JP2022101557A - イオン交換膜クロマトグラフィー - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書では、用語「約」により前置きされた数値範囲および量は、明白に、ちょうどの範囲またはちょうどの数量を含む。
本明細書において、本発明は、ポリペプチドおよび1つまたはそれ以上の混入物を含む組成物(例えば、水溶液)からポリペプチドを精製する方法を提供する。組成物は、一般的には、ポリペプチドの組換え型の産生物から得られるものであるが、ペプチド合成(または他の合成手段)によるポリペプチドの産生から得られることとしてもよく、または、ポリペプチドの天然源(native source)からポリペプチドを精製することとしてもよい。好ましくは、ポリペプチドはCH2/CH3領域を含むポリペプチドである。好ましい実施形態では、CH2/CH3領域を含むポリペプチドは抗体である。
ポリペプチドの組換え型の産生に関し、ポリペプチド配列をコードする核酸は、単離されて、さらなるクローニング(DNAの増幅)のために、または、発現のために、複製可能なベクターに挿入される。ポリペプチドをコードするDNAは、従来の手順(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子への特異的な結合を可能とするオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)を用いて、容易に単離されて、配列決定される。多くのベクターが使用可能である。ベクター成分は、一般的に、1つまたはそれ以上の、下記シグナル配列、複製開始点、1つまたはそれ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列(例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,534,615号に具体的に記載されているように)を含むが、これらに限定されない。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書における精製方法が行われる組成物は、組換え型の産生ポリペプチド、好ましくは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)または大腸菌の組換え型の宿主細胞培養により発現される、インタクトな抗体である。任意に、組成物は、膜イオン交換クロマトグラフィー前に、少なくとも1つの精製工程が行われる。組成物は、関心ポリペプチドおよび1つまたはそれ以上の混入物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣タンパク質(CHOP);大腸菌タンパク質(ECP);浸出プロテインA;核酸;所望の抗体の変異体、フラグメント、凝集物、または誘導体;他のポリペプチド;エンドトキシン;ウイルス混入物;アミノグリコシド系抗生物質成分(例えば、ゲンタマイシン);または精製プロセスに添加されるイオンポリマー(例えば、ポリエチレンイミン(PEI)、ポリビニルアミン、ポリアルギニン、ポリビニルスルホン酸、ポリアクリル酸)等を含む。
導入
本研究は、下流のカラムの効率を高めるために、競合吸着モードでイオン交換膜を用いるモノクローナル抗体の精製に焦点を合わせる。競合吸着モードでの膜操作は、モノクローナル抗体または他の関心ポリペプチドよりも強く多くの不純物と結合するので、膜は、同様に帯電させた下流のカラムで、効果的に有害な影響を有し得る不純物を除去する。
フィードストリーム
フィードストリームは、市販または調査目的のために最初に産生される工業的、試験的、またはスモールスケールの培養バッチ(Genentech Inc.,South San Francisco, California)から得た。フィードストリームは、異なる精製度を有し、細胞が分離され、清澄液が少なくとも1つのカラムクロマトグラフィー工程により精製されたこと、または、精製されなかったことを意味する。各フィードストリームは、標的治療ポリペプチドおよび定量化が可能なレベルの不純物を含んでいた。各フィードストリームの組成物は、個々のポリペプチドプロセスおよび精製レベルに基づいて変化した。一覧表1は、本研究で用いられた各抗体、ポリペプチド、または一価抗体に関するフィードストリーム性能を示す。
bプールpHおよび伝導率は、十分な製品安定性を確保するためにあらかじめ調製されている。
c等電点(pI)は、各mAbのアミノ酸配列に基づいて算出された。
