CN108350069B - 针对il-23的多肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及针对IL‑23的氨基酸序列。本发明的氨基酸序列包含通过两个接头(9GS接头)连接的两个针对IL‑23的纳米抗体和一个针对血清白蛋白的纳米抗体。具体地，本发明涉及SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列(表1和图1所列)(在本文中还称作“本发明的抗‑IL 23多肽”)。

Description

针对IL-23的多肽
本发明涉及针对IL-23的氨基酸序列。
本发明的氨基酸序列包含通过两个接头(9GS接头)连接的两个针对IL-23的纳米抗体和一个针对血清白蛋白的纳米抗体。
具体地，本发明涉及SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列(表1和图1所列)(在本文中还称作“本发明的抗-IL 23多肽”)。
表1:本发明的多肽
Figure BDA0001643830520000011
基于本文的公开内容，本领域技术人员将清楚本发明的其他方面、实施方案、特征、应用和优点。
在本发明中，免疫球蛋白重链可变结构域中的氨基酸残基/位置是按照Kabat编号方式显示。为了便利起见，图2给出了列出本文中具体涉及的一些氨基酸位置和它们按照一些备用的编号系统(诸如Aho和IMGT.注意：除非另外清楚指明，对于本发明的说明书和权利要求书，Kabat编号方式是起决定作用的；提供其他的编号系统仅用于参考)的编号的表格。
基于相关的纳米抗体(Nanobody)结构单元的针对IL-23的氨基酸序列可见于WO2009/068627、WO 2010/142534和WO2011/135026。这些现有技术序列在表1中作为SEQ IDNO:4至23提供。图3显示这些现有技术序列与本发明的SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的序列的比对(SEQ ID NO:1的序列是参比序列，包括该序列是为了进行比对，即，为了清楚地显示在本发明的氨基酸序列与SEQ ID NO:4至23的现有技术序列之间的氨基酸“差异”。SEQ IDNO:1对应于SEQ ID NO:22的现有技术序列，但是具有N端Asp-残基(D)而不是N端Glu-残基(E)。该参比序列也用作实施例1中的比较物)。
与SEQ ID NO:4至23的氨基酸序列相比，本发明的抗-IL 23多肽包含若干特异性氨基酸残基/突变(在图3的比对中显示)，以及C端丙氨酸残基。由于存在这些突变和丙氨酸延伸，与SEQ ID NO 4至23的现有技术序列相比，本发明的氨基酸残基表现出减小很多的所谓的“现有的抗体”(对于其，参考WO 12/175741、WO 2013/024059以及例如Holland等人(J.Clin.Immunol.2013，33(7):1192-203)以及参考同时待审的未预公布的PCT申请PCT/EP2015/060643，其由受让人在2015年5月13日提交，名称为“Improved immunoglobulinvariable domains”(在2015年11月19日公布为WO 2015/173325))的结合。
本文中没有清楚定义的所有术语都如在WO 2009/068627中所定义的。
在第一方面，本发明涉及选自SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列的氨基酸序列。这些氨基酸序列可以结合(并且可以特别地特异性结合，如WO 2009/068627中定义)IL-23和/或可以调节由IL-23(或其受体)介导的信号传导，并且其可用于预防或治疗与IL-23相关的疾病(如本文和WO 2009/068627、WO 2010/142534和WO2011/135026中所述)。
在一个具体的方面，本发明涉及氨基酸序列，其是SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
在另一个具体的方面，本发明涉及氨基酸序列，其是SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
