JP2022031790A - 免疫グロブリン単一可変ドメインを伴うアッセイにおける非特異的タンパク質干渉を予測、検出及び低減するための技術 - Google Patents
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Abstract
Description
- 免疫グロブリンフォールドを含み、又はすなわち、免疫グロブリン可変ドメイン(例えば、VH、VL又はVHHドメインなど)を形成するように、適切な条件(例えば、生理条件)下で(すなわち、フォールディングすることによって)免疫グロブリンフォールドを形成でき;
及び
- (機能的抗原結合部位を形成するために別の免疫グロブリン可変ドメインとの相互作用(例えば、VH-VL相互作用)を必要としないという意味で)機能的抗原結合部位を含む免疫グロブリン可変ドメインを形成する(又は、このような適切な条件下で前記免疫グロブリン可変ドメインを形成できる)アミノ酸配列と定義される。
-所定のISVが、このようなアッセイ(例えば、ADA免疫アッセイなど)においてこのようなタンパク質干渉を受け、及び/又はこのような(非特異的)シグナルを生じさせるかを予測するのに使用され得るアッセイ。このような予測アッセイは、例えば、所定のISVが、このようなタンパク質干渉及び/又はこのようなシグナルを生じさせる傾向を有し得るかを試験するのに使用され得;このようなタンパク質干渉又はこのようなシグナルの発生の傾向がないか又は前記傾向がほとんどないISVを選択するのに使用され得;ISVに対するある種の改変が、このような干渉又はこのようなシグナルを生じさせる傾向を(完全に又は部分的に)減少させるかを試験するのに使用され得るアッセイ又は試験として使用され得;及び/又は、このようなタンパク質干渉又はシグナルを生じさせる傾向を減少させるようにISVの改変又は改善をガイドするのに使用され得るアッセイ又は試験として使用され得る;
-このようなタンパク質干渉又はこのようなシグナルを生じさせる傾向を除去し、又は減少させるようにISVを改変及び/又は改善するための方法;
-ISVに導入され得る改変であって、このようなタンパク質干渉又はこのようなシグナルを生じさせる傾向を除去し、又は減少させる改変;
-(例えば、本明細書において記載されるアッセイを使用して)特異的に選択されたISVであって、このようなタンパク質干渉又はこのようなシグナルを生じさせる傾向を有しないか又は前記傾向が(より)低い/減少したISV;
-改変及び/又は改善されたISVであって、このようなタンパク質干渉又はこのようなシグナルを生じさせる傾向を有しないか又は前記傾向が(より)低い/減少したISV。
(i)ヒト被験体から得られた抗体であって、ISV若しくはナノボディのC末端を認識する能力及び/又はISV若しくはナノボディのC末端に結合する能力に基づいて選択、作製及び/又は単離された抗体(「分析抗体」)に、前記ISV又はナノボディ(又は、ISV系薬物又はナノボディ系薬物)を接触させる工程;及び
(ii)前記ISV又はナノボディ(又は、ISV系薬物又はナノボディ系薬物)が、前記免疫アッセイにおいて前記抗体によって結合されるかを決定する工程
を少なくとも含む免疫アッセイを実施することを含む方法に関する。
- このようなISVは、好ましくは、ナノボディ(「ナノボディ」という用語は、一般に、国際公開第08/020079号又は国際公開第09/138519号で定義されている通りである)であるので、具体的な態様では一般に、VHH、ヒト化VHH若しくはラクダ化VH(例えば、ラクダ化ヒトVH)、又は一般には配列最適化VHH(例えば、化学安定性及び/又は溶解性、公知のヒトフレームワーク領域との最大限のオーバーラップ、並びに最大限の発現について最適化されたものなど)を意味する。ナノボディ(Nanobody)又はナノボディ(Nanobodies)という用語はAblynx N.V.の商標として登録されているので、Nanobody(登録商標)及び/又はNanobodies(登録商標)とも称され得ることに留意する;
- 「ISV」という用語は、その最も広い意味において「ISV系生物学的製剤」も含み、ISVがナノボディである場合は「ナノボディ系生物学的製剤」も含む。「ISV系生物学的製剤」は、本明細書において、少なくとも1個(例えば、1個、2個又は3個)のISVを含むか、又は本質的に前記ISVからなるタンパク質、ポリペプチド又はその他の生物学的薬物と定義される。同様に、「ナノボディ系生物学的製剤」は、少なくとも1個(例えば、1個、2個又は3個)のナノボディを含むか、又は本質的に前記ナノボディからなるタンパク質、ポリペプチド又はその他の生物学的薬物と定義される。「ISV」という用語と同様に、「ISV系生物学的製剤」という用語が使用される場合は常に、このようなISV系生物学的製剤は、好ましくは、ナノボディ系生物学的製剤であることを理解するべきである。本発明の文脈内では、「ISV系生物学的製剤」及び「ナノボディ系生物学的製剤」は両方とも、例えば、それぞれ一価、二価(又は多価)、二重特異性(又は多重特異性)及び二パラトープ性(又は多パラトープ性)のISV構築物又はナノボディ構築物であり得る。また、あらゆるISV系生物学的製剤又はナノボディ系生物学的製剤は、例えば、1個以上(例えば、1個、2個又は3個)のISV又はナノボディに加えて、場合により、1個以上(例えば、1個又は2個)のその他のさらなる治療部分、及び/又はISV系生物学的製剤若しくはナノボディ系生物学的製剤の薬物動態特性若しくは薬力学的特性(例えば、その半減期)に影響を与える1個以上(例えば、1個又は2個)のその他の部分をさらに含み得る。