JP2022081617A - 造血幹細胞の増大に関する方法および組成物 - Google Patents
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-
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Abstract
【解決手段】造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。前記細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質は、該ikarosファミリーメンバー転写因子のユビキチン結合を促進してよい。
【選択図】図11
Description
本願は、米国特許法第119条(e)の下で、2016年3月15日に出願された米国特許仮出願第62/308,324号および2016年3月16日に出願された米国特許仮出願第62/309,140号の恩典を主張する。これらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の技術は、造血幹細胞のエクスビボでの増大、富化、および富化のための組成物および方法に関する。
造血幹細胞には、かなり大きい治療上の可能性があるが、診療所での用途を妨げてきた制約は、これらの細胞を十分な数で入手することに関連する難しさであった。特に、造血幹細胞はエクスビボで維持、増殖、および増大しにくい。治療法としての造血幹細胞(HSC)の用途をさらに発展させるために克服すべき別の課題は、これらの細胞をエクスビボで培養した時に起こり得る多分化能の消失である。現在、これらの細胞の多分化能および造血機能を保存する、HSCのエクスビボでの維持、増殖、および増大のための組成物および方法が必要とされている。造血幹細胞のエクスビボでの維持、増殖、増大、および富化を可能にする多数の化合物を本発明者らが発見したことが本明細書において説明される。本発明の組成物および方法は、これらの細胞を維持するため、増殖するため、および増大させるための戦略を提供することによって、また、インビトロで、およびレシピエントに移植された時にエクスビボ培養細胞が自己複製し、多数の異なる血球タイプに分化する能力を保存しながら、HSCについて不均一な細胞集団を富化することによって従来のHSC療法が突きつけてきた課題に対処する。
式中、
Yは、C=OまたはCH2であり;
X1、X2、X3、およびX4のそれぞれは、独立して水素または-NHX5であり;
X5は、水素または1~8個の炭素原子のアルキル基であり;かつ
X6は、水素、1~8個の炭素原子のアルキル基、ベンジル基、またはハロゲン原子である。
a.p38シグナル伝達の阻害;および
b.古典的Wntシグナル伝達の活性化
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程を含む。
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、1種類または複数種類の化合物および1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法を提供する。
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、1種類または複数種類の化合物および1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法を提供する。
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが1種類または複数種類の化合物および1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す前記工程を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法を提供する。
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法を提供する。
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法を提供する。
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す前記工程を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法を提供する。
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程を含む。
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、1種類または複数種類の化合物および1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法を提供する。
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、1種類または複数種類の化合物および1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法を提供する。
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが1種類または複数種類の化合物および1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す前記工程を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法を提供する。
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法を提供する。
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法を提供する。
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す前記工程を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法を提供する。
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物と接触させる工程を含む。
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、UM171、その構造類似体、および表1に列挙した化合物より選択される1種類または複数種類の化合物、ならびに1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法を提供する。
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、UM171および1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法を提供する。
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたがUM171および1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す前記工程を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法を提供する。
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、SR1および1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法を提供する。
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、SR1および1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する前記工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法を提供する。
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたがSR1および1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す前記工程を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法を提供する。
a.ポリヌクレオチドを造血幹細胞集団に挿入する工程;および
b.上記態様のいずれか1つの方法に従って造血幹細胞集団を増大させるか、または上記態様のいずれか1つの方法に従って造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持する工程
を含む、ポリヌクレオチドを造血幹細胞集団に導入する方法を提供する。
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.上記態様のいずれか1つの方法に従って造血幹細胞集団を増大させる工程;
c.任意で、造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、およびリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.増大した造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法を提供する。
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.上記態様のいずれか1つの方法に従って造血幹細胞集団を富化する工程;
c.任意で、造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、およびリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.造血幹細胞について富化された細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法を提供する。
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.上記態様のいずれか1つの方法に従って造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持する工程;
c.任意で、造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、およびリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法を提供する。
a.上記態様のいずれか1つの方法によって作製された造血幹細胞集団を提供する工程;
b.任意で、造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、およびリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
c.造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法を提供する。
a.細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.表1に列挙した1種類または複数種類の化合物;
d.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;
e.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物を提供する。
a.表1に列挙した1種類または複数種類の化合物と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;
d.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
e.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物を提供する。
a.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
d.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物を提供する。
a.セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.表1に列挙した化合物;
d.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;
e.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質;および
f.アリール炭化水素受容体阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物を提供する。
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質を含む。
a.表1に列挙した化合物と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;
d.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質;および
e.アリール炭化水素受容体阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物を提供する。
a.アリール炭化水素受容体阻害物質と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.表1に列挙した化合物;
d.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;および
e.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物を提供する。
a.式(1)によって表される化合物と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物;
d.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物を提供する。
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物、ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質を含む。
a.UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
d.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
e.SR1
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物を提供する。
a.SR1と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;ならびに
d.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物を提供する。
便宜上、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用するいくつかの用語および句の意味が以下で示される。特に定めのない限り、または文脈から暗に示されていない限り、以下の用語および句は、以下で示される意味を含む。定義は、特定の態様の説明を助けるために示され、本発明の範囲が特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本発明を限定することを目的としない。特に定義のない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、本発明が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。当技術分野における用語の用法と、本明細書において示された用語の定義との間に明らかな矛盾があれば、本明細書において示された定義が優先されるものとする。
本発明は、造血幹細胞機能的能力を有する造血幹細胞集団のエクスビボでの増大、富化、および維持が、これらの細胞を、ikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質、例えば、ikaros転写因子のポリユビキチン化を触媒するユビキチンリガーゼを活性化する化合物と接触させることによって成し遂げられ得るという発見に基づく。これらの生物学的活性を示す例示的な化合物には、特に、サリドマイドおよびその誘導体、例えば、ポマリドミドおよびレナリドミドが含まれる。
ikarosファミリー転写因子アンタゴニストには、細胞(例えば、ヒト細胞などの哺乳動物細胞)における、ikaros、aiolos、およびheliosなどのikarosファミリー転写因子の濃度を低減させることができる化合物が含まれる。ikarosファミリー転写因子のアンタゴニストにはまた、そのような転写因子のDNAに対する結合を直接破壊し、それによって、転写因子の活性を弱めることができる分子も含まれる。例えば、上記に列挙したものなどのikarosファミリー転写因子は、例えば、MycおよびHes1などのNotch標的遺伝子の文脈において、転写リプレッサーとして機能し得る。ikarosファミリー転写因子の活性を破壊することによって、これらの遺伝子の転写およびコードされるタンパク質の発現が増加し得る。
式中、
Yは、C=OまたはCH2を表し;
X1、X2、X3、およびX4のそれぞれは、独立して水素または-NHX5であり;
X5は、水素または1~8個の炭素原子のアルキル基であり;かつ
X6は、水素、1~8個の炭素原子のアルキル基、ベンジル基、またはハロゲン原子である。
本発明の方法と共に使用することができるさらなる作用物質には、造血幹細胞の増大を誘導することが示されている低分子であるUM171が含まれる。UM171は、例えば、Fares et al. Science 345:1509 (2014)に記載されている。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。造血幹細胞を増大させるのに、富化するのに、および維持するのに使用することができる他の作用物質には、UM171類似体、例えば、US2015/0011543の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、および(VI)のいずれか1つに従うUM171構造類似体が含まれる。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。例えば、本明細書に記載の組成物および方法と共に使用することができるUM171類似体には、以下の表1に列挙した化合物が含まれる。
本明細書に記載の方法と共に様々な低分子を使用することができる。これらの低分子の中には酵素-基質相互作用のモジュレーターが含まれる。例えば、トラニルシプロミンおよびその誘導体は、N-メチル化ヒストンテール残基の酸化的脱メチル化を触媒するために、LSD1などのヒストンデメチラーゼが利用するFAD補因子のイソアロキサジン部分と共有結合付加物を形成することによって、これらの酵素に不可逆的に結合し、これらの酵素を阻害することができる阻害物質の頑強なクラスである。本発明の組成物および方法と共に有用な、ヒストン脱メチル化の例示的な低分子阻害物質には、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I(BHC110阻害物質I、ヒストンリジンデメチラーゼ阻害物質III、および/またはKDM1阻害物質Iとも呼ばれる)、ならびに前記のトラニルシプロミンが含まれる。さらに、ヒストンデメチラーゼを阻害するのに有用な低分子の例には、US2013/0095067に記載のように、フェネルジン、プロパルギルアミン、およびその誘導体が含まれる。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。他のトラニルシプロミン誘導体は、例えば、US2014/0163041に記載されている。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。
抗体は、受容体-リガンド相互作用などの細胞外タンパク質-タンパク質相互作用を標的とするのに独特に適している化学的空間領域である。これらの作用物質は、表層部の裂け目の内部ではなく、広大な表面に起こる相互作用を阻害するのに有益な大きい分子容積を有する。阻害性抗体は、細胞外受容体とコグネイトリガンドとの相互作用を立体的に妨げ、従って、細胞外受容体を不活性コンホメーションに維持するように細胞外受容体に結合することによって機能してもよい。例えば、TGFβ受容体活性を弱めることができる阻害性抗体には、レルデリムマブ(Lerdelimumab)、およびTGFβ受容体II型に結合する抗体が含まれる。他の例には、ヒトTGFβの全アイソフォームに結合し、これらをアンタゴナイズする抗体であるGC-1008、ならびにマウスTGFβの全アイソフォームに結合する抗体であるID11が含まれる。これらの抗体は、例えば、US8,603,818に記載される。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。
RNA干渉(RNAi)は、アンタゴニストRNA(例えば、内因性mRNA配列と水素結合を介して相補的に塩基対合することができるオリゴヌクレオチドを含有する二本鎖RNA)が細胞内遺伝子発現を弱める能力を利用した阻害性療法である。機構的には、この現象は、相補的mRNAが分解されることで、またはmRNA転写物におけるリボソーム形成が立体的に阻害されることで働くことが多い。dsRNAの長い配列は、公知のリボヌクレアーゼであるダイサーによって真核細胞の細胞質内で切断されて、siRNAとして知られる短い21~25ヌクレオチドの低分子干渉RNAになることが多い。その後に、これらのsiRNAはタンパク質成分と集合してRNA誘導サイレンシング複合体(RISC)になり、このプロセスにおいて巻き戻る。次いで、活性化されたRISCは、siRNAアンチセンス鎖とmRNAとの間の塩基対合相互作用によって相補的転写物に結合する。結合したmRNAは切断され、mRNAが配列特異的に分解されることで遺伝子サイレンシングが起こる。RISCを介した遺伝子サイレンシングの基礎をなす分子事象は、例えば、US6,506,559; Fire et al., Nature 391(19):306-311 (1998); Timmons et al., Nature 395:854 (1998);および Hannon, RNAi A Guide to Gene Silencing, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2003)に記載されている。これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
ペプチドに基づく治療剤は、多くの場合、他の手段では阻害することが困難だったタンパク質間相互作用の阻害に有用な化合物の新たに出現したクラスである。コンホメーションが制限されたペプチドには治療用途に特別の利点がある。なぜならこれらの化合物は、例えば、特定のファーマコフォアが関心対象のタンパク質と空間的に相互作用しやすくなっている構造的に予め組織化されたエピトープを提示することによって、高い標的親和性および選択性を示すことが多いからである。制約されたペプチドは、プロテアーゼが内部アミド結合に到達するのを制限することによって、制約されていない(例えば、直鎖)対応物と比べてプロテアーゼ抵抗性が高いなどの、さらなる利益を特徴とすることが多い。水素結合ドナーおよびアクセプターが水性溶媒から隔離されるために、これらの化合物の細胞透過能力も直鎖ペプチドの細胞透過能力より往々にして高い。本発明の組成物および方法と共に有用な例示的な制約されたペプチド阻害物質には、αヘリックスの同じ面にある残基間に共有結合架橋を挿入することによって構造的に堅くなっているαへリックスを特徴とすることが多いオレフィン「ステープルド(stapled)」ペプチドが含まれる。このクラスの制約されたペプチドは、例えば、Walensky et al. Journal of Medicinal Chemistry 57:6275 (2014)に記載されている。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。アキシン(Axin)/β-カテニン相互作用を破壊することによって機能する、β-カテニンリン酸化のステープルドペプチド阻害物質が開発されている。アキシンは、β-カテニンを、GSK3を含むタンパク質複合体に固定するのに役立ち、この会合は、アキシンのαヘリックス領域を、β-カテニン表面にある表層部ポケットに挿入することによって媒介されることが示されている。残基R8((S)-α-(7-オクテニル)アラニン)とS5((S)-α-(4-ペンテニル)アラニン)におけるオレフィン架橋によってαヘリックスコンホメーションに構造的に制限された、配列
のステープルドペプチドが報告されている(例えば、Cui et al. Cell Research 23: 581 (2013)を参照されたい。この開示は参照により本明細書に組み入れられる)。このペプチドはβ-カテニン表面での結合においてアキシンと競合し、GSK3含有複合体から、このタンパク質を遊離させ、従って、この転写因子の核濃度を増やすのに役立つ。