技术人员从本文的公开内容应该清楚，本发明的抗-IL-23多肽是针对(如WO2009/068627中定义)IL-23，并且是本文所引用的现有技术序列的改良变体。由此，本发明的抗-IL-23多肽可用于与现有技术序列相同的目的、用途和应用，例如，调节由IL-23和/或其受体介导的信号传导；和/或用于预防或治疗与IL-23和/或与由IL-23介导的信号传导相关的疾病，如例如，炎症和炎性病症，如肠病(溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)，局限性肠炎(Crohn’s disease)，IBD)，传染病，银屑病，癌症，自身免疫病(如MS)，结节病(sarcoidosis)，移植排斥，囊性纤维化，哮喘，慢性阻塞性肺病，类风湿性关节炎，病毒感染，普通可变型免疫缺陷，和本文引用的现有技术中提到的多种疾病和病症。同样进一步参考WO 2009/068627，WO 2010/142534和WO2011/135026。
例如，如在WO 09/068627第4-5页提及的，表明IL23负责炎性肠病中观察到的慢性炎症。这得到下述事实的证实：IL23R基因被鉴定为参与阳性肠病。还已经发现p19敲除的小鼠耐受胶原蛋白诱导的关节炎和大肠炎，而发现与之相当的p35敲除小鼠对胶原蛋白诱导的关节炎更敏感。此外，当将p19敲除小鼠与IL-10敲除小鼠杂交时，得到的后代耐受大肠炎，而p19敲除小鼠与IL-10敲除小鼠的类似的杂交得到易患大肠炎敏感的后代。进一步发现，针对p19的单克隆抗体抑制EAE(即，用于多发性硬化的临床前动物模型)的发展，并且减少IL-17(其不被IL-12调节)的血清水平。此外，IL-23，而不是IL-12，似乎是CNS自身免疫炎症中的重要细胞因子。所有这些结果表明，IL-23/p19可能是治疗大肠炎、局限性肠炎、IBD、多发性硬化、类风湿性关节炎和本文提及的一些其他疾病和病症的有吸引力的靶标。此外，IL23和IL27——来自IL-12家族的两种另外的异二聚体细胞因子——也调节TH1细胞应答，尽管它们具有不同的功能。还记载IL-23刺激CD4+T细胞产生IL-17的能力在自身免疫性炎症的发展和保持中具有显著的作用。
此外，WO 09/068627的实施例45表明，WO 09/068627的多肽(以及由此，通过延伸，本发明的抗-IL-23多肽)在银屑病的预防和治疗中也是有价值的(通过系统性/肠胃外施用或通过局部治疗，例如，施用乳膏或洗液(参见WO 09/068627的第328和331-332页))。
在另一方面，本发明涉及编码本发明的抗-IL-23多肽的核酸。所述核酸在本文中还称作“本发明的核酸”。
在另一方面，本发明涉及表达本发明的抗-IL-23多肽的宿主或宿主细胞；和/或包含本发明的核酸的宿主或宿主细胞。所述宿主或宿主细胞也可以通常如在WO 09/068627中所述(例如，参见第315-328页)。
本发明还涉及制备/表达本发明的抗-IL-23的方法。所述方法通常可以包括下述步骤：(i)在适当的宿主细胞或宿主生物体中或在另一个适当的表达系统中，表达编码本发明的抗-IL-23多肽的核酸，任选地接着进行：(ii)分离和/或纯化这样得到的本发明的抗-IL-23多肽。具体地，所述方法可以包括下述步骤：(i)在使得本发明所述的宿主表达和/或产生本发明的抗-IL-23多肽的条件下，培育和/或维持本发明的宿主，任选地接着进行：(ii)分离和/或纯化这样得到的本发明的抗-IL-23多肽。这些方法同样可以基本上如WO09/068627所述进行(例如，参见第315-328页)。
用于制备/表达本发明的抗-IL-23多肽的一个具体的方法记载在埃博灵克斯股份有限公司(Ablynx N.V.)名称为“Method for the production of domain antibodies”的国际申请中，其国际申请日为2010年4月30日。
本发明还涉及产品或组合物，所述产品或组合物含有或包含本发明的抗-IL-23多肽和/或至少一种本发明的核酸以及任选的此类组合物的一种或多种本身已知的其他组分，即取决于所述组合物的目的用途。例如，所述产品或组合物可以是药物组合物(如本文所述)、兽医用组合物或用于诊断用途的产品或组合物(也如本文所述)。所述产品或组合物也可以通常如WO 09/068627所述(例如，参见第329-337页)。
