4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리도 [2,3-b] 피라진 -6-일) 티오 )-3- 클로로피리딘 -2-아민
단계 A: 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.20 g, 0.55 mmol)를 1,4-다이옥산(2.7 mL, 0.55 mmol)에 용해시켰다. tert-부틸(4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.15 g, 0.65 mmol) 및 트라이에틸아민(0.30 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 응축하고 24g 실리카 컬럼에 로딩하고 구배 10:90 EtOAc:헥산으로 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.091 g, 0.23 mmol, 42% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 336.1.
단계 B: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.091 g, 0.23 mmol)를 1,4-다이옥산(1.2 mL, 0.23 mmol)에 용해시켰다. 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.051 g, 0.28 mmol)를 용액에 첨가하고, 이어서 트라이에틸아민(0.13 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 응축하고 40g 실리카 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 5% MeOH:DCM로 정제하였다. 물질을 DCM 중 재현탁시키고 다이옥산(1.0 mL) 중 4 M HCl을 실온에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 포화 나트륨 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 4-((2-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.011 g, 0.026 mmol, 11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.95(bs, 1H), 7.96(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.77(d, 2H, J=5.0), 7.58(d, 2H, 8.6), 6.43(s, 1H), 6.39(s, 1H), 4.1(4, 2H, J=5.4 Hz), 3.60(d, 1H, J=13.69 Hz), 3.55(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.27(m, 4H), 1.62(t, 3H, J=7.62 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.1.
실시예 131
Figure 112021055732368-pct00310
( 3S,4S )-8-(6- ((3H-아미다조[4,5-b] 피리딘-7-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(실시예 13, 단계 A)(0.051 g, 0.15 mmol) 및 메틸 3-((3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일)티오)프로파노에이트(0.044 g, 0.18 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드(0.77 mL, 0.15 mmol)에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드(0.15 mL, 0.15 mmol) 1 M 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 100℃에서 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 응축하고 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하였다. 목적하는 생성물을 구배 0 내지 20% MeOH:DCM 및 0.2% NH4OH로 분리하여 (3S,4S)-8-(6-((3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.016 g, 0.035 mmol, 23% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.93(bs, 1H), 8.4(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=8.6 Hz), 4.05(m, 4H), 3.68(d, 2H, J=8.6 Hz), 3.53(m, 4H), 1.7(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.51(m, 3H), 1.2(s, 3H), 1.06(d, 4H, J=6.4 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 430.1.
실시예 132
Figure 112021055732368-pct00311
(R)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3H- 스피로 [벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-아민
단계 A: (R)-N-((R)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3H-스피로[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.060 g, 0.13 mmol) 및 670 mg의 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.046 g, 0.25 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드(0.64 mL, 0.13 mmol)에 희석시켰다. 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.51 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 미정제물을 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 50 내지 100% EtOAc:헥산으로 분리하여 (R)-N-((R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3H-스피로[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.048 g, 0.081 mmol, 64% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 596.2.
단계 B: (R)-N-((R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3H-스피로[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.048 g, 0.081 mmol)를 1,4-다이옥산(0.81 mL, 0.081 mmol)과 합쳤다. 염산 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 M)(0.16 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 Na2SO4(3.0 mL)에 의해 급냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합치고 농축하고 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 10% MeOH:EtOAc로 분리하여 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3H-스피로[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-아민(0.030 g, 0.060 mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 9.06(bs, 1H), 8.09(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.17(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.82(d, 1H), 6.46(m, 2H), 4.51(m, 2H), 4.18(s, 1H), 3.51(m, 2H), 1.99(s, 2H), 1.84(m, 3H), 1.17(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 492.1.
실시예 133
Figure 112021055732368-pct00312
(S)-1'-(6- ((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(9.4 mL, 1.9 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.59 g, 1.9 mmol)를 1,4-다이옥산(0.17 g, 1.9 mmol)과 합쳤다. 트라이에틸아민(1.3 mL, 9.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서2시간 동안 교반하였다. 이어서, 미정제 반응 생성물을 응축하고 80 g 실리카겔 카트리지에 로딩하고 구배 1 내지 10% MeOH:DCM으로 분리하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(0.14 g, 20% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 367.1.
단계 B: 나트륨 2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올레이트(0.039 g, 0.21 mmol) 및(S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(0.050 g, 0.14 mmol)을 1,4-다이옥산(0.68 mL, 0.14 mmol)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.038 mL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 10% MeOH:EtOAc + NH4OH로 분리하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(0.013 g, 0.024 mmol, 1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ9.07(s, 1H), 8.62(bs, 2H), 8.617(d, 1H), 8.02(m, 2H), 7.6(d, 1H), 6.65(bs, 5H), 6.2(bs, 1H), 4.53(m, 4H), 3.14(d, 2H), 1.85(m, 2H), 1.62(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 491.1.
실시예 134
Figure 112021055732368-pct00313
3-((4-((2- (4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진 -6-일) 티오 )-3- 클로로피리딘 -2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(25 mg, 0.066 mmol), 휘니그 염기(35 μL, 0.20 mmol) 및 3-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴(48 mg, 0.20 mmol)을 1,4-다이옥산(662 μL, 0.066 mmol)에 넣었다. 반응 생성물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM(5 mL)에 재현탁시켰다. TFA(5 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공에서 농축하고 분취 HPLC(물 중 5 내지 95% ACN 및 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 3-((4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴(0.013 g, 0.027 mmol, 40% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.85(d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.50(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.64(d, 1H, 5.5 Hz), 5.41(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.75(d, 2H, J=6.7 Hz), 1.74-1.66(m, 2H), 1.64-1.56(m, 2H), 1.40(s, 6H), 1.24(s, 3H).m/z(esi/APCI) M+1 = 483.2.