エクスビボ培養中に造血幹細胞を増大させるため、富化するため、および/または維持するために、他の化合物をさらに使用することができる。これらの化合物の例には、アリール炭化水素受容体(AHR)のアンタゴニスト、例えば、ヒトCD34+末梢血および臍帯血造血幹細胞の増大および自己複製を促進する低分子であるStemRegenin 1(SR1)が含まれる。SR1は、例えば、US2014/0369973; Boitano et al. Science 1345 (2010);およびSmith et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 338:318 (2011)に記載されている。これらのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み入れられる。本発明の組成物および方法と共に使用することができる他のAHR阻害物質には、SR1類似体、例えば、6-アミノプリンコアの周りに様々なアリール置換基および脂肪族置換基を含有するSR1類似体(例えば、US2014/0369973に記載のもの。この開示は参照により本明細書に組み入れられる)が含まれる。AHRアンタゴニストのさらなる例には、例えば、WO2004/041758に記載のように、スチルベン誘導体(E)-1-(4'-トリフルオロメチルフェニル)-2-(3,5-ジトリフルオロメチルフェニル)-エテン、(E)-1-(4'-メトキシフェニル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-エテン、および(E)-1-(4'-クロロフェニル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-エテンが含まれる。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。AHR阻害に有用な、さらなるスチルベン誘導体には、例えば、WO1999/056737に記載のように、3,5,4’-トリヒドロキシスチルベン(例えば、リスベラトロール、特に、trans-リスベラトロール);3,4,3’,5-テトラヒドロキシスチルベン(ピセアタンノールとも呼ばれる);2,3’,4’,5’-テトラヒドロスチルベン(オキシリスベラトロール(oxyresveratrol)とも呼ばれる);ならびに4,4’-ジヒドロキシスチルベンおよびグリコシド(例えば、そのガラクトシド、ラクトシド、マンノシド、ピセオシド(piceoside)、およびフルクトシド)が含まれる。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。別の例示的なAHRアンタゴニストは、例えば、Kim et al. Molecular Pharmacology 69:1871 (2006)ならびにWO2009/115807において詳述される、2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-(2-メチル-4-o-トリルアゾフェニル)-アミド(CH-223191とも呼ばれる)。これらのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み入れられる)である。
本発明の組成物および方法と共に使用するための造血幹細胞は、様々な細胞タイプから生じてもよい。例えば、本明細書において列挙された増大、富化、および造血幹細胞機能的能力の維持の方法において使用されるべき造血細胞は、これらの細胞が、例えば、セレブロン活性化作用物質(例えば、サリドマイド、ポマリドミド、またはレナリドミド)などの、細胞におけるikarosファミリー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質で処理される前に、単核細胞から得られてもよい。ヒト造血幹細胞は、任意で、これらの作用物質の1つまたは複数で処理される前のCD34+細胞でもよい。例えば、ヒト造血幹細胞は、これらの作用物質の1つまたは複数で処理される前の、CD34+細胞、CD34+CD38-細胞、CD34+CD38-CD90+細胞、CD34+CD38-CD90+CD45RA-細胞、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+細胞を含む細胞表面表現型を有する集団内にあってもよい。
本明細書に記載される組成物および方法は、造血幹細胞集団における標的遺伝子の発現を制御するための戦略をさらに提供する。例えば、造血幹細胞集団は、本明細書に記載される方法に従ってエクスビボで増大してもよいか、富化されてもよいか、または維持されてもよく、さらに、例えば変化した遺伝子発現パターンを示すように遺伝子組換えされてもよい。または、細胞集団は造血幹細胞について富化されてもよく、造血幹細胞集団は多能性状態で維持されてもよく、細胞は、当技術分野において公知の確立したゲノム編集法を用いて、さらに改変されてもよい。例えば、造血幹細胞内での外因性遺伝子の発現を促進するために、または内因性遺伝子の発現を阻害するためにゲノム編集手順が用いられてもよい。造血幹細胞集団は、本明細書において列挙された本明細書に記載される方法に従って増大するか、富化されるか、または多能性状態で維持され、その後に、望ましい標的遺伝子を発現するように遺伝子組換えされてもよい。または、これらの細胞の集団は、最初に、遺伝子組換えされてもよく、次いで、増大するか、富化されるか、または多能性状態で維持されてもよい。標的遺伝子の発現を容易にする目的で、このような遺伝子を細胞(例えば、哺乳動物細胞、例えば、マウス細胞またはヒト細胞)のゲノムに組み込むために数多くのいろいろな方法が確立している。
造血幹細胞における標的遺伝子の発現を容易にするのに使用することができるプラットフォームの一例は、標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを細胞の核ゲノムに組み込むことによるものである。外因性遺伝子を真核生物ゲノムに導入するために様々な技法が開発されている。このような技法の1つは、標的遺伝子をウイルスベクターなどのベクターに挿入することを伴う。本発明の組成物および方法と共に使用するためのベクターは、形質転換、トランスフェクション、直接的な取り込み、プロジェクタイルボンバードメント(projectile bombardment)、およびリポソームへのベクターのカプセル化を含む様々な方法によって細胞に導入することができる。細胞をトランスフェクトまたは形質転換する適切な方法の例には、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、感染、リポフェクション、および直接的な取り込みが含まれる。このような方法は、例えば、Green, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition, Cold Spring Harbor University Press, New York (2014);およびAusubel, et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York (2015)においてさらに詳述される。これらのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
ウイルスゲノムは、外因性遺伝子を哺乳動物細胞に効率的に送達するのに使用することができる豊富なベクター供給源を提供する。ウイルスゲノムは遺伝子送達に特に有用なベクターである。なぜなら、このようなゲノムに含まれるポリヌクレオチドは、典型的には、一般的な形質導入または特殊な形質導入によって哺乳動物細胞の核ゲノムに組み込まれるからである。これらのプロセスは天然のウイルス複製サイクルの一部として行われ、遺伝子組み込みを誘導するために追加のタンパク質または試薬を必要としないことが多い。ウイルスベクターの例には、レトロウイルス、アデノウイルス(例えば、Ad5、Ad26、Ad34、Ad35、およびAd48)、パルボウイルス(例えば、アデノ随伴ウイルス)、コロナウイルス、マイナス鎖RNAウイルス、例えば、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、ラブドウイルス(例えば、狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、麻疹およびセンダイ)、プラス鎖RNAウイルス、例えば、ピコルナウイルスおよびアルファウイルス、ならびにヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス1型および2型、エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス)ならびにポックスウイルス(例えば、ワクシニア、改変ワクシニアアンカラ(MVA)、鶏痘、およびカナリアポックス)を含む二本鎖DNAウイルスが含まれる。他のウイルスには、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルス、および肝炎ウイルスが含まれる。レトロウイルスの例には、トリ白血病肉腫ウイルス、哺乳動物C型、B型ウイルス、D型ウイルス、HTLV-BLV群、レンチウイルス、スプーマウイルスが含まれる(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields, et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996。この開示は参照により本明細書に組み入れられる)。ウイルスベクターの他の例には、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳癌ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、ヒヒ内因性ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、マソン・ファイザー(Mason Pfizer)サルウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、およびレンチウイルスが含まれる。ベクターの他の例は、例えば、US5,801,030に記載されている。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。
ポリヌクレオチド、例えば、DNAまたはRNA(例えば、mRNA、tRNA、siRNA、miRNA、shRNA、化学修飾RNA)を哺乳動物細胞に導入するのに使用することができる他の技法は当技術分野において周知である。例えば、エレクトロポレーションを用いて、静電ポテンシャルを加えることによって哺乳動物細胞を透過処理することができる。このように外部電場に供された哺乳動物細胞、例えば、造血幹細胞は、後で、外因性核酸を取り込みやすくなる。哺乳動物細胞のエレクトロポレーションは、例えば、Chu et al. Nucleic Acids Research 15:1311 (1987)に詳述されている。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。同様の技法であるNucleofection(商標)では、真核細胞の核への外因性ポリヌクレオチドの更新(update)を刺激するために電場印加を利用する。この技法を行うのに有用なNucleofection(商標)およびプロトコールは、例えば、Distler et al. Experimental Dermatology 14:315 (2005)ならびにUS2010/0317114に詳述されている。これらのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
ウイルスベクターに加えて、外因性遺伝子を造血幹細胞に組み込むのに使用することができる様々なさらなるツールが開発されている。標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを造血幹細胞に組み込むのに使用することができる、このような方法の1つはトランスポゾンを使用することを伴う。トランスポゾンは、トランスポザーゼ酵素をコードし、5’切除部位および3’切除部位に隣接する関心対象のポリヌクレオチド配列または遺伝子を含有するポリヌクレオチドである。トランスポゾンが細胞に送達されると、トランスポザーゼ遺伝子の発現が開始し、トランスポゾンから関心対象の遺伝子を切断する活性酵素を生じる。この活性は、トランスポザーゼがトランスポゾン切除部位を部位特異的に認識することによって媒介される。ある特定の場合では、これらの切除部位は末端反復でもよく逆位末端配列でもよい。関心対象の遺伝子はトランスポゾンから切除されると、哺乳動物細胞の核ゲノム内に存在する同様の切除部位の、トランスポザーゼによって触媒される切断によって哺乳動物細胞ゲノムに組み込むことができる。これにより、切断された核DNAの相補的な切除部位に関心対象の遺伝子が挿入され、その後に、関心対象の遺伝子を哺乳動物細胞ゲノムのDNAにつなぐホスホジエステル結合の共有結合連結によって組み込みプロセスが完了する。ある特定の場合では、トランスポゾンは、標的遺伝子をコードする遺伝子が最初にRNA生成物に転写され、次いで、DNAに逆転写された後に、哺乳動物細胞ゲノムに組み込まれるようなレトロトランスポゾンでもよい。例示的なトランスポゾン系には、piggybacトランスポゾン(例えば、WO2010/085699において詳述される)およびsleeping beautyトランスポゾン(例えば、US2005/0112764において詳述される)が含まれる。これらのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
ある特定の場合では、本発明の方法に従って造血幹細胞集団を増大させるか、富化するか、または維持し、その後に、これらの細胞が造血レパートリーの血球に分化するのを誘導した後に、結果として生じた細胞をレシピエントに注入することが望ましい場合がある。これは、特定の血球タイプを、この血球タイプを必要とするレシピエントに投与するのに有用なパラダイムである。本発明の方法に従って増大し、富化され、かつ/または維持されている造血幹細胞集団は、これらの細胞が造血系統の細胞に分化するのを刺激するために、様々な条件、例えば、当技術分野において公知の条件に供されてもよい。例えば、確立したプロトコールを用いて、多数の血球タイプの1つ、例えば、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、例えば、NK細胞、B細胞、およびT細胞に分化するように造血幹細胞を誘導することができる。
本発明の組成物および方法の使用によって作製された(例えば、増大した、富化された、または多分化能状態に維持された)造血幹細胞は様々なヒト疾患を処置するのに使用することができる。患者に投与される造血幹細胞またはその子孫は自己由来でもよく、同系でもよく、同種異系でもよく、インビボで造血幹細胞の増大を促進する1種類または複数種類の作用物質と共に投与されてもよい。例えば、造血幹細胞またはその子孫は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫、再生不良性貧血、骨髄機能不全、骨髄増殖性疾患、例えば、骨髄線維症、本態性血小板減少症、または真性赤血球増加症、ファンコーニ貧血、先天性角化不全症、分類不能型免疫不全(CVID、例えば、CVID 1、CVID 2、CVID 3、CVID 4、CVID 5、およびCVID 6)、血球貪食性リンパ組織球症、固形腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、乳癌、ウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、および神経外胚葉性腫瘍、自己免疫疾患、例えば、強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、またはI型糖尿病、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、またはタンパク質欠乏症、例えば、副腎脳白質ジストロフィー(ALD)、異染性白質ジストロフィー(MLD)、血友病AおよびB、ハーラー症候群、ハンター症候群、ファブリー病、ゴーシェ病、表皮水疱症、アミロイドーシス、グロボイド細胞白質ジストロフィー、サンフィリポ症候群、ならびにモルキオ症候群などの疾患を処置するために患者(例えば、ヒト患者)に投与されてもよい。
1. 造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
2. 造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
3. 造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
4. 前記造血幹細胞集団におけるNotch標的遺伝子の発現を、前記第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団と比べて増加させるのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質が存在する、項目1~3のいずれか一つに記載の方法。
5. 前記Notch標的遺伝子が、Hes1およびMycからなる群より選択される、項目4に記載の方法。
6. 前記ikarosファミリーメンバー転写因子が、ikaros、aiolos、およびheliosからなる群より選択される、項目1~5のいずれか一つに記載の方法。
7. 細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、該ikarosファミリーメンバー転写因子のユビキチン結合を促進する、項目1~6のいずれか一つに記載の方法。
8. 細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される化合物を含む、項目1~7のいずれか一つに記載の方法:
式中、
Yは、C=OまたはCH2であり;
X1、X2、X3、およびX4のそれぞれは、独立して水素または-NHX5であり;
X5は、水素または1~8個の炭素原子のアルキル基であり;かつ
X6は、水素、1~8個の炭素原子のアルキル基、ベンジル基、またはハロゲン原子である。
9. 式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、項目8に記載の方法。
10. 前記造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、および表1に列挙した化合物より選択される1種類または複数種類の化合物と接触させる工程をさらに含む、項目1~9のいずれか一つに記載の方法。
11. 表1に列挙した前記1種類または複数種類の化合物がUM171を含む、項目10に記載の方法。
12. 前記造血幹細胞集団を、TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、項目1~11のいずれか一つに記載の方法。
13. TGFβシグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質が、TGFβ受容体阻害物質を含む、項目12に記載の方法。
14. 前記TGFβ受容体阻害物質が、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択される、項目13に記載の方法。
15. 前記TGFβ受容体阻害物質がA83-01である、項目14に記載の方法。
16. 前記造血幹細胞集団を、ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、項目1~15のいずれか一つに記載の方法。
17. ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンメチル化を活性化するか、ヒストンメチル化を維持するか、またはヒストン脱メチル化を阻害する、項目16に記載の方法。
18. ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンデメチラーゼ阻害物質を含む、項目16または17に記載の方法。
19. 前記ヒストンデメチラーゼ阻害物質がLSD1阻害物質である、項目18に記載の方法。
20. 前記LSD1阻害物質が、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択される、項目19に記載の方法。
21. 前記LSD1阻害物質がトラニルシプロミンである、項目20に記載の方法。
22. 前記造血幹細胞集団を、ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、項目1~21のいずれか一つに記載の方法。
23. ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンアセチル化を活性化するか、ヒストンアセチル化を維持するか、またはヒストン脱アセチル化を阻害する、項目22に記載の方法。
24. ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストン脱アセチル化阻害物質を含む、項目22または23に記載の方法。
25. 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質が、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択される、項目24に記載の方法。
26. 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質がトリコスタチンAである、項目25に記載の方法。
27. 前記造血幹細胞集団を、
a.p38シグナル伝達の阻害;および
b.古典的Wntシグナル伝達の活性化
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、項目1~26のいずれか一つに記載の方法。
28. 前記造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、項目1~27のいずれか一つに記載の方法。
29. アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質がSR1を含む、項目28に記載の方法。
30. 造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
31. 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
32. 第1の造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
33. 造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
34. 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
35. 第1の造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
36. 造血幹細胞集団を、セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
37. 造血幹細胞集団を、セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
38. 第1の造血幹細胞集団を、セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
39. セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される、項目36~38のいずれか一つに記載の方法。
40. セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、項目39に記載の方法。
41. 前記造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と接触させる工程をさらに含む、項目36~40のいずれか一つに記載の方法。
42. 前記造血幹細胞集団を、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質と接触させる工程をさらに含む、項目36~41のいずれか一つに記載の方法。
43. 前記造血幹細胞集団を、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、項目36~42のいずれか一つに記載の方法。
44. 前記造血幹細胞集団を、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、項目36~43のいずれか一つに記載の方法。
45. 前記造血幹細胞集団を、
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、項目36~44のいずれか一つに記載の方法。
46. 前記造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、項目36~45のいずれか一つに記載の方法。
