JP2022028961A - アペリンポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月10日に出願された米国仮特許出願第62/010,322号の利益を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に援用する。
al.,Heart,96:1011-1016,2010)。アペリン循環濃度は一過性のものであり、アペリン-13は5分未満という短い血漿半減期を有することから、心血管作用は短期的なものである。
したがって、野生型アペリンポリペプチドの効力を保持しつつ、安定性の向上した新しいアペリン類似体が当該技術分野において求められている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
アミノ酸配列:
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10GX11X12X13X14(配列番号717)を含み、配列中、
X1は、R、E、[hArg]であるか、または不在であり、
X2は、[r]、R、E、[hArg]であるか、または不在であり、
X3は、Q、[q]または[BLeu]であり、
X4は、[hArg]、[NMeArg]、R、Eまたは[r]であり、
X5は、Pまたは[aMePro]であり、
X6は、R、E、[r]、[hArg]または[NMeArg]であり、
X7は、L、[aMeLeu]、[BLeu]、[NMeLeu]または[Cha]であり、
X8は、S、[BhSer]または[NhSerG]であり、X9は、HまたはYであり、
X10は、Kまたは[NLysG]であり、
X11は、P、[Oic]、[aMePro]または[Pip]であり、
X12は、[Nle]、[rNle]または[pI-Phe]であり、
X13は、P、[BhPro]、[aMePro]または[Aib]であり、
X14は、F、[D-BhPhe]、[4-Cl-F]、[D-4ClF]または[D-Bip]である、単離ポリペプチド。
(項目2)
前記ポリペプチドのアミノ末端がアセチル化されている、項目1に記載の単離ポリペプチド。
(項目3)
所望により結合リンカーを介して、C1~C25飽和または不飽和脂肪族アシル基に結合した、項目1に記載の単離ポリペプチド。
(項目4)
前記脂肪族アシル基が、トリデカノイル、ブタノイル、ヘキサノイル、ヘキサデカノイル、ブタンジオイル、オクタンジオイルまたはデカンジオイルである、項目3に記載の単離ポリペプチド。
(項目5)
前記脂肪族アシル基が、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイルまたはオクタデカンジオイルである、項目3に記載の単離ポリペプチド。
(項目6)
前記結合リンカーが、Aeea、Aeea-Aeea、γGlu-Aeea、γGlu-Aeea-AeeaまたはγGluを含む、項目3に記載の単離ポリペプチド。
(項目7)
所望により結合リンカーを介して、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマーに結合した、項目1に記載の単離ポリペプチド。
(項目8)
前記PEGポリマーが、5kDa、10kDaまたは20kDaのPEGポリマーである、項目7に記載の単離ポリペプチド。
(項目9)
前記結合リンカーが3-メルカプトプロパン酸を含む、項目7に記載の単離ポリペプチド。
(項目10)
所望により結合リンカーを介して、免疫グロブリンまたは免疫グロブリンFcドメインに結合した、項目1に記載の単離ポリペプチド。
(項目11)
前記結合リンカーがペプチジルリンカーである、項目10に記載の単離ポリペプチド。(項目12)
前記結合リンカーが非ペプチジルリンカーである、項目10に記載の単離ポリペプチド。
(項目13)
前記非ペプチジルリンカーがPEGポリマーを含む、項目12に記載の単離ポリペプチド。
(項目14)
X7が[NMeLeu]であり、X12が[pI-Phe]であり、X14が[D-Bip]である、項目1に記載の単離ポリペプチド。
(項目15)
X1が[hArg]であり、X2が[hArg]であり、X3がQであり、X4が[hArg]であり、X5がPである、項目1に記載の単離ポリペプチド。
(項目16)
X6及びX7が[NMeArg]と[aMeLeu]、[hArg]と[BLeu]または[hArg]と[aMeLeu]である、項目1に記載の単離ポリペプチド。
(項目17)
X13が[BhPro]、[aMePro]または[Aib]であり、X14が[D-BhPhe]または[4-Cl-F]である、項目1に記載の単離ポリペプチド。
(項目18)
配列番号8~11、16、17、31、32、45、53、60、68、69~71、92、112、114、119、120、221、228、237、263、286、287、362、373、376、379、382、388、412、416、460、468、482、483、485、491、498、499、500、502、505、514、519、526、531、534、544、552、554、560及び571から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の単離ポリペプチド。
(項目19)
次式:
X1X2X3X4
(式中、X1は、脂肪族アシル基であり、
X2は、γGluであるか、または不在であり、
X3は、スペーサー部分基であるか、または不在であり、
X4は、アペリンポリペプチドであり、前記アペリンポリペプチドは、少なくとも1つのD-アミノ酸、β-アミノ酸、N-メチルアミノ酸、α-メチルアミノ酸、非標準アミノ酸または非標準アミノ酸のD-若しくはβ-型を含む。)
に従う構造を含む、単離ポリペプチド。
(項目20)
X2がγGluである、項目19に記載の単離ポリペプチド。
(項目21)
前記脂肪族アシル基がC1~C25脂肪族アシル基である、項目19に記載の単離ポリペプチド。
(項目22)
前記脂肪族アシル基が、ブタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、オクタデカンジオイル、オクタンジオイル、デカンジオイル、ドデカンジオイル、ヘキサンジオイル、ブタンジオイル、テトラデカンジオイルまたはヘキサデカンジオイルである、項目21に記載の単離ポリペプチド。
(項目23)
X3が、Aeea、Aeea-Aeea、γGlu-Aeea、γGlu-Aeea-AeeaまたはγGluから選択されるスペーサー部分基である、項目19に記載の単離ポリペプチド。
(項目24)
X1がオクタデカンジオイル、ヘプタデカノイル、トリデカノイル、ブタノイル、ヘキサノイル、ヘキサデカノイル、ブタンジオイル、オクタンジオイルまたはデカンジオイルであり、X2がγ-Gluであるか、または不在であり、X3がAeea、Aeea-Aeeaであるか、または不在である、項目19に記載の単離ポリペプチド。
(項目25)
前記アペリンポリペプチドが少なくとも12アミノ酸長である、項目19に記載の単離ポリペプチド。
(項目26)
前記アペリンポリペプチドが少なくとも1つの非標準アミノ酸置換を有する、項目19に記載の単離ポリペプチド。
(項目27)
前記アペリンポリペプチドが2、3、4、5、6、7、8または9個の非標準アミノ酸を有する、項目26に記載の単離ポリペプチド。
(項目28)
前記D-アミノ酸、前記β-アミノ酸、前記N-メチルアミノ酸、前記α-アミノ酸、前記非標準アミノ酸または前記非標準アミノ酸の前記D-若しくはβ-型が、完全長アペリン(配列番号2)、アペリン65~77(配列番号3)、アペリン65~77(アペリン-13)(配列番号4)、アペリン(配列番号5)または完全長アペリンの断片中の標準アミノ酸に代わって用いられる、項目19に記載の単離ポリペプチド。
(項目29)
配列番号7~714の任意の配列群から選択されるアミノ酸配列を有する単離ポリペプチド。
(項目30)
アミノ酸配列:
Z1Z2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17(配列番号769)を含み、
配列中、
Z1は、アシル基であり、
Z2は、結合リンカーを含むか、または不在であり、
X1は、O、K、[D-Orn]、[k]、[BLys]、[D-BLys]、[BhLys]若しくは[D-BhLys]であるか、または不在であり、
X2は、F、[BhPhe]、[BPhe]であるか、または不在であり、
X3は、R、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]、[BhArg]であるか、または不在であり、