ポリペプチドの濃度は、3つの方法を用いて測定された。不純物レベルが、UV吸光度への明らかな影響を有するには低すぎた場合、280および320nmでUV分光光度スキャンが用いられた。不純物レベルまたは色がUV吸光度、分析的アフィニティカラム、またはイオン交換カラムへの明らかな影響を有しているかもしれない場合、抗体またはポリペプチド濃度をそれぞれ定量化するために使用された。
酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)が、CHOPのレベルを定量化するために用いられた。親和-精製ヤギ抗CHOP抗体は、マイクロタイタープレートのウェル上で固定化された。CHOPを含むサンプルの希釈、スタンダード、およびコントロールをウェル中でインキュベートし、その後、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合するヤギ抗CHOP抗体を用いてインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼの酵素活性は、o-フェニレンジアミンジヒドロクロリドにより検出された。CHOPは、マイクロタイタープレートリーダーにて、492nmでの吸光度を読み取ることにより定量化された。コンピュータのカーブフィッティングプログラムが、スタンダードカーブを作成するために使用され、サンプル濃度が自動的に算出された。ELISAに関する分析範囲は、典型的には、5ng/mlから320ng/mlであった。各サンプルに関し、2~4倍の希釈液が分析され、値が平均化された。CHOP値は、タンパク質濃度により除算され、結果はppmの単位で報告された(ngCHOP/mgタンパク質)。
酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)が、CHOPの定量化と同様に、ECPのレベルを定量化するために用いられた。
酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)が、ゲンタマイシンのレベルを定量化するために用いられた。ゲンタマイシン-BSAに対するヤギポリクローナル抗体が、マイクロタイタープレートのウェル上に固定化される。抗体への結合に関し、ゲンタマイシンは、ビオチン-ゲンタマイシンと競合する。結合したビオチン-ゲンタマイシンの量は、酵素活性がテトラメチルベンジジン(TMB)により検出される、西洋ワサビペルオキシダーゼ-ストレプトアビジンにより測定される。サンプルの認定中に確立される許容可能な希釈に従って、ELISA分析希釈剤によりサンプルが希釈される。マイクロタイタープレートリーダーにて、450nmで吸光度を読み取ることにより、ゲンタマイシンは定量化される。最小4つのパラメーターのコンピュータのカーブフィッティングプログラムが、スタンダードカーブを作成するために使用され、サンプル濃度が自動的に算出される。典型的には、ゲンタマイシン分析におけるスタンダードカーブの報告範囲は、0.58ng/mLから90ng/mLである。各サンプルに関し、2~4倍希で分析され、値が平均化された。ゲンタマイシンの値は、タンパク質濃度により除算され、結果はppmの単位で報告された(ngゲンタマイシン/mgタンパク質)。
全てのデータは、5mm勾配のTCIクライオプローブおよびオートサンプラーを備えるBruker600MHz分光計に記録された。データは、溶液中のタンパク質からの共鳴信号を最小化するために設計された、スピン-エコーパルスシーケンスを用いて取得された。励起彫刻(excitation sculpting)パルスシーケンスは、プレサチュレーション(presaturation)パルスシーケンスと相まって、溶液中の水からの共鳴信号を最小化するように設計された。NMR計測の前に、D2Oは、10%最終濃度(630mLのサンプル+70mLのD2O)となるように、全てのサンプルに添加された。
試験される膜は、ムスタング(商標)S(Pall Corporation,East Hills,New York)およびナトリックスS(Natrix Separations,Burlington,Canada)であった。ムスタング(商標)SおよびナトリックスSは、正に帯電したタンパク質およびウイルス性の粒子と効果的に結合する、強陽イオン交換膜である。ムスタング(商標)Sは、0.8μmのポアを有するポリエーテルスルホン(PES)から作られ、スルホン酸の形態により変更される。ナトリックスS膜は、フレキシブル多孔性支持マトリックス内に形成される高分子ハイドロゲルからなる。支持マトリックスは機械的強度を提供し、一方ハイドロゲルの性質は製品の分離化学作用を決定する。結合容量を高めるために、製造業者は、各デバイス内に多層の膜を組み合わせることができる。層および厚さの合計数は、製造される各デバイスのサイズおよび製造業者により異なる。膜容量(MV)は、膜の物理的な量であり(固形(solid)およびボイド)、mLの単位で測定される。多重スケールを表す種々の膜デバイスがこの研究に用いられた。一覧表2は、試験された各膜の適切な仕様を表にしたものである。