47. アリール炭化水素受容体を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質がSR1を含む、項目46に記載の方法。
48. 前記造血幹細胞集団を、BMPシグナル伝達を阻害する化合物と接触させる工程をさらに含む、項目36~47のいずれか一つに記載の方法。
49. 造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
50. 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
51. 第1の造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
52. 造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
53. 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
54. 第1の造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
55. 造血幹細胞集団を、式(1)によって表される化合物と接触させる工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
56. 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、式(1)によって表される化合物と接触させる工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
57. 第1の造血幹細胞集団を、式(1)によって表される化合物と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが第1の作用物質および第2の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
58. 式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、項目55~57のいずれか一つに記載の方法。
59. 前記造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と接触させる工程をさらに含む、項目55~58のいずれか一つに記載の方法。
60. 前記造血幹細胞集団を、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質と接触させる工程をさらに含む、項目55~59のいずれか一つに記載の方法。
61. 前記造血幹細胞集団を、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、項目55~60のいずれか一つに記載の方法。
62. 前記造血幹細胞集団を、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、項目55~61のいずれか一つに記載の方法。
63. 前記造血幹細胞集団を、
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物と接触させる工程をさらに含む、項目55~62のいずれか一つに記載の方法。
64. 前記造血幹細胞集団をSR1と接触させる工程をさらに含む、項目55~63のいずれか一つに記載の方法。
65. 造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と;ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物、および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
66. 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と;ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物、および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
67. 第1の造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と;ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該UM171および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
68. 造血幹細胞集団を、SR1と、ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該SR1および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
69. 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、SR1と、ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該SR1および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
70. 第1の造血幹細胞集団を、SR1と、ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該SR1および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
71. 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、該1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触されていない造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、前記細胞集団の増大を刺激するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、項目1~70のいずれか一つに記載の方法。
72. 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニストと接触された、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、前記細胞集団の増大を刺激するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、項目1~70のいずれか一つに記載の方法。
73. 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、該1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触されていない造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、造血幹細胞について前記細胞集団を富化するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、項目1~70のいずれか一つに記載の方法。
74. 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニストと接触された、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、造血幹細胞について前記細胞集団を富化するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、項目1~70のいずれか一つに記載の方法。
75. 前記第1の造血幹細胞集団が、3日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、前記対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、項目3、32、35、38、51、54、57、67、および70のいずれか一つに記載の方法。
76. 前記造血幹細胞が哺乳動物細胞である、項目1~75のいずれか一つに記載の方法。
77. 前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、項目76に記載の方法。
78. 前記造血幹細胞がCD34+細胞である、項目77に記載の方法。
79. 前記CD34+細胞の少なくとも10%が、CD34+細胞、CD34+CD38-細胞、CD34+CD38-CD90+細胞、CD34+CD38-CD90+CD45RA-細胞、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+細胞である、項目78に記載の方法。
80. 前記造血幹細胞がヒト臍帯血に由来する、項目76~78のいずれか一つに記載の方法。
81. 前記造血幹細胞がヒトの動員末梢血に由来する、項目76~78のいずれか一つに記載の方法。
82. 前記造血幹細胞がヒト骨髄に由来する、項目76~78のいずれか一つに記載の方法。
83. 前記造血幹細胞がヒトから新たに単離されたものである、項目76~82のいずれか一つに記載の方法。
84. 前記造血幹細胞が以前に凍結保存されていたものである、項目76~83のいずれか一つに記載の方法。
85. 前記哺乳動物細胞がマウス細胞である、項目76に記載の方法。
86. 前記造血幹細胞が、2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって培養される、項目1~85のいずれか一つに記載の方法。
87. 前記造血幹細胞が、2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触する、項目1~86のいずれか一つに記載の方法。
88. 前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と同時に接触される、項目1~87のいずれか一つに記載の方法。
89. 前記造血幹細胞が、異なる時間に前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触される、項目1~87のいずれか一つに記載の方法。
90. 前記造血幹細胞が、2日間(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、造血幹細胞機能的能力を維持する、項目1~89のいずれか一つに記載の方法。
91. 前記造血幹細胞が、2日間(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、移植後に造血幹細胞機能的能力を維持する、項目90に記載の方法。
92. 前記造血幹細胞が、2日間(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、長期生着能を維持する、項目1~91のいずれか一つに記載の方法。
93. 患者に移植されると、前記造血幹細胞が、好中球、血小板、赤血球、単球、マクロファージ、抗原提示細胞、小グリア細胞、破骨細胞、樹状細胞、およびリンパ球からなる群より選択される細胞の集団の回復を生じさせる、項目1~92のいずれか一つに記載の方法。
94. 前記リンパ球が、ナチュラルキラー細胞、T細胞(例えば、CD4+細胞またはCD8+細胞)、およびB細胞からなる群より選択される、項目93に記載の方法。
95. 前記造血幹細胞が、移植されたレシピエントにおいて造血組織に局在して生産的造血を再度確立することができる、項目1~94のいずれか一つに記載の方法。
96. 前記造血幹細胞が、プラスチック表面上で、またはビトロネクチン、フィブロネクチン、もしくはマトリゲルを含む支持体上で培養される、項目1~95のいずれか一つに記載の方法。
97. 前記造血幹細胞が、2~20%酸素の存在下で培養される、項目1~96のいずれか一つに記載の方法。
98. 前記造血幹細胞が、2~12%酸素の存在下で培養される、項目97に記載の方法。
99. 前記造血幹細胞が、約5%酸素の存在下で培養される、項目98に記載の方法。
100. 前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物で処理される前に、単核細胞画分中に元々存在する、項目1~99のいずれか一つに記載の方法。
101. 前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触する前に、CD34+、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+EPCR+富化細胞画分中に元々存在する、項目1~99のいずれか一つに記載の方法。
102. 前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触する前に、非富化細胞画分中に元々存在する、項目1~99のいずれか一つに記載の方法。
103.
a.ポリヌクレオチドを造血幹細胞集団に挿入する工程;ならびに
b.項目1、30、33、36、49、52、55、65、および68のいずれか一つに記載の方法に従って該造血幹細胞集団を増大させるか、または項目3、32、35、38、51、54、57、67、および70~102のいずれか一つに記載の方法に従って該造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持する工程
を含む、該ポリヌクレオチドを該造血幹細胞集団に導入する方法。
104. (a)が(b)より先行する、項目103に記載の方法。
105. (b)が(a)より先行する、項目103に記載の方法。
106. 前記細胞中で核酸を切断する1種類または複数種類の試薬を提供する工程を含む、項目103~105のいずれか一つに記載の方法。
107. 前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の試薬がジンクフィンガーヌクレアーゼを含む、項目106に記載の方法。
108. 前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の試薬が転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼを含む、項目106に記載の方法。
109. 前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の試薬がCRISPR関連タンパク質を含む、項目106に記載の方法。
110. 前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の作用物質がメガヌクレアーゼを含む、項目106に記載の方法。
111. 前記造血幹細胞を、ウイルスベクター(例えば、レトロウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、ピコルナウイルス、アルファウイルス、ヘルペスウイルス、またはポックスウイルス)、および転位因子(例えば、piggybacトランスポゾンまたはsleeping beautyトランスポゾン)からなる群より選択されるベクターと接触させる工程を含む、項目103~110のいずれか一つに記載の方法。
112. エレクトロポレーション、Nucleofection(商標)、またはスクイーズポレーション(squeeze-poration)によって前記ポリヌクレオチドを前記造血幹細胞に導入する工程を含む、項目103~110のいずれか一つに記載の方法。
113. 前記細胞を、カチオン性ポリマー(例えば、ジエチルアミノエチル-デキストラン)、カチオン性脂質、リン酸カルシウム、活性化デンドリマー、および磁気ビーズからなる群より選択される形質転換物質と接触させる工程を含む、項目103~110のいずれか一つに記載の方法。
114. マイクロインジェクションまたはレーザーフェクション(laserfection)によって前記ポリヌクレオチドを前記造血幹細胞に導入する工程を含む、項目103~110のいずれか一つに記載の方法。
115. 前記ポリヌクレオチドが、プロモーター配列、エンハンサー配列、またはサイレンサー配列からなる群より選択される制御配列を含む、項目103~114のいずれか一つに記載の方法。
116. 前記ポリヌクレオチドが、タンパク質およびRNA(mRNA、tRNA、siRNA、miRNA、shRNA)からなる群より選択される分子をコードする、項目103~115のいずれか一つに記載の方法。
117. 前記ポリヌクレオチドが、化学修飾されたRNAである、項目103~115のいずれか一つに記載の方法。
118. 増大した前記造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程をさらに含む、項目103~117のいずれか一つに記載の方法。
119.
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.項目1、30、33、36、49、52、55、65、68、および71~102のいずれか一つに記載の方法に従って該造血幹細胞集団を増大させる工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.増大した該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。
120.
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.項目2、31、34、37、50、53、56、66、69、および71~102のいずれか一つに記載の方法に従って該造血幹細胞集団を富化する工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.造血幹細胞について富化された該細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。
121.
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.項目3、32、35、38、51、54、57、67、および70~102のいずれか一つに記載の方法に従って該造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持する工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。
122.
a.項目1~102のいずれか一つに記載の方法によって作製された造血幹細胞集団を提供する工程;
b.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
c.該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。
123. 前記レシピエントがヒトである、項目118~122のいずれか一つに記載の方法。
124. 前記造血幹細胞が、ヒトドナーから単離された1つまたは複数の造血幹細胞に由来する、項目123に記載の方法。
125. 前記造血幹細胞が、前記ドナーの動員末梢血に由来する、項目124に記載の方法。
126. 前記ドナーが、CXCR4アンタゴニスト(例えば、AMD3100)、GCSF、およびGROβからなる群より選択される1種類または複数種類の動員物質を以前に投与されたことがある、項目125に記載の方法。
127. 前記造血幹細胞が、プロスタグランジンとさらに接触される、項目1~126のいずれか一つに記載の方法。
128. 前記プロスタグランジンが、dmPGE2またはその類似体である、項目127に記載の方法。
129. 前記造血幹細胞が、Notchシグナル伝達アゴニストとさらに接触される、項目1~128のいずれか一つに記載の方法。
130. 前記造血幹細胞が、SIRT1阻害物質とさらに接触される、項目1~129のいずれか一つに記載の方法。
131. 前記阻害物質またはSIRT1が、ニコチンアミド、カンビノール、およびその類似体からなる群より選択される、項目130に記載の方法。
132. 前記レシピエントが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫、再生不良性貧血、骨髄機能不全、骨髄増殖性疾患、例えば、骨髄線維症、本態性血小板減少症、または真性赤血球増加症、ファンコーニ貧血、先天性角化不全症、分類不能型免疫不全(Common variable immune deficiency)(CVID、例えば、CVID1、CVID2、CVID3、CVID4、CVID5、およびCVID6)、血球貪食性リンパ組織球症、固形腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、乳癌、ウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、および神経外胚葉性腫瘍、自己免疫疾患、例えば、強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、またはI型糖尿病、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、またはタンパク質欠乏症、例えば、副腎脳白質ジストロフィー(ALD)、異染性白質ジストロフィー(MLD)、血友病AおよびB、ハーラー症候群、ハンター症候群、ファブリー病、ゴーシェ病、表皮水疱症、アミロイドーシス、グロボイド細胞白質ジストロフィー、サンフィリポ症候群、ならびにモルキオ症候群からなる群より選択される疾患に罹患しているヒト患者である、項目118~131のいずれか一つに記載の方法。
133. 前記レシピエントが、鎌状赤血球性貧血、αサラセミア、βサラセミア、δサラセミア、ヘモグロビンE/サラセミア、ヘモグロビンS/サラセミア、ヘモグロビンC/サラセミア、ヘモグロビンD/サラセミア、慢性肉芽腫症(X連鎖性慢性肉芽腫症、常染色体劣性(AR)慢性肉芽腫症、慢性肉芽腫症AR I NCF1、慢性肉芽腫症AR CYBA、慢性肉芽腫症AR II NCF2、慢性肉芽腫症AR III NCF4)、X連鎖重症複合免疫不全(SCID)、ADA SCID、IL7-RA SCID、CD3 SCID、Rag1/Rag2 SCID、Artemis SCID、CD45 SCID、Jak3 SCID、先天性顆粒球減少症、先天性顆粒球減少症-先天性好中球減少症-SCN1、先天性顆粒球減少症-先天性好中球減少症-SCN2、家族性血球貪食性リンパ組織球症(FHL)、家族性血球貪食性リンパ組織球症2型(FHL2、パーフォリン変異)、無γグロブリン血症(X連鎖性無γグロブリン血症)、ウィスコット・オールドリッチ症候群、チェディアック・東症候群、赤血球ピルビン酸キナーゼ欠損症による溶血性貧血、発作性夜間血色素尿症、X連鎖性副腎脳白質ジストロフィー(X-ALD)、X連鎖性リンパ球増殖性疾患、単中心性キャッスルマン病(Unicentric Castleman's Disease)、多中心性キャッスルマン病(Multicentric Castleman's Disease)、先天性無巨核球性血小板減少症(Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia)(CAMT)I型、細網異形成症、ファンコーニ貧血、後天性特発性鉄芽球性貧血、全身性肥満細胞症、フォン・ヴィルブランド病(VWD)、先天性赤血球異形成貧血2型、軟骨毛髪形成不全症候群、遺伝性球状赤血球症、ブラックファン・ダイアモンド症候群、シュワックマン・ダイアモンド症候群、血小板減少-橈骨欠損症候群、大理石骨病、小児型大理石骨病、ムコ多糖症、レッシュ・ナイハン症候群、糖原貯蔵症、先天性肥満細胞症、オーメン症候群、X連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害腸症(X-linked Immunodysregulation, polyendocrinopathy, and enteropathy)(IPEX)、FOXP3変異を特徴とするIPEX、X連鎖多発性内分泌障害・免疫機能不全・下痢症候群(X-linked syndrome of polyendocrinopathy, immune dysfunction, and diarrhea)(XPID)、X連鎖自己免疫・アレルギー性調節異常症候群(X-Linked Autoimmunity-Allergic Dysregulation Syndrome)(XLAAD)、IPEX様症候群、高IgM 1型、高IgM 2型、高IgM 3型、高IgM 4型、高IgM 5型、X連鎖性高免疫グロブリンM、裸リンパ球症候群I型、および裸リンパ球症候群II型(裸リンパ球症候群II型、MHCクラスI欠損症;裸リンパ球症候群II型、相補群A;裸リンパ球症候群II型、相補群C;裸リンパ球症候群II型、相補群D;裸リンパ球症候群II型、相補群E)からなる群より選択される疾患に罹患しているヒト患者である、項目118~131のいずれか一つに記載の方法。
134. 前記レシピエントが、造血リンパ組織悪性腫瘍(hematolymphoid malignancy)、非造血リンパ組織悪性腫瘍、もしくはタンパク質欠乏症に罹患しているヒト患者であるか、または(例えば、移植された組織もしくは細胞に対する寛容を誘導する)組織移植レシピエントもしくは細胞移植レシピエントである、項目118~131のいずれか一つに記載の方法。
135. 前記造血幹細胞が自己由来または同系である、項目118~134のいずれか一つに記載の方法。
136. 前記造血幹細胞が同種異系である、項目118~134のいずれか一つに記載の方法。
137.
