KR20210076098A - 단백질 티로신 포스파타제 억제제 - Google Patents
단백질 티로신 포스파타제 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210076098A KR20210076098A KR1020217014574A KR20217014574A KR20210076098A KR 20210076098 A KR20210076098 A KR 20210076098A KR 1020217014574 A KR1020217014574 A KR 1020217014574A KR 20217014574 A KR20217014574 A KR 20217014574A KR 20210076098 A KR20210076098 A KR 20210076098A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- optionally substituted
- halogen
- chloro
- pyridin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 229940126731 protein tyrosine phosphatase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 229
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- -1 bicyclic aryl Chemical group 0.000 claims description 325
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 289
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 273
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 187
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 146
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 146
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 146
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 143
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 119
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 118
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 105
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 103
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 102
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 93
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 79
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 65
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 56
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 52
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 31
- 229910005965 SO 2 Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 23
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 4
- 108010032107 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000007607 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 claims description 4
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N benzocyclobutene Chemical compound C1=CC=C2CCC2=C1 UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 287
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 143
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 134
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 122
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 83
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 56
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 35
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 description 31
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 29
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- NPDICENVXROWJV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=NC=CC(I)=C1Cl NPDICENVXROWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 12
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 12
- GTTQRVGVEIXEHQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(I)=C1Cl GTTQRVGVEIXEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SUODCTNNAKSRHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCS SUODCTNNAKSRHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 8
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- TZQDXUNYJLSOLJ-IINYFYTJSA-N (3S,4S)-8-(6-chloropyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound ClC=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC3([C@@H]([C@@H](OC3)C)N)CC2)N=1 TZQDXUNYJLSOLJ-IINYFYTJSA-N 0.000 description 7
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- MVUNGZMGWJXPIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C)CCNCC1 MVUNGZMGWJXPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- ZGDIPHHVUMHYOC-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)Cl)(F)F ZGDIPHHVUMHYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CGXKWAJDTOSBHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-1H-pyridine-4-thione Chemical compound NC1=NC=CC(=C1Cl)S CGXKWAJDTOSBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DNEMBMRUCXTRGW-OXOJUWDDSA-N (3S,4S)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H]1OCC2(CCNCC2)[C@@H]1N DNEMBMRUCXTRGW-OXOJUWDDSA-N 0.000 description 4
- QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNPRMEVJODAGPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=C(Cl)C=NC2=NC(Cl)=CC=C21 ZNPRMEVJODAGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 4
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 4
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N benzyl-bis(2-chloroethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH+](CCCl)CC1=CC=CC=C1 AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HEKHPWYIUDDDRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-(6-chloropyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl]carbamate Chemical compound ClC=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(C)NC(OC(C)(C)C)=O)N=1 HEKHPWYIUDDDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJCPBBVNLLUUJU-YCBDHFTFSA-N (4R)-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1CCCC11CCNCC1 JJCPBBVNLLUUJU-YCBDHFTFSA-N 0.000 description 3
- LSSDOIUQXOTLHI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-iodopyridin-2-yl)piperidin-4-ol Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1I)N1CCC(CC1)O LSSDOIUQXOTLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZTLSBZRVIZUQP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1Cl AZTLSBZRVIZUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLAZCPSVXFECFG-SSDOTTSWSA-N 3-chloro-2-[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)N1C[C@@H](CC1)CO CLAZCPSVXFECFG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- DZANYXOTJVLAEE-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-4-methylumbelliferyl phosphate Chemical compound FC1=C(OP(O)(O)=O)C(F)=CC2=C1OC(=O)C=C2C DZANYXOTJVLAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFJOTUQAVJCFEK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=NC2=NC(Cl)=CC=C21 GFJOTUQAVJCFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- PMOBYNXXNKJEBD-UHFFFAOYSA-M sodium 3-chloro-2-methylpyridine-4-thiolate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1[S-])C.[Na+] PMOBYNXXNKJEBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N spiro[bicyclo[2.2.2]octane-3,3'-piperidine] Chemical compound C1CCNCC21C(CC1)CCC1C2 VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- LMKGOFDRKIAUPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formyl-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(C=O)CC1 LMKGOFDRKIAUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- YPJKOGHREDXGRQ-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl) 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)Cl YPJKOGHREDXGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSPHETOJWDMVPV-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-2-methylspiro[7H-cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-5-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(CC1)C(C=1C(=NC(=CC=1)C)C2)=O DSPHETOJWDMVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIBWVMRVCDXTIV-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-4-methoxyspiro[3H-indene-2,4'-piperidine]-1-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(CC1)C(C1=CC=CC(=C1C2)OC)=O OIBWVMRVCDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYXHHRIEKIFWAC-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-4-methylspiro[3H-indene-2,4'-piperidine]-1-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(CC1)C(C1=CC=CC(=C1C2)C)=O KYXHHRIEKIFWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCNJOSGGXEOFT-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-5-methylspiro[3H-indene-2,4'-piperidine]-1-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(CC1)C(C1=CC=C(C=C1C2)C)=O CFCNJOSGGXEOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOVFYWKXSUTFHI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-4-thione Chemical compound S=C1C=CN=C2NNC=C12 UOVFYWKXSUTFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDRFUJFSNNWIM-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridine-4-thione Chemical compound S=C1C=CNC2=C1C=CN2 GLDRFUJFSNNWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCMOFUXRCLXDJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(N)C)N=1 YCMOFUXRCLXDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCOPNKHIJZSGEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloro-4-sulfanylidene-1H-pyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)N1CCN(CC1)C(C)=O YCOPNKHIJZSGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHYBUHBYGTOAL-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,3-dichlorophenoxy)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(OC=2C=CC=3C(=NC=C(N=3)N3CCC(CC3)(N)C)N=2)C=CC=C1Cl OPHYBUHBYGTOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCCSBHCNGJMJAW-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(N)C)N=1 MCCSBHCNGJMJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJUMKYNNDNFJHF-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-chloro-2-fluorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1)C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(N)C)N=1)F YJUMKYNNDNFJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDGITIPJCQAOO-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-chlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(N)C)N=1 MVDGITIPJCQAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSIXONVPXAZIDY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(2,3-dichlorophenyl)methyl]pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(CC=2C=CC=3C(=NC=C(N=3)N3CCC(CC3)(N)C)N=2)C=CC=C1Cl PSIXONVPXAZIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCEKUTIKCBBCEX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-thione Chemical compound CN1C=CC2=C(C=CN=C12)S LCEKUTIKCBBCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIAFZCLLJDAQSF-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazole-7-thiol Chemical compound CN1N=CC2=CC=CC(=C12)S PIAFZCLLJDAQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUMMYPWVHZIHFC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridine-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(S)=CC=NC2=N1 BUMMYPWVHZIHFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIEVGIMVJKKEHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)-N-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-6-amine Chemical compound NC1(CCN(CC1)C=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C PIEVGIMVJKKEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQEUCAFEERCRRC-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-pyridine-4-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=S)C=CN1 NQEUCAFEERCRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVBFPMDYIJYYKK-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine-3-thiol Chemical compound SC=1C(=NC=CC1)C(F)(F)F DVBFPMDYIJYYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWZXPZSMEHBDGO-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-iodopyridin-2-yl)amino]ethanol Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1I)NCCO QWZXPZSMEHBDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUMRHPXUDADFBD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methoxy-1H-pyridine-4-thione Chemical compound NC1=NC=CC(=C1OC)S ZUMRHPXUDADFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGIGARWIDVRLNP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-1H-pyridine-4-thione Chemical compound Nc1cc(=S)c(Cl)c[nH]1 UGIGARWIDVRLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKWQAXGDFYIFMB-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-thiol Chemical compound NC1=NC=CC=C1S XKWQAXGDFYIFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYPGPQWGVZPWQA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-sulfanylbenzonitrile Chemical compound Sc1cccc(C#N)c1Cl IYPGPQWGVZPWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQCQJGUZXWCHPD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-thiol Chemical compound ClC1=NC(=CC=C1S)C XQCQJGUZXWCHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPLIXLOTKJUCRY-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 3-(2-amino-5-chloropyridin-4-yl)sulfanylpropanoate Chemical compound NC1=NC=C(C(=C1)SCCC(=O)OCC(CCCC)CC)Cl YPLIXLOTKJUCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- IVHODKWVWHHUNB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1CCNCC1 IVHODKWVWHHUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSSXLMVUNFXZBW-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-iodo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound FC1(F)C(=O)Nc2nccc(I)c12 BSSXLMVUNFXZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INLMQIAWUTTWIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1h-pyridine-4-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC=CC1=S INLMQIAWUTTWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPXINTWQIOMRLS-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-4-sulfanylidene-1H-pyridin-2-yl)amino]-2,2-dimethylpropanenitrile Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)NCC(C#N)(C)C RPXINTWQIOMRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHABUHZFENICAZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-5-methoxypyridine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 OHABUHZFENICAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOLJMFIAVKCWFE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1Cl WOLJMFIAVKCWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKEPKTOQOKWTDN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)N1CCS(CC1)(=O)=O YKEPKTOQOKWTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RICXPWCJAHMWIH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(2-hydroxyethylamino)-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)NCCO RICXPWCJAHMWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTDDNBURRONPAG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)N1CC(CC1)O JTDDNBURRONPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZXHPTQKTJRNFE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(3-methoxypropylamino)-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)NCCCOC AZXHPTQKTJRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGTJRBUFENNRJK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)N1CCC(CC1)O QGTJRBUFENNRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWRIRJOKWBCEEZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(cyclopropylamino)-1H-pyridine-4-thione Chemical compound Clc1c(NC2CC2)[nH]ccc1=S ZWRIRJOKWBCEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQSCSJNMWLXVAT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(methylamino)-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)NC NQSCSJNMWLXVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTSHYQNWBWAMFE-ZETCQYMHSA-N 3-chloro-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)N1[C@@H](CCC1)CO BTSHYQNWBWAMFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LOKSOAXKYZHTOB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxy-1H-pyridine-4-thione Chemical compound COc1[nH]ccc(=S)c1Cl LOKSOAXKYZHTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSHVQUKWGCVIAE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-1H-pyridine-4-thione Chemical compound CC1=NC=CC(S)=C1Cl QSHVQUKWGCVIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPWBAXDKSMCUOZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-pyrrolidin-1-yl-1H-pyridine-4-thione Chemical compound Clc1c([nH]ccc1=S)N1CCCC1 DPWBAXDKSMCUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYIFWVAHQZBUQT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodo-N-(2-methoxyethyl)pyridin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1I)NCCOC WYIFWVAHQZBUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSCRMYQITADJOU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1h-pyridine-4-thione Chemical compound FC1=CN=CC=C1S QSCRMYQITADJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDRHBMMPKFNLJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(I)=C1F RNDRHBMMPKFNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQFISTGPZJTETQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)piperidin-4-amine Chemical compound COCCC1(N)CCNCC1 WQFISTGPZJTETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASIJJQPHUXEBMG-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(N)CCNCC1 ASIJJQPHUXEBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIZMARKIEQIMIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Br)=C(Cl)C=N1 VIZMARKIEQIMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUORWXQKVXTQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CCC2=O RUORWXQKVXTQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWUNELFJHCMEQJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylspiro[3H-indene-2,4'-piperidine]-1-one Chemical compound CC1=C2CC3(CCNCC3)C(C2=CC=C1)=O ZWUNELFJHCMEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULBBYYBHKFKBH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 LULBBYYBHKFKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZQQZNRXKXIPLR-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,7-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridine-4-thione Chemical compound FC(C1=C(C2=C(N=C1)NC=C2)S)(F)F HZQQZNRXKXIPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDFKPNUODPGUEZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,7-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridine-4-thione Chemical compound ClC1=C(C2=C(N=C1)NC=C2)S LDFKPNUODPGUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCZRSCXLPYHSGV-UHFFFAOYSA-N 5-chlorospiro[3H-indene-2,4'-piperidine]-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=C2CC3(C(C2=CC=1)=O)CCNCC3 WCZRSCXLPYHSGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBHCTNGQJOEDDC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 KBHCTNGQJOEDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHFYHUIFRSBJRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methylspiro[3H-indene-2,4'-piperidine]-1-one Chemical compound CC=1C=C2CC3(CCNCC3)C(C2=CC=1)=O ZHFYHUIFRSBJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZQMYQNNYKPUDW-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4-thione Chemical compound S=c1[nH]ccn2nccc12 OZQMYQNNYKPUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPESFPXUTAUCEL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-chloropyridine-3-thiol Chemical compound Nc1ccc(S)c(Cl)n1 BPESFPXUTAUCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDRDPKACCKCGJK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyridine-3-thiol Chemical compound ClC1=CC=C(C(=N1)C)S SDRDPKACCKCGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHKACFUJNYOJPD-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=NC(Cl)=CC=C21 WHKACFUJNYOJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFIBCWSUJNGIBD-UHFFFAOYSA-N 6-chlorospiro[3H-indene-2,4'-piperidine]-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC3(CCNCC3)C(C2=C1)=O DFIBCWSUJNGIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 102220640055 Alpha-mannosidase 2_G12L_mutation Human genes 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- YTWLSKJCGYRABL-UHFFFAOYSA-N C[Si](C=C)(C=C)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O Chemical compound C[Si](C=C)(C=C)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O YTWLSKJCGYRABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANZAEPVJEBUAJK-UHFFFAOYSA-M NC1=NC=C(Cl)C(S[Na])=C1 Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C(S[Na])=C1 ANZAEPVJEBUAJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UZWGIPXTRJPXPW-UHFFFAOYSA-N Nc1[nH]ccc(=S)c1C(F)(F)F Chemical compound Nc1[nH]ccc(=S)c1C(F)(F)F UZWGIPXTRJPXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102220530637 Putative apolipoprotein(a)-like protein 2_G12F_mutation Human genes 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006938 Schwannomatosis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZDFOXGDDJXTB-ZETCQYMHSA-N [(3S)-1-(3-chloro-4-iodopyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1I)N1C[C@H](CC1)CO KUZDFOXGDDJXTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QOTUIIJRVXKSJU-YFKPBYRVSA-N [(3s)-pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- BSPZAXYUYHMMPN-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-[6-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound NC1(CCN(CC1)C=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)SC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)CO BSPZAXYUYHMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- JOEJYLLWXYGKID-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-bis(ethenyl)-methylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C=C)C=C JOEJYLLWXYGKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XDCDJRRTHSZJMK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-8-thiol Chemical compound C1=NC=C2C(S)=CC=CC2=C1 XDCDJRRTHSZJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSXANOGYLUBAPG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,3-dichloropyridin-4-yl)sulfanylpropanoate Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1Cl)SCCC(=O)OC OSXANOGYLUBAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEABEPRDMOZEOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)sulfanylpropanoate Chemical compound CC1=NC=CC(=C1C)SCCC(=O)OC GEABEPRDMOZEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTFOFCOUQLAHBH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpropanoate Chemical compound NC1=NC=CC(=C1Cl)SCCC(=O)OC QTFOFCOUQLAHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUUNVOQKQHFNPY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)sulfanylpropanoate Chemical compound NC1=NC=CC(=C1F)SCCC(=O)OC WUUNVOQKQHFNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQUGGRYACWHSDV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)sulfanylpropanoate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1SCCC(=O)OC)C WQUGGRYACWHSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWKKEZCCMUBXQJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]propanoate Chemical compound CC1=CNC2=NC=CC(=C21)SCCC(=O)OC BWKKEZCCMUBXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYHBHGIAKWWBRX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(6-amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]propanoate Chemical compound NC1=CC(=C2C(=N1)NC=C2)SCCC(=O)OC QYHBHGIAKWWBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUPIQLUNPWBXTO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound FC(C1=NC=CC=C1SCCC(=O)OC)(F)F OUPIQLUNPWBXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYAPXUUYZWWHLX-RUZDIDTESA-N methyl 3-[2-[(1S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]spiro[1,3-dihydroindene-2,4'-piperidine]-1'-yl]pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1C2=CC=CC=C2CC11CCN(CC1)C=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)SCCC(=O)OC XYAPXUUYZWWHLX-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- DJLIJTDBTDRMEB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-amino-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCSC1=C(N=C(N)C=C1)C(F)(F)F DJLIJTDBTDRMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CC1=CC=CC=C1 VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 201000009494 neurilemmomatosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- AYEOULASQZOBHK-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine-4-thiol Chemical compound N1=CC=C2N1C=CC=C2S AYEOULASQZOBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 102200006531 rs121913529 Human genes 0.000 description 2
- 102200006537 rs121913529 Human genes 0.000 description 2
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 description 2
- 102200006540 rs121913530 Human genes 0.000 description 2
- 102200006541 rs121913530 Human genes 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- DAUXRWOLYYMRQF-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(trifluoromethyl)pyridine-3-thiolate Chemical compound FC(C1=NC=CC=C1[S-])(F)F.[Na+] DAUXRWOLYYMRQF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIKMPBBFBHWSSU-UHFFFAOYSA-M sodium 3-chloro-2-(2-hydroxyethylamino)pyridine-4-thiolate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1[S-])NCCO.[Na+] UIKMPBBFBHWSSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YYBVONFHWVNZEG-UHFFFAOYSA-M sodium 3-chloro-2-(hydroxymethyl)pyridine-4-thiolate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1[S-])CO.[Na+] YYBVONFHWVNZEG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KLOJLTXIKKXHPE-FJXQXJEOSA-M sodium 3-chloro-2-[(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyridine-4-thiolate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1[S-])N1C[C@H](CC1)CO.[Na+] KLOJLTXIKKXHPE-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 2
- HACNDVIDACBZBK-RGMNGODLSA-M sodium 3-chloro-2-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-4-thiolate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1[S-])N1C[C@H](CC1)O.[Na+] HACNDVIDACBZBK-RGMNGODLSA-M 0.000 description 2
- VYXNAPYSHRQQSG-UHFFFAOYSA-M sodium 3-chloro-2-morpholin-4-ylpyridine-4-thiolate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1[S-])N1CCOCC1.[Na+] VYXNAPYSHRQQSG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JAVVVDPMHHHPQO-KUFXBUICSA-N tert-butyl (1S)-1-(tert-butylsulfinylamino)spiro[1,3-dihydroindene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC2(CC3=CC=CC=C3[C@H]2NS(=O)C(C)(C)C)CC1 JAVVVDPMHHHPQO-KUFXBUICSA-N 0.000 description 2
- BNDBURMGSFFGLG-JTQLQIEISA-N tert-butyl (2R)-2-hydroxy-4-oxo-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound O[C@H]1CC(C2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O BNDBURMGSFFGLG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- FHCQHSQAWXDOIZ-JBEBIEQOSA-N tert-butyl (4R)-4-[[(R)-tert-butylsulfinyl]amino]-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC2(CCC[C@H]2N[S@](=O)C(C)(C)C)CC1 FHCQHSQAWXDOIZ-JBEBIEQOSA-N 0.000 description 2
- RILMVRPXKVFCFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyano-3-[(2-iodophenyl)methyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)CC1=C(C=CC=C1)I RILMVRPXKVFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDUNQMUHKZGQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxospiro[1H-indene-2,3'-azetidine]-1'-carboxylate Chemical compound O=C1C2(CC3=CC=CC=C13)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C YDUNQMUHKZGQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYULRAWWLGMQFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloro-5-fluoropyridine-3-carbonyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(=O)C2(CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C=C(C=N1)F WYULRAWWLGMQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIKVTAVCFUCWTP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloro-5-methoxypyridine-3-carbonyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(=O)C2(CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C=C(C=N1)OC UIKVTAVCFUCWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNYFDSIEHMMRPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloropyridine-3-carbonyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(=O)C2(CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C=CC=N1 MNYFDSIEHMMRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRHWHEZSKPZFPH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-chloropyridin-3-yl)-hydroxymethyl]-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(C1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)O WRHWHEZSKPZFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMVKEIWASDQUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-4-(2-iodophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound IC1=C(C=CC=C1)C1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#N QMVKEIWASDQUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFSLJRGOJAPENW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formyl-4-(2-iodophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(=O)C1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)I AFSLJRGOJAPENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMPOHASLEKLKOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-sulfanylidene-3,7-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound SC1=C2C(=NC=C1)N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C LMPOHASLEKLKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEMEFZYFPCYBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-oxospiro[7h-cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C(=O)C2=CC=CN=C2C1 IIEMEFZYFPCYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJUDWVHYWOVEDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-methoxy-3-oxospiro[1H-indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(CCC21CC1=C(OC)C=CC=C1C2=O)C(=O)OC(C)(C)C JJUDWVHYWOVEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPVGSBWJGVRKFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(5,6-dichloropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1Cl)NC(OC(C)(C)C)=O KPVGSBWJGVRKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDCJDBQQIUFHY-SCDSUCTJSA-N (1R,5R,6S)-3-[6-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-6-amine Chemical compound C1[C@@H]2CN(C[C@H]([C@H]1N)O2)C3=CN=C4C(=N3)C=CC(=N4)SC5=C(C(=CC=C5)Cl)Cl KRDCJDBQQIUFHY-SCDSUCTJSA-N 0.000 description 1
- NYADKSCWULBOJD-JFGNBEQYSA-N (1R,5R,6S)-3-[6-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-6-amine Chemical compound C1[C@@H]2CN(C[C@H]([C@H]1N)O2)C3=CN=C4C(=N3)C=CC(=N4)SC5=C(C(=NC=C5)N)Cl NYADKSCWULBOJD-JFGNBEQYSA-N 0.000 description 1
- BRIUJDINAXEKJO-CURYUGHLSA-N (1S)-spiro[1,3-dihydroindene-2,4'-piperidine]-1-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1c2ccccc2CC11CCNCC1 BRIUJDINAXEKJO-CURYUGHLSA-N 0.000 description 1
- TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XFHVRZUGLAROJP-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichloropyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=CC(Cl)=C1Cl XFHVRZUGLAROJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYRGLRWMPEARP-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1F SUYRGLRWMPEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHSSQRGIWMXJE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(F)=C1Cl VYHSSQRGIWMXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDUXTVIBMLFBY-CQSZACIVSA-N (3R)-1-[4-[2-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-3-chloropyridin-2-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=C(C(=NC=C4)N5CC[C@H](C5)O)Cl)N URDUXTVIBMLFBY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- XNKGBMBBTVBVGK-MGPUTAFESA-N (3S,4S)-3-methyl-8-(6-phenylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound C[C@H]1[C@H](C2(CCN(CC2)C3=CN=C4C(=N3)C=CC(=N4)C5=CC=CC=C5)CO1)N XNKGBMBBTVBVGK-MGPUTAFESA-N 0.000 description 1
- WHCDHCWVQZVHBP-RNODOKPDSA-N (3S,4S)-8-[2-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)SC=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)N1CCC2([C@@H]([C@@H](OC2)C)N)CC1 WHCDHCWVQZVHBP-RNODOKPDSA-N 0.000 description 1
- LMJLMEIWLGNTLX-RNODOKPDSA-N (3S,4S)-8-[6-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound C[C@H]1[C@H](C2(CCN(CC2)C3=CN=C4C(=N3)C=CC(=N4)C5=C(C(=CC=C5)Cl)Cl)CO1)N LMJLMEIWLGNTLX-RNODOKPDSA-N 0.000 description 1
- MPZOVZLJGRGIKK-RNODOKPDSA-N (3S,4S)-8-[6-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)SC=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC3([C@@H]([C@@H](OC3)C)N)CC2)N=1 MPZOVZLJGRGIKK-RNODOKPDSA-N 0.000 description 1
- OLAVNCAESVUEIN-GAJHUEQPSA-N (3S,4S)-8-[6-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound N1(CCCC2=CC=CC=C12)C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC3([C@@H]([C@@H](OC3)C)N)CC2)N=1 OLAVNCAESVUEIN-GAJHUEQPSA-N 0.000 description 1
- LCSKNGKAHYZUJD-ORAYPTAESA-N (3S,4S)-8-[6-(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound C[C@H]1[C@H](C2(CCN(CC2)C3=CN=C4C(=N3)C=CC(=N4)C5=C(C(=NC=C5)OC)Cl)CO1)N LCSKNGKAHYZUJD-ORAYPTAESA-N 0.000 description 1
- NVXSXSPUVVVHID-BBATYDOGSA-N (3S,4S)-8-[6-(6-amino-2,3-dichloropyridin-4-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound NC1=CC(=C(C(=N1)Cl)Cl)SC=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC3([C@@H]([C@@H](OC3)C)N)CC2)N=1 NVXSXSPUVVVHID-BBATYDOGSA-N 0.000 description 1
- FCHPLJDSLAZVNU-ORAYPTAESA-N (3S,4S)-8-[6-[3-chloro-2-(methylamino)pyridin-4-yl]sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound C[C@H]1[C@H](C2(CCN(CC2)C3=CN=C4C(=N3)C=CC(=N4)SC5=C(C(=NC=C5)NC)Cl)CO1)N FCHPLJDSLAZVNU-ORAYPTAESA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KMMUGTOPOLLQTP-UHFFFAOYSA-N (4-aminopiperidin-4-yl)methanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCC1(N)CCNCC1 KMMUGTOPOLLQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLEYPUJZZGTSLW-LLVKDONJSA-N (4R)-1-[6-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]azepan-4-amine Chemical compound C1C[C@H](CCN(C1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)N ZLEYPUJZZGTSLW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZLEYPUJZZGTSLW-NSHDSACASA-N (4S)-1-[6-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]azepan-4-amine Chemical compound C1C[C@@H](CCN(C1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)N ZLEYPUJZZGTSLW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPQSTUMOPVEEK-LLVKDONJSA-N (5S)-spiro[5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-5-amine Chemical compound N1CCC2(CC1)[C@@H](C=1C(=NC=CC=1)C2)N MVPQSTUMOPVEEK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XWQRJRKVLYRFQS-DFPPOUCUSA-N (R)-N-[(1S)-5-fluorospiro[1,3-dihydroindene-2,4'-piperidine]-1-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1C2=C(CC13CCNCC3)C=C(C=C2)F.C(=O)(C(F)(F)F)O XWQRJRKVLYRFQS-DFPPOUCUSA-N 0.000 description 1
- OOOVRZJETLIZFM-DIKBQZCUSA-N (R)-N-[(1S)-5-methoxyspiro[1,3-dihydroindene-2,4'-piperidine]-1-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.COC=1C=C2CC3([C@@H](C2=CC=1)N[S@](=O)C(C)(C)C)CCNCC3 OOOVRZJETLIZFM-DIKBQZCUSA-N 0.000 description 1
- CGLCYZPLEYBWGE-CSJMPQKXSA-N (R)-N-[(2R,4R)-2-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1C[C@H](O)CC11CCNCC1 CGLCYZPLEYBWGE-CSJMPQKXSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N (S)-nornicotine Chemical compound C1CCN[C@@H]1C1=CC=CN=C1 MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- GGCSEKDPSLCHEG-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-5-chlorospiro[3H-indene-2,4'-piperidine]-1-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(CC1)C(C1=CC=C(C=C1C2)Cl)=O GGCSEKDPSLCHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOUYIHVWMGIHPY-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-6-chlorospiro[3H-indene-2,4'-piperidine]-1-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(CC1)C(C1=CC(=CC=C1C2)Cl)=O XOUYIHVWMGIHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBRPPJKRLNOAA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-isoquinolin-8-ylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=CC=CC5=C4C=NC=C5)N LZBRPPJKRLNOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJJNZUUUIPEMK-UHFFFAOYSA-N 1-(6-isoquinolin-8-ylsulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=CC=CC5=C4C=NC=C5)N GPJJNZUUUIPEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQFITODJWOIYPF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1I GQFITODJWOIYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XQYFPDMLVHPFSK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)SC=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)N1CCC(CC1)(N)C XQYFPDMLVHPFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFOCHMOYUMURK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[2-[4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)anilino]acetyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C(NCC(=O)N2CCN(CC2)C2CN(C2)C(=O)C=C)=C(O)C=C(Cl)C=1C1(C)CC1 IPFOCHMOYUMURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEAAXOKJJWQJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,3-dichloro-4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=C(C(=C(C=C4)OC)Cl)Cl)N DMEAAXOKJJWQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGCWOPXPWLXOQP-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-N,N,4-trimethylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(N(C)C)C)N=1 BGCWOPXPWLXOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDXEOYMHNDWIC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,3-dichlorophenyl)quinoxalin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C=C(C=CC3=N2)C4=C(C(=CC=C4)Cl)Cl)N REDXEOYMHNDWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCDLDCDCLNKCH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)SC=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(N)C)N=1 ACCDLDCDCLNKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFPMPVFTAPICL-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-chloro-3-methoxyphenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=C(C(=CC=C4)OC)Cl)N HZFPMPVFTAPICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBTRZFYPFCVIFV-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-chloro-6-fluoro-3-methoxyphenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=C(C=CC(=C4Cl)OC)F)N WBTRZFYPFCVIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYQXKIRSCBUBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=NC=C4)OC)Cl)N SEYQXKIRSCBUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZSXIPHJCITMG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-chloro-2-pyrrolidin-1-ylpyridin-4-yl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(N)C)N=1)N1CCCC1 ICZSXIPHJCITMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFZPUFQQZCLTMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[3-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1)C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(N)C)N=1)C(F)(F)F BFZPUFQQZCLTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZKQZFQBFNXPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-3-methoxybenzene Chemical group COC1=CC=CC(Br)=C1Cl XOZKQZFQBFNXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPSGTRJUQLYLHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)acetonitrile Chemical compound IC1=CC=CC=C1CC#N FPSGTRJUQLYLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRENRJMJIHUTIX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]piperidin-4-yl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)(C1CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=CC=C4)Cl)Cl)N WRENRJMJIHUTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXWGOMSKWAPQG-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 3-[3-chloro-2-(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1SCCC(=O)OCC(CCCC)CC)CO ZZXWGOMSKWAPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJPRFMVEOIOWQE-DJNXLDHESA-N 2-ethylhexyl 3-[3-chloro-2-[(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyridin-4-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1SCCC(=O)OCC(CCCC)CC)N1C[C@H](CC1)CO PJPRFMVEOIOWQE-DJNXLDHESA-N 0.000 description 1
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ODQSLFUIWYKPTG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7-dihydrocyclopenta[b]pyridin-5-one Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)CCC2=N1 ODQSLFUIWYKPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJSPZOOEJQNROV-UHFFFAOYSA-N 2-methylspiro[7H-cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-5-one Chemical compound CC1=CC=C2C(=N1)CC1(CCNCC1)C2=O YJSPZOOEJQNROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTIAZVXWYFNJG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl RKTIAZVXWYFNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione Chemical compound FC=1C(=O)N(C)C=2N=CN(C[C@@H](O)CO)C(=O)C=2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RMZKUOVRTWVBDH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanyl-2-chlorobenzonitrile Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=CC=CC(=C4Cl)C#N)N RMZKUOVRTWVBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSQQMZPQFXUIX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-chloro-2-(2-hydroxyethylamino)pyridin-4-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1=CN=C(C(=C1SCCC(=O)O)Cl)NCCO CYSQQMZPQFXUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZAZDGFGOHROS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=C1Br SMZAZDGFGOHROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKUUDYHEWVWETB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 NKUUDYHEWVWETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDQYSIJBRTRMS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(Cl)=N1 JVDQYSIJBRTRMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKSXVQHWKWTNPO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=C(Br)C=CC=C1C#N SKSXVQHWKWTNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFBHJWQTDQBEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1Br DTFBHJWQTDQBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCARPJOEUEZLS-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1Br RBCARPJOEUEZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLAFGLMUQIYTJB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(2-methoxyethyl)-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)CCOC QLAFGLMUQIYTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRARCDBCOYLZIO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(2-methoxyethylamino)-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)NCCOC XRARCDBCOYLZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDDNBURRONPAG-ZCFIWIBFSA-N 3-chloro-2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1H-pyridine-4-thione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1S)N1C[C@@H](CC1)O JTDDNBURRONPAG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- PAQFJNYIRRWONY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[2-(1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanylpyridin-2-amine Chemical compound C1CNC12CCN(CC2)C3=CN=C4C(=N3)C=CC(=N4)SC5=C(C(=NC=C5)N)Cl PAQFJNYIRRWONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMRXFMBVJYTKFT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanylpyridin-2-amine Chemical compound C1CN(CCC12CNC2)C3=CN=C4C(=N3)C=CC(=N4)SC5=C(C(=NC=C5)N)Cl YMRXFMBVJYTKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSOVNVHPLHWGDA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[2-[4-methyl-4-(methylamino)piperidin-1-yl]pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanylpyridin-2-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)NC GSOVNVHPLHWGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXSKXVXZMDUBX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodo-2-methoxypyridine Chemical compound ClC=1C(=NC=CC1I)OC JCXSKXVXZMDUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBVOXJAEZQQLR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC(I)=C1Cl MYBVOXJAEZQQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJUCBYKOKDRPIS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodo-2-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1I)N1CCCC1 QJUCBYKOKDRPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXBYRRNGPVSAU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodopyridine Chemical compound ClC1=CN=CC=C1I SQXBYRRNGPVSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJQSGYVEUEDTM-UHFFFAOYSA-N 3-fluorospiro[5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-5-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC=1C=C2C(=NC=1)CC1(C2N)CCNCC1 UZJQSGYVEUEDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 3-mercaptopropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZDPOGLGBWEGP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CNC2=N1 PKZDPOGLGBWEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIIIRPVOGDOEJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-iodopyridin-2-yl)morpholine Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1I)N1CCOCC1 ICIIIRPVOGDOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVOQSQAUORQPM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(aminomethyl)morpholin-4-yl]pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanyl-3-chloropyridin-2-amine Chemical compound C1COC(CN1C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)CN SBVOQSQAUORQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCRFZYPPQFXDGT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-aminopropan-2-yl)piperidin-1-yl]pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanyl-3-chloropyridin-2-amine Chemical compound CC(C)(C1CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)N RCRFZYPPQFXDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZVDMPMSYYNXLJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl]pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanyl-3-chloropyridin-2-amine Chemical compound NCC1(CCN(CC1)C=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)SC1=C(C(=NC=C1)N)Cl)C FZVDMPMSYYNXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRUKFBHWYKVFJK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanyl-3-chloropyridin-2-amine Chemical compound COCC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)N HRUKFBHWYKVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXNSNJTMIEAPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=NC2=N1 QYXNSNJTMIEAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOYMEQGRDQCME-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=C2C=CNC2=N1 MGOYMEQGRDQCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIFEMQDYMMYRS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethyl)pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.FC(F)(F)C1=CN=CC=C1Br MHIFEMQDYMMYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQBGWKWOLRROL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=NC=CC(Br)=C1Cl UMQBGWKWOLRROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLOMVIUENUOJY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC=C1Br QBLOMVIUENUOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNIQIEYMMMXCJT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=C(N)N=CC=C1Br GNIQIEYMMMXCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKNKNVZHOMOHD-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CN2N=CC=C12 CVKNKNVZHOMOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMHDZZGHIUEOIO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(C)=CNC2=N1 PMHDZZGHIUEOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHBZGCVWSXMNS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-ol Chemical compound N1=CC=C(Cl)C2=C1C(O)CC2 OXHBZGCVWSXMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPAOWFRREBXVDZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazine Chemical group ClC1=NC=CN2N=CC=C12 UPAOWFRREBXVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- PCHGYPNRADCIKG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound IC1=CC=NC2=C1C=CN2 PCHGYPNRADCIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMQQONIFJLFAK-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(I)=CC=N1 RSMQQONIFJLFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYSYELHQDGJAB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1CCC2=O BTYSYELHQDGJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJHCUHULQWWLSQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(6-naphthalen-1-ylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=CC=CC5=CC=CC=C54)N MJHCUHULQWWLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOALSMGZULZWQC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(6-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylsulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=NC=CN5C4=CC=N5)N FOALSMGZULZWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNUZAYFKPTMKX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(6-pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-ylsulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=CC=CN5C4=CC=N5)N TWNUZAYFKPTMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQRNYCEFOFLKE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[6-(1-methylindazol-7-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]piperidin-4-amine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=CC=CC5=C4N(N=C5)C)N QIQRNYCEFOFLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- DNDAEASRGBLZCN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=N1 DNDAEASRGBLZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTBOALODZMXJV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(Cl)=N1 BUTBOALODZMXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUROMMQAFZTGAW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 XUROMMQAFZTGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTZNXOHCFQLAGN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound FC1=CN=C2NC=CC2=C1I ZTZNXOHCFQLAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPDFBUFTAWCIB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)CCC2=C1 XLPDFBUFTAWCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLENVBUPWUQAGL-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-7-hydroxy-4-methylcoumarin Chemical compound FC1=C(O)C(F)=CC2=C1OC(=O)C=C2C LLENVBUPWUQAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSGJDOJSQHQIW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SMSGJDOJSQHQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFIGGYULRKROG-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-methylindazole Chemical compound C1=CC(Br)=C2N(C)N=CC2=C1 JPFIGGYULRKROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPRIHFQFWWCIGY-UHFFFAOYSA-N 8-bromoisoquinoline Chemical group C1=NC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DPRIHFQFWWCIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BFNQIHGDMQUYSX-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC12C=C3C=CC=CC3=C2)C(=O)O Chemical compound C1CN(CCC12C=C3C=CC=CC3=C2)C(=O)O BFNQIHGDMQUYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQYVDFZJUQGBV-GOSISDBHSA-N C[C@@](CC1)(CN1C(N=C1C=C2)=CN=C1N=C2C(C=CC=C1Cl)=C1Cl)N Chemical compound C[C@@](CC1)(CN1C(N=C1C=C2)=CN=C1N=C2C(C=CC=C1Cl)=C1Cl)N FDQYVDFZJUQGBV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- DKOXNNWWEUNXSA-QGZVFWFLSA-N C[C@@](CC1)(CN1C(N=C1C=C2)=CN=C1N=C2SC(C=CN=C1N)=C1Cl)N Chemical compound C[C@@](CC1)(CN1C(N=C1C=C2)=CN=C1N=C2SC(C=CN=C1N)=C1Cl)N DKOXNNWWEUNXSA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101150099798 GSK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001014196 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229940126291 MAP855 Drugs 0.000 description 1