X4は、R、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]、[BhArg]であるか、または不在であり、
X5は、Q、L、N、[q]、[l]、[PE]、[BhGln]、[BhAsn]、[aMeLeu]、[aMeGln]、[BLeu]または[BhLeu]であり、
X6は、R、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]または[BhArg]であり、
X7は、P、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[aMePro]、[Oic]、[rPro]または[Pip]であり、
X8は、R、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]または[BhArg]であり、
X9は、L、[Cha]、[NMeCha]、[rCha]、[rLeu]、[NMeLeu]、[aMeLeu]、[BLeu]または[BhLeu]であり、
X10は、S、[aMeSer]、[BhSer]、[rSer]、[Sar]または[bAla]であり、
X11は、H、A、V、L、Y、[Deg]、[Tle]、[NMeVal]または[bAla]であり、
X12は、K、[NMeLys]、[BhLys]、[BLys]または[bAla]であり、
X13は、G、[Sar]、[Aib]または[bAla]であり、
X14は、P、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[aMePro]、[Oic]、[Idc]、[rPro]または[Pip]であり、
X15は、M、L、V、I、[Met(O)]、[Nle]、[Nva]または[pI-Phe]であり、
X16は、P、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[aMePro]、[Oic]、[Idc]、[rPro]または[Pip]であり、
X17は、F、[Tic]、[D-Tic]、[Tiq]、[D-Tiq]、[4-Cl-F]、[pI-Phe]、[D-4FF]、[D-4ClF]、[D-4IF]、[Idc]、[Aic]、[Oic]、[D-Igl]、[f]、[D-1Nal]、[D-2Nal]、[1-Nal]、[2-Nal]若しくは[D-Bip]であるか、または不在である、単離ポリペプチド。
(項目31)
Z1が、C1~C25飽和または不飽和脂肪族アシル基である、項目30に記載の単離ポリペプチド。
(項目32)
Z1が、アセチル、オクタノイル(Oct)、デカノイル(Dec)、ドデカノイル(DDA)、トリデカノイル(TDA)、テトラデカノイル(ミリストイル)、ペンタデカノイル(PDA)、ヘキサデカノイル(パルミトイル)、ヘプタデカノイル(HDA)、オクタデカノイル(ステアロイル)、オクタデカンジオイル(ODDA)または前記ポリペプチドの半減期を延長するために組み込まれる任意の脂肪族アシル基若しくは親油基である、項目30に記載の単離ポリペプチド。
(項目33)
Z1が、5kDa、10kDa、20kDaのPEGポリマー、または前記ポリペプチドの半減期を延長するために組み込まれる任意の他のPEGポリマーである、項目30に記載の単離ポリペプチド。
(項目34)
Z2がAeea、γ-グルタミン酸またはこれらの組み合わせを含む結合リンカーである、項目30に記載の単離ポリペプチド。
(項目35)
前記Z2の結合リンカーが不在である、項目30に記載の単離ポリペプチド。
(項目36)
野生型アペリン13(配列番号4)またはピログルタミン酸化野生型アペリン-13(配列番号6)と比較して安定性が向上した、項目1~35のいずれか一項に記載の単離ポリペプチド。
(項目37)
項目1~36のいずれか一項に記載の単離ポリペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目38)
治療を必要とする対象の心血管病態を治療するための方法であって、項目1~36のいずれか一項に記載の単離ポリペプチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目39)
心血管病態を有する対象の心収縮性を改善する方法であって、項目1~36のいずれか一項に記載のポリペプチドを前記対象に投与することを含み、前記対象の心収縮性が投与後に改善する、前記方法。
(項目40)
dP/dtmax及び/または駆出率が前記ポリペプチドの投与後に前記対象にて増加する、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
収縮期または拡張期機能が前記ポリペプチドの投与後に前記対象にて改善する、項目38または39に記載の方法。
(項目42)
心血管病態を有する対象の駆出率を増加させる方法であって、項目1~36のいずれか一項に記載のポリペプチドを前記対象に投与することを含み、前記駆出率が前記ポリペプチドの投与後に増加する、前記方法。
(項目43)
前記心血管病態が心不全である、項目38~42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記心不全が駆出率の低下した心不全である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記心不全が駆出率の保持された心不全である、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記心不全が慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、項目43に記載の方法。
(項目47)
前記心不全が急性心不全である、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記心血管病態が高血圧である、項目38~42のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
治療を必要とする対象の心血管病態を治療する薬剤の調製のための項目1~36のいずれか一項に記載の単離ポリペプチドの使用。
(項目50)
心血管病態を有する対象の心収縮性を改善する薬剤の調製のための項目1~36のいずれか一項に記載の単離ポリペプチドの使用であって、前記薬剤により前記対象の心収縮性が投与後に改善する、前記使用。
(項目51)
前記薬剤により前記対象のdP/dtmax及び/または駆出率が投与後に増加する、項目49または50に記載の使用。
(項目52)
前記薬剤により前記対象の収縮期または拡張期機能が投与後に改善する、項目49または50に記載の使用。
(項目53)
心血管病態を有する対象の駆出率を増加させる薬剤の調製のための項目1~36のいずれか一項に記載の単離ポリペプチドの使用であって、前記薬剤により前記対象の駆出率が投与後に増加する、前記使用。
(項目54)
前記心血管病態が心不全である、項目49~53のいずれか一項に記載の使用。
(項目55)
前記心不全が駆出率の低下した心不全である、項目54に記載の使用。
(項目56)
前記心不全が駆出率の保持された心不全である、項目54に記載の使用。
(項目57)
前記心不全が慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、項目54に記載の使用。
(項目58)
前記心不全が急性心不全である、項目54に記載の使用。
(項目59)
前記心血管病態が高血圧である、項目49~53のいずれか一項に記載の使用。
(項目60)
治療を必要とする対象の心血管病態を治療するための方法における使用のための項目1~36のいずれか一項に記載の単離ポリペプチド。
(項目61)
心血管病態を有する対象の心収縮性を改善するための方法における使用のための項目1~36のいずれか一項に記載の単離ポリペプチドであって、前記対象の前記心収縮性が前記ポリペプチドの投与後に改善する、前記単離ポリペプチド。
(項目62)
dP/dtmax及び/または駆出率が前記ポリペプチドの投与後に前記対象にて増加する、項目60または61に記載の単離ポリペプチド。
(項目63)
収縮期または拡張期機能が前記ポリペプチドの投与後に前記対象にて改善する、項目60または61に記載の単離ポリペプチド。
(項目64)
心血管病態を有する対象の駆出率を増加させるための方法における使用のための項目1~36のいずれか一項に記載の単離ポリペプチドであって、前記対象の前記駆出率が前記ポリペプチドの投与後に増加する、前記単離ポリペプチド。