a.細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.表1に列挙した1種類または複数種類の化合物;
d.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;
e.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
138. 前記ikarosファミリーメンバー転写因子が、ikaros、aiolos、およびheliosからなる群より選択される、項目137に記載の組成物。
139. 細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、該ikarosファミリーメンバー転写因子のユビキチン結合を促進する、項目137または138に記載の組成物。
140. 細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される化合物を含む、項目137~139のいずれか一つに記載の組成物。
141. 式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、項目140に記載の組成物。
142. 表1に列挙した前記1種類または複数種類の化合物がUM171を含む、項目137~141のいずれか一つに記載の組成物。
143. TGFβシグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質が、TGFβ受容体阻害物質を含む、項目137~142のいずれか一つに記載の組成物。
144. 前記TGFβ受容体阻害物質が、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択される、項目143に記載の組成物。
145. 前記TGFβ受容体阻害物質がA83-01である、項目144に記載の組成物。
146. ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンメチル化を活性化するか、ヒストンメチル化を維持するか、またはヒストン脱メチル化を阻害する、項目137~145のいずれか一つに記載の組成物。
147. ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンデメチラーゼ阻害物質を含む、項目146に記載の組成物。
148. 前記ヒストンデメチラーゼ阻害物質がLSD1阻害物質である、項目147に記載の組成物。
149. 前記LSD1阻害物質が、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択される、項目148に記載の組成物。
150. 前記LSD1阻害物質がトラニルシプロミンである、項目149に記載の組成物。
151. ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンアセチル化を活性化するか、ヒストンアセチル化を維持するか、またはヒストン脱アセチル化を阻害する、項目137~150のいずれか一つに記載の組成物。
152. ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質を含む、項目151に記載の組成物。
153. 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質が、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択される、項目152に記載の組成物。
154. 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質がトリコスタチンAである、項目153に記載の組成物。
155. アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質がSR1を含む、項目137~154のいずれか一つに記載の組成物。
156.
a.表1に列挙した1種類または複数種類の化合物と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;
d.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
e.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
157.
a.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
d.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
158.
a.セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.表1に列挙した化合物;
d.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;
e.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質;および
f.アリール炭化水素受容体阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
159. セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される、項目158に記載の組成物。
160. セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、項目159に記載の組成物。
161. 表1に列挙した前記化合物がUM171である、項目158~160のいずれか一つに記載の方法。
162. 前記TGFβ受容体阻害物質が、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択される、項目158~161のいずれか一つに記載の方法。
163. 前記ヒストンデメチラーゼ阻害物質が、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択される、項目158~162のいずれか一つに記載の方法。
164. 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質が、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択される、項目158~163のいずれか一つに記載の組成物。
165
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質をさらに含む、項目158~164のいずれか一つに記載の組成物。
166. 前記アリール炭化水素受容体阻害物質がSR1である、項目158~165のいずれか一つに記載の組成物。
167. BMPシグナル伝達を阻害する化合物をさらに含む、項目158~166のいずれか一つに記載の組成物。
168.
a.表1に列挙した化合物と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;
d.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質;および
e.アリール炭化水素受容体阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
169.
a.アリール炭化水素受容体阻害物質と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.表1に列挙した化合物;
d.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;および
e.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
170.
a.式(1)によって表される化合物と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物;
d.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
171. 式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、項目170に記載の組成物。
172.
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質をさらに含む、項目170または171に記載の組成物。
173.
a.UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
d.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
e.SR1
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
174.
a.SR1と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;ならびに
d.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
175. 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、項目137~174のいずれか一つに記載の組成物。
176. 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、項目137~174のいずれか一つに記載の組成物。
177. 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、少なくとも2日間前記造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持するのに十分な量で存在する、項目137~174のいずれか一つに記載の組成物。
178. 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、水溶液中に存在する、項目137~177のいずれか一つに記載の組成物。
179. 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、凍結乾燥固体として存在する、項目137~177のいずれか一つに記載の組成物。
180. 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、前記細胞集団の増大を刺激するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、項目137~179のいずれか一つに記載の組成物。
181. 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、造血幹細胞について前記細胞集団を富化するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、項目137~179のいずれか一つに記載の組成物。
182. 2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって培養状態の前記造血幹細胞と接触した後、移植後の該造血幹細胞の長期生着能を維持するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、項目137~179のいずれか一つに記載の組成物。
183. 項目137~182のいずれか一つに記載の組成物を含む、細胞培養培地。
184. 血清を実質的に含まない、項目183に記載の細胞培養培地。
185. 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触している造血幹細胞集団をさらに含む、項目137~184のいずれか一つに記載の組成物。
186. 前記造血幹細胞が、2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって前記1種類または複数種類の作用物質または化合物の存在下で培養されている、項目185に記載の組成物。
187. 造血幹細胞集団を、
(1)細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる第1の作用物質;および
(2)SR1もしくはその類似体、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質からなる群より選択される第2の作用物質
と接触させる工程であって、該第1の作用物質および該第2の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに全体として十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
188. 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、
(1)細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる第1の作用物質;および
(2)SR1もしくはその類似体、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質からなる群より選択される第2の作用物質
と接触させる工程であって、該第1の作用物質および該第2の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに全体として十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
189. 第1の造血幹細胞集団を、
(1)細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる第1の作用物質;および
(2)SR1もしくはその類似体、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質からなる群より選択される第2の作用物質
と接触させる工程であって、該造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該第1の作用物質および該第2の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
190. 項目1~102および187~189のいずれか一つに記載の方法によって作製された、造血幹細胞集団。
191. 項目137~182、185、および186のいずれか一つに記載の組成物を含み、添付文書をさらに含む、キット。
192. 前記添付文書が、前記キットの使用者に、エクスビボでの造血幹細胞集団の増大、富化、または該細胞集団の造血幹細胞機能的能力の維持について説明する、項目191に記載のキット。
193. 前記添付文書が、前記使用者に、前記造血幹細胞におけるポリヌクレオチドの発現について説明する、項目191に記載のキット。
194. 前記添付文書が、前記使用者に、前記造血幹細胞またはその子孫の患者への投与について説明する、項目191に記載のキット。
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.項目1、30、33、36、49、52、55、65、68、および71~102のいずれか一つに記載の方法に従って該造血幹細胞集団を増大させる工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.増大した該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。
195. 項2、31、34、37、50、53、56、66、69、および71~102のいずれか一つに記載の方法に従って富化された造血幹細胞集団;または
項目2、31、34、37、50、53、56、66、69、および71~102のいずれか一つに記載の方法に従って富化された造血幹細胞集団から分化した;分化したリンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞の集団
を含む、レシピエントの造血幹細胞またはその子孫での処置における使用のための組成物。
196. その機能的能力が、項目3、32、35、38、51、54、57、67、および70~102のいずれか一つに記載の方法に従って維持されている造血幹細胞集団;または
その機能的能力が、項目3、32、35、38、51、54、57、67、および70~102のいずれか一つに記載の方法に従って維持されている造血幹細胞集団から分化した;分化したリンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞の集団
を含む、レシピエントの造血幹細胞またはその子孫での処置における使用のための組成物。
197. 項目1~102のいずれか一つに記載の方法に従って作製された造血幹細胞集団;または
項目1~102のいずれか一つに記載の方法に従って作製された造血幹細胞集団から分化した;分化したリンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞の集団
を含む、レシピエントの造血幹細胞またはその子孫での処置における使用のための組成物。
198. 前記レシピエントがヒトである、クレーム195~197のいずれか一つに記載の組成物。
199. 前記造血幹細胞が、ヒトドナーから単離された1つまたは複数の造血幹細胞に由来する、クレーム198に記載の組成物。
200. 前記造血幹細胞が、前記ドナーの動員末梢血に由来する、クレーム199に記載の組成物。
201. 前記ドナーが、CXCR4アンタゴニスト(例えば、AMD3100)、GCSF、およびGROβからなる群より選択される1種類または複数種類の動員物質を以前に投与されたことがある、クレーム199に記載の組成物。
202. 前記造血幹細胞が、プロスタグランジンとさらに接触される、クレーム195~201のいずれかに記載の組成物。
203. 前記プロスタグランジンが、dmPGE2またはその類似体である、クレーム202に記載の組成物。
204. 前記造血幹細胞が、Notchシグナル伝達アゴニストとさらに接触される、クレーム195~203のいずれかに記載の組成物。
205. 前記造血幹細胞が、SIRT1阻害物質とさらに接触される、クレーム195~204のいずれかに記載の組成物。
206. 前記阻害物質またはSIRT1が、ニコチンアミド、カンビノール、およびその類似体からなる群より選択される、クレーム205に記載の組成物。
207. 前記レシピエントが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫、再生不良性貧血、骨髄機能不全、骨髄増殖性疾患、例えば、骨髄線維症、本態性血小板減少症、または真性赤血球増加症、ファンコーニ貧血、先天性角化不全症、分類不能型免疫不全(Common variable immune deficiency)(CVID、例えば、CVID1、CVID2、CVID3、CVID4、CVID5、およびCVID6)、血球貪食性リンパ組織球症、固形腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、乳癌、ウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、および神経外胚葉性腫瘍、自己免疫疾患、例えば、強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、またはI型糖尿病、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、またはタンパク質欠乏症、例えば、副腎脳白質ジストロフィー(ALD)、異染性白質ジストロフィー(MLD)、血友病AおよびB、ハーラー症候群、ハンター症候群、ファブリー病、ゴーシェ病、表皮水疱症、アミロイドーシス、グロボイド細胞白質ジストロフィー、サンフィリポ症候群、ならびにモルキオ症候群からなる群より選択される疾患に罹患しているヒト患者である、クレーム195~206のいずれかに記載の組成物。
208. 前記レシピエントが、鎌状赤血球性貧血、αサラセミア、βサラセミア、δサラセミア、ヘモグロビンE/サラセミア、ヘモグロビンS/サラセミア、ヘモグロビンC/サラセミア、ヘモグロビンD/サラセミア、慢性肉芽腫症(X連鎖性慢性肉芽腫症、常染色体劣性(AR)慢性肉芽腫症、慢性肉芽腫症AR I NCF1、慢性肉芽腫症AR CYBA、慢性肉芽腫症AR II NCF2、慢性肉芽腫症AR III NCF4)、X連鎖重症複合免疫不全(SCID)、ADA SCID、IL7-RA SCID、CD3 SCID、Rag1/Rag2 SCID、Artemis SCID、CD45 SCID、Jak3 SCID、先天性顆粒球減少症、先天性顆粒球減少症-先天性好中球減少症-SCN1、先天性顆粒球減少症-先天性好中球減少症-SCN2、家族性血球貪食性リンパ組織球症(FHL)、家族性血球貪食性リンパ組織球症2型(FHL2、パーフォリン変異)、無γグロブリン血症(X連鎖性無γグロブリン血症)、ウィスコット・オールドリッチ症候群、チェディアック・東症候群、赤血球ピルビン酸キナーゼ欠損症による溶血性貧血、発作性夜間血色素尿症、X連鎖性副腎脳白質ジストロフィー(X-ALD)、X連鎖性リンパ球増殖性疾患、単中心性キャッスルマン病(Unicentric Castleman's Disease)、多中心性キャッスルマン病(Multicentric Castleman's Disease)、先天性無巨核球性血小板減少症(Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia)(CAMT)I型、細網異形成症、ファンコーニ貧血、後天性特発性鉄芽球性貧血、全身性肥満細胞症、フォン・ヴィルブランド病(VWD)、先天性赤血球異形成貧血2型、軟骨毛髪形成不全症候群、遺伝性球状赤血球症、ブラックファン・ダイアモンド症候群、シュワックマン・ダイアモンド症候群、血小板減少-橈骨欠損症候群、大理石骨病、小児型大理石骨病、ムコ多糖症、レッシュ・ナイハン症候群、糖原貯蔵症、先天性肥満細胞症、オーメン症候群、X連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害腸症(X-linked Immunodysregulation, polyendocrinopathy, and enteropathy)(IPEX)、FOXP3変異を特徴とするIPEX、X連鎖多発性内分泌障害・免疫機能不全・下痢症候群(X-linked syndrome of polyendocrinopathy, immune dysfunction, and diarrhea)(XPID)、X連鎖自己免疫・アレルギー性調節異常症候群(X-Linked Autoimmunity-Allergic Dysregulation Syndrome)(XLAAD)、IPEX様症候群、高IgM 1型、高IgM 2型、高IgM 3型、高IgM 4型、高IgM 5型、X連鎖性高免疫グロブリンM、裸リンパ球症候群I型、および裸リンパ球症候群II型(裸リンパ球症候群II型、MHCクラスI欠損症;裸リンパ球症候群II型、相補群A;裸リンパ球症候群II型、相補群C;裸リンパ球症候群II型、相補群D;裸リンパ球症候群II型、相補群E)からなる群より選択される疾患に罹患しているヒト患者である、クレーム195~207のいずれかに記載の組成物。
209. 前記レシピエントが、造血リンパ組織悪性腫瘍(hematolymphoid malignancy)、非造血リンパ組織悪性腫瘍、もしくはタンパク質欠乏症に罹患しているヒト患者であるか、または(例えば、移植された組織もしくは細胞に対する寛容を誘導する)組織移植レシピエントもしくは細胞移植レシピエントである、クレーム195~208のいずれかに記載の組成物。
210. 前記造血幹細胞が自己由来または同系である、クレーム195~209のいずれかに記載の組成物。
211. 前記造血幹細胞が同種異系である、クレーム195~210のいずれかに記載の組成物。
造血幹細胞、例えば、CD34+造血幹細胞は、本明細書に記載の組成物および方法を用いて、エクスビボで増大させ、富化し、かつ維持することができる。本実施例は、これらの組成物および方法と共に使用することができるサンプルプロトコールを提供する。
CD34+臍帯血細胞を、本明細書に記載の化合物の様々な組み合わせの存在下で、インビトロで培養した。Lin-CD34+細胞およびLin-細胞のパーセンテージおよび総数は、POM、(ポマリドミド);SR1(StemRegenin 1);A(A83-01)、U(UM171);AP(A+POM);APU(A+POM+UM171)およびAPSR1(A+POM+SR1)の存在下で増加した(図21;図22A~22B;図23A~23B)。試験した全ての条件は、HSCおよび前駆細胞の両方を含むCD34+細胞数を増加させる。Lin-CD45RA-CD90+ HSCのパーセンテージおよび総数は、POM;AP;APU;およびAPSR1の存在下で増加した(図24、25)。Lin-CD45RA-CD90+CD49f+EPCR+ HSCのパーセンテージは、POM;AP;APU;およびAPSR1の存在下で増加した(図26、27)。重要なことに、これらの細胞は、インビトロで12日間の培養の後に、HSCに関連する免疫表現型マーカーを保持しており、HSC数を増大する。ビヒクル対照細胞(DMSO)において見られるように、これらの細胞は、インビトロの12日間の培養の後に数に限りがあった。さらに、免疫表現型HSCの増大は、POMおよびAの両方の存在下で有意であった。
本明細書に記載の様々な化合物およびその組み合わせの存在下で増大したヒトCD34+臍帯血細胞のHSC機能を測定するために、本明細書において移植アッセイ法を実施した(図29~38)。これらの図は、増大したHSCが、異種移植モデルにおいてヒト細胞の長期の多系統(B細胞、T細胞、および骨髄系細胞)再構成を提供するように機能することを示す。移植アッセイ法の最中に、注目されるいかなる有害事象もなかった。
CD34+臍帯血細胞は、本明細書に記載のある特定の化合物およびその組み合わせの存在下で増大した。12日間の培養の後の、ある特定の細胞タイプの数を測定した(図40~47)。免疫表現型Lin-CD34+ HSPCのHECA染色を実施し、DMSO処理細胞と比較してUM171処理細胞、APU処理細胞、およびAPSR1処理細胞においてHECA発現の有意な増加があったことが示された。また、HECAは、DMSOを用いて増大させた細胞と比較して、APを用いて増大させた細胞、APUを用いて増大させた細胞、APSR1を用いて増大させた細胞、APUSR1を用いて増大させた細胞由来のLin-CD34+CD45RA-CD90+ HSC上で有意に増加していた(図49)。増加したHECA発現は、臍帯血細胞の骨髄への短期ホーミングを増加させることが示されている。これは、前駆細胞およびHSCが生着するのに重要である。このデータは、培養細胞が、新鮮細胞と比較して類似するかまたはより良好なHECAの発現を有することを示し、それらが効率的に骨髄にホーミングできることを示唆する。
CD34+富化臍帯血細胞の増大後に、化合物中止を行った(図51)。中止の日および化合物中止後3日目に、移植実験を実施した。図52~56は、化合物中止後に、増大した細胞が、化合物中止を受けなかった細胞において観察された活性を一般的に保持していたことを示す。これは、化合物が、培養細胞の生着および多系統再構成能に有害な影響を及ぼさないことを示唆する。移植アッセイ法の最中に、注目されるいかなる有害事象もなかった。
