JP7453206B2 - 改良された血清アルブミン結合剤 - Google Patents
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Description
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-74~76位のアミノ酸残基はモチーフSKNであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列は場合により、
-29A、29H、30T及び/又は31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、F29A、F29H、R30T、又はS31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように);及び/又は
-99G、101D、101E、101G、101H、102D、104A、104G及び/又は104Tから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、S99G、S101D、S101E、S101G、S101H、R102D、S104A、S104G及び/又はS104Tから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有し、
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-74~76位のアミノ酸残基はモチーフSKNであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列において:
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)、GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり;
該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-74~76位のアミノ酸残基はモチーフSKNであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列において、
-CDR1はアミノ酸配列GFTFRSFGMS(配列番号5)であり;及び
-CDR2はアミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3はアミノ酸配列GGSLSR(配列番号7)であり;
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-74~76位のアミノ酸残基はモチーフSKNであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、L、T、又はVから選択され;
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列において:
-CDR1はアミノ酸配列GFTFRSFGMS(配列番号5)であり;及び
-CDR2はアミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3はアミノ酸配列GGSLSR(配列番号7)であり;
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-74~76位のアミノ酸残基はモチーフSKNであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、N、又はSから選択され;
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸残基において:
-CDR1はアミノ酸配列GFTFRSFGMS(配列番号5)であり;及び
-CDR2はアミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3はアミノ酸配列GGSLSR(配列番号7)であり;
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-74~76位のアミノ酸残基はモチーフSKNであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G又はTから選択され、;
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列において:
-CDR1はアミノ酸配列GFTFRSFGMS(配列番号5)であり;及び
-CDR2はアミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3はアミノ酸配列GGSLSR(配列番号7)であり;
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列は、
-29A、29H、30T及び/又は31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、F29A、F29H、R30T、又はS31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように);及び/又は
-99G、101D、101E、101G、101H、又は102Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、S99G、S101D、S101E、S101G、S101H、又はR102Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有し、
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列は、
-29A、29H、30T及び/又は31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、F29A、F29H、R30T、又はS31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有し;
該アミノ酸配列は、
-99G、101D、101E、101G、101H、又は102Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、S99G、S101D、S101E、S101G、S101H、又はR102Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有し、
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列において、
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)、GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり;
CDR1が、GFTFRSFGMS(配列番号5)である場合、CDR2はGGSLSR(配列番号7)ではなく(逆も同様である)、