- 101150018665 MAPK3 gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BMLYQHYIWXSRBI-UHFFFAOYSA-N N'-[6-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-N'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(CCN)C1=CN=C2C(=N1)C=CC(=N2)C3=C(C(=CC=C3)Cl)Cl BMLYQHYIWXSRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-pyridinecarboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XZYHKWUVUCEPCP-UHFFFAOYSA-N Nc1nccc(I)c1C(F)(F)F Chemical compound Nc1nccc(I)c1C(F)(F)F XZYHKWUVUCEPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- MYKUKUCHPMASKF-UHFFFAOYSA-N Nornicotine Natural products C1CCNC1C1=CC=CN=C1 MYKUKUCHPMASKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150048674 PTPN11 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- MGMVZBMHOGNFAZ-VIFPVBQESA-N S-[3-chloro-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyridin-4-yl] ethanethioate Chemical compound C(C)(SC1=C(C(=NC=C1)N1[C@@H](CCC1)CO)Cl)=O MGMVZBMHOGNFAZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026453 Watson syndrome Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- QUXUNWOMZCVMHM-ZETCQYMHSA-N [(2S)-1-(3-chloro-4-iodopyridin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1I)N1[C@@H](CCC1)CO QUXUNWOMZCVMHM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PBJYHYDIEYRKQB-UHFFFAOYSA-N [1-[6-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-yl]methanamine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=C(C(=CC=C4)Cl)Cl)CN PBJYHYDIEYRKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPZOHHKSOGYHEF-UHFFFAOYSA-N [1-[6-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]methanamine Chemical compound C1CN(CC1CN)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=C(C(=CC=C4)Cl)Cl SPZOHHKSOGYHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWLLBBXYUFOQK-UHFFFAOYSA-N [1-[6-(2,3-dichlorophenyl)quinoxalin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-yl]methanamine Chemical compound CC1(CCN(CC1)C2=CN=C3C=C(C=CC3=N2)C4=C(C(=CC=C4)Cl)Cl)CN PYWLLBBXYUFOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRQHMYYORUKKC-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1C(F)(F)F ICRQHMYYORUKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGCZNANDGNEHG-UHFFFAOYSA-N [4-(6-phenylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)morpholin-2-yl]methanamine Chemical compound C1COC(CN1C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=CC=CC=C4)CN JQGCZNANDGNEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBKLJBLSJGFOKJ-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]morpholin-2-yl]methanamine Chemical compound C1COC(CN1C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)C4=C(C(=CC=C4)Cl)Cl)CN QBKLJBLSJGFOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCQHPYOLRNERO-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]morpholin-2-yl]methanamine Chemical compound C1COC(CN1C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=CC=C4)Cl)Cl)CN VJCQHPYOLRNERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPHHBUXBLWILX-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-(6-chloropyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)piperidin-4-yl]methanol Chemical compound NC1(CCN(CC1)C=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)Cl)CO GZPHHBUXBLWILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXDBZWVXCUNCB-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-[6-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound C1CN(CCC1(CO)N)C2=CN=C3C(=N2)C=CC(=N3)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl PCXDBZWVXCUNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYBRLKDLCQQSJ-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-[6-(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=NC=CC(=C1Cl)SC2=NC3=NC=C(N=C3C=C2)N4CCC(CC4)(CO)N CJYBRLKDLCQQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQHOPYKRJZPHP-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-[6-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound CC1=NC=CC(=C1Cl)SC2=NC3=NC=C(N=C3C=C2)N4CCC(CC4)(CO)N PFQHOPYKRJZPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNFSTRINHKBCF-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-[6-(3-chloro-2-pyrrolidin-1-ylpyridin-4-yl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound C1CCN(C1)C2=NC=CC(=C2Cl)SC3=NC4=NC=C(N=C4C=C3)N5CCC(CC5)(CO)N YCNFSTRINHKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIMAQXMWPSMXID-HNNXBMFYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1CC(C2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1CC(C2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O NIMAQXMWPSMXID-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960002648 alanylglutamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 201000007538 anal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRWFZZKEKTMSK-UHFFFAOYSA-N decan-4-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CCC JYRWFZZKEKTMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002192 fatty aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 102000050152 human BRAF Human genes 0.000 description 1
- 102000050156 human MAP2K1 Human genes 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000003331 infrared imaging Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N isis 5132 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(S)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(O)C1 OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LHXKPCCVOYGRBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]propanoate Chemical compound FC=1C(=C2C(=NC=1)NC=C2)SCCC(=O)OC LHXKPCCVOYGRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDFLBBXNBTDHG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2,3-dichloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-4-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC(=C(C(=N1)Cl)Cl)SCCC(=O)OC SJDFLBBXNBTDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZWHSJKAZIEDK-JOCHJYFZSA-N methyl 3-[2-[(1S)-1-aminospiro[1,3-dihydroindene-2,4'-piperidine]-1'-yl]pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound N[C@@H]1C2=CC=CC=C2CC11CCN(CC1)C=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)SCCC(=O)OC FFZWHSJKAZIEDK-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- OCPFVOMTHNDHAF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-chloro-2-(2-hydroxyethylamino)pyridin-4-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1SCCC(=O)OC)NCCO OCPFVOMTHNDHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRDJCWUKQVTMG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-chloro-2-(2-methoxyethylamino)pyridin-4-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1SCCC(=O)OC)NCCOC ZBRDJCWUKQVTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloroaniline Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=CC=C1 DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N n-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KSERXGMCDHOLSS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)NC(CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002761 neurofibromatosis 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N nonan-3-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CC YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950002592 pimasertib Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFNBMGLGYSGFEZ-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanethioate Chemical compound [K+].CC([S-])=O AFNBMGLGYSGFEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 229950008933 refametinib Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 102220197840 rs1057519728 Human genes 0.000 description 1
- 102220197841 rs1057519729 Human genes 0.000 description 1
- 102200055455 rs121913338 Human genes 0.000 description 1
- 102220197909 rs121913338 Human genes 0.000 description 1
- 102200055449 rs121913341 Human genes 0.000 description 1
- 102200055519 rs121913351 Human genes 0.000 description 1
- 102200055527 rs121913351 Human genes 0.000 description 1
- 102200055529 rs121913351 Human genes 0.000 description 1
- 102200055532 rs121913355 Human genes 0.000 description 1
- 102200055451 rs121913361 Human genes 0.000 description 1
- 102200055434 rs121913370 Human genes 0.000 description 1
- 102220198128 rs397507483 Human genes 0.000 description 1
- 102220197991 rs397516790 Human genes 0.000 description 1
- 102220014066 rs397516896 Human genes 0.000 description 1
- 102220197824 rs397516896 Human genes 0.000 description 1
- 102220011161 rs727504317 Human genes 0.000 description 1
- 102220088378 rs869025608 Human genes 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- CYXWTTDFEKLUAW-UHFFFAOYSA-M sodium 2,3-dichloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-4-thiolate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC(=C(C(=N1)Cl)Cl)[S-].[Na+] CYXWTTDFEKLUAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- QFYABEXJHRXMJU-ADXZGYQBSA-N tert-butyl (1R)-1-[[(R)-tert-butylsulfinyl]amino]-5-methylspiro[1,3-dihydroindene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)[S@@](=O)N[C@H]1C2=CC=C(C=C2CC11CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C QFYABEXJHRXMJU-ADXZGYQBSA-N 0.000 description 1
- PFTWFIFVGVNVLM-LBEKAKSKSA-N tert-butyl (1S)-1-[[(S)-tert-butylsulfinyl]amino]-6-chlorospiro[1,3-dihydroindene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)[S@](=O)N[C@@H]1C2=CC(=CC=C2CC11CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl PFTWFIFVGVNVLM-LBEKAKSKSA-N 0.000 description 1
- XMACAKSIEJGCSL-KTTFQHEFSA-N tert-butyl (2R,4R)-4-[[(R)-tert-butylsulfinyl]amino]-2-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound CC(C)([S@@](=O)N[C@@H]1C[C@@H](CC11CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)O)C XMACAKSIEJGCSL-KTTFQHEFSA-N 0.000 description 1
- OVLOURBUEVFROX-KGSORJMFSA-N tert-butyl (3E)-3-[(R)-tert-butylsulfinyl]iminospiro[1H-indene-2,3'-azetidine]-1'-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)[S@@](=O)\N=C/1\C2(CC3=CC=CC=C\13)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C OVLOURBUEVFROX-KGSORJMFSA-N 0.000 description 1
- HUOPNOYUIGLGLX-LPLIBWRKSA-N tert-butyl (3Z)-3-[(R)-tert-butylsulfinyl]imino-7-methoxyspiro[1H-indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)[S@@](=O)\N=C\1/C2=CC=CC(=C2CC/11CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)OC HUOPNOYUIGLGLX-LPLIBWRKSA-N 0.000 description 1
- SJTXQQDUCNHTOR-YMGMXPECSA-N tert-butyl (5R)-5-[[(R)-tert-butylsulfinyl]amino]spiro[5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC2(CC3=C(C=CC=N3)[C@@H]2N[S@](=O)C(C)(C)C)CC1 SJTXQQDUCNHTOR-YMGMXPECSA-N 0.000 description 1
- MGHLNRYKBVWOBS-NYHPBOSBSA-N tert-butyl (5Z)-5-[(R)-tert-butylsulfinyl]iminospiro[7H-cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)[S@@](=O)\N=C\1/C=2C(=NC=CC=2)CC/11CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C MGHLNRYKBVWOBS-NYHPBOSBSA-N 0.000 description 1
- WEFREESWPHICPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyanoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C#N)C1 WEFREESWPHICPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDYHERNOBQBCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-5-oxospiro[7H-cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1)CC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C2=O RUDYHERNOBQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXDSVFTYJZDPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methoxy-5-oxospiro[7H-cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=1)CC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C2=O UHXDSVFTYJZDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDRCMKCBWMSNK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxospiro[1h-indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C(=O)C2=CC=CC=C2C1 WYDRCMKCBWMSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSGDDVCIMFHCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-hydroxyprop-2-enyl)-4-prop-2-enylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC=C)(CC1)C(O)C=C SRSGDDVCIMFHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUHDTBFKFLRFO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminopropan-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(C)(C)N)CC1 FXUHDTBFKFLRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKKFAWXBBHEOA-FCFRYEAASA-N tert-butyl 4-[(Z)-[(R)-tert-butylsulfinyl]iminomethyl]-4-(2-iodophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)[S@@](=O)\N=C/C1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)I VLKKFAWXBBHEOA-FCFRYEAASA-N 0.000 description 1
- WYYSPBWVNYPCEN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound N1=CC=C(Br)C2=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2 WYYSPBWVNYPCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRYEMWMRYFMDE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxo-8-azaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxylate Chemical compound O=C1C=CCC11CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C CFRYEMWMRYFMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACSMDHLWZOPMAM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-chloro-3-oxospiro[1H-indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C2CC3(CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C(C2=CC=1)=O ACSMDHLWZOPMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFKDYKJQSRILEG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(5,6-dichloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1Cl)NC(OC(C)(C)C)=O)I NFKDYKJQSRILEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXQYCJCTKGJCO-OAQYLSRUSA-N tert-butyl N-[(1S)-1'-(6-sulfanylidene-5H-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)spiro[1,3-dihydroindene-2,4'-piperidine]-1-yl]carbamate Chemical compound SC=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC3(CC2)[C@@H](C2=CC=CC=C2C3)NC(OC(C)(C)C)=O)N=1 UAXQYCJCTKGJCO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- FMNGMRQBUNVDLG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-(2-chloropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl]carbamate Chemical compound ClC=1N=C2C(=NC=1)N=C(C=C2)N1CCC(CC1)(C)NC(OC(C)(C)C)=O FMNGMRQBUNVDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOPDEUJYEVOQEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(C)N(C(OC(C)(C)C)=O)C)N=1 NOPDEUJYEVOQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKOWRBAKEBAUQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-(2,3-dichlorophenyl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(C)NC(OC(C)(C)C)=O)N=1 OKOWRBAKEBAUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHCNCQOHYZHHAJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)SC=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(C)NC(OC(C)(C)C)=O)N=1 WHCNCQOHYZHHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPBQKIKUUCADHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-(3-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl]-4-methylpiperidin-4-yl]carbamate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1C=1C=CC=2C(=NC=C(N=2)N2CCC(CC2)(C)NC(OC(C)(C)C)=O)N=1)F CPBQKIKUUCADHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-bis(2-chloroethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCCl)CCCl FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUHPKKKRSZBQIG-ULKQDVFKSA-N tert-butyl n-[(1s,5r)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]2CC[C@H]1N2 UUHPKKKRSZBQIG-ULKQDVFKSA-N 0.000 description 1
- VKIYCSNDWNMPKU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-methylpiperidin-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1(C)CCNCC1 VKIYCSNDWNMPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical group CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 229950008878 ulixertinib Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 이는 과증식성 질환의 치료에 유용하다. 포유동물 세포에서 이러한 장애 또는 관련된 병리적 상태의 생체 외, 제자리(in situ) 및 생체 내 진단, 예방 또는 치료하기 위한 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용법이 제시된다:
[화학식 Ia]
[화학식 Ia]
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 출원은 2019년 10월 16일 출원된 US 62/916,119를 우선권 주장하고, 또한, 2018년 10월 17일 출원된 US 62/746,952를 우선권 주장한다. 참조 인용된 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 혼입된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 SHP2를 억제하는 화합물에 관한 것이고, 과증식성 및 신생물성 질환의 치료에 유용한다. 또한, 본 발명은 암 또는 과증식성 질환을 본 발명의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다.
SHP2는 PTPN11 유전자에 의해 암호화되는 Src 상동성 2(SH2) 도메인을 함유하는 단백질 티로신 포스파타제(PTP)이다. SHP2는 증식, 분화, 세포 주기의 유지보수 및 이동을 비롯한 다수의 세포 기능에 기여한다. SHP2는 폭넓은 수용체 티로신 키나제 및 기타 신호 변환인자(transducer)의 암 생물학적 다운스트림의 주요 신호전달 케스캐이드인 Ras/ERK1/2 경로의 완전한 활성화에 필요하다. 또한, SHP2는 PI3K/AKT, JAK/STAT, JNK 및 NF-κB 신호전달을 촉진하는 것으로 제시된 바 있는데, 이는 인체의 다양한 암하고도 관련되어 있다. 문헌[Frankson, Rochelle, et al. "Therapeutic Targeting of Oncogenic Tyrosine Phosphatases." Cancer Research. Vol. 77, No. 21 (2017): pp. 5701-5705]; 문헌[Fedele, Carmine, et al. "SHP2 Inhibition Prevents Adaptive Resistance to MEK inhibitors in Multiple Cancer Models." Cancer Discovery. Vol. 8, No. 10 (2018): pp. 1237-49]; 및 문헌[Nichols, Robert J., et al. "Efficacy of SHP2 phosphatase inhibition in cancers with nucleotide-cycling oncogenic RAS, RAS-GTP dependent oncogenic BRAF and NF1 loss." bioRxiv 188730; doi: https://doi.org/10.1101/188730]을 참고한다.
따라서, SHP2의 소분자 억제제는 다양한 암, 예컨대 흑색종, 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수증식성 신생물증(예컨대 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증 및 일차성 골수섬유증), 유방암, 폐암, 간암, 대장암, 식도암, 위암, 두경부 편평세포 암종, 교모세포종, 퇴행성 거대세포 림프종, 갑상선 암종 및 스피트조이드 신생물증(spitzoid neoplasm), 및 과증식성 질환이 신경섬유종증 및 누난 증후군을 치료하는데 유용할 것이다.
SHP2 억제제는 공지되어 있고, 예컨대 WO 2015/107493; WO 2015/107494; WO 2015/107495; WO 2016/203404; WO 2016/203405; WO 2016/203406; WO 2017/210134; WO 2017/211303; WO 2017/216706; WO 2018/013597; WO 2018/057884; WO 2018/081091; WO 2018/136264; WO 2018/136265; 및 WO 2018/172984를 참고한다. 그러나, 화합물을 승인된 의약으로 개발하는데 어려움이 있음이 주지되어 있다(문헌[DiMasi, Joseph A. "Success rates for new drugs entering clinical testing in the United States." Clinical Pharmacology & Therapeutics. Vol. 58, no. 1 (1995): pp. 1-14]; 및 문헌[Scannell, JW, Bosley J. "When Quality Beats Quantity: Decision Theory, Drug Discovery, and the Reproducibility Crisis." PloS ONE 11(2) (2016): e0147215. doi: 10.1371/journal.pone.0147215] 참고).
암 및 과증식성 병태에 사용될 수 있는 새롭고 신규한 치료제에 대한 필요가 계속되고 있다. 신규한 약학 화합물의 설계 및 개발이 필수적이다.
보다 구체적으로는, 하나의 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 I]
상기 식에서, X1, X2, X3, L1, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양상은 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
또다른 양상은 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 요하는 환자에게 투여함으로써 과증식성 장애를 치료하는 방법을 제시한다. 상기 화합물은 단독투여되거나 하나 이상의 기타 과증식-방지 화합물 또는 화학요법 화합물과 동반투여될 수 있다.
또다른 양상은 SHP2 키나제 활성을 약화시키거나 제거하는 효과량으로 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로 세포를 치료하는 단계를 포함하는 상기 세포에서 SHP2 단백질 티로신 포스파타제를 억제하는 방법을 제시한다.
또다른 양상은 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 요하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 SHP2에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다. 상기 질환 및 장애의 예는 비한정적으로 과증식성 장애, 예컨대 암을 포함한다.
또다른 양상은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 요하는 포유동물에게 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가 화합물과의 조합으로 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다.
또다른 양상은 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하는 방법을 제시한다.
또다른 양상은 과증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양상은 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
또다른 양상은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다.
또다른 양상은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 제조를 위한 중간체를 제시한다. 상기 화학식의 특정 화합물은 상기 화학식의 다른 화합물을 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
또다른 양상은 본원에 기재된 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.
이후로 특정 양태가 구체적으로 언급될 것이고, 이의 예는 동반되는 구조 및 화학식에 예시된다. 수치화된 양태가 기재될 것이고, 이러한 양태에 본 발명에 한정되도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범주 내에 포함되는 모든 대체물, 변형물 및 등가물을 포괄하도록 의도된 것이다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사 또는 등가인 다수의 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질에 결코 한정되지 않는다. 하나 이상의 혼입되는 문헌 및 유사물이 정의된 용어, 용어의 용법 또는 기재된 기법 등을 비롯한 본원과 상이하거나 상충하는 경우, 본원의 것이 적용된다.
정의
본원에 사용된 단수의 실체는 하나 이상의 실체를 지칭하는데, 예컨대 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 따라서, 단수형 용어, 및 "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"로 수식되는 상기 용어는 본원에서 상호대체가능하게 사용된다.
어구 "본원에 정의된"은 발명의 설명 또는 청구범위에 제시된 각각의 군에 대한 광의의 정의를 지칭한다. 하기 제시되는 모든 기타 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있는 명확히 정의되지 않은 치환기는 발명의 설명에 제시된 광의의 정의를 적용한다.
본원에서 전환어구 또는 청구범위 본문에 사용된 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방-종결(open-ended) 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 이해되어야 한다. 방법의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 방법이 제시된 단계들을 적어도 포함하되 추가적인 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 화합물 또는 조성물이 제시된 특징부 또는 성분들을 적어도 포함하되, 추가 특징부 또는 성분들도 포함할 수 있음을 의미한다. 또한, 용어 "포함한다" 및 "비롯한(포함하는)"는 발명의 설명 및 하기 청구범위에 사용될 때, 언급된 특징부, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 특정하는 것으로 의도된 것이되, 하나 이상의 다른 특징부, 정수, 성분, 단계 또는 군의 존재 또는 추가를 금하지는 않는다.
본원에서 용어 "독립적으로"는 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 상관 없이 변수가 임의의 한 경우에 적용됨을 나타내도록 사용된다. 따라서, R"이 2회 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로서 정의되는 화합물에서, R" 둘다는 탄소일 수 있거나, R" 둘다는 질소 일수 있거나, R" 중 하나는 탄소 다른 하나는 질소일 수 있다.
임의의 변수(예컨대 R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)이 본 발명에서 사용되거나 청구되는 화합물을 묘사하고 설명하는 임의의 잔기 또는 화합물에서 1회 초과로 사용될 때, 각각의 경우에서 이의 정의는 매번의 다른 경우에서 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속으로 기재되는 경우 또는 상황이 일어날 수 있되 필연적으로 일어나지는 않음을 의미하고, 이러한 기재는 상기 경우 또는 상황이 일어나지 않는 경우도 포함한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 혼입할 수 있음을 의미한다.
본원에서 용어 "약"은 대략, 근처, 어림잡아 또는 근사를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 결부되어 사용될 때, 이는 제시되는 수치 값의 상한 및 하한에 이르는 범위가 되도록 수식한다. 일반적으로, 본원에서 용어 "약"은 20%의 분산에 의한 언급되는 값의 상위 및 하위 수치 값을 수식한다.
본원에 사용된 변수에 대한 수치 범위의 제시는 본 발명이 상기 범위 내의 임의의 값과 동일한 변수에 의해 실시될 수 있음을 전달하도록 의도된 것이다. 따라서, 본질적으로 별개인 변수의 경우, 상기 변수는 상기 수치 범위의 종점들을 포함한 상기 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속적인 변수의 경우, 상기 변수는 상기 수치 범위의 종점들을 포함한 상기 수치 범위의 임의의 실제값과 동일할 수 있다. 예컨대, 0 내지 2의 값을 갖도록 기재된 변수는 본질적으로 별개인 변수에 대해 0, 1 또는 2일 수 있고, 본질적으로 연속적인 변수에 대해 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의의 다른 실제값일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변 이성질성을 나타낸다. 호변 이성질체 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변 이성질체는 공유결합된 수소 원자의 2개의 원자간 이동에 의해 야기될 수 있다. 일반적으로, 호변 이성질체는 평형으로 존재하고, 개별 호변 이성질체를 단리하는 시도를 하여 통상적으로 화합물의 혼합물과 일관된 화학적 및 물리적 특성을 갖는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예컨대, 다수의 지방족 알데히드 및 케톤, 예컨대 아세트알데히드에서, 케토 형태가 우사하고, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변 이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH2- ↔ -C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변 이성질체를 포함한다. 후자의 2개가 헤테로아릴 및 헤테로고리에서 특히 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 포괄한다.
화학식 I의 화합물 중 일부가 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 이에 따라 2개 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 이성질체의 라세미체, 개별 이성질체, 하나의 거울 상 이성질체가 풍부한 화합물, 2개의 키랄 중심이 존재할 때의 부분입체 이성질체 및 특정 부분입체 이성질체가 풍부한 부분적으로 풍부한 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개별 입체 이성질체(예컨대 거울상 이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분 분리된 혼합물, 및 적절한 경우, 이의 개별 호변 이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 염기성 중심을 함유할 수 있고, 비독성 염을 형성하는산으로부터 적합한 산 부가 염이 형성된다. 무기 산의 염의 예는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 2황산염, 질산염, 인산염 및 수소 인산염을 포함한다. 유기 산의 염의 예는, 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 캠실레이트, D- 및 L-락테이트, 에실레이트, 메실레이트, 말로네이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠로네이트, 2-나프실레이트, 토실레이트, 하이벤자이트, 니코티네이트, 이세티오네이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염의 검토를 위해 예컨대 문헌[Berge, Stephen M., et al. "Pharmaceutical salts." J. Pharm . Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19]; 및 문헌[Paulekuhn, G. Steffen, et al. "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database." J. Med. Chem. Vol. 50, No. 26 (2007): 6665-6672]을 참고한다.
본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 달리 정의가 없는 한, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 본원은 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 물질을 참조한다. 약학의 일반 원리를 제시하는 표준 참조 문헌은 문헌[Hardman, Joel Griffith, et al. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001]을 포함한다. 상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시중 공급자, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 이용가능하거나, 참조에 제시되는 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 설명 및 실시예에 참조되는 물질 및 시약 등은 달리 언급이 없는 한, 시중 공급원으로부터 수득가능하다. 일반적인 합성 절차는 논문, 예컨대 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed.](윌리 인더사이언스(Wiley InterScience: 등록상표) 웹사이트를 통해서도 이용가능함); 문헌[LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. New York: Wiley-VCH, 1999]; 문헌[B. Trost and I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis. v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991]; 문헌[A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Oxford: Pergamon 1984]; 문헌[A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxford: Pergamon 1996]; 및 문헌[Paquette, Leo A., ed. Organic Reactions. v. 1-40, New York: Wiley & Sons 1991]에 기재되어 있고, 당업자에게 친숙할 것이다.
용어 "알킬"은 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 일부 알킬 잔기는 예컨대 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr) 및 부틸(Bu)로 약칭되고, 추가의 약어가 화합물의 특정 이성질체를 표시하는데 사용되는데, 이의 예는 1-프로필 또는 n-프로필(n-Pr), 2-프로필 또는 이소프로필(i-Pr), 1-부틸 또는 n-부틸(n-Bu), 2-메틸-1-프로필 또는 이소프로필(i-Bu), 1-메틸프로필 또는 s-부틸(s-Bu) 및 1,1-다이메틸에틸 또는 t-부틸(t-Bu) 등이다. 종종, 약어는 원소 약어 및 화학 구조와 결부되어 사용되는데, 이의 예는 메탄올(MeOH) 또는 에탄올(EtOH)이다. 특정 양태에서, 알킬은 C1-10 알킬이다. 특정 양태에서, 알킬은 C1-6 알킬이다.
용어 "Boc"는 tert-부틸옥시카보닐을 의미한다. 본원 전체에 사용된 추가 약어는 예컨대 벤질(Bn), 페닐(Ph), 아세테이트(Ac) 및 메실레이트(Ms)를 포함할 수 있다.
또한, 용어 "알켄일" 및 "알킨일"은 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로사이클릭"은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7원 포화 또는 부분 불포화 고리를 포함한다. 특정 경우에서, 상기 용어는 구체적으로 추가 한정될 수 있는데, 이의 예는 "5 내지 6원 헤테로고리"이고, 이는 단 5 및 6원 고리만을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 고리를 포함한다. 특정 경우에서, 상기 용어는 구체적으로 추가 한정될 수 있는데, 이의 예는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유한다. 당업자에게 주지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모든-탄소 상대 부분보다 덜한 방향족 특성을 가진다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 단지 일정 정도만의 방향족 특성을 가질 필요가 있다.
고리계에 도시된 결합(뚜렷한 정점에 연결된 것과는 상반됨)은 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있는 결합을 표시한다. 물결선에 의한 결합은 이의 부착점을 표시한다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료, 예방, 경감 또는 방지의 척도를 지칭한다. 유익하거나 목적되는 임상적 결과는 비한정적으로 증상의 완화, 질환 정도의 약화, 안정화된 병태(즉 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 둔화, 병태의 완화 또는 경감, 및 관해(부분적 또는 전체적)를 포함하고, 이는 검출가능하거나 검출불가능하다. 또한 "치료"는 치료를 받지 못한 경우의 예상 생존율보다 연장되는 생존율을 의미한다. 치료를 요하는 대상은 병태 또는 장애를 이미 앓는 대상, 병태 또는 장애에 취약한 대상 또는 병태 또는 장애가 방지되야 하는 대상을 포함한다.
어구 "치료 효과량" 또는 효과량"은 요하는 포유동물에 투여될 때, (i) 본원에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 상기 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감, 완화 또는 제거하거나, (iii) 상기 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 방지 또는 지연하기에 충분한 본원에 기재된 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상응하는 화합물의 양은 특정 화합물, 병태 및 이의 중증도, 치료를 요하는 포유동물의 정체성(예컨대 체중)을 비롯한 요인들에 의존하여 달라질 것이지만, 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
용어 "암" 또는 "암~"은 비정상적이거나 미조절된 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭 또는 설명한다. "종양"은 하나 이상의 암세포를 포함한다. 암의 예는 비한정적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프 악성 종양을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편형세포암(예컨대 상피 편평세포암), 폐암, 예컨대 비소세포 폐암(NSCLC), 폐 선암 및 폐 편평세포 암종, 복막암, 간세포암, 위 또는 소화기 암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암좀, 침샘 암종, 콩팥암 또는 신암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 피부암, 예컨대 흑색종, 및 두경부암을 포함한다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 치료되는 포유동물과 화학 및/또는 독성학적으로 양립가능함을 의미한다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 필히 약학적으로 허용되는 염이 아닌 상기 화합물들의 기타 염도 포함하고, 이는 본원에 기재된 화합물을 제조 및/또는 정제하고/거나 본원에 기재된 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는데 유용할 수 있다.
용어 "포유동물"은 본원에 기재된 질환을 앓거나 발병 위험이 있는 온혈 동물을 의미하고, 비한정적으로 기니 피그, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 햄스터 및 영장류, 예컨대 인간이다.
SHP2
억제제
SHP2에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하는데 효능적으로 유용한 화합물 및 이의 약학 제형이 본원에 제시된다.
하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 또는 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(알킬), NHRa,및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는
이고;
X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
R10은 할로겐 또는 알킬이고;
R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
R12, R16 및 R17은 수소이고;
R13은 수소, OH 또는 (C0-C3 알킬)NRbRc이고;
R14는 수소 또는 OH, 또는 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 알킬이고;
R15는 수소 또는 NH2이거나,
R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R15는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R12는 NH2로 치환된 알킬로서 결합하여 스피로고리(spirocycle)를 형성할 수 있거나,
R13과 R14는 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 또는 2고리 헤테로고리로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 탄소고리 및 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환되거나,
R10과 R16은 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R15는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R16은 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R17은 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R15는 NHCH2 또는 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬은 NH2로 치환될 수 있고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬 또는 Boc 기이고;
a, b, c 및 d는 0 또는 1이다.
하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클일, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
이고;
X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
R10은 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
R12, R16 및 R17은 수소이고;
R13은 수소, OH 또는 (C0-C3 알킬)NRbRc이고;
R14는 수소 또는 OH, 또는 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이되, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R15는 수소 또는 NH2이거나,
R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R15는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R12는 NH2로 치환된 C1-C4 알킬로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R14는 C3-C6 사이클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로고리, 포화 또는 부분 불포화된 8 내지 10원 2고리 탄소고리, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 8 내지 10원 2고리 헤테로고리로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환되거나,
R10과 R16은 C1-C4 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R15는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R16은 C1-C4 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R17은 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R15는 NHCH2 또는 C3-C6 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬은 NH2로 치환될 수 있고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 Boc 기이고;
a, b, c 및 d는 0 또는 1이다.
특정 양태에서,
X1은 CH이고;
X2는 N이고;
X3은 N이거나,
X1은 N이고;
X2는 N이고;
X3은 CH이거나,
X1은 CH이고;
X2는 CH이고;
X3은 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 메톡시, NHRa, 및 OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로서, 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴; (c) 10원 2고리 아릴; (d) 할로겐, OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 10원 2고리 헤테로사이클일로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클일; 및 (e) 할로겐, 시아노, 아미노, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴로서, 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
이고;
X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
R10은 할로겐 또는 메틸이고;
R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
R12, R16 및 R17은 수소이고;
R13은 수소, OH, CH2NH2, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, C(NH2)(CH3)2 또는 NHBoc이고;
R14는 수소, OH, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 또는 -(CH2)피리딘-2-일이고;
R15는 수소 또는 NH2이거나,
R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R15는 에틸 또는 프로필로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R12는 NH2로 치환된 사이클로부탄으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R14는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란, 아제티딘, 2,3-다이하이드로-1H-인덴, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 2,3-다이하이드로벤조퓨란 또는 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R16은 메틸, 에틸, 프로필, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R15는 메틸 또는 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R16은 메틸, 에틸 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R17은 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R15는 NHCH2, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 NH2로 치환될 수 있고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
a, b, c 및 d는 0 또는 1이다.
하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클일, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
X10은 CH 또는 O이고;
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0 또는 1이다.
특정 양태에서,
X1은 CH이고;
X2는 N이고;
X3은 N이거나,
X1은 N이고;
X2는 N이고;
X3은 CH이거나,
X1은 CH이고;
X2는 CH이고;
X3은 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 메톡시, NHRa, 및 OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로서, 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴; (c) 10원 2고리 아릴; (d) 할로겐, OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 10원 2고리 헤테로사이클일로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클일; 및 (e) 할로겐, 시아노, 아미노, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴로서, 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
z는 0 또는 1이다.
하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클일, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
X10은 CH 또는 O이고;
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0 또는 1이다.
하나의 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물을 제시한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
X10은 CH 또는 O이고;
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0 또는 1이다.
특정 양태에서,
X1은 CH이고;
X2는 N이고;
X3은 N이거나,
X1은 N이고;
X2는 N이고;
X3은 CH이거나,
X1은 CH이고;
X2는 CH이고;
X3은 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로서, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴로서, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴; (c) 10원 2고리 아릴; 및 (d) C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴로서, 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
z는 0 또는 1이다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체가 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체가 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체가 제시된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제시된다.
특정 양태에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이되,
X1, X2 및 X3 중 단지 1 또는 2개만이 N일 수 있다.
특정 양태에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이되,
X1, X2 및 X3 중 단지 1개만이 N일 수 있다.
특정 양태에서, X1는 CH이고, X2는 N이고, X3은 N이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIa]
상기 식에서, L1, R1, R2 및 R48은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 CH이고, X2는 N이고, X3은 N이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II]
상기 식에서, L1, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIIa]
상기 식에서, L1, R1, R2 및 R48은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III]
상기 식에서, L1, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IVa]
상기 식에서, L1, R1, R2 및 R48은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV]
상기 식에서, L1, R1, R2 및 R48은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합 또는 S이다. 특정 양태에서, L1은 S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 S, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합 또는 S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합 또는 S이다. 특정 양태에서, L1은 직접 결합이다. 특정 양태에서, L1은 S이다. 특정 양태에서, L1은 CH2이다. 특정 양태에서, L1은 NH이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Va]
상기 식에서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 V]
상기 식에서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 VIa]
상기 식에서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 VI]
상기 식에서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R1은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유함), 10원 2고리 아릴, 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 및 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클릴 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐; 옥소; 시아노; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); NHRa; 및 할로겐, 시아노, OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 군으로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유함), 10원 2고리 아릴, 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 및 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클릴 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐; 시아노; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); NHRa; 및 할로겐, 시아노, OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 군으로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함); (c) 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된 10원 2고리 아릴; (d) 할로겐, 옥소, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유함); 및 (e) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함); (c) 10원 2고리 아릴; (d) 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함); 및 (e) 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴 (상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함); (c) 10원 2고리 아릴; (d) 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함); 및 (e) 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-2,3-다이클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-3-일, 6-클로로-2-메틸피리딘-3-일, 6-아미노-2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일, 3-클로로-2-((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일, 6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 6-아미노-4,5-다이클로로피리딘-3-일, 6-아미노-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노-3-메톡시피리딘-4-일, 6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-시아노-2-메틸프로필)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-일, 2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-다이하이드로퀴녹살린-1(2H)-일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일, 3,3-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일, 나프탈렌-1-일, 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 이소퀴놀린-8-일, 3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일, 6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-시아노아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1,8-나프티리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유함), 10원 2고리 아릴, 및 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함); (c) 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된 10원 2고리 아릴; 및 (d) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함); (c) 10원 2고리 아릴; 및 (d) C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일,3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일, 나프탈렌-1-일, 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일 및 이소퀴놀린-8-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R1은 할로겐, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R1은 페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐 및 2-클로로-3-플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R1은 할로겐, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R1은 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐 및 2-클로로-3-플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐; 시아노; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); NHRa; 및 할로겐, 시아노, OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로 아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 시아노; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); NHRa, 및 할로겐, 시아노, OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3으로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적로 치화된 피리딘일 또는 피리미딘일이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, CH2OH 또는 C(=O)CH3으로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 메톡시; NHRa; 및 OH, 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-2,3-다이클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-3-일, 6-클로로-2-메틸피리딘-3-일, 6-아미노-2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일, 3-클로로-2-((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일, 6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 6-아미노-4,5-다이클로로피리딘-3-일, 6-아미노-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노-3-메톡시피리딘-4-일, 6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-시아노-2-메틸프로필)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-일, 2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일 및 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 개로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 5원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테롸릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일이다(상기 헤테로고리 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 5원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일이다(상기 헤테로고리는 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 피리딘일이다. 특정 양태에서, R1은 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일 및 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 10원 2고리 아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 10원 2고리이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된 10원 2고리 아릴이다. 특정 양태에서, R1은 10원 2고리 아릴이다. 특정 양태에서, R1은 나프탈렌-1-일이다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, OH, 옥소, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, OH, 옥소, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, OH, 옥소, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, OH 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클릴이다(상기 2고리 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-다이하이드로퀴녹살린-1(2H)-일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일, 3,3-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 2고리 헤테로아릴은 1 또는 3개의 질소, 산소 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 2고리 헤테로아릴은 1 또는 3개의 질소, 산소 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); 시아노; 또는 NHRa로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); 시아노; 및 NHRa로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐; 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬); 시아노; 또는 NHRa로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 NHRa로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 NHRa로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 메틸, 트라이플루오로메틸, 시아노, 할로겐 또는 아미노로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1 내지 3개의 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 시아노, 할로겐 또는 아미노 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1 내지 3개의 메틸, 트라이플루오로메틸, 시아노, 할로겐 또는 아미노 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 메틸, 트라이플루오로메틸, 시아노, 할로겐 또는 아미노로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 이소퀴놀린-8-일, 3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일, 6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-시아노아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1,8-나프티리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 시아노, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 2고리 헤테로아릴은 1 또는 3개의 질소, 산소 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 또는 시아노로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 또는 시아노로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 C1-C3 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소, 황 또는 산소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 C1-C3 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 메틸 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1 내지 3개의 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1 내지 3개의 메틸 또는 할로겐 기로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 메틸로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이다(상기 2고리 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R1은 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일 및 이소퀴놀린-8-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, Ra는 수소; OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬; 또는 사이클로프로필이다. 특정 양태에서, Ra는 수소, OH, 메톡시 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이다. 특정 양태에서, Ra는 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필아미노 또는 2-시아노-2-메틸프로필이다.
특정 양태에서, Ra는 수소이거나, OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 특정 양태에서, Ra는 수소이거나, OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 특정 양태에서, Ra는 수소이거나, OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 특정 양태에서, Ra는 수소, 메틸 또는 2-하이드록시에틸이다.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, R3 및 R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0 또는 1이다.
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 양태에서, x는 1 또는 2이다. x가 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
x가 2일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
특정 양태에서, y는 1 또는 2이다. y가 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
y가 2일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
특정 양태에서, x는 1이고 y는 1이다. x가 1이고 y는 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
특정 양태에서, x는 2이고 y는 1이다. x가 2이고 y는 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
특정 양태에서, x는 2이고 y는 2이다. x가 2이고 y는 2일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 양태에서, X10은 CH 또는 O이다. X10가 CH일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
X10가 O일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 양태에서, z는 0, 1 또는 2이다. z가 0일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
z가 1일 때, R2는 하기 구조를 가진다:
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 특정 양태에서, R3 및 R4는 수소이다. 특정 양태에서, R3 및 R4는 메틸이다. 특정 양태에서, R3은 수소이고 R4는 메틸이다.
특정 양태에서, R5는 수소, 메틸, OH 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, R5는 수소이다. 특정 양태에서, R5는 메틸이다. 특정 양태에서, R5는 OH이다. 특정 양태에서, R5는 CH2OH이다.
특정 양태에서, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 양태에서, X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 및 O로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14, NH 및 O로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14 및 SiR13R14로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 NH 및 O로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이다. 특정 양태에서, X11은 SiR13R14이다. 특정 양태에서, X11은 NH이다. 특정 양태에서, X11은 O이다.
특정 양태에서, X12는 CHR15 및 NH로부터 선택된다. 특정 양태에서, X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X12는 NH이다.