動員末梢血からのヒトCD34+細胞の増大を示した(図57A~57B、58)。増大した細胞集団における、ある特定の細胞タイプの頻度を測定した(図59A~64B)。移植アッセイ法を、増大した細胞で実施した(図65A~65B)。これは、化合物が、ヒト造血幹細胞移植療法に関連する複数のドナー供給源から前駆細胞、HSCを増大できることを示す。また、これらの化合物は、インビボ再構成アッセイ法によってアッセイした際に、HSC機能を阻害しない。移植アッセイ法の最中に、注目されるいかなる有害事象もなかった。
骨髄からのヒトCD34+細胞の増大が示された(図66A~67)。増大した細胞集団における、ある特定の細胞タイプの頻度を測定した(図68A~73B)。これは、化合物が、診療所における造血幹細胞移植処置に関連する複数の供給源から前駆細胞およびHSCを増大できることを示す。
[本発明1001]
造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1002]
造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1003]
造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1004]
前記造血幹細胞集団におけるNotch標的遺伝子の発現を、前記第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団と比べて増加させるのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質が存在する、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記Notch標的遺伝子が、Hes1およびMycからなる群より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記ikarosファミリーメンバー転写因子が、ikaros、aiolos、およびheliosからなる群より選択される、本発明1001~1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、該ikarosファミリーメンバー転写因子のユビキチン結合を促進する、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される化合物を含む、本発明1001~1007のいずれかの方法:
式中、
Yは、C=OまたはCH 2 であり;
X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 のそれぞれは、独立して水素または-NHX 5 であり;
X 5 は、水素または1~8個の炭素原子のアルキル基であり;かつ
X 6 は、水素、1~8個の炭素原子のアルキル基、ベンジル基、またはハロゲン原子である。
[本発明1009]
式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、および表1に列挙した化合物より選択される1種類または複数種類の化合物と接触させる工程をさらに含む、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
表1に列挙した前記1種類または複数種類の化合物がUM171を含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記造血幹細胞集団を、TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1001~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
TGFβシグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質が、TGFβ受容体阻害物質を含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記TGFβ受容体阻害物質が、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記TGFβ受容体阻害物質がA83-01である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記造血幹細胞集団を、ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンメチル化を活性化するか、ヒストンメチル化を維持するか、またはヒストン脱メチル化を阻害する、本発明1016の方法。
[本発明1018]
ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンデメチラーゼ阻害物質を含む、本発明1016または1017の方法。
[本発明1019]
前記ヒストンデメチラーゼ阻害物質がLSD1阻害物質である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記LSD1阻害物質が、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記LSD1阻害物質がトラニルシプロミンである、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記造血幹細胞集団を、ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンアセチル化を活性化するか、ヒストンアセチル化を維持するか、またはヒストン脱アセチル化を阻害する、本発明1022の方法。
[本発明1024]
ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストン脱アセチル化阻害物質を含む、本発明1022または1023の方法。
[本発明1025]
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質が、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質がトリコスタチンAである、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記造血幹細胞集団を、
a.p38シグナル伝達の阻害;および
b.古典的Wntシグナル伝達の活性化
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1001~1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1001~1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質がSR1を含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1031]
1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1032]
第1の造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1033]
造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1034]
1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1035]
第1の造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1036]
造血幹細胞集団を、セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1037]
造血幹細胞集団を、セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1038]
第1の造血幹細胞集団を、セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1039]
セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される、本発明1036~1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と接触させる工程をさらに含む、本発明1036~1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記造血幹細胞集団を、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1036~1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記造血幹細胞集団を、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1036~1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記造血幹細胞集団を、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1036~1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記造血幹細胞集団を、
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1036~1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1036~1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
アリール炭化水素受容体を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質がSR1を含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記造血幹細胞集団を、BMPシグナル伝達を阻害する化合物と接触させる工程をさらに含む、本発明1036~1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1050]
1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1051]
第1の造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1052]
造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1053]
1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1054]
第1の造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1055]
造血幹細胞集団を、式(1)によって表される化合物と接触させる工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1056]
1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、式(1)によって表される化合物と接触させる工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1057]
第1の造血幹細胞集団を、式(1)によって表される化合物と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが第1の作用物質および第2の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1058]
式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、本発明1055~1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と接触させる工程をさらに含む、本発明1055~1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記造血幹細胞集団を、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1055~1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記造血幹細胞集団を、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1055~1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記造血幹細胞集団を、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、本発明1055~1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記造血幹細胞集団を、
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物と接触させる工程をさらに含む、本発明1055~1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記造血幹細胞集団をSR1と接触させる工程をさらに含む、本発明1055~1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と;ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物、および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1066]
1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と;ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物、および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1067]
第1の造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と;ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該UM171および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1068]
造血幹細胞集団を、SR1と、ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該SR1および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1069]
1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、SR1と、ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該SR1および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1070]
第1の造血幹細胞集団を、SR1と、ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該SR1および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1071]
7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、該1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触されていない造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、前記細胞集団の増大を刺激するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニストと接触された、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、前記細胞集団の増大を刺激するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1073]
7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、該1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触されていない造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、造血幹細胞について前記細胞集団を富化するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1074]
7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニストと接触された、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、造血幹細胞について前記細胞集団を富化するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記第1の造血幹細胞集団が、3日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、前記対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、本発明1003、1032、1035、1038、1051、1054、1057、1067、および1070のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記造血幹細胞が哺乳動物細胞である、本発明1001~1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、本発明1076の方法。
[本発明1078]
前記造血幹細胞がCD34+細胞である、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記CD34+細胞の少なくとも10%が、CD34+細胞、CD34+CD38-細胞、CD34+CD38-CD90+細胞、CD34+CD38-CD90+CD45RA-細胞、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+細胞である、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記造血幹細胞がヒト臍帯血に由来する、本発明1076~1078のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記造血幹細胞がヒトの動員末梢血に由来する、本発明1076~1078のいずれかの方法。
[本発明1082]
前記造血幹細胞がヒト骨髄に由来する、本発明1076~1078のいずれかの方法。
[本発明1083]
前記造血幹細胞がヒトから新たに単離されたものである、本発明1076~1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記造血幹細胞が以前に凍結保存されていたものである、本発明1076~1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記哺乳動物細胞がマウス細胞である、本発明1076の方法。
[本発明1086]
前記造血幹細胞が、2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって培養される、本発明1001~1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記造血幹細胞が、2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触する、本発明1001~1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と同時に接触される、本発明1001~1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記造血幹細胞が、異なる時間に前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触される、本発明1001~1087のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記造血幹細胞が、2日間(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、造血幹細胞機能的能力を維持する、本発明1001~1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記造血幹細胞が、2日間(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、移植後に造血幹細胞機能的能力を維持する、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記造血幹細胞が、2日間(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、長期生着能を維持する、本発明1001~1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
患者に移植されると、前記造血幹細胞が、好中球、血小板、赤血球、単球、マクロファージ、抗原提示細胞、小グリア細胞、破骨細胞、樹状細胞、およびリンパ球からなる群より選択される細胞の集団の回復を生じさせる、本発明1001~1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記リンパ球が、ナチュラルキラー細胞、T細胞(例えば、CD4+細胞またはCD8+細胞)、およびB細胞からなる群より選択される、本発明1093の方法。
[本発明1095]
前記造血幹細胞が、移植されたレシピエントにおいて造血組織に局在して生産的造血を再度確立することができる、本発明1001~1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記造血幹細胞が、プラスチック表面上で、またはビトロネクチン、フィブロネクチン、もしくはマトリゲルを含む支持体上で培養される、本発明1001~1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
前記造血幹細胞が、2~20%酸素の存在下で培養される、本発明1001~1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記造血幹細胞が、2~12%酸素の存在下で培養される、本発明1097の方法。
[本発明1099]
前記造血幹細胞が、約5%酸素の存在下で培養される、本発明1098の方法。
[本発明1100]
前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物で処理される前に、単核細胞画分中に元々存在する、本発明1001~1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触する前に、CD34+、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+EPCR+富化細胞画分中に元々存在する、本発明1001~1099のいずれかの方法。
[本発明1102]
前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触する前に、非富化細胞画分中に元々存在する、本発明1001~1099のいずれかの方法。
[本発明1103]
a.ポリヌクレオチドを造血幹細胞集団に挿入する工程;ならびに
b.本発明1001、1030、1033、1036、1049、1052、1055、1065、および1068のいずれかの方法に従って該造血幹細胞集団を増大させるか、または本発明1003、1032、1035、1038、1051、1054、1057、1067、および1070~1102のいずれかの方法に従って該造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持する工程
を含む、該ポリヌクレオチドを該造血幹細胞集団に導入する方法。
[本発明1104]
(a)が(b)より先行する、本発明1103の方法。
[本発明1105]
(b)が(a)より先行する、本発明1103の方法。
[本発明1106]
前記細胞中で核酸を切断する1種類または複数種類の試薬を提供する工程を含む、本発明1103~1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の試薬がジンクフィンガーヌクレアーゼを含む、本発明1106の方法。
[本発明1108]
前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の試薬が転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼを含む、本発明1106の方法。
[本発明1109]
前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の試薬がCRISPR関連タンパク質を含む、本発明1106の方法。
[本発明1110]
前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の作用物質がメガヌクレアーゼを含む、本発明1106の方法。
[本発明1111]
前記造血幹細胞を、ウイルスベクター(例えば、レトロウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、ピコルナウイルス、アルファウイルス、ヘルペスウイルス、またはポックスウイルス)、および転位因子(例えば、piggybacトランスポゾンまたはsleeping beautyトランスポゾン)からなる群より選択されるベクターと接触させる工程を含む、本発明1103~1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
エレクトロポレーション、Nucleofection(商標)、またはスクイーズポレーション(squeeze-poration)によって前記ポリヌクレオチドを前記造血幹細胞に導入する工程を含む、本発明1103~1110のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記細胞を、カチオン性ポリマー(例えば、ジエチルアミノエチル-デキストラン)、カチオン性脂質、リン酸カルシウム、活性化デンドリマー、および磁気ビーズからなる群より選択される形質転換物質と接触させる工程を含む、本発明1103~1110のいずれかの方法。
[本発明1114]