このようなさらなる治療部分又はその他の部分の適切な例は当業者には明らかであり、例えば一般には、任意の治療的に活性なタンパク質、ポリペプチド又はその他の結合ドメイン若しくは結合単位、並びに例えば国際公開第09/138159号の149頁~152頁に記載されているものなどの改変が挙げられ得る。ISV系生物学的製剤又はナノボディ系生物学的製剤は、好ましくは治療薬であるか、又は治療用途(これは、予防及び診断を含む)を目的とするものであり、この目的のために好ましくは、治療上関連のあるターゲット(例えば、RANK-L、vWF、IgE、RSV、CXCR4、IL-23又はその他のインターロイキンなど)に対する少なくとも1個のISVを含有する。このようなISV系生物学的製剤又はナノボディ系生物学的製剤の具体的だが非限定的な例のいくつかについては、例えば、Ablynx N.V.による種々の出願(例えば限定されないが、国際公開第2004/062551号、国際公開第2006/122825号、国際公開第2008/020079号及び国際公開第2009/068627号など)、及び例えば(限定されないが)国際公開第06/038027号、国際公開第06/059108号、国際公開第07/063308号、国際公開第07/063311号、国際公開第07/066016号及び国際公開第07/085814号などの出願を参照のこと。また、本明細書では、特に本明細書において明確に記載しない限り、本明細書において記載されるすべての用語は、国際公開第09/138519号(又は国際公開第09/138519号で引用された従来技術)又は国際公開第08/020079号(又は国際公開第08/020079号で引用された従来技術)に示されている意味を有する。また、方法又は技術が本明細書において具体的に記載されていない場合、それは、国際公開第09/138519号(又は国際公開第09/138519号で引用された従来技術)又は国際公開第08/020079号(又は国際公開第08/020079号で引用された従来技術)に記載されているように実施され得る。
「考えられるいくつかの欠点が判明したが、これは、薬物体内動態及び抗体形成についての誤った特性決定をもたらす可能性がある。以下の問題を考慮するべきである[...]:
免疫アッセイ
薬物アッセイ:
[...]
(iii)内因性物質による干渉。
(iv)血漿成分、又は検体に結合して捕捉抗体への相補的結合を阻害する抗薬物抗体による干渉。」
(i)ヒト被験体から得られた抗体であって、ISV若しくはナノボディのC末端を認識する能力及び/又はISV若しくはナノボディのC末端に結合する能力に基づいて選択、作製及び/又は単離された抗体(「分析抗体」)に、前記ISV又はナノボディ(又は、ISV系薬物又はナノボディ系薬物)を接触させる工程;及び
(ii)前記ISV又はナノボディ(又は、ISV系薬物又はナノボディ系薬物)が、前記免疫アッセイにおいて前記抗体によって結合されるかを決定する工程
を少なくとも含む免疫アッセイを実施することを含む方法に関する。
(i)モノクローナル抗体21-4(すなわち、「分析抗体」として使用される)に、前記ISV又はナノボディ(又は、ISV系薬物又はナノボディ系薬物)を接触させる工程;及び
(ii)前記ISV又はナノボディ(又は、ISV系薬物又はナノボディ系薬物)が、前記免疫アッセイにおいてモノクローナル抗体21-4によって結合されるかを決定する工程
を少なくとも含む免疫アッセイを実施することを含む方法に関する。
- 分析抗体をプレートに直接的又は間接的にコーティングし、結合したISVをモノクローナル又はポリクローナル抗ISV抗体で検出するELISAなどの比色アッセイ。このセットアップに有用なその他の代替技術としては、限定されないが、電気化学発光(MSDプラットフォーム)、蛍光発光(DELFIA、GYROS)、及び結合したISVの二次検出に依存するその他の方法が挙げられる。
- 表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)、又は分析抗体を直接的又は間接的に固定化し、続いて注入/投与したISVの結合をモニタリングするその他のリアルタイムバイオセンサー法(すなわち、SPRを使用するもの以外)。これらの方法は、結合したISVをさらに検出することを必要としない。この種のアッセイを実施するための代表的な方法は、実施例3に記載されている。
- 生体液を含有するADAの代わりに分析抗体を使用して、ブリッジングアッセイ(ADAアッセイ)においてISVの競合行動を分析する。ブリッジングアッセイについては、ELISA、MSDプラットフォームなどの様々な技術を使用できる。この種のものを実施するための代表的な方法は図1A~図1Cに概略的に示され、この種のアッセイの一具体例は実施例5にも記載されている。
- 分析抗体をクロマトグラフマトリックス上に固定化し、溶液からISVを特異的に捕捉/単離する任意のクロマトグラフ法。
(a)VTVSS(X)n(式中、n=1及びX=Ala);
(b)VTVSS(X)n(式中、n=2及び各X=Ala);
(c)VTVSS(X)n(式中、n=3及び各X=Ala);
(d)VTVSS(X)n(式中、n=2及び少なくとも1個のX=Ala(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される));
(e)VTVSS(X)n(式中、n=3及び少なくとも1個のX=Ala(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される));
(f)VTVSS(X)n(式中、n=3及び少なくとも2個のX=Ala(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される));