本发明还涉及本发明的抗-IL-23多肽或包含其的组合物在体外(例如，在体外或细胞测定中)或体内(例如，在单细胞或在多细胞生物体中，特别是在哺乳动物中，更特别是在人中，如处在与异二聚体细胞因子及其受体相关的疾病或病症的危险中或患有所述疾病或病症的人)调节(如WO 09/068627中定义)IL-23和/或IL-23介导的信号传导(如WO 09/068627中定义)(的方法或组合物)中的应用。
本发明还涉及用于在体外(例如，在体外或细胞测定中)或体内(例如，在单细胞或多细胞生物体中，特别是在哺乳动物中，更特别是在人中，如处在与IL-23和/或其受体相关的疾病或病症的危险中或患有所述疾病或病症的人)调节(如WO 09/068627中定义)IL-23和/或IL-23介导的信号传导(如WO 09/068627中定义)的方法，所述方法至少包括使IL-23与本发明的抗-IL-23多肽以适于调节IL-23和/或IL-23介导的信号传导的方式和量接触的步骤。
本发明还涉及本发明的抗-IL-23多肽在制备用于在体外(例如，在体外或细胞测定中)或体内(例如，在单细胞或多细胞生物体中，特别是在哺乳动物中，更特别是在人中，如处在与IL-23和/或IL-23介导的信号传导相关的疾病或病症的危险中或患有所述疾病或病症的人)调节(如WO 09/068627中定义)IL-23和/或IL-23介导的信号传导(如WO 09/068627中定义)的组合物(诸如，不限于，本文进一步所述的药物组合物或制剂)中的应用。
本发明还涉及本发明的抗-IL-23多肽(或包含其的组合物)，其用于调节由IL-23和/或其受体介导的信号传导。
本发明还涉及本发明的抗-IL-23多肽(或包含其的组合物)，其用于预防或治疗与IL-23相关的和/或与由IL-23介导的信号传导相关的疾病，诸如例如，炎症和炎性病症，如肠病(溃疡性结肠炎，局限性肠炎，IBD)，传染病，银屑病，癌症，自身免疫病(如MS)，结节病，移植排斥，囊性纤维化，哮喘，慢性阻塞性肺病，类风湿性关节炎，病毒感染，普通可变型免疫缺陷。
本发明还涉及用于预防或治疗与IL-23相关的和/或与由IL-23介导的信号传导相关的疾病的方法，所述疾病诸如例如炎症或炎性病症，如肠病(溃疡性结肠炎，局限性肠炎，IBD)，传染病，银屑病，癌症，自身免疫病(如MS)，结节病，移植排斥，囊性纤维化，哮喘，慢性阻塞性肺病，类风湿性关节炎，病毒感染，普通可变型免疫缺陷，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用预防或治疗活性量的本发明的抗-IL-23多肽(或包含其的组合物)。
现在，将通过下述非限制性的优选方面、实施例和附图来进一步描述本发明，其中：
-图1列出本文提及的氨基酸序列(SEQ ID NO:1-23，参见左列)。自左侧起第二列列出了参比SEQ ID NO的序列(如果其出现在之前的申请中，即，出现在WO 2009/068627，WO2010/142534或WO2011/135026中)；
-图2是列出了本文具体提及的一些氨基酸位置以及它们按照一些备用的编号系统(如Aho和IMGT)的编号的表格；
-图3显示本文所提及的氨基酸序列的比对；
-图4显示在实施例1中得到的数据点的两个对应的图，其中检测66份来自健康人受试者的血清样品和29份来自SLE患者的样品的与SEQ ID NO:1(参比)和SEQ ID NO:2和3(本发明)的结合。每幅图表示所检测的96份样品之一的结合水平。右侧图中和左侧图中显示的数据点是相同的；在右侧图中，用每份个体样品针对三种测试化合物(即分别为SEQ IDNO:1，SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3)中的每一种测量的数据点通过线条连接(由此，线条的下降给出这样的暗示：当引入本发明的突变和C端丙氨酸时，被现有的抗体结合的程度减小)；
-图5详细显示在实施例1中检测和图4中显示的来自SLE患者的10份代表性样品的现有抗体与SEQ ID NO:1(参比)和SEQ ID NO:2和3(本发明)的结合的数据；