(項目65)
前記心血管病態が心不全である、項目60~64のいずれか一項に記載の単離ポリペプチド。
(項目66)
前記心不全が駆出率の低下した心不全である、項目65に記載の単離ポリペプチド。
(項目67)
前記心不全が駆出率の保持された心不全である、項目65に記載の単離ポリペプチド。(項目68)
前記心不全が慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、項目65に記載の単離ポリペプチド。
(項目69)
前記心不全が急性心不全である、項目65に記載の単離ポリペプチド。
(項目70)
前記心血管病態が高血圧である、項目60~64のいずれか一項に記載の単離ポリペプチド。
Nx1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17(配列番号1)の配列を含み、配列中、
Nは、伸長部、結合リンカー、または野生型アペリン-13(配列番号4)と比較して安定性を改善することができる任意の部分(例えば、アセチル基、γ-gluまたは脂質)であり、
x1は、不在であるか、塩基性若しくは極性アミノ酸残基であるか、または結合リンカーの一部を含み、
x2は、不在であるか、非官能性若しくは疎水性アミノ酸残基であるか、または結合リンカーの一部を含み、
x3は、不在であるか、塩基性若しくは極性アミノ酸残基であるか、または結合リンカーの一部を含み、
x4は、不在であるか、塩基性若しくは極性アミノ酸残基であるか、または結合リンカーの一部を含み、
x5は、不在であるか、または非官能性、疎水性若しくは極性残基(例えば、pE、Q、Cit、L、V、G、HまたはP)であるか、または結合リンカーの一部を含み、
x6は、不在であるか、または極性若しくは塩基性残基(例えば、KまたはCit、R、NMeArgまたはhArg)であり、
x7は、非官能性または疎水性残基(例えば、P、OicまたはG)であり、
x8は、塩基性または極性残基(例えば、Q、Cit、R、NMeArgまたはhArg)であり、
x9は、非官能性または疎水性残基(例えば、V、Iまたは好ましくはL、NMeLeuまたはCha)であり、
x10は、非官能性、極性若しくは疎水性残基であるか、または結合リンカーの一部を含み(例えば、S、F及び4F-Phe)、
x11は、非官能性、極性、塩基性若しくは疎水性残基であるか、または結合リンカーの一部を含み、
x12は、非官能性、疎水性、極性または塩基性残基であり、
x13は、非官能性または芳香族残基(例えば、G)であり、
x14は、非官能性または親水性残基(例えば、P及びOic)であり、
x15は、非官能性、極性または疎水性残基(例えば、脂肪族、芳香族、疎水性残基)であり、
x16は、非官能性または疎水性残基(例えば、F、4I-Phe、4Cl-Phe、Bip、P、Oic)であり、
x17は、不在であるか、または疎水性残基(例えば、芳香族残基)である。
X1は、R、E、[hArg]であるか、または不在であり、
X2は、[r]、R、E、[hArg]であるか、または不在であり、
X3は、Q、[q]または[BLeu]であり、
X4は、[hArg]、[NMeArg]、R、Eまたは[r]であり、
X5は、Pまたは[aMePro]であり、
X6は、R、E、[r]、[hArg]または[NMeArg]であり、
X7は、L、[aMeLeu]、[BLeu]、[NMeLeu]または[Cha]であり、
X8は、S、[BhSer]または[NhSerG]であり、
X9は、HまたはYであり、
X10は、Kまたは[NLysG]であり、
X11は、P、[Oic]、[aMePro]または[Pip]であり、X12は、[Nle]、[rNle]または[pI-Phe]であり、
X13は、P、[BhPro]、[aMePro]または[Aib]であり、
X14は、F、[D-BhPhe]、[4-Cl-F]、[D-4ClF]または[D-Bip]である。
Ac-X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17(配列番号718)を含み、配列中、X1はOまたは[BhLys]であり、X2はF、[BhPhe]または[Bphe]であり、X3は[hArg]、[NmeArg]または[BhArg]であり、X4は[hArg]、[NmeArg]または[BhArg]であり、X5はQ、[BhGln]、[BhAsn]または[BhLeu]であり、X6は[hArg]、[NmeArg]または[BhArg]であり、X7はP、[Sar]、[Aib]、[BhPro]または[Pip]であり、X8は[hArg]、[NmeArg]または[BhArg]であり、X9は[Cha]または[BhLeu]であり、X10はS、[BhSer]、[Sar]または[bAla]であり、X11はH、[NmeVal]または[bAla]であり、X12はK、[NmeLys]、[BhLys]、[Blys]または[bAla]であり、X13はG、[Sar]、[Aib]または[bAla]であり、X14は[Oic]、[Aib]、[Sar]、[bAla]、[BhPro]または[Pip]であり、X15は[Nle]または[bAla]であり、X16はP、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[bAla]、[Pip]、[D-1Nal]または[D-2Nal]であり、X17は[4-Cl-F]、[Bh-Phe]または[Bphe]である。このような実施形態において、修飾アペリンポリペプチドは、以下の表3に列挙するペプチドのうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含み得る。
疎水性:ノルロイシン(NorまたはNle)、Met、Ala、Val、Leu、Ile
中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
酸性:Asp、Glu
塩基性:His、Lys、Arg
鎖配向性に影響する残基:Gly、Pro、及び
芳香族:Trp、Tyr、Phe
et al.,J.Med.Chem.,39:3814-3819,1996を参照されたい。
ed.,pp.335-361,1973;Merrifield,J.Am.Chem.Soc.85:2149,1963;Davis et al.,Biochem.Intl.10:394-414,1985;Stewart and Young、Solid Phase Peptide Synthesis,1969;米国特許第3,941,763号;Finn et al.,The Proteins,3rd ed.,2:105-253,1976;ならびにErickson et al.,The Proteins,3rd ed.,2:257-527,1976;“Protecting Groups in Organic Synthesis”,3rd ed.,T.W.Greene and P.G.M.Wuts Ed.,John Wiley&Sons,Inc.,1999;NovaBiochem Catalog,2000;“Synthetic Peptides,A User’s Guide”、G.A.Grant Ed.,W.H.Freeman&Company,New York,N.Y.,1992;“Advanced Chemtech Handbook
of Combinatorial&Solid Phase Organic Chemistry”、W.D.Bennet、J.W.Christensen、L.K.Hamaker、M.L.Peterson、M.R.Rhodes and H.H.Saneii Ed.,Advanced Chemtech,1998;“Principles of Peptide Synthesis”,2nd ed.,M.Bodanszky Ed.,Springer-Verlag,1993;“The Practice of Peptide Synthesis”,2nd ed.,M.Bodanszky and A.Bodanszky Ed.,Springer-Verlag,1994;“Protecting Groups”、P.J.Kocienski Ed.,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany,1994;“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis,A Practical Approach”、W.C.Chan and P.D.White Ed.,Oxford Press,2000;G.B.Fields et al.,Synthetic Peptides:A User’s Guide,77-183,1990を参照されたい。本発明のポリペプチド及び複合体の作製に適用できる、当該技術分野において知られている合成法及び精製法の更なる例については、例えば、Sullivanらの米国特許出願公開第2007/0071764号及びSullivan et al.,のWO2008/088422A2を参照されたい(両出願は、その全体を参照により本明細書に援用する)。