(g)VTVSS(X)n(式中、n=1及びX=Gly);
(h)VTVSS(X)n(式中、n=2及び各X=Gly);
(i)VTVSS(X)n(式中、n=3及び各X=Gly);
(j)VTVSS(X)n(式中、n=2及び少なくとも1個のX=Gly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される));
(k)VTVSS(X)n(式中、n=3及び少なくとも1個のX=Gly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される));
(l)VTVSS(X)n(式中、n=3及び少なくとも2個のX=Gly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される));
(m)VTVSS(X)n(式中、n=2及び各X=Ala又はGly);
(n)VTVSS(X)n(式中、n=3及び各X=Ala又はGly);
(o)VTVSS(X)n(式中、n=3及び少なくとも1個のX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される));又は
(p)VTVSS(X)n(式中、n=3及び少なくとも2個のX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される);
態様(a)、(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(m)及び(n)が特に好ましく、n=1又は2の態様が好ましく、n=1の態様が特に好ましい。
- n=1、2又は3、各X=Ala又はGly;又は
- n=2又は3、1個以外のすべてのX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される))のC末端を有する免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV)
又はこのようなISV(好ましくはこのようなナノボディ)をそのC末端に含有するタンパク質若しくはポリペプチドに関する。
- n=1、2又は3、各X=Ala又はGly;又は
- n=2又は3、少なくとも1個のX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される);
- n=2又は3、1個以外のすべてのX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される))のC末端を有する免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV)
又はこのようなISV(好ましくはこのようなナノボディ)をそのC末端に含有するタンパク質若しくはポリペプチドに関する。
- 場合により、本明細書において言及される工程(i)及び(ii)を少なくとも含む方法を使用して、ISV、ナノボディ、ISV系薬物又はナノボディ系薬物がタンパク質干渉を生じさせる傾向を決定する工程;
- 1個以上のアミノ酸の置換、付加又は欠失を前記ISV若しくはナノボディに、又はISV系薬物若しくはナノボディ系薬物の(もしあれば)C末端ISV若しくはナノボディに導入することによって;特に、1個以上のアミノ酸の置換又は付加を前記ISV若しくはナノボディのC末端領域内に、又はISV系薬物若しくはナノボディ系薬物の(もしあれば)C末端ISV若しくはナノボディのC末端領域内に導入することによって、例えば、天然に存在する任意のアミノ酸(例えば、国際公開第09/138519号の64頁の表A-2に列挙されているアミノ酸、例えば限定されないが、アラニン、グリシン、バリン、ロイシン又はイソロイシン)からそれぞれ独立して選択される1個~10個、例えば1個~5個、例えば1個、2個、3個、4個又は5個のアミノ酸残基を配列のC末端に付加することによって、前記ISV、ナノボディ、ISV系薬物又はナノボディ系薬物を改変する工程;
- 本明細書において言及される工程(i)及び(ii)を少なくとも含む方法を使用して;場合により、このようにして改変されたISV、ナノボディ、ISV系薬物又はナノボディ系薬物がタンパク質干渉を生じさせる傾向を、元のISV、ナノボディ、ISV系薬物又はナノボディ系薬物がタンパク質干渉を生じさせる傾向と比較すること(限定されないが、本明細書において記載される分析抗体への結合について、それらを競合アッセイで比較することを含む)を可能にする方法で、このようにして改変されたISV、ナノボディ、ISV系薬物又はナノボディ系薬物がタンパク質干渉を生じさせる傾向を決定する工程
を少なくとも含む方法に関する。あるいは、21-4の使用を伴う本明細書において記載される方法を使用してもよい。
「分析抗体」として使用できるポリクローナル抗体(IgG画分)は、以下のように作製した:
ISVで処置されたことがない健常者に由来する血漿サンプル20個について、本発明において分析抗体として使用できるISVに対する抗体の存在を評価した。
ポリクローナルIgGは、製造業者の説明書に従ってProtein G HP Spin Trap Columns (GE Healthcare)を使用して、サンプルIHUS#B09032311A3及びIHUS#B09032311A20(上記を参照のこと)から精製した。手短に言えば、遠心分離(100xgで30秒間)によってカラムから保存液を除去した後、結合緩衝液(20mMリン酸ナトリウム、pH7.0)を追加することによってカラムを平衡化した。遠心分離後、所望のポリクローナルを含有する溶液を追加し(600μl中に最大1mg)、穏やかに混合しながらカラムを4分間インキュベーションした。次いで、カラムを遠心分離し、結合緩衝液(600μl)を連続して追加することによって2回洗浄し、遠心分離した。400μlの溶出液(0,1Mグリシン-HCL、pH2.7)を追加し、反転させて混合した後、30μlの中和緩衝液(1M Tris-HCL、pH9.0)中で遠心分離することによって抗体を溶出した。