특정 양태에서, X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 및 O로부터 선택되고; X12는 CHR15 및 NH로부터 선택되되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이고; X12는 CHR15 및 NH로부터 선택되거나, X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 및 O로부터 선택되고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이고; X12는 CHR15 및 NH로부터 선택된다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 및 O로부터 선택되고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 CR13R14이고; X12는 NH이다. 특정 양태에서, X11은 SiR13R14이고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 NH이고; X12는 CHR15이다. 특정 양태에서, X11은 O이고; X12는 CHR15이다.
특정 양태에서, R10은 수소 및 알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R10은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R10은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 양태에서, R10은 수소이다. 특정 양태에서, R10은 메틸.
특정 양태에서, R11은 수소, OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 특정 양태에서, R11은 수소, OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 특정 양태에서, R11은 수소이다. 특정 양태에서, R11은 OH. 특정 양태에서, R11은 CH2NH2로부터 선택된다.
특정 양태에서, R12, R16 및 R17은 수소이다.
특정 양태에서, R13은 수소, OH 및(C0-C3 알킬)NRbRc 로부터 선택된다. 특정 양태에서, R13은 수소, OH, CH2NH2, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, C(NH2)(CH3)2 및 NHBoc 로부터 선택된다. 특정 양태에서, R13은 수소이다. 특정 양태에서, R13은 OH. 특정 양태에서, R13은(C0-C3 알킬)NRbRc이다. 특정 양태에서, R13은 CH2NH2이다. 특정 양태에서, R13은 NH2이다. 특정 양태에서, R13은 NH(CH3)이다. 특정 양태에서, R13은 N(CH3)2. 특정 양태에서, R13은 C(NH2)(CH3)2. 특정 양태에서, R13은 NHBoc이다.
특정 양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬 및 Boc 기로부터 선택된다. 특정 양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 및 Boc 기로부터 선택된다. 특정 양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 메틸 및 Boc 기로부터 선택된다. 특정 양태에서, Rb는 수소, 메틸 및 Boc 기로부터 선택되고, Rc는 수소 또는 메틸이다. 특정 양태에서, Rb는 수소, 메틸 및 Boc 기로부터 선택되고, Rc는 수소이다. 특정 양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 양태에서, Rb는 메틸이고, Rc는 수소이다. 특정 양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다. 특정 양태에서, Rb는 Boc 기, Rc는 수소이다.
특정 양태에서, R14는 수소, OH, 및 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R14는 수소, OH, 및 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택된다(상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R14는 수소, OH, 및 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 6원 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택된다(상기 헤테로아릴은 하나의 질소 헤테로원자를 함유함). 특정 양태에서, R14는 수소, OH, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 및 -(CH2)피리딘-2-일로부터 선택된다.
특정 양태에서, R15는 수소 또는 NH2이다. 특정 양태에서, R15는 수소이다. 특정 양태에서, R15는 NH2이다.
특정 양태에서, R2 내의 2개의 R 기는 결합하여 가교된, 스피로고리 또는 융합된 2고리를 형성할 수 있다. R2 내의 2개의 R 기 중 단 하나의 세트(set)는 결합하여 가교된, 스피로고리 또는 융합된 2고리를 형성할 수 있되 하기로부터 선택된다: R10 및 R11은 결합하여 융합된 2고리, R10 및 R15는 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R11 및 R12는 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있고, R13 및 R14는 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있고, R10 및 R16은 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R11 및 R15는 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R11 및 R16은 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R11 및 R17은 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나; R13 및 R15는 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R10 및 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R10 및 R15은/는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R15은/는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R15는 에틸 또는 프로필로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R15는 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R15는 프로필로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R11 및 R12은/는 NH2로 치환된 알킬로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R12은/는 NH2로 치환된 C1-C4 알킬로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R12는 NH2로 치환된 사이클로부탄으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있다
특정 양태에서, R13 및 R14는 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리, 및 2고리 헤테로고리로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 탄소고리 및 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R14는 C3-C6 사이클로알킬 및 4 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 탄소고리, 및 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R14는 C3-C6 사이클로알킬, 4 내지 6원헤테로고리(상기 리는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 탄소고리, 및 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 헤테로고리(상기 리는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성활 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R14는 결합하여 C3-C6 사이클로알킬, 4 내지 6원헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유함), 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 탄소고리, 및 포화 또는 부분 불포화 8 내지 10원 2고리 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R14는 결합하여 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란, 아제티딘, 2,3-다이하이드로-1H-인덴, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 2,3-다이하이드로벤조퓨란 또는 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R10 및 R16은/는 알킬, O 또는 NH 로서 결합하여, 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은/는 C1-C4 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 C1-C3 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 C1-C3 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 메틸, 에틸, 프로필, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R10 및 R16은 메틸, 에틸 또는 프로필로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R11 및 R15은/는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R15는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R15는 C1-C3 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R15은/는 메틸 또는 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R11 및 R16은/는 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은/는 C1-C4 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은 결합하여 C1-C3 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은 C1-C3 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은 메틸, 에틸 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은/는 메틸 또는 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R16은 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R11 및 R17은/는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R17은/는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R17은 C1-C3 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R11 및 R17은 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있다.
특정 양태에서, R13 및 R15는 NHCH2, 또는 NH2로 치환된 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R13 및 R15는 NHCH2, 또는 NH2로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R13 및 R15는 NHCH2, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 기로서 결합하여 스피로고리를 형성활 수 있되, 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 NH2로 치환된다. 특정 양태에서, R13 및 R15는 NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, R13 및 R15는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 NH2로 치환된다.
특정 양태에서, a, b, c 및 d는 0 및 1로부터 선택된다.
특정 양태에서, a, b, c 및 d는 1이되, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, a는 0이고, b, c 및 d는 1이되, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, a 및 b는 0이고, c 및 d는 1이되, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, a, b 및 c는 0이고, d는 1이되, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, a, b 및 d는 0이고, c는 1이되, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, a, b, c 및 d는 0이되, R2는 하기와 같다:
특정 양태에서, R48은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 양태에서, R48은 수소이다. 특정 양태에서, R48은 메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, 실시예 1 내지 221의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1 내지 6, 8 내지 20, 22 내지 46, 48, 49 및 51 내지 221의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1 내지 4, 6, 8 내지 20, 22 내지 33, 35 내지 45, 48, 49 및 51 내지 221의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1, 2, 4, 6, 8, 9, 12 내지 18, 20, 22, 24 내지 33, 35, 36, 38 내지 45, 48, 49 및 51 내지 221의 화합물이 제시된다.
특정 양태에서, 실시예 1 내지 51의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1 내지 6, 8 내지 20, 22 내지 46, 48, 49 및 51의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1 내지 4, 6, 8 내지 20, 22 내지 33, 35 내지 45, 48, 49 및 51의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 실시예 1, 2, 4, 6, 8, 9, 12 내지 18, 20, 22, 24 내지 33, 35, 36, 38 내지 45, 48, 49 및 51의 화합물이 제시된다.
특정 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 7, 21, 47 또는 50이 아니다. 특정 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 5, 7, 21, 34, 46, 47 또는 50이 아니다. 특정 양태에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 3, 5, 7, 10, 11, 19, 21, 23, 34, 37, 46, 47 또는 50 이 아니다.
특정 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 제시된다. 특정 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 7, 21, 47 또는 50이 아니다. 특정 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 5, 7, 21, 34, 46, 47 또는 50이 아니다. 특정 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 제시되되, 상기 화합물은 실시예 3, 5, 7, 10, 11, 19, 21, 23, 34, 37, 46, 47 또는 50이 아니다.
본원에 기재된 특정 화합물이 비대칭 또는 키랄 중심을 갖고, 이에 따라 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 본원에 기재된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비한정적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체(atropisomer), 및 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 도 본 발명의 화합물의 일부이다.
본원에 제시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체 화학이 특정되지 않는 경우, 모든 입체 이성질체가 고려되고 본원에 기재된 화합물로서 포함된다.입체 화학이 특정 배열을 표시하는 쐐기 실선 또는 파선으로 특정되는 경우, 입체 이성질체도 이와 같이 특정 및 정의된다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 또다른 화합물을 위한 중간체로서 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에 기재된 화합물이 비용매화 및 약학적으로 허용되는 용매, 물 및 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있음도 이해될 것이고, 상기 화합물이 용매화 및 비용매화 둘다의 형태를 포괄하도록 의도된다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물은, 특히 본원에 개시된 설명에 비추어, 화학 분야에 주지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 출발 물질은 시판 공급원, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(미국 미주리주 세인트루이스 소재), 알파 에이 에이사(Alfa Aesar)(미국 메사추세츠주 워드 힐 소재) 또는 TCI(미국 오레건주 포틀랜드 소재)로부터 이용가능하거나, 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예컨대 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed.](윌리 인터사이언스(Wiley InterScience: 등록상표) 웹사이트를 통해서도 이용가능함), 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin], 및 보충 자료(베일슈타인 온라인 데이터베이스(Beilstein online database)로도 이용가능))에 기재된 방법에 의해 제조됨).
설명을 위해, 하기 반응식 1 내지 3은 본원에 기재된 화합물, 및 주요 중간체의 일반적인 제조 방법을 제시한다. 개별 반응 단계의 더 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 부분을 참고한다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 표시되고 하기 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하도록 대체될 수 있다.또한, 후술되는 방법에 의해 제조되는 다수의 화합물은 당업계에 주지된 통상적인 화학을 사용하여 본 개시에 비추에 추가로 개질될 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1은 화합물 1.4의 합성을 위한 일반적인 반응식을 제시한다. 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(1.1)은 POCl3 또는 트라이플릭(triflic) 무수물(Tf2O)과 반응하여 피리도피라진(1.2)을 생성하는데, 여기서 Ri는 Cl 또는 트라이플레이트(OTf)이다. 피리도피라진(1.2)이 SNAR 반응을 거쳐 피리도피라진(1.3)이 생성되는데, 여기서 R2는 본원에 정의된 바와 같다. 피리도피라진 (1.3)의 추가의 SNAR 반응은 피리도피라진(1.4)을 생성하는데, 여기서 La는 S, CH, O 또는 NH이고, R1은 본원에 정의된 바와 같다. 다르게는, 네기시(Negisi) 또는 구리 커플링이 피리도피라진(1.4)을 생성하는데 사용될 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2는 피리도피라진(2.1)의 일반적인 제조 방법을 제시하는데, 여기서 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.피리도피라진(1.3)이 스즈키(Suzuki) 반응을 거쳐 피리도피라진(2.1)이 생성된다.
[반응식 3]
상기 반응식 3은 화합물 3.4의 제조를 위한 일반적인 반응식을 제시하고, 여기서 Rj는 I, Br 또는 Cl이고; Rk1은 할로겐 및 메틸로부터 선택되고; Rk2는 시아노, 할로겐, 시아노 및 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리(상기 헤테로고리는 질소 연결되고 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유함)이고; Rm은 수소, Na 또는 K이다. 화합물 3.1(여기서 x는 C 또는 N임)이 SNAR 반응을 거쳐 화합물 3.2가 생성될 수 있다.화합물 3.2가 부흐발트 교차 커플링(Buchwald cross coupling)을 거쳐 화합물 3.3이 생성된다. 화합물 3.3이 나트륨 에톡사이드와 반응하여 화합물 3.4가 생성된다.
분리 방법
반응 생성물을 또다른 반응 생성물 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다.각 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물은 당업계에 통상적인 기법에 의한 목적하는 정도의 균질성까지 분리되고/거나 정제(분리)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다층 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 임의의 다수 방법, 예컨대 역상 및 순상; 크기 배제; 이온 교환; 고, 중 및 저 압력 액체 크로마토그래피 방법 및 기구; 소규모 분석; 모의 유동층(SMB) 및 분취 얇은 또는 두꺼운 층 크로마토그래피, 또는 소규모 얇은 층 및 플래시 크로마토그래피의 기법을 수반할 수 있다. 당업자는 목적하는 분리를 성취할 가능성이 가장 큰 기법을 적용할 것이다. 입체 이성질체 혼합물은 이의 물리화학적 차이에 기반하여 당업자에게 주지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 이의 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예컨대 키랄 보조제, 예를 들어 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)와의 반응에 의한 거울상 이성질체 혼합물로부터 부분입체 이성질체 혼합물로의 전환, 부분입체 이성질체의 분리 및 개별 부분입체 이성질체의 상응하는 순수 거울상 이성질체로의 전환(예컨대 가수분해)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용함으로써 분리될 수 있다.
입체 이성질체가 실질적으로 부재하는 단일 입체 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체는 광학 활성 분할제(resolving agent)를 사용하여 부분입체 이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994]; 문헌[Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J . Chromatogr . Vol. 113, No. 3 (1975): pp. 283-302]). 본원에 기재된 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 하기를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다: (1) 키랄 화합물에 의한 부분입체 이성실체 염의 형성 및 분획 결정화 또는 기타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도제에 의한 부분입체 이성질체 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리 및 순수 입체 이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에, 실질적 순수 또는 풍부 입체 이성질체의 분리. 하기 문헌을 참고한다: 문헌[Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993].
상기 방법 (1)에서, 부분입체 이성질체 염은 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신(brucine,) 퀴닌(quinine), 에페드린(ephedrine), 스트리키닌(strychnine) 및 α-메틸-β-페닐에틸아민(암페아민) 등과 산성 작용성을 보유하는 비대칭 화합물, 예컨대 카복시산 및 설폰산의 반응에 의해 생성될 수 있다. 부분입체 이성질체 염은 분획 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카복시산 또는 설폰산, 예컨대 캠포르설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 젖산의 첨가가 부분입체 이성질체 염의 생성을 야기할 수 있다.
다르게는, 방법 (2)에 의해, 분할될 기질이 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응하여 부분입체 이성질체 쌍이 생성된다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 비대칭 화합물과 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 메틸 유도체를 반응시켜 부분입체 이성질체 화합물을 생성한 후, 부분입체 이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수 또는 풍부 거울상 이성질체가 생성될 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예를 들어 염기 존재하의 (-) 멘틸 클로로포르메이트, 또는 모셔 에스터(α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트)를 제조하는 단계(문헌[Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J . Org . Chem . Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167]), 및 2개의 회전입체 이성질성 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 단계를 수반한다. 회전입체 이성질체 화합물의 안정한 부분입체 이성질체는 회전입체 이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법(WO 96/15111)에 따라 순상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다.
방법 (3)에 의해, 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다(문헌[Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989]; 및 문헌[Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J . of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378]). 풍부 또는 순수 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자들을 비대칭 탄소 원자와 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성에 의해 구별될 수 있다.
생물학적 평가
화학식 I의 화합물의 SHP2 활성의 측정은 직접 및 간접 검출 방법에 의해 가능하다. 본원에 기재된 특정 예시 화합물은 이의 SHP2 억제 분석에 대해 분석되었다(생물학 실시예 1). 세포-기반 분석(생물학적 실시예 2)을 사용하여 ERK1/2 인산화를 분석함으로써 다운스트림(downstream) 신호전달에 대한 SHP2 억제제의 효과를 측정하였다.
투여 및 약학 제형
본원에 기재된 화합물은 치료되는 병태에 적절한 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다.적합한 경로는 경구, 비경구(예컨대 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 진피내, 경막내 및 경막외), 경피, 직장, 코, 국소(예컨대 뺨 및 설하), 질, 복강내, 폐내 및 비내를 포함한다.
화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분사액, 좌제, 겔, 유화액 및 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 부피증가제(bulking agent) 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 목적되는 경우, 조성물은 멸균성이고, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태이다.
전형적인 제형은 본원에 기재된 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington : Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 활택제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활제(glidant), 가공 보조제, 착색제, 감미료, 가향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 심미적 외양 또는 약학 생성물(즉 약제)의 제조에서의 보조를 제공하는 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
하나의 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가의 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의한 치료 방법
또한, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 하나의 양태에서, 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물의 과증식성 질환을 치료하는 방법이 제시된다.
또다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물의 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물의 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물의 염증 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로 세포를 처리하는 단계를 포함하는 상기 세포의 SHP2 단백질 티로신 포스파타에 활성을 억제하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 SHP2 키나제 활성을 약화 또는 제거하는 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로 세포를 처리하는 단계를 포함하는 상기 세포의 SHP2 단백질 티로신 포스파타에 활성을 억제하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 SHP2 단백질 티로신 포스파타아제 활성을 억제하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 과증식성 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 과증식성 장애를 치료 또는 완화하는데 사용되는 하나 이상의 다른 화학요법제를 이를 필요로 하는 환자에게 동반투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 과증식성 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 제시한다.
또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 염증 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 제시한다.
또다른 양태에서, 효과량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 SHP2에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 상기 질환 및 장애의 예는 비한정적으로 과증식성 장예, 예를 들어 암, 및 통증 또는 염증 질환을 포함한다.
또다른 양태는 과증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 또다른 양태는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 염증 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 또다른 양태는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
또다른 양태는 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
특정 양태에서, 과증식성 질환은 암이다. 특정 양태에서, 암은 흑색종, 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수증식성 신생물증(예컨대 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증 및 일차성 골수섬유증), 유방암, 폐암, 간암, 대장암, 식도암, 위암, 두경부 편평세포 암종, 교모세포종, 퇴행성 거대세포 림프종, 갑상선 암종 및 스피트조이드 신생물증(spitzoid neoplasm)으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 암은 흑색종이다. 특정 양태에서, 암은 연소형 골수단구성 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 신경모세포종이다. 특정 양태에서, 암은 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증 및 일차성 골수섬유증이다. 특정 양태에서, 암은 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증 및 일차성 골수섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 암은 진성 다혈구증이다. 특정 양태에서, 암은 본태성 혈소판혈증이다. 특정 양태에서, 암은 일차성 골수섬유이다. 특정 양태에서, 암은 유방암이다. 특정 양태에서, 암은 폐암이다. 특정 양태에서, 암은 간암이다. 특정 양태에서, 암은 대장암이다. 특정 양태에서, 암은 식도암이다. 특정 양태에서, 암은 위암이다. 특정 양태에서, 암은 두경부 편평세포 암종이다. 특정 양태에서, 암은 교모세포종이다. 특정 양태에서, 암은 퇴행성 거대세포 림프종이다. 특정 양태에서, 암은 갑상선 암종이다. 특정 양태에서, 암은 스피트조이드 신생물증이다.
특정 양태에서, 암은 NSCLC, 결장암, 식도암, 직장암, JMML, 유방암, 흑색종 및 췌장암으로 이루어진군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 질환 또는 장애는 신경섬유종증 및 누난 증후군으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 질환 또는 장애는 신경섬유종증이다. 특정 양태에서, 질환 또는 장애는 누난 증후군이다.
특정 양태에서, 질환 또는 장애는 신경초종증(schwannomatosis)이다.
특정 양태에서, 질환 또는 장애는 KRASG12C 변체를 암호화하는 돌연변이를 함유하는 세포를 포함한다. WO 2019/051084를 참고한다.
특정 양태에서, 과증식성 질환은 NF1 기능 손실(NF1LOF)을 암호화하는 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 질환 또는 장애이다. 특정 양태에서, NF1 돌연변이는 기능 손실 돌연변이이다. 특정 양태에서, 질환 또는 장애는 NF1 기능 손실 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 종양이다. 특정 양태에서, 종양은 NSCLC 또는 흑생종 종양이다. 특정 양태에서, 질환은 신경섬유종증 I형, 신경섬유종증 II형, 신경초종증 및 왓슨(Watson) 증후군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 질환 또는 장애는 세포가 SHP2를 통한 신호전달 흐름에 적어도 부분적으로 의존하도록 하는 상기 세포의 RAS 경로 돌연변이와 관련된다. 특정 양태에서, RAS 경로 돌연변이는 RAS 돌연변이 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, SOS 돌연변이, BRAF 클래스(Class) III 돌연변이, 클래스 I MEKl 돌연변이, 클래스 II MEKl 돌연변이 및 F1 돌연변이로부터 선택된다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이, KRASG12C 돌연변이, KRASG12D 돌연변이, KRASG12F 돌연변이, KRASG12l 돌연변이, KRASG12L 돌연변이, KRASG12R 돌연변이, KRASG12S 돌연변이, KRASG12V 돌연변이 및 KRASG12Y 돌연변이로부터 선택된다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12A 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12C 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12D 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12F 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12l 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12L 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12R 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12S 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12V 돌연변이이다. 특정 양태에서, KRAS 돌연변이는 KRASG12Y 돌연변이이다. 특정 양태에서, BRAF 클래스 III 돌연변이는 인간 BRAF 내의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E. 특정 양태에서, 클래스 I MEKl 돌연변이는 인간 MEKl 내의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: D67N; P124L; P124S; 및 L177V. 특정 양태에서, 클래스 II MEKl 돌연변이는 인간 MEKl 내의 하기 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: AE51-Q58; AF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N.
조합 치료
본원에 기재된 화합물, 및 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 치료를 위한 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.본원에 기재된 화합물은 상이한 표적 단백질에 대한 작용을 통해 효과를 나타내는 하나 이상의 추가적인 약물, 예컨대 항과증식성(또는 항암) 제제와 조합으로 사용될 수 있다. 약학 조합 제형 또는 투여법의 제2 화합물은 본원에 기재된 화합물에 대해 상보적인 활성을 가짐으로써, 서로 유해한 영향을 주지 않는다. 이러한 분자는 의도되는 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적절히 존재한다. 화합물은 통합된 약학 조성물로 또는 별개로 함께 투여될 수 있고, 별개로 투여될 때, 이는 동시 또는 임의 순서로 순차적으로 수행될 수 있다. 이러한 순차 투여는 시간상 멀거나 가까울 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 RAS 경로의 억제제와 조합으로 투여된다. 특정 양태에서, RAS 경로의 억제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다. 특정 양태에서, RAS 경로의 억제제는 트라메티닙(trametinib), 비니메티닙(binimetinib), 셀루메티닙(selumetinib), 코비메티닙(cobimetinib), LErafAON(네오팜(NeoPharm)), ISIS 5132; 베무나페닙(vemurafenib), 피마서팁(pimasertib), TAK733, R04987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파미티닙(Refametinib)(RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704); R05126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1 120212; 울릭서티닙(ulixertinib) 및 아베마시클립(Abemaciclib) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
실시예
설명을 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안되고, 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하고자 한 것이다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본원에 기재된 다수의 기타 화합물을 제조하도록 조정될 수 있음을 인지할 것이고, 화합물을 제조하는 대안의 방법은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 본다. 예컨대, 비예시된 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예컨대 간섭하는 기를 적절히 보호함, 기재된 것 이외의 당업계에 공지된 적합한 다른 시약을 이용함, 및/또는 반응 조건의 일반적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 기타 반응은 본원에 기재된 기타 화합물을 제조하는데 적용가능함이 인지될 것이다.
하기 실시예에서, 달리 언급이 없는 한, 모든 온도는 ℃로 제시된다. 시약은 시판 공급처, 예컨대 시그마-알드리치, 알파 에이사 또는 TCI로부터 구입하였고, 달리 제시가 없는 한 추가 정제 없이 사용하였다
하기 제시되는 반응은 (달리 언급이 없는 한) 일반적으로 무수 용매 중 양압의 질소 또는 아르곤하에, 또는 건조 관에 의해 수행되었고, 반응 플라스크에는 전형적으로 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격벽을 장착하였다. 유리기구는 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다.
컬럼 크로마토그래피는 (달리 언급이 없는 한) 실리카겔 컬럼을 갖는 바이오테이지 시스템(Biotage system)(제조사: 다이악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 또는 실리카 셉팩(SepPak) 카트리지(워터스(Waters))에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 바리안(Varian) 계기에서 기록하였다. 1H-NMR은 테트라메틸실란(0.00 ppm) 또는 잔류성 용매(CDCl3: 7.26 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm;(CD3)2SO: 2.50 ppm;(CD3)2CO: 2.05 ppm; C6D6: 7.16 ppm; CD3CN: 1.94 ppm)를 참조 표준으로서 사용하여 CDCl3, CD3OD, D2O,(CD3)2SO,(CD3)2CO, C6D6, CD3CN 용액으로서 얻었다(ppm으로 보고됨).피크 다중도를 보고할 때, 하기 약어를 사용하였다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(광역화(broadened)), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 커플링 상수가 제시될 때, 이는 헤르츠(Hz)로 보고하였다.
생물학
실시예
1
SHP2
효소 분석
전체 길이의 SHP2에 대한 형광 강도 운동 분석을 구성하였고, 이는 SHP2에 의해 6,8-다이플루오로-4-메틸움벨리페릴포스페이트(DiFMUP)의 가수분에시 형성되는 6,8-다이플루오로-7-하이드록시-4-메틸쿼마린(DiFMU)의 양을 모니터링한다. 분석 혼합물은 25 mM K+HEPES, pH 7.4, 0.01% 트라이톤(Triton) X-100, 1 mM DTT, 50 mM KCl, 100 ㎍/mL 소 γ-글로불린, 50 μM DiFMUP, 1 μM SHP2 활성화 펩티드(LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드), 1 nM 전체 길이 SHP2(His6-태깅된(tagged) SHP2(2-527), 대장균에 재조합 발현되고 자사에서 정제함) 및 2% 다이메틸설폭사이드(DMSO)(화합물로부터 사용)로 구성하였다. 화합물을 20 μL의 최상(top) 용량으로 3배 연속 희석 프로토콜을 사용하여 10개 지점의 투여 범위에 걸쳐 DMSO 중 전형적으로 희석하였다. 분석은 384웰, 폴리스티렌, 저체적, 미처리된 흑색 마이크로역가 플레이트(코스타(Costar) 4511)에서 20 μL의 최종 부피로 수행하였다. 하위(low) 대조군 웰은 효소를 결여하였다. 혼합물(SHP2 및 활성화 펩티드)을 첨가하여 분석을 개시한 후, 15초 동안 위성형 진탕기(orbital shaker)에서 혼합하고, 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision) 마이크로플레이트 판독기(λEx = 355 nm, λEm = 460 nm)에서 주위 온도에서 운동 모드에서 15분 동안 판독하였다. 초기 속도(t = 0에서의 탄젠트 기울기)를 지수 핏(fit)으로부터 추정하여 약간 비선형 진행 곡선이 되게 한 후, 하기 수학식 1을 사용하여 대조군의 %(POC)로 전환하였다:
상기 식에서,
4-변수 로지스틱 모델(logistic model)을 각각의 화합물에 대한 POC 데이터에 피팅하였다. 상기 피팅으로부터, IC50을 추정하고 곡선이 50 POC가 되는 화합물의 농도로서 정의하였다.
하기 표 1은 본원에 개시된 실시예에 대한 대표적인 데이터를 가진다. 표 1에서 보고된 IC50은 단회 분석 또는 다회 분석의 평균으로부터의 것일 수 있다.
실시예 1 내지 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 10 μM 미만임을 발견하였다. 실시예 1 내지 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 9.5 μM 미만임을 발견하였다. 실시예 1 내지 6, 8 내지 20, 22 내지 46, 48, 49 및 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 5 μM 미만임을 발견하였다. 실시예 1 내지 4, 6, 8 내지 20, 22 내지 33, 35 내지 45, 48, 49 및 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 2.5 μM 이하임을 발견하였다. 실시예 1, 2, 4, 6, 8, 9, 12 내지 18, 20, 22, 24 내지 33, 35, 36, 38 내지 45, 48, 49 및 51을 상기 분석에서 시험하고 IC50이 1 μM 이하임을 발견하였다.
하기 표 1은 상기 분석에서 시험된 실시예를 제시한다.
실시예
번호
|
생물학
실시예
1
IC 50 (nM) |
실시예 1 | 33 |
실시예 2 | 93 |
실시예 3 | 1800 |
실시예 4 | 64 |
실시예 5 | 4000 |
실시예 6 | 58 |
실시예 7 | 9500 |
실시예 8 | 59 |
실시예 9 | 62 |
실시예 10 | 2000 |
실시예 11 | 2300 |
실시예 12 | 61 |
실시예 13 | 84 |
실시예 14 | 100 |
실시예 15 | 340 |
실시예 16 | 290 |
실시예 17 | 870 |
실시예 18 | 570 |
실시예 19 | 1700 |
실시예 20 | 360 |
실시예 21 | 5700 |
실시예 22 | 700 |
실시예 23 | 2500 |
실시예 24 | 200 |
실시예 25 | 100 |
실시예 26 | 920 |
실시예 27 | 500 |
실시예 28 | 830 |
실시예 29 | 320 |
실시예 30 | 420 |
실시예 31 | 100 |
실시예 32 | 420 |
실시예 33 | 100 |
실시예 34 | 2600 |
실시예 35 | 270 |
실시예 36 | 400 |
실시예 37 | 1100 |
실시예 38 | 290 |
실시예 39 | 320 |
실시예 40 | 440 |
실시예 41 | 56 |
실시예 42 | 95 |
실시예 43 | 100 |
실시예 44 | 120 |
실시예 45 | 92 |
실시예 46 | 2900 |
실시예 47 | 6000 |
실시예 48 | 460 |
실시예 49 | 63 |
실시예 50 | 9000 |
실시예 51 | 65 |
실시예 52 | 70 |
실시예 53 | 123 |
실시예 54 | 60 |
실시예 55 | 121 |
실시예 56 | 42 |
실시예 57 | 49 |
실시예 58 | 153 |
실시예 59 | 405 |
실시예 60 | 245 |
실시예 61 | 1570 |
실시예 62 | 165 |
실시예 63 | 280 |
실시예 64 | 730 |
실시예 65 | 5764 |
실시예 66 | 2752 |
실시예 67 | 42 |
실시예 68 | 69 |
실시예 69 | 79 |
실시예 70 | 5966 |
실시예 71 | 120 |
실시예 72 | 149 |
실시예 73 | 35 |
실시예 74 | 42 |
실시예 75 | 30 |
실시예 76 | 28 |
실시예 77 | 344 |
실시예 78 | 331 |
실시예 79 | 425 |
실시예 80 | 743 |
실시예 81 | 72 |
실시예 82 | 65 |
실시예 83 | 173 |
실시예 84 | 102 |
실시예 85 | 481 |
실시예 86 | 53 |
실시예 87 | 126 |
실시예 88 | 105 |
실시예 89 | 79 |
실시예 90 | 183 |
실시예 91 | 106 |
실시예 92 | 66 |
실시예 93 | 49 |
실시예 94 | 49 |
실시예 95 | 4721 |
실시예 96 | 503 |
실시예 97 | 176 |
실시예 98 | 169 |
실시예 99 | 157 |
실시예 100 | 121 |
실시예 101 | 56 |
실시예 102 | 44 |
실시예 103 | 79 |
실시예 104 | 3346 |
실시예 105 | 82 |
실시예 106 | 101 |
실시예 107 | 120 |
실시예 108 | 84 |
실시예 109 | 27 |
실시예 110 | 44 |
실시예 111 | 34 |
실시예 112 | 33 |
실시예 113 | 53 |
실시예 114 | 40 |
실시예 115 | 60 |
실시예 116 | 36 |
실시예 117 | 50 |
실시예 118 | 45 |
실시예 119 | 39 |
실시예 120 | 633 |
실시예 121 | 99 |
실시예 122 | 64 |
실시예 123 | 21 |
실시예 124 | 52 |
실시예 125 | 38 |
실시예 126 | 30 |
실시예 127 | 82 |
실시예 128 | 100 |
실시예 129 | 34 |
실시예 130 | 96 |
실시예 131 | 419 |
실시예 132 | 31 |
실시예 133 | 92 |
실시예 134 | 238 |
실시예 135 | 4025 |
실시예 136 | 160 |
실시예 137 | 64 |
실시예 138 | 574 |
실시예 139 | 93 |
실시예 140 | 75 |
실시예 141 | 74 |
실시예 142 | 26 |
실시예 143 | 1756 |
실시예 144 | 89 |
실시예 145 | 27 |
실시예 146 | 89 |
실시예 147 | 50 |
실시예 148 | 93 |
실시예 149 | 98 |
실시예 150 | 50 |
실시예 151 | 76 |
실시예 152 | 30 |
실시예 153 | 164 |
실시예 154 | 1211 |
실시예 155 | 45 |
실시예 156 | 32 |
실시예 157 | 282 |
실시예 158 | 106 |
실시예 159 | 50 |
실시예 160 | 60 |
실시예 161 | 45 |
실시예 162 | 39 |
실시예 163 | 52 |
실시예 164 | 203 |
실시예 165 | 15953 |
실시예 166 | 3992 |
실시예 167 | 50 |
실시예 168 | 54 |
실시예 169 | 35 |
실시예 170 | 62 |
실시예 171 | 56 |
실시예 172 | 112 |
실시예 173 | 237 |
실시예 174 | 335 |
실시예 175 | 1226 |
실시예 176 | 109 |
실시예 177 | 220 |
실시예 178 | 57 |
실시예 179 | 80 |
실시예 180 | 274 |
실시예 181 | 75 |
실시예 182 | 80 |
실시예 183 | 268 |
실시예 184 | 413 |
실시예 185 | 408 |
실시예 186 | 2311 |
실시예 187 | 261 |
실시예 188 | 151 |
실시예 189 | 59 |
실시예 190 | 3646 |
실시예 191 | 134 |
실시예 192 | 45 |
실시예 193 | 138 |
실시예 194 | 238 |
실시예 195 | 506 |
실시예 196 | 563 |
실시예 197 | 1507 |
실시예 198 | 3986 |
실시예 199 | 344 |
실시예 200 | 48 |
실시예 201 | 130 |
실시예 202 | 132 |
실시예 203 | 142 |
실시예 204 | 47 |
실시예 205 | 114 |
실시예 206 | 2027 |
실시예 207 | 730 |
실시예 208 | 67 |
실시예 209 | 40 |
실시예 210 | 63 |
실시예 211 | 54 |
실시예 212 | 197 |
실시예 213 | 112 |
실시예 214 | 304 |
실시예 215 | 780 |
실시예 216 | 3085 |
실시예 217 | 845 |
실시예 218 | 47 |
실시예 219 | 4194 |
실시예 220 | 96 |
실시예 221 | 183 |
생물학
실시예
2
세포
포스포
-p44/42
MAPK
(
Erk1
/
2)(Thr202
/
Tyr204
) 분석
ERK1/2(Thr202/Tyr204) 인산화의 억제를 세포 분석에 따라 측정하였는데, 이는 세포를 화합물과 1시간 동안 항온배양하는 단계, 고정된 세포에서 인-셀 웨스턴(In-Cell Western)에 의해 pERK 신호를 정량화하는 단계 및 GAPDH 신호에 대해 정규화 하는 단계를 포함한다. KYSE520 세포는 DSMZ로부터 입수하였고 10% 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 0.85% NaCl 중 2 mM L-알라닐-L-글루타민 다이펩티드(글루타맥스(Glutamax: 상표명)), 비필수 아미노산 및 나트륨 피루베이트로 부충된 RPMI에서 성장시켰다. 세포를 30,000 세포/웰로 96웰 플레이트에 플레이팅(plating)하고 밤새 37℃/5% CO2에서 부착되게 하였다. 세포를 10점 1:3 희석 연속(범위: 20 μM 내지 1 nM)으로 하여 0.5%의 최종 DMSO 농도로 제조된 화합물에 의해 처리하였다. 1시간 동안 항온배양 후, 세포를 듈베코(Dulbecco)의 포스페이트-완충된 염수(dPBS) 중 3.7% 포름알데히드에 고정시켰다. 이어서, 세포를 dPBS에 의해 세척하고 100% MeOH에 실온에서 10분 동안 투과화(permeabilizing)시켰다.투과화 후, 세포를 dPBS에서 세척하고 리-코르 차단 완충액(LI-COR Blocking Buffer)(리-코르 바이오사이언시스(LI-COR Biosciences), Cat#927-40000)에서 1시간 또는 그 이상 동안 항온배양하였다. 이어서, 플레이트를 MEK-의존 ERK1/2 인산화 자리 , 즉 트레오닌 202 및 티로신 204(MAP 키나제 신호 변환 경로에서 SHP2의 다운스트림)에 특이적인 항체(셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies), Cat# 9101), 및 GAPDH(밀리포어(Millipore), Cat# MAB374)에 의해 항온배양하였다. pErk1/2(Thr202/Tyr204) 항체를 0.05% 폴리솔베이트(트윈(Tween)-20)을 함유하는 리-코르 차단 완충액에 1:250으로 희석하고, GAPDH를 1:2,500으로 희석하였다. PBS/0.05% 트윈-20에 의해 세척한 후, 세포를 형광으로 표지된 제2 항체들(안티-래빗-알렉사 플루오르680(Anti-rabbit-Alexa Flour680), 인비트로겐(Invitrogen) Cat#A21109; 및 안티-마우스-IR다이800CW(Anti-mouse-IRDye800CW), 리-코르 바이오사이언시스(둘다 1:1,000 희석))과 1시간 동안 항온배양하였다. 이어서, 세포를 상기와 같이 세척하고 680 및 800 nm 둘다의 파장에서의 형광에 대해 에어리우스 인프라레드 이미징 시스템(Aerius Infrared Imaging System)(리-코르 바이오사이언시스, 모델 9250)을 사용하여 분석하였다. 인산화된 Erk 1/2(Thr202/Tyr204) 신호를 각각의 웰에 대해 GAPDH 신호에 대해 정규화하였다. IC50 값을 바이오어세이(BioAssay) 소프트웨어에서 4-매개변수를 사용하여 정규화된 값으로부터 계산하였다. 하기 표 2는 본원에 개시된 실시예에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 하기 표 2에 보고된 IC50은 단회 분석 또는 다회 분석의 평균으로부터 도출된 것일 수 있다. 하기 표 2는 상기 분석에서 시험된 선택된 실시예를 나타낸다.
실시예 번호 |
생물학
실시예
2
IC 50 (nM) |
실시예 1 | 59 |
실시예 4 | 550 |
실시예 13 | 79 |
실시예 25 | 650 |
실시예 33 | 80 |
실시예 41 | 110 |
실시예 57 | 91 |
실시예 67 | 48 |
실시예 71 | 176 |
실시예 76 | 8 |
실시예 78 | 87 |
실시예 91 | 317 |
실시예 108 | 11 |
실시예 117 | 6 |
실시예 125 | 5 |
실시예 134 | 810 |
실시예 142 | 4 |
실시예 163 | 30 |
실시예 178 | 17 |
실시예 185 | 166 |
실시예 189 | 98 |
실시예 200 | 122 |
실시예 210 | 16 |
실시예 218 | 67 |
중간체
실시예
A
6-
클로로피리도[2,3-b]피라진
-2-일
트라이플루오로메탄설포네이트
다이클로로메탄(DCM)(110 mL, 11 mmol) 중 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(3.0 mL, 16 mmol)을 슬러리(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(2.0 g, 11 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각한 후, Tf2O(2.1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 반응 생성물을 농축하고 바로 5 내지 50% 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(2.6 g, 8.2 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.98(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.84(d, 1H, J=8.6Hz).