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列において、
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列: GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり;
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸残基は、
-29A、29H、30T及び/又は31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、F29A、F29H、R30T、又はS31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように);及び/又は
-99G、101D、101E、101G、101H、又は102Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、S99G、S101D、S101E、S101G、S101H、又はR102Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有し、
該アミノ酸配列において、
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)、GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり;
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列は、
-29A、29H、30T及び/又は31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、F29A、F29H、R30T、又はS31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有し;
該アミノ酸配列は、
-99G、101D、101E、101G、101H、又は102Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、S99G、S101D、S101E、S101G、S101H、又はR102Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有し、
該アミノ酸配列において、
-CDR1は、以下のアミノ酸配列: GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり;
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-16位のアミノ酸残基(Kabatによる)はG又はNであり;
-45位のアミノ酸残基(Kabatによる)はP又はLであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)はA、L、N、S、T、又はVから選択され、特にA、L又はTであり得;
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)はGであり;
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)はT、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)はS、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列は、
-GFTFTSFGMS(配列番号53)であるCDR1、SISGSGSDTL(配列番号6)であるCDR2、及びGGSLSR(配列番号7)であるCDR3
を含有し;
該アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V、L11V、R30T、及びS104Gの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V、L11V、R30T、及びS104Gの突然変異は考慮されない)
を有する。
-5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はVであり;
-16位のアミノ酸残基(Kabatによる)はG又はNであり;
-45位のアミノ酸残基(Kabatによる)はP又はLであり;
-89位のアミノ酸残基(Kabatによる)はA、L、N、S、T、又はVから選択され、特にA、L又はTであり得;
-104位のアミノ酸残基(Kabatによる)はGであり;
-110位のアミノ酸残基(Kabatによる)はT、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基(Kabatによる)はS、K又はQから選択され;
該アミノ酸配列は、
-GFTFTSFGMS(配列番号53)であるCDR1、SISGSGSDTL(配列番号6)であるCDR2、及びGGSLSR(配列番号7)であるCDR3
を含有し;
該アミノ酸配列は、
-配列番号50の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V、L11V、R30T、及びS104Gの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」(本明細書に定義されている通りであり、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V、L11V、R30T、及びS104Gの突然変異は考慮されない)
を有する。
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度;及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」
を有し、該アミノ酸配列において、89位のアミノ酸残基はA、N及びSから選択される(Kabatによる)。また、好ましくは、この態様によるアミノ酸配列において、(i)5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はL又はVであり(より好ましくはVであり);(ii)11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はL又はVであり(より好ましくはVであり);(iii)104位のアミノ酸残基(Kabatによる)はA、G、S若しくはTから選択され、特にSであり得るか、又はA、G若しくはTから選択され得(A、G及びTから選択される場合、特にTであり得る);(iv)110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;及び(v)112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択される。