観察されたタンパク質干渉が1個のISVに特異的であり、並びに/又はISV上の特定の領域、エピトープ又は抗原決定基に及び/若しくは野生型ISVに対して行ったある種の突然変異(例えば、1個以上のヒト化突然変異)に特異的であるかを決定するために、血漿サンプルIHUS#B09032311A3、IHUS#B09032311A20及びIHUS#B09032311A1を使用して、ECLブリッジングアッセイ及び薬物置換セットアップアッセイ(両方とも上記A)に記載されているように、配列番号1をスルホタグ化ISVとして使用する)を繰り返した。これらの血漿サンプルは、上記B)で単離したポリクローナル「分析」抗体を含有するので、これは、ポリクローナル分析抗体の特異性、選択性及びエピトープ認識についての情報も提供する。
本実施例では、ISVのC末端を認識でき、及び/又はISVのC末端に結合できる分析抗体を、ヒト被験体に由来する生体液から単離するのに使用できる2つの方法を説明する。実施例1に記載されている試験のADAアッセイにおいてポジティブシグナルを誘導したことを特徴とする4個の異なる血清サンプルから、抗体を単離する。
最初の工程では、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して、血清サンプルからIgG抗体画分を濃縮した。この濃縮に使用した通常のカラムは、HiTrap MabselectSure及びMabSelectXtra (GE Healthcare); PorosMabCapture A (Applied Biosystems)を含んでいた。血清サンプルからのIgG抗体の精製は、すべての実験において自動で同様に実施した。クロマトグラフィーのランはAKTA purifier systems (GE Healthcare)で実施し、UNICORN protein purification software (GE Healthcare)を使用してリアルタイムでログインした。簡潔に言えば、血清サンプルをD-PBS(Dulbeccoリン酸緩衝生理食塩水)で1:1希釈し、0.22μmのろ過をしてから、0.5mL/分の一定流量でカラムにアップロードした。カラム容量の5倍超のD-PBSを0.5mL/分の流量で使用してカラムを洗浄し、非特異的結合成分を除去した。100mMグリシン緩衝液(pH2.6)及び0.5mL/分の流量を使用して、酸性溶出によってIgG画分を溶出した。溶出後、1.5M Tris緩衝液(pH8.8)を使用して、この画分を中性にした。SDS-PAGEを行って、IgG抗体が溶出液中に単離されたことを確認した。
あるいは、干渉因子を血漿から回収し、市販のIgA結合親和性樹脂CaptureSelect hIgA(商標)(BAC BV)(これは、ラクダに由来する重鎖単独可変ドメイン(VHH)に基づくものである)を使用して精製した。続いて、干渉IgGと一緒にIgAを含有する回収した「IgA画分」をプロテインAカラムにロードして、IgA画分を除去した。一般的なIgG精製条件(ランニング緩衝液:PBS;溶出緩衝液:100mMグリシン(pH=2.7);溶出後の中性化は1M Trisによる)に従って、プロテインAカラムを処理した。干渉因子をプロテインA(Prot A)溶出液から収率>95%で回収した。
上記説明において述べたように、本発明は、所定のISVがタンパク質干渉を生じさせる傾向を有するか否かを評価することを可能にするある種のアッセイ及び技術を利用可能にする。これらは、実施例1で使用したECLブリッジングアッセイ及び薬物置換セットアップアッセイ、並びにこの実施例3に記載されているBIACOREアッセイ、並びに以下のさらなる実施例に記載されているブリッジング/競合ADAアッセイを含む。
- 図4は、固定化ポリクローナル抗体へのNB3.4、3.11、3.12及び3.13の結合を示す;
- 図5は、固定化ポリクローナル抗体へのNB3.4、3.14及び3.15の結合を示す;
- 図6は、固定化ポリクローナル抗体へのNB3.1、3.2及び3.4の結合を示す;
- 図7は、固定化ポリクローナル抗体へのNB4.1及び4.2の結合を示す;
- 図8は、固定化ポリクローナル抗体へのNB6.1、6.2、6.4及び6.5の結合を示す。
本実施例では、図1に概略的に示されている競合/ブリッジングADAアッセイを実施するために使用できる代表的だが非限定的ないくつかの条件を示す:
- 図1AのADAアッセイ(溶液中):サンプル100%マトリックス、30分間(30’)、37℃、酸処理(10マトリックスで酢酸を使用)、5分間(5’)、室温(RT)、プレインキュベーション/酸中和
サンプル:ISV-スルホ(:Tris)1:1:1(1:0,9:0,9:0,1)、1時間、室温(RT);プレート上で1時間、室温(RT);洗浄3回、Readbuffer 4X
- 図1BのADAアッセイ(溶液中):サンプル20%マトリックス、30分間(30’)、37℃、プレインキュベーション
サンプル:ISV--スルホ1:1:1、1時間、室温(RT)、プレート上で1時間、室温(RT)、洗浄3回、Readbuffer 2x
- 図1Cの連続ADAアッセイ:捕捉ISV-ビオチン化(Bio)、1時間、室温(RT)、洗浄3回、サンプル20%マトリックス、15分間(15’)、室温(RT)、プレート上で:2時間、室温(RT)、洗浄3回、検出ALX-0141-スルホ、1時間、室温(RT)、洗浄3回、Readbuffer 4X