-图6是表格，其列出图4中汇集的数据点的结合数据(分别地，3列给出标准化的现有抗体(“Pre-Ab”)结合水平(RU，在125)，2列给出与SEQ ID NO:1相比，现有抗体结合减少的百分数)。
实验部分
用于下述实验部分的人样品获自商业来源或获自人志愿者(在得到所有必需的同意和核准后)，并且按照应用法律和管理需要(包括但不限于，关于医学秘密和患者隐私的那些)使用。
在下述实验中，除非另外明确指明，在所用的样品(即，来自健康的志愿者，和SLE患者)中存在的现有抗体与测试的纳米抗体的结合使用ProteOn确定如下：
将纳米抗体捕获在人血清白蛋白上，并且使用ProteOn XPR36(Bio-RadLaboratories，Inc.)评价现有抗体对所捕获的纳米抗体的结合。使用PBS/Tween(磷酸缓冲的盐水，pH7.4，0.005％Tween20)作为运行缓冲液，并且实验在25℃进行。ProteOn GLC传感器芯片的配体泳道用EDC/NHS(流速30μl/min)活化，并且以10μg/ml(在ProteOn乙酸缓冲液pH4.5中)注入HSA(流速100μl/min)，以使得固定水平约为3200RU。固定后，表面用盐酸乙醇胺(流速30μl/min)灭活。将纳米抗体以45μl/min注入到HSA表面上达2分钟，以使得纳米抗体捕获水平约为600RU。将包含现有抗体的样品以14,000rpm离心2分钟，并且将上清以1:10稀释在PBS-Tween20(0.005％)中，然后以45μl/min注入2分钟，之后接着是400秒的解离步骤。每个循环后(即，在新纳米抗体捕获和血液样品注入步骤之前)，将HAS表面用以45μl/min的2分钟HCl(100mM)注入再生。传感图处理和数据分析用ProteOn Manager 3.1.0(Bio-Rad Laboratories，Inc.)进行。在通过减去1)纳米抗体-HAS解离和2)与参比配体泳道的非特异性结合的双重参比后，得到显示现有抗体结合的传感图。现有抗体的结合水平通过设置报告点为125秒(缔合结束后5秒)而确定。相对于在125秒参比纳米抗体的结合水平，而计算现有抗体结合减少的百分数。
实施例1：现有抗体与SEQ ID NO:1(参比)、SEQ ID NO:2(本发明)和SEQ ID NO:3 (本发明)的结合。
使用ProteOn，利用在实验部分的序言中所述的流程，检测SEQ ID NO:1(参比)、SEQ ID NO:2(本发明)和SEQ ID NO:3(本发明)的氨基酸序列与从66名人健康受试者和29名SLE患者得到的血清样品中存在的现有抗体的结合。检测的序列用人血清白蛋白捕获。
结果显示在图4中。图5详细显示了从12份代表性的SLE样品(即，取自29份检测的SLE样品)得到的结果。图6给出了图4中所示的数据。
结果显示，在大量从健康人志愿者得到的样品和来自SLE患者的样品中，与SEQ IDNO:1的化合物相比，SEQ ID NO:2和3的化合物表现出降低很多的与现有抗体的结合。
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Figure IDA0001643830560000571

Claims (7)

1.氨基酸序列为选自SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽。
2.氨基酸序列为SEQ ID NO:2的多肽。
3.氨基酸序列为SEQ ID NO:3的多肽。
4.包含根据权利要求1所述的多肽的组合物。
5.根据权利要求1所述的多肽在制备用于预防或治疗结肠炎或局限性肠炎的药物中的用途。
6.根据权利要求1所述的多肽在制备用于预防或治疗炎症性肠病的药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的多肽在制备用于预防或治疗银屑病、多发性硬化、移植排斥、哮喘或类风湿性关节炎的药物中的用途。
CN201680063284.6A 2015-10-30 2016-10-28 针对il-23的多肽 Active CN108350069B (zh)

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