실시예 135
Figure 112021055732368-pct00314
( 3S,4S )-8-(6- (3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1 (2H)-일) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-(3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 69에 따라 제조하되, 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,5]나프티리딘으로 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 432.3.
실시예 136
Figure 112021055732368-pct00315
( 3S,4S )-8-(6- ( (2-아미노-3-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 13에 따라 제조하되, 2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). 또한, 단계 B에서 최종 생성물을 HPLC(물 중 5 내지 95% ACN 및 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 492.2.
실시예 137
Figure 112021055732368-pct00316
(( 1R,5S,6r )-3-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-아민
단계 A: 용액(1,4-다이옥산(3.41 mL, 0.68 mmol) 중 엔도-6-(boc-아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄(0.17 g, 0.82 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.25 g, 0.68 mmol))에 트라이에틸아민(0.38 mL, 2.73 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하고 그대로 후속 단계에 사용하였다. 예측된 정량 수율의 tert-부틸((1R,5S,6r)-3-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트(0.26 g, 0.68 mmol, 99% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 492.2.
단계 B: 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.041 g, 0.26 mmol), 휘니그 염기(0.148 mL, 0.85 mmol) 및 tert-부틸((1R,5S,6r)-3-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트(0.064 g, 0.17 mmol)를 1,4-다이옥산(1.14 mL, 0.17 mmol)에 넣고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 DCM(25 mL)을 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 DCM(25 mL)에 이어서 3:1 DCM:IPA(25 mL)에 의해 세척한 후, 여과물을 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 플래시 크로마토그래피(EtOH 중 0 내지 15% MeOH 구배)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 DCM(5 mL) 및 TFA(5 mL)에 재현탁시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 포화 NaHCO3(15 mL)에 의해 자유 염기성화하고 3:1 DCM:IPA(2 x 25 mL)에 의해 추출하였다. 유기물을 모으고 염수(15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 1% NH4OH 개질제)에 의해 정제하여 (1R,5S,6r)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-아민(0.026 g, 0.064 mmol, 38% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.76(d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.60(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.63(bs, 2H), 6.36(d, 1H, J=5.3 Hz), 3.91-3.70(m, 4H), 3.31(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.13(bs, 1H), 1.73(m, 1H), 1.32(d, 1H, J=9.6 Hz).m/z(esi/APCI) M+1 = 400.1.
실시예 138
Figure 112021055732368-pct00317
( tert - 부틸((1R,5S,6r)-3-(6-( (2-아미노-3- 클로로피리딘 -4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트
tert-부틸((1R,5S,6r)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트를 실시예 121에 따라 제조하되, 단계 B에서 TFA에 의한 탈보호를 수행하지 않았다. m/z(esi/APCI) M+1 = 500.2.
실시예 139
Figure 112021055732368-pct00318
( 3S,4S )-3- 메틸 -8-(6- ((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
단계 B: 메틸 3-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.042 g, 0.17 mmol),(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.030 g, 0.09 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(0.18 mL, 0.18 mmol)를 NMP(0.90 mL, 0.090 mmol)에 용해시키고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 DCM(25 mL)을 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 DCM(25 mL) 및 3:1 DCM:IPA(25 mL)에 의해 세척하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 20% MeOH(및 2% NH4OH 개질제) 구배)에 의해 정제하여 (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.016 g, 0.033 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.15(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.26(m, 1H), 7.22(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.11(d, 1H, J=8.6), 4.07-3.95(m, 3H), 3.66(d, 1H, J=8.4 Hz), 3.60 내지 3.48(m, 2H), 3.46(d, 1H, J=8.6 Hz), 2.88(d, 1H, J=5.3 Hz), 2.23(s, 3H), 1.76(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.52(m, 2H), 1.06(d, 3H, J=6.5 Hz).m/z(esi/APCI) M+1 = 462.2.
실시예 140
Figure 112021055732368-pct00319
( 3S,4S )-8-(6- ((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 139에 따라 제조하되, 메틸 3-((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트로 메틸 3-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 463.2.
실시예 141
Figure 112021055732368-pct00320
( 3S,4S )-8-(6- ((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
단계 B: 메틸 3-((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.066 g, 0.26 mmol),(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.029 g, 0.087 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(0.27 mL, 0.27 mmol)를 NMP(0.87 mL, 0.087 mmol)에 넣고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 150℃로 2시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM(25 mL)을 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 DCM(25 mL) 및 3:1 DCM:IPA(25 mL)에 의해 세척한 후, 여과물을 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 분취 HPLC(물 중 5 내지 95% ACN(및 0.1% TFA 개질제) 구배)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성된 분획을 포화 NaHCO3(15 mL)에 의해 자유 염기성화하고 3:1 DCM:IPA(2 x 25 mL)에 의해 추출하였다. 유기물을 모으고 염수(15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 (3S,4S)-8-(6-((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.0024 g, 0.0052 mmol, 5.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.34(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.61(m, 1H), 7.31(d, 1H, J=8.6), 6.26(m, 1H), 4.09-3.94(m, 3H), 3.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 3.47(d, 1H, J=8.4 Hz), 2.89(d, 1H, J=5.3 Hz), 1.80 내지 1.42(m, 5H), 1.06(d, 3H, J=6.5 Hz). m/z(esi/APCI) M+1 = 466.2.