本実施例では、非特異的タンパク質干渉に対するISVの感度を予測するのに使用できる分析抗体を使用するブリッジング/競合ADAアッセイを説明する。
本実施例では、C末端の伸長がナノボディの活性又は阻害効力に影響を与えないことを実証する。
2つの異なるマウス系統群(BALB/c及びNMRI-各マウス3匹)を、国際公開第2006/122825号の配列番号98のナノボディ構築物(等容量の抗原とフロイント完全アジュバント又はフロイント不完全アジュバンとの油中水エマルション)を用いて、適切な抗血清力価が得られるまで追加免疫しながら39日間の期間にわたって腹腔内免疫した。
本実施例では、以下の実施例9と合わせて、ISVへのモノクローナル21-4の結合は、所定のISVが(例えば、ADAアッセイにおいて)非特異的タンパク質干渉を受ける傾向を有するかを(本実施例で示した確度内において)予測するのに使用できることを実証する。
結合測定は、CM5 T120416センサーチップを使用するBiacore T100を使用して実施した(ランニングバッファー HBS-EP+、25℃)。直接固定化したmAb21-4-3の表面は、効率的に再生できないことが見出されたので、固定化ウサギ抗マウスIgGによって21-4を捕捉した。使用した抗マウスIgGは、すべてのIgGサブクラス、IgA及びIgMと反応するポリクローナルウサギ抗マウスIgG抗体(GE Healthcare; Cat#BR-1008-38; Lot#10056316)であった。抗マウスIgGの固定化は、活性化には7分間のEDC/NHS注入及び非活性化には7分間の1MエタノールアミンHCl(pH8.5)注入を使用する手動のアミンカップリング(Biacore, amine coupling kit)を使用して実施した。結合条件を表XIに列挙する。タンパク質の固定化レベル及び分子量(MW)に基づくと、固定化抗マウスIgGに結合するmAb21-4-3の理論Rmaxは、約13000RUであった(1個のmAb21-4-3分子が1個の抗マウスIgG分子に結合している場合)。
Claims (36)
- 免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV)であって、ナノボディであるか、又はVH配列を含む(すなわち、ナノボディ以外)、若しくはVH配列に由来するISVであり、配列VTVSS(X)nのC末端を有する免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV);
又はこのようなISV(好ましくはこのようなナノボディ)をそのC末端に含有するタンパク質若しくはポリペプチド。
ここで、式中:
- n=1、2又は3(好ましくは1又は2)、各X=Ala又はGly;又は
- n=1、2又は3(好ましくは1又は2)、各X=Ala;又は
- n=1、2又は3(好ましくは1又は2)、各X=Gly;又は
- n=2又は3、少なくとも1個のX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される;又は
- n=2又は3、1個以外のすべてのX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基Xは天然に存在する任意のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu及び/又はIleから独立して選択される。 - - n=1、2又は3(好ましくは1又は2)、各X=Ala又はGly;又は
- n=1、2又は3(好ましくは1又は2)、各X=Ala;又は
- n=1、2又は3(好ましくは1又は2)、各X=Gly
である、請求項1に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV)、タンパク質又はポリペプチド。 - Xがシステインではない、請求項1に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV)、タンパク質又はポリペプチド。
- 免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV)であって、ナノボディであるか、又はVH配列を含む、若しくはVH配列に由来するISVであり、配列VTVSS(X)nのC末端を有する免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV);又はこのようなISV(好ましくはこのようなナノボディ)をそのC末端に含むタンパク質若しくはポリペプチド。
ここで、式中、nは、1~10、好ましくは1~5、例えば1、2、3、4又は5(好ましくは1又は2、例えば1)であり、各Xは、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)又はイソロイシン(I)からなる群より独立して選択される(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であるが、ただしXはシステインではない。 - 前記(C末端)ISVがナノボディである、請求項1~4のいずれかに記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV)、タンパク質又はポリペプチド。