試験される樹脂は、フラクトゲルSE Hicap(EMD Chemicals Inc.,Gibbstown,New Jersey)およびSPセファロースファストフロー(GE Healthcare Life Sciences,Piscataway,New Jersey)であった。フラクトゲルSE HicapおよびSPセファロースファストフロー樹脂は、強陽イオン交換樹脂である。フラクトゲルSE Hicap樹脂は、約800Åのポアサイズを有する、直径40から90μmの架橋されたポリメタクリレート粒子からなる。機能的なリガンドは、長い、直鎖ポリマーで粒子と共有結合している。SPセファロースファストフロー樹脂は、約4,000,000Daの排除限界を有する、直径45から165μmの高度に架橋されたアガロース粒子からなる。セファロースファストフローは、官能基としてのスルホプロピルリガンドを有する、セファロースの架橋された誘導体である。架橋結合方法は、製造業者が所有する。
スモールスケールの試験は、統合型の定量ポンプ、圧力センサ、並びにインラインpH、伝導率、UVセンサを備える、プログラム可能な処理精製システムである、AKTA Explorer(商標)100(GE Healthcare,Fairfield,Connecticut)により行われた。探査システムは、コンピュータで起動するUNICORN(商標)v5.10ソフトウェア(GE Healthcare,Fairfield,Connecticut)を通じてプログラムされ、制御された。また、スモールスケールの試験は、Masterflex(登録商標)L/S(登録商標)デジタルエコノミードライブペリスタルティックポンプ(digital economy drive peristaltic pump)(Cole Parmer,Vernon Hills,Illinois)、インラインDTX(商標)Plus TNF-R圧力センサ(Becton Dickinson,Franklin Lakes,New Jersey)、およびAND EK-1200i天秤(A&D Company,Ltd.,Tokyo,Japan)からなるマニュアルのシステムを用いて行われた。天秤は、沈積流量を測定することにより、ポンプの流量を物理的にモニターするために用いられた。量は、1.0g/mLのフィードストリーム密度が想定される量に変換された。インライントランスデューサからの圧力および天秤からの量は、圧力および量のそれぞれの採取のために、コンピュータで起動するTrendlink(商標)バージョン3.1.1(Canary Labs Inc.,Martinsburg,Pennsylvania)およびRsComバージョン2.40(A&D Company,Ltd.,Tokyo,Japan)ソフトウェアにリンクされたNetDAQ(商標)2640A/41Aネットワークデータ取得システム(Fluke,Everett,Washington)を用いて連続的にモニタリングされた。
フロースルーサンプルは、3つの異なる方法で採取された。グラブサンプル(grab sample)および分画が最も一般的であった。グラブサンプルは、特定のスループットで得られる、フロースルーの瞬間的な少量の分取である。分画は、フロースルーサンプルよりも大きく、スループット範囲により定義される。また、フロースルーは、単一のラージプールとして採取された。プールの分析は効率的であるが、グラブサンプルおよび分画は、連続するサンプルを組み合わせて傾向を示すことができるので、一般的に、mAbおよび不純物レベルをモニタリングするにはより有用である。
膜の動的結合容量(DBC)および樹脂は、典型的なプロセス流量での媒体にフィードストリームをロードすることにより測定された。これは、静的結合容量を測定するために典型的になされていた、ロードしたフィードストリームに媒体を浸すことよりもむしろ好ましい。このアプリケーションに関し、DBCは、媒体性能のより適切な基準となった。DBCは、ロード段階中のフロースルーグラブサンプルまたは分画を採取することにより測定された。グラブサンプルまたは全ての分画の量に関する特定のスループット、および、全てのグラブサンプルまたは分画に関するポリペプチドまたは不純物の濃度を用いることは、DBCグラフを生成することを可能にした。さらに、ロード材料におけるポリペプチドまたは不純物の濃度が既知である場合、グラフは、ロードした濃度(C0)を濾過した濃度(C)と比較して生成できた。この場合、0のC/C0値は、濾過濃度がロードした濃度よりも非常に低いことを示し、一方、1のC/C0値は、濾過濃度がロードした濃度と同様であることを示す。