マイクロインジェクションまたはレーザーフェクション(laserfection)によって前記ポリヌクレオチドを前記造血幹細胞に導入する工程を含む、本発明1103~1110のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記ポリヌクレオチドが、プロモーター配列、エンハンサー配列、またはサイレンサー配列からなる群より選択される制御配列を含む、本発明1103~1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記ポリヌクレオチドが、タンパク質およびRNA(mRNA、tRNA、siRNA、miRNA、shRNA)からなる群より選択される分子をコードする、本発明1103~1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
前記ポリヌクレオチドが、化学修飾されたRNAである、本発明1103~1115のいずれかの方法。
[本発明1118]
増大した前記造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程をさらに含む、本発明1103~1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.本発明1001、1030、1033、1036、1049、1052、1055、1065、1068、および1071~1102のいずれかの方法に従って該造血幹細胞集団を増大させる工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.増大した該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。
[本発明1120]
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.本発明1002、1031、1034、1037、1050、1053、1056、1066、1069、および1071~1102のいずれかの方法に従って該造血幹細胞集団を富化する工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.造血幹細胞について富化された該細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。
[本発明1121]
a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.本発明1003、1032、1035、1038、1051、1054、1057、1067、および1070~1102のいずれかの方法に従って該造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持する工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。
[本発明1122]
a.本発明1001~1102のいずれかの方法によって作製された造血幹細胞集団を提供する工程;
b.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
c.該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。
[本発明1123]
前記レシピエントがヒトである、本発明1118~1122のいずれかの方法。
[本発明1124]
前記造血幹細胞が、ヒトドナーから単離された1つまたは複数の造血幹細胞に由来する、本発明1123の方法。
[本発明1125]
前記造血幹細胞が、前記ドナーの動員末梢血に由来する、本発明1124の方法。
[本発明1126]
前記ドナーが、CXCR4アンタゴニスト(例えば、AMD3100)、GCSF、およびGROβからなる群より選択される1種類または複数種類の動員物質を以前に投与されたことがある、本発明1125の方法。
[本発明1127]
前記造血幹細胞が、プロスタグランジンとさらに接触される、本発明1001~1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
前記プロスタグランジンが、dmPGE2またはその類似体である、本発明1127の方法。
[本発明1129]
前記造血幹細胞が、Notchシグナル伝達アゴニストとさらに接触される、本発明1001~1128のいずれかの方法。
[本発明1130]
前記造血幹細胞が、SIRT1阻害物質とさらに接触される、本発明1001~1129のいずれかの方法。
[本発明1131]
前記阻害物質またはSIRT1が、ニコチンアミド、カンビノール、およびその類似体からなる群より選択される、本発明1130の方法。
[本発明1132]
前記レシピエントが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫、再生不良性貧血、骨髄機能不全、骨髄増殖性疾患、例えば、骨髄線維症、本態性血小板減少症、または真性赤血球増加症、ファンコーニ貧血、先天性角化不全症、分類不能型免疫不全(Common variable immune deficiency)(CVID、例えば、CVID1、CVID2、CVID3、CVID4、CVID5、およびCVID6)、血球貪食性リンパ組織球症、固形腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、乳癌、ウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、および神経外胚葉性腫瘍、自己免疫疾患、例えば、強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、またはI型糖尿病、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、またはタンパク質欠乏症、例えば、副腎脳白質ジストロフィー(ALD)、異染性白質ジストロフィー(MLD)、血友病AおよびB、ハーラー症候群、ハンター症候群、ファブリー病、ゴーシェ病、表皮水疱症、アミロイドーシス、グロボイド細胞白質ジストロフィー、サンフィリポ症候群、ならびにモルキオ症候群からなる群より選択される疾患に罹患しているヒト患者である、本発明1118~1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
前記レシピエントが、鎌状赤血球性貧血、αサラセミア、βサラセミア、δサラセミア、ヘモグロビンE/サラセミア、ヘモグロビンS/サラセミア、ヘモグロビンC/サラセミア、ヘモグロビンD/サラセミア、慢性肉芽腫症(X連鎖性慢性肉芽腫症、常染色体劣性(AR)慢性肉芽腫症、慢性肉芽腫症AR I NCF1、慢性肉芽腫症AR CYBA、慢性肉芽腫症AR II NCF2、慢性肉芽腫症AR III NCF4)、X連鎖重症複合免疫不全(SCID)、ADA SCID、IL7-RA SCID、CD3 SCID、Rag1/Rag2 SCID、Artemis SCID、CD45 SCID、Jak3 SCID、先天性顆粒球減少症、先天性顆粒球減少症-先天性好中球減少症-SCN1、先天性顆粒球減少症-先天性好中球減少症-SCN2、家族性血球貪食性リンパ組織球症(FHL)、家族性血球貪食性リンパ組織球症2型(FHL2、パーフォリン変異)、無γグロブリン血症(X連鎖性無γグロブリン血症)、ウィスコット・オールドリッチ症候群、チェディアック・東症候群、赤血球ピルビン酸キナーゼ欠損症による溶血性貧血、発作性夜間血色素尿症、X連鎖性副腎脳白質ジストロフィー(X-ALD)、X連鎖性リンパ球増殖性疾患、単中心性キャッスルマン病(Unicentric Castleman's Disease)、多中心性キャッスルマン病(Multicentric Castleman's Disease)、先天性無巨核球性血小板減少症(Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia)(CAMT)I型、細網異形成症、ファンコーニ貧血、後天性特発性鉄芽球性貧血、全身性肥満細胞症、フォン・ヴィルブランド病(VWD)、先天性赤血球異形成貧血2型、軟骨毛髪形成不全症候群、遺伝性球状赤血球症、ブラックファン・ダイアモンド症候群、シュワックマン・ダイアモンド症候群、血小板減少-橈骨欠損症候群、大理石骨病、小児型大理石骨病、ムコ多糖症、レッシュ・ナイハン症候群、糖原貯蔵症、先天性肥満細胞症、オーメン症候群、X連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害腸症(X-linked Immunodysregulation, polyendocrinopathy, and enteropathy)(IPEX)、FOXP3変異を特徴とするIPEX、X連鎖多発性内分泌障害・免疫機能不全・下痢症候群(X-linked syndrome of polyendocrinopathy, immune dysfunction, and diarrhea)(XPID)、X連鎖自己免疫・アレルギー性調節異常症候群(X-Linked Autoimmunity-Allergic Dysregulation Syndrome)(XLAAD)、IPEX様症候群、高IgM 1型、高IgM 2型、高IgM 3型、高IgM 4型、高IgM 5型、X連鎖性高免疫グロブリンM、裸リンパ球症候群I型、および裸リンパ球症候群II型(裸リンパ球症候群II型、MHCクラスI欠損症;裸リンパ球症候群II型、相補群A;裸リンパ球症候群II型、相補群C;裸リンパ球症候群II型、相補群D;裸リンパ球症候群II型、相補群E)からなる群より選択される疾患に罹患しているヒト患者である、本発明1118~1131のいずれかの方法。
[本発明1134]
前記レシピエントが、造血リンパ組織悪性腫瘍(hematolymphoid malignancy)、非造血リンパ組織悪性腫瘍、もしくはタンパク質欠乏症に罹患しているヒト患者であるか、または(例えば、移植された組織もしくは細胞に対する寛容を誘導する)組織移植レシピエントもしくは細胞移植レシピエントである、本発明1118~1131のいずれかの方法。
[本発明1135]
前記造血幹細胞が自己由来または同系である、本発明1118~1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
前記造血幹細胞が同種異系である、本発明1118~1134のいずれかの方法。
[本発明1137]
a.細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.表1に列挙した1種類または複数種類の化合物;
d.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;
e.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
[本発明1138]
前記ikarosファミリーメンバー転写因子が、ikaros、aiolos、およびheliosからなる群より選択される、本発明1137の組成物。
[本発明1139]
細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、該ikarosファミリーメンバー転写因子のユビキチン結合を促進する、本発明1137または1138の組成物。
[本発明1140]
細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される化合物を含む、本発明1137~1139のいずれかの組成物。
[本発明1141]
式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、本発明1140の組成物。
[本発明1142]
表1に列挙した前記1種類または複数種類の化合物がUM171を含む、本発明1137~1141のいずれかの組成物。
[本発明1143]
TGFβシグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質が、TGFβ受容体阻害物質を含む、本発明1137~1142のいずれかの組成物。
[本発明1144]
前記TGFβ受容体阻害物質が、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択される、本発明1143の組成物。
[本発明1145]
前記TGFβ受容体阻害物質がA83-01である、本発明1144の組成物。
[本発明1146]
ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンメチル化を活性化するか、ヒストンメチル化を維持するか、またはヒストン脱メチル化を阻害する、本発明1137~1145のいずれかの組成物。
[本発明1147]
ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンデメチラーゼ阻害物質を含む、本発明1146の組成物。
[本発明1148]
前記ヒストンデメチラーゼ阻害物質がLSD1阻害物質である、本発明1147の組成物。
[本発明1149]
前記LSD1阻害物質が、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択される、本発明1148の組成物。
[本発明1150]
前記LSD1阻害物質がトラニルシプロミンである、本発明1149の組成物。
[本発明1151]
ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンアセチル化を活性化するか、ヒストンアセチル化を維持するか、またはヒストン脱アセチル化を阻害する、本発明1137~1150のいずれかの組成物。
[本発明1152]
ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質を含む、本発明1151の組成物。
[本発明1153]
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質が、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択される、本発明1152の組成物。
[本発明1154]
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質がトリコスタチンAである、本発明1153の組成物。
[本発明1155]
アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質がSR1を含む、本発明1137~1154のいずれかの組成物。
[本発明1156]
a.表1に列挙した1種類または複数種類の化合物と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;
d.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
e.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
[本発明1157]
a.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
d.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
[本発明1158]
a.セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.表1に列挙した化合物;
d.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;
e.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質;および
f.アリール炭化水素受容体阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
[本発明1159]
セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される、本発明1158の組成物。
[本発明1160]
セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、本発明1159の組成物。
[本発明1161]
表1に列挙した前記化合物がUM171である、本発明1158~1160のいずれかの組成物。
[本発明1162]
前記TGFβ受容体阻害物質が、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択される、本発明1158~1161のいずれかの組成物。
[本発明1163]
前記ヒストンデメチラーゼ阻害物質が、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択される、本発明1158~1162のいずれかの組成物。
[本発明1164]
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質が、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択される、本発明1158~1163のいずれかの組成物。
[本発明1165]
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質をさらに含む、本発明1158~1164のいずれかの組成物。
[本発明1166]
前記アリール炭化水素受容体阻害物質がSR1である、本発明1158~1165のいずれかの組成物。
[本発明1167]
BMPシグナル伝達を阻害する化合物をさらに含む、本発明1158~1166のいずれかの組成物。
[本発明1168]
a.表1に列挙した化合物と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;
d.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質;および
e.アリール炭化水素受容体阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
[本発明1169]
a.アリール炭化水素受容体阻害物質と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.表1に列挙した化合物;
d.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;および
e.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
[本発明1170]
a.式(1)によって表される化合物と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物;
d.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
[本発明1171]
式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、本発明1170の組成物。
[本発明1172]
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質をさらに含む、本発明1170または1171の組成物。
[本発明1173]
a.UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
d.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
e.SR1
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
[本発明1174]
a.SR1と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;ならびに
d.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。
[本発明1175]
前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、本発明1137~1174のいずれかの組成物。
[本発明1176]
前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、本発明1137~1174のいずれかの組成物。
[本発明1177]
前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、少なくとも2日間前記造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持するのに十分な量で存在する、本発明1137~1174のいずれかの組成物。
[本発明1178]
前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、水溶液中に存在する、本発明1137~1177のいずれかの組成物。
[本発明1179]
前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、凍結乾燥固体として存在する、本発明1137~1177のいずれかの組成物。
[本発明1180]
7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、前記細胞集団の増大を刺激するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、本発明1137~1179のいずれかの組成物。
[本発明1181]
7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、造血幹細胞について前記細胞集団を富化するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、本発明1137~1179のいずれかの組成物。
[本発明1182]
2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって培養状態の前記造血幹細胞と接触した後、移植後の該造血幹細胞の長期生着能を維持するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、本発明1137~1179のいずれかの組成物。
[本発明1183]
本発明1137~1182のいずれかの組成物を含む、細胞培養培地。
[本発明1184]
血清を実質的に含まない、本発明1183の細胞培養培地。
[本発明1185]
前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触している造血幹細胞集団をさらに含む、本発明1137~1184のいずれかの組成物。
[本発明1186]
前記造血幹細胞が、2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって前記1種類または複数種類の作用物質または化合物の存在下で培養されている、本発明1185の組成物。
[本発明1187]
造血幹細胞集団を、
(1)細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる第1の作用物質;および
(2)SR1もしくはその類似体、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質からなる群より選択される第2の作用物質
と接触させる工程であって、該第1の作用物質および該第2の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに全体として十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
[本発明1188]
1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、
(1)細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる第1の作用物質;および
(2)SR1もしくはその類似体、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質からなる群より選択される第2の作用物質
と接触させる工程であって、該第1の作用物質および該第2の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに全体として十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
[本発明1189]
第1の造血幹細胞集団を、
(1)細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる第1の作用物質;および
(2)SR1もしくはその類似体、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質からなる群より選択される第2の作用物質
と接触させる工程であって、該造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該第1の作用物質および該第2の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。
[本発明1190]
本発明1001~1102および1187~1189のいずれかの方法によって作製された、造血幹細胞集団。
[本発明1191]
本発明1137~1182、1185、および1186のいずれかの組成物を含み、添付文書をさらに含む、キット。
[本発明1192]
前記添付文書が、前記キットの使用者に、エクスビボでの造血幹細胞集団の増大、富化、または該細胞集団の造血幹細胞機能的能力の維持について説明する、本発明1191のキット。
[本発明1193]
前記添付文書が、前記使用者に、前記造血幹細胞におけるポリヌクレオチドの発現について説明する、本発明1191のキット。
[本発明1194]
前記添付文書が、前記使用者に、前記造血幹細胞またはその子孫の患者への投与について説明する、本発明1191のキット。
ペプチドに基づく治療剤は、多くの場合、他の手段では阻害することが困難だったタンパク質間相互作用の阻害に有用な化合物の新たに出現したクラスである。コンホメーションが制限されたペプチドには治療用途に特別の利点がある。なぜならこれらの化合物は、例えば、特定のファーマコフォアが関心対象のタンパク質と空間的に相互作用しやすくなっている構造的に予め組織化されたエピトープを提示することによって、高い標的親和性および選択性を示すことが多いからである。制約されたペプチドは、プロテアーゼが内部アミド結合に到達するのを制限することによって、制約されていない(例えば、直鎖)対応物と比べてプロテアーゼ抵抗性が高いなどの、さらなる利益を特徴とすることが多い。水素結合ドナーおよびアクセプターが水性溶媒から隔離されるために、これらの化合物の細胞透過能力も直鎖ペプチドの細胞透過能力より往々にして高い。本発明の組成物および方法と共に有用な例示的な制約されたペプチド阻害物質には、αヘリックスの同じ面にある残基間に共有結合架橋を挿入することによって構造的に堅くなっているαへリックスを特徴とすることが多いオレフィン「ステープルド(stapled)」ペプチドが含まれる。このクラスの制約されたペプチドは、例えば、Walensky et al. Journal of Medicinal Chemistry 57:6275 (2014)に記載されている。この開示は参照により本明細書に組み入れられる。アキシン(Axin)/β-カテニン相互作用を破壊することによって機能する、β-カテニンリン酸化のステープルドペプチド阻害物質が開発されている。アキシンは、β-カテニンを、GSK3を含むタンパク質複合体に固定するのに役立ち、この会合は、アキシンのαヘリックス領域を、β-カテニン表面にある表層部ポケットに挿入することによって媒介されることが示されている。残基R8((S)-α-(7-オクテニル)アラニン)とS5((S)-α-(4-ペンテニル)アラニン)におけるオレフィン架橋によってαヘリックスコンホメーションに構造的に制限された、配列