- 21-4による結合について500未満のRU値を有し、このRU値が、実施例9に示されているプロトコールに従ってBiacoreを使用し測定され、測定RU値をISV、タンパク質又はポリペプチドの分子量についての式([測定RU]/[タンパク質の分子量(MW)]x106)に従って調整して決定される、請求項1~5のいずれかに記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISV)、タンパク質又はポリペプチド。
- ISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドが、ADAアッセイなどの免疫アッセイにおいてタンパク質干渉を生じさせるか否かを予測するための方法であって、
(i)ヒト被験体から得られた抗体であって、前記ISVのC末端を認識する能力及び/又は前記ISVのC末端に結合する能力に基づいて選択/単離された抗体に、前記ISV又はタンパク質/ポリペプチドを接触させる工程;及び
(ii)前記免疫アッセイにおいて、前記ISV、タンパク質又はポリペプチドが、前記抗体に結合するか否かを決定する工程
を少なくとも含む免疫アッセイを実施することを含む、方法。 - ISVがナノボディであるか、又はVHドメインであり若しくはVHドメインを含む(その他の)ISV(すなわち、ナノボディ以外)である、請求項7に記載の方法。
- ISVがナノボディである、請求項7又は8に記載の方法。
- タンパク質又はポリペプチドが前記ISVをそのC末端に有する、請求項7又は9のいずれかに記載の方法。
- 工程(ii)において、ISV、タンパク質又はポリペプチドが前記抗体に結合するという事実が、ISV、タンパク質又はポリペプチドがこのようなタンパク質干渉を生じさせることができる(又は、このようなタンパク質干渉を生じさせる高いリスク又は増加したリスクを有する)ことを意味する、請求項7~10のいずれかに記載の方法。
- 抗体がポリクローナル抗体である、請求項7又は11のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、ヒト被験体から得られポリクローナル抗体を得るための出発材料として適切である、生体サンプルから出発して得られたポリクローナル抗体であり、このポリクローナル抗体が、ISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドを保持するアフィニティーマトリックスが使用され、及び/又はISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドがアフィニティー部分又は抗原として使用される、(免疫)アフィニティークロマトグラフィーの工程を少なくとも1つ含む方法によって得られ、場合により、前記サンプルからポリクローナル抗体を単離及び/又は精製するための1つ以上のさらなる工程(前記アフィニティー工程の前及び/又は後に実施される)とを含む方法によって得られる請求項7~12のいずれかに記載の方法。
- アフィニティーマトリックス上に保持されており、及び/又はアフィニティー部分若しくは抗原として使用されるISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドが、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しているISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドであるか、又はアフィニティーマトリックス上に保持されており、及び/又はアフィニティー部分若しくは抗原として使用されるISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドが、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しているISV又はナノボディをそのC末端に有する、請求項13に記載の方法。
- アフィニティーマトリックス上に保持されており、及び/又はアフィニティー部分若しくは抗原として使用されるISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドが、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しており、プロリン残基を14位に有するISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドであるか;又は、アフィニティーマトリックス上に保持されており、及び/又はアフィニティー部分若しくは抗原として使用されるISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドが、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しており、プロリン残基を14位に有するISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドをそのC末端に有する、請求項13又は14に記載の方法。
- アフィニティーマトリックス上に保持されており、及び/又はアフィニティー部分若しくは抗原として使用されるISV又はナノボディが、配列最適化及び/又はヒト化ナノボディ(例えば、配列最適化及び/若しくはヒト化VHH又はラクダ化VH、例えばラクダ化ヒトVH)であるか;又は、アフィニティーマトリックス上に保持されており、及び/又はアフィニティー部分若しくは抗原として使用されるISV系薬物又はナノボディ系薬物が、配列最適化及び/又はヒト化ナノボディ(例えば、配列最適化及び/若しくはヒト化VHH又はラクダ化VH、例えばラクダ化ヒトVH)であるISV又はナノボディをそのC末端に有する、請求項13~15のいずれかに記載の方法。