フィードストック(feedstock)低温貯蔵から取り出され(2~8℃または≦-70℃)、室温へと平衡化した。その後、適切な滴定剤(つまり、1.5Mトリス塩基または1Mクエン酸)または希釈剤(精製水または5M塩化ナトリウム)を用いて、任意に、一覧表1に示される条件から、pHおよび/または伝導率を調節した。その後、低温貯蔵または調整中に形成されたかもしれないあらゆる沈殿物を取り除くために、AcroPak(商標)20(Pall Corporation,East Hills,New York),AcroPak(商標)1000(Pall Corporation,East Hills,New York)、または1000mL真空フィルター(Thermo Fisher Scientific,Rochester,New York)を用いてオフライン(offline)で濾過した。
スモールスケール陽イオン交換膜収率
pH8.0かつ5.0mS/cmでのMAb1陰イオン交換プール、および、1Mクエン酸を用いてpH5.5かつ6.4mS/cmに調製されたmAb1陰イオン交換プールは、667MV/時でムスタング(商標)S膜により処理された。ムスタング(商標)S膜が使用されたのは、0.18mL Acrodisc(登録商標)デバイスであった。pH5.5およびpH8.0でのmAb1フィードストリームはともに抗体のpIを下回り、よって、正に帯電した。フィードおよびフロースルーグラブサンプルは、抗体濃度に関して分析された。最初のサンプルは、膜に対するいくつかの抗体結合を示したが、図3は、収率が両方のpH条件で類似し、1000g/L負荷密度下で急速に増加し、約5000g/Lの負荷密度のあとに96%以上が達成可能であることを示す。
比較対象に関し、mAb2は、7.7の等電点を超えて陰イオン交換膜を使用する試験のために選択された。タンパク質は高いpHでは脱アミドおよび凝集する傾向があるので、類似の試験はmAb1では行わなかった。pH5.5および9mS/cmでの陽イオン交換プールは、1.5Mトリス塩基を用いて、pHを8.0に調節した。フィードストックは、その後、3つの分離プールに分けられ、精製水を用いて伝導率が調節された。最初のプールは10mS/cmであり、2番目および3番目のプールは7mS/cmおよび4mS/cmにそれぞれ調節された。全ての3つのプールは、pH8.0に維持された。各フィードストリームは、その後、スモールスケールの0.35mLムスタング(商標)Qで600MV/時の一定流速にて処理された。mAb3はpH8.0で、pIを0.3pH単位上回り、よって、抗体は負に帯電した。ロードおよびフロースループールは、抗体濃度に関して分析された。図4は、収率が全ての3つのpH濃度に類似し、最初に200g/Lの負荷密度下で急激に増加し、約1000g/Lの負荷密度のあとに96%以上であることを示す。
陽イオン交換膜の不純物クリアランスを評価するために、pH5.5かつ3.2mS/cmでのmAb3プロテインAプールは、スモールスケールの0.18mLムスタング(商標)S膜で1333MV/時の一定流速にて処理された。mAb3のロードは、算出されたpIを3.4単位下回り、よって、抗体は正に帯電した。ロード、フロースルー分画、および溶出サンプルが分析され、CHOPに関する結果は図5に示される。データは、ムスタング(商標)Sが、最初に438から109ppmまでCHOPを低減することを示す。負荷密度が55,300g/Lに達した時、CHOPは318ppmに増加した。高い塩を含む溶液を用いて膜を溶出した。塩のイオンは、電荷を遮蔽するために使用され、よって、静電的相互作用を妨害し、タンパク質を膜表面から離脱させて、移動相中に自由に移動させる。溶出プールの分析は、静電力による膜へのCHOP結合を裏付ける、不純物の濃縮を示す。
陽イオン交換膜が、mAbに対比して特定の不純物の結合に関して選択的かどうかを評価するために、mAb3プロテインAプールを用いる一連の実験が設計され実施された。このプールは、より高いレベルの不純物を理由に選択され、高分子量種(HMWS)、二量体、低分子量種(LMWS)、ゲンタマイシン、およびCHOPを含んでいた。プロテインAプールは、pH5.5かつ4.4mS/cmに調節された。ロード前に、各ムスタング(商標)S膜は、20mM酢酸ナトリウム、pH5.5かつ1.3mS/cmバッファで平衡化された。4つの実験が行われ、各ローディングは、1000、5000、10000、または15000g/Lの負荷密度に対する0.18mLムスタング(商標)S膜での1333MV/時であった。ローディング後に、膜は20mM酢酸ナトリウム、pH5.5かつ1.3mS/cmバッファで洗浄された。洗浄後、洗浄バッファおよび20mM酢酸ナトリウム、2M塩化ナトリウムをpH5.1かつ約500mS/cmで用いる勾配溶出が膜を溶出するために使用された。