のステープルドペプチドが報告されている(例えば、Cui et al. Cell Research 23: 581 (2013)を参照されたい。この開示は参照により本明細書に組み入れられる)。このペプチドはβ-カテニン表面での結合においてアキシンと競合し、GSK3含有複合体から、このタンパク質を遊離させ、従って、この転写因子の核濃度を増やすのに役立つ。
Claims (194)
- 造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。 - 造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。 - 造血幹細胞集団を、細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - 前記造血幹細胞集団におけるNotch標的遺伝子の発現を、前記第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団と比べて増加させるのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質が存在する、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Notch標的遺伝子が、Hes1およびMycからなる群より選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記ikarosファミリーメンバー転写因子が、ikaros、aiolos、およびheliosからなる群より選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、該ikarosファミリーメンバー転写因子のユビキチン結合を促進する、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、および表1に列挙した化合物より選択される1種類または複数種類の化合物と接触させる工程をさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 表1に列挙した前記1種類または複数種類の化合物がUM171を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- TGFβシグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質が、TGFβ受容体阻害物質を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記TGFβ受容体阻害物質が、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記TGFβ受容体阻害物質がA83-01である、請求項14に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンメチル化を活性化するか、ヒストンメチル化を維持するか、またはヒストン脱メチル化を阻害する、請求項16に記載の方法。
- ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンデメチラーゼ阻害物質を含む、請求項16または17に記載の方法。
- 前記ヒストンデメチラーゼ阻害物質がLSD1阻害物質である、請求項18に記載の方法。
- 前記LSD1阻害物質が、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記LSD1阻害物質がトラニルシプロミンである、請求項20に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンアセチル化を活性化するか、ヒストンアセチル化を維持するか、またはヒストン脱アセチル化を阻害する、請求項22に記載の方法。
- ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストン脱アセチル化阻害物質を含む、請求項22または23に記載の方法。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質が、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質がトリコスタチンAである、請求項25に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、
a.p38シグナル伝達の阻害;および
b.古典的Wntシグナル伝達の活性化
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。 - 前記造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質がSR1を含む、請求項28に記載の方法。
- 造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。 - 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。 - 第1の造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;
e.ヒストンアセチル化の調節;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達の阻害
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - 造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。 - 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。 - 第1の造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を示す1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - 造血幹細胞集団を、セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。 - 造血幹細胞集団を、セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。 - 第1の造血幹細胞集団を、セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される、請求項36~38のいずれか一項に記載の方法。
- セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と接触させる工程をさらに含む、請求項36~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質と接触させる工程をさらに含む、請求項36~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、請求項36~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、請求項36~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、請求項36~44のいずれか一項に記載の方法。 - 前記造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程をさらに含む、請求項36~45のいずれか一項に記載の方法。
- アリール炭化水素受容体を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質がSR1を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、BMPシグナル伝達を阻害する化合物と接触させる工程をさらに含む、請求項36~47のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。 - 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。 - 第1の造血幹細胞集団を、表1に列挙した1種類または複数種類の化合物、ならびに
a.ヒストンデメチラーゼ;
b.TGFβシグナル伝達を伝えるタンパク質;
c.p38シグナル伝達を伝えるタンパク質;
d.β-カテニン分解を促進するタンパク質;
e.ヒストンデアセチラーゼ;および
f.アリール炭化水素受容体
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の化合物および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - 造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。 - 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。 - 第1の造血幹細胞集団を、アリール炭化水素受容体を阻害する1種類または複数種類の作用物質、ならびに
a.ヒストンメチル化の調節;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調節
からなる群より選択される1種類または複数種類のタンパク質の作用を阻害する1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - 造血幹細胞集団を、式(1)によって表される化合物と接触させる工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。
- 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、式(1)によって表される化合物と接触させる工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。
- 第1の造血幹細胞集団を、式(1)によって表される化合物と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが第1の作用物質および第2の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - 式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、請求項55~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と接触させる工程をさらに含む、請求項55~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質と接触させる工程をさらに含む、請求項55~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、請求項55~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質と接触させる工程をさらに含む、請求項55~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団を、
a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物と接触させる工程をさらに含む、請求項55~62のいずれか一項に記載の方法。 - 前記造血幹細胞集団をSR1と接触させる工程をさらに含む、請求項55~63のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と;ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物、および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。 - 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と;ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物、および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。 - 第1の造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と;ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1を含む、アリール炭化水素受容体阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該UM171および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - 造血幹細胞集団を、SR1と、ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該SR1および該1種類または複数種類の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。 - 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、SR1と、ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該SR1および該1種類または複数種類の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。 - 第1の造血幹細胞集団を、SR1と、ならびに
a.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;
d.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物;ならびに
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質と接触させる工程であって、該第1の造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該SR1および該1種類または複数種類の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、該1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触されていない造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、前記細胞集団の増大を刺激するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、請求項1~70のいずれか一項に記載の方法。
- 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニストと接触された、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、前記細胞集団の増大を刺激するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、請求項1~70のいずれか一項に記載の方法。
- 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、該1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触されていない造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、造血幹細胞について前記細胞集団を富化するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、請求項1~70のいずれか一項に記載の方法。
- 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニストと接触された、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、造血幹細胞について前記細胞集団を富化するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、請求項1~70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の造血幹細胞集団が、3日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、前記対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、請求項3、32、35、38、51、54、57、67、および70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が哺乳動物細胞である、請求項1~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項76に記載の方法。
- 前記造血幹細胞がCD34+細胞である、請求項77に記載の方法。
- 前記CD34+細胞の少なくとも10%が、CD34+細胞、CD34+CD38-細胞、CD34+CD38-CD90+細胞、CD34+CD38-CD90+CD45RA-細胞、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+細胞である、請求項78に記載の方法。
- 前記造血幹細胞がヒト臍帯血に由来する、請求項76~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞がヒトの動員末梢血に由来する、請求項76~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞がヒト骨髄に由来する、請求項76~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞がヒトから新たに単離されたものである、請求項76~82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が以前に凍結保存されていたものである、請求項76~83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がマウス細胞である、請求項76に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって培養される、請求項1~85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触する、請求項1~86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と同時に接触される、請求項1~87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、異なる時間に前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触される、請求項1~87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、2日間(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、造血幹細胞機能的能力を維持する、請求項1~89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、2日間(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、移植後に造血幹細胞機能的能力を維持する、請求項90に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、2日間(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)の培養の後、長期生着能を維持する、請求項1~91のいずれか一項に記載の方法。
- 患者に移植されると、前記造血幹細胞が、好中球、血小板、赤血球、単球、マクロファージ、抗原提示細胞、小グリア細胞、破骨細胞、樹状細胞、およびリンパ球からなる群より選択される細胞の集団の回復を生じさせる、請求項1~92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ球が、ナチュラルキラー細胞、T細胞(例えば、CD4+細胞またはCD8+細胞)、およびB細胞からなる群より選択される、請求項93に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、移植されたレシピエントにおいて造血組織に局在して生産的造血を再度確立することができる、請求項1~94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、プラスチック表面上で、またはビトロネクチン、フィブロネクチン、もしくはマトリゲルを含む支持体上で培養される、請求項1~95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、2~20%酸素の存在下で培養される、請求項1~96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、2~12%酸素の存在下で培養される、請求項97に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、約5%酸素の存在下で培養される、請求項98に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物で処理される前に、単核細胞画分中に元々存在する、請求項1~99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触する前に、CD34+、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+、またはCD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+EPCR+富化細胞画分中に元々存在する、請求項1~99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触する前に、非富化細胞画分中に元々存在する、請求項1~99のいずれか一項に記載の方法。
- a.ポリヌクレオチドを造血幹細胞集団に挿入する工程;ならびに
b.請求項1、30、33、36、49、52、55、65、および68のいずれか一項に記載の方法に従って該造血幹細胞集団を増大させるか、または請求項3、32、35、38、51、54、57、67、および70~102のいずれか一項に記載の方法に従って該造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持する工程
を含む、該ポリヌクレオチドを該造血幹細胞集団に導入する方法。 - (a)が(b)より先行する、請求項103に記載の方法。
- (b)が(a)より先行する、請求項103に記載の方法。
- 前記細胞中で核酸を切断する1種類または複数種類の試薬を提供する工程を含む、請求項103~105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の試薬がジンクフィンガーヌクレアーゼを含む、請求項106に記載の方法。
- 前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の試薬が転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼを含む、請求項106に記載の方法。
- 前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の試薬がCRISPR関連タンパク質を含む、請求項106に記載の方法。
- 前記細胞中で核酸を切断する前記1種類または複数種類の作用物質がメガヌクレアーゼを含む、請求項106に記載の方法。
- 前記造血幹細胞を、ウイルスベクター(例えば、レトロウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、ピコルナウイルス、アルファウイルス、ヘルペスウイルス、またはポックスウイルス)、および転位因子(例えば、piggybacトランスポゾンまたはsleeping beautyトランスポゾン)からなる群より選択されるベクターと接触させる工程を含む、請求項103~110のいずれか一項に記載の方法。
- エレクトロポレーション、Nucleofection(商標)、またはスクイーズポレーション(squeeze-poration)によって前記ポリヌクレオチドを前記造血幹細胞に導入する工程を含む、請求項103~110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞を、カチオン性ポリマー(例えば、ジエチルアミノエチル-デキストラン)、カチオン性脂質、リン酸カルシウム、活性化デンドリマー、および磁気ビーズからなる群より選択される形質転換物質と接触させる工程を含む、請求項103~110のいずれか一項に記載の方法。
- マイクロインジェクションまたはレーザーフェクション(laserfection)によって前記ポリヌクレオチドを前記造血幹細胞に導入する工程を含む、請求項103~110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、プロモーター配列、エンハンサー配列、またはサイレンサー配列からなる群より選択される制御配列を含む、請求項103~114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、タンパク質およびRNA(mRNA、tRNA、siRNA、miRNA、shRNA)からなる群より選択される分子をコードする、請求項103~115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、化学修飾されたRNAである、請求項103~115のいずれか一項に記載の方法。
- 増大した前記造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程をさらに含む、請求項103~117のいずれか一項に記載の方法。