また、この態様によるアミノ酸配列は場合により、(i)29A、29H、30T及び/又は31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、F29A、F29H、R30T、又はS31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように);及び/又は(ii)99G、101D、101E、101G、101H、102D、104A、104G及び/又は104Tから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、S99G、S101D、S101E、S101G、S101H、R102D、S104A、S104G及び/又はS104Tから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有する。最も好ましくは、この態様によるアミノ酸配列において、(i)CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)、GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び(ii)CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び(iii)CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列である。1つの具体的な態様では、CDR1はGFTFRSFGMS(配列番号5)であり、CDR2はSISGSGSDTL(配列番号6)であり、CDR3はGGSLSR(配列番号7)である。また、89位のアミノ酸残基がA(又は代替的にはT)であるこの態様によるアミノ酸配列が特に好ましい。
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度;及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」
を有し、該アミノ酸配列において、104位のアミノ酸残基(Kabatによる)はG、T又はAから選択される。また、好ましくは、この態様によるアミノ酸配列において、(i)5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はL又はVであり(より好ましくはVであり);(ii)11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はL又はVであり(より好ましくはVであり);(iii)89位のアミノ酸残基(Kabatによる)はA、L、N、S、T若しくはVから選択され、特にL、V若しくはTから選択され得るか、又はA、S若しくはNから選択され得(A、S又はNから選択される場合、特にAであり得る);(iv)110位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、T、K又はQから選択され;及び(v)112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択される。また、この態様によるアミノ酸配列において、該アミノ酸配列は場合により、(i)29A、29H、30T及び/又は31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、F29A、F29H、R30T、又はS31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように);及び/又は(ii)99G、101D、101E、101G、101H、102D、104A、104G及び/又は104Tから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、S99G、S101D、S101E、S101G、S101H、R102D、S104A、S104G及び/又はS104Tから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有する。特に、それらは、配列番号1と比較して、S101D突然変異を含有し得る。最も好ましくは、この態様によるアミノ酸配列において、(i)CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)、GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び(ii)CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり;及び(iii)CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列である。1つの具体的な態様では、CDR1はGFTFRSFGMS(配列番号5)であり、CDR2はSISGSGSDTL(配列番号6)であり、CDR3はGGSLSR(配列番号7)である。また、89位のアミノ酸残基がT(又は代替的にはA)であるこの態様によるアミノ酸配列が特に好ましい。
-配列番号1の配列に対して少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列同一度;及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたった3、2、又は1個の「アミノ酸差異」
を有し;
該アミノ酸配列において、89位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、A、N及びSから選択され、好ましくはAであり、104位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、G、T又はAから選択され、好ましくはTである。また、好ましくは、この態様によるアミノ酸配列において、(i)5位のアミノ酸残基(Kabatによる)はL又はVであり(より好ましくはVであり);(ii)11位のアミノ酸残基(Kabatによる)はL又はVであり(より好ましくはVであり);(iii)110位のアミノ酸残基は、T、K、又はQから選択され;及び(iv)112位のアミノ酸残基(Kabatによる)は、S、K又はQから選択される。また、この態様によるアミノ酸配列において、該アミノ酸配列は場合により、(i)29A、29H、30T及び/又は31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、F29A、F29H、R30T、又はS31Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように);及び/又は(ii)99G、101D、101E、101G、101H、102D、104A、104G及び/又は104Tから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較して、それらが、S99G、S101D、S101E、S101G、S101H、R102D、S104A、S104G及び/又はS104Tから選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含有するように)を含有する。特に、それらは、配列番号1と比較して、S101D突然変異を含有し得る。最も好ましくは、この態様によるアミノ酸配列において、(i)CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)、GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び(ii)CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び(iii)CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列である。1つの具体的な態様では、CDR1はGFTFRSFGMS(配列番号5)であり、CDR2はSISGSGSDTL(配列番号6)であり、CDR3はGGSLSR(配列番号7)である。また、89位のアミノ酸残基がAであるか又は89位のアミノ酸残基がTであるこの態様によるアミノ酸配列が特に好ましい。