- アフィニティーマトリックス上に保持されており、及び/又はアフィニティー部分若しくは抗原として使用されるISV又はナノボディが、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しており、その対応する天然に存在するVHHのヒト化及び/又は配列最適化の一環として導入されたプロリン残基を14位に有する配列最適化及び/又はヒト化ナノボディであるか;又は、アフィニティーマトリックス上に保持されており、及び/又はアフィニティー部分若しくは抗原として使用されるISV系薬物又はナノボディ系薬物が、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しており、その対応する天然に存在するVHHのヒト化及び/又は配列最適化の一環として導入されたプロリン残基を14位に有する配列最適化及び/又はヒト化ナノボディをそのC末端に有する、請求項15又は16のいずれかに記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項7~11のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、ヒト被験体から得られ、モノクローナルを得るための出発材料として適切である生体サンプルから出発して得られたポリクローナル抗体であり、ISV、ナノボディ、ISV系薬物又はナノボディ系薬物が、前記ISV、ナノボディ、ISV系薬物又はナノボディ系薬物(特にこれらのC末端)に結合するモノクローナル抗体をスクリーニング及び選択するのに使用される少なくとも1つのスクリーニング又は選択工程と、場合により、前記サンプルからモノクローナル抗体を単離及び/又は精製するための1つ以上のさらなる工程(前記スクリーニング及び/若しくは選択工程の前及び/又は後に実施される)とを含む方法によって得られる、請求項7~11又は18のいずれかに記載の方法。
- スクリーニング若しくは選択工程において使用されるISV又はナノボディが、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しているか、又はスクリーニング若しくは選択工程において使用されるISV系薬物又はナノボディ系薬物が、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しているISV又はナノボディをそのC末端に有する、請求項19に記載の方法。
- スクリーニング若しくは選択工程において使用されるISV又はナノボディが、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しており、プロリン残基を14位に有するか、又は、スクリーニング若しくは選択工程において使用されるISV系薬物又はナノボディ系薬物が、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しており、プロリン残基を14位に有するISV又はナノボディをそのC末端に有する、請求項19又は20に記載の方法。
- スクリーニング若しくは選択工程において使用されるISV又はナノボディが、配列最適化及び/又はヒト化ナノボディ(例えば、配列最適化及び/若しくはヒト化VHH又はラクダ化VH、例えばラクダ化ヒトVH)であるか;又は、スクリーニング若しくは選択工程において使用されるISV系薬物又はナノボディ系薬物が、配列最適化及び/又はヒト化ナノボディ(例えば、配列最適化及び/若しくはヒト化VHH又はラクダ化VH、例えばラクダ化ヒトVH)であるISV又はナノボディをそのC末端に有する、請求項19、20又は21に記載の方法。
- スクリーニング又は選択工程において使用されるISV又はナノボディが、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しており、その対応する天然に存在するVHHのヒト化及び/又は配列最適化の一環として導入されたプロリン残基を14位に有する配列最適化及び/又はヒト化ナノボディであるか;又は、スクリーニング又は選択工程において使用されるISV系薬物又はナノボディ系薬物が、そのC末端においてアミノ酸配列VTVSS(配列番号33)で終了しており、その対応する天然に存在するVHHのヒト化及び/又は配列最適化の一環として導入されたプロリン残基を14位に有する配列最適化及び/又はヒト化ナノボディをそのC末端に有する、請求項21~22のいずれかに記載の方法。
- ISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドが、免疫アッセイにおいてタンパク質干渉を生じさせる(又は、タンパク質干渉を生じさせる高い傾向又は増加した傾向を有する)かを予測するのに(及び/又は、前記ISV又は少なくとも1個のISVを含むタンパク質若しくはポリペプチドに、ヒトの血中又は血清中に存在する干渉因子が結合するか否かを予測するのに)使用され得る方法であって、
(i)(すなわち、「分析抗体」として使用される)モノクローナル抗体21-4に、前記ISV又はナノボディ(又は、ISV系薬物又はナノボディ系薬物)を接触させる工程;及び
(ii)前記免疫アッセイにおいて、前記ISV又はナノボディ(又は、ISV系薬物又はナノボディ系薬物)に、モノクローナル抗体21-4が結合するか否かを決定する工程
を少なくとも含む免疫アッセイを実施することを含む、方法。 - ISVがナノボディであるか、又はVHドメインであり若しくはVHドメインを含む(その他の)ISV(すなわち、ナノボディ以外)である、請求項24に記載の方法。
- ISVがナノボディである、請求項24又は25に記載の方法。
- タンパク質又はポリペプチドが前記ISVをそのC末端に有する、請求項24~26のいずれかに記載の方法。