실시예 142
Figure 112021055732368-pct00321
(S)-4-((2- (1-아미노-1,3-다이하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1'-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-3,3-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
단계 A: (R)-N-((S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.00 g, 6.53 mmol)를 1,4-다이옥산(22 mL, 6.53 mmol)에 현탁하고, 트라이에틸아민(2.73 mL, 19.6 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 교반 20분 후, 실온에서, 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(2.05 g, 6.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸 3-머캅토프로파노에이트(0.54 mL, 6.53 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.15 g, 0.65 mmol) 및 잔트포스(0.76 g, 1.3 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고, 질소를 반응 혼합물에 2분 동안 발포하였다. 반응 생성물을 90℃까지 밤새 가열하고 실온으로 냉각하고 EtOAc(30 mL)와 혼합하고 여과하였다. 여과물을 증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(용리: DCM 중 2 내지 20% MeOH 구배)에 의해 정제하여 메틸 3-((2-((S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(1.6 g, 2.89 mmol, 44.3% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 554.2.
단계 B: 메틸 3-((2-((S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(1.3 g, 2.35 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시킨 후, 21% 용액(에탄올 중 나트륨 에탄올레이트(1.75 mL, 4.70 mmol))을 서서히 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 생성물을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 15 mL)에 의해 추출하고 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(용리: 헥산 중 10 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-머캅토피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.32 g, 0.69 mmol, 29% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 468.2.
단계 C: 용액(1,4-다이옥산(0.79 mL, 0.079 mmol) 중 3,3-다이플루오로-4-요오도-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(0.026 g, 0.087 mmol), (R)-N-((S)-1'-(6-머캅토피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.037 g, 0.079 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.0036 g, 0.0040 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.0046 g, 0.0079 mmol))을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc(25 mL) 및 물(25 mL)에 의해 냉각하고 GF/F 종이로 여과한 후, 2층 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 다이옥산(5 mL)에 재현탁시키고 다이옥산(5 mL) 중 4 M HCl에 의해 처리하는 동안, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, 25 Ml의 혼합물(3:1 DCM:IPA)에 재현탁시켰다. 25 mL의 포화 NaHCO3을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 층을 분리한 후, 수성 층으로부터 유기물을 DCM:IPA(2 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 모으고 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(용리: EtOAc 중 0 내지 20% MeOH 구배(및 2% NH4OH 첨가제))에 의해 정제하여 (S)-4-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3,3-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(0.0081 g, 0.015 mmol, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.03(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=5.9 Hz), 8.02(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.74(d, 1H, J=8.6), 7.34-7.15(m, 5H), 6.89(d, 1H, J=5.9 Hz), 6.65(bs, 4H), 4.48(m, 2H), 3.90(s, 1H), 3.35(m, 1H), 3.11(d, 1H, J=15.7 Hz), 2.70(d, 1H, J=15.5 Hz), 1.81(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.20(m, 1H).m/z(esi/APCI) M+1 = 532.2.
실시예 143
Figure 112021055732368-pct00322
3- 클로로 -4-((2- (4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진 -6-일) 티오 )피리딘-2- 아민
용액(DMA(1 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.18 g, 0.57 mmol))에 4-메틸피페리딘(0.057 g, 0.57 mmol) 및 휘니그 염기(0.60 mL, 3.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.092 g, 0.57 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 120℃로 마이크로파에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 물에 붓고 물 층을 EtOAc에 의해 추출하고 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 3-클로로-4-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민(0.023 g, 10% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 387.1; 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.58(d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.05(t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.83(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78- 1.69(m, 1H), 1.32 - 1.21(m, 2H), 1.0(d, J = 5.5 Hz, 3H).
실시예 144
Figure 112021055732368-pct00323
( 3S,4S )-8-(6- ((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 71에 따라 제조하되, 용매로서 DMA로 다이옥산을 대체하고 반응 온도를 150℃로 증가시켰다. m/z(esi/APCI) M+1 = 558.2.
실시예 145
Figure 112021055732368-pct00324
(S)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-5- 플루오로 -1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
단계 A: 용액(DCM 중 N-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.30 g, 0.68 mmol))에 실온에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.44 g, 3.4 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.21g, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.34g, 102%)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 488.2.
단계 B: 용액(2:1 다이옥산/DMA 중 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.27 g, 2.1 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.38 g, 2.1 mmol))에 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.34 g, 0.70 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 밤새 75℃에서가 가열한 후, 반응 생성물을 140℃로 45분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하고 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리액))에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.015 g, 4% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 612.2.
단계 C: 용액(메탄올(5 mL) 중 (R)-N-((S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.015 g, 0.025 mmol))에 다이옥산 중 4 M HCl(20 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 물질을 20% MeOH/DCM 및 0.4 M NH4OH에 넣고 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 2% NH4OH(개질제))에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(0.0023 g, 18% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 508.1. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 7.97(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 6.95 - 6.90(m, 2H), 6.69(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(s, 3H), 4.45 - 4.38(m, 2H), 3.96(s, 1H), 3.38(m, 4H), 3.10(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.75(d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.79(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.44(m, 1H).
실시예 146
Figure 112021055732368-pct00325
1-(6- ((3-클로로-2-(메틸아미노) 피리딘-4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸아제판 -4-아민
1-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민을 실시예 73에 따라 제조하되, 단계 2에서 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하고, 반응 생성물을 150℃로 마이크로파에서 2시간 동안 가열하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 430.2. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 7.91(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.13 - 5.1(m, 1H), 3.91 - 3.73(m, 4H), 3.05(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.17 - 2.05(m, 1H), 1.90 - 1.75(m, 4H), 1.67 - 1.52(m, 3H), 1.26 - 1.23(m, 1H), 1.18(s, 3H).
실시예 147
Figure 112021055732368-pct00326
1-(6- ((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸아제판 -4-아민
1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민을 실시예 73에 따라 제조하되, 단계 2에서 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하고, 반응 생성물을 100℃로 마이크로파에서 6시간 동안 가열하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 415.2. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.17 - 2.08(m, 1H), 1.91 - 1.77(m, 4H), 1.66 - 1.51(m, 3H), 1.26(m, 1H), 1.19(s, 3h).