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)、GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり;
CDR1が、GFTFRSFGMS(配列番号5)である場合、CDR3はGGSLSR(配列番号7)ではなく(逆も同様である);該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)、GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり;
CDR1が、GFTFRSFGMS(配列番号5)である場合、CDR3はGGSLSR(配列番号7)ではなく(逆も同様である);該アミノ酸配列は、配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)及びGFTHRSFGMS(配列番号52)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)及びGGSLDR(配列番号56)から選択されるアミノ酸配列であり;
CDR1が、GFTFRSFGMS(配列番号5)である場合、CDR3はGGSLSR(配列番号7)ではなく(逆も同様である);該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)及びGFTHRSFGMS(配列番号52)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)及びGGSLDR(配列番号56)から選択されるアミノ酸配列であり;
CDR1が、GFTFRSFGMS(配列番号5)である場合、CDR3はGGSLSR(配列番号7)ではなく(逆も同様である);該アミノ酸配列は、配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、アミノ酸配列GFTHRSFGMS(配列番号52)であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLDR(配列番号56)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、アミノ酸配列GFTHRSFGMS(配列番号52)であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLDR(配列番号56)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、以下のアミノ酸配列: GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列: GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり;
該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTARSFGMS(配列番号51)、GFTHRSFGMS(配列番号52)、GFTFTSFGMS(配列番号53)及びGFTFRDFGMS(配列番号54)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり;
該アミノ酸配列は、配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-5位はVであり;及び
-11位はVであり;及び
-CDR1は、アミノ酸配列GFTFTSFGMS(配列番号53)であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり、好ましくはGGSLSR(配列番号7)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位及び11位におけるアミノ酸差異は考慮されず、CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-5位はVであり;及び
-11位はVであり;及び
-CDR1は、アミノ酸配列GFTFTSFGMS(配列番号53)であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり、好ましくはGGSLSR(配列番号7)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位及び11位におけるアミノ酸差異は考慮されず、CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-5位はVであり;及び
-11位はVであり;及び
-CDR1は、アミノ酸配列GFTFTSFGMS(配列番号53)であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号7)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位及び11位におけるアミノ酸差異は考慮されず、CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-5位はVであり;及び
-11位はVであり;及び
-CDR1は、アミノ酸配列GFTFTSFGMS(配列番号53)であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号7)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位及び11位におけるアミノ酸差異は考慮されず、CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-5位はVであり;及び
-11位はVであり;及び
-CDR1は、アミノ酸配列GFTFRDFGMS(配列番号54)であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり、好ましくはGGSLSR(配列番号7)又はGGSLER(配列番号57)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位及び11位におけるアミノ酸差異は考慮されず、CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-5位はVであり;及び