geting effector memory T cells with a selective peptide inhibitor of Kv1.3 channels for therapy of autoimmune diseases”,Molec.Pharmacol.67(4):1369-1381,2005;Pennington et al.,“Engineering a stable and
selective peptide blocker of the Kv1.3 channel in T lymphocytes”,Molecular Pharmacology Fast Forward、2009年1月2日公開、doi:10.1124/mol.108.052704を参照されたい(これらの全体を参照により本明細書に援用する)。
interaction and correlation between binding affinity and timing of the insulin effect in vivo”,Biochem.J.312:725-731,1995;Kenyon et al.,“13C NMR Studies of the binding of medium-chain fatty acids to human serum albumin”,J.Lipid Res.35:458-467,1994;Blaneyら、“Method and compositions for increasing the serum half-life of pharmacologically active agents by binding to transthyretin-selective ligands”(米国特許第5,714,142号);Sato et al.,“Serum albumin binding moieties”(米国特許出願公開第2003/0069395A1号)及び米国特許第6,342,225号を参照されたい。ヒト血清アルブミンに結合することができる例示的な小分子リガンドには、pIFBu((S)-2-(4-(4-ヨードフェニル)ブタンアミド)ペンタン二酸)及びDOTA(2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトライル)四酢酸)が挙げられるが、これらに限定されない。配列番号118({pIFBu}[AC4Abu][Aeea][Aeea]QRP[NMeArg]LSHKGP[Nle]P[4-Cl-F]{COOH})のポリペプチドの場合のように、このようなリガンドを本発明の修飾アペリンポリペプチドに接続して、血清半減期を向上させることができる。
V1は、ビヒクル(例えば、PEG、脂質または他の半減期延長部分)であり、
A1、A2、A3及びA4は、-(L1)e-P1、-(L1)e-P1-(L2)f-P2、-(L1)e-P1-(L2)f-P2-(L3)g-P3、-(L1)e-P1-(L2)f-P2-(L3)g-P3-(L4)h-P4及びこれらの高次多量体からそれぞれ独立して選択され、
P1、P2、P3及びP4は、それぞれ独立してアペリンポリペプチドの配列であり、脂質及び/若しくはAeea及び/若しくはγ-グルタミン酸ならびに/または結合リンカーの一部を含む別の部分を伴わない本出願に記載のアペリンペプチドのいずれかであってよく、例えば、配列番号121~647のアミノ酸配列を有するアペリンペプチドであり、
L1、L2、L3及びL4は、それぞれ独立してリンカーであり、
a、b、c、d、e、f、g及びhは、それぞれ独立して0または1であり、但し、a、b及びcのうちの少なくとも1つは1である。
V1-A1
及びその多量体によって記載され、式中、V1はPEG、脂質または他の半減期延長部分であり、かつリンカーによりまたはリンカーなしでA1のN末端で接続されている。
A3-V1
及びその多量体によって記載され、式中、V1はPEG、脂質または他の半減期延長部分であり、かつリンカーによりまたはリンカーなしでA3のC末端で接続されている。
A2-V1-A1
及びその多量体によって記載され、式中、V1はPEG、脂質または他の半減期延長部分であり、かつリンカーによりまたはリンカーなしでA1及びA2の任意の位置で接続されている。
X1X2X3X4(配列番号721)によって記載することができ、
式中、
X1は、脂肪族アシル基であり、
X2は、γGluであるか、または不在であり、
X3は、PEG基であるか、または不在であり、
X4は、アペリンポリペプチドである。
{HDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]X1X2X3PX4X5SHKG[Oic][Nle]X6X7(配列番号723)によって記載することができ、式中、X1は[hArg]であるか、または不在であり、X2はQまたは[q]であり、X3はrまたは[hArg]であり、X4はrまたは[NMeArg]であり、X5は[NMeLeu]または[Cha]であり、X6は[Pip]またはPであり、X7は[4-CL-F]、[f]、[D-4ClF]または[Tic]である。これら及び他の実施形態において、脂質-ペプチド複合体は、配列番号234~243のうちのいずれか1つの配列を含み得る。
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]X1X2X3X4X5X6X7X8KG[Oic]X9X10X11(配列番号724)によって記載することができ、
式中、X1は[hArg]、[r]であるか、または不在であり、X2はQ、[q]、[BLeu]または[NMeGln]であり、X3は[hArg]または[r]であり、X4はP、[Pip]、[Oic]または[Sar]であり、X5は[NMeArg]、[r]または[hArg]であり、X6は[Cha]、[NMeLeu]、[BLeu]または[NMeCha]であり、X7はS、[BhSer]、[bAla]、[NhSerG]または[aMeS]であり、X8はH、A、Y、[Tle]、[Deg]、LまたはVであり、X9は[Nle]または[pl-Phe]であり、X10はP、D-アミノ酸、β-アミノ酸、非標準アミノ酸または非標準アミノ酸のD-若しくはβ-型であり、X11は[4-Cl-F]、[D-4ClF]、[D-Bip]であるか、または不在である。ある特定の実施形態において、X10は、[D-Tic]、[4-Cl-F]、[D-4ClF]、[Aic]、[Oic]、[D-4F]、[D-Ogl]、[f]、[1-Nal]、[2-Nal]、[D-Bip]、[Tic]、[Aib]または[Deg]である。これら及び他の実施形態において、脂質-ペプチド複合体は、配列番号121~210及び245~256のうちのいずれか1つの配列を含み得る。
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]X1q[hArg]P[NMeArg][Cha]SHKG[Oic][Nle]X2X3(配列番号725)によって記載することができ、式中、X1は[hArg]であるか、または不在であり、X2はP、D-アミノ酸または非標準アミノ酸であり、X3はD-アミノ酸、非標準アミノ酸または-COOHである。これら及び他の実施形態において、脂質-ペプチド複合体は、配列番号121~152のうちのいずれか1つの配列を含み得る。
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][hArg]q[hArg]P[NMeArg][Cha]SHKG[Oic][Nle]X1COOH(配列番号726)によって記載することができ、式中、X1はD-アミノ酸、β-アミノ酸、非標準アミノ酸または非標準アミノ酸のD-若しくはβ-型である。いくつかの実施形態において、X1は、[D-Tic]、[4-CL-F]、[D-4ClF]、[Aic]、[Oic]、[D-4lF]、[D-IgL]、[f]、[1-Nal]、[2-Nal]、[D-Bip]または[Tic]である。ある特定の実施形態において、脂質-ペプチド複合体は、配列番号166、171及び245~256のうちのいずれか1つの配列を含み得る。