勾配は、20mL以上で形成され、溶出分画は2mLごとに採取されて分析された。4つの実験に関し、溶出分画は、全ての不純物およびmAb濃度に関して分析された。あらゆる所与の負荷密度実験において、分画は、不純物またはmAbが膜からいつ溶出したのかを測定するために、先に溶出した種よりもより強固に結合する、後に溶出した種と比較され得る。図7は、5000g/Lでの負荷密度実験に関する、10分画溶出にわたって分析された種々の種の正規化濃度%を示す。各ピークの位置は、mAb単量体は、最も早く溶出するので、最も弱く膜に結合していることを示唆する。結合力の低い順に、単量体、その後にHMWS、二量体、CHOP、LMWS、およびゲンタマイシンが続く。多くの種が、勾配における類似の位置で溶出するが、このグラフは、ゲンタマイシンが、比較している種よりも、より強く結合することを明らかに示す。
結合選択性を説明するための仮説として、ゲンタマイシンのような強く結合する種がmAb単量体を溶出できるかどうかを測定するために、mAb3プロテインAプールを用いて実験が行われた。プロテインAプールは、pH5.5かつ4.2mS/cmに調節された。実験は、pH5.4の20mM酢酸ナトリウムにより0.18mLムスタング(商標)S膜を平衡化することにより行われた。mAb1プロテインAプールは、UVの傾向(trend)がmAb漏出を明確に示すまでロードされた。その後、平衡化バッファにより膜を洗浄したあとに、平衡化バッファおよび2g/Lゲンタマイシンを含有する溶出バッファを用いて膜を溶出した。なお、平衡化バッファおよび溶出バッファは、膜に結合するmAbへのあらゆる影響を防止するために同一のpHおよび伝導率であった。図9は、ロード、洗浄、および溶出段階中のUV、pH、および伝導率の傾向を含むクロマトグラムを示す。クロマトグラムは、洗浄段階は、溶出段階が開始される前に、ベースラインにUVの傾向を戻すのに十分であったことを示す。また、溶出段階中に、あらゆるpHまたは伝導率の傾向の有意な変化がなく、大きなUVのピークが観察されることを示す。このことは、ゲンタマイシンが、陽イオン交換膜から、結合したmAb単量体を効果的に置換し得ることを明示する。
ゲンタマイシンのCEX膜への結合容量を測定するために、0.18mLムスタング(商標)S膜および0.23mLナトリックスSを試験する実験が行われた。pH7.2のPBSバッファは、2.0M酢酸およびPWにより、最終的にpH5.00かつ伝導率8.10mS/cmに調節された。その後、調節されたバッファは、最終濃度が約1.0mg/mLかつ40,000ng/mLとなるようにmAb3UF/DFプールおよびゲンタマイシンが添加された。得られた添加液はロード用フィードストリームとして使用された。
ゲンタマイシンがCEX樹脂の充填カラム上に有し得るように、強く結合する不純物に、何が影響を与えるのかについて測定するために、カラムを保護するCEX膜ありまたはなしで、モデルフィードストリームおよび実際のフィードストリームの両方で試験を行うための、一連の実験が設計された。図11は、種々の実験、抗体および不純物の濃度、並びに、これらの実験を行うために必要とされる工程を示す。
他の不純物、例えば、ECPまたはPEIによりCEX膜を使用する場合に、同様の性能が観察できるかどうかを試験するために、一価抗体1のプロテインAプールおよび0.23mLナトリックスS膜を使用する実験が行われた。使用されたプロテインAプールは、1.5Mトリス塩基を用いて、前もってpH6.7に調節され、PWを用いて2.5mS/cmの伝導率となるように希釈した。4.7g/Lhの抗体濃度、130ug/mLのPEI、および8,870ng/mLのECPを有するロードが、平衡化したナトリックスS上にロードされ、2mLのフロースルー分画が10サンプル、その後、5mL分画が12サンプル採取された。フロースルー分画は、その後、抗体、PEI、およびECP濃度について分析され、その後、膜の抗体負荷密度に対するC/C0値を作成するために用いられた。図14は、抗体およびECPの両方が、約123mg/mLでCEX膜を漏出することを示す。定量化のPEIレベルは30ug/mLであるため、最初のいくつかのサンプルは、そのレベルであるか、または、そのレベルを下回っており、図14は、これらのサンプル中にいかなる濃度のPEIが存在するのかが不明であったため、0.23のC/C0値を示す。0.23のPEIレベルを検出する場合、PEIは、330mg/mLで漏出するようであり、抗体およびECPよりも有意に遅い。これらの結果は、抗体収率に否定的な影響を与えることなく、CEX膜がイオンポリマーを取り除くのにも有効であることを示唆する。