- 実施例9に示されているプロトコールに従って実施される、請求項24~27のいずれかに記載の方法。
- 請求項1~6のいずれかに記載のISV、タンパク質又はポリペプチドと、少なくとも1つの適切な担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- - 前記組成物、ISV、タンパク質又はポリペプチドが、ヒトにおける慢性疾患を処置することを目的とするものであり、及び/又は
- 前記ISV、タンパク質、ポリペプチドが、それが(すなわち、治療活性用量で)投与される被験体の循環系に(すなわち、薬学的に活性なレベルで)少なくとも1週間の期間、好ましくは少なくとも2週間、例えば少なくとも1カ月間にわたって存在することを目的とするものであり;及び/又は
- 前記ISV、タンパク質、ポリペプチドが、ヒト被験体において、少なくとも3日間、例えば少なくとも1週間、最大10日間又はそれ以上の半減期(好ましくは、t1/2-βと表わされる)を有するようなものであり;及び/又は
- 前記ISV、タンパク質、ポリペプチド又は医薬組成物が、少なくとも3日間、例えば少なくとも1週間、例えば少なくとも2週間又は少なくとも1カ月間又はそれよりもさらに長い期間(すなわち、少なくとも3カ月間、少なくとも6カ月間又は少なくとも1年間)にわたって投与されるか、又はさらに慢性的に投与される2回以上の用量としてヒトに投与されることを目的とするものである、請求項29に記載の医薬組成物。 - ヒトにおける疾患の治療において使用するための、請求項1~6のいずれかに記載のISV、タンパク質又はポリペプチド。
- - 前記ISV、タンパク質又はポリペプチドが、ヒトにおける慢性疾患を処置することを目的とするものであり、及び/又は
- 前記ISV、タンパク質、ポリペプチドが、それが(すなわち、治療活性用量で)投与される被験体の循環系に(すなわち、薬学的に活性なレベルで)少なくとも1週間の期間、好ましくは少なくとも2週間、例えば少なくとも1カ月間にわたって存在することを目的とするものであり;及び/又は
- 前記ISV、タンパク質、ポリペプチドが、ヒト被験体において、少なくとも3日間、例えば少なくとも1週間、最大10日間又はそれ以上の半減期(好ましくは、t1/2-βと表わされる)を有するようなものであり;及び/又は
- 前記ISV、タンパク質又はポリペプチドが、少なくとも3日間、例えば少なくとも1週間、例えば少なくとも2週間又は少なくとも1カ月間又はそれよりもさらに長い期間(すなわち、少なくとも3カ月間、少なくとも6カ月間又は少なくとも1年間)にわたって投与されるか、又はさらに慢性的に投与される2回以上の用量としてヒトに投与されることを目的とするものである、請求項1~6及び/又は31のいずれかに記載のISV、タンパク質又はポリペプチド。 - 医薬組成物の調製、特に請求項29又は30に記載の医薬組成物の調製における、請求項1~6、31又は32のいずれかに記載のISV又はタンパク質又はポリペプチドの使用。
- - 前記ISV、タンパク質又はポリペプチドが、ヒトにおける慢性疾患を処置することを目的とするものであり、及び/又は
- 前記ISV、タンパク質、ポリペプチドが、それが(すなわち、治療活性用量で)投与される被験体の循環系に(すなわち、薬学的に活性なレベルで)少なくとも1週間の期間、好ましくは少なくとも2週間、例えば少なくとも1カ月間にわたって存在することを目的とするものであり;及び/又は
- 前記ISV、タンパク質、ポリペプチドが、ヒト被験体において、少なくとも3日間、例えば少なくとも1週間、最大10日間又はそれ以上の半減期(好ましくは、t1/2-βと表わされる)を有するようなものであり;及び/又は
- 前記ISV、タンパク質又はポリペプチドが、少なくとも3日間、例えば少なくとも1週間、例えば少なくとも2週間又は少なくとも1カ月間又はそれよりもさらに長い期間(すなわち、少なくとも3カ月間、少なくとも6カ月間又は少なくとも1年間)にわたって投与されるか、又はさらに慢性的に投与される2回以上の用量としてヒトに投与されることを目的とするものである、請求項33に記載の使用。 - 請求項1~6、31又は32の一項に記載のISV若しくはタンパク質若しくはポリペプチド、又は請求項29又は30に記載の医薬組成物をヒト被験体(例えば、このような処置を必要とする患者)に投与することを含む、処置方法。
- - 前記医薬組成物、ISV、タンパク質又はポリペプチドが、ヒトにおける慢性疾患を処置することを目的とするものであり、及び/又は
- 前記ISV、タンパク質、ポリペプチドが、それが(すなわち、治療活性用量で)投与される被験体の循環系に(すなわち、薬学的に活性なレベルで)少なくとも1週間の期間、好ましくは少なくとも2週間、例えば少なくとも1カ月間にわたって存在することを目的とするものであり;及び/又は
- 前記ISV、タンパク質、ポリペプチドが、ヒト被験体において、少なくとも3日間、例えば少なくとも1週間、最大10日間又はそれ以上の半減期(好ましくは、t1/2-βと表わされる)を有するようなものであり;及び/又は
- 前記医薬組成物、ISV、タンパク質又はポリペプチドが、少なくとも3日間、例えば少なくとも1週間、例えば少なくとも2週間又は少なくとも1カ月間又はそれよりもさらに長い期間(すなわち、少なくとも3カ月間、少なくとも6カ月間又は少なくとも1年間)にわたって投与されるか、又はさらに慢性的に投与される2回以上の用量としてヒトに投与されることを目的とするものである、請求項35に記載の処置方法。
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