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]QX1PX2X3SHKG[Oic]X4X5X6(配列番号727)によって記載することができ、式中、
X1はR、rまたは[hArg]であり、X2はr、[hArg]または[NMeArg]であり、X3は[NMeLeu]または[Cha]であり、X4は[pl-Phe]または[Nle]であり、X5はPまたは[D-1Nal]であり、X6は[D-Bip]、[4-CL-F]、[D-4ClF]であるか、または不在である。これら及び他の実施形態において、脂質-ペプチド複合体は、配列番号165及び211~233のうちのいずれか1つの配列を含み得る。
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]X1X2X3PX4X5X6X7KG[Oic]X8X9X10(配列番号728)によって記載することができ、
式中、X1は[hArg]または[r]であり、X2はQまたは[q]であり、X3はrまたは[hArg]であり、X4はrまたは[NMeArg]であり、X5は[NMeLeu]、[BLeu]または[Cha]であり、X6はSまたは[bAla]であり、X7はH、Aまたは[Tle]であり、X8は[Nle]または[pl-Phe]であり、X9はP、D-アミノ酸、β-アミノ酸、非標準アミノ酸または非標準アミノ酸のD-若しくはβ-型であり、X10は[Oic]、[4-Cl-F]、[D-4ClF]、[D-1Nal]、[D-Bip]であるか、または不在である。いくつかの実施形態において、X9は[D-Tic]、[4-Cl-F] [D-4ClF]、[Aic]、[Oic]、[D-igl]、[f]、[D-1Nal]、[D-2Nal]、[1-Nal]、[2-Nal]または[D-Bip]であり、X10は不在である。ある特定の実施形態において、脂質-ペプチド複合体は、配列番号153~155、166、171、173~175、180、199、201、208及び245~256のうちのいずれか1つの配列を含み得る。
Corp.)、PEG-L-アスパラギナーゼ(Oncaspar(商標)/Enzon Corp.)、PEG-インターフェロンα-2b(PEG-Intron(商標)/Schering/Enzon)、PEG-インターフェロンα-2a(PEGASYS(商標)/Roche)及びPEG-G-CSF(Neulasta(商標)/Amgen)ならびに臨床試験中の多くの他のものを含む、いくつかのPEG化タンパク質の商品化から明らかである。
X-O(CH2CH2O)n-R
式中、nは3~2300であり、XはHまたは端末修飾、例えば、メチルまたはC1~4アルキルであり、Rは共有結合に使用される反応性部分である。
(PEG)-(A)
式中、PEG(上で定義したもの)は、活性化部分(A)の炭素原子に共有結合的に接続してエーテル結合、アミン連結またはアミド連結を形成し、(A)は、ペプチドのアミノ酸残基上またはアペリンペプチドに共有結合したリンカー部分上のアミノ、アジド、アルキン、イミノ、マレイミド、N-スクシンイミジル、カルボキシル、アミノオキシ、セレノまたはチオール基と反応することができる反応性基を含む。
al.,“Selected techniques for the modification of protein side chains,in:Chemical modification of proteins”,Holden Day,Inc.,pp.219,1971)を参照されたい。
al.,“Poly(ethylene glycol)aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines”(米国特許第5,990,237号)を参照されたい。活性化多分岐PEGアルデヒド化合物、例えば、二価、三価、四価、八価の構造体を与える複数の腕を含むPEG誘導体を使用することができる。4腕のPEG誘導体を用いて、4つのアペリンポリペプチドを各PEG分子に接続することができる。例えば、PEGの1、2、3または4つのアミノ官能化部位で、アペリンポリペプチドをポリエチレングリコール(PEG)に結合することができる。
factor-1”(米国特許第4,847,325号);G.Shaw et al.,“Cysteine added variants IL-3 and chemical modifications thereof”(米国特許第5,166,322号及びEP0469074B1);G.Shawら、“Cysteine added variants of EPO and chemical modifications thereof”(EP0668353A1);G.Shaw et al.,“Cysteine added variants G-CSF and chemical modifications thereof”(EP0668354A1);N.V.Katre et al.,“Interleukin-2 muteins
and polymer conjugation thereof”(米国特許第5,206,344号);R.J.Goodson and N.V.Katre、“Site-directed pegylation of recombinant interleukin-2 at its glycosylation site”,Biotechnol.,8:343-346,1990)。
glycol)vinyl sulfone”,Bioconj.Chem.,7:363-368,1996を参照されたい。また、Harris,“Functionalization of polyethylene glycol for formation of active sulfone-terminated PEG derivatives for binding to proteins and biologically compatible materials”、米国特許第5,446,090号、同第5,739,208号、同第5,900,461号、同第6,610,281号及び同第6,894,025号、ならびにHarris,“Water soluble active sulfones of poly(ethylene
glycol)”(WO95/13312A1)も参照されたい。種々の実施形態に従って有用である別の活性化形態のPEGは、PEG-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル化合物、例えば、メトキシPEG-N-ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステルである。ヘテロ二官能性活性化形態のPEGもまた有用である。例えば、Thompson et al.,PEGylation reagents and biologically active compounds formed therewith”(米国特許第6,552,170号)を参照されたい。
PEGの1、2、3または4つのチオール官能化部位、
PEGの1、2、3または4つのマレイミド官能化部位、
PEGの1、2、3または4つのN-スクシンイミジル官能化部位、
PEGの1、2、3または4つのカルボキシル官能化部位、
PEGの1、2、3または4つのp-ニトロフェニルオキシカルボニル官能化部位、
PEGの1、2、3または4つのアジド官能化部位、
PEGの1、2、3または4つのアルケンまたはアルキン官能化部位、
PEGの1、2、3または4つのハライドまたはハロゲン化アセチルアミド官能化部位
でポリエチレングリコール(PEG)に結合することができる。
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号729)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号730)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号731)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号732)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号733)
enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity(ADCC)efficacy of non-fucosylated therapeutic antibodies in human blood,BMC Cancer 9:58,2009,doi:10.1186/1471-2407-9-58を参照されたい。
(Gly)3AsnGlySer(Gly)2(配列番号743)、
(Gly)3Cys(Gly)4(配列番号744)及び
GlyProAsnGlyGly(配列番号745)である。
GGEGGG(配列番号750)、
GGEEEGGG(配列番号751)、
GEEEG(配列番号752)、
GEEE(配列番号753)、
GGDGGG(配列番号754)、
GGDDDGG(配列番号755)、
GDDDG(配列番号756)、
GDDD(配列番号757)、
GGGGSDDSDEGSDGEDGGGGS(配列番号758)、
WEWEW(配列番号759)、
FEFEF(配列番号760)、EEEWWW(配列番号761)、
EEEFFF(配列番号762)、
WWEEEWW(配列番号763)または
FFEEEFF(配列番号764)。
N1[AC4Abu]N2Xによって記載することができ、式中、N1は脂肪族アシル基またはアセチル-NHであり、N2は[Aeea][Aeea]または[Aeea]であり、Xは11、12、13、14、15、16または17アミノ酸長のアペリンポリペプチドであり、E1xxK1(EとKの間のアミド結合により環化)を含み、式中、xxはD-若しくはL-アミノ酸、α-若しくはβ-アミノ酸、ホモログ化アミノ酸、N-メチル化アミノ酸、α-メチルアミノ酸、α-炭素ではなくN上に側鎖を有するアミノ酸または別の天然若しくは非標準アミノ酸から選択される2~3個のアミノ酸である。
[Z]X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13PX14(配列番号768)によって記載することができ、Eのカルボン酸側鎖とKのアミノ側鎖との間のアミド結合を1つだけ有し、
Zは、アセチル、アシル、[Atz(PEG10)]、PEG誘導体{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]若しくは他の半減期延長部分であるか、または不在であり、X1は、r、[hArg]、[NmeArg]、R、不在またはEであり、X1がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX4またはX5の位置のKの側鎖とアミド結合を形成し、X2は、r、[hArg]、[NmeArg]、R、不在またはEであり、X2がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX5またはX6の位置のKの側鎖とアミド結合を形成し、X3は、Q、qまたはEであり、X3がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX6またはX7の位置のKの側鎖とアミド結合を形成し、X4は、r、[hArg]、[NmeArg]、R、KまたはEであり、X4がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX7またはX8の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはX4がKである場合は、そのアミン側鎖がX1の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、X5は、P、KまたはEであり、X5がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX8またはX9の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはX5がKである場合は、そのアミン側鎖がX1またはX2の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、X6は、r、[hArg]、[NmeArg]、R、KまたはEであり、X6がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX9またはX10の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはX6がKである場合は、そのアミン側鎖がX2またはX3の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、X7は、[Cha]、[NmeLeu]、KまたはEであり、X7がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX10またはX11の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはKがX7である場合は、そのアミン側鎖がX3またはX4の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、X8は、S、KまたはEであり、X8がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX10またはX11の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはX8がKである場合は、そのアミン側鎖がX4またはX5の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、X9は、HまたはKであり、X9がEである場合は、そのアミン側鎖がX5またはX6の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、X10は、Kであり、そのアミン側鎖は、X6またはX7の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し得るが、必ずしもそうである必要はなく、X11は、GまたはKであり、X11がKである場合は、そのアミン側鎖がX7またはX8の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、X12は、[Oic]またはKであり、X12がKである場合は、そのアミン側鎖がX8またはX9の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、X13は、[p-I-Phe]、[Nle]またはKであり、X13がEである場合は、そのアミン側鎖がX9の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、X14は、[D-Bip]、[D-4ClF]または[4-Cl-F]である。
Z1Z2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17(配列番号769)によって記載することができ、
式中、Z1はアシル基であり、Z2は結合リンカーを含むか、または不在であり、X1はO、K、[D-Orn]、[k]、[BLys]、[D-BLys]、[BhLys]若しくは[D-BhLys]であるか、または不在であり、X2はF、[BhPhe]、[BPhe]であるか、または不在であり、X3はR、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]、[BhArg]であるか、または不在であり、X4はR、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]、[BhArg]であるか、または不在であり、X5はQ、L、N、[q]、[l]、[PE]、[BhGln]、[BhAsn]、[aMeLeu]、[aMeGln]、[Bleu]または[BhLeu]であり、X6はR、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]または[BhArg]であり、X7はP、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[aMePro]、[Oic]、[rPro]または[Pip]であり、X8はR、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]または[BhArg]であり、X9はL、[Cha]、[NMeCha]、[rCha]、[rLeu]、[NMeLeu]、[aMeLeu]、[BLeu]または[BhLeu]であり、X