중간체 실시예 B
2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올
단계 A: 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(2.3 mL, 22 mmol) 및 휘니그 염기(6.9 mL, 39 mmol)를 혼합물(다이옥산(65 mL, 20 mmol) 중 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(5.0 g, 20 mmol), Pd(OAc)2(0.22 g, 0.98 mmol) 및 잔트포스(1.1 g, 2.0 mmol))에 아르곤 기체하에 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃로 아르곤하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc에 희석하고 규조 실리카(셀라이트(Celite: 등록상표))를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 메틸 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(4.3 g, 17 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
단계 B: NaOEt(7.1 mL, 19 mmol)를 테트라하이드로퓨란(THF)(87 mL, 17 mmol) 중 메틸 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(4.3 g, 17 mmol)에 첨가하고 N2하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 고체를 DCM으로 마쇄하고 여과하고 건조시켰다. 고체를 물에 넣고(슬러리), 1 N HCl을 첨가하여 pH가 약 6이 되게 하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(1.4 g, 9.0 mmol, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 11.4(br, 1H), 7.06(d, 1H, J=6.8 Hz), 6.70(br, 2H), 6.65(d, 1H, J=7.0 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 161.0.
중간체 실시예 C
2,6-다이클로로피리도[2,3-b]피라진
6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(0.95 g, 5.2 mmol)을 톨루엔(5 mL)에 넣었다. POCl3(5.3 mL, 57 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 22 시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 0℃로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 포화 바이카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)의해 추출하고, 유기물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 2,6-다이클로로피리도[2,3-b]피라진(0.90 g, 4.5 mmol, 86% 수율)을 수득하였다. 상기 중간체를 그대로 사용하였다.
중간체 실시예 D
3-
클로로
-2-
메톡시피리딘
-4-
티올
3-클로로-2-메톡시피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-클로로-4-요오도-2-메톡시피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 176.0.
중간체 실시예 E
3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올
단계 A: 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(4.0 g, 16 mmol) 및 피롤리딘(3.9 mL, 46 mmol)을 DMSO(20 mL)에 넣고 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에터에 의해 추출하였다. 에터 층을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 농축하여 3-클로로-4-요오도-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(4.5 g, 14 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-클로로-4-요오도-2-(피롤리딘-1-일)피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 11.28(br, 1H), 7.06(br, 1H), 6.82(d, 1H, 6.7 Hz), 3.56(m, 4H), 1.88(m, 4H); m/z(esi/APCI) M+1 = 215.0.
중간체 실시예 F
(R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 다이하이드로클로라이드
단계 A: 테트라에톡시티타늄(5.0 g, 22 mmol) 및(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 12 mmol)를 용액(THF(37 mL, 5.5 mmol) 중 8-boc-1-옥소-8-아자-스피로[4.5]데칸(1.4 g, 5.5 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 65℃로 밤새 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, MeOH(20 mL)를 첨가한 후, LiBH4(5.5 mL, 11 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 NH4Cl에 붓고 슬러리 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 셀라이트(등록상표)를 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 분리하고 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 10 내지 70% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸(R)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.7 g, 2.0 mmol, 35% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(R)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.6 g, 4.3 mmol)를 MeOH(10 mL)에 넣고 HCl(11 mL, 43 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에터(MTBE)(30 mL)에 의해 마쇄하고 여과하여 (R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 다이하이드로클로라이드(0.88 g, 3.9 mmol, 89% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 155.2.
중간체 실시예 G
2-클로로-3-메톡시벤젠티올
2-클로로-3-메톡시벤젠티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 1-브로모-2-클로로-3-메톡시벤젠으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 175.0.
중간체 실시예 H
2-클로로-3-머캅토벤조니트릴
2-클로로-3-머캅토벤조니트릴 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-브로모-2-클로로벤조니트릴로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 170.0.
중간체 실시예 I
메틸-1H-인다졸-7-티올
1-메틸-1H-인다졸-7-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 7-브로모-1-메틸-1H-인다졸로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 165.1.
중간체 실시예 J
피라졸로[1,5-a]피리딘-4-티올
피라졸로[1,5-a]피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 4-브로모-피라졸로(1,5-a)피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 151.1.
중간체 실시예 K
피라졸로[1,5-a]피라진-4-티올
피라졸로[1,5-a]피라진-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 4-클로로피라졸로[1,5-a]피라진을 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 152.1.
중간체 실시예 L
3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올
3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 E에 따라 제조하되, 메틸아민으로 피롤리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 175.0.
중간체 실시예 M
이소퀴놀린-8-티올
이소퀴놀린-8-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 8-브로모이소퀴놀린으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 321.1.
중간체 실시예 N
나트륨 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올레이트
단계 A: 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.47 mL, 4.3 mmol) 및 휘니그 염기(1.4 mL, 7.9 mmol)를 혼합물(다이옥산(13 mL, 4.0 mmol) 중 3-클로로-4-요오도-2-메틸피리딘(1.0 g, 3.945 mmol), Pd(OAc)2(0.044 g, 0.20 mmol) 및 잔트포스(0.230 g, 0.40 mmol))에 아르곤 기체하에 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃로 아르곤하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc(60 mL)에 희석시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔(헥산 중 5 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(962 mg, 3.9 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
단계 B: NaOEt(1.6 mL, 4.3 mmol)를 THF(20 mL, 3.9 mmol) 중 메틸 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(962 mg, 3.9 mmol)에 첨가하고 N2하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에터에 붓고 고체를 여과하고 에터로 세척하여 나트륨 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올레이트(701 mg, 3.9 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
중간체 실시예 O
(R)-N-((
1R,3R
)-3-
하이드록시
-8-
아자스피로[4.5]데칸
-1-일)-2-
메틸프로판
-2-
설핀아미드
단계 A: 혼합물(DMF(288 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(30 g, 140.84 mmol), 리튬 tert-부톡사이드(13.4 g, 169 mmol) 및 알릴 브로마이드(10.2 mL, 161.96 mmol))를 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl:H2O(1:1, 160 mL)를 함유하는 분별 깔때기에 붓고, 이를 EtOAc(5 x 60 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-포르밀-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(24 g, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 254.1(M+H).
단계 B: 비닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 1 M, 102 mL, 102.92 mmol)를 교반된 용액(THF(260 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(21 g, 83.00 mmol))에 -78℃에서 N2하대기하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 1시간 이내에 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 용액(NH4Cl(60 mL)을 함유하는 분별 깔때기에 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 건조하여 목적하는 미정제 생성물 tert-부틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(21 g)를 오일로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: 282.4(M+H).
단계 C: 데쓰-마틴(Dess-Martin) 퍼요오다이난(54g, 128.11 mmol)을 교반된 용액(DCM(240 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(18 g, 64.05 mmol))에 첨가하고 1시간 동안 실온에서 질소 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 여과물을 포화 NaHCO3 용액을 함유하는 분별 깔때기에 붓고 DCM에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 황색 반고체(20 g)를 수득하였다. 상기 반고체를 헥산(100 mL)에 현탁시키고 5분 동안 초음파처리하였다. 백색 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 휘발물을 감압하에 제거하여 미정제 황색 오일로서 수득하였다. 수득된 잔사를 또다른 배치(배치 크기: 3 g의 tert-부틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트)의 미정제 생성물과 합치고 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-에노일)피페리딘-1-카복실레이트(15 g, 65%, 2개 단계)를 오일로서 수득하였다. LCMS: 280.1(M+H).
단계 D: 그럽스(Grubbs) II(1.3 g, 1.61 mmol)를 교반된 용액(톨루엔(탈기됨, 540 mL) 중 tert-부틸 4-(프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-에노일)피페리딘-1-카복실레이트(15 g, 53.76 mmol))에 첨가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 85℃에서 교반하였다. 용매를 농축하고, 생성된 잔사(17.9 g)를 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(10 g, 74%)를 고체로서 수득하였다. LCMS: 252.0(M+H).
단계 E: 혼합물(THF(45 mL) 중 CuCl(532 mg, 5.37 mmol), (S)-Tol-BINAP(3.6 g, 5.37 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(517 mg, 5.37 mmol))를 30분 동안 실온에서 교반하였다. THF(15 mL) 중 비스(피나콜라토)다이보론(11.8 g, 46.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용액(THF(36 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(9 g, 35.85mmol))를 첨가하고 MeOH(2.7 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(110 mL)을 첨가하고, 이어서 나트륨 퍼보레이트(17.9 g, 179.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 격렬히 교반하였다. 생성된 녹색 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 포화 NaHCO3 용액을 함유하는 분별 깔때기에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 tert-부틸(3R)-3-하이드록시-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(5.1 g, 53%)를 고체로서 수득하였다.
단계 F: tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.9 g, 13.0 mmol)를 교반된 용액(건성 DMF(27 mL) 중 아미다졸(817 mg, 12.0 mmol))에 0℃에서 첨가하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. tert-부틸(3R)-3-하이드록시-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2.7 g, 10.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 찬물을 첨가함으로써 희석하고 EtOAc(2 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 이어서, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(3.1 g, 81%)를 고체로서 수득하였다. LCMS: 384.3(M+H).
단계 G: THF(80 mL) 중 용액(tert-부틸(3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(7.4 g, 27.3 mmol), 티타늄(IV) 에톡사이드(22.8 mL, 109.2 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(6.6 g, 54.6 mmol))를 4시간 동안 65℃에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 15분 동안 교반하고 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc(2 x 60 mL)에 의해 세척하고 건조시키고 농축하여 미정제 생성물. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(1E,3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]이미노}-8 아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(3.5g, 53%)를 수득하였다. LCMS: 487.6(M+H).
단계 H: 용액(THF(7 mL) 중 tert-부틸(1E,3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]이미노}-8 아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(745 mg, 1.53 mmol))를 -78℃로 냉각한 후, MeOH(0.07 mL)를 첨가하였다. 리튬 보로하이드라이드(84 mg, 3.83 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 완료시 포화 수성 용액(NH4Cl(10 mL)을 서서히 첨가하여 과량의 보로하이드라이드에 의해 급냉각하고, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)에 의해 희석하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 격렬히 교반한 후, EtOAc(2 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 생성물 tert-부틸(1R,3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]아미노}-8-아자스피로 [4.5]데칸-8-카복실레이트(745 mg)를 무색 점성 물질로서 수득하고 임의의 정제 없이 후속 단계로 진행하였다. LCMS: 489.4(M+H).
단계 I: TBAF 용액(THF 중 1.0 M, 2.3 mL, 2.29 mmol)을 교반된 용액(THF(7 mL) 중 tert-부틸(1R,3R)-3-[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]아미노}-8-아자스피로 [4.5]데칸-8-카복실레이트(745 mg, 1.52mmol))에 실온에서 첨가하고 2시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 처리하고 EtOAc(2 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(구배: 0 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸(1R,3R)-3-하이드록시-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]아미노}-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(315 mg, 55%, 2개 단계)를 고체로서 수득하였다.
단계 J: tert-부틸(1R,3R)-3-하이드록시-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-설핀일]아미노}-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(200 mg, 0.53 mmol)를 용액(TFA/DCM(2 mL, 1:10))에 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 수득된 잔사를 MeOH(0.5 mL)에 용해시키고, 고체 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하ㅣ고 여과하고 여과물을 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 혼합물(DCM 중 10% MeOH)에 의해 마쇄하고, 고체 잔사를 여과해 내었다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 연갈색 점성 고체로서 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나(고정상) 및 DCM 중 0 내지 15% MeOH(이동상))에 의해 정제하여 (R)-N-[(1R,3R)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(79.2 mg, 32%)를 고체로서 수득하였다.
중간체 실시예 P
나트륨 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-다이클로로피리딘-4-티올레이트
단계 A: LiHMDS(THF 중 1 M; 26 mL, 26.99 mmol)를 교반된 용액(THF(64 mL) 중 5,6-다이클로로피리딘-2-아민(2.0 g, 12.27 mmol))에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 동일 온도에서 교반하였다. Boc2O(3.1 mL, 13.49 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 다시 30분 동안 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 차가운 얼음물(20 mL)에 의해 급냉각하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 여과물을 감압하에 제거하여 미정제, 이를 실리카겔 콤비플래시(combiflash) 크로마토그래피(헥산(용리액) 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸(5,6-다이클로로피리딘-2-일)카바메이트(2.8 g, 86%)를 고체로서 수득하였다. LCMS: 207(M+H-56).
단계 B: n-BuLi(THF 중 1.9 M; 4 mL, 7.63 mmol)를 교반된 용액(THF(8 mL) 중 다이이소프로필아민(1.1 mL, 7.63 mmol))에 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액(THF(6 mL) 중 tert-부틸(5,6-다이클로로피리딘-2-일)카바메이트(1.0 g, 3.82 mmol))을 동일 온도에서 첨가하고 -78℃에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 용액(THF(6 mL) 중 요오딘(1.2 g, 4.58 mmol))을 -78℃에서 첨가하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)에 의해 희석하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 유기 부를 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물, 이를 실리카겔 콤비플래시 크로마토그래피(헥산(용리액) 중 3 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸(5,6-다이클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트(0.85 g, 57%)를 고체로서 수득하였다. LCMS: 332.8(M+H-56).
단계 C: DIPEA(9.0 mL, 51.54 mmol)를 교반된 용액(다이옥산(150 mL) 중 tert-부틸(5,6-다이클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트(10.0 g, 25.77 mmol) 및 3-머캅토-프로피온산 메틸 에스터(3.2 mL, 28.35 mmol))에 첨가하고 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 잔트포스(0.75 g, 1.28 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.35 g, 1.54 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 다시 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 예열된 오일조에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(2 x 80 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시키고 미정제물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산(용리액) 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 3-((6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(8.1 g, 82%)를 수득하였다. LCMS: 381.0(M+H).
단계 D: NaOEt(EtOH 중 21 중량%; 4.7 mL, 14.47 mmol)를 교반된 용액(THF(50 mL) 중 메틸 3-((6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(5.0 g, 13.16 mmol))에 0℃에서 첨가하고 40분 동안 동일 온도에서 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 농축하고 미정제물을 DCM(20 mL), 다이에틸 에터(20 mL) 및 펜탄(40 mL)에 의해 0℃에서 마쇄하고, 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 목적하는 나트륨 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-다이클로로피리딘-4-티올레이트(3.98 g, 94%)를 고체로서 수득하였다. UPLC: 293.0(M+H).
중간체 실시예 Q
(1R
*
,5R
*
,6S
*
)-8-옥사-3-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-6-
아민
단계 A: rel-(1S*,5R*,6R*)-3-(tert-부톡시카보닐)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복시산(365 mg, 1.42 mmol)을 tert-부탄올(7 mL)에 의해 희석하고, 트라이에틸아민(395 μL, 2.84 mmol)을 첨가하고 다이페닐포스포릴 아자이드(336 μL, 1.56 mmol)를 적가하였다. 30분 동안 교반 후, 반응 생성물을 93℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉각하고 DCM 및 10% 나트륨 카보네이트에 의해 희석하였다. 층을 분리하고 DCM을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 물질을 실리카겔(용리: 10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(1S*,5S*,6R*)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(144 mg, 0.44 mmol, 31% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1S*,5S*,6R*)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(146 mg, 0.45 mmol)를 DCM(2 mL)에 의해 희석하고, 이어서 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 반응 생성물을 농축하여 (1R*,5R*,6S*)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-아민(57 mg, 0.45 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
중간체 실시예 R
2-(피페리딘-4-일)프로판-2-아민
tert-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(260 mg, 1.07 mmol)를 DCM(3 mL)에 의해 희석하고, 이어서 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 생성물을 농축하여 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-아민(140 mg, 0.98 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
중간체 실시예 S
(S)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올
단계 A: (S)-피롤리딘-2-일메탄올(0.79 g, 7.8 mmol)을 용액(DMSO(4 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(1.0 g, 3.9 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE에 의해 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 (S)-(1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(1.2 g, 91% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 339.0.
단계 B: 잔트포스(0.21 g, 0.35 mmol), 칼륨 에탄티오에이트(0.40 g, 3.5 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.19 g, 0.21 mmol)을 용액(다이옥산(15 mL) 중 (S)-(1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(1.2 g, 3.5 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 (S)-S-(3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일) 에탄티오에이트(0.90 g, 89% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 287.1.
단계 C: 암모늄 하이드록사이드(0.70 mL, 13 mmol)를 용액(THF(15 mL) 중 (S)-S-(3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일) 에탄티오에이트(0.90 g, 3.1 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물을 잔사에 첨가하였다. 물을 1 N HCl을 사용하여 pH 약 5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기물을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 (S)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(0.44g, 57%)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 245.1.
중간체 실시예 T
4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드
4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드를 중간체 실시예 S에 따라 제조하되, 티오모르폴린 1,1-다옥사이드로 (S)-피롤리딘-2-일메탄올을 대체하였다(단계 A).
중간체 실시예 U
1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페리딘-4-올
단계 A: 피페리딘-4-올(0.39 g, 3.9 mmol)을 용액(DMSO(2 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(0.50 g, 1.9 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기물을 물(3 x) 및 염수에 의해 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피페리딘-4-올을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 339.0.
단계 B: 잔트포스(0.062 g, 0.11 mmol), 휘니그 염기(0.37 mL, 2.1 mmol), 2-에틸헥실 3-머캅토프로파노에이트(0.23 g, 1.1 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.058 g, 0.064 mmol)을 용액(다이옥산(2 mL) 중 1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피페리딘-4-올(0.36 g, 1.1 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. THF(5 mL) 및 나트륨 에탄올레이트(0.34 g, 1.1 mmol)를 잔사에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 DCM에 의해 희석하고 10분 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 물질을 물에 넣고 NaOH에 의해 염기성이 되게 하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 1 M HCl에 의해 산성화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페리딘-4-올(0.10 g, 38%)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 245.1.
중간체 실시예 V
1-(4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
1-(4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온을 중간체 실시예 U에 따라 제조하되, 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온으로 피페리딘-4-올을 대체하였다(단계 A).
중간체 실시예 W
나트륨 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-티올레이트
단계 A: 모르폴린(0.34 g, 3.9 mmol)을 용액(DMSO(2 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(0.50 g, 1.9 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 물(3 x) 및 염수에 의해 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피페리딘-4-올(0.5g, 79%)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 325.0.
단계 B: 잔트포스(0.089 g, 0.15 mmol), 휘니그 염기(0.54 mL, 3.1 mmol), 2-에틸헥실 3-머캅토프로파노에이트(0.34 g, 1.5 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.085 g, 0.092 mmol)을 용액(다이옥산(2 mL) 중 4-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(0.50 g, 1.5 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. THF(5 mL) 및 나트륨 에탄올레이트(0.50 g, 1.5 mmol)를 잔사에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 DCM에 의해 희석하고 10분 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 DCM에 다시 구획화하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를DCM에 의해 세척하여 미정제 나트륨 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-티올레이트를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 X
1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-올을 중간체 실시예 W에 따라 제조하되, 3-피롤리딘올(0.32 mL, 3.9 mmol)로 모르폴린을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 Y
나트륨 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-티올레이트
단계 A: 잔트포스(0.13 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.12 g, 0.13 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.79 mL, 4.4 mmol) 및 2-에틸헥실 3-머캅토프로파노에이트(0.48 g, 2.2 mmol)를 용액(다이옥산(4 mL) 중 (3,4-다이클로로피리딘-2-일)메탄올(0.39 g, 2.2 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(20 내지 80% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.43 g, 1.2 mmol, 55% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 360.2.
단계 B: 나트륨 에탄올레이트(0.426 g, 1.31 mmol)를 용액(THF(10 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.43 g, 1.19 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 고체를 MTBE에 슬러리화시키고 여과하였다. 고체를 MTBE로 추가 세척하여 나트륨 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-티올레이트(0.158 g, 66.9% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 176.1.
중간체 실시예 Z
나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트
단계 A: (S)-피롤리딘-3-일메탄올(0.39 g, 3.9 mmol)을 용액(DMSO(2 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(0.50 g, 1.9 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE에 의해 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 (S)-(1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올(0.51 g, 78% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 339.0.
단계 B: 잔트포스(0.087 g, 0.15 mmol), Pd2(dba)3(0.083 g, 0.090 mmol) 및 2-에틸헥실 3-머캅토프로파노에이트(0.33 g, 1.5 mmol)를 용액(다이옥산(4 mL) 중 (S)-(1-(3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올(0.51 g, 1.5 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 GF/F 종이를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(20 내지 80% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.52 g, 80% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 429.2.
단계 C: 나트륨 에탄올레이트(0.39 g, 1.2 mmol)를 용액(THF(10 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.52 g, 1.2 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 여과하고 고체를 MTBE로 세척하여 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트(0.10 g, 34% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 245.1.
중간체 실시예 AB
나트륨(S)-3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트
나트륨(S)-3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트를 중간체 실시예 Z에 따라 제조하되,(S)-(-)-3-하이드록시피롤리딘으로(S)-피롤리딘-3-일메탄올을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 AC
3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올
3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3,4-다이클로로-2-메틸피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 159.6.
중간체 실시예 AD
2-아미노피리딘-3-티올
2-아미노피리딘-3-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-브로모-2-피리딘아민으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 127.1.
중간체 실시예 AE
6-클로로-2-메틸피리딘-3-티올
6-클로로-2-메틸피리딘-3-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-브로모-6-클로로-2-메틸피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 160.1.
중간체 실시예 AF
6-아미노-2-클로로피리딘-3-티올
6-아미노-2-클로로피리딘-3-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 2-아미노-5-브로모-6-클로로피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 161.1.
중간체 실시예 AG
2-클로로-6-메틸피리딘-3-티올
2-클로로-6-메틸피리딘-3-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 160.1.
중간체 실시예 AH
(R)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올
(R)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올을 중간체 실시예 E에 따라 제조하되,(R)-3-피롤리딘-3-일-메탄올로 피롤리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 245.1.
중간체 실시예 AI
(R)-1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
(R)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올을 중간체 실시예 E에 따라 제조하되,(R)-(+)-3-피롤리딘올로 피롤리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 AJ
(R)-N-((S)-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-
메틸프로판
-2-
설핀아미드
2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 A: tert-부틸 1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.0 g, 3.32 mmol) 및(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.21 g, 10.0 mmol)를 THF(10 mL)에 넣었다. Ti(OEt)4(4.87 mL, 23.23 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 65℃로 2일 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 EtOAc에 이어서 물을 첨가하였다. 고체를 여과해 내고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계 B: tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.32 g, 3.26 mmol)를 THF(15 mL)에 넣고 -45℃로 냉각하였다. NaBH4(0.19 g, 4.89 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 25 mL)에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔(DCM 중 0 내지 5% MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하였다. 제1 용리 피크를 채집하여 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(500 mg, 1.23 mmol, 38% 수율)를 수득하였다.
단계 C: tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(500 mg, 1.23 mmol)를 DCM(1 mL)에 넣고 0℃로 냉각하였다. TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응 생성물을 45분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 물질을 그대로 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 307.1.
중간체 실시예 AK
6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트
6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-올(20 g, 110 mmol)을 DMF(200 mL)에 부분 용해시키고, 트라이에틸아민(18.4 mL, 132 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(24.4 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 반응 생성물을 물(1.5 L)에 붓고 15분 동안 격렬히 교반하고 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(37.4 g, 102 mmol, 93% 수율)를 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 367.0(M+H).
중간체 실시예 AL
tert
-부틸(R)-1'-(((R)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-1',3'-
다이하이드로스피로
[
아제티딘
-3,2'-인덴]-1-카복실레이트
단계 A: tert-부틸 3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(1 g, 5.49 mmol)를 THF(15 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. N-Li티오헥사메틸다이실라잔(6.86 mL, 6.86 mmol)을 용액에 적가하였다. 용액(THF(2 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-요오도벤젠(1.79 g, 6.04 mmol))을 혼합물에 주사기를 통해 질소하에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 생성물을 포화 NH4Cl에 의해 냉각하고 EtOAc(2 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 80 g 실리카겔 컬럼 및EtOAc/헥산 10 내지 70%(용매계)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-시아노-3-(2-요오도벤질)아제티딘-1-카복실레이트(1.7 g, 4.27 mmol, 78% 수율)를 오일로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =399.1.
단계 B: tert-부틸 3-시아노-3-(2-요오도벤질)아제티딘-1-카복실레이트(1.6 g, 4.0 mmol)를 THF(40 mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. 헥산 중 n-부틸 리튬(1.9 mL, 4.8 mmol) 용액을 반응 생성물에 질소하에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 2시간 동안 유지시키고 실온으로 가온 하고 포화 NH4Cl 용액에 의해 급냉각하였다. 생성물을 EtOAc에 의해 추출하고 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 40 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 60%)에 의해 정제하여 tert-부틸 1'-옥소-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.73 g, 2.7 mmol, 66% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =274.1.
단계 C: tert-부틸 1'-옥소-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.72 g, 2.63 mmol)를 테트라에톡시티타늄(2.50 mL, 18.4 mmol)에 현탁하고, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.958 g, 7.90 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 오일조에서 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(20 mL)에 의해 희석하였다. 염수(50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 반응 생성물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 형성된 고체를 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL)에 의해 1회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 잔사를 수득하였다. 생성된 잔사를 40 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 20 내지 80%)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,E)-1'-((tert-부틸설핀일)이미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.82 g, 2.18 mmol, 83% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =377.2.
단계 D: tert-부틸(R,E)-1'-((tert-부틸설핀일)이미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.10 g, 0.27 mmol)를 THF(3 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. NaBH4(0.030 g, 0.80 mmol)를 혼합물에 분할 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 3시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl에 의해 급냉각하고 EtOAc(2 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 혼합물 10 내지 80%)에 의해 정제하여 제1 피크를 채집하여 tert-부틸(R)-1'-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.032 g, 0.085 mmol, 32% 수율)를 수득하고, 제2 피크를 채집하여 tert-부틸(S)-1'-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.025 g, 0.066 mmol, 25% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =379.2.
중간체 실시예 AM
tert
-부틸(S)-1'-(((R)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-1',3'-
다이하이드로스피로
[
아제티딘
-3,2'-인덴]-1-카복실레이트
상기 화합물을 중간체 실시예 AL에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하되, 단계 D에서 제2 용리 피크를 채집하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =379.2.
중간체 실시예 AN
tert
-부틸(S)-8-
(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)스피로
[
바이사이클로[4.2.0]옥탄
-7,4'-피페리딘]-1,3,5-트라이엔-1'-카복실레이트
단계 A: 2-(2-요오도페닐)아세토니트릴(1.3 mL, 10 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 광유 중 NaH(1.0 g, 26 mmol) 60% 현탁액을 용액에 분할 첨가하고 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트(3.0 g, 12 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 염수(25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 잔사, 이를 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5 내지 70%)에 의해 정제하였다. 제2 용리 피크를 채집하여 tert-부틸 4-(2-요오도페닐)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(1.8 g, 4.9 mmol, 48% 수율)를 오일로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =413.
단계 B: 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H, 2.4 mL, 2.4 mmol)(DCM 중 1 M 용액)을 -78℃의 차가운 용액(tert-부틸 4-시아노-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.9 g, 2.2 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 추가의 DIBAL-H를 첨가하고, 반응 생성물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 2 M HCl 용액에 의해 급냉각하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 포화 NaHCO3 용액에 의해 세척하고 건조시키고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 40 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 5 내지 60%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-포르밀-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.35 g, 0.84 mmol, 39% 수율) m/z(esi/APCI) M+1 =416.0.
단계 C: tert-부틸 4-포르밀-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.088 g, 0.21 mmol)를 THF(3 mL)에 용해시키고,(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.027 g, 0.22 mmol) 및 테트라에톡시티타늄(0.058 mL, 0.42 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 염수(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. EtOAc(10 mL)를 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼(12 gm)(EtOAc/헥산 0 내지 60%)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-4-(((tert-부틸설핀일)이미노)메틸)-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.067 g, 0.13 mmol, 61.0% 수율)를 오일로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =519.1.
단계 D: tert-부틸(R,Z)-4-(((tert-부틸설핀일)이미노)메틸)-4-(2-요오도페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.067 g, 0.13 mmol)를 THF(2 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. sec-부틸 리튬(0.18 mL, 0.26 mmol)(사이클로헥산 중 1.4 M 용액)을 상기 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl에 의해 급냉각하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 5 mL)의해 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 70%) 에 의해 정제하여 제1 피크를 채집하여 tert-부틸(S)-8-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1,3,5-트라이엔-1'-카복실레이트(0.021 g, 71%)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =393.1.
중간체 실시예 AO
tert
-부틸(R)-8-
(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)스피로
[
바이사이클로[4.2.0]옥탄
-7,4'-피페리딘]-1,3,5-트라이엔-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-8-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1,3,5-트라이엔-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 AN에 따라 제조하되, 단계 D에서 제2 피크를 채집하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =393.1.
중간체 실시예 AP
(S)-5,7-
다이하이드로스피로
[
사이클로펜타[b]피리딘
-6,4'-피페리딘]-5-
아민
트라이
-HCl 염
단계 A: 2-클로로피리딘(458 mL, 4.84 mmol)을 건성 THF(15 mL)에 용해시키고, 용액을 -70℃로 IPA/드라이아이스 조에서 냉각하였다. 리튬 다이이소프로필아미드(LDA, 2.75 mL, 5.50 mmol)를 혼합물에 적가하고, 반응 생성물을 -60℃로 가온하고 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(3 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 4.40 mmol)를 혼합물에 첨가하고 -60℃에서1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 EtOAc와 물 사이에 구획화하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고 농축하였다. 생성된 잔사를 40 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 80%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.06 g, 3.11 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.06 g, 3.11 mmol)를 DCM(8 mL)에 용해시키고, DMP(2.64 g, 6.22 mmol)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 10% 나트륨 바이설파이트 용액에 의해 급냉각하였다. 유기 층을 분리하고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수에 의해 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 10 내지 100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(0.31 g, 0.92 mmol, 29% 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 4-(2-클로로니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(8.13 g, 24.0 mmol)를 압력 관 내의 메시틸렌(70 mL)에 용해시켰다. 트라이사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.884 g, 2.40 mmol), 다이아세톡시팔라듐(0.269 g, 1.20 mmol), 피발산(0.735 g, 7.20 mmol) 및 세슘 카보네이트(15.6 g, 48.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 질소 기체를 5분 동안 반응 혼합물에 발포하고, 관을 밀폐하고 140℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50 mL)에 의해 희석하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 사용하여 여과하고 EtOAc에 의해 수회 세척하였다. 여과물을 진공하에 증발시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 330 g 실리카 컬럼(EtOAc/헥산 20 내지 80%)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(2.23 g, 7.37 mmol, 31% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =303.1.
단계 D: tert-부틸 5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(2.23 g, 7.375 mmol)를 테트라에톡시티타늄(6.98 mL, 51.62 mmol)에 현탁하고, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.68 g, 22.12 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 90℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(250 mL)를 첨가하고 염수(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반한 후, 이를 여과하여 형성된 침전물을 제거하였다. EtOAc 층을 분리하고 염수에 의해 2회 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 120 g 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 100%)에 의해 정제하였다. 제2 용리 피크를 채집하여 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(2.8 g, 6.90 mmol, 94% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =406.2.
단계 E: tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.15 g, 0.37 mmol)를 바이알 내의 THF(2 mL)에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각하고 THF 중 2 M LiBH4(0.28 mL, 0.55 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 생성물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl에 의해 급냉각한 후, EtOAc(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(24 gm 실리카 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 80%)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.11 g, 0.27 mmol, 73% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =408.2.
단계 F: tert-부틸(S)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(3.45 g, 8.46 mmol)를 DCM(10 mL) 중 용해시키고, 여기에 다이옥산 중 용액(4 mL) 4 M HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에터(100 mL)를 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하여 (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(1.62 g, 7.97 mmol, 94% 수율)을 고체 트라이-HCl 염으로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =204.1.
중간체 실시예 AQ
tert
-부틸(R)-5-(((R)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-5,7-
다이하이드로스피로
[
사이클로펜타[b]피리딘
-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 AP에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 E에서 제2 용리 피크를 채집하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =408.2.
중간체 실시예 AR
tert
-부틸(S)-(1'-(6-
머캅토피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트
단계 A: (S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 다이하이드로클로라이드(3 g, 10.9 mmol)를 1,4-다이옥산(36.3 mL, 10.9 mmol)에 현탁하고, 트라이에틸아민(4.56 mL, 32.7 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반 후, 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(3.42 g, 10.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸 3-머캅토프로파노에이트(1.31 g, 10.9 mmol), Pd(OAc)2(0.245 g, 1.09 mmol) 및 잔트포스(1.26 g, 2.18 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고 질소를 반응 혼합물에 2분 동안 발포하였다. 반응 생성물을 90℃로 밤새 가열하고, 이를 실온으로 냉각하고 EtOAc(30 mL)와 혼합하고 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(80 g)(MeOH/DCM 2 내지 20%)에 의해 정제하여 메틸(S)-3-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(1.6 g, 3.56 mmol, 33% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =450.2.
단계 B: 메틸(S)-3-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(1.6 g, 3.6 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(TEA, 0.99 mL, 7.1 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP, 0.043 g, 0.36 mmol) 및 Boc 무수물(0.91 mL, 3.9 mmol)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 물(30 mL)에 의해 급냉각하고 DCM(30 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼(80 g)(EtOAc/헥산 10 내지 80%)에 의해 정제하여 메틸(S)-3-((2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(0.48 g, 0.87 mmol, 25% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =550.2.
단계 C: 메틸(S)-3-((2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(0.48 g, 0.87 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고, 나트륨 에탄올레이트(0.65 mL, 1.75 mmol)(에탄올 중 21% 용액)를 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 15 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를(40 g) 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 10 내지 100%)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1'-(6-머캅토피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(0.321 g, 0.69 mmol, 79% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =464.2.
중간체 실시예 AS
나트륨 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-티올레이트
단계 A: 교반된 용액(DMSO(5 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(1.0 g, 3.89 mmol))에 2-아미노에탄-1-올(0.47 mL, 7.78 mmol)에 첨가하고 70℃에서16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2-((3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올(820 mg, 70% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 298.8.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(5 mL) 중 2-((3-클로로-4-요오도피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올(500 mg, 1.67 mmol) 및 메틸 3-머캅토프로파노에이트(0.2 mL, 1.84 mmol))에 DIPEA(0.6 mL, 3.35 mmol)을 첨가하고 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 잔트포스(48 mg, 0.08 mmol) 및 Pd(OAc)2(23 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고 다시 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 관 내의 예열된 오일조에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트에 의해 세척하였다. 용매를 증발시키고, 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 3-((3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(460 mg, 94% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 290.9.
단계 C: 교반된 용액(THF(10 mL) 중 3-((3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(500 mg, 1.72 mmol))에 NaOEt(EtOH 중 21 중량%)(1.5 mL, 2.06 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제물을 DCM에 의해 마쇄하고 고체 침전물을 여과하여 나트륨 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-티올레이트(350 mg, 90% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 205.1.
중간체 실시예 AT
아미노-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-5-
카보니트릴
다이하이드로클로라이드
단계 A: 교반된 용액(DMF(50 mL) 중 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(5.0 g, 30.12 mmol))에 NaH(파라핀 중 60 중량%)(3.61 g, 90.36 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민(8.89 g, 33.13 mmol))에 0℃에서 분할 첨가하고 실온에서 다시 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉각하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 1'-벤질-5-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(2 g, 20% 수율)을 액체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 325.9.
단계 B: 교반된 용액(DCE(20 mL) 중 1'-벤질-5-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(2.0 g, 6.15 mmol))에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(3.49 g, 24.61 mmol)를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제물을 MeOH(20 mL)에 용해시키고 80℃에서 1시간 동안 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 5-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 하이드로클로라이드(1.45 g, 미정제물)을 점착성 액체로서 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 236.1.
단계 C: 교반된 용액(DCM(15 mL) 중 5-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 하이드로클로라이드(1.45 g, 6.17 mmol))에 트라이에틸아민(3.43 mL, 24.68 mmol) 및 Boc 무수물(2.12 mL, 9.25 mmol) 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(400 mg, 19% 수율, 2개 단계)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 336.3.
단계 D: 교반된 용액(DMF(10 mL) 중 tert-부틸 5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.4 g, 4.14 mmol))에 Zn(CN)2(982.0 mg, 8.35 mmol) 및 아연 분말(55.0 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기한 후, 트릭시포스(trixiephos)(383.0 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 이어서 Pd(OAc)2(232.0 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고, 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-시아노-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(250 mg, 18% 수율)를 점성 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 326.3.
단계 E: 교반된 용액(티타늄(IV) 에톡사이드(1.62 mL, 7.66 mmol) 중 tert-부틸 5-시아노-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(500 mg, 1.53 mmol))에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(204.5 mg, 1.68 mmol)를 첨가하고 90℃에서1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수에 붓고 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과해 내었다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 tert-부틸 1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(600 mg, 미정제물)를 점착성 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 430.3.
단계 F: 교반된 용액(MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(600.0 mg, 1.39 mmol))에 NaBH4(105.8 mg, 2.79 mmol)를 -10℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(430 mg, 71% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 432.1.
단계 G: 교반된 용액(MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 1-(((R)-tert-부틸설핀일) 아미노)-5-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(430.0 mg, 0.99 mmol))에 0℃에서 다이옥산(3 mL) 중 4 M HCl을 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 3-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(250 mg, 84% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 228.4.
중간체 실시예 AU
tert
-부틸(S)-5-(((R)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-2-
메틸
-5,7-
다이하이드로스피로
[
사이클로펜타[b]피리딘
-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
단계 A: 혼합물(톨루엔(800 mL) 중 사이클로펜탄-1,3-다이온(20.0 g, 204.08 mmol), 부트-3-엔-2-온(26.78 mL, 306.12 mmol), 분자 체 4Å(100 g) 및 NH4OAc(31.42 g, 408.16 mmol))를 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 층을 통해 여과하고 농축하고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-5-온(6.0 g, 20% 수율)을 액체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 148.3.
단계 B: 교반된 용액(DMF(60 mL) 중 2-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-5-온(5.0 g, 34.01 mmol))에 NaH(파라핀 중 60 중량%)(4.0 g, 102.04 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(7.31 g, 27.21 mmol)를 0℃에서 분할 첨가하고 다시 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉각하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고, 미정제물을 실리카겔(DCM 중 0 내지 15% MeOH)에 의해 정제하여 1'-벤질-2-메틸스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온(1.2 g, 11% 수율)을 액체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 306.9.
단계 C: 교반된 용액(에탄올(15 mL) 중 1'-벤질-2-메틸스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온(400.0 mg, 1.31 mmol))에 암모늄 포르메이트(247.14 mg, 3.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 Pd/C(200 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 정화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2-메틸스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 217.2.
단계 D: 교반된 용액(DCM(10 mL) 중 2-메틸스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온(280.0 mg, 1.29 mmol))에 트라이에틸아민(0.72 mL, 5.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 Boc 무수물(0.45 mL, 1.94 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-메틸-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(200 mg, 48% 수율, 2개 단계)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 317.2.
단계 E: tert-부틸 2-메틸-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(400 mg, 1.26 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(460.21 mg, 3.80 mmol)를 티타늄(IV) 에톡사이드(866.20 mg, 3.79 mmol) 90℃에서 첨가하고 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수에 부었다. 15분 동안 교반 후, 침전된 고체를 여과해 내고, 액체 부를 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410 mg, 77% 수율)를 점착성 액체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 420.2.