-11位はVであり;及び
-CDR1は、アミノ酸配列GFTFRDFGMS(配列番号54)であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)、GGGLSR(配列番号55)、GGSLDR(配列番号56)、GGSLER(配列番号57)、GGSLGR(配列番号58)、GGSLHR(配列番号59)及びGGSLSD(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列であり、好ましくはGGSLSR(配列番号7)又はGGSLER(配列番号57)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位及び11位におけるアミノ酸差異は考慮されず、CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-5位のアミノ酸残基はVであり;
-11位のアミノ酸残基はVであり;
-16位のアミノ酸残基はG又はNであり、好ましくはNであり;
-45位のアミノ酸残基はP又はLであり、好ましくはLであり;
-74~76位のアミノ酸残基はSKN又はAKTモチーフを形成し、好ましくはAKTモチーフを形成し;
-89位のアミノ酸残基はL、A又はTであり、好ましくはLであり;及び
-104位のアミノ酸残基はG又はTであり;
該アミノ酸配列は好ましくは、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDR及び上記に明記された位置における突然変異は考慮されない)。
-5位のアミノ酸残基はVであり;
-11位のアミノ酸残基はVであり;
-16位のアミノ酸残基はNであり;
-45位のアミノ酸残基はLであり;
-74~76位のアミノ酸残基はAKTモチーフを形成し;
-89位のアミノ酸残基はL、A又はTであり、好ましくはLであり;及び
-104位のアミノ酸残基はG又はTであり;
該アミノ酸配列は好ましくは、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDR及び上記に明記された位置における突然変異は考慮されない)。
-5位のアミノ酸残基はVであり;
-11位のアミノ酸残基はVであり;
-16位のアミノ酸残基はG又はNであり、好ましくはNであり;
-45位のアミノ酸残基はP又はLであり、好ましくはLであり;
-74~76位のアミノ酸残基はSKN又はAKTモチーフを形成し、好ましくはAKTモチーフを形成し;
-89位のアミノ酸残基はL、A又はTであり、好ましくはLであり;及び
-104位のアミノ酸残基はG又はTであり;
該アミノ酸配列は好ましくは、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDR及び上記に明記された位置における突然変異は考慮されない)。
-5位のアミノ酸残基はVであり;
-11位のアミノ酸残基はVであり;
-16位のアミノ酸残基はNであり;
-45位のアミノ酸残基はLであり;
-74~76位のアミノ酸残基はAKTモチーフを形成し;
-89位のアミノ酸残基はL、A又はTであり、好ましくはLであり;及び
-104位のアミノ酸残基はG又はTであり;
該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDR及び上記に明記された位置における突然変異は考慮されない)。
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)及びGFTFTSFGMS(配列番号53)から選択されるアミノ酸配列であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)及びGGSLER(配列番号57)から選択されるアミノ酸配列であり;
CDR1が、GFTFRSFGMS(配列番号5)である場合、CDR3はGGSLSR(配列番号7)ではなく(逆も同様である);該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、アミノ酸配列GFTFTSFGMS(配列番号53)であり;及び
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり;及び
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLER(配列番号57)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、以下のアミノ酸配列:GFTFRSFGMS(配列番号5)及びGFTFTSFGMS(配列番号53)から選択されるアミノ酸配列であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり;及び
-CDR3は、以下のアミノ酸配列:GGSLSR(配列番号7)及びGGSLER(配列番号57)から選択されるアミノ酸配列であり;
CDR1が、GFTFRSFGMS(配列番号5)である場合、CDR3はGGSLSR(配列番号7)ではなく(逆も同様である);該アミノ酸配列は、配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
-CDR1は、アミノ酸配列GFTFTSFGMS(配列番号53)であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり;及び
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLER(配列番号57)であり;
該アミノ酸配列は、配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(CDRにおけるアミノ酸差異は考慮されない)。
該アミノ酸配列は、(i)配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する。この態様によるアミノ酸配列においては、5位のアミノ酸残基はVであり、11位のアミノ酸残基はVである。また、89位は好ましくはT又はAであり、最も好ましくはTである。
該アミノ酸配列は、(i)配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する。この態様によるアミノ酸配列において、5位のアミノ酸残基はVであり、11位のアミノ酸残基はVである。また、89位は好ましくはT又はAであり、最も好ましくはTである。
-5位はVであり;
-11位はVであり;及び
-30位はTであり;
該アミノ酸配列は、(i)配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位、11位及び30位おける突然変異は考慮されない)。
-5位はVであり;及び
-11位はVであり;及び