10はS、[aMeSer]、[BhSer]、[rSer]、[Sar]または[bAla]であり、X11はH、A、V、L、Y、[Deg]、[Tle]、[NMeVal]または[bAla]であり、X12はK、[NMeLys]、[BhLys]、[BLys]または[bAla]であり、X13はG、[Sar]、[Aib]または[bAla]であり、X14はP、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[aMePro]、[Oic]、[Idc]、[rPro]または[Pip]であり、X15はM、L、V、I、[Met(O)]、[Nle]、[Nva]または[pI-Phe]であり、X16はP、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[aMePro]、[Oic]、[Idc]、[rPro]または[Pip]であり、X17はF、[Tic]、[D-Tic]、[Tiq]、[D-Tiq]、[4-Cl-F]、[pI-Phe]、[D-4FF]、[D-4ClF]、[D-4IF]、[Idc]、[Aic]、[Oic]、[D-Igl]、[f]、[D-1Nal]、[D-2Nal]、[1-Nal]、[2-Nal]若しくは[D-Bip]であるか、または不在である。特定の一実施形態において、X16はF、[Tic]、[D-Tic]、[Tiq]、[D-Tiq]、[4-Cl-F]、[pI-Phe]、[D-4FF]、[D-4ClF]、[D-4IF]、[Idc]、[Aic]、[Oic]、[D-Igl]、[f]、[D-1Nal]、[D-2Nal]、[1-Nal]、[2-Nal]または[D-Bip]であり、X17は不在である。
Co.,Easton,PA18042,pp.1435-1712,1990を参照されたい(その全体を参照により本明細書に援用する)。組成物は、液状に調製されてもよいし、凍結乾燥形態などの乾燥粉末であってもよい。埋め込み式持続放出性製剤もまた有用であり、経皮または経粘膜製剤も同様である。付加的に(または代替的に)、種々の実施形態は、当事者に知られた種々の遅延または持続放出性の製剤または微小粒子製剤のうちのいずれか、例えば、経肺、経鼻または皮下送達経路を介して投与することができる持続放出性微小粒子製剤で使用するための組成物を提供する(例えば、Murthy et al.,“Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound”(米国特許第6,887,487号);Manning et al.,“Solubilization of pharmaceutical substances in an organic solvent and preparation of pharmaceutical powders using the same”(米国特許第5,770,559号及び同第5,981,474号);Lieberman et al.,“Lipophilic complexes of pharmacologically active inorganic mineral acid esters of organic compounds”(米国特許第5,002,936号);Gen,“Formative agent of protein complex”(US2002/0119946A1);Goldenberg et al.,“Sustained release formulations”(WO2005/105057A1)参照)。
次式:
X1X2X3X4(配列番号721)を含み、
式中、
X1は、脂肪族アシル基であり、
X2は、γGlu若しくは別の好適なスペーサー部分であるか、または不在であり、
X3は、PEG基若しくは別の好適なスペーサー部分であるか、または不在であり、
X4は、アペリンポリペプチドである、単離ポリペプチド。
X2がγGluである、実施形態1に記載の単離ポリペプチド。
前記脂肪族アシル基がC1~C25脂肪族アシル基である、実施形態1に記載の単離ポリペプチド。
前記脂肪族アシル基が、ブタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、オクタデカンジオイル、オクタンジオイル、デカンジオイル、ドデカンジオイル、ヘキサンジオイル、ブタンジオイル、テトラデカンジオイルまたはヘキサデカンジオイルである、実施形態3に記載の単離ポリペプチド。
X3がAeea、Aeea-Aeea、γGlu-Aeea、γGlu-Aeea-AeeaまたはγGluである、実施形態1~4のいずれか1つに記載の単離ポリペプチド。
X1がオクタデカンジオイル、ヘプタデカノイル、トリデカノイル、ブタノイル、ヘキサノイル、ヘキサデカノイル、ブタンジオイル、オクタンジオイルまたはデカンジオイルであり、X2がγ-Gluであるか、または不在であり、X3がAeea、Aeea-Aeeaであるか、または不在である、実施形態1に記載の単離ポリペプチド。
前記アペリンポリペプチドが少なくとも12アミノ酸長である、実施形態1~6のいずれか1つに記載の単離ポリペプチド。
前記アペリンポリペプチドが少なくとも1つの非標準アミノ酸置換を有する、実施形態1~7のいずれか1つに記載の単離ポリペプチド。
前記アペリンポリペプチドが2、3、4、5、6、7、8または9個の非標準アミノ酸を有する、実施形態8に記載の単離ポリペプチド。
前記アペリンポリペプチドが少なくとも1つのD-アミノ酸、β-アミノ酸、非標準アミノ酸、N-メチルアミノ酸若しくはα-メチルアミノ酸または非標準アミノ酸のD-若しくはβ-型を含む、実施形態1に記載の単離ポリペプチド。
前記D-アミノ酸、前記β-アミノ酸、前記N-メチルアミノ酸、前記α-メチルアミノ酸、前記非標準アミノ酸または前記非標準アミノ酸の前記D-若しくはβ-型が、完全長アペリン(配列番号2)、アペリン42~77(配列番号3)、アペリン65~77(アペリン-13)(配列番号4)、アペリン61~77(配列番号5)または完全長アペリンの断片中の標準アミノ酸に代わって用いられる、実施形態10に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
[z]X1X2X3X4X5X6X7SHX8G[Oic]X9X10X11(配列番号719)を含み、
zは、アセチルであるか、または不在であり、
X1は、アセチル、[r]または[hArg]であり、
X2は、[r]、Rまたは[hArg]であり、
X3は、Qまたは[q]であり、
X4は、[hArg]、Rまたは[r]であり、
X5は、Pまたは[Oic]であり、
X6は、[r]、[hArg]または[NMeArg]であり、
X7は[NMeLeu]または[Cha]であり、
X8は、Kまたは[NLysG]であり、
X9は、[pl-Phe]または[Nle]であり、
X10は、Pまたは[D-1Nal]または[Pip]であり、
X11は、D-アミノ酸、β-アミノ酸、非標準アミノ酸または非標準アミノ酸のD-若しくはβ-型である、単離ポリペプチド。
X11が[D-Bip]、[4-CL-F]、[D-4CLF]、[TIC]、[f]であるか、または不在である、実施形態12に記載の単離ポリペプチド。
配列番号16~44からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態12に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
{HDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]X1X2X3P[Cha]SHKG[Oic][Nle]X4X5(配列番号722)を含み、配列中、
X1は、[hArg]であるか、または不在であり、
X2は、Qまたは[q]であり、
X3は、[hArg]または[r]であり、
X4は、Pまたは[Pip]であり、
X5は、[4-Cl-F]または[D-4ClF]である、単離ポリペプチド。
配列番号237、239または242からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態15に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
[z]X1X2[hArg][hArg]X3X4X5X6X7X8X9X10G[Oic][Nle]X11[4-Cl-F](配列番号720)を含み、
配列中、
zは、アセチルであり、
X1は、oまたはOであり、
X2は、fまたはFであり、
X3は、Qまたは[BLeu]であり、