단계 F: 용액(MeOH(10 mL) 중 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410 mg, 0.98 mmol))에 0℃에서 NaBH4(185 mg, 4.89 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 이어서 분취 HPLC(키랄팩(Chiralpak) IG(21.0 x 250 mm), 5μ, n-헥산/EtOH/IPA : 80/20/0.1, 21.0 mL/분, 20 분, 276 nm, MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸(R)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(40 mg, 10% 수율)를 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 422.4.
중간체 실시예 AV
tert
-부틸(R)-5-(((R)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-2-
메틸
-5,7-
다이하이드로스피로
[
사이클로펜타[b]피리딘
-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 AU에 따라 제조하되, 단계 F에서 제2 피크를 채집하였다. m/z(esi) M+1 = 422.5.
중간체 실시예 AW
3-
메톡시
-5,7-
다이하이드로스피로
[
사이클로펜타[b]피리딘
-6,4'-피페리딘]-5-
아민
하이드로클로라이드
단계 A: 교반된 용액(ACN(30 mL) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-3-올(5.0 g, 24.16 mmol) 및 K2CO3(5.0 g, 36.25 mmol))에 MeI(1.65 mL, 26.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 용액(0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-브로모-2-클로로-5-메톡시피리딘(3.48 g, 65% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 223.9.
단계 B: 교반된 용액(THF(55 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(3.89 g, 17.12 mmol))에 iPrMgBr(19.76 mL, THF 중 1.3 M, 25.68 mmol)을 0℃에서 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-메톡시피리딘(5.68 g, 25.68 mmol)을 0℃에서 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 부를 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(2.157 g, 83% 수율)를 점성 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 371.4.
단계 C: 교반된 용액(DCM(16 mL) 중 tert-부틸 4-((2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 2.97 mmol))에 데쓰-마틴 퍼요오디난(1.89 g, 4.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 3시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액에 의해 급냉각하고 DCM에 의해 추출하였다. 유기 층을 1 N NaOH 용액에 의해 세척하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(860 mg, 78% 수율)를 오일로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 369.1.
단계 D: 아르곤하에 화염-건조된 밀폐 관에 메시틸렌(20 mL) 중 트라이사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트(145 mg, 0.39 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(44 mg, 0.19 mmol), 피발산(121 mg, 1.18 mmol), 세슘 카보네이트(1.54 g, 4.72 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.45 g, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고 140℃에서48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(등록상표) 층을 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-메톡시-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.84 g, 64% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 333.2.
단계 E: 교반된 용액(티타늄(IV) 에톡사이드(2.2 mL, 10.38 mmol) 중 tert-부틸 3-메톡시-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(575 mg, 1.73 mmol))에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(629 mg, 5.19 mmol)을 첨가하고 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 의해 희석하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 격렬히 교반한 후, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc에 의해 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 유기 층을 농축하고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 반고체(0.64 g, 84% 수율)로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 437.2.
단계 F: 교반된 용액(MeOH(10 mL) 중 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(590 mg, 1.35 mmol))에 나트륨 보로하이드라이드(256 mg, 6.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 올렸다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 서서히 첨가하여 반응 생성물을 급냉각하고 MeOH를 증발시키고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.58 g, 97% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 437.9.
단계 G: 교반된 용액(MeOH(12 mL) 중 tert-부틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(600 mg, 1.37 mmol))에 다이옥산-HCl(4 M; 12 mL)을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 하이드로클로라이드(418 mg, 99% 수율)를 고체로서 수득하였다. 미정제물을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 234.3.
중간체 실시예 AX
tert
-부틸(R)-1-(((S)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-6-
클로로
-1,3-
다이하이드로스피로
[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
단계 A: 교반된 용액(DMF(40 mL) 중 6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(2.0 g, 12.05 mmol))에 NaH(광유 중 60%)(1.45 g, 36.14 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(3.06 g, 13.25 mmol)를 분할 첨가하고, 혼합물을 60℃에서16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 염수 용액에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제, 이를 실리카겔(EtOAc/헥산) 용액에 의해 정제하여 1'-벤질-6-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.55 g, 40% 수율)을 오일로서 수득하였다. m/z(esi) M+1: 325.9.
단계 B: 교반된 용액(다이클로로에탄(DCE; 24 mL) 중 1'-벤질-6-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.55 g, 4.78 mmol))에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.55 mL, 14.34 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, DCE를 감압하에 증발시키고, MeOH(24 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. MeOH를 증발 건조시켜 6-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.13 g, 미정제물)을 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1: 236.2.
단계 C: 교반된 용액(DCM(20 mL) 중 6-클로로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.13 g, 4.79 mmol))에 TEA(2.66 mL, 19.16 mmol)에 이어서 Boc 무수물(1.65 mL, 7.19 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 증발 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.3 g, 81%, 2개 단계 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1: 336.3.
단계 D: 용액(THF(15 mL) 중 tert-부틸 6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(800 mg, 2.38 mmol), 티타늄(IV) 에톡사이드(1.99 mL, 9.5 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(577.5 mg, 4.76 mmol))를 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물에 의해 급냉각하였다. 화합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-6-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(861 mg, 94% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1: 438.8.
단계 E: 교반된 용액(MeOH(20 mL) 중 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-6-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 2.28 mmol))에 나트륨 보로하이드라이드(43 mg, 11.42 mmol)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 서서히 첨가하여 과량의 보로하이드라이드로 급냉각하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 희석하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 격렬히 교반한 후, EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 부를 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제, 이를 순상 분취 HPLC 정제(키랄팩 IC(20.0 x 250 mm), 5μ, 헥산/EtOH/iPrNH2 80/20/0.1, 1.0 mL/분)에 의해 정제하여 피크 1을 채집하여 tert-부틸(R)-1-(((S)-tert-부틸설핀일)아미노)-6-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(528 mg, 51% 수율)를 수득하였다. m/z(esi) M+1: 441.2.
중간체 실시예 AY
tert
-부틸(S)-1-(((S)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-6-
클로로
-1,3-
다이하이드로스피로
[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
상기 화합물을 중간체 실시예 AX에 따라 제조하되, 단계 E에서, 피크 2에서 채집하여 tert-부틸(S)-1-(((S)-tert-부틸설핀일)아미노)-6-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 수득하였다. m/z(esi) M+1: 441.2.
중간체 실시예 AZ
tert
-부틸(S)-1-(((R)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-5-
메틸
-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
단계 A: 교반된 용액(DMF(80 mL) 중 5-메틸-2, 3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(4.0 g, 27.39 mmol))에 NaH(광유 중 60% 분산액, 1.97 g, 82.19 mmol)를 0℃에서 분할 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(8.09 g, 30.13 mmol)를 반응 혼합물에 분할 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 염수에 의해 희석하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 부를 합치고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1'-벤질-5-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(4.0 g, 48% 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 305.6.
단계 B: 교반된 용액(DCE(100 mL) 중 1'-벤질-5-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(5.0 g, 16.37 mmol))에 클로로에틸 클로로포르메이트(6.97 g, 49.11 mmol)를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 MeOH(100 mL)를 첨가하고 75℃에서1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 5-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(3.5 g, 미정제물)을 액체로서 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi) M+1 = 215.9.
단계 C: 교반된 용액(DCM(35 mL) 중 5-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(3.5 g, 16.27 mmol))에 트라이에틸 아민(9.07 mL, 65.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. Boc 무수물(5.61 mL, 24.42 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(520 mg, 68% 수율, 2개 단계)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 316.2.
단계 D: tert-부틸 5-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.9 gm, 6.03 mmol) 및(R)-(+)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.19 g, 18.09 mmol)를 따뜻한(100℃) 티타늄(IV) 에톡사이드(4.12 g, 18.09 mmol)에 첨가하고 100℃에서 19시간 동안 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수에 붓고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과해 내고, 액체 부를 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸-설핀일)이미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.25 g, 49% 수율)를 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 418.9.
단계 E: 0℃의 용액(MeOH(30 mL) 중 tert-부틸(R,E)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로-스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.3 g, 3.10 mmol))에 나트륨 보로하이드라이드(470 mg, 12.42 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(310 mg, 24% 수율)(m/z(esi) M-1 = 419.3).
중간체 실시예 BA
tert
-부틸(R)-1-(((R)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-5-
메틸
-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-5-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 AZ에 따라 제조하되, 단계 E에서 제2 피크를 채집하였다. (m/z(esi) M-1 = 419.3).
중간체
실시예
BC
3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드
단계 A: 교반된 용액(THF(100 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-플루오로피리딘(5.0 g, 22.02 mmol))에 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 1.5 M)(15 mL)을 0℃에서 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF(50 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(9.2 mL, 44.05 mmol)를 0℃에서 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드 용액에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고 여과하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 tert-부틸 4-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(7.0 g, 89% 수율)를 연황색 점성 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 359.3.
단계 B: 교반된 용액(DCM(25 mL) 중 tert-부틸 4-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(2.7 g, 6.14 mmol))에 DMP(4.7 g, 11.31 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트(30 mL)에 의해 급냉각하고 DCM에 의해 추출하였다. 유기 부를 2 M NaOH 용액에 의해 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.8 g, 67% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 357.2.
단계 C: 교반된 용액(1,3,5 메시틸렌(10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(2 g, 5.61 mmol))에 PCy3H.BF4(210 mg, 0.56 mmol), tBuCOOH(172 mg, 1.68 mmol) 및 Cs2CO3(2.2 g, 6.74 mmol)을 실온에서 첨가하고 N2 벌룬(balloon)에 의해 5분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)2(70 mg, 0.28 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 다시 N2 벌룬에 의해 탈기하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉각하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-플루오로-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 56% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 321.2.
단계 D: 교반된 용액(Ti(OEt)4(2.5 mL, 9.37 mmol) 중 tert-부틸 3-플루오로-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 3.12 mmol))에 R-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.8 g, 6.25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 과량의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 소결된 깔때기를 통해 여과하고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 76% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 424.0.
단계 E: 교반된 용액(메탄올(50 mL) 중 tert-부틸(R,Z)-5-((tert-부틸설핀일)이미노)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.1 g, 2.6 mmol))에 NaBH4(400 mg, 10.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 의해 급냉각하고 증발시키고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(800 mg, 72% 수율)의 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 426.1.
단계 F: 교반된 용액(MeOH(4 mL) 중 tert-부틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(700 mg, 1.6 mmol))에 HCl(1,4-다이옥산 중 4 M)(5 mL)을 0℃에서 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4' 피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(480 mg, 99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 222.1.
중간체 실시예 BD
tert-부틸((4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트
단계 A: 용액(THF(50 mL) 중 비닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M)(107 mL, 107 mmol))이 담긴 500 mL 2목 플라스크에 0℃에서 다이클로로(클로로메틸)(메틸)실란(5 g, 30.58 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 과량의 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 의해 서서히 급냉각하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)에 의해 추출하고 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 (클로로메틸)(메틸)다이비닐실란(2.6 g 미정제)을 연황색 오일로서 수득하였다. 미정제물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 현탁액(DMF(15 mL) 중 (클로로메틸)(메틸)다이비닐실란(2)(2.5 g, 17.48 mmol), 칼륨 프탈이미드(3.5 g, 19.2 mol) 및 칼륨 요오다이드(0.29 g, 1.74 mmol))를 80℃에서 16시간 동안 N2 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 서서히 냉각하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)에 의해 추출하고 염수(100mL)에 의해 세척하고 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제, 이를 순상 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: 헥산 중 5 내지 8% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((메틸다이비닐실릴) 메틸) 이소인돌린-1, 3-다이온을 연황색 오일(2.0 g, 25%; 2개 단계)로서 수득하였다.
단계 C: 용액(THF(1 mL) 중 9-BBN(THF 중 0.5 M)(54.6 mL, 27.3 mmol) 및 2-((메틸다이비닐실릴) 메틸) 이소인돌린-1,3-다이온(2 g, 7.81 mmol))을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(2 mL)에 이어서 수용액(NaOH(3 M)(6 mL)으로 실온에서 순차적으로 처리하였다. 수성 용액(H2O2(30%)(6 mL)을 15분 이내에 0℃에서 적가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고 수성 층을 DCM에 의해 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 건조시켰다. 생성된 잔사를 순상 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: 헥산 중 75 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((비스(2-하이드록시에틸)(메틸)실릴) 메틸)이소인돌린-1,3-다이온을 백색 고체(240 mg, 11%)로서 수득하였다.
단계 D: 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.4 mL, 5.98 mmol) 및 TEA(1.37 mL, 9.52 mmol)를 -20℃에서 교반된 용액(DCM(500 mL) 중 2-((비스(2-하이드록시에틸)(메틸)실릴)메틸)이소인돌린-1,3-다이온(800 mg, 2.72 mmol))에 단번에 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서3시간 동안 교반하였다. 알릴아민(과량)을 -20℃에서 혼합물에 단번에 첨가하고 20℃로 가온하고 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 알릴아민을 반응 혼합물로부터 감압하에 제거한 후, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액을 20℃에서 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 합친 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이를 순상 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 2-((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온을 연황색 오일(122 mg, 2개 단계로 14%)로서 수득하였다.
단계 E: 혼합물(EtOH-THF(10mL) 중 2-((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온(450 mg, 1.43 mmol) 및 메틸 하이드라진(40% 수용액)(0.12 mL, 2.15 mmol))을 2시간 동안 환류하였다. 에틸 아세테이트를 진공에서 증발시키고, DCM을 반응 혼합물에 첨가하고 여과하였다. 고체 부를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압하에 증발시켜 (1-알릴-4-메틸-1, 4-아자실리난-4-일) 메탄아민(7)(255 mg, 미정제물)을 연황색 오일로서 수득하였다. 미정제물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 F: tert-부틸((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트
교반된 용액(DCM(10 mL) 중 (1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메탄아민(7)(170 mg, 0.92 mmol))에 Boc 무수물(0.33 mL, 1.38 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 반응 완료 후, 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이를 순상 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM 중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트를 연황색 오일(130 mg, 2개 단계, 32%)로서 수득하였다.
단계 G: 용액(DCM(10 mL) 중 tert-부틸((1-알릴-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(165 mg, 0.64 mmol))에 1,3-다이메틸바르비투르산(198.3mg, 0.70mmol)을 첨가하고, 이어서 (PPh3)4Pd(73.1 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2로 정화하고, 오일조에서 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 미정제, 이를 아민 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸((4-메틸-1, 4-아자실리난-4-일) 메틸)카바메이트(91 mg, 60%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
중간체 실시예 BE
4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-아민
4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-아민을 중간체 실시예 R에 따라 제조하되, tert-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트로 tert-부틸 4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 192.2.
중간체 실시예 BF
4-벤질피페리딘-4-아민
4-벤질피페리딘-4-아민을 중간체 실시예 R에 따라 제조하되, tert-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트로 tert-부틸 4-아미노-4-벤질피페리딘-1-카복실레이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 191.1.
중간체 실시예 BG
4-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민
4-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민을 중간체 실시예 R에 따라 제조하되, tert-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트로 tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 159.2.
중간체 실시예 BH
메틸 3-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘(1.1 g, 4.4 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL, 4.4 mmol)에 용해시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.26 g, 0.45 mmol), 및 메틸 3-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.95 g, 4.1 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 질소하에 두었다. N,N-다이이소프로필에틸아민(1.5 mL, 8.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 교반하였다. 미정제물을 실리카겔(EtOAc:헥산 0 내지 100%)에 의해 정제하여 메틸 3-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.95 g, 92% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 231.1.
중간체 실시예 BI
메틸 3-((3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일)티오)프로파노에이트
메틸 3-((3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 BH에 따라 제조하되, 2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘으로 7-브로모-3H-아미다조[4,5-b]피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 238.1.
중간체 실시예 BJ
메틸 3-((2,3-다이메틸피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
메틸 3-((2,3-다이메틸피리딘-4-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 BH에 따라 제조하되, 2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘으로 4-브로모-2,3-다이메틸피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 226.1.
중간체 실시예 BK
메틸 3-((6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트
메틸 3-((6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 BH에 따라 제조하되, 2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘으로 5-브로모-6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 281.
중간체 실시예 BL
메틸 3-((2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
메틸 3-((2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 BH에 따라 제조하되, 2-아미노-3-플루오로-4-요오도피리딘으로 2,3-다이클로로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 281.
중간체 실시예 BM
2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올
2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민으로 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 161.
중간체 실시예 BN
2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-티올
단계 A: 용액(다이옥산(3.69 mL, 1.11 mmol) 중 3-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.25 g, 1.11 mmol), Pd(OAc)2(0.012 g, 0.055 mmol) 및 잔트포스(0.064 g, 0.11 mmol))에 아르곤 기체하에 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.13 mL, 1.22 mmol) 및 휘니그 염기(0.39 mL, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 추가 살포한 후, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 메틸 3-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트(0.29 g, 1.11 mmol, 99% 수율)를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 266.1.
단계 B: 21% w/w 용액(THF 중 NaOEt(0.46 mL, 1.22 mmol)을 용액(THF(5.54 mL, 1.11 mmol) 중 메틸 3-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트(0.29 g, 1.11 mmol))에 첨가하고, 이를 질소하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(20 mL)을 첨가하고, 이를 5분 동안 교반하고, 이어서, 물(25 mL)을 첨가하였다. 물 층을 1 N HCl에 의해 pH가 약 6이 되게 하고, 상기 층을 분리하였다. 물 층을 DCM(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-티올(0.043 g, 0.24 mmol, 22% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 180.
중간체 실시예 BO
3-클로로-2-(2-메톡시에틸)피리딘-4-티올
단계 A: 혼합물(DMSO(2.02 mL, 1.01 mmol) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(0.26 g, 1.01 mmol) 및 2-메톡시에탄-1-아민(0.11 mL, 2.02 mmol))을 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 첨가한 후, 물 층으로부터 유기물을 EtOAc(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 모으고 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 미정제 3-클로로-4-요오도-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민(0.31 g, 0.98 mmol, 97% 수율) 이를 그대로 후속 단계에 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 313.
단계 B: 혼합물(다이옥산(3.26 mL, 0.98 mmol) 중 3-클로로-4-요오도-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민(0.31 g, 0.98 mmol), Pd(OAc)2(0.011 g, 0.049 mmol) 및 잔트포스(0.057 g, 0.098 mmol))에 아르곤 기체하에 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.12 mL, 1.08 mmol) 및 휘니그 염기(0.34 mL, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 10분 동안 추가 살포한 후, 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 메틸 3-((3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.30 g, 0.98 mmol, 99% 수율)를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 305.1.
단계 C: 21% w/w 용액(THF 중 NaOEt(0.40 mL, 1.08 mmol)을 THF(4.89 mL, 0.98 mmol) 중 메틸 3-((3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.30 g, 0.98 mmol)에 첨가하고, 이를 질소하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(20 mL)을 첨가하고 5분 동안 교반하고, 물(25 mL)을 첨가하였다. 물 층을 1 N HCl에 의해 pH가 약 6이 되게 하고, 상기 층을 분리하였다. 물 층을 DCM(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-티올(0.11 g, 0.49 mmol, 50% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 219.1.
중간체 실시예 BP
3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-티올
3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BO에 따라 제조하되, 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-피리딘 및 사이클로프로판아민으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘 및 2-메톡시에탄-1-아민 각각을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 201.1.
중간체 실시예 BQ
2-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올
2-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올을 중간체 실시예 BO에 따라 제조하되, 2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에탄-1-아민으로 2-메톡시에탄-1-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 205.1.
중간체 실시예 BR
3-플루오로피리딘-4-티올
3-플루오로피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-3-플루오로피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하고(단계 A), 단계 B에서, 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 130.1.
중간체 실시예 BS
3-클로로피리딘-4-티올
3-클로로피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 3-클로로-4-요오도피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 146.1.
중간체 실시예 BT
3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올
3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로브로마이드로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 180.
중간체 실시예 BU
3-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴
3-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴을 중간체 실시예 BO에 따라 제조하되, 3-아미노-2,2-다이메틸프로판니트릴로 2-메톡시에탄-1-아민을 대체하였다(단계 A). 또한, 단계 A에서, 생성물을 물에 의해 마쇄하고 수성 후처리 대신 여과하였다. 단계 C에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 242.1.
중간체 실시예 BV
3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-티올
3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BO에 따라 제조하되, 3-메톡시프로판-1-아민으로 2-메톡시에탄-1-아민을 대체하고(단계 A), 단계 C에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 15% MeOH 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 233.1.
중간체 실시예 BW
tert-부틸 4-머캅토-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-머캅토-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트를 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 253.1.
중간체 실시예 BX
1,8-나프티리딘-4-티올
1,8-나프티리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-[1,8]나프티리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 163.
중간체 실시예 BY
2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올
2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-요오도-3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘아민으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 195.
중간체 실시예 BZ
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 151.
중간체 실시예 CA
2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올
2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 180.
중간체 실시예 CB
메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올
1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 165.
중간체 실시예 CD
5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올
5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올을 중간체 실시예 AL에 따라 제조하되, 5-클로로-4-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). 또한, 단계 A에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하고, 단계 B 에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 20% MeOH 및 2% NH4OH 개질제 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 185.
중간체 실시예 CE
5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올
5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-티올을 중간체 실시예 BN에 따라 제조하되, 4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘을 대체하였다(단계 A). 또한, 단계 A에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제하고, 단계 B에서, 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 20% MeOH 및 2% NH4OH 개질제 구배)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 219.
중간체 실시예 CF
메틸 3-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
혼합물(다이옥산(3.0 mL, 1.200 mmol) 중 4-클로로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.20 g, 1.20 mmol), Pd(OAc)2(0.013 g, 0.060 mmol) 및 잔트포스(0.069 g, 0.12 mmol))에 아르곤 기체하에 메틸 3-머캅토프로파노에이트(0.15 mL, 1.32 mmol) 및 휘니그 염기(0.42 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 150℃로 아르곤하에 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 가열하였다. 3-머캅토프로파노에이트(0.15 mL, 1.32 mmol)를 첨가하고, 200℃로 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc(25 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 10% MeOH 구배)에 의해 정제하였다. 물질을 DCM 마쇄하여 메틸 3-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.042 g, 0.17 mmol, 14% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 251.1.
중간체 실시예 CG
메틸 3-((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
혼합물(다이옥산(2.95 mL, 1.18 mmol) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민(0.25 g, 1.18 mmol), Pd(OAc)2(0.013 g, 0.059 mmol) 및 잔트포스(0.068 g, 0.12 mmol))에 아르곤 기체하에 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.14 mL, 1.30 mmol) 및 휘니그 염기(0.41 mL, 2.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 150℃로 아르곤하에 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc(25 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 20% MeOH 구배)에 의해 정제하여 메틸 3-((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.11 g, 0.42 mmol, 35% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 252.1.
중간체 실시예 CH
메틸 3-((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
혼합물(다이옥산(3.18 mL, 0.95 mmol) 중 5-플루오로-4-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.25 g, 0.95 mmol), Pd(OAc)2(0.011 g, 0.048 mmol) 및 잔트포스(0.055 g, 0.095 mmol))에 아르곤 기체하에 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실 에스터(0.11 mL, 1.05 mmol) 및 휘니그 염기(0.33 mL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 아르곤하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc(25 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 20% MeOH 구배)에 의해 정제하여 메틸 3-((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.12 g, 0.47 mmol, 49% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 255.1.
중간체 실시예 CI
3,3-다이플루오로-4-요오도-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
용액(DMSO(21.85 mL, 11.36 mmol) 중 2-아미노-4-요오도피리딘(2.50 g, 11.36 mmol), 에틸 브로모다이플루오로아세테이트(3.64 mL, 28.41 mmol) 및 비스(사이클로펜타다이엔일)철(0.22 g, 1.14 mmol))에 35% 수성 용액(수소 퍼옥사이드(2.52 mL, 85.22 mmol))을 -5℃에서 첨가하는 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 서서히 가온하고 22 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 유기물을 물 층으로부터 추출(3 x 50mL)하였다. 모은 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(3 x 50 mL)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 갈색 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 3,3-다이플루오로-4-요오도-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(0.93 g, 3.13 mmol, 27% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 296.9.
중간체 실시예 CJ
나트륨 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-티올레이트
단계 A: 나트륨 에톡사이드(0.32 mL, 0.85 mmol)를 THF(3.8 mL) 중 메틸 3-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)프로파노에이트(255 mg, 0.77 mmol)(중간체 실시예 AL 단계 A)에 첨가하고, 상기 혼합물을 N2하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 미정제 나트륨 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-티올레이트(258 mg, 0.898 mmol, 117% 수율) 이를 그대로 사용하였다.
중간체 실시예 CK
나트륨 2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올레이트
단계 A: 2-에틸헥실 3-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트를 중간체 실시예 N에 따라 제조하되, 단계 A에서 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민을 3-클로로-4-요오도-2-메틸피리딘 대신 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 345.2.
단계 B: 용액(THF(10 mL) 중 2-에틸헥실 3-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.58 g, 1.7 mmol))에 나트륨 에탄올레이트(0.54 g, 1.7 mmol)를 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 고체 15% MeOH/MTBE(20 mL)에 의해 마쇄하고 여과하고 진공에서 건조시켜 나트륨 2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올레이트를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 161.1.
중간체 실시예 CL
(R)-N-((S)-5-
플루오로
-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-
메틸프로판
-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(R)-N-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 중간체 실시예 AJ에 따라 제조하고, 단계 B의 반응을 -78℃에서 출발하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 325.9.
중간체 실시예 CM
2-아미노-3-메톡시피리딘-4-티올
2-아미노-3-메톡시피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 4-브로모-3-메톡시피리딘-2-아민으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 157.2.
중간체 실시예 CN
1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-티올
1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-티올 중간체를 실시예 B에 따라 제조하되, 4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘으로 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 152.2.
중간체 실시예 CO
(R)-N-((S)-4-
메톡시
-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-
메틸프로판
-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 A: 용액(DMF(12.3 mL) 중 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(1 g, 6.16 mmol))에 아르곤하에 광유 중 나트륨 하이드라이드 60% 분산액(0.74 g, 18.5 mmol)을 분할 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸) 에탄-1-아민(1.57 g, 6.78 mmol)을 적가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc와 물 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1'-벤질-4-메톡시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.51 g, 76% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 용액(EtOH(23.5 mL) 및 THF(23.5 mL) 중 1'-벤질-4-메톡시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.51 g, 4.70 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.13 g, 5.18 mmol))를 질소 5분 동안 정화하였다. 상기 용액에 팔라듐(1.25 g, 1.18 mmol)(데구사 타입(Degussa Type), 10 중량% 팔라듐, 50% H2O)을 첨가하고 즉시 마개로 막고 질소로 추가 5분 동안 정화하였다. 용액을 벌룬 압력을 통해 도입된 H2하에 교반하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH에 의해 희석하고 패킹(packing)된 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 4-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.86 g, 55% 수율)를 수득하였다.
단계 C: 용액(THF(1.29 mL) 중 tert-부틸 4-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(856 mg, 2.58 mmol))에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(939 mg, 7.75 mmol) 및 테트라에톡시티타늄(4.12 g, 18.1 mmol)을 첨가하고 반응 50시간 동안 90℃에서 교반하였다. EtOAc에 이어서 물을 첨가하였다. 고체를 여과해 내고 층을 분리하였다.유기 층을 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 순상(0 내지 100%, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.79 g, 70% 수율)를 수득하였다.
단계 D: tert-부틸(R,Z)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.79 g, 1.8 mmol)를 THF(15 mL)에 넣고 0℃로 냉각하였다. NaBH4(0.1 g, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 농축하고 잔사를 순상 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하였다. 제1 용리 피크를 채집하여 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.12 g, 15% 수율)를 수득하였다.
단계 E: 용액(DCM(550 μL) 중 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(12 mg, 0.28 mmol))에 TFA(106 μL, 1.37 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하여 미정제(R)-N-((S)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드2,2,2-트라이플루오로아세테이트(124 mg, 100% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 337.2.
중간체 실시예 CP
(R)-N-((S)-5-
메톡시
-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-
메틸프로판
-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(R)-N-((S)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트트를 중간체 실시예 CO에 따라 제조하되에 따라 제조하되, 6-메톡시-1-인단온으로 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 337.2.
중간체 실시예 CQ
(R)-N-((S)-5-
메톡시
-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-
메틸프로판
-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(R)-N-((S)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트트를 중간체 실시예 CO에 따라 제조하되에 따라 제조하되, 5-메톡시-1-인단온으로 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온을 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 337.2.
중간체 실시예 CR
메틸
3-((7-
하이드록시
-6,7-
다이하이드로
-5H-
사이클로펜타[b]피리딘
-4-일)
티오
)
프로파노에이트
4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올(500 mg, 2.94 mmol), 잔트포스(85.3 mg, 0.15 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.02 mL, 5.90 mmol)을 밀폐된 관 내의 다이옥산(10 mL)에 용해시키고, 질소를 3분 동안 전체적으로 발포하였다. Pd2(dba)3(67.5 mg, 0.073 mmol)을 첨가하고 메틸 3-머캅토프로파노에이트(359 μL, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 밀폐하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc에 의해 세척하고 농축하고 실리카겔(EtOAc 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 메틸 3-((7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(515 mg, 2.03 mmol, 69% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z = 254.1(M+H).
중간체 실시예 CS
tert
-부틸(S)-1-(((R)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-4-
메틸
-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
단계 A: 교반된 용액(DMF(25 mL) 중 4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(2 g, 13.69 mmol))에 NaH(60%, 0.98 g, 15.06 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 염을 첨가하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl 수용액에 의해 급냉각하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 콤비플래시 컬럼(용리: 헥산 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1'-벤질-4-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.5g, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1= 305.8.
단계 B: 교반된 용액(DCE(10 mL) 중 1'-벤질-4-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1.5 g, 4.91 mmol))에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.59 mL, 14.73 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 휘발물을 감압하에 농축하여 미정제 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 잔사에 메탄올을 첨가하고 다시 1시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 감압하에 농축하여 4-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온을 미정제물로서 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z(esi) M+1= 215.7.
단계 C: 교반된 용액(DCM(15 mL) 중 4-메틸스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온(1 g, 미정제물))에 TEA(3.23 mL, 23.22 mmol)를 첨가한 후, 무수물(2.13 mL, 9.28 mmol)을 첨가하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 감압하에 농축하여 미정제물을 수득하고, 이를 콤비플래시 컬럼(용리: 헥산 중 10 내지 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.5 g, 66%, 2개 단계)를 점성 액체로서 수득하였다.
단계 D: tert-부틸 4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1 g, 3.17 mmol)에 Ti(OEt)4(8.77 mL, 41.84 mmol)를 첨가하고 90℃로 가열하였다. 상기 온도에서(R)-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(1.1 g, 9.51 mmol)를 첨가하고 90℃에서 24시간 동안 계속하여 가열하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 붓고, 이에 포화 염수 수용액(50 mL)을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고 여과물을 물 및 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제물을 수득하고, 이를 콤비플래시 컬럼(용리: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸(R,Z)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(800 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1= 418.8.
단계 E: 교반된 용액(메탄올(60 mL) 중 tert-부틸(R,Z)-1-((tert-부틸설핀일)이미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.1 g, 2.62 mmol))에 나트륨 보로하이드라이드(600 mg, 15.76 mmol)를 실온에서 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 급냉각하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합친 유기 부를 물 및 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제물을 수득하고, 이를 콤비플래시 컬럼(용리: 헥산 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다(440 mg, 40%)(m/z(esi) M+1= 421.4).
중간체 실시예 CT
tert
-부틸(R)-1-(((R)-
tert
-
부틸설핀일
)아미노)-4-
메틸
-1,3-
다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
tert-부틸(R)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 중간체 실시예 CS에 따라 제조하되, 제2 피크를 채집하였다(m/z(esi) M+1= 421.4). 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
실시예
1
4-((2-
(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진
-6-일)
티오
)-3-
클로로피리딘
-2-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(다이메틸아세트아미드(DMA) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.18 g, 0.46 mmol), 칼륨 포스페이트(0.30 g, 1.4 mmol), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)(0.042 mL, 0.28 mmol), 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.22 g, 1.4 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.026 g, 0.14 mmol)를 다이옥산(1.9 mL, 0.47 mmol)에 넣었다. 혼합물을 아르곤에 의해 탈기하고하고 밀폐하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM 및 물에 의해 후처리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용액을 농축하고 실리카겔(DCM:MeOH(1 내지 10%)에 의해 정제하여 Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 트라이플루오로아세트산(TFA):DCM(1:1 10 mL)과 함께 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 역상 크로마토그래피(5 내지 95% ACN:물(1% TFA))에 의해 정제하여 생성물. 상기 물질을 DCM 중 10% MeOH 및 포화 NaHCO3에 넣었다. 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.084 g, 0.21 mmol, 45% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.86(d, 1H, 5.3 Hz) 7.49(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.68(d, 1H, J=5.3 Hz), 4.92(br, 2H), 3.97(m, 2H), 3.78(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.58(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 402.1.
실시예 2
1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
단계 A: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.20 g, 0.53 mmol)(실시예 1, 단계 A),(2,3-다이클로로페닐)보론산(0.20 g, 1.1 mmol) 및 K2CO3(0.29 g, 2.1 mmol)을 ACN(2 mL)에 넣고, 혼합물을 N2에 의해 탈기하였다. 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.84 g, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 탈기하고 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 생성물을 DCM에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.22 g, 0.45 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.22 g, 0.45 mmol)를 DCM(10 mL) 중 용해시키고 TFA(1 mL)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 역상 크로마토그래피(물 중 5 내지 95% 아세토니트릴(ACN) 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 제2 용리 피크를 함유하는 분획을 합치고 CAN을 증발시켜 내었다. 포화 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.063 g, 0.16 mmol, 36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 9.02(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.82(d, 1H, 8.6 Hz) 7.75(dd, 1H, J=8.0, 1.8 Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.0, 1.8 Hz), 7.50(m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.75(m, 2H), 1.50(m, 4H) 1.11(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 390.1.
실시예 3
1-(6-(3-클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
1-(6-(3-클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 실시예 2의 단계 A 및 B에 따라 제조하되, 단계 B에서 제1 용리 피크를 채집하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 390.1.
실시예 4
(
3S,4S
)-8-(6-
((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도
[2,3-b]
피라진
-2-일)-3-
메틸
-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: 2,6-다이클로로피리도[2,3-b]피라진(0.13 g, 0.63 mmol),(3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.15 g, 0.63 mmol) 및 휘니그 염기(0.55 mL, 3.1 mmol)를 DMF(5 mL)에 넣고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 물로 세척하였다. 추출물을 합치고 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 10% MeOH 및 0.25% NH4OH)에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.13 g, 0.40 mmol, 64% 수율)을 구조 이성질체의 4:1 혼합물로서 수득하였다.
단계 B: (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(50 mg, 0.15 mmol), 칼륨 포스페이트(95 mg, 0.5 mmol), TMEDA(14 mL, 0.090 mmol), 2,3-다이클로로벤젠티올(81 mg, 0.45 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(8.6 mg, 0.045 mmol)를 다이옥산(1.5 mL)에 넣었다. 혼합물을 아르곤에 의해 탈기하고하고 밀폐하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)의해 추출하고, 추출물을 합치고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔(DCM 중 0 내지 5% MeOH 및 0.25% NH4OH)에 의해 정제하여 혼합물(구조 이성질체)를 수득하였다. 상기 구조 이성질체를 SFC(키랄 테크(Chiral Tech), AS-H 컬럼, 1 cm x 250 mm, 5u, 19 mL/분, 3100 psi, 등용매 25%(80:20:01) MeOH:이소프로필 알코올(IPA):다이에틸아민(DEA))에 의해 정제하였다. 제2 용리 피크를 채집하여 (3S,4S)-8-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(30 mg, 0.062 mmol, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.90(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.75(dd, 1H, J=8.0, 1.4 Hz), 7.67(dd, 1H, J=7.8, 1.4 Hz), 7.41(m, 2H), 4.10(m, 3H), 3.73(d, 1H, J=8.6 Hz), 3.53(d, 1H, J=8.6 Hz) 3.45(m, 2H), 3.03(m, 1H), 1.80 내지 1.48(m, 4H), 1.10(d, 3H, J=6.5Hz); m/z(esi/APCI) M+1 =476.1.
실시예 5
(
3S,4S
)-8-(2-
((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도
[2,3-b]
피라진
-6-일)-3-
메틸
-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(2-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 4에 따라 제조하되, 단계 B에서 제1 용리 피크를 채집하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =476.1.
실시예 6
1-(6-
((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도
[2,3-b]
피라진
-2-일)-4-
메틸피페리딘
-4-
아민
단계 A: 2,6-다이클로로피리도[2,3-b]피라진(0.59 g, 3.0 mmol), tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-일카바메이트(1.1 g, 5.3 mmol) 및 휘니그 염기(0.26 mL, 1.5 mmol)를 DMF(5 mL)에 넣고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 물에 넣고 EtOAc에 의해 추출하고 물로 세척하였다. 추출물을 합치고 농축하고 실리카겔(헥산 중 0 내지 55% EtOAc)에 의해 정제하여 제2 용융 피크를 채집하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.70 g, 1.9 mmol, 63% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 칼륨 포스페이트(0.25 g, 1.2 mmol), TMEDA(0.036 mL, 0.24 mmol), 2,3-다이클로로벤젠티올(0.21 g, 1.2 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.022 g, 0.12 mmol)를 다이옥산(1.5 mL)에 넣고, 혼합물을 아르곤에 의해 탈기하고 밀폐하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)의해 추출하고, 추출물을 합치고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔(헥산 중 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.20 g, 0.38 mmol, 32% 수율)를 수득하였다.
단계 C: tert-부틸(1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.2 g, 0.38 mmol)를 DCM(10 mL) 중 용해시키고 TFA(1 mL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 포화 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 DCM 중 10% MeOH에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.14 g, 0.32 mmol, 85% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.68(s, 1H), 7.83(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.62(dd, 1H, J=7.8, 1.6 Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.0, 1.4 Hz), 7.25(m, 2H), 7.22(d, 1H, J=1.8 Hz), 3.92(m, 2H), 3.76(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.22(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 420.0.
실시예 7
1-(2-
((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도
[2,3-b]
피라진
-6-일)-4-
메틸피페리딘
-4-
아민
1-(2-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 실시예 6에 따라 제조하되, 단계 A에서 제1 피크 tert-부틸(1-(2-클로로피리도[2,3-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 채집하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =420.0.
실시예 8
(R)-8-(6-
((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도
[2,3-b]
피라진
-2-일)-8-
아자스피로[4.5]데칸
-1-아민
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.14 mL, 0.80 mmol)을 용액(다이옥산 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(50 mg, 0.16 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 다이하이드로클로라이드(36 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 2,3-다이클로로티오페놀(57 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 (R)-8-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(47 mg, 0.10 mmol, 64% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.62(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.52(dd, 1H, J=7.8, 1.6 Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.0, 1.4 Hz), 7.22(m, 2H), 7.18(d, 1H, J=8.8 Hz), 4.35(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.29-2.99(m, 4H), 2.10(m, 1H) 1.90(m, 1H), 1.82-1.50(m, 6H); m/z(esi/APCI) M+1 = 460.1.