-30位はTであり;及び
該アミノ酸配列は、(i)配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位、11位及び30位おける突然変異は考慮されない)。
-5位はVであり;及び
-11位はVであり;及び
-30位はTであり;及び
-89位はA、L、又はTであり;及び
-104位はGであり;及び
該アミノ酸配列は、(i)配列番号1の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位、11位、30位、89位、及び104位おける突然変異は考慮されない)。
-5位はVであり;及び
-11位はVであり;及び
-30位はTであり;及び
-89位はA、L、又はTであり;及び
-104位はGであり;及び
該アミノ酸配列は、(i)配列番号50の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えば5、4、3、2、1、又は0個のアミノ酸差異を有する(5位、11位、30位、89位、及び104位おける突然変異は考慮されない)。
(a)n=1及びX=Ala;
(b)n=2及び各X=Ala;
(c)n=3及び各X=Ala;
(d)n=2及び少なくとも1つのX=Ala(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(e)n=3及び少なくとも1つのX=Ala(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(f)n=3及び少なくとも2つのX=Ala(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(g)n=1及びX=Gly;
(h)n=2及び各X=Gly;
(i)n=3及び各X=Gly;
(j)n=2及び少なくとも1つのX=Gly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(k)n=3及び少なくとも1つのX=Gly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(l)n=3及び少なくとも2つのX=Gly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(m)n=2及び各X=Ala又はGly;
(n)n=3及び各X=Ala又はGly;
(o)n=3及び少なくとも1つのX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);又は
(p)n=3及び少なくとも2つのX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(a)、(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(m)及び(n)の態様が特に好ましく、n=1又は2である態様が好ましく、n=1である態様が特に好ましい。
-「免疫グロブリン単一可変ドメイン」という用語(「ISV」又は「ISVD」とも称される)は一般的に、別の可変ドメインとの相互作用を伴うことなく(例えば、慣用的な4本鎖モノクローナル抗体のVHドメインとVLドメインとの間に必要とされるようなVH/VL相互作用を伴わず)、機能的な抗原結合部位を形成することのできる免疫グロブリン可変ドメイン(これは、VH、VHH又はVLドメインを含む、重鎖又は軽鎖のドメインであり得る)を指すために使用される。ISVDの例は当業者には明らかであり、これには、例えばナノボディ(VHH、ヒト化VHH及び/又はラクダ化VH、例えばラクダ化ヒトVHを含む)、IgNAR、ドメイン、VHドメインであるか又はVHドメインに由来する(単一ドメイン)抗体(例えばdAb’s(商標))、及びVLドメインであるか又はVLドメインに由来する(単一ドメイン)抗体(例えばdAb’s(商標))が挙げられる。本明細書において特に明記されていない限り、重鎖可変ドメイン(例えばVHドメイン又はVHHドメイン)に基づいた及び/又はこれに由来するISVDが一般的に好ましい。最も好ましくは、本明細書において特に明記されていない限り、ISVDはナノボディであるだろう。
-少なくとも1つの(好ましくはたった1つの)本発明の血清アルブミン結合剤及び少なくとも1つの(例えば1つ、2つ又は3つの)治療用部分又は実体を含むか又は本質的にからなり(該血清アルブミン結合剤及び1つ以上の治療用部分若しくは実体は、場合により1つ以上の適切なリンカーを介して適切に連結されている);
-そのC末端に重鎖ISVD(ここでのC末端におけるISVDはC末端伸長(X)n(本明細書にさらに記載されているような)を有する)を有する、
タンパク質、ポリペプチド、又は他の化合物に関し;
-該タンパク質、ポリペプチド、又は他の化合物はまた、そのN末端に重鎖ISVDを有していてもよく、この場合、前記のN末端のISVD末端は好ましくは、1位にD又はE1Dを有する。
-1コピーの本発明の血清アルブミン結合剤及び治療標的に対する1つのISVD(好ましくはナノボディ);又は
-1コピーの本発明の血清アルブミン結合剤及び治療標的に対する2つのISVD(好ましくは2つのナノボディ)(該ISVDは同じでも異なっていてもよく、異なっている場合、同じ標的に対して、同じ標的上の異なるエピトープに対して、又は異なる治療標的に対して指向され得る);又は
-1コピーの本発明の血清アルブミン結合剤及び治療標的に対する3つのISVD(好ましくは3つのナノボディ)(該ISVDは同じでも異なっていてもよく、異なっている場合、同じ標的に対して、同じ標的上の異なるエピトープに対して、又は異なる治療標的に対して指向され得る)
を含み得る。
[Alb]-[治療用部分1]
[治療用部分1]-[Alb]-X(n)
[Alb]-[治療用部分1]-[治療用部分1]
[治療用部分1]-[治療用部分1]-[Alb]-X(n)
[治療用部分1]-[Alb]-[治療用部分1]
[Alb]-[治療用部分1]-[治療用部分2]
[治療用部分1]-[治療用部分2]-[Alb]-X(n)
[治療用部分1]-[Alb]-[治療用部分2]。
[Alb]-[治療用ISVD1]-X(n)
[治療用ISVD1]-[Alb]-X(n)
[Alb]-[治療用ISVD1]-[治療用ISVD1]-X(n)
[治療用ISVD1]-[治療用ISVD1]-[Alb]-X(n)
[治療用ISVD1]-[Alb]-[治療用ISVD1]-X(n)
[Alb]-[治療用ISVD1]-[治療用ISVD2]-X(n)
[治療用ISVD1]-[治療用ISVD2]-[Alb]-X(n)
[治療用ISVD1]-[Alb]-[治療用ISVD2]-X(n)。
-11位のアミノ酸残基は好ましくは、L又はVから選択され;及び
-89位のアミノ酸残基は好ましくは、T、V、又はLから適切に選択され;及び
-110位のアミノ酸残基は好ましくは、T、K、又はQから適切に選択され;及び
-112位のアミノ酸残基は好ましくは、S、K、又はQから適切に選択され;