실시예 148
Figure 112021055732368-pct00327
(R)-1-(6- ((3-클로로-2-(메틸아미노) 피리딘-4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4-메틸아제판-4-아민
1-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민 거울상 이성질체를 키랄 SFC(4 mg/mL에서 2 mL 메탄올 로딩, IG(2 x 15 cm) 컬럼(용리: 50% 이소프로판올 및 0.2% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 50 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 1 분리물. m/z(esi/APCI) M+1 = 430.2. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.91(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 - 5.09(m, 1H), 3.89 - 3.74(m, 4H), 3.05(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 1.91 - 1.73(m, 4H), 1.65 - 1.51(m, 3H), 1.30 - 1.21(m, 1H), 1.18(s, 3H).
실시예 149
Figure 112021055732368-pct00328
(S)-1-(6- ((3-클로로-2-(메틸아미노) 피리딘-4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4-메틸아제판-4-아민
1-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민 거울상 이성질체를 키랄 SFC(4 mg/mL에서 2 mL 메탄올 로딩, IG(2 x 15 cm) 컬럼(용리: 50% 이소프로판올 및 0.2% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 50 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 2 분리물. m/z(esi/APCI) M+1 = 430.2. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.91(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55(d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.09(m, 1H), 3.89 - 3.74(m, 4H), 3.05(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 1.92 - 1.6z3(m, 4H), 1.65 - 1.51(m, 3H), 1.30 - 1.21(m, 1H), 1.18(s, 3H).
실시예 150
Figure 112021055732368-pct00329
(R)-1-(6- ((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸아제판 -4-아민
1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민 거울상 이성질체를 키랄 SFC(6 mg/mL에서 1.5 mL 메탄올 로딩, AD-H(2 x 15 cm) 컬럼(용리: 40% 메탄올 및 0.1% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 70 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 1 분리물. m/z(esi/APCI) M+1 = 415.1. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3) 8.65(s, 1H), 8.18(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75(m, 4H), 2.64(s, 3H), 2.15 - 2.05(m, 1H), 1.91 - 1.76(m, 4H), 1.66 - 1.55(m, 3H), 1.26(m, 1H), 1.19(s, 3h).
실시예 151
Figure 112021055732368-pct00330
(S)-1-(6- ((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸아제판 -4-아민
1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민 거울상 이성질체를 키랄 SFC(6 mg/mL에서 1.5 mL 메탄올 로딩, AD-H(2 x 15 cm) 컬럼(용리: 40% 메탄올 및 0.1% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 70 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 2 분리물. m/z(esi/APCI) M+1 = 415.2. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3) 8.64(s, 1H), 8.18(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.74(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.17 - 2.08(m, 1H), 1.91 - 1.77(m, 4H), 1.66 - 1.51(m, 3H), 1.26(m, 1H), 1.19(s, 3h).
실시예 152
Figure 112021055732368-pct00331
1-(6-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 피리도[2,3-b] 피라진 -2-일)-4- 메틸피페리딘 -4- 아민
단계 A: 용액(다이옥산(900 μL) 중 tert-부틸(4-(6-브로모피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1-메틸사이클로헥실)카바메이트(40 mg, 0.1 mmol) 및 2-클로로-3-플루오로페닐보론산(33 mg, 0.19 mmol))에 K2CO3(2 M, 240 μL, 0.47 mmol)을 첨가하고 반응 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다.팔라듐 테트라키스(11 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 EtOAc와 물 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 순상 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐) 피리도[2,3-b] 피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일) 카바메이트(30 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐) 피리도[2,3-b] 피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일) 카바메이트(30 mg, 0.063 mmol)를 다이클로로메탄(600 μL)에 용해시키고 2,2,2-트라이플루오로아세트산(73 μL, 0.95 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사를 EtOAc와 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(0 내지 15% DCM/MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 1-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(13.1 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.81(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.89(d, 1H, 8.6 Hz) 7.61(d, 1H, J=7.4 Hz), 7.38-7.32(m, 1H), 7.24-7.19(m, 1H), 4.04-3.97(m, 2H), 3.86-3.78(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.63-1.56(m, 2H), 1.24(s, 1H); m/z(esi/APCI) M+1 = 372.2.
실시예 153
Figure 112021055732368-pct00332
( 3S,4S )-8-(6-((2-아미노-3- 메톡시피리딘 -4-일) 티오 ) 피리도[2,3-b] 피라진 -2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로 [4.5] 데칸-4-아민
마이크로파 관에서, 용액(다이옥산(0.9 mL) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(30 mg, 0.09 mmol))에 휘니그 염기(63 μL, 0.36 mmol), 세슘 카보네이트(117 mg, 0.36 mmol) 및 2-아미노-3-메톡시피리딘-4-티올(14 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(4 mg, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 7.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.75(d, 1H, 5.4 Hz), 7.41(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73(d, 1H, J=5.4 Hz), 4.76(s, 1H), 4.22-4.03(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.83(d, 1H, J=8.9 Hz), 3.72-3.69(m, 1H), 3.65-3.57(m, 1H), 3.55-3.47(m, 1H), 3.01(d, 1H, J=4.6 Hz), 1.96-1.89(m, 1H), 1.81-1.69(m, 3H), 1.24(d, 3H, J=6.4 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 454.2.