X4は、[hArg]または[rhArg]であり、
X5は、Pまたは[aMePro]であり、
X6は、[hArg]または[rhArg]であり、
X7は、[aMeLeu]、[rCha]、[BLeu]または[Cha]であり、
X8は、[NhSerG]、[aMeS]、[rSer]、[DrSer]またはSであり、
X9は、Hまたは[rHis]であり、
X10は、K、[NLysG]、[rLys]または[aMeOrn]であり、
X11は、Pまたは[aMePro]である、単離ポリペプチド。
配列番号29~44からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態17に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]X1X2X3X4X5X6X7X8KG[Oic]X9X10X11(配列番号724)を含み、配列中、
X1は、[hArg]、[r]であるか、または不在であり、
X2は、Q、[q]、[BLeu]または[NMeGln]であり、
X3は、[hArg]または[r]であり、
X4は、P、[Pip]、[Oic]または[Sar]であり、
X5は、[NMeArg]、[r]または[hArg]であり、
X6は、[Cha]、[NMeLeu]、[BLeu]または[NMeCha]であり、X7は、S、[BhSer]、[bAla]、[NhSerG]または[aMeS]であり、
X8は、H、A、Y、[Tle]、[Deg]、LまたはVであり、
X9は、[Nle]または[pl-Phe]であり、
X10は、P、D-アミノ酸、β-アミノ酸、非標準アミノ酸または非標準アミノ酸のD-若しくはβ-型であり、X11は、[4-Cl-F]、[D-4ClF]、[D-Bip]であるか、または不在である、単離ポリペプチド。
X10が[D-Tic]、[4-Cl-F]、[D-4ClF]、[Aic]、[Oic]、[D-4F]、[D-Ogl]、[f]、[1-Nal]、[2-Nal]、[D-Bip]、[Tic]、[Aib]または[Deg]である、実施形態19に記載の単離ポリペプチド。
配列番号121~210及び245~256からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態19に記載の単離ポリペプチド。
TDAがHDAで置き換えられた、実施形態19に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]X1q[hArg]P[NMeArg][Cha]SHKG[Oic][Nle]X2X3(配列番号725)を含み、配列中、
X1は、[hArg]であるか、または不在であり、
X2は、P、D-アミノ酸または非標準アミノ酸であり、
X3は、D-アミノ酸、非標準アミノ酸または-COOHである、単離ポリペプチド。
配列番号121~152からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態23に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][hArg]q[hArg]P[NMeArg][Cha]SHKG[Oic][Nle]X1COOH(配列番号726)を含み、配列中、X1はD-アミノ酸、β-アミノ酸、非標準アミノ酸または非標準アミノ酸のD-若しくはβ-型である、単離ポリペプチド。
X1が[D-Tic]、[4-CL-F]、[D-4ClF]、[Aic]、[Oic]、[D-4lF]、[D-IgL]、[f]、[1-Nal]、[2-Nal]、[D-Bip]または[Tic]である、実施形態25に記載の単離ポリペプチド。
配列番号166、171及び245~256からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態25に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]QX1PX2X3SHKG[Oic]X4X5X6(配列番号727)を含み、配列中、
X1は、R、rまたは[hArg]であり、
X2は、r、[hArg]または[NMeArg]であり、
X3は、[NMeLeu]または[Cha]であり、
X4は、[pl-Phe]または[Nle]であり、
X5は、Pまたは[D-1Nal]であり、
X6は、[D-Bip]、[4-CL-F]、[D-4ClF]であるか、または不在である、単離ポリペプチド。
配列番号165及び211~233からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態28に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
{HDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]X1X2X3PX4X5SHKG[Oic][Nle]X6X7(配列番号723)を含み、配列中、
X1は、[hArg]であるか、または不在であり、
X2は、Qまたは[q]であり、
X3は、rまたは[hArg]であり、
X4は、rまたは[NMeArg]であり、
X5は、[NMeLeu]または[Cha]であり、
X6は、[Pip]またはPであり、
X7は、[4-CL-F]、[f]、[D-4ClF]または[Tic]である、単離ポリペプチド。
HDAがTDAまたは他の脂肪族アシル基で置き換えられた、実施形態30に記載の単離ポリペプチド。
配列番号234~243からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態30に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]X1X2X3PX4X5X6X7KG[Oic]X8X9X10(配列番号728)を含み、配列中、
X1は、[hArg]または[r]であり、
X2は、Qまたは[q]であり、
X3は、rまたは[hArg]であり、
X4は、rまたは[NMeArg]であり、
X5は、[NMeLeu][BLeu]または[Cha]であり、
X6は、Sまたは[bAla]であり、
X7は、H、Aまたは[Tle]であり、
X8は、[Nle]または[pl-Phe]であり、
X9は、P、D-アミノ酸、β-アミノ酸、非標準アミノ酸または非標準アミノ酸のD-若しくはβ-型であり、
X10は、[Oic]、[D-4ClF]、[D-1Nal]、[D-Bip]であるか、または不在である、単離ポリペプチド。
X9が[D-Tic]、[4-Cl-F]、[D-4ClF]、[Aic]、[Oic]、[D-igl]、[f]、[D-1Nal]、[D-2Nal]、[1-Nal]、[2-Nal]または[D-Bip]であり、X10が不在である、実施形態33に記載の単離ポリペプチド。
TDAがHDAで置き換えられた、実施形態33に記載の単離ポリペプチド。
配列番号153~155、166、171、173~175、180、199、201、208及び245~256からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態33に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
AcOF[hArg][hArg]Q[hArg]P[hArg][Cha]SHKG[Oic][Nle]P[4-Cl-F](配列番号45)を含む、単離ポリペプチド。
配列番号7~714の任意の配列群から選択されるアミノ酸配列を有する単離ポリペプチド。
野生型アペリン13(配列番号4)と比較して安定性が向上した、実施形態1~38のいずれか1つに記載の単離ポリペプチド。
式:
N1[AC4Abu]N2Xを含み、
式中、
N1は、脂肪族アシル基またはアセチル-NHであり、
N2は、[Aeea][Aeea]または[Aeea]であり、及び
Xは、11、12、13、14、15、16または17アミノ酸長のアペリンポリペプチドであり、
E1xxK1(EとKの間のアミド結合により環化)を含み、式中、xxはD-若しくはL-アミノ酸、α-若しくはβ-アミノ酸、ホモログ化アミノ酸、N-メチル化アミノ酸、α-メチルアミノ酸、α-炭素ではなくN上に側鎖を有するアミノ酸または別の天然若しくは非標準アミノ酸から選択される2~3個のアミノ酸であり得る、単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
AcX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17(配列番号