CEX樹脂の充填カラム上にて、PEIのような強く結合する不純物に、何が影響を与えるのかについて測定するために、ポリペプチド1の抽出段階およびSPセファロースファストフローカラム上へのそれらの影響を用いて、PEIのレベルを評価する、一連の実験が行われた。フィードストリームは、この産生物に関してより純粋ではなく、カラム上に進むPEIレベルを定量化することができなかったため、代わりに、抽出中に使用されるPEIレベルに留意した。
イオン交換膜は、タンパク質結合を生じるpHおよび伝導率条件で、不純物の除去に効果的であることが示された。オーバーロードしたクロマトグラフィーを介する操作、および、不純物と関心タンパク質と間の競合吸着により、1000~5000g/Lmの負荷密度が達成されたあとに、96%以上の収率が示された。陽イオン交換膜は、16,000g/Lmの負荷密度に対する0.2未満のC/C0値で、結合し、膜フロースルー分画におけるCHOPおよびゲンタマイシンのような不純物を有意に減少させることが示された。陽イオン交換膜はまた、高分子量種、二量体、低分子量種、ゲンタマイシン、およびCHOPを含む、より未精製のフィードストリームを用いる場合、抗体と比較して、特定の不純物の結合に関する選択性を呈することが示された。これらの研究では、これらの不純物が異なる強度で結合し、増加した膜負荷密度は継続した不純物の結合を示す一方、膜への抗体結合は減少し、小さな分子量の、高く帯電した種、例えばゲンタマイシンが、競合する種よりもかなり強く結合することが示された。さらに、競合吸着および置換クロマトグラフィーは、ゲンタマイシンを含有するバッファを用いる、陽イオン交換膜からの抗体の溶出により生じることが確認された。2つの陽イオン交換膜、ムスタング(商標)S、およびナトリックスSは、それぞれ4.4~8.9g/Lmおよび50g/Lmのゲンタマイシンに関し、動的結合容量を有することが示された。また、ナトリックスSに関する漏出曲線は、ムスタング(商標)Sよりも緩やかであることが示された。ナトリックスSは、従来の膜よりも高い結合容量を有するように設計されており、段階的な漏出とともに、この性能は、不純物を取り除くのに十分適している。
Claims (35)
- タンパク質の精製のための下流のクロマトグラフィー工程の効率を高める方法であって、
a.関心ポリペプチドおよび種々の混入物を含む組成物を、イオン交換膜に通すことであって、前記ポリペプチドおよび前記膜が、前記ポリペプチドおよび少なくとも1つの前記混入物を前記膜に結合させる操作条件において、反対の電荷を有し、前記操作条件は、前記ポリペプチドの電荷を促進するように前記ポリペプチドのpIとは明らかに異なるpHと、バッファイオンによる電荷の遮蔽を防止するのに有効な低イオン強度とを有するバッファを含む、通すこと、
b.少なくとも1つの前記混入物が前記膜に結合したままで、前記関心ポリペプチドが主に溶出液中にあるように、前記イオン交換膜をオーバーロードさせること、
c.前記関心ポリペプチドを含む、前記イオン交換膜からの前記溶出液を採取すること、
d.前記関心ポリペプチドを含む、前記膜の溶出液に対して、前記膜と類似の電荷のイオン交換クロマトグラフィー工程を行うこと、
e.精製された前記ポリペプチドを、帯電させた前記イオン交換クロマトグラフィー工程の前記溶出液から回収することを含む、方法。 - 前記イオン交換膜は、0.1から100μmのポアサイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記イオン交換膜はモノリスまたはデプスフィルターにより置き換えられる、請求項1に記載の方法。
- タンパク質の精製のための下流のクロマトグラフィー工程の効率を高める方法であって、
a.関心ポリペプチドおよび種々の混入物を含む組成物を、陽イオン交換膜に通すことであって、前記ポリペプチドおよび前記膜が、前記ポリペプチドおよび少なくとも1つの前記混入物を前記膜に結合させる操作条件において、反対の電荷を有し、前記操作条件は、前記ポリペプチドのpIを約1から約5pH単位下回るpHと、約40mS/cm以下の伝導率とを有するバッファを含む、通すこと、
b.少なくとも1つの前記混入物が前記膜に結合したままで、前記関心ポリペプチドが主に溶出液中にあるように、前記陽イオン交換膜をオーバーロードさせること、
c.前記関心ポリペプチドを含む、前記陽イオン交換膜からの前記溶出液を採取すること、
d.前記関心ポリペプチドを含む、前記膜の溶出液に対して、陽イオン交換クロマトグラフィー精製工程を行うこと、
e.精製された前記ポリペプチドを、前記陽イオン交換クロマトグラフィー精製工程の前記溶出液から回収することを含む、方法。 - 前記pHは、前記ポリペプチドの前記pIを約1から約4pH単位下回る、請求項4に記載の方法。