실시예 154
Figure 112021055732368-pct00333
5-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -2-아민
단계 A: 용액(다이옥산(6.3 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(350 mg, 0.95 mmol))에 2-(boc-아미노)-5-아자-스피로[3.4]옥탄(216 mg, 0.95 mmol) 및 휘니그 염기(493 mg, 3.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(153 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 100℃로 7시간 동안 가열한 후, 72시간 동안 실온에서 가열하였다. 반응 생성물을 150℃에서 8시간 동안 마이크로파 처리하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(10 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(5-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)카바메이트(218 mg, 44% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(5-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)카바메이트(218 mg, 0.42 mmol)를 다이클로로메탄(4.2 mL)에 용해시키고 TFA(160 μL, 2.12 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 교반하고 진공에서 농축하고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 5-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-아민(136 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.82(d, 1H, J=5.4), 7.51(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.65(d, 1H, J=5.4 Hz), 4.93(s, 1H), 4.19-4.12(m, 1H), 3.65(t, 2H, J=6.7 Hz), 3.57(t, 2H, J=11.1 Hz), 3.48(s, 2H), 2.29(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.01-1.94(m, 2H), 1.79-1.74(m, 2H), 1.39(s, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 414.2.
실시예 155
Figure 112021055732368-pct00334
6-((2-아미노-3- 클로로피리딘 -4-일) 티오 )-N- (3-(아미노메틸)테트라하이드로퓨란-3-일) 피리도[2,3-b]피라진-2-아민
단계 A: 용액(DCM(2.7 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(86.3 mg, 0.28 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(240 μL, 1.38 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(86 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(133 mg, 97% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 용액(2:1 다이옥산/DMA 중 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(133 mg, 0.27 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(146 mg, 0.8 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(139 μL, 0.8 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 140℃로 마이크로파에서 6시간 동안 가열한 후, 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 생성물을 물과 EtOAc 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 미정제(R)-N-((S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(146 mg, 88% 수율)를 수득하였다.
단계 C: (R)-N-((S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(146 mg, 0.23 mmol)를 MeOH(2.3 mL)에 용해시키고 HCl(1,4-다이옥산 중 4.0 M)(175 μL, 0.7 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 분취 HPLC(길슨, 5 내지 95% ACN/물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(9.8 mg, 8.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(DMSO) δ 9.01(s, 1H), 7.99(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.79(d, 1H, J=4.2 Hz), 7.59(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.17(t, 1H, J=7.4 Hz), 6.91(d, 1H, J=7.1 Hz), 6.79(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.46(s, 2H), 6.42(d, 1H, J=4.8 Hz), 4.46(d, 2H, J=10.6 Hz), 3.83(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.37(d, 1H, J=11.9 Hz), 3.03(d, 1H, J=15.1 Hz), 2.56(s, 1H), 1.84-1.69(m, 2H), 1.56(d, 1H, J=13.3 Hz), 1.23(s, 1H); m/z(esi/APCI) M+1 = 520.2.
실시예 156
Figure 112021055732368-pct00335
(S)-1-아미노-1'-(6- ((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-5-올
단계 A: 용액(DCM(5.5 mL) 중 (R)-N-((S)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(250 mg, 0.56 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(485 μL, 2.77 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(174 mg, 0.555 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(92 mg, 33% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 용액(2:1 다이옥산/DMA 중 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50 mg, 0.1 mmol) 및 나트륨 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올레이트(54.5 mg, 0.3 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(52 μL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 150℃에서1시간 동안 마이크로파처리하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하고 층을 분리하였다. 이어서, 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 미정제(R)-N-((S)-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(52 mg, 85% 수율)를 수득하였다.
단계 C: (R)-N-((S)-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(52.9 mg, 0.09 mmol)를 MeOH(900 μL)에 용해시키고 염산 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 M)(21 μL, 0.09 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 미정제(S)-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(44 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 D: 용액(DCM(200 μL) 중 (S)-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(44 mg, 0.09 mmol))에 0℃에서 보론 트라이브로마이드(170 μL, 0.17 mmol)(1.0 M CH2Cl2)를 적가하였다. 반응 생성물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 0℃에서 물에 서서히 첨가한 후, 포화 용액(나트륨 바이카보네이트)을 서서히 첨가하여 중화시켰다. 유기 층을 물에 의해 세척하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(0 내지 10% DCM/MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 (S)-1-아미노-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-5-올(5 mg, 12% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(DMSO) 9.11(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.03(d, 1H, J=9.1 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.16-7.04(m, 2H), 6.61-6.54(m, 2H), 4.45(d, 2H, J=12.2 Hz), 3.75(s, 1H), 3.42-3.33(m, 2H), 2.99(d, 1H, J=14.8 Hz), 2.61(s, 3H), 2.57(s, 1H), 1.82-1.63(m, 3H), 1.54(d, 1H, J=13.1 Hz), 1.22(d, 2H, J=12.1 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 505.2.
실시예 157
Figure 112021055732368-pct00336
4-((2- ((3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 피리도[2,3-b]피라진 -6-일)티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올
(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(30 mg, 0.090 mmol) [실시예 4, 단계 A] 및 메틸 3-((7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(45.5 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해시키고 질소 2분 동안 전체적으로 발포하였다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(180 μL, 0.180 mmol)를 첨가하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 물(10 mL)에 의해 희석하고 염수와 EtOAc 사이에 구획화하였다. 수성 층을 대형 SCX 컬럼에 붓고 MeOH에 이어서 MeOH 중 1:1 MeOH:7 N NH3에 의해 플러싱(flushing)하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 실리카겔(DCM 중 5 내지 20% MeOH 및 NH3)에 의해 정제하여 4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올(11.0 mg, 0.024 mmol, 26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.40(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.26(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73(d, H = 8.8 Hz, 1H), 3.64(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.03(d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.99(ddd, 16.6, 9.0, 3.7 Hz, 1H), 2.75(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.85-1.71(m, 3H), 1.27(d, J = 6.3 Hz, 3H). 질량 스펙트럼: m/z = 465.2(M+H).