よって、(i)89位はTであるか;又は(ii)89位はLであり、11位はVであるか;又は(iii)89位はLであり、110位はK若しくはQであるか;又は(iv)89位はLであり、112位はK若しくはQであるか;又は(v)89位はLであり、11位はVであり、110位はK若しくはQであるか;又は(vi)89位はLであり、11位はVであり、112位はK若しくはQであるか;又は(vii)11位はVであり、110位はK若しくはQであるか;又は(vii)11位はVであり、112位はK若しくはQである。
-89T;又は
-11Vと組合せた89L;又は
-110K又は110Qと組合せた89L;又は
-112K又は112Qと組合せた89L;又は
-11V及び110K又は110Qと組合せた89L;又は
-11V及び112K又は112Qと組合せた89L;又は
-110K又は110Qと組合せた11V;又は
-112K又は112Qと組合せた11V。
-11位のアミノ酸残基は好ましくは、L又はVから選択され;及び
-89位のアミノ酸残基はTであり;及び
-110位のアミノ酸残基は好ましくは、T、K、又はQから適切に選択され(好ましくはTであり);及び
-112位のアミノ酸残基は好ましくは、S、K、又はQから適切に選択され(好ましくはSである)。
-11位のアミノ酸残基はVであり;及び
-89位のアミノ酸残基はLであり;及び
-110位のアミノ酸残基は好ましくは、T、K、又はQから適切に選択され;及び
-112位のアミノ酸残基は好ましくは、S、K、又はQから適切に選択される。
-89Lと組合せた11V;又は
-110K又は110Qと組合せた11V;
-112K又は112Qと組合せた11V;
-89L及び110K又は110Qと組合せた11V;又は
-89L及び112K又は112Qと組合せた11V。
-11Vと組合せた89L;又は
-110K又は110Qと組合せた89L;又は
-112K又は112Qと組合せた89L;又は
-11V及び110K又は110Qと組合せた89L;又は
-11V及び112K又は112Qと組合せた89L。
-11Vと組合せた110K又は110Q;又は
-89Lと組合せた110K又は110Q;又は
-11V及び89Lと組合せた110K又は110Q。
-11Vと組合せた112K又は112Q;又は
-89Lと組合せた112K又は112Q;又は
-11V及び89Lと組合せた112K又は112Q。
以下の実験部に使用されたヒト試料は、業者又はヒト試験志願者(全ての必要とされる同意及び承認が得られた後)のいずれかから得て、これを適用可能な法律的及び規制的必要条件(医療上の秘匿及び患者のプライバシーに関する必要条件を含むがこれらに限定されない)に従って使用した。
基準A(配列番号119)、C末端アラニンを有する基準A、及び本発明の3つの変異体(すなわち、それぞれ[基準A+L11V+V89T+C末端アラニン]、[基準A+L11V+V89T+T110K+C末端アラニン]、及び[基準A+L11V+V89T+S104T+C末端アラニン])(全てN末端HIS6タグを備えている)を、96個の血清試料(68個は、ヒトの健康な被験者からのものであり、17個は、C末端アラニンの存在下でさえ結合することのできる既存抗体をその血清が含有している健康なヒト試験志願者からのものであり、11個はSLE患者からのものである)に存在する既存抗体による結合について試験した。該化合物を、固定されたヒト血清アルブミンを使用して捕捉し、結合を、この実験部の序文に示されたプロトコールに従ってProteOnを使用して測定した。
基準A(配列番号119)、C末端アラニンを有する基準A、及び本発明の3つの変異体(すなわち、それぞれ[基準A+L11V+V89A+C末端アラニン]、[基準A+L11V+V89A+T110K+C末端アラニン]、及び[基準A+L11V+V89L+S104G+C末端アラニン](全てN末端HIS6タグを備えている)を、96個の血清試料(68個は、ヒトの健康な被験者からのものであり、17個は、C末端アラニンの存在下でさえ結合することのできる既存抗体をその血清が含有している健康なヒト試験志願者からのものであり、11個はSLE患者からのものである)に存在する既存抗体による結合について試験した。該化合物を、固定されたヒト血清アルブミンを使用して捕捉し、結合を、この実験部の序文に示されたプロトコールに従ってProteOnを使用して測定した。
基準A(配列番号119)、C末端アラニンを有する基準A、及び本発明の3つの変異体(すなわち、それぞれ[基準A+L11V+V89A+S101G+C末端アラニン]、[基準A+L11V+V89A+S104A+C末端アラニン]、及び[基準A+L11V+V89L+S101E+C末端アラニン](全てN末端HIS6タグを備えている)を、96個の血清試料(68個は、ヒトの健康な被験者からのものであり、17個は、C末端アラニンの存在下でさえ結合することのできる既存抗体をその血清が含有している健康なヒト試験志願者からのものであり、11個はSLE患者からのものである)に存在する既存抗体による結合について試験した。該化合物を、固定されたヒト血清アルブミンを使用して捕捉し、結合を、この実験部の序文に示されたプロトコールに従ってProteOnを使用して測定した。
基準A(配列番号119)、C末端アラニンを有する基準A、及び本発明の3つの変異体(すなわち、それぞれ[基準A+L11V+R30T+V89L+C末端アラニン]、[基準A+L11V+S31D+V89L+C末端アラニン]、及び[基準A+L11V+V89S+C末端アラニン](全てN末端HIS6タグを備えている)を、96個の血清試料(68個は、ヒトの健康な被験者からのものであり、17個は、C末端アラニンの存在下でさえ結合することのできる既存抗体をその血清が含有している健康なヒト試験志願者からのものであり、11個はSLE患者からのものである)に存在する既存抗体による結合について試験した。該化合物を、固定されたヒト血清アルブミンを使用して捕捉し、結合を、この実験部の序文に示されたプロトコールに従ってProteOnを使用して測定した。
基準A(配列番号119)、C末端アラニンを有する基準A、及び本発明の3つの変異体(すなわち、それぞれ[基準A+L11V+V89N+C末端アラニン]、[基準A+L11V+V89N+T110K+C末端アラニン]、及び[基準A+L11V+V89S+T110K+C末端アラニン](全てN末端HIS6タグを備えている)を、96個の血清試料(69個は、ヒトの健康な被験者からのものであり、17個は、C末端アラニンの存在下でさえ結合することのできる既存抗体をその血清が含有している健康なヒト試験志願者からのものであり、10個はSLE患者からのものである)に存在する既存抗体による結合について試験した。該化合物を、固定されたヒト血清アルブミンを使用して捕捉し、結合を、この実験部の序文に示されたプロトコールに従ってProteOnを使用して測定した。