실시예 9
(4-아미노-1-(6-
((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도
[2,3-b]
피라진
-2-일)피페리딘-4-일)메탄올
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.43 mL, 2.4 mmol)을 용액(DMA(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.15 g, 0.48 mmol))에 첨가하고, 이어서 (4-아미노피페리딘-4-일)메탄올 다이하이드로클로라이드(0.11 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 0.1% NH4OH)에 의해 용리시켜 (4-아미노-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(0.024 g, 0.082 mmol, 17% 수율)을 수득하였다.
단계 B: (4-아미노-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(0.024 g, 0.082 mmol), 휘니그 염기(0.043 mL, 0.25 mmol) 및 2,3-다이클로로벤젠티올(0.029 g, 0.16 mmol)을 다이옥산(1 mL)에 넣고, 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 5 내지 20% MeOH 및 1% NH4OH)에 의해 정제하여 (4-아미노-1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(0.023 g, 0.053 mmol, 66% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.87(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.74(dd, 1H, J=8.2, 1.6 Hz), 7.65(dd, 1H, J=7.8, 1.6 Hz), 7.43(m, 1H), 7.37(d, 1H, J=8.6 Hz), 4.67(br, 1H), 4.16(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.16(m, 3H), 1.55(m, 2H), 1.35(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 =436.0.
실시예 10
1-(6-(2,3-다이클로로벤질)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(75 mg, 0.20 mmol; 실시예 1, 단계 A),(2,3-다이클로로벤질)아연(II) 클로라이드(1.0 mL, 0.50 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(23 mg, 0.02 mmol)를 THF(1 mL)에 넣고, 혼합물을 N2로 탈기하였다. 반응 생성물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 역상 크로마토그래피(5 내지 95% ACN:물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM 중 10% MeOH에 넣고 포화 바이카보네이트를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM 중 10% MeOH(3 x 10 mL)에 의해 추출하고, 유기물을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하여 1-(6-(2,3-다이클로로벤질)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(8.9 mg, 0.02 mmol, 11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.35(m, 1H) 7.28(m, 1H), 7.16(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.49(s, 1H), 3.92(m, 2H), 3.78(m, 2H), 1.68(m, 2H) 1.58(m, 2H), 1.25(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 402.1.
실시예 11
1-(6-
(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸피페리딘
-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.054 g, 0.41 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.13 g, 0.41 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.089 g, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.16 g, 0.42 mmol, 100% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.57(d, 1H, J=8.6 Hz), 4.43(s, 1H), 4.10(dt, 2H, J=18.4, 4.3 Hz), 3.55-3.48(m, 2H), 2.20(br d, 2H, J=13.3 Hz), 1.72-1.65(M, 2H), 1.44(s, 9H), 1.41(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 =378.2.
단계 B: 2,2,2-트라이플루오로아세트산(1 mL)을 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.16 g, 0.42 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사 EtOAc와 염기성 물 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.072 g, 0.26 mmol, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 칼륨 카보네이트(0.12 mL, 0.26 mmol), 3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(0.057 g, 0.25 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(0.015 g, 0.013 mmol)를 마이크로파 바이알 내의 용액(다이옥산(2 mL) 중 1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.035 g, 0.13 mmol))에 첨가하였다. 슬러리에 아르곤을 10분 동안 살포하고 마개로 막고 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 크로마토그래피(용리: EtOAc에 이어서 0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 1-(6-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.011 g, 20% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(s,1H), 8.00(d, 1H, J=8.2 Hz), 7.59-7.56(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 4.02-3.96(m, 2H), 3.84-3.76(m, 2H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.61-1.55(m, 2H), 1.23(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 =422.2.
실시예 12
4-((2-
(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진
-6-일)
티오
)-3-
클로로피리딘
-2-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.40 mL, 2.2 mmol)을 용액(다이옥산 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.20 g, 0.64 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.15 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.20 g, 1.3 mmol)을 반응 생성물에 첨가하고, 반응 생성물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.11 g, 33% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =516.2.
단계 B: TFA(1 mL)를 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.11 g, 0.21 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 4-((2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.053 g, 0.13 mmol, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.83(d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.50(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.67(d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.92(s, 2H), 4.11(dt, 2H, J=13.3, 4.7 Hz), 3.57-3.50(m, 2H), 2.60(s, 2H), 1.64-1.47(m, 4H), 1.05(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.1.
실시예 13
(
3S,4S
)-8-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
단계 B: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.097 mL, 0.54 mmol) 및 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.087 g, 0.54 mmol)을 용액(다이옥산 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.090 g, 0.27 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.059 g, 0.13 mmol, 48% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.84(d, 1H, J=5.5 Hz), 7.49(d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.69(d, 1H, J=5.0 Hz), 4.95(s, 2H), 4.22 - 4.16(m, 1H), 4.14 - 4.04(m, 2H), 3.83(d, 1H, J=8.6 Hz), 3.70(d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.65 - 3.59(m, 1H), 3.55 - 3.48(m, 1H), 3.05(d, 1H, J=4.7 Hz), 1.96-1.89(m, 1H), 1.83-1.69(m, 3H), 1.24(d, 3H, J = 6.2 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 458.1.
실시예 14
1-(6-
((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)피리도
[2,3-b]
피라진
-2-일)-4-
메틸피페리딘
-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 휘니그 염기(38 μL, 0.21 mmol)및 2-클로로-3-메톡시벤젠티올(37 mg, 0.21 mmol)를 용액(다이옥산(1.1 mL, 0.11 mmol) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(40 mg, 0.11 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 10% DCM: MeOH)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 합치고 진공에서 농축하였다. 농축물을 DCM에 현탁하고, TFA(81 μL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 순상 크로마토그래피(용리액: 0 내지 10% DCM:MeOH(2% NH4OH))에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 진공에서 농축하여 1-(6-((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(13 mg, 0.032 mmol, 30% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.34-7.32(m, 1H), 7.15(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.00(d, 1H, J=8.2 Hz), 3.94(s, 3H), 3.92-3.87(m, 2H), 3.80 내지 3.73(m, 2H), 1.70 내지 1.65(m, 2H), 1.62-1.58(m, 2H), 1.24(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.1.
실시예 15
1-(6-(2,3-다이클로로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(38 μL, 0.21 mmol), 세슘 카보네이트(69 mg, 0.21 mmol) 및 2,3-다이클로로페놀(35 mg, 0.21 mmol)을 용액(1,4-다이옥산(1.06 mL, 0.11 mmol) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(40 mg, 0.11 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 150℃에서3시간 동안 마이크로파처리하였다. 반응 생성물을 물과 EtOAc 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 분취 HPLC(길슨(Gilson), 5 내지 95% ACN/물 중 0.1% TFA/0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(6-(2,3-다이클로로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(9 mg, 0.022 mmol, 21% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37-7.31(m, 2H), 7.26-7.22(m, 2H), 3.90 내지 3.83(m, 2H), 3.77-3.69(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.59-1.53(m, 2H), 1.22(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 404.1.
실시예 16
1-(6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: K2CO3(0.24 mL, 0.48 mmol)을 용액(다이옥산(0.95 μL, 0.095 mmol) 중 tert-부틸(4-(6-브로모피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1-메틸사이클로헥실)카바메이트(40 mg, 0.095 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로페닐보론산(33 mg, 0.19 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 아르곤에 의해 탈기하고 10분 동안, 이어서 Pd(Ph3P)4(11.0 mg, 0.0095 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc와 물 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 순상 크로마토그래피(용리: 0 내지 100% DCM:EtOAc 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(44 mg, 0.092 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
단계 C: tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(44 mg, 0.092 mmol)를 다이클로로메탄(0.92 mL, 0.092 mmol)에 용해시키고 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.11 mL, 1.4 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사를 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(용리: 0 내지 15% DCM:MeOH(2% NH4OH) 구배)에 의해 정제하여 1-(6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(28 mg, 0.074 mmol, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 8.15(t, 1H, J = 7.2 Hz), 8.06-8.00(m, 2H), 7.47(t, 1H, J=7.0 Hz), 7.24(t, 1H, J=8.0 Hz), 4.04-3.96(m, 2H), 3.86-3.77(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.63-1.57(m, 2H), 1.24(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 372.2.
실시예 17
2-(4-아미노-4-
메틸피페리딘
-1-일)-N-
(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진
-6-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 휘니그 염기(37 μL, 0.21 mmol), 다이클로로아닐린(34 mg, 0.21 mmol), rac-2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(13 mg, 0.021 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(19 mg, 0.021 mmol)을 용액(다이옥산(1.1 mL, 0.11 mmol) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(40 mg, 0.11 mmol))에 아르곤하에 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃에서 2시간 동안 마이크로파에서 교반하였다. 반응 생성물을 물과 EtOAc 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(0 내지 50% DCM:EtOAc 용리액)에 의해 정제하였다. 이를 합치고 농축하고 DCM에 용해시키고 TFA(82 μL, 1.1 mmol)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOA와 1 M NaOH 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(용리: 0 내지 15% DCM:MeOH(2% NH4OH) 구배)에 의해 정제하여 2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-아민(1.1 mg, 0.0027 mmol, 3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz), 8.63(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.28(s, 1H), 7.12(dd, 2H, J=8.1, 1.5 Hz), 3.89-3.81(m, 2H), 3.78-3.70(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.62-1.56(m, 2H), 1.23(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 403.1.
실시예 18
1-(6-
(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-
N,N,4
-
트라이메틸피페리딘
-4-아민
포름알데히드(0.64 g, 8 mmol)를 용액(포름산(3.6 g, 80 mmol) 중 tert-부틸(1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(0.20 g, 0.39 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 65℃로 2시간 동안 마이크로파 용기에 밀폐하여 (통상적인 가열) 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 80℃로 28시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물에 용해시키고, 상기 물을 1 N NaOH에 의해 염기성화하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N,N,4-트라이메틸피페리딘-4-아민(0.033 g, 20% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 8.79(s,1H), 8.02(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.84(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.68-7.66(m, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.31(t, 1H, J =7.8 Hz), 3.94 - 3.88(m, 2H), 3.83 - 3.75(m, 2H), 2.25(s, 6H), 1.99 - 1.91(m, 2H), 1.61-1.54(m, 2H), 0.98(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.1.
실시예 19
1-(6-
(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)
피리딘-4-일)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸피페리딘
-4-아민
단계 A: K2CO3(1.6 mL, 3.2 mmol) 및(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)보론산(0.46 g, 2.6 mmol)을 슬러리(다이옥산(2 mL) 중 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.40 g, 1.1 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물에 아르곤을 15분 동안 살포한 후, Pd(Ph3P)4(0.12 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.23 g, 46% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 473.2.
단계 B: 피롤리딘(0.015 g, 0.21 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.014 g, 0.11 mmol)을 용액(다이옥산(0.5 mL) 중 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.025 g, 0.053 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 마이크로파 바이알에 밀폐하고 130℃로 2시간 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질 컬럼 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.028 g, 0.053 mmol, 100% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 524.2.
단계 C: TFA(1 mL)를 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸(1-(6-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.028 g, 0.053 mmol))에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(6-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.0087 g, 0.021 mmol, 38% 수율)을 수득하였다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 8.14(d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.02(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.80(d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.98(d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.02-3.97(m, 2H), 3.84-3.77(m, 2H), 3.72-3.68(m, 4H), 1.97-1.93(m, 4H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.61-1.56(m, 2H), 1.23(s, 3H). m/z(esi/APCI) M+1 = 424.2.
하기 표 3의 화합물을 상기 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예
번호 |
구조 | 명칭 |
제조 |
MS |
20 | 1-(6-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 1 | 390.1 | |
21 | (3S,4S)-8-(6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 2 | 441.1 | |
22 | 1-(6-(2,3-다이클로로페닐)퀴녹살린-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 2 | 387.1 | |
23 | (1-(6-(2,3-다이클로로페닐)퀴녹살린-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 | 실시예 2 | 401.1 | |
24 | (R)-4-((2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 1 | 388.1 | |
25 | (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 11 | 402.1 | |
26 | 1-(6-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 11 | 402.1 | |
27 | (1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 | 실시예 2 | 402.1 | |
28 | (1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메탄아민 | 실시예 2 | 374.1 | |
29 | N1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N1-메틸에탄-1,2-다이아민 | 실시예 2 | 348.0 | |
30 | 1-(6-(2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 2 | 418.1 | |
31 | 3-클로로-4-((2-(4-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민 | 실시예 12 | 416.2 | |
32 | (R)-1-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민 | 실시예 2 | 374.1 | |
33 | (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 9 | 472.2 | |
34 | 4-메틸-1-(6-((1-메틸-1H-인다졸-7-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민 | 실시예 14 | 406.2 | |
35 | 3-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-2-클로로벤조니트릴 | 실시예 14 | 411.1 | |
36 | 4-메틸-1-(6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민 | 실시예 14 | 392.2 | |
37 | 1-(6-(2-클로로-3-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 16 | 384.2 | |
38 | 4-메틸-1-(6-(나프탈렌-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민 | 실시예 16 | 370.2 | |
39 | (3S,4S)-8-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 16 | 444.2 | |
40 | 4-메틸-1-(6-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민 | 실시예 17 | 393.2 | |
41 | (R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-아민 | 실시예 12 | 402.2 | |
42 | 1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-올 | 실시예 8 | 418.1 | |
43 | (4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올 | 실시예 8 | 418.1 | |
44 | (4-아미노-1-(6-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올 | 실시예 8 | 433.1 | |
45 | (4-아미노-1-(6-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올 | 실시예 8 | 472.1 | |
46 | (R)-1-(4-(2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 | 실시예 19 | 440.2 | |
47 | 2-((4-(2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올 | 실시예 19 | 414.2 | |
48 | 1-(6-(이소퀴놀린-8-일티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 14 | 403.2 | |
49 | 1-(6-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 14 | 456.1 | |
50 | 1-(6-(이소퀴놀린-8-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 16 | 371.2 | |
51 | (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-아민 | 실시예 12 | 402.1 | |
52 | (1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 | 실시예 12 | 414.1 | |
53 | 4-((2-(4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 8 | 432.1 | |
54 | 4-((2-(2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 12 | 414.1 | |
55 | 4-((2-(1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 12 | 414.0 | |
56 | (1R,5S)-9-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-아민 | 실시예 12 | 428.1 | |
57 | (4-아미노-1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올 | 실시예 12 | 417.1 | |
58 | (1R,5R,6S)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-아민 | 실시예 13 | 416.2 | |
59 | (1R,5R,6S)-3-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-아민 | 실시예 13 | 434.1 | |
60 | 4-((2-(4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 13 | 430.2 | |
61 | 2-(1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민 | 실시예 13 | 448.2 | |
62 | 4-((2-(2-(아미노메틸)모르폴리노) 피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 14 | 404.1 | |
63 | (4-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)모르폴린-2-일)메탄아민 | 실시예 14 | 422.1 | |
64 | (4-(6-(2,3-다이클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)모르폴린-2-일)메탄아민 | 실시예 16 | 390.1 | |
65 | (4-(6-페닐피리도[2,3-b]피라진-2-일)모르폴린-2-일)메탄아민 | 실시예 16 | 322.2 | |
66 | (3S,4S)-3-메틸-8-(6-페닐피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 2 | 376.2 |
실시예
67
(
1R,3s,5S
)-8-(6-
((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
다이하이드로클로라이드
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(240 μL, 1.36 mmol)을 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(85 mg, 0.27 mmol))에 첨가하고, 이어서 exo-3-(Boc-아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(67.5 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올레이트(98.4 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 75℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 12% MeOH)에 의해 정제하여 Boc 생성물. 물질을 DCM(2 mL)에 넣고, 4 N HCl(1 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하여 (1R,3s,5S)-8-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 다이하이드로클로라이드(84 mg, 0.17 mmol, 64% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.95(s, 1H), 8.34(d, 1H, J=5.6 Hz), 8.13(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.90(br s, 3H), 7.79(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.25(d, 1H, J=5.6 Hz), 4.93(s, 2H), 3.66(m, 1H), 3.52-3.45(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.08(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 413.1.
실시예
68
(
3S,4S
)-8-(6-
(
(6-아미노-2,3-
다이클로로피리딘
-4-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(50 mg, 0.15 mmol), tert-부틸(5,6-다이클로로-4-머캅토피리딘-2-일)카바메이트(66 mg, 0.23 mmol) 및 휘니그 염기(65 μL, 0.37 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 넣고 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 Boc 생성물. 물질을 DCM(5 mL)에 넣고, TFA를 첨가하였다. 반응 생성물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 역상 크로마토그래피(5 내지 95% ACN:물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 물질을 DCM 중 10% MeOH에 넣고, 포화 나트륨 바이카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(32 mg, 0.06 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ9.03(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.72(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.55(s, 2H), 6.16(s, 1H), 4.08(m, 3H), 3.70(d, 1H, J=8.5 Hz), 3.67-3.54(m, 2H), 3.50(d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.92(d, 1H, J=5.1 Hz), 1.80(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.60 내지 1.50(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.09(d, 3H, J=6.3 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 492.1.
실시예
69
(
3S,4S
)-8-(6-
(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-
메틸
-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
단계 B: 트라이칼륨 포스페이트(19 mg, 0.09 mmol) 및 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(1.15 mg, 0.0022 mmol)을 용액(DMA(449 μL, 0.045 mmol) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(15 mg, 0.045 mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(11 μL, 0.09 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소에 의해 정화하고 100℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(용리: 0 내지 15% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 ((3S,4S)-8-(6-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.0029 g, 0.0067 mmol, 15% 수율)을 수득하였다. 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.30(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.18(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.13(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99(t, 1H, J=7.3 Hz), 4.25 - 4.19(m, 1H), 4.14(t, 2H, J=6.3 Hz), 4.06 - 3.96(m, 2H), 3.84(d, 1H, J=8.8 Hz), 3.72(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.53 - 3.44(m, 1H), 3.42 - 3.35(m, 1H), 3.03(d, 1H, J=3.7 Hz), 2.77(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.06 - 2.00(m, 2H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.26(d, 3H, J = 6.2 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 431.3.
실시예
70
(
3S,4S
)-8-(6-
(3,4-다이하이드로퀴녹살린-1
(2H)-일)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
트라이칼륨 포스페이트(32 mg, 0.15 mmol) 및 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(1.9 mg, 0.0037 mmol)를 용액(DMA(749 μL, 0.075 mmol) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(25 mg, 0.075 mmol) 및 3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린e-1-카복시산 tert-부틸 에스터(35 mg, 0.15 mmol))에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소에 의해 정화하고 100℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 중 재현탁시키고 TFA에 의해 처리하였다. 이를 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 HPLC(용리: 물 중 5 내지 60% ACN 구배 및 0.1% TFA(첨가제))에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축 NaHCO3에 의해 자유 염기성화하고 유기물을 DCM에 의해 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 (3S,4S)-8-(6-(3,4-다이하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.011 g, 0.025 mmol, 33% 수율)을 수득하였다. 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.60(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.23(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.94(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.69 - 6.64(m, 2H), 4.29(t, 2H, J=5.1 Hz), 4.25 - 4.19(m, 1H), 4.08 - 3.96(m, 2H), 3.86(d, 1H, J=9.0 Hz), 3.73(d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.49(t, 2H, J=5.1 Hz), 3.48 - 3.42(m, 1H), 3.42 - 3.33(m, 1H), 3.05(d, 1H, J=3.7 Hz), 1.98-1.90(m, 1H), 1.87 - 1.72(m, 3H), 1.29(d, 3H, J = 6.1 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 432.3.
실시예
71
((S)-1-(4-((2-
((3S,4S)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올
(S)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(0.11 g, 0.45 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.081 mL, 0.45 mmol)을 마이크로파 용기 내의 용액(다이옥산(2 mL) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.050 g, 0.15 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 마이크로파에서 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 반응 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 90% 순도 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 역상 분취 HPLC(5 내지 95% ACN/물 및 0.1% TFA(개질제))에 의해 추가 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 NaOH에 의해 희석하고, 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 ((S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(0.010 g, 12% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.75(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.24 - 4.29(m, 1H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 4.02 - 3.96(m, 1H), 3.85(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80(dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.63(m, 2H), 3.59 - 3.52(m, 2H), 3.03(d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.10(m, 1H), 2.00 - 1.93(m, 2H), 1.86 - 1.72(m ,5 H), 1.30 - 1.26(m, 4H); m/z(esi/APCI) M+1 = 542.2.
실시예
72
(3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 71에 따라 제조하되, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-티올로(S)-(1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올로 대체하고 DMA(0.5 mL)도 반응에 첨가하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 438.2.
실시예
73
1-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸아제판
-4-아민
단계 A: TFA(1 mL)를 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-메틸아제판-1-카복실레이트(0.17 g, 0.75 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 DCM(5 mL)에 넣었다. 휘니그 염기(0.78 mL, 4.5 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.23 g, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(용리액))에 의해 정제하여 1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.22 g, 100% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 292.2.
단계 B: 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.36 g, 2.3 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.29 g, 2.3 mmol)을 용액(다이옥산(10 mL) 및 DMA(2 mL) 중 1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.22 g, 0.75 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 2회 정제하여 1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.17 g, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.66(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(br s, 2H), 3.92 - 3.86(m, 2H), 3.85 - 3.77(m, 2H), 2.18 - 2.10(m, 1H), 1.92 - 1.77(m, 3H), 1.66 - 1.55(m, 2H), 1.21(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.2.
실시예
74
(R)-1-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸아제판
-4-아민
1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.17 g, 0.42 mmol) 거울상 이성질체를 키랄 SFC(10 mg/mL에서 0.5 mL 메탄올 로딩, AD-H 컬럼(2 x 15 cm)(45%(2:1) EtOH/ACN 및 0.2% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 55 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 1 분리물. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.66(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(br s, 2H), 3.92 - 3.86(m, 2H), 3.85 - 3.77(m, 2H), 2.17 - 2.10(m, 1H), 1.93 - 1.77(m, 3H), 1.66 - 1.55(m, 2H), 1.21(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.2.
실시예
75
(S)-1-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸아제판
-4-아민
1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민(0.17 g, 0.42 mmol) 거울상 이성질체를 키랄 SFC10 mg/mL에서 0.5 mL 메탄올 로딩, AD-H 컬럼(2 x 15 cm)(45%(2:1) EtOH/ACN 및 0.2% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 55 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 2 분리물. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.66(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(br s, 2H), 3.96 - 3.86(m, 2H), 3.84 - 3.77(m, 2H), 2.20 - 2.09(m, 1H), 1.96 - 1.77(m, 3H), 1.69 - 1.55(m, 2H), 1.20(s, 3H); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.2.
실시예
76
(S)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(147 μL, 0.82 mmol)을 용액(다이옥산(4 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(75 mg, 0.20 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (R)-N-((S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 2,2,2-트라이플루오로아세트알데히드(1:1)(207 mg, 0.51 mmol)와 합쳤다. 반응 생성물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(75 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 12% MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하였다. 물질을 DCM 중 10% MeOH(2 mL)에 넣고, 다이옥산(1 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응 생성물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 역상 크로마토그래피(0 내지 50% ACN:물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 합치고 포화 바이카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(9.9 mg, 0.020 mmol, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 7.91(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.24(m, 3H) 6.69(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93(br s, 2H), 4.44(m, 2H), 4.01(s, 1H), 3.38(m, 2H), 3.13(d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.77(d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.78(m, 2H), 1.69(m, 1H), 1.45(m, 1H); m/z(esi/APCI) M+1 = 490.1.
실시예
77
4-(4-((2-
((3S,4S)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-
다이옥사이드
4-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드를 실시예 13에 따라 제조하되, 4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 576.2.
실시예
78
1-(4-((2-
((3S,4S)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올
1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올을 실시예 13에 따라 제조하되, 1-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페리딘-4-올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 542.2.
실시예
79
(
3S,4S
)-8-(6-
((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 13에 따라 제조하되, 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-티올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 528.2.
실시예
80
1-(4-(4-((2-
((3S,4S)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
1-(4-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온을 실시예 13에 따라 제조하되, 1-(4-(3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온으로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 569.2.
실시예
81
4-((2-
(4-아미노피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진
-6-일)
티오
)-3-
클로로피리딘
-2-아민
4-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 388.2.
실시예
82
(3R,4R)-4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-3-올
(3R,4R)-4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-3-올을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸((3R,4R)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 404.1.
실시예
83
2-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-2-
아자스피로[4.4]노난
-6-아민
2-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-아자스피로[4.4]노난-6-아민을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸 N-{2-아자스피로[4.4]노난-6-일}카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 428.1.
실시예
84
(
3S,4R
)-4-아미노-1-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)피페리딘-3-올
(3S,4R)-4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-3-올을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸((3S,4R)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 404.1.
실시예
85
4-((2-
(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)피리도
[2,3-b]
피라진
-6-일)
티오
)-3-
클로로피리딘
-2-아민
4-((2-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민을 실시예 12에 따라 제조하되, tert-부틸(아제티딘-3-일메틸)카바메이트로 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 374.1.
실시예
86
(1-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-(
아미노메틸
)피페리딘-4-일)메탄올
단계 A: tert-부틸([4-(하이드록시메틸)-4-피페리딘일]메틸)카바메이트(0.19 g, 0.77 mmol) 및 휘니그 염기(0.40 mL, 2.3 mmol)를 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.24 g, 0.77 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 반응 생성물을 2시간 동안 교반하는 동안 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하고 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 고체로서 수득하였다. 고체를 다이옥산(10 mL) 및 DMA(2 mL)에 넣고, 이어서 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.37 g, 2.3 mmol) 및 휘니그 염기(0.40 mL, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.18 g, 44% 수율)를 수득하였다.
단계 B: TFA(1 mL)를 용액(DCM(2 mL) 중 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.18 g, 0.34 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사를 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(용리액))에 의해 정제하여 (1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-일)메탄올(0.062 g, 42% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 432.1; 1H NMR(500 MHz,(CD3)2SO) δ 8.95(s, 1H), 7.97(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49(br s, 2H), 6.40(d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80(br s, 4H), 3.40(br s, 2H), 2.60(br s, 2H), 1.49(br s, 4H).
실시예
87
((S)-1-(4-((2-
((3S,4S)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올
물(0.1 mL) 및 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트(0.11 g, 0.40 mmol)를 용액(다이옥산(2 mL) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.045 g, 0.14 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 휘니그 염기(0.024 mL, 0.14 mmol), 물(0.1 mL) 및 DMA(200 uL)를 반응 생성물에 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 진공에서 농축하고 잔사를 크로마토그래피(0 내지 8% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 ((S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올(0.018 g, 25% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 542.2. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.74(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.19(m, 1H), 4.15-4.07(m, 2H), 3.84(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.69(m, 6H), 3.68 - 3.59(m, 3 H), 3.56 - 3.51(m, 1H), 3.03(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.50(quintet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.09(hextet, J = 5.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.92(m, 1 H), 1.82 - 1.71(m, 3H), 1.26(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예
88
(S)-1-(4-((2-
((3S,4S)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
(S)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올을 실시예 87에 따라 제조하되, 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트로 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트를 대체하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 528.2.
실시예
89
1-(4-((2-
((3S,4S)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올을 실시예 87에 따라 제조하되, 나트륨 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트로 나트륨(S)-3-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-티올레이트를 대체하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 528.2.
실시예
90
(4-((2-
((3S,4S)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)메탄올
나트륨 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-티올레이트(0.15 g, 0.75 mmol) 및 휘니그 염기(0.079 mL, 0.45 mmol)를 마이크로파 용기 내의 용액(DMA(2 mL) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.050 g, 0.15 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 염기성 물에 붓고, 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(개질제))에 의해 정제하여 (4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)메탄올(0.011 g, 16% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 473.2. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.76(s, 1H), 8.31(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.23 - 4.19(m, 1H), 4.17 - 4.08(m, 2H), 3.85(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.64(m, 1H), 3.59 - 3.53(m, 1H), 3.02(d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.93(m, 1H), 1.85 - 1.72(m, 3H), 1.25(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예
91
(S)-1-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-N-
메틸아제판
-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.33 g, 2.6 mmol) 및(S)-tert-부틸 아제판-4-일카바메이트(0.27g, 1.3 mmol)를 용액(다이옥산(15 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 반응 생성물을 2시간 동안 교반하는 동안 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)카바메이트(0.47 g, 1.2 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 나트륨 하이드라이드(0.11 g, 2.8 mmol)를 용액(DMA 중 tert-부틸(S)-(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)카바메이트(0.35 g, 0.926 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 요오도메탄(0.40 ml, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 수성 층을 MTBE에 의해 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)(메틸)카바메이트(0.20 g, 55% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 392.2.
단계 C: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.20 g, 1.5 mmol) 및 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.25 g, 1.5 mmol)을 용액(다이옥산(15 mL) 및 DMA(2 mL) 중 tert-부틸(S)-(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)(메틸)카바메이트(0.20 g, 0.51 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 7시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 다이옥산을 진공에서 제거하였다. 물질을 EtOAc와 물 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)(메틸)카바메이트(0.24 g, 91% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 516.2.
단계 D: TFA(1 mL)를 용액(DCM(1 mL) 중 tert-부틸(S)-(1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제판-4-일)(메틸)카바메이트(0.26 g, 0.50 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 구획화하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 0.2% NH4OH(용리액))에 의해 정제하여 (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N-메틸아제판-4-아민(0.064 g, 31% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 416.2; 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.65(s, 1H), 7.93(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(br s, 2H), 3.98 - 3.92(m, 2H), 3.83 - 3.73(m, 2H), 2.68 - 2.63(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.22 - 2.17(m, 1H), 2.13 - 2.07(m, 1H), 1.92 - 1.88(m 1H), 1.85 - 1.81(m, 1H), 1.77 - 1.71(m, 1H), 1.58 - 1.52(m, 1H).
실시예
92
(
1R,3s,5S
)-8-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
단계 A: 휘니그 염기(668 μL, 3.83 mmol) 및 exo-3-(Boc-아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(289 mg, 1.28 mmol)을 용액(다이옥산 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(400 mg, 1.28 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 반응 생성물을 실온으로 점진적으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(10 내지 80% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(482 mg, 1.24 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(50 mg, 0.1282 mmol)를 포름산(72.57 μL, 1.92 mmol)에 용해시키고 포름알데히드(1,441 μL, 19.24 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃로 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 1 M NaOH와 DCM 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하고 크로마토그래피(용리: 0 내지 10% DCM:MeOH 구배)에 의해 정제하였다. 깨끗한 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고 진공에서 농축하여 (1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(33 mg, 0.10 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 휘니그 염기(54 μL, 0.31 mmol)및 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(20 mg, 0.12 mmol)을 용액(다이옥산(1038 μL, 0.10 mmol) 중 (1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(33 mg, 0.10 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(0 내지 15% DCM:MeOH(2% NH4OH) 구배)에 의해 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(4.7 mg, 0.011 mmol, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.62(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.85(d, 1H, J=5.3 Hz), 7.52(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.68(d, 1H, J=5.3Hz), 4.96(s, 2H), 4.85(s, 2H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.21(s, 6H), 2.18-2.14(m, 2H), 1.91(d, 4H, J=7.3Hz), 1.80 내지 1.73(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 =442.2.
실시예
93
(
1R,3s,5S
)-8-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-N-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
단계 A: 휘니그 염기(668 μL, 3.83 mmol) 및 exo-3-(Boc-아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(289 mg, 1.28 mmol)을 용액(다이옥산 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(400 mg, 1.28 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 반응 생성물을 실온으로 점진적으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 물질을 크로마토그래피(10 내지 80% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(482 mg, 1.24 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(200 mg, 0.51 mmol)를 DMA(5130 μL, 0.51 mmol)에 질소하에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 순수한 나트륨 하이드라이드(광유 중 60% 분산액)(61.6 mg, 1.54 mmol)를 고체로서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 15분 동안 질소하에 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(397 μL, 6.16 mmol)을 적가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 물을 서서히 첨가하고 EtOAc에 의해 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(용리: 0 내지 50% DCM:EtOAc 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)카바메이트(178 mg, 0.44 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
단계 C: 휘니그 염기(231 μL, 1.32 mmol) 및 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(84.9 mg, 0.53 mmol)을 용액(다이옥산(4407 μL, 0.44 mmol) 중 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)카바메이트(178 mg, 0.44 mmol))에 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 세슘 카보네이트(144 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물과 EtOAc 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(10 내지 80% 헥산:EtOAc 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)카바메이트(83 mg, 0.16 mmol, 36% 수율)를 수득하였다.
단계 D: tert-부틸((1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)카바메이트(83 mg, 0.16 mmol)를 다이클로로메탄(1,572 μL, 0.16 mmol)에 용해시키고 TFA(60.5 μL, 0.79 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(용리: 0 내지 10% DCM:MeOH(2% NH4OH) 구배)에 의해 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-N-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(31.6 mg, 0.074 mmol, 47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3)) δ 8.62(s, 1H), 7.93(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.85(d, 1H, J=5.3 Hz), 7.52(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.68(d, 1H, J=5.3Hz), 4.95(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.21-2.15(m, 2H), 2.09-2.03(m, 2H), 1.93(d, 2H, J=10.6 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 428.2.
하기 표 4의 화합물을 상기 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 중간체를 하용하여 제조하였다.
실시예
번호 |
구조 | 명칭 |
제조 |
MS |
94 | 1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 14 | 401.1 | |
95 | 3-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민 | 실시예 14 | 368.2 | |
96 | 1-(6-((6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 14 | 401.2 | |
97 | 5-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-6-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 14 | 402.1 | |
98 | 1-(6-((2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 14 | 401.1 | |
99 | 2-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)옥타하이드로-1H-이소인돌-4-아민 | 실시예 12 | 428.1 | |
100 | 2-(6-((2-아미노-3- 클로로피리딘-4-일)티오)피리도 [2,3-b]피라진-2-일)옥타하이드로사이클로펜타 [c]피롤-4-아민 | 실시예 12 | 414.2 | |
101 | 4-((2-(3-(아미노메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 12 | 442.2 | |
102 | 4-((2-(3-(아미노메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 12 | 428.2 | |
103 | 4-((2-(3,7-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 12 | 400.1 | |
104 | 4-((2-(4-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 12 | 456.1 | |
105 | (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-2-클로로피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 4 | 458.2 | |
106 | ((R)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올 | 실시예 4 | 542.2 | |
107 | (R)-1-(4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 | 실시예 4 | 528.2 |
실시예 108
(S)-2-((4-((2-
(5-아미노-5,7-다이하이드로스피로
[
사이클로펜타[b]피리딘
-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(60 mg, 0.20 mmol))에 트라이에틸아민(0.03 mL, 0.72 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(54 mg, 0.19 mmol)을 적가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(70 mg, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(3 mL) 중 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(60 mg, 0.16 mmol))에 나트륨 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-티올레이트(100 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-((4-((2-(5-아미노-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-피리딘-2-일) 아미노)에탄-1-올(18 mg, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.02(s, 1H), 8.35(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.15(m, 1H), 6.52(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.45(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75(s, 1H), 4.49(d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.98(s, 1H), 3.58 - 3.51(m, 2H), 3.50 - 3.41(m, 2H), 3.17(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.83(d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.70(m, 2H), 1.61(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.25(d, J = 10.9 Hz, 2H). m/z(esi) M+1 = 535.5.
실시예 109
4-((2-
(4-(아미노메틸)
-4-
메틸
-1,4-
아자실리난
-1-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)
티오
)-3-클로로피리딘-2-아민
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(4 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(50 mg, 0.17 mmol))에 트라이에틸 아민(0.06 mL, 0.42 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 tert-부틸((4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(41 mg, 0.16 mmol)를 적가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸((1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(60 mg, 87% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 408.3.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(5 mL) 중 tert-부틸((1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(50 mg, 0.12 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(45 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(70 mg, 불순)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 531.8.
단계 C: 교반된 용액(DCM(2 mL) 중 tert-부틸((1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,4-아자실리난-4-일)메틸)카바메이트(70 mg, 0.13 mmol))에 다이옥산(2 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 희석하고 15% MeOH/DCM에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고 농축하고 생성된 잔사를 역상 분취 HPLC(20 내지 65% ACN:물(20mM NH4CO3))에 의해 정제하여 4-((2-(4-(아미노메틸)-4-메틸-1,4-아자실리난-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(10 mg, 17% 수율, 2개 단계)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 8.81(s, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28 - 3.94(m, 5H), 2.35(s, 2H), 1.35 - 1.25(m, 1H), 1.21 - 1.05(m, 2H), 1.05 - 0.92(m, 3H), 0.25(s, 3H). m/z(esi) M+1 = 432.4.
실시예 110
(S)-2-((4-((2-
(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1'-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(4 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(100 mg, 0.32 mmol))에 트라이에틸 아민(0.06 mL, 0.39 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (S)-N-((S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(97 mg, 0.19 mmol)를 적가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(120 mg, 78% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 470.1.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 (S)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50 mg, 0.11 mmol))에 나트륨 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-티올레이트(65 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 120℃에서16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1'-(6-((3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50 mg, 73% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 638.3.
단계 C: 교반된 용액(DCM(5 mL) 중 (S)-N-((S)-1'-(6-((3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.16 mmmol))에 다이옥산(2 mL) 중 4 M HCl을 차가운 얼음 조건에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 희석하고 DCM 중 15% MeOH에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-((4-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올(30 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.01(s, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28(m, 1H), 7.25 - 7.12(m, 3H), 6.53(t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.45(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 9.4, 13.6 Hz, 2H), 3.88(s, 1H), 3.54(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12(d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.68(d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.78(m, 1H), 1.77 - 1.65(m, 1H), 1.58(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.26 - 1.14(m, 2H). m/z(esi) M+1 = 534.4.
실시예 111
(R)-1-아미노-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(100 mg, 0.33 mmol))에 트라이에틸아민(0.11 mL, 0.84 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 3-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴 다이하이드로클로라이드를 0℃에서 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (3S)-3-아미노-1'-{6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일}-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴(120 mg, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 391.1.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(5 mL) 중 (3S)-3-아미노-1'-{6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일}-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴(120 mg, 0.3 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(112 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고 120℃에서16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 라세미 생성물 키랄 분리(키랄팩 IC(250 x 21mm) 5μ, 유속: 25 g/분, 이동상: 40% CO2+ 60%(메탄올 중 0.5% 이소프로필아민), ABPR:120 bar, 온도: 35℃)에 의해 정제하여 (R)-1-아미노-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘 -4-일)티오)피리도 [2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘] -6-카보니트릴(13623-89-CM-A3-8-p2)(20 mg, 13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.01(s, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70-7.57(m, 3H), 7.49(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49-6.39(m, 3H), 4.49(t, J = 15.4 Hz, 2H), 3.91(s, 1H), 3.31-3.11(m, 3H), 2.71(d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.85(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.75-1.57(m, 2H), 1.09(d, J = 13.5 Hz, 1H), m/z(esi) M+1 = 515.1.