실시예 158
Figure 112021055732368-pct00337
1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-5,7- 다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-7-아민
단계 A: tert-부틸 7-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(500 mg, 1.65 mmol)를 MeOH(15 mL)에 용해시키고 NaBH4(125 mg, 3.31 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 NH4Cl에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔(헥산 중 20 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-하이드록시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(430 mg, 1.41 mmol, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 7-하이드록시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(50 mg, 0.16 mmol)를 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. 다이페닐 포스포라지데이트(70 μL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 이어서 DBU(49 μL, 0.33 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 구획화하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔(헥산 중 20 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(46 mg, 0.14 mmol, 85% 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(46 mg, 0.14 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 10 분 후, 반응 생성물을 농축하여 7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘] 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)(64 mg, 0.140 mmol)를 미정제 물질로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
단계 D: 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(42.8 mg, 0.12 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 용해시키고 7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘] 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)(64 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고 트라이에틸아민(97.5 μL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반 후, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 질소에 의해 정화하고 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(42 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 2일 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 1 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 4-((2-(7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(26 mg, 0.05 mmol, 44% 수율)을 수득하였다.
단계 E: 4-((2-(7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(26 mg, 0.05 mmol)을 MeOH/EtOAc(1:1, 3 mL)에 용해시켰다. PPh3(과량) 및 물(0.3 mL)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고 실리카겔(DCM 중 2 내지 20% MeOH 및 NH3)에 의해 정제하여 1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-7-아민(4.0 mg, 0.0081 mmol, 16% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.43(m, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 6.69(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93(br s, 2H), 4.37(m, 2H), 4.03(s, 1H), 3.51-3.40(m, 4H), 3.11(d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.75(d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.06(m, 2H), 1.73(m, 1H), 1.41(m, 1H). 질량 스펙트럼: m/z = 491.1(M+H).
실시예 159
Figure 112021055732368-pct00338
(S)-1'-(6- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 클로로 -1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
단계 A: tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.23 mmol)를 몇 액적의 DCM에 용해시킨 후, 다이옥산(0.5 mL) 중 4 N HCl을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 Et2O(5 mL)에 의해 희석하고 여과하였다. 미정제 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 다이하이드로클로라이드(70 mg, 99% 수율)를 수득하였다.
단계 B: (S)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 다이하이드로클로라이드(35 mg, 0.113 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 현탁하고, 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(35.4 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 트라이에틸아민(78.8 μL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 50℃로 20분 동안 가열하였다. 나트륨 3-아미노-2-클로로벤젠티올레이트(24.6 mg, 0.136 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 질소로 1 분 동안 정화하고, 나트륨 3-아미노-2-클로로벤젠티올레이트(24.6 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 90℃로 질소하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 바로 12g 컬럼(EtOAc 중 0 내지 10% MeOH 및 1% NH4OH)에 투입하여 정제하여 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(24.8 mg, 0.047 mmol, 42% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 3H), 6.69(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.97(br s, 2H), 4.45(m, 2H), 4.04(s, 1H), 3.40(m, 2H), 3.19(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.78(d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.97-1.79(m, 3H), 1.70(m, 2H), 1.43(m, 1H). 질량 스펙트럼: m/z = 524.1(M+H).
하기 표 5의 화합물을 상기 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예
번호		 구조 명칭 제조 MS
160
Figure 112023096692786-pct00339
 (2R,4R)-4-아미노-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올 실시예 76 458.2
161
Figure 112023096692786-pct00340
 4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-N-메틸피리딘-2-아민 실시예 67 416.1
162
Figure 112023096692786-pct00341
 (S)-1'-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 실시예 13 509.2
163
Figure 112023096692786-pct00342
 (S)-1'-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 실시예 124 510.1
164
Figure 112023096692786-pct00343
 (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-아민 실시예 124 462.1
165
Figure 112023096692786-pct00344
 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1(6),2,4-트라이엔-8-아민 실시예 124 474.1
166
Figure 112023096692786-pct00345
 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1(6),2,4-트라이엔-8-아민 실시예 124 474.1
167
Figure 112023096692786-pct00346
 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 실시예 124 491.1
168
Figure 112023096692786-pct00347
 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 실시예 126 504.1
169
Figure 112023096692786-pct00348
 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 실시예 126 525.2
170
Figure 112023096692786-pct00349
 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 실시예 126 525.2
171
Figure 112023096692786-pct00350
 (S)-1'-(6-((6-아미노-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 실시예 126 520.1
172
Figure 112023096692786-pct00351
 (S)-3-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)아미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴 실시예 127 505.2
173
Figure 112023096692786-pct00352
 4-((2-(4-아미노-4-프로필피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 130 430.1
174
Figure 112023096692786-pct00353
 (3S,4S)-8-(6-((2,3-다이메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 131 437.2
175
Figure 112023096692786-pct00354
 (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 131 442.2
176
Figure 112023096692786-pct00355
 (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 131 492.2
177
Figure 112023096692786-pct00356
 (3S,4S)-8-(6-((2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 131 477.1
178
Figure 112023096692786-pct00357
 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 실시예 133 504.1
179
Figure 112023096692786-pct00358
 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 실시예 133 504.1
180
Figure 112023096692786-pct00359
 4-((2-(4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 121 479.2
181
Figure 112023096692786-pct00360
 4-((2-(4-아미노-4-벤질피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 121 478.2
182
Figure 112023096692786-pct00361
 4-((2-(4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 121 446.2
183
Figure 112023096692786-pct00362
 (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 517.2
184
Figure 112023096692786-pct00363
 (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 498.2
185
Figure 112023096692786-pct00364
 2-((4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올 실시예 13 502.2
186
Figure 112023096692786-pct00365
 (3S,4S)-8-(6-((3-플루오로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 427.2
187