- a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.請求項1、30、33、36、49、52、55、65、68、および71~102のいずれか一項に記載の方法に従って該造血幹細胞集団を増大させる工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.増大した該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。 - a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.請求項2、31、34、37、50、53、56、66、69、および71~102のいずれか一項に記載の方法に従って該造血幹細胞集団を富化する工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.造血幹細胞について富化された該細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。 - a.造血幹細胞集団を提供する工程;
b.請求項3、32、35、38、51、54、57、67、および70~102のいずれか一項に記載の方法に従って該造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持する工程;
c.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
d.該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。 - a.請求項1~102のいずれか一項に記載の方法によって作製された造血幹細胞集団を提供する工程;
b.任意で、該造血幹細胞を、リンパ系共通前駆細胞、骨髄系共通前駆細胞、巨核球-赤血球前駆細胞、顆粒球-巨核球前駆細胞、顆粒球、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球、赤血球、網状赤血球、栓球、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞、破骨細胞、ならびにリンパ球、NK細胞、B細胞、および/またはT細胞に分化させる工程;ならびに
c.該造血幹細胞集団またはその子孫をレシピエントに導入する工程
を含む、該レシピエントを造血幹細胞またはその子孫で処置する方法。 - 前記レシピエントがヒトである、請求項118~122のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、ヒトドナーから単離された1つまたは複数の造血幹細胞に由来する、請求項123に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、前記ドナーの動員末梢血に由来する、請求項124に記載の方法。
- 前記ドナーが、CXCR4アンタゴニスト(例えば、AMD3100)、GCSF、およびGROβからなる群より選択される1種類または複数種類の動員物質を以前に投与されたことがある、請求項125に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、プロスタグランジンとさらに接触される、請求項1~126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロスタグランジンが、dmPGE2またはその類似体である、請求項127に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、Notchシグナル伝達アゴニストとさらに接触される、請求項1~128のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が、SIRT1阻害物質とさらに接触される、請求項1~129のいずれか一項に記載の方法。
- 前記阻害物質またはSIRT1が、ニコチンアミド、カンビノール、およびその類似体からなる群より選択される、請求項130に記載の方法。
- 前記レシピエントが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫、再生不良性貧血、骨髄機能不全、骨髄増殖性疾患、例えば、骨髄線維症、本態性血小板減少症、または真性赤血球増加症、ファンコーニ貧血、先天性角化不全症、分類不能型免疫不全(Common variable immune deficiency)(CVID、例えば、CVID1、CVID2、CVID3、CVID4、CVID5、およびCVID6)、血球貪食性リンパ組織球症、固形腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、乳癌、ウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、および神経外胚葉性腫瘍、自己免疫疾患、例えば、強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、またはI型糖尿病、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、またはタンパク質欠乏症、例えば、副腎脳白質ジストロフィー(ALD)、異染性白質ジストロフィー(MLD)、血友病AおよびB、ハーラー症候群、ハンター症候群、ファブリー病、ゴーシェ病、表皮水疱症、アミロイドーシス、グロボイド細胞白質ジストロフィー、サンフィリポ症候群、ならびにモルキオ症候群からなる群より選択される疾患に罹患しているヒト患者である、請求項118~131のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レシピエントが、鎌状赤血球性貧血、αサラセミア、βサラセミア、δサラセミア、ヘモグロビンE/サラセミア、ヘモグロビンS/サラセミア、ヘモグロビンC/サラセミア、ヘモグロビンD/サラセミア、慢性肉芽腫症(X連鎖性慢性肉芽腫症、常染色体劣性(AR)慢性肉芽腫症、慢性肉芽腫症AR I NCF1、慢性肉芽腫症AR CYBA、慢性肉芽腫症AR II NCF2、慢性肉芽腫症AR III NCF4)、X連鎖重症複合免疫不全(SCID)、ADA SCID、IL7-RA SCID、CD3 SCID、Rag1/Rag2 SCID、Artemis SCID、CD45 SCID、Jak3 SCID、先天性顆粒球減少症、先天性顆粒球減少症-先天性好中球減少症-SCN1、先天性顆粒球減少症-先天性好中球減少症-SCN2、家族性血球貪食性リンパ組織球症(FHL)、家族性血球貪食性リンパ組織球症2型(FHL2、パーフォリン変異)、無γグロブリン血症(X連鎖性無γグロブリン血症)、ウィスコット・オールドリッチ症候群、チェディアック・東症候群、赤血球ピルビン酸キナーゼ欠損症による溶血性貧血、発作性夜間血色素尿症、X連鎖性副腎脳白質ジストロフィー(X-ALD)、X連鎖性リンパ球増殖性疾患、単中心性キャッスルマン病(Unicentric Castleman's Disease)、多中心性キャッスルマン病(Multicentric Castleman's Disease)、先天性無巨核球性血小板減少症(Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia)(CAMT)I型、細網異形成症、ファンコーニ貧血、後天性特発性鉄芽球性貧血、全身性肥満細胞症、フォン・ヴィルブランド病(VWD)、先天性赤血球異形成貧血2型、軟骨毛髪形成不全症候群、遺伝性球状赤血球症、ブラックファン・ダイアモンド症候群、シュワックマン・ダイアモンド症候群、血小板減少-橈骨欠損症候群、大理石骨病、小児型大理石骨病、ムコ多糖症、レッシュ・ナイハン症候群、糖原貯蔵症、先天性肥満細胞症、オーメン症候群、X連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害腸症(X-linked Immunodysregulation, polyendocrinopathy, and enteropathy)(IPEX)、FOXP3変異を特徴とするIPEX、X連鎖多発性内分泌障害・免疫機能不全・下痢症候群(X-linked syndrome of polyendocrinopathy, immune dysfunction, and diarrhea)(XPID)、X連鎖自己免疫・アレルギー性調節異常症候群(X-Linked Autoimmunity-Allergic Dysregulation Syndrome)(XLAAD)、IPEX様症候群、高IgM 1型、高IgM 2型、高IgM 3型、高IgM 4型、高IgM 5型、X連鎖性高免疫グロブリンM、裸リンパ球症候群I型、および裸リンパ球症候群II型(裸リンパ球症候群II型、MHCクラスI欠損症;裸リンパ球症候群II型、相補群A;裸リンパ球症候群II型、相補群C;裸リンパ球症候群II型、相補群D;裸リンパ球症候群II型、相補群E)からなる群より選択される疾患に罹患しているヒト患者である、請求項118~131のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レシピエントが、造血リンパ組織悪性腫瘍(hematolymphoid malignancy)、非造血リンパ組織悪性腫瘍、もしくはタンパク質欠乏症に罹患しているヒト患者であるか、または(例えば、移植された組織もしくは細胞に対する寛容を誘導する)組織移植レシピエントもしくは細胞移植レシピエントである、請求項118~131のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が自己由来または同系である、請求項118~134のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が同種異系である、請求項118~134のいずれか一項に記載の方法。
- a.細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.表1に列挙した1種類または複数種類の化合物;
d.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;
e.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
f.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。 - 前記ikarosファミリーメンバー転写因子が、ikaros、aiolos、およびheliosからなる群より選択される、請求項137に記載の組成物。
- 細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、該ikarosファミリーメンバー転写因子のユビキチン結合を促進する、請求項137または138に記載の組成物。
- 細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される化合物を含む、請求項137~139のいずれか一項に記載の組成物。
- 式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、請求項140に記載の組成物。
- 表1に列挙した前記1種類または複数種類の化合物がUM171を含む、請求項137~141のいずれか一項に記載の組成物。
- TGFβシグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質が、TGFβ受容体阻害物質を含む、請求項137~142のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記TGFβ受容体阻害物質が、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択される、請求項143に記載の組成物。
- 前記TGFβ受容体阻害物質がA83-01である、請求項144に記載の組成物。
- ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンメチル化を活性化するか、ヒストンメチル化を維持するか、またはヒストン脱メチル化を阻害する、請求項137~145のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒストンメチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンデメチラーゼ阻害物質を含む、請求項146に記載の組成物。
- 前記ヒストンデメチラーゼ阻害物質がLSD1阻害物質である、請求項147に記載の組成物。
- 前記LSD1阻害物質が、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択される、請求項148に記載の組成物。
- 前記LSD1阻害物質がトラニルシプロミンである、請求項149に記載の組成物。
- ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンアセチル化を活性化するか、ヒストンアセチル化を維持するか、またはヒストン脱アセチル化を阻害する、請求項137~150のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒストンアセチル化を調節する前記1種類または複数種類の作用物質が、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質を含む、請求項151に記載の組成物。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質が、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択される、請求項152に記載の組成物。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質がトリコスタチンAである、請求項153に記載の組成物。
- アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する前記1種類または複数種類の作用物質がSR1を含む、請求項137~154のいずれか一項に記載の組成物。
- a.表1に列挙した1種類または複数種類の化合物と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;
d.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
e.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。 - a.アリール炭化水素受容体シグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβシグナル伝達を阻害する1種類または複数種類の作用物質;
c.ヒストンメチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質;および
d.ヒストンアセチル化を調節する1種類または複数種類の作用物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。 - a.セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する1種類または複数種類の作用物質と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.表1に列挙した化合物;
d.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;
e.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質;および
f.アリール炭化水素受容体阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。 - セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、式(1)によって表される、請求項158に記載の組成物。
- セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体を活性化する前記1種類または複数種類の作用物質が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、請求項159に記載の組成物。
- 表1に列挙した前記化合物がUM171である、請求項158~160のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記TGFβ受容体阻害物質が、ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択される、請求項158~161のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヒストンデメチラーゼ阻害物質が、LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択される、請求項158~162のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害物質が、トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択される、請求項158~163のいずれか一項に記載の組成物。
- a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質をさらに含む、請求項158~164のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記アリール炭化水素受容体阻害物質がSR1である、請求項158~165のいずれか一項に記載の組成物。
- BMPシグナル伝達を阻害する化合物をさらに含む、請求項158~166のいずれか一項に記載の組成物。
- a.表1に列挙した化合物と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;
d.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質;および
e.アリール炭化水素受容体阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。 - a.アリール炭化水素受容体阻害物質と、
b.TGFβ受容体阻害物質;
c.表1に列挙した化合物;
d.ヒストンデメチラーゼ阻害物質;および
e.ヒストンデアセチラーゼ阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。 - a.式(1)によって表される化合物と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物;
d.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
e.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
f.SR1
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。 - 式(1)によって表される前記化合物が、ポマリドミド、レナリドミド、およびサリドマイドからなる群より選択される、請求項170に記載の組成物。
- a.SB203580を含む、p38シグナル伝達を伝えるタンパク質を阻害する化合物;ならびに
b.CHIR99021、塩化リチウム、BIO、およびFGF2からなる群より選択される、β-カテニン分解を促進するタンパク質を阻害する化合物
からなる群より選択される1種類または複数種類の作用物質をさらに含む、請求項170または171に記載の組成物。 - a.UM171、その構造類似体、または表1に列挙した化合物と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;
d.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質;ならびに
e.SR1
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。 - a.SR1と、
b.ALK5阻害物質II、LY364947、DMH1、およびA83-01からなる群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;
c.LSD1阻害物質IV RN-1、LSD1阻害物質II S2101、LSD1阻害物質LSD1-C76、LSD1阻害物質III CBB1007、LSD1阻害物質I、およびトラニルシプロミンからなる群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;ならびに
d.トリコスタチンA、バルプロ酸、ブチリルヒドロキサム酸、およびistodaxからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質
のうちの1つまたは複数と
を含む、組成物。 - 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、請求項137~174のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに十分な量で存在する、請求項137~174のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、少なくとも2日間前記造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を維持するのに十分な量で存在する、請求項137~174のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、水溶液中に存在する、請求項137~177のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が、凍結乾燥固体として存在する、請求項137~177のいずれか一項に記載の組成物。
- 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、前記細胞集団の増大を刺激するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、請求項137~179のいずれか一項に記載の組成物。
- 7日間またはそれを上回る日数の培養の後(例えば、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数の培養の後)、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質、例えば、ニコチンアミド、カンビノール、もしくはその類似体と接触された造血幹細胞集団と比べて10%またはそれ以上、造血幹細胞について前記細胞集団を富化するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、請求項137~179のいずれか一項に記載の組成物。
- 2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって培養状態の前記造血幹細胞と接触した後、移植後の該造血幹細胞の長期生着能を維持するのに十分な量で、前記1種類または複数種類の作用物質または化合物が存在する、請求項137~179のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項137~182のいずれか一項に記載の組成物を含む、細胞培養培地。
- 血清を実質的に含まない、請求項183に記載の細胞培養培地。
- 前記1種類または複数種類の作用物質または化合物と接触している造血幹細胞集団をさらに含む、請求項137~184のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記造血幹細胞が、2日間またはそれを上回る日数(例えば、3日間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、20日間、またはそれを上回る日数)にわたって前記1種類または複数種類の作用物質または化合物の存在下で培養されている、請求項185に記載の組成物。
- 造血幹細胞集団を、
(1)細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる第1の作用物質;および
(2)SR1もしくはその類似体、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質からなる群より選択される第2の作用物質
と接触させる工程であって、該第1の作用物質および該第2の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を作製するのに全体として十分な量で存在する、前記工程
を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで作製する方法。 - 1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を、
(1)細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる第1の作用物質;および
(2)SR1もしくはその類似体、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質からなる群より選択される第2の作用物質
と接触させる工程であって、該第1の作用物質および該第2の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を作製するのに全体として十分な量で存在する、前記工程
を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法。 - 第1の造血幹細胞集団を、
(1)細胞におけるikarosファミリーメンバー転写因子のレベルを低減させる第1の作用物質;および
(2)SR1もしくはその類似体、プロスタグランジン、Notchシグナル伝達アゴニスト、またはSIRT1阻害物質からなる群より選択される第2の作用物質
と接触させる工程であって、該造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、該造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが該第1の作用物質および該第2の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示す、前記工程
を含む、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法。 - 請求項1~102および187~189のいずれか一項に記載の方法によって作製された、造血幹細胞集団。
- 請求項137~182、185、および186のいずれか一項に記載の組成物を含み、添付文書をさらに含む、キット。
- 前記添付文書が、前記キットの使用者に、エクスビボでの造血幹細胞集団の増大、富化、または該細胞集団の造血幹細胞機能的能力の維持について説明する、請求項191に記載のキット。
- 前記添付文書が、前記使用者に、前記造血幹細胞におけるポリヌクレオチドの発現について説明する、請求項191に記載のキット。
- 前記添付文書が、前記使用者に、前記造血幹細胞またはその子孫の患者への投与について説明する、請求項191に記載のキット。
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