- 前記pHは、前記ポリペプチドの前記pIを約1から約3pH単位下回る、請求項4に記載の方法。
- 前記pHは、前記ポリペプチドの前記pIを約1から約2pH単位下回る、請求項4に記載の方法。
- 前記pHは、前記ポリペプチドの前記pIを約1pH単位下回る、請求項4に記載の方法。
- 前記伝導率は約20mS/cm以下である、請求項4に記載の方法。
- 前記伝導率は約10mS/cm以下である、請求項4に記載の方法。
- 前記陽イオン交換膜は、陽イオン交換モノリスまたはデプスフィルターである、請求項4に記載の方法。
- タンパク質の精製のための下流のクロマトグラフィー工程の効率を高める方法であって、
a.関心ポリペプチドおよび種々の混入物を含む組成物を、陰イオン交換膜に通すことであって、前記ポリペプチドおよび前記膜が、前記ポリペプチドおよび少なくとも1つの前記混入物を前記膜に結合させる操作条件において、反対の電荷を有し、前記操作条件は、前記ポリペプチドのpIを約1から約5pH単位上回るpHと、約40mS/cm以下の伝導率とを有するバッファを含む、通すこと、
b.少なくとも1つの前記混入物が前記膜に結合したままで、前記関心ポリペプチドが主に溶出液中にあるように、前記陰イオン交換膜をオーバーロードさせること、
c.前記関心ポリペプチドを含む、前記陰イオン交換膜からの前記溶出液を採取すること、
d.前記関心ポリペプチドを含む、前記膜の溶出液に対して、陰イオン交換クロマトグラフィー精製工程を行うこと、
e.精製された前記ポリペプチドを、前記陰イオン交換クロマトグラフィー精製工程の前記溶出液から回収することを含む、方法。 - 前記pHは、前記ポリペプチドの前記pIを約1から約4pH単位上回る、請求項12に記載の方法。
- 前記pHは、前記ポリペプチドの前記pIを約1から約3pH単位上回る、請求項12に記載の方法。
- 前記pHは、前記ポリペプチドの前記pIを約1から約2pH単位上回る、請求項12に記載の方法。
- 前記pHは、前記ポリペプチドの前記pIを約1pH単位上回る、請求項12に記載の方法。
- 前記伝導率は約20mS/cm以下である、請求項12に記載の方法。
- 前記伝導率は約10mS/cm以下である、請求項12に記載の方法。
- 前記陰イオン交換膜は、陰イオン交換モノリスまたはデプスフィルターに置き換えられる、請求項12に記載の方法。
- 前記膜は混合モードの吸着材である、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混入物は宿主細胞のタンパク質である、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記宿主細胞のタンパク質はチャイニーズハムスター卵巣タンパク質(CHOP)である、請求項21に記載の方法。
- 前記宿主細胞のタンパク質は大腸菌タンパク質(ECP)である、請求項21に記載の方法。
- 前記混入物はアミノグリコシド系抗生物質である、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質はゲンタマイシンである、請求項24に記載の方法。
- 前記混入物はイオンポリマーである、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イオンポリマーはポリエチレンイミン(PEI)である、請求項26に記載の方法。
- 前記ポリペプチドはCH2/CH3領域を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは抗体である、請求項28に記載の方法。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項29に記載の方法。
- さらなる前記精製工程がイオン交換クロマトグラフィーを含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記aからeの工程の間に、さらなる前記精製工程が継続的に行われ、前記精製工程はイオン交換クロマトグラフィーである、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イオン交換クロマトグラフィーは陽イオン交換カラムを含む、請求項31または請求項32に記載の方法。
- 前記イオン交換クロマトグラフィーは陰イオン交換カラムを含む、請求項31または請求項32に記載の方法。
- 精製した前記ポリペプチドを薬学的に許容可能な担体と組み合わせることにより、薬学的組成物を調製することをさらに含む、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
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