Figure 112023096692786-pct00366
 (3S,4S)-8-(6-((3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 443.1
188
Figure 112023096692786-pct00367
 (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 477.2
189
Figure 112023096692786-pct00368
 (3S,4S)-8-(6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 448.2
190
Figure 112023096692786-pct00369
 (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 477.2
191
Figure 112023096692786-pct00370
 (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 462.2
192
Figure 112023096692786-pct00371
 (3S,4S)-8-(6-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 482.1
193
Figure 112023096692786-pct00372
 (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 516.2
194
Figure 112023096692786-pct00373
 4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민 실시예 134 460.2
195
Figure 112023096692786-pct00374
 4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-N-(3-메톡시프로필)피리딘-2-아민 실시예 134 474.2
196
Figure 112023096692786-pct00375
 1-(6-((2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 134 394.2
197
Figure 112023096692786-pct00376
 1-(6-((1,8-나프티리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 실시예 134 404.2
198
Figure 112023096692786-pct00377
 1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-올 실시예 137 419.1
199
Figure 112023096692786-pct00378
 (1R,5S,8s)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 실시예 137 414.1
200
Figure 112023096692786-pct00379
 4-((2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 137 386.1
201
Figure 112023096692786-pct00380
 4-((2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 137 400.1
202
Figure 112023096692786-pct00381
 4-((2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.2.2]노난-6-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 137 414.2
203
Figure 112023096692786-pct00382
 4-((2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 137 386.1
204
Figure 112023096692786-pct00383
 4-((2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 137 400.2
205
Figure 112023096692786-pct00384
 4-((2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 137 386.1
206
Figure 112023096692786-pct00385
 4-((2-(9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 137 416.1
207
Figure 112023096692786-pct00386
 4-((2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 137 416.1
208
Figure 112023096692786-pct00387
 4-((2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 137 400.1
209
Figure 112023096692786-pct00388
 (S)-1-(4-((2-(5-아미노-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올 575.2
210
Figure 112023096692786-pct00389
 ((S)-1-(4-((2-((S)-5-아미노-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올 575.2
211
Figure 112023096692786-pct00390
 4-((2-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 12 420.1
212
Figure 112023096692786-pct00391
 (1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메탄아민 실시예 12 438.1
213
Figure 112023096692786-pct00392
 (1S,2S,4R)-7-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민 실시예 '4346 400.1
214
Figure 112023096692786-pct00393
 (3S,4S)-8-(6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 153 449.2
215
Figure 112023096692786-pct00394
 3-클로로-4-((2-((4aR,7aR)-헥산하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민 실시예 154 416.1
216
Figure 112023096692786-pct00395
 4-((2-((2S,5S)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 실시예 154 402.2
217
Figure 112023096692786-pct00396
 (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 90 459.2
218
Figure 112023096692786-pct00397
 8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3,3-다이플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 실시예 13 478.1
219
Figure 112023096692786-pct00398
 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 실시예'4972 520.2
220
Figure 112023096692786-pct00399
 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 실시예 159 524.1
221
Figure 112023096692786-pct00400
 (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 실시예 13 477.2
열거된 양태는 본 발명을 상기 양태로 한정하지 않는 것으로 의도됨이 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함되는 모든 대체, 변형 및 등가물을 포괄하도록 의도된다. 따라서, 전술한 내용은 본 발명의 원리의 예시일 뿐인 것으로 간주된다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIa]

    상기 식에서,
    L1은 S이고;
    R1은 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 또는 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(알킬), NHRa,및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R2는
    Figure 112023096692786-pct00402

    이고;
    X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
    X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
    R10은 수소 또는 알킬이고;
    R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
    R12, R16 및 R17은 수소이고;
    R13은 수소, OH 또는 (C0-C3 알킬)NRbRc이고;
    R14는 수소 또는 OH, 또는 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 알킬이고;
    R15는 수소 또는 NH2이거나,
    R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
    R10과 R15는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
    R11과 R12는 NH2로 치환된 알킬로서 결합하여 스피로고리(spirocycle)를 형성할 수 있거나,
    R13과 R14는 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 또는 2고리 헤테로고리로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 탄소고리 및 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환되거나,
    R10과 R16은 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
    R11과 R15는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
    R11과 R16은 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
    R11과 R17은 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
    R13과 R15는 NHCH2 또는 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬은 NH2로 치환될 수 있고;
    R48은 수소 또는 메틸이고;
    Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬 또는 Boc 기이고;
    a, b, c 및 d는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐이되,
    상기 페닐은 할로겐; 시아노; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); NHRa; 및, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
    상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이나 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이되,
    상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고,
    상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-2,3-다이클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-3-일, 6-클로로-2-메틸피리딘-3-일, 6-아미노-2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일, 3-클로로-2-((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일, 6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 6-아미노-4,5-다이클로로피리딘-3-일, 6-아미노-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노-3-메톡시피리딘-4-일, 6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-시아노-2-메틸프로필)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-일, 2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-다이하이드로퀴녹살린-1(2H)-일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일, 3,3-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일, 나프탈렌-1-일, 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 이소퀴놀린-8-일, 3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일, 6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-시아노아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1,8-나프티리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    a 및 b는 0이고,
    c 및 d는 1이고,
    R2가

    인, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R13과 R14는 결합하여, C3-C6 사이클로알킬; 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로고리; 포화 또는 부분 불포화된 8 내지 10원 2고리 탄소고리; 또는, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 8 내지 10원 2고리 헤테로고리를 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R2가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112023096692786-pct00408
    Figure 112023096692786-pct00409


    .