실시예 112
(S)-1-아미노-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-1,3-다이하이드로 스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-6-카보니트릴
상기 화합물을 실시예 111에 따라 제조하되, 단계 B에서 제1 용리 피크를 채집하였다(10 mg, 6% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01(s, 1H), 7.99(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.38(m, 3H), 4.49(t, J = 15.0 Hz, 2H), 3.92(s, 1H), 3.19(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.63(m, 1H), 1.92 - 1.78(m, 1H), 1.77 - 1.54(m, 2H), 1.15 - 1.06(m, 1H). m/z(esi) M+1 = 515.1.
실시예 113
(R)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-2-
메틸
-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: 교반된 용액(DCM(2 mL) 중 tert-부틸(R)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(160 mg, 0.38 mmol))에 다이옥산(2 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 (R)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(75 mg, 67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 218.1.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(60 mg, 0.19 mmol))에 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.78 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (R)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(43 mg, 0.19 mmol)를 적가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(35 mg, 47% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 381.1.
단계 C: 교반된 용액(다이옥산(3 mL) 중 (R)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(60 mg, 0.15 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(87 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타 [b] 피리딘 -6,4'-피페리딘]-5-아민(15 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 505.4.
실시예 114
(S)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-2-
메틸
-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: 교반된 용액(DCM(5 mL) 중 tert-부틸(S)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 [인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.16 mmol))에 다이옥산(2 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 (S)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타 [b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(50 mg, 72% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 218.2.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(60 mg, 0.19 mmol))에 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.78 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (S)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(43 mg, 0.19 mmol)를 적가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(35 mg, 47% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 381.0.
단계 C: 교반된 용액(다이옥산(3 mL) 중 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(60 mg, 0.15 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(87 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타 [b] 피리딘 -6,4'-피페리딘]-5-아민(15 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 505.4.
실시예 115
(S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: 교반된 용액(1,4 다이옥산(5 mL) 중 3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 하이드로클로라이드(97.45 mg, 0.32 mmol))에 TEA(0.22 mL, 1.59 mmol)를 실온에서 첨가하고 20분 동안 교반한 후, 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄 설포네이트(100 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(7 내지 14% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로 [사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(75 mg, 59% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 397.3
단계 B: 교반된 용액(1,4 다이옥산(4 mL) 중 1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(130 mg, 0.32 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(56.13 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 120℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉각하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(7 내지 14% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물(98 mg)을 수득하였다. 상기 이성질체를 키랄 분취 HPLC(키랄팩 IG 21.0 x 250 mm/5μ, DCM/EtOH/iPrNH2 60/40/0.1, 9.0 mL/분)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘 -6,4'-피페리딘]-5-아민(9.2 mg, 5% 수율)을 연황색 점성 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87(s, 1H), 8.06-7.97(m, 2H), 7.73(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61-4.52(m, 2H), 4.02(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.47-3.37(m, 2H), 3.18(d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.87(d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.70(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.47(d, J = 13.8 Hz, 1H). m/z(esi) M+1 = 521.2.
실시예 116
(R)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-2-
메톡시
-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
(R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메톡시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민을 실시예 115에 따라 제조하되, 단계 D에서 제2 피크를 채집하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87(s, 1H), 8.06-7.97(m, 2H), 7.73(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61-4.52(m, 2H), 4.02(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.47-3.37(m, 2H), 3.18(d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.87(d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.70(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.47(d, J = 13.8 Hz, 1H) m/z(esi) M+1 = 521.2.
실시예 117
(S)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-
플루오로
-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: 교반된 용액(1,4-다이옥산(1 mL) 중 3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4' 피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(480 mg, 1.63 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄-설포네이트(490 mg, 1.63 mmol))에 TEA(1.1 mL, 8.19 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(1 내지 3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(400 mg, 63% 수율) 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 385.2.
단계 B: 교반된 용액(1,4-다이옥산(10 mL) 중 1'-{6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일}-6-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-2,4'-피페리딘]-1-아민(200 mg, 0.51 mmol))에 나트륨 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(300 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 200 mg의 1'-{6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]피리도[2,3-b]피라진-2-일}-6-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-2,4'-피페리딘]-1-아민을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 이성질체를 키랄 분취 HPLC(키랄팩 IG(21.0 x 250 mm/5μ, 이동상: n-헥산/EtOH/DCM/IP아민 40/30/30/0.1, 21.0 mL/분, 20 분, 250 nm)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b] 피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(40.46 mg, 15% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.02(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.00(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64-7.53(m, 2H), 6.49-6.40(m, 3H), 4.50(d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.02(s, 1H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.15(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.82(d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.89-1.70(m, 2H), 1.63(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.25(brs, 1H). m/Z(esi)(M+1+2) = 511.4.
실시예 118
(R)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-
플루오로
-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
(R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-플루오로-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민을 실시예 117에 따라 제조하되, 단계 B에서 제2 용리 피크를 채집하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.00(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49-6.40(m, 3H), 4.50(d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.07(s, 1H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.17(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.85(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.40-1.98(m, 1H), 1.93-1.70(m, 2H), 1.63(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.36-1.18(m, 2H), 1.17(d, J = 6.5 Hz, 1H). m/Z(esi)(M+1+2) = 511.4.
실시예 119
(S)-1'-(6-
(
(6-아미노-4,5-
다이클로로피리딘
-3-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
단계 A: 교반된 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(60 mg, 0.19 mmol))에 트라이에틸아민(0.06 mL, 0.49 mmol)을 0℃에서 첨가하고 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 다이옥산(1 mL) 중 (S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 다이하이드로클로라이드(54 mg, 0.19 mmol)를 0℃에서 적가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 부를 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(65 mg, 90% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(esi) M+1 = 366.0.
단계 B: 교반된 용액(다이옥산(2.5 mL) 중 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(60 mg, 0.16 mmol))에 나트륨 6-아미노-4,5-다이클로로피리딘-3-티올레이트(42 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DMF(1 mL)에 넣고 여과하고 역상 분취 HPLC(5 내지 60% ACN:물(20mM NH4CO3))에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((6-아미노-4,5-다이클로로피리딘 -3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(18 mg, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.88(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.11(m, 7H), 4.40(t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.84(s, 1H), 3.29 - 3.20(m, 1H), 3.09(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.65(d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.75(m, 1H), 1.70(t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.55(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.14(d, J = 13.5 Hz, 1H); m/z(esi) M+1 = 524.4.
실시예 120
1-(6-((2,3-
다이클로로페닐
)
티오
)-3-
메틸피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸피페리딘
-4-아민
단계 A: 혼합물(DMF(23.22 mL, 7.0 mmol) 중 6-클로로피리딘-2,3-다이아민(1.00 g, 7.0 mmol), 메틸 2-옥소프로파노에이트(0.96 mL, 10.45 mmol) 및 휘니그 염기(2.41 mL, 13.93 mmol))를 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축하고 DCM에 넣었다. 헥산을 첨가하고, 이를 여과하여 6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(0.73 g, 3.71 mmol, 53% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 휘니그 염기(0.15 mL, 0.86 mmol)를 DCM(2.86 mL, 0.57 mmol) 중 6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온(0.11 g, 0.57 mmol) 및 Tf2O(0.11 mL, 0.63 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 이를 실온으로 밤새 서서히 가온하였다. 혼합물을 농축하고 컬럼(EtOAc:헥산(10 내지 90%))에 의해 정제하여 6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.100 g, 0.31 mmol, 53% 수율)를 수득하였다.
단계 C: 혼합물(다이옥산(0.76 mL, 0.31 mmol) 중 6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.10 g, 0.31 mmol), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.065 g, 0.31 mmol) 및 휘니그 염기(0.11 mL, 0.61 mmol))를 90℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 컬럼에 로딩하고 EtOAc:헥산(10 내지 90%)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.10 g, 0.26 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
단계 D:tert-부틸(1-(6-클로로-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.050 g, 0.13 mmol), 칼륨 포스페이트(0.081 g, 0.38 mmol), TMEDA(0.012 mL, 0.077 mmol), 2,3-다이클로로벤젠티올(0.069 g, 0.38 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.0073 g, 0.038 mmol)를 다이옥산(0.64 mL, 0.13 mmol)에 넣고 아르곤에 의해 탈기하고 밀폐하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 컬럼에 로딩하고 EtOAc:헥산(10 내지 90%)에 의해 정제하였다. 분획을 농축하고 TFA:DCM(1:1, 4 mL)와 함께 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취 HPLC(ACN:물(1% TFA) 5 내지 95%)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이를 DCM 및 포화 NaHCO3에 의해 후처리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 이를 농축하여 1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)-3-메틸피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(0.028 g, 0.065 mmol, 51% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ, 7.94(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.65(dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.52(dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.24(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.6 Hz), 3.46-3.33(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.81-1.74(m, 2H), 1.69-1.60(m, 2H), 1.25(s, 3H).m/z(esi) M+1 = 534.1.
실시예 121
4-((2-
((2R,4R)
-4-아미노-2-
메틸피페리딘
-1-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)
티오
)-3-클로로피리딘-2-아민
단계 A: 용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(75 mg, 0.20 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(184 μL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸((2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(48 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고,반응 생성물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 12% MeOH)에 의해 정제하여 ((2R,4R)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(72 mg, 0.19 mmol, 93% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸((2R,4R)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(72 mg, 0.19 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(66 μL, 0.38 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(69.6 mg, 0.38 mmol)를 다이옥산(2 mL)에 넣고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 농축하고 생성된 잔사를 실리카겔(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 Boc 물질을 수득하였다. 물질을 DCM 중 10% MeOH(3 mL))에 넣고 다이옥산(2 mL) 중 4 N HCl을 첨가하고, 반응 생성물을 18시간 동안 교반하였다. 물질을 농축하고 역상 크로마토그래피(0 내지 50% ACN:물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 물질을 DCM 중 10% MeOH 에 넣고 포화 바이카보네이트를 첨가하고, 층을 분리하였다.유기 층을 건조시키고 여과하고 농축하여 4-((2-((2R,4R)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(19.9 mg, 0.050 mmol, 26.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.76(d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.57(d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.43(s, 2H), 6.37(d, 1H, J=5.3 Hz), 4.65(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.15(m, 1H), 1.91-1.77(m, 3H), 1.61-1.46(m, 2H), 1.37(d, 3H, J=6.7 Hz).m/Z(esi)(M+1) = 402.1.
실시예 122
4-((2-
((2R,4S)
-4-아미노-2-
메틸피페리딘
-1-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)
티오
)-3-클로로피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드
용액(다이옥산(2 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(75 mg, 0.21 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(184 μL, 1.02 mmol) 및 tert-부틸((2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(48 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(112 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 75℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 0 내지 12% MeOH)에 의해 정제하여 Boc 생성물을 수득하였다. 물질을 DCM(2 mL)에 넣고 4 N HCl(1 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하여 4-((2-((2R,4S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드(47.1 mg, 0.12 mmol, 57% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 8.07(d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.13(m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.61-1.50(m, 1H), 1.24(d, 3H, J=6.8 Hz).m/Z(esi)(M+1) = 402.1.
실시예 123
(S)-1'-(6-
(4-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-1,3-
다이하이드로스피로
[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
단계 A: (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(1.9 g, 5.19 mmol)을 DCM(25.97 mL)에 현탁하였다. 트라이에틸아민(0.9 mL, 6.23 mmol)을 첨가하고 다이-tert-부틸다이카보네이트(1.36 g, 6.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 DCM과 물 사이에 구획화하고, 유기물을 1PS 종이를 통해 여과하고 농축하여 tert-부틸(S)-(1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(2.26 g, 4.86 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. LCMS(MM-ES+APCI, Pos): m/z 466.3(M+H).
단계 B: 4-플루오로페놀(14 mg, 0.13 mmol)을 용액(THF(179 μL) 중 칼륨 tert-부톡사이드(14 mg, 0.13 mmol))에 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, tert-부틸(S)-(1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(50 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다.4-플루오로페놀(14 mg, 0.13 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(14 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 65℃에서 18시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EA/염수에 의해 희석하고, 합친 추출물을 1PS 종이를 통해 여과하고 진공에서 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 40% 아세톤/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸(S)-(1'-(6-(4-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(33 mg, 0.061 mmol, 57% 수율)를 수득하였다. LCMS(MM-ES+APCI, Pos): m/z 542.3(M+H).
단계 C: 혼합물(DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸(S)-(1'-(6-(4-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(56 mg, 0.10 mmol))를 N2로 정화하고 다이옥산 중 4 N HCl(0.2 mL)로 주사기를 통해 실온에서 처리하고 실온에서 18시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 급냉각하고 DCM에 의해 수성 추출하고, 합친 추출물을 1PS 종이를 통해 여과하고 진공에서 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 7% MeOH/DCM 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-(4-플루오로페녹시)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(19 mg, 0.043 mmol, 42% 수율)을 수득하였다. LCMS(MM-ES+APCI, Pos): m/z 442.2(M+H). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.64(s, 1H), 8.05(d, J = 8.99 Hz, 1H), 7.35-7.12(m, 9H), 4.39(d, J=8.99 Hz, 2H), 3.93(s, 1H), 3.32(dd, J = 26.07, 8.47, 2H), 3.15(d, J = 15.83 Hz, 1H), 2.79(d, J = 15.83 Hz, 1H), 1.83(dt, J = 39.1, 12.37 Hz, 2H), 1.61(d, J = 13.39 Hz, 1H), 1.42(d, J = 13.39 Hz, 1H).
실시예 124
(R)-1-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-아민
단계 A: tert-부틸(R)-1'-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1-카복실레이트(0.1 g, 0.3 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고 TFA(0.3 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (R)-N-((R)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.07 g, 0.25 mmol)를 다이옥산(2 mL)에 용해시켰다.트라이에틸아민(0.13 g, 1.3 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.10 g, 0.28 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 60℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(15 mL)에 의해 급냉각하고 DCM(3 x 10 mL)에 의해 추출하고 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼(DCM-MeOH 1 내지 20%)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.057 g, 0.13 mmol, 51% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =442.1.
단계 C: (R)-N-((R)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.037 g, 0.084 mmol)를 다이옥산(4 mL)에 용해시켰다.트라이에틸아민(0.025 g, 0.25 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.018 g, 0.10 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 95℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 DCM(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔(DCM/MeOH 혼합물 2 내지 20%)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.04 g, 0.071 mmol, 57% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =566.2.
단계 D: (R)-N-((R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.062 g, 0.11 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, HCl(0.27 mL, 1.1 mmol)(다이옥산 중 4 M 용액)을 상기 혼합물에 적가하였다. 30 분 후, 에터(10 mL)를 혼합물에 첨가하고 황색 고체를 여과해 내어 (R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-아민(0.041 g, 0.089 mmol, 81% 수율)을 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 8.62(s, 2 H), 8.55(s, 1 H), 8.05(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.80(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.66(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.55(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 - 7.30(m, 2 H), 6.46(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.86(s, 1 H), 4.59(d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.40(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.19(s, 2 H), 3.61 - 3.51(m, 2 H). m/z(esi/APCI) M+1 =462.1.
실시예 125
(S)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 HCl 염(1.52 g, 7.48 mmol)을 다이옥산(20 mL)에 현탁하였다.트라이메틸아민(4.54 g, 44.9 mmol)을 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(2.35 g, 7.48 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(50 mL)에 의해 급냉각하고 혼합물을 혼합물(DCM 및 IPA)(3 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(120 g)(MeOH/DCM 1 내지 20%)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(2.58 g, 7.03 mmol, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 =467.1.
단계 B: (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(2.58 g, 7.03 mmol)을 다이옥산(25 mL)에 용해시키고 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(1.41 g, 7.74 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 과량의 티올레이트(0.3 g)를 혼합물에 첨가하고 반응 생성물을 90℃에서2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(50 mL)에 의해 급냉각하고, 상기 혼합물을 혼합물(DCM 및 IPA)(3 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 주황색 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼(220 g)(MeOH/DCM 1 내지 20%)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(2.45 g, 4.99 mmol, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1 H), 8.44(s, 1 H), 7.92(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.65(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.50(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16(s, 1 H), 6.69(d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.31(s, 2 H), 5.00(s, 2 H), 4.51(m, 2 H), 4.05(s, 1 H), 3.36(q, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.25(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.92(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 1.93(dd, J = 23.7, 11.3 Hz, 1 H), 1.82(dd, J = 24.9, 12.5 Hz, 1 H), 1.76 - 1.67(m, 2 H), 1.43(d, J = 13.1 Hz, 1 H). m/z(esi/APCI) M+1 =491.1.
실시예 126
(S)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸
-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(50 mg, 0.12 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고 다이옥산(1 mL) 중 4 M HCl을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 Et2O(10 mL)를 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 여과하고 건조시킨 후, 다이옥산(3 mL)에 현탁하고, 트라이에틸아민(31 mg, 0.31 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(33 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다.나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(19 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각한 후, 이를 물(10 mL)에 의해 급냉각하고, 혼합물을 DCM/IPA 혼합물(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(1 x 10 mL)에 의해 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼(MeOH/DCM 1 내지 15%)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(21 mg, 0.042 mmol, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1 H), 7.92(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.51(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.17(s, 2 H), 7.07(s, 1 H), 6.69(s, 1 H), 4.94(s, 2 H), 4.42(s, 2 H), 4.02(s, 1 H), 3.42(s, 2 H), 3.05(d, J = 16.3 Hz, 1 H), 2.68(d, J = 15.4 Hz, 1 H), 2.29(s, 3 H), 1.89(dt, J = 23.8, 12.0 Hz, 2 H), 1.69(d, J = 12.7 Hz, 1 H).m/z(esi/APCI) M+1 =504.1.
실시예 127
(S)-1'-(6-
((6-클로로아미다조[1,2-a]
피리딘-3-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
tert-부틸(S)-(1'-(6-머캅토피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)카바메이트(30 mg, 0.065 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고 NCS(13 mg, 0.097 mmol)를 용액에 질소하에 첨가하였다. 교반 20분 후, 6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘(9.9 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 20분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 50℃로 1.5시간 동안 가열하고 포화 NaHCO3 용액에 의해 급냉각하고 유기 층을 증발시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 DCM(2 mL)에 용해시켰다.TFA(0.1 mL)를 혼합물에 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 증발시키고, 잔사를 포화 NaHCO3에 의해 중화시키고 물 층을 DCM(2 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 12 g 실리카겔 컬럼(MeOH/DCM 1 내지 20%)에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(4 mg, 0.0078 mmol, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1 H), 8.34(dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.77(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.68(dd, J = 9.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.28(m, 2 H), 7.24 - 7.19(m, 2 H), 6.92(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.37(t, J = 11.8 Hz, 2 H), 3.99(s, 1 H), 3.34(ddd, J = 25.4, 13.6, 3.2 Hz, 2 H), 3.10(d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.75(d, J = 15.4 Hz, 1 H), 1.95 - 1.75(m, 2 H), 1.66(d, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.42(d, J = 14.9 Hz, 1 H). m/z(esi/APCI) M+1 =515.2.
실시예 128
2-(4-아미노-1-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올
단계 A: tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(3.0 g, 11 mmol)를 교반 막대가 장착된 100 mL 반응 플라스크 내의 테트라하이드로퓨란(30 mL, 11 mmol)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 질소하에 두었다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(19 mL, 19 mmol)(THF 중 1 M, 무수)를 첨가 깔때기를 통해 20분 동안 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃로부터 실온으로 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃로 냉각하고 물(0.72 μL)에 이어서 15% NaOH(0.72 μL)에 이어서 물(2.1 mL)로 급냉각하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc에 의해 세척하고 여과물을 응축하여 tert-부틸 4-아미노-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.8 g, 66% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 245.2.
단계 B: tert-부틸 4-아미노-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.25 g, 1.0 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL, 1.0 mmol)에 용해시켰다. tert-부틸다이메틸클로로실란(0.16 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제물을 응축하고 24 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 5% MeOH:DCM에 의해 분리하여 tert-부틸 4-아미노-4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.26 g, 0.72 mmol, 72% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 359.3.
단계 C: tert-부틸 4-아미노-4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.13 g, 0.37 mmol)를 다이클로로메탄(3.7 mL, 0.37 mmol)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(0.28 mL, 3.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 완료시, 반응 생성물을 응축하여 황색 오일로서 수득하였다. 4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-아민(0.094 g, 99% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 259.2.
단계 D: 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.23 g, 0.63 mmol) 및 4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-아민(0.20 g, 0.76 mmol)을 1,4-다이옥산(3.2 mL, 0.63 mmol)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.35 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 완료시, 반응 생성물을 응축하고 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 10% MeOH:EtOAc로 정제하여 4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민을 황색 고체(0.073 g, 27% 수율)로서 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 422.2.
단계 E: 4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-아민(0.073 g, 0.17 mmol)을 1,4-다이옥산(0.85 mL, 0.17 mmol)에 용해시켰다. 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.037 g, 0.21 mmol) 및 트라이에틸아민(0.095 mL, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 80℃에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 응축하고 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하였다. 목적하는 생성물을 구배 0 내지 10% MeOH:DCM으로 분리하여 4-((2-(4-아미노-4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.018 g, 0.032 mmol, 19% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 546.2.
단계 F: 용액(테트라하이드로퓨란(0.32 mL, 0.032 mmol) 중 4-((2-(4-아미노-4-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.018 g, 0.032 mmol))에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.011 mL, 0.038 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 40% 물:60% MeCN + 2% TFA에 용해시키고 역상 크로마토그래피를 통해 구배 5 내지 95% MeCN:H2O + 0.1% TFA로 분리하였다. 분획을 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 2-(4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올(7.2 mg, 0.017 mmol, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.97(bs, 1H), 7.98(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.78(d, 1H, J=5.2), 7.57(d, 1H, J=8.4), 6.44(s, 2H), 6.42(d, 1H, J=5.2 Hz), 3.8(bs, 4H), 3.61(t, 2H, J=6.4 Hz), 1.97(s, 1H), 1.88(s, 1H), 1.71(m, 5H), 1.62(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 432.1.
실시예 129
1-(4-아미노-1-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 A: tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.66 g, 2.4 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL, 2.4 mmol)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(8.7 mL, 12 mmol)(THF 중 1.4 M)를 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃로 냉각하고 포화 NH4Cl(5.0 mL)에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 희석하고 여과하였다. tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.66 g, 99% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 273.2.
단계 B: tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.33 g, 1.2 mmol)를 다이클로로메탄(6.06 mL, 1.2 mmol)에 용해시켰다. 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.93 mL, 12 mmol)을 반응 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 응축하여 1-(4-아미노피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(0.21 g, 99% 수율), 이를 그대로 사용하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 173.2.
단계 C: 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.25 g, 0.68 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(0.14 g, 0.82 mmol)을 1,4-다이옥산(3.4 mL, 0.68 mmol)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.38 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 응축하고 40g 실리카 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 5% MeOH:DCM로 정제하였다. 1-(4-아미노-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(0.051 g, 0.15 mmol, 22% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 336.1.
단계 D: 1,4-다이옥산(0.76 mL, 0.15 mmol) 중 1-(4-아미노-1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(0.051 g, 0.15 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.034 g, 0.19 mmol)에 트라이에틸아민(0.085 mL, 0.61 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 응축하고 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 20% MeOH:DCM + NH4OH로 분리하여 1-(4-아미노-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(1.0 mg, 1.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.96(bs, 1H), 7.96(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.77(d, 2H, J=5.2), 7.58(d, 2H, J=8.6), 6.44(s, 2H), 6.39(d, 2H, J=5.2 Hz), 4.1(d, 2H, J=12.5), 3.61(m, 4H), 1.6(m, 2H), 1.5(s, 1H), 1.15(m, 6H); m/z(esi/APCI) M+1 = 460.1.
실시예 130
4-((2-
(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리도
[2,3-b]
피라진
-6-일)
티오
)-3-
클로로피리딘
-2-아민
단계 A: 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.20 g, 0.55 mmol)를 1,4-다이옥산(2.7 mL, 0.55 mmol)에 용해시켰다. tert-부틸(4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.15 g, 0.65 mmol) 및 트라이에틸아민(0.30 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 응축하고 24g 실리카 컬럼에 로딩하고 구배 10:90 EtOAc:헥산으로 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.091 g, 0.23 mmol, 42% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 336.1.
단계 B: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.091 g, 0.23 mmol)를 1,4-다이옥산(1.2 mL, 0.23 mmol)에 용해시켰다. 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.051 g, 0.28 mmol)를 용액에 첨가하고, 이어서 트라이에틸아민(0.13 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 응축하고 40g 실리카 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 5% MeOH:DCM로 정제하였다. 물질을 DCM 중 재현탁시키고 다이옥산(1.0 mL) 중 4 M HCl을 실온에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 포화 나트륨 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시키고 여과하고 농축하여 4-((2-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(0.011 g, 0.026 mmol, 11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.95(bs, 1H), 7.96(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.77(d, 2H, J=5.0), 7.58(d, 2H, 8.6), 6.43(s, 1H), 6.39(s, 1H), 4.1(4, 2H, J=5.4 Hz), 3.60(d, 1H, J=13.69 Hz), 3.55(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.27(m, 4H), 1.62(t, 3H, J=7.62 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 416.1.
실시예 131
(
3S,4S
)-8-(6-
((3H-아미다조[4,5-b]
피리딘-7-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(실시예 13, 단계 A)(0.051 g, 0.15 mmol) 및 메틸 3-((3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일)티오)프로파노에이트(0.044 g, 0.18 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드(0.77 mL, 0.15 mmol)에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드(0.15 mL, 0.15 mmol) 1 M 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 100℃에서 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 응축하고 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하였다. 목적하는 생성물을 구배 0 내지 20% MeOH:DCM 및 0.2% NH4OH로 분리하여 (3S,4S)-8-(6-((3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.016 g, 0.035 mmol, 23% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 8.93(bs, 1H), 8.4(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=8.6 Hz), 4.05(m, 4H), 3.68(d, 2H, J=8.6 Hz), 3.53(m, 4H), 1.7(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.51(m, 3H), 1.2(s, 3H), 1.06(d, 4H, J=6.4 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 430.1.
실시예 132
(R)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3H-
스피로
[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-아민
단계 A: (R)-N-((R)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3H-스피로[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.060 g, 0.13 mmol) 및 670 mg의 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.046 g, 0.25 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드(0.64 mL, 0.13 mmol)에 희석시켰다. 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.51 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 미정제물을 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 50 내지 100% EtOAc:헥산으로 분리하여 (R)-N-((R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3H-스피로[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.048 g, 0.081 mmol, 64% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 596.2.
단계 B: (R)-N-((R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3H-스피로[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.048 g, 0.081 mmol)를 1,4-다이옥산(0.81 mL, 0.081 mmol)과 합쳤다. 염산 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 M)(0.16 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 Na2SO4(3.0 mL)에 의해 급냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합치고 농축하고 생성된 잔사를 12 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 10% MeOH:EtOAc로 분리하여 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3H-스피로[벤조퓨란-2,4'-피페리딘]-3-아민(0.030 g, 0.060 mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 9.06(bs, 1H), 8.09(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.17(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.82(d, 1H), 6.46(m, 2H), 4.51(m, 2H), 4.18(s, 1H), 3.51(m, 2H), 1.99(s, 2H), 1.84(m, 3H), 1.17(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 492.1.
실시예 133
(S)-1'-(6-
((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
단계 A: (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 다이하이드로클로라이드(9.4 mL, 1.9 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.59 g, 1.9 mmol)를 1,4-다이옥산(0.17 g, 1.9 mmol)과 합쳤다. 트라이에틸아민(1.3 mL, 9.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서2시간 동안 교반하였다. 이어서, 미정제 반응 생성물을 응축하고 80 g 실리카겔 카트리지에 로딩하고 구배 1 내지 10% MeOH:DCM으로 분리하여 (S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(0.14 g, 20% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 367.1.
단계 B: 나트륨 2-아미노-5-클로로피리딘-4-티올레이트(0.039 g, 0.21 mmol) 및(S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(0.050 g, 0.14 mmol)을 1,4-다이옥산(0.68 mL, 0.14 mmol)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.038 mL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 40 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 구배 0 내지 10% MeOH:EtOAc + NH4OH로 분리하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(0.013 g, 0.024 mmol, 1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ9.07(s, 1H), 8.62(bs, 2H), 8.617(d, 1H), 8.02(m, 2H), 7.6(d, 1H), 6.65(bs, 5H), 6.2(bs, 1H), 4.53(m, 4H), 3.14(d, 2H), 1.85(m, 2H), 1.62(m, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 491.1.
실시예 134
3-((4-((2-
(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진
-6-일)
티오
)-3-
클로로피리딘
-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25 mL, 1.4 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.40 g, 1.3 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.46 g, 1.3 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(25 mg, 0.066 mmol), 휘니그 염기(35 μL, 0.20 mmol) 및 3-((3-클로로-4-머캅토피리딘-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴(48 mg, 0.20 mmol)을 1,4-다이옥산(662 μL, 0.066 mmol)에 넣었다. 반응 생성물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM(5 mL)에 재현탁시켰다. TFA(5 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공에서 농축하고 분취 HPLC(물 중 5 내지 95% ACN 및 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 3-((4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,2-다이메틸프로판니트릴(0.013 g, 0.027 mmol, 40% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.85(d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.50(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.64(d, 1H, 5.5 Hz), 5.41(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.75(d, 2H, J=6.7 Hz), 1.74-1.66(m, 2H), 1.64-1.56(m, 2H), 1.40(s, 6H), 1.24(s, 3H).m/z(esi/APCI) M+1 = 483.2.
실시예 135
(
3S,4S
)-8-(6-
(3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1
(2H)-일)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-(3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 69에 따라 제조하되, 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,5]나프티리딘으로 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 대체하였다(단계 B). m/z(esi/APCI) M+1 = 432.3.
실시예 136
(
3S,4S
)-8-(6-
(
(2-아미노-3-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 13에 따라 제조하되, 2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-티올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하였다(단계 B). 또한, 단계 B에서 최종 생성물을 HPLC(물 중 5 내지 95% ACN 및 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 492.2.
실시예 137
((
1R,5S,6r
)-3-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-아민
단계 A: 용액(1,4-다이옥산(3.41 mL, 0.68 mmol) 중 엔도-6-(boc-아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄(0.17 g, 0.82 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(0.25 g, 0.68 mmol))에 트라이에틸아민(0.38 mL, 2.73 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하고 그대로 후속 단계에 사용하였다. 예측된 정량 수율의 tert-부틸((1R,5S,6r)-3-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트(0.26 g, 0.68 mmol, 99% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 492.2.
단계 B: 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.041 g, 0.26 mmol), 휘니그 염기(0.148 mL, 0.85 mmol) 및 tert-부틸((1R,5S,6r)-3-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트(0.064 g, 0.17 mmol)를 1,4-다이옥산(1.14 mL, 0.17 mmol)에 넣고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 DCM(25 mL)을 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 DCM(25 mL)에 이어서 3:1 DCM:IPA(25 mL)에 의해 세척한 후, 여과물을 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 플래시 크로마토그래피(EtOH 중 0 내지 15% MeOH 구배)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 DCM(5 mL) 및 TFA(5 mL)에 재현탁시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 포화 NaHCO3(15 mL)에 의해 자유 염기성화하고 3:1 DCM:IPA(2 x 25 mL)에 의해 추출하였다. 유기물을 모으고 염수(15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 15% MeOH 및 1% NH4OH 개질제)에 의해 정제하여 (1R,5S,6r)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-아민(0.026 g, 0.064 mmol, 38% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.76(d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.60(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.63(bs, 2H), 6.36(d, 1H, J=5.3 Hz), 3.91-3.70(m, 4H), 3.31(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.13(bs, 1H), 1.73(m, 1H), 1.32(d, 1H, J=9.6 Hz).m/z(esi/APCI) M+1 = 400.1.
실시예 138
(
tert
-
부틸((1R,5S,6r)-3-(6-(
(2-아미노-3-
클로로피리딘
-4-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트
tert-부틸((1R,5S,6r)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트를 실시예 121에 따라 제조하되, 단계 B에서 TFA에 의한 탈보호를 수행하지 않았다. m/z(esi/APCI) M+1 = 500.2.
실시예 139
(
3S,4S
)-3-
메틸
-8-(6-
((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]
피리딘-4-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
단계 B: 메틸 3-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.042 g, 0.17 mmol),(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.030 g, 0.09 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(0.18 mL, 0.18 mmol)를 NMP(0.90 mL, 0.090 mmol)에 용해시키고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 DCM(25 mL)을 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 DCM(25 mL) 및 3:1 DCM:IPA(25 mL)에 의해 세척하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 20% MeOH(및 2% NH4OH 개질제) 구배)에 의해 정제하여 (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.016 g, 0.033 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.15(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.26(m, 1H), 7.22(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.11(d, 1H, J=8.6), 4.07-3.95(m, 3H), 3.66(d, 1H, J=8.4 Hz), 3.60 내지 3.48(m, 2H), 3.46(d, 1H, J=8.6 Hz), 2.88(d, 1H, J=5.3 Hz), 2.23(s, 3H), 1.76(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.52(m, 2H), 1.06(d, 3H, J=6.5 Hz).m/z(esi/APCI) M+1 = 462.2.
실시예 140
(
3S,4S
)-8-(6-
((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]
피리딘-4-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 139에 따라 제조하되, 메틸 3-((6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트로 메틸 3-((3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트를 대체하였다(단계 A). m/z(esi/APCI) M+1 = 463.2.
실시예 141
(
3S,4S
)-8-(6-
((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]
피리딘-4-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 A: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.94 mL, 5.2 mmol)을 용액(DMA 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.47 g, 1.5 mmol))에 첨가하고 0℃로 냉각하고, 이어서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.36 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리) 및 0.2% NH4OH(첨가제))에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 334.2.
단계 B: 메틸 3-((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(0.066 g, 0.26 mmol),(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.029 g, 0.087 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(0.27 mL, 0.27 mmol)를 NMP(0.87 mL, 0.087 mmol)에 넣고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 150℃로 2시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM(25 mL)을 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 DCM(25 mL) 및 3:1 DCM:IPA(25 mL)에 의해 세척한 후, 여과물을 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 분취 HPLC(물 중 5 내지 95% ACN(및 0.1% TFA 개질제) 구배)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성된 분획을 포화 NaHCO3(15 mL)에 의해 자유 염기성화하고 3:1 DCM:IPA(2 x 25 mL)에 의해 추출하였다. 유기물을 모으고 염수(15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 (3S,4S)-8-(6-((5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.0024 g, 0.0052 mmol, 5.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.34(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.61(m, 1H), 7.31(d, 1H, J=8.6), 6.26(m, 1H), 4.09-3.94(m, 3H), 3.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 3.47(d, 1H, J=8.4 Hz), 2.89(d, 1H, J=5.3 Hz), 1.80 내지 1.42(m, 5H), 1.06(d, 3H, J=6.5 Hz). m/z(esi/APCI) M+1 = 466.2.
실시예 142
(S)-4-((2-
(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로
[
인덴
-2,4'-피페리딘]-1'-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-3,3-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
단계 A: (R)-N-((S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.00 g, 6.53 mmol)를 1,4-다이옥산(22 mL, 6.53 mmol)에 현탁하고, 트라이에틸아민(2.73 mL, 19.6 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 교반 20분 후, 실온에서, 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(2.05 g, 6.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸 3-머캅토프로파노에이트(0.54 mL, 6.53 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.15 g, 0.65 mmol) 및 잔트포스(0.76 g, 1.3 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고, 질소를 반응 혼합물에 2분 동안 발포하였다. 반응 생성물을 90℃까지 밤새 가열하고 실온으로 냉각하고 EtOAc(30 mL)와 혼합하고 여과하였다. 여과물을 증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(용리: DCM 중 2 내지 20% MeOH 구배)에 의해 정제하여 메틸 3-((2-((S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(1.6 g, 2.89 mmol, 44.3% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 554.2.
단계 B: 메틸 3-((2-((S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)프로파노에이트(1.3 g, 2.35 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시킨 후, 21% 용액(에탄올 중 나트륨 에탄올레이트(1.75 mL, 4.70 mmol))을 서서히 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 생성물을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 15 mL)에 의해 추출하고 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(용리: 헥산 중 10 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-머캅토피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.32 g, 0.69 mmol, 29% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 468.2.
단계 C: 용액(1,4-다이옥산(0.79 mL, 0.079 mmol) 중 3,3-다이플루오로-4-요오도-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(0.026 g, 0.087 mmol), (R)-N-((S)-1'-(6-머캅토피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.037 g, 0.079 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.0036 g, 0.0040 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.0046 g, 0.0079 mmol))을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc(25 mL) 및 물(25 mL)에 의해 냉각하고 GF/F 종이로 여과한 후, 2층 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 다이옥산(5 mL)에 재현탁시키고 다이옥산(5 mL) 중 4 M HCl에 의해 처리하는 동안, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, 25 Ml의 혼합물(3:1 DCM:IPA)에 재현탁시켰다. 25 mL의 포화 NaHCO3을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 층을 분리한 후, 수성 층으로부터 유기물을 DCM:IPA(2 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 모으고 염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(용리: EtOAc 중 0 내지 20% MeOH 구배(및 2% NH4OH 첨가제))에 의해 정제하여 (S)-4-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3,3-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(0.0081 g, 0.015 mmol, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.03(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=5.9 Hz), 8.02(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.74(d, 1H, J=8.6), 7.34-7.15(m, 5H), 6.89(d, 1H, J=5.9 Hz), 6.65(bs, 4H), 4.48(m, 2H), 3.90(s, 1H), 3.35(m, 1H), 3.11(d, 1H, J=15.7 Hz), 2.70(d, 1H, J=15.5 Hz), 1.81(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.20(m, 1H).m/z(esi/APCI) M+1 = 532.2.
실시예 143
3-
클로로
-4-((2-
(4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진
-6-일)
티오
)피리딘-2-
아민
용액(DMA(1 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.18 g, 0.57 mmol))에 4-메틸피페리딘(0.057 g, 0.57 mmol) 및 휘니그 염기(0.60 mL, 3.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(0.092 g, 0.57 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 120℃로 마이크로파에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 물에 붓고 물 층을 EtOAc에 의해 추출하고 층을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM(용리액))에 의해 정제하여 3-클로로-4-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민(0.023 g, 10% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 387.1; 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.58(d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.05(t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.83(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78- 1.69(m, 1H), 1.32 - 1.21(m, 2H), 1.0(d, J = 5.5 Hz, 3H).
실시예 144
(
3S,4S
)-8-(6-
((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
(3S,4S)-8-(6-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 71에 따라 제조하되, 용매로서 DMA로 다이옥산을 대체하고 반응 온도를 150℃로 증가시켰다. m/z(esi/APCI) M+1 = 558.2.
실시예 145
(S)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-5-
플루오로
-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
단계 A: 용액(DCM 중 N-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.30 g, 0.68 mmol))에 실온에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.44 g, 3.4 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.21g, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산(용리액))에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.34g, 102%)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 488.2.
단계 B: 용액(2:1 다이옥산/DMA 중 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.27 g, 2.1 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(0.38 g, 2.1 mmol))에 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.34 g, 0.70 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 밤새 75℃에서가 가열한 후, 반응 생성물을 140℃로 45분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하고 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM(용리액))에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.015 g, 4% 수율)를 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 612.2.