基準A(配列番号119)、C末端アラニンを有する基準A、及び本発明の3つの変異体(すなわち、それぞれ[基準A+L11V+V89L+S101H+C末端アラニン]、[基準A+L11V+V89L+R102D+C末端アラニン]、及び[基準A+L11V+C末端アラニン](全てN末端HIS6タグを備えている)を、96個の血清試料(69個は、ヒトの健康な被験者からのものであり、17個は、C末端アラニンの存在下でさえ結合することのできる既存抗体をその血清が含有している健康なヒト試験志願者からのものであり、10個はSLE患者からのものである)に存在する既存抗体による結合について試験した。該化合物を、固定されたヒト血清アルブミンを使用して捕捉し、結合を、この実験部の序文に示されたプロトコールに従ってProteOnを使用して測定した。
それぞれ、モルモット血清アルブミン、ラット血清アルブミン、マウス血清アルブミン、カニクイザル血清アルブミン、及びヒト血清アルブミンへの結合についていくつかの代表的な血清アルブミン結合剤(全て5位にV及び11位にVを有する)について得られた動態結合データ(会合速度、解離速度、及び親和性)を、ProteOnを使用して決定した。配列番号245の配列を基準として使用した。結果が図25に示され、これは、それぞれ30位にS、T及びRを有する試験されたアルブミン結合剤が、使用された様々な哺乳動物血清アルブミンに対して同等な親和性(KD値で表現される)を有していたことを示す(すなわち、モルモット血清アルブミンに対する結合に関して同等、ラット血清アルブミンに対する結合に関して同等など)。
Claims (14)
- 血清アルブミンに結合することのできる免疫グロブリン単一可変ドメインであって、5位のアミノ酸残基がVであり、11位のアミノ酸残基がVであり、アミノ酸の位置は、Kabatの番号付けにより示され、
配列番号1の配列に対して7以下のアミノ酸差異を有し、存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されず、そして該免疫グロブリン単一可変ドメインは、配列番号1の免疫グロブリン単一可変ドメインと比べて干渉因子による結合が低減しており、そして
CDR1が、アミノ酸配列GFTFSSFGMS(配列番号120)であり;及び
CDR2が、アミノ酸配列SISGSGSDTL(配列番号6)であり; 及び
CDR3が、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号7)である、免疫グロブリン単一可変ドメイン。 - 89位のアミノ酸残基が、T、A又はLから選択され、アミノ酸の位置は、Kabatの番号付けにより示される、請求項1記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
- CDR3がGGSLSR(配列番号7)であり、104位がG又はTであり、アミノ酸の位置は、Kabatの番号付けにより示される、請求項1又は2記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
- -16位のアミノ酸残基がG又はNであり;
-45位のアミノ酸残基がP又はLであり;
-74~76位のアミノ酸残基がSKN又はAKTモチーフを形成し;
-89位のアミノ酸残基がL、A又はTであり;及び
-104位のアミノ酸残基がG又はTであり、アミノ酸の位置は、Kabatの番号付けにより示される、請求項1記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。 - 血清アルブミンに結合することのできる免疫グロブリン単一可変ドメインである請求項1記載の免疫グロブリン単一可変ドメインであって、
-74~76位のアミノ酸残基が、モチーフSKNであり;
-89位のアミノ酸残基が、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され;
-104位のアミノ酸残基が、A、G、S若しくはTから選択され;
-110位のアミノ酸残基が、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基が、S、K又はQから選択され;
アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下の「アミノ酸差異」(存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有し、アミノ酸の位置は、Kabatの番号付けにより示される、免疫グロブリン単一可変ドメイン。 - 血清アルブミンに結合することのできる免疫グロブリン単一可変ドメインである請求項1記載の免疫グロブリン単一可変ドメインであって、
-74~76位のアミノ酸残基が、モチーフSKNであり;
-89位のアミノ酸残基が、A、L、N、S、T、若しくはVから選択され;
-104位のアミノ酸残基が、A、G、S若しくはTから選択され;
-110位のアミノ酸残基が、T、K又はQから選択され;
-112位のアミノ酸残基が、S、K又はQから選択され;
アミノ酸配列は、
-配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一度(存在し得るあらゆるC末端伸長並びにL5V及びL11Vの突然変異は、配列同一度の決定のために考慮されない);及び/又は
-配列番号1の配列に対して7以下の「アミノ酸差異」(存在し得るC末端伸長は全く考慮されず、L5V及びL11Vの突然変異は考慮されない)
を有し、アミノ酸の位置は、Kabatの番号付けにより示される、免疫グロブリン単一可変ドメイン。 - 請求項1~6のいずれか記載の少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、タンパク質、ポリペプチド、又は他の構築物、化合物、分子、若しくは化学実体。
- 少なくとも1つの治療用部分又は実体を含む、請求項7記載のタンパク質、ポリペプチド、又は他の構築物、化合物、分子、若しくは化学実体。
- 融合タンパク質である請求項7又は8記載のタンパク質、ポリペプチド、又は他の構築物、化合物、分子、若しくは化学実体。
- 請求項7~9のいずれか記載のタンパク質、ポリペプチド、又は他の構築物、化合物、分子、若しくは化学実体を含む、医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン、又は請求項7~9のいずれか記載のタンパク質、ポリペプチド、又は他の構築物をコードする、核酸。
- 請求項11記載の核酸を含む、非ヒト宿主又は宿主細胞。
- 請求項1~6のいずれか記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン、又は請求項7~9のいずれか記載のタンパク質、ポリペプチド、又は他の構築物、化合物、分子又は化学実体を調製する方法であって、宿主細胞が、該免疫グロブリン単一可変ドメイン、又はタンパク質、ポリペプチド、又は他の構築物を産生又は発現できる条件下で宿主細胞を培養又は維持する工程、及び産生された該免疫グロブリン単一可変ドメイン、又は該タンパク質、ポリペプチド、又は他の構築物を単離する工程を含む、方法。
- 医薬としての使用のための、請求項7~9のいずれか記載のタンパク質、ポリペプチド、又は他の構築物、化合物、分子又は化学実体、又は請求項10記載の医薬組成物。
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