  8. 제1항에 있어서,
    R48이 수소인, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    (R)-8-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (4-아미노-1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    4-((2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    1-(6-((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    1-(6-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    (R)-4-((2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    3-클로로-4-((2-(4-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    4-메틸-1-(6-((1-메틸-1H-인다졸-7-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민;
    3-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-2-클로로벤조니트릴;
    4-메틸-1-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민;
    4-메틸-1-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민;
    (R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-아민;
    1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-올;
    (4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    (4-아미노-1-(6-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    (4-아미노-1-(6-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    1-(6-(이소퀴놀린-8-일티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    1-(6-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-아민;
    (1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
    4-((2-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (1R,5S)-9-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-아민;
    (4-아미노-1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    (1R,5R,6S)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-아민;
    (1R,5R,6S)-3-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-아민;
    4-((2-(4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    2-(1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민;
    4-((2-(2-(아미노메틸)모르폴리노) 피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (4-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)모르폴린-2-일)메탄아민;
    (1R,3s,5S)-8-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 다이하이드로클로라이드;
    (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    ((S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
    (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민;
    (R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민;
    (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    4-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드;
    1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    1-(4-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    4-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (3R,4R)-4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-3-올;
    2-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-아자스피로[4.4]노난-6-아민;
    (3S,4R)-4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-3-올;
    4-((2-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-일)메탄올;
    ((S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올;
    (S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    (4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)메탄올;
    (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N-메틸아제판-4-아민;
    (1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
    (1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
    1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    3-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민;
    1-(6-((6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    5-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-6-클로로피리딘-2-아민;
    1-(6-((2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    2-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)옥타하이드로-1H-이소인돌-4-아민;
    2-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도 [2,3-b]피라진-2-일)옥타하이드로사이클로펜타 [c]피롤-4-아민;
    4-((2-(3-(아미노메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(3-(아미노메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(3,7-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(4-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-2-클로로피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    ((R)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올;
    (R)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    (S)-2-((4-((2-(5-아미노-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올;
    4-((2-(4-(아미노메틸)-4-메틸-1,4-아자실리난-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (S)-2-((4-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올;
    (R)-1-아미노-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴;
    (S)-1-아미노-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로 스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (S)-1'-(6-((6-아미노-4,5-다이클로로피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    4-((2-((2R,4R)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-((2R,4S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드;
    (R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-1'-(6-((6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    2-(4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올;
    1-(4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올;
    4-((2-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3H-스피로[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    3-((4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴;
    (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    ((1R,5S,6r)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-아민;
    (tert-부틸((1R,5S,6r)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트;
    (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (S)-4-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3,3-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    3-클로로-4-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    1-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민;
    1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민;
    (R)-1-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민;
    (S)-1-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민;
    (R)-1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민;
    (S)-1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-메톡시피리딘-4-일) 티오) 피리도[2,3-b] 피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로 [4.5] 데칸-4-아민;
    5-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-아민;
    6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N-(3-(아미노메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)피리도[2,3-b]피라진-2-아민;
    (S)-1-아미노-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-5-올;
    4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올;
    1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-7-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (2R,4R)-4-아미노-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올;
    4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-N-메틸피리딘-2-아민;
    (S)-1'-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-1'-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1(6),2,4-트라이엔-8-아민;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1(6),2,4-트라이엔-8-아민;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-1'-(6-((6-아미노-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-3-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)아미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;
    4-((2-(4-아미노-4-프로필피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((2,3-다이메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    4-((2-(4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    2-((4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올;
    (3S,4S)-8-(6-((3-플루오로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민;
    4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-N-(3-메톡시프로필)피리딘-2-아민;
    1-(6-((2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    1-(6-((1,8-나프티리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민;
    1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-올;
    (1R,5S,8s)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민;
    4-((2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.2.2]노난-6-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    4-((2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (S)-1-(4-((2-(5-아미노-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올;
    ((S)-1-(4-((2-((S)-5-아미노-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올;
    4-((2-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메탄아민;
    (1S,2S,4R)-7-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    3-클로로-4-((2-((4aR,7aR)-헥산하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민;
    4-((2-((2S,5S)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민;
    (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3,3-다이플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민; 및
    (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민.
  10. 제1항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    .
  11. 제1항에 있어서,
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    .
  13. 제1항에 있어서,
    (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염; 및
    하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제
    를 포함하는, 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제14항에 있어서,
    과증식성 질환이 흑색종, 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수증식성 신생물증, 유방암, 폐암, 간암, 대장암, 식도암, 위암, 두경부 편평세포 암종, 교모세포종, 퇴행성 거대세포 림프종, 갑상선 암종 및 스피트조이드 신생물증(spitzoid neoplasm)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  20. 제14항에 있어서,
    과증식성 질환이 신경섬유종증 및 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  21. 제14항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 과증식성 질환을 치료하거나 완화시키는 데에 사용되는 하나 이상의 기타 화학요법제와 동반투여되는, 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    하나 이상의 기타 화학요법제가 RAS 경로의 억제제인, 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    하나 이상의 기타 화학요법제가 트라메티닙(trametinib), 비니메티닙(binimetinib), 셀루메티닙(selumetinib), 코비메티닙(cobimetinib), LErafAON, ISIS 5132, 베무라페닙(vemurafenib), 피마서팁(pimasertib), TAK733, R04987655, CI-1040, PD-0325901, CH5126766, MAP855, AZD6244, 레파미티닙(Refametinib), GDC-0973/XL581, AZD8330, R05126766, ARS-853, LY3214996, BVD523, GSK1 120212, 울릭서티닙(ulixertinib) 및 아베마시클립(Abemaciclib) 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약학 조성물.
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