단계 C: 용액(메탄올(5 mL) 중 (R)-N-((S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.015 g, 0.025 mmol))에 다이옥산 중 4 M HCl(20 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 물질을 20% MeOH/DCM 및 0.4 M NH4OH에 넣고 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 2% NH4OH(개질제))에 의해 정제하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-플루오로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(0.0023 g, 18% 수율)을 수득하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 508.1. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 7.97(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 6.95 - 6.90(m, 2H), 6.69(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94(s, 3H), 4.45 - 4.38(m, 2H), 3.96(s, 1H), 3.38(m, 4H), 3.10(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.75(d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.79(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.44(m, 1H).
실시예 146
1-(6-
((3-클로로-2-(메틸아미노)
피리딘-4-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸아제판
-4-아민
1-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민을 실시예 73에 따라 제조하되, 단계 2에서 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하고, 반응 생성물을 150℃로 마이크로파에서 2시간 동안 가열하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 430.2. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 7.91(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.13 - 5.1(m, 1H), 3.91 - 3.73(m, 4H), 3.05(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.17 - 2.05(m, 1H), 1.90 - 1.75(m, 4H), 1.67 - 1.52(m, 3H), 1.26 - 1.23(m, 1H), 1.18(s, 3H).
실시예 147
1-(6-
((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸아제판
-4-아민
1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민을 실시예 73에 따라 제조하되, 단계 2에서 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올로 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올을 대체하고, 반응 생성물을 100℃로 마이크로파에서 6시간 동안 가열하였다. m/z(esi/APCI) M+1 = 415.2. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.17 - 2.08(m, 1H), 1.91 - 1.77(m, 4H), 1.66 - 1.51(m, 3H), 1.26(m, 1H), 1.19(s, 3h).
실시예 148
(R)-1-(6-
((3-클로로-2-(메틸아미노)
피리딘-4-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-메틸아제판-4-아민
1-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민 거울상 이성질체를 키랄 SFC(4 mg/mL에서 2 mL 메탄올 로딩, IG(2 x 15 cm) 컬럼(용리: 50% 이소프로판올 및 0.2% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 50 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 1 분리물. m/z(esi/APCI) M+1 = 430.2. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.91(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 - 5.09(m, 1H), 3.89 - 3.74(m, 4H), 3.05(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 1.91 - 1.73(m, 4H), 1.65 - 1.51(m, 3H), 1.30 - 1.21(m, 1H), 1.18(s, 3H).
실시예 149
(S)-1-(6-
((3-클로로-2-(메틸아미노)
피리딘-4-일)
티오
)
피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-메틸아제판-4-아민
1-(6-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민 거울상 이성질체를 키랄 SFC(4 mg/mL에서 2 mL 메탄올 로딩, IG(2 x 15 cm) 컬럼(용리: 50% 이소프로판올 및 0.2% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 50 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 2 분리물. m/z(esi/APCI) M+1 = 430.2. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.91(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55(d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.09(m, 1H), 3.89 - 3.74(m, 4H), 3.05(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 1.92 - 1.6z3(m, 4H), 1.65 - 1.51(m, 3H), 1.30 - 1.21(m, 1H), 1.18(s, 3H).
실시예 150
(R)-1-(6-
((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸아제판
-4-아민
1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민 거울상 이성질체를 키랄 SFC(6 mg/mL에서 1.5 mL 메탄올 로딩, AD-H(2 x 15 cm) 컬럼(용리: 40% 메탄올 및 0.1% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 70 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 1 분리물. m/z(esi/APCI) M+1 = 415.1. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3) 8.65(s, 1H), 8.18(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75(m, 4H), 2.64(s, 3H), 2.15 - 2.05(m, 1H), 1.91 - 1.76(m, 4H), 1.66 - 1.55(m, 3H), 1.26(m, 1H), 1.19(s, 3h).
실시예 151
(S)-1-(6-
((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
메틸아제판
-4-아민
1-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸아제판-4-아민 거울상 이성질체를 키랄 SFC(6 mg/mL에서 1.5 mL 메탄올 로딩, AD-H(2 x 15 cm) 컬럼(용리: 40% 메탄올 및 0.1% DEA/CO2), 100 bar의 압력, 70 mL/분의 유속, 220 nM 파장에서의 모니터링)에 의해 분리하였다. 피크 2 분리물. m/z(esi/APCI) M+1 = 415.2. 1H NMR(500 MHz,(CDCl3) 8.64(s, 1H), 8.18(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.74(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.17 - 2.08(m, 1H), 1.91 - 1.77(m, 4H), 1.66 - 1.51(m, 3H), 1.26(m, 1H), 1.19(s, 3h).
실시예 152
1-(6-(2-
클로로
-3-
플루오로페닐
) 피리도[2,3-b]
피라진
-2-일)-4-
메틸피페리딘
-4-
아민
단계 A: 용액(다이옥산(900 μL) 중 tert-부틸(4-(6-브로모피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1-메틸사이클로헥실)카바메이트(40 mg, 0.1 mmol) 및 2-클로로-3-플루오로페닐보론산(33 mg, 0.19 mmol))에 K2CO3(2 M, 240 μL, 0.47 mmol)을 첨가하고 반응 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다.팔라듐 테트라키스(11 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 EtOAc와 물 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 순상 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐) 피리도[2,3-b] 피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일) 카바메이트(30 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(1-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐) 피리도[2,3-b] 피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일) 카바메이트(30 mg, 0.063 mmol)를 다이클로로메탄(600 μL)에 용해시키고 2,2,2-트라이플루오로아세트산(73 μL, 0.95 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사를 EtOAc와 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(0 내지 15% DCM/MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 1-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(13.1 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.81(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.89(d, 1H, 8.6 Hz) 7.61(d, 1H, J=7.4 Hz), 7.38-7.32(m, 1H), 7.24-7.19(m, 1H), 4.04-3.97(m, 2H), 3.86-3.78(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.63-1.56(m, 2H), 1.24(s, 1H); m/z(esi/APCI) M+1 = 372.2.
실시예 153
(
3S,4S
)-8-(6-((2-아미노-3-
메톡시피리딘
-4-일)
티오
) 피리도[2,3-b]
피라진
-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로 [4.5] 데칸-4-아민
마이크로파 관에서, 용액(다이옥산(0.9 mL) 중 (3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(30 mg, 0.09 mmol))에 휘니그 염기(63 μL, 0.36 mmol), 세슘 카보네이트(117 mg, 0.36 mmol) 및 2-아미노-3-메톡시피리딘-4-티올(14 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(4 mg, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 7.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.75(d, 1H, 5.4 Hz), 7.41(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73(d, 1H, J=5.4 Hz), 4.76(s, 1H), 4.22-4.03(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.83(d, 1H, J=8.9 Hz), 3.72-3.69(m, 1H), 3.65-3.57(m, 1H), 3.55-3.47(m, 1H), 3.01(d, 1H, J=4.6 Hz), 1.96-1.89(m, 1H), 1.81-1.69(m, 3H), 1.24(d, 3H, J=6.4 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 454.2.
실시예 154
5-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-5-
아자스피로[3.4]옥탄
-2-아민
단계 A: 용액(다이옥산(6.3 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(350 mg, 0.95 mmol))에 2-(boc-아미노)-5-아자-스피로[3.4]옥탄(216 mg, 0.95 mmol) 및 휘니그 염기(493 mg, 3.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(153 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 100℃로 7시간 동안 가열한 후, 72시간 동안 실온에서 가열하였다. 반응 생성물을 150℃에서 8시간 동안 마이크로파 처리하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(10 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(5-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)카바메이트(218 mg, 44% 수율)를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸(5-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)카바메이트(218 mg, 0.42 mmol)를 다이클로로메탄(4.2 mL)에 용해시키고 TFA(160 μL, 2.12 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 교반하고 진공에서 농축하고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 5-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-아민(136 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.82(d, 1H, J=5.4), 7.51(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.65(d, 1H, J=5.4 Hz), 4.93(s, 1H), 4.19-4.12(m, 1H), 3.65(t, 2H, J=6.7 Hz), 3.57(t, 2H, J=11.1 Hz), 3.48(s, 2H), 2.29(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.01-1.94(m, 2H), 1.79-1.74(m, 2H), 1.39(s, 2H); m/z(esi/APCI) M+1 = 414.2.
실시예 155
6-((2-아미노-3-
클로로피리딘
-4-일)
티오
)-N-
(3-(아미노메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)
피리도[2,3-b]피라진-2-아민
단계 A: 용액(DCM(2.7 mL) 중 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(86.3 mg, 0.28 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(240 μL, 1.38 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(86 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(133 mg, 97% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 용액(2:1 다이옥산/DMA 중 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(133 mg, 0.27 mmol) 및 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(146 mg, 0.8 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(139 μL, 0.8 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 140℃로 마이크로파에서 6시간 동안 가열한 후, 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 생성물을 물과 EtOAc 사이에 구획화하고, 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 미정제(R)-N-((S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(146 mg, 88% 수율)를 수득하였다.
단계 C: (R)-N-((S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(146 mg, 0.23 mmol)를 MeOH(2.3 mL)에 용해시키고 HCl(1,4-다이옥산 중 4.0 M)(175 μL, 0.7 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 분취 HPLC(길슨, 5 내지 95% ACN/물 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고 DCM과 1 M NaOH 사이에 구획화하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(9.8 mg, 8.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(DMSO) δ 9.01(s, 1H), 7.99(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.79(d, 1H, J=4.2 Hz), 7.59(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.17(t, 1H, J=7.4 Hz), 6.91(d, 1H, J=7.1 Hz), 6.79(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.46(s, 2H), 6.42(d, 1H, J=4.8 Hz), 4.46(d, 2H, J=10.6 Hz), 3.83(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.37(d, 1H, J=11.9 Hz), 3.03(d, 1H, J=15.1 Hz), 2.56(s, 1H), 1.84-1.69(m, 2H), 1.56(d, 1H, J=13.3 Hz), 1.23(s, 1H); m/z(esi/APCI) M+1 = 520.2.
실시예 156
(S)-1-아미노-1'-(6-
((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-5-올
단계 A: 용액(DCM(5.5 mL) 중 (R)-N-((S)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(250 mg, 0.56 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(485 μL, 2.77 mmol) 및 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(174 mg, 0.555 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(92 mg, 33% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 용액(2:1 다이옥산/DMA 중 (R)-N-((S)-1'-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50 mg, 0.1 mmol) 및 나트륨 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올레이트(54.5 mg, 0.3 mmol))에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(52 μL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 150℃에서1시간 동안 마이크로파처리하였다. 반응 생성물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하고 층을 분리하였다. 이어서, 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 미정제(R)-N-((S)-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(52 mg, 85% 수율)를 수득하였다.
단계 C: (R)-N-((S)-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(52.9 mg, 0.09 mmol)를 MeOH(900 μL)에 용해시키고 염산 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 M)(21 μL, 0.09 mmoL)에 의해 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 미정제(S)-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(44 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 D: 용액(DCM(200 μL) 중 (S)-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(44 mg, 0.09 mmol))에 0℃에서 보론 트라이브로마이드(170 μL, 0.17 mmol)(1.0 M CH2Cl2)를 적가하였다. 반응 생성물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 0℃에서 물에 서서히 첨가한 후, 포화 용액(나트륨 바이카보네이트)을 서서히 첨가하여 중화시켰다. 유기 층을 물에 의해 세척하고 진공에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피(0 내지 10% DCM/MeOH 및 2% NH4OH)에 의해 정제하여 (S)-1-아미노-1'-(6-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-5-올(5 mg, 12% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,(DMSO) 9.11(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.03(d, 1H, J=9.1 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.16-7.04(m, 2H), 6.61-6.54(m, 2H), 4.45(d, 2H, J=12.2 Hz), 3.75(s, 1H), 3.42-3.33(m, 2H), 2.99(d, 1H, J=14.8 Hz), 2.61(s, 3H), 2.57(s, 1H), 1.82-1.63(m, 3H), 1.54(d, 1H, J=13.1 Hz), 1.22(d, 2H, J=12.1 Hz); m/z(esi/APCI) M+1 = 505.2.
실시예 157
4-((2-
((3S,4S)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일)
피리도[2,3-b]피라진
-6-일)티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올
(3S,4S)-8-(6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(30 mg, 0.090 mmol) [실시예 4, 단계 A] 및 메틸 3-((7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(45.5 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해시키고 질소 2분 동안 전체적으로 발포하였다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(180 μL, 0.180 mmol)를 첨가하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 물(10 mL)에 의해 희석하고 염수와 EtOAc 사이에 구획화하였다. 수성 층을 대형 SCX 컬럼에 붓고 MeOH에 이어서 MeOH 중 1:1 MeOH:7 N NH3에 의해 플러싱(flushing)하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 실리카겔(DCM 중 5 내지 20% MeOH 및 NH3)에 의해 정제하여 4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올(11.0 mg, 0.024 mmol, 26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.40(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.26(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73(d, H = 8.8 Hz, 1H), 3.64(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.03(d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.99(ddd, 16.6, 9.0, 3.7 Hz, 1H), 2.75(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.85-1.71(m, 3H), 1.27(d, J = 6.3 Hz, 3H). 질량 스펙트럼: m/z = 465.2(M+H).
실시예 158
1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-5,7-
다이하이드로스피로
[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-7-아민
단계 A: tert-부틸 7-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(500 mg, 1.65 mmol)를 MeOH(15 mL)에 용해시키고 NaBH4(125 mg, 3.31 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 NH4Cl에 의해 급냉각하고 EtOAc에 의해 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔(헥산 중 20 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-하이드록시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(430 mg, 1.41 mmol, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 7-하이드록시-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(50 mg, 0.16 mmol)를 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. 다이페닐 포스포라지데이트(70 μL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 이어서 DBU(49 μL, 0.33 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 구획화하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔(헥산 중 20 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(46 mg, 0.14 mmol, 85% 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(46 mg, 0.14 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 10 분 후, 반응 생성물을 농축하여 7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘] 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)(64 mg, 0.140 mmol)를 미정제 물질로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
단계 D: 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 4-니트로벤젠설포네이트(42.8 mg, 0.12 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 용해시키고 7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘] 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)(64 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고 트라이에틸아민(97.5 μL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반 후, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 질소에 의해 정화하고 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(42 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 80℃로 2일 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카겔(DCM 중 1 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 4-((2-(7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(26 mg, 0.05 mmol, 44% 수율)을 수득하였다.
단계 E: 4-((2-(7-아지도-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(26 mg, 0.05 mmol)을 MeOH/EtOAc(1:1, 3 mL)에 용해시켰다. PPh3(과량) 및 물(0.3 mL)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고 실리카겔(DCM 중 2 내지 20% MeOH 및 NH3)에 의해 정제하여 1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-7-아민(4.0 mg, 0.0081 mmol, 16% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.43(m, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 6.69(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93(br s, 2H), 4.37(m, 2H), 4.03(s, 1H), 3.51-3.40(m, 4H), 3.11(d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.75(d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.06(m, 2H), 1.73(m, 1H), 1.41(m, 1H). 질량 스펙트럼: m/z = 491.1(M+H).
실시예 159
(S)-1'-(6-
((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진
-2-일)-4-
클로로
-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
단계 A: tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설핀일)아미노)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.23 mmol)를 몇 액적의 DCM에 용해시킨 후, 다이옥산(0.5 mL) 중 4 N HCl을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 Et2O(5 mL)에 의해 희석하고 여과하였다. 미정제 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 다이하이드로클로라이드(70 mg, 99% 수율)를 수득하였다.
단계 B: (S)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 다이하이드로클로라이드(35 mg, 0.113 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 현탁하고, 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(35.4 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 트라이에틸아민(78.8 μL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 50℃로 20분 동안 가열하였다. 나트륨 3-아미노-2-클로로벤젠티올레이트(24.6 mg, 0.136 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 질소로 1 분 동안 정화하고, 나트륨 3-아미노-2-클로로벤젠티올레이트(24.6 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 90℃로 질소하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 바로 12g 컬럼(EtOAc 중 0 내지 10% MeOH 및 1% NH4OH)에 투입하여 정제하여 (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(24.8 mg, 0.047 mmol, 42% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 3H), 6.69(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.97(br s, 2H), 4.45(m, 2H), 4.04(s, 1H), 3.40(m, 2H), 3.19(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.78(d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.97-1.79(m, 3H), 1.70(m, 2H), 1.43(m, 1H). 질량 스펙트럼: m/z = 524.1(M+H).
하기 표 5의 화합물을 상기 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 번호 |
구조 | 명칭 | 제조 | MS |
160 | (2R,4R)-4-아미노-8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올 | 실시예 76 | 458.2 | |
161 | 4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-N-메틸피리딘-2-아민 | 실시예 67 | 416.1 | |
162 | (S)-1'-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 | 실시예 13 | 509.2 | |
163 | (S)-1'-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 | 실시예 124 | 510.1 | |
164 | (S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-1'-아민 | 실시예 124 | 462.1 | |
165 | (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1(6),2,4-트라이엔-8-아민 | 실시예 124 | 474.1 | |
166 | (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)스피로[바이사이클로[4.2.0]옥탄-7,4'-피페리딘]-1(6),2,4-트라이엔-8-아민 | 실시예 124 | 474.1 | |
167 | (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 | 실시예 124 | 491.1 | |
168 | (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 | 실시예 126 | 504.1 | |
169 | (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 | 실시예 126 | 525.2 | |
170 | (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-5-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 | 실시예 126 | 525.2 | |
171 | (S)-1'-(6-((6-아미노-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 | 실시예 126 | 520.1 | |
172 | (S)-3-((2-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)아미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴 | 실시예 127 | 505.2 | |
173 | 4-((2-(4-아미노-4-프로필피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 130 | 430.1 | |
174 | (3S,4S)-8-(6-((2,3-다이메틸피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 131 | 437.2 | |
175 | (3S,4S)-8-(6-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 131 | 442.2 | |
176 | (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 131 | 492.2 | |
177 | (3S,4S)-8-(6-((2,3-다이클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 131 | 477.1 | |
178 | (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 | 실시예 133 | 504.1 | |
179 | (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 | 실시예 133 | 504.1 | |
180 | 4-((2-(4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 121 | 479.2 | |
181 | 4-((2-(4-아미노-4-벤질피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 121 | 478.2 | |
182 | 4-((2-(4-아미노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 121 | 446.2 | |
183 | (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 517.2 | |
184 | (3S,4S)-8-(6-((3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 498.2 | |
185 | 2-((4-((2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올 | 실시예 13 | 502.2 | |
186 | (3S,4S)-8-(6-((3-플루오로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 427.2 | |
187 | (3S,4S)-8-(6-((3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 443.1 | |
188 | (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 477.2 | |
189 | (3S,4S)-8-(6-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 448.2 | |
190 | (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 477.2 | |
191 | (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 462.2 | |
192 | (3S,4S)-8-(6-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 482.1 | |
193 | (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 516.2 | |
194 | 4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민 | 실시예 134 | 460.2 | |
195 | 4-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로-N-(3-메톡시프로필)피리딘-2-아민 | 실시예 134 | 474.2 | |
196 | 1-(6-((2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 134 | 394.2 | |
197 | 1-(6-((1,8-나프티리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 | 실시예 134 | 404.2 | |
198 | 1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-올 | 실시예 137 | 419.1 | |
199 | (1R,5S,8s)-3-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 | 실시예 137 | 414.1 | |
200 | 4-((2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 137 | 386.1 | |
201 | 4-((2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 137 | 400.1 | |
202 | 4-((2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.2.2]노난-6-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 137 | 414.2 | |
203 | 4-((2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 137 | 386.1 | |
204 | 4-((2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 137 | 400.2 | |
205 | 4-((2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 137 | 386.1 | |
206 | 4-((2-(9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 137 | 416.1 | |
207 | 4-((2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 137 | 416.1 | |
208 | 4-((2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 137 | 400.1 | |
209 | (S)-1-(4-((2-(5-아미노-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올 | 575.2 | ||
210 | ((S)-1-(4-((2-((S)-5-아미노-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올 | 575.2 | ||
211 | 4-((2-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 12 | 420.1 | |
212 | (1-(6-((2,3-다이클로로페닐)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메탄아민 | 실시예 12 | 438.1 | |
213 | (1S,2S,4R)-7-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민 | 실시예 '4346 | 400.1 | |
214 | (3S,4S)-8-(6-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 153 | 449.2 | |
215 | 3-클로로-4-((2-((4aR,7aR)-헥산하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진ㄴ-4(4aH)-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)피리딘-2-아민 | 실시예 154 | 416.1 | |
216 | 4-((2-((2S,5S)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민 | 실시예 154 | 402.2 | |
217 | (3S,4S)-8-(6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 90 | 459.2 | |
218 | 8-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-3,3-다이플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 | 실시예 13 | 478.1 | |
219 | (S)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 | 실시예'4972 | 520.2 | |
220 | (R)-1'-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-4-클로로-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 | 실시예 159 | 524.1 | |
221 | (3S,4S)-3-메틸-8-(6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 | 실시예 13 | 477.2 |
열거된 양태는 본 발명을 상기 양태로 한정하지 않는 것으로 의도됨이 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함되는 모든 대체, 변형 및 등가물을 포괄하도록 의도된다. 따라서, 전술한 내용은 본 발명의 원리의 예시일 뿐인 것으로 간주된다.
Claims (51)
- 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 또는 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(알킬), NHRa,및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는
이고;
X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
R10은 할로겐 또는 알킬이고;
R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
R12, R16 및 R17은 수소이고;
R13은 수소, OH 또는 (C0-C3 알킬)NRbRc이고;
R14는 수소 또는 OH, 또는 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 알킬이고;
R15는 수소 또는 NH2이거나,
R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R15는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R12는 NH2로 치환된 알킬로서 결합하여 스피로고리(spirocycle)를 형성할 수 있거나,
R13과 R14는 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 또는 2고리 헤테로고리로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 탄소고리 및 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환되거나,
R10과 R16은 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R15는 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R16은 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R17은 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R15는 NHCH2 또는 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬은 NH2로 치환될 수 있고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬 또는 Boc 기이고;
a, b, c 및 d는 0 또는 1이다. - 제1항에 있어서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로사이클일, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 2고리 헤테로사이클일 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐, OH, 옥소 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노, OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소, 황 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
이고;
X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
R10은 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
R12, R16 및 R17은 수소이고;
R13은 수소, OH 또는 (C0-C3 알킬)NRbRc이고;
R14는 수소 또는 OH, 또는 할로겐, OH, 메틸, OCH3 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이되, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R15는 수소 또는 NH2이거나,
R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R15는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R12는 NH2로 치환된 C1-C4 알킬로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R14는 C3-C6 사이클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로고리, 포화 또는 부분 불포화된 8 내지 10원 2고리 탄소고리, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 8 내지 10원 2고리 헤테로고리로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬, 헤테로고리, 2고리 탄소고리 및 2고리 헤테로고리는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환되거나,
R10과 R16은 C1-C4 알킬, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R15는 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R16은 C1-C4 알킬 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R17은 C1-C4 알킬로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R15는 NHCH2 또는 C3-C6 사이클로알킬로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬은 NH2로 치환될 수 있고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 Boc 기이고;
a, b, c 및 d는 0 또는 1인,
화합물. - 제1항에 있어서,
X1은 CH이고;
X2는 N이고;
X3은 N이거나,
X1은 N이고;
X2는 N이고;
X3은 CH이거나,
X1은 CH이고;
X2는 CH이고;
X3은 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 할로겐 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 메톡시, NHRa, 및 OH 또는 OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로서, 질소, 산소 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴; (c) 10원 2고리 아릴; (d) 할로겐, OH 또는 옥소로 임의적으로 치환된 10원 2고리 헤테로사이클일로서, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클일; 및 (e) 할로겐, 시아노, 아미노, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴로서, 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
이고;
X11은 CR13R14, SiR13R14, NH 또는 O이고;
X12는 CHR15 또는 NH이되, X11 및 X12 중 하나 또는 둘다는 반드시 탄소이고;
R10은 할로겐 또는 메틸이고;
R11은 수소, OH 또는 CH2NH2이고;
R12, R16 및 R17은 수소이고;
R13은 수소, OH, CH2NH2, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, C(NH2)(CH3)2 또는 NHBoc이고;
R14는 수소, OH, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 또는 -(CH2)피리딘-2-일이고;
R15는 수소 또는 NH2이거나,
R10과 R11은 CH2NHCH2로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R15는 에틸 또는 프로필로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R12는 NH2로 치환된 사이클로부탄으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R14는 F, Cl, OH, OCH3, CN, 메틸 또는 NH2로 임의적으로 치환된 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란, 아제티딘, 2,3-다이하이드로-1H-인덴, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 2,3-다이하이드로벤조퓨란 또는 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔으로서 결합하여 스피로고리를 형성할 수 있거나,
R10과 R16은 메틸, 에틸, 프로필, O 또는 NH로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R15는 메틸 또는 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R16은 메틸, 에틸 또는 O로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R11과 R17은 에틸로서 결합하여 가교된 2고리를 형성할 수 있거나,
R13과 R15는 NHCH2, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로서 결합하여 융합된 2고리를 형성할 수 있되, 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 NH2로 치환될 수 있고;
R48은 수소 또는 메틸이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
a, b, c 및 d는 0 또는 1인,
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이되,
X1, X2 및 X3 중 단지 1 또는 2개만이 N일 수 있는, 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이되,
X1, X2 및 X3 중 단지 1개만이 N일 수 있는, 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 직접 결합 또는 S인, 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 직접 결합인, 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 S인, 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-2,3-다이클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-3-일, 6-클로로-2-메틸피리딘-3-일, 6-아미노-2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일, 3-클로로-2-((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일, 6-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 6-아미노-4,5-다이클로로피리딘-3-일, 6-아미노-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노-3-메톡시피리딘-4-일, 6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-클로로-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-시아노-2-메틸프로필)아미노)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((3-메톡시프로필)아미노)피리딘-4-일, 2-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-다이하이드로퀴녹살린-1(2H)-일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일, 3,3-다이플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일, 나프탈렌-1-일, 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 이소퀴놀린-8-일, 3H-아미다조[4,5-b]피리딘-7-일, 6-클로로아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 6-시아노아미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1,8-나프티리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 및 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
R48이 수소인, 화합물. - 제1항에 있어서,
발명의 설명의 실시예 1 내지 221로부터 선택되는 화합물. - 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
[화학식 I]
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 10원 2고리 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴이되, 상기 페닐, 헤테로아릴, 2고리 아릴, 및 2고리 헤테로아릴은 할로겐 및 시아노, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬), NHRa, 및 할로겐, 시아노 또는 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
X10은 CH 또는 O이고;
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0 또는 1이다. - 제16항에 있어서,
X1은 CH이고;
X2는 N이고;
X3은 N이거나,
X1은 N이고;
X2는 N이고;
X3은 CH이거나,
X1은 CH이고;
X2는 CH이고;
X3은 N이고;
L1은 직접 결합, S, CH2, O 또는 NH이고;
R1은 (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로서, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴로서, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴; (c) 10원 2고리 아릴; 및 (d) C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴로서, 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 메틸, OH 또는 CH2OH이고;
Ra는 수소, 또는 OH, 메톡시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
z는 0 또는 1인,
화합물. - 제16항에 있어서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이되,
X1, X2 및 X3 중 단지 1 또는 2개만이 N일 수 있는, 화합물. - 제16항에 있어서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이되,
X1, X2 및 X3 중 단지 1개만이 N일 수 있는, 화합물. - 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 직접 결합 또는 S인, 화합물. - 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 직접 결합인, 화합물. - 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 S인, 화합물. - 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 (a) 할로겐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 -O(C1-C3 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; (b) 할로겐, 메톡시, NHRa, 및 OH로 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로고리로서, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴로서, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, (c) 10원 2고리 아릴; 및 (d) C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 9 내지 10원 2고리 헤테로아릴로서, 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 2,3-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-2-트라이플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐, 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-3-시아노페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일, 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일), 3-클로로-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 3-클로로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-4-일, 나프탈렌-1-일, 1-메틸-1H-인다졸-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일 및 이소퀴놀린-8-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R3 및 R4가 수소인, 화합물. - 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R3 및 R4가 메틸인, 화합물. - 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R3가 수소이고;
R4는 메틸인,
화합물. - 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물; 및
하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제
를 포함하는 약학 조성물. - 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 과증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화합물. - 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
치료에 사용하기 위한 화합물. - 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물. - 세포를 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물로 처리하는 단계를 포함하는 상기 세포에서 SHP2 단백질 티로신 포스파타제 활성을 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 SHP2 단백질 티로신 포스파타제 활성을 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 과증식성 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법.
- 제37항에 있어서,
과증식성 질환이 흑색종, 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수증식성 신생물증(예컨대 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증 및 일차성 골수섬유증), 유방암, 폐암, 간암, 대장암, 식도암, 위암, 두경부 편평세포 암종, 교모세포종, 퇴행성 거대세포 림프종, 갑상선 암종 및 스피트조이드 신생물증(spitzoid neoplasm)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제37항에 있어서,
과증식성 질환이 신경섬유종증 및 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물을 과증식성 질환을 치료하거나 완화시키는데 사용되는 하나 이상의 기타 화학요법제와 동반투여하는, 방법. - 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862746952P | 2018-10-17 | 2018-10-17 | |
US62/746,952 | 2018-10-17 | ||
US201962916119P | 2019-10-16 | 2019-10-16 | |
US62/916,119 | 2019-10-16 | ||
PCT/US2019/056786 WO2020081848A1 (en) | 2018-10-17 | 2019-10-17 | Protein tyrosine phosphatase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210076098A true KR20210076098A (ko) | 2021-06-23 |
KR102649419B1 KR102649419B1 (ko) | 2024-03-21 |
Family
ID=68536896
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217014574A KR102649419B1 (ko) | 2018-10-17 | 2019-10-17 | 단백질 티로신 포스파타제 억제제 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210380582A1 (ko) |
EP (1) | EP3867238B1 (ko) |
JP (1) | JP7449282B2 (ko) |
KR (1) | KR102649419B1 (ko) |
CN (1) | CN114341124A (ko) |
AU (1) | AU2019359885B2 (ko) |
BR (1) | BR112021005733A2 (ko) |
CA (1) | CA3116561C (ko) |
CL (1) | CL2021000972A1 (ko) |
CO (1) | CO2021004966A2 (ko) |
CR (1) | CR20210189A (ko) |
CU (1) | CU20210029A7 (ko) |
CY (1) | CY1126122T1 (ko) |
DO (1) | DOP2021000070A (ko) |
EC (1) | ECSP21027049A (ko) |
ES (1) | ES2947464T3 (ko) |
HU (1) | HUE062404T2 (ko) |
IL (1) | IL282179B1 (ko) |
MA (1) | MA53921A (ko) |
MX (1) | MX2021004410A (ko) |
NI (1) | NI202100027A (ko) |
PE (1) | PE20211465A1 (ko) |
PH (1) | PH12021550674A1 (ko) |
PL (1) | PL3867238T3 (ko) |
SG (1) | SG11202102985YA (ko) |
WO (1) | WO2020081848A1 (ko) |
ZA (1) | ZA202101960B (ko) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3515916B1 (en) | 2016-09-22 | 2023-06-07 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
TW201819386A (zh) | 2016-10-24 | 2018-06-01 | 美商傳達治療有限公司 | Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法 |
EP3630770A1 (en) | 2017-05-26 | 2020-04-08 | Relay Therapeutics, Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors |
EP3687997A1 (en) | 2017-09-29 | 2020-08-05 | Relay Therapeutics, Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors |
TW202003471A (zh) | 2018-03-21 | 2020-01-16 | 美商傳達治療有限公司 | Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法 |
US11179397B2 (en) | 2018-10-03 | 2021-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyrimidine derivatives |
EP3947367A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | Array Biopharma, Inc. | Protein tyrosine phosphatase inhibitors |
MX2022003454A (es) | 2019-09-24 | 2022-04-19 | Relay Therapeutics Inc | Inhibidores de fosfatasa shp2 y metodos para su fabricacion y uso. |
JP2023500328A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-05 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 |
KR20230042600A (ko) | 2020-06-18 | 2023-03-28 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법 |
CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
KR20230067635A (ko) | 2020-09-15 | 2023-05-16 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체 |
TWI825637B (zh) | 2021-03-31 | 2023-12-11 | 美商輝瑞股份有限公司 | 啶-1,6(2h,7h)-二酮 |
WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
IL308193A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors |
EP4334325A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
CN115340561A (zh) * | 2021-05-14 | 2022-11-15 | 药雅科技(上海)有限公司 | Shp2磷酸酶稠环类抑制剂的制备及其应用 |
TW202244049A (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-16 | 大陸商藥雅科技(上海)有限公司 | Shp2磷酸酶抑制劑的製備及其應用 |
TW202313041A (zh) | 2021-06-09 | 2023-04-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含達拉菲尼、曲美替尼和shp2抑制劑之三重藥物組合 |
TW202317100A (zh) | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含kras g12c抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途 |
IL309984A (en) | 2021-07-09 | 2024-03-01 | Kanaph Therapeutics Inc | SHP2 inhibitor and use thereof |
WO2023031781A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202346305A (zh) * | 2022-01-05 | 2023-12-01 | 美商雷密克斯醫療公司 | 用於調節剪切之化合物及方法 |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
CN114621186A (zh) * | 2022-05-12 | 2022-06-14 | 上海维申医药有限公司 | 作为ras信号通路调控剂的杂环化合物 |
TW202404581A (zh) | 2022-05-25 | 2024-02-01 | 美商醫肯納腫瘤學公司 | Mek抑制劑及其用途 |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1939194A1 (en) * | 2005-09-07 | 2008-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative |
WO2011149937A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2018057884A1 (en) * | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
WO2018081091A1 (en) * | 2016-10-24 | 2018-05-03 | Relay Therapeutics, Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
EP2475666A2 (en) * | 2009-09-11 | 2012-07-18 | Trius Therapeutics, Inc. | Gyrase inhibitors |
EP3094627B1 (en) | 2014-01-17 | 2018-08-22 | Novartis AG | 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
ES2699354T3 (es) | 2014-01-17 | 2019-02-08 | Novartis Ag | Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
WO2016203406A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
ES2741746T3 (es) | 2015-06-19 | 2020-02-12 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2 |
JP6878316B2 (ja) | 2015-06-19 | 2021-05-26 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
WO2017210134A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Board Of Regents, University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of ptpn11 |
EP4108659A1 (en) | 2016-06-07 | 2022-12-28 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors |
BR112018075663A2 (pt) | 2016-06-14 | 2019-04-09 | Novartis Ag | compostos e composições para a inibição da atividade de shp2 |
IL264186B1 (en) | 2016-07-12 | 2024-04-01 | Revolution Medicines Inc | 2,5-dimutomers of 3-methylpyrazines and 2,5,6-dimutomers of 3-methylpyrazines as allosteric SHP2 inhibitors |
EP3571189B1 (en) | 2017-01-23 | 2023-03-29 | Revolution Medicines, Inc. | Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors |
KR102665763B1 (ko) * | 2017-01-23 | 2024-05-10 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 알로스테릭 shp2 억제제로서의 이환 화합물 |
SG11201908820VA (en) | 2017-03-23 | 2019-10-30 | Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd | Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors |
JP7356414B2 (ja) | 2017-09-07 | 2023-10-04 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | がんを治療するためのshp2阻害剤組成物および方法 |
-
2019
- 2019-10-17 HU HUE19801996A patent/HUE062404T2/hu unknown
- 2019-10-17 US US17/285,997 patent/US20210380582A1/en active Pending
- 2019-10-17 MA MA053921A patent/MA53921A/fr unknown
- 2019-10-17 CA CA3116561A patent/CA3116561C/en active Active
- 2019-10-17 EP EP19801996.0A patent/EP3867238B1/en active Active
- 2019-10-17 JP JP2021520556A patent/JP7449282B2/ja active Active
- 2019-10-17 WO PCT/US2019/056786 patent/WO2020081848A1/en active Application Filing
- 2019-10-17 PE PE2021000527A patent/PE20211465A1/es unknown
- 2019-10-17 ES ES19801996T patent/ES2947464T3/es active Active
- 2019-10-17 CN CN201980068343.2A patent/CN114341124A/zh active Pending
- 2019-10-17 KR KR1020217014574A patent/KR102649419B1/ko active IP Right Grant
- 2019-10-17 PL PL19801996.0T patent/PL3867238T3/pl unknown
- 2019-10-17 MX MX2021004410A patent/MX2021004410A/es unknown
- 2019-10-17 SG SG11202102985YA patent/SG11202102985YA/en unknown
- 2019-10-17 CR CR20210189A patent/CR20210189A/es unknown
- 2019-10-17 IL IL282179A patent/IL282179B1/en unknown
- 2019-10-17 AU AU2019359885A patent/AU2019359885B2/en active Active
- 2019-10-17 CU CU2021000029A patent/CU20210029A7/es unknown
- 2019-10-17 BR BR112021005733-1A patent/BR112021005733A2/pt unknown
-
2021
- 2021-03-24 ZA ZA2021/01960A patent/ZA202101960B/en unknown
- 2021-03-25 PH PH12021550674A patent/PH12021550674A1/en unknown
- 2021-04-16 EC ECSENADI202127049A patent/ECSP21027049A/es unknown
- 2021-04-16 DO DO2021000070A patent/DOP2021000070A/es unknown
- 2021-04-16 NI NI202100027A patent/NI202100027A/es unknown
- 2021-04-16 CL CL2021000972A patent/CL2021000972A1/es unknown
- 2021-04-19 CO CONC2021/0004966A patent/CO2021004966A2/es unknown
-
2023
- 2023-08-01 CY CY20231100379T patent/CY1126122T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1939194A1 (en) * | 2005-09-07 | 2008-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative |
WO2011149937A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2018057884A1 (en) * | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
WO2018081091A1 (en) * | 2016-10-24 | 2018-05-03 | Relay Therapeutics, Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102649419B1 (ko) | 단백질 티로신 포스파타제 억제제 | |
JP7284830B2 (ja) | タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤 | |
KR101961500B1 (ko) | 세린/트레오닌 키나제 억제제 | |
JP2021506979A (ja) | ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアリール−ビピリジンアミン誘導体 | |
CA3108676A1 (en) | Carboxamides as ubiquitin-specific protease inhibitors | |
AU2017288755A1 (en) | Novel compound or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
KR20220140710A (ko) | 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 | |
RU2780532C1 (ru) | Ингибиторы протеинтирозинфосфатазы | |
EP4213843A2 (en) | Modified imidazopyridines as glucosylceramide synthase inhibitors | |
TW202400612A (zh) | 作為HPK1抑制劑之四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶化物 | |
WO2023101895A1 (en) | Fused pyrazole urea analogs as glucosylceramide synthase inhibitors | |
WO2024020419A1 (en) | Aza-quinazoline compounds and methods of use | |
WO2022253341A1 (en) | 2, 8-diazaspiro [4.5] decane compounds | |
CN115557946A (zh) | 杂环内酰胺类化合物,包含其的药物组合物及其用途 | |
KR20220156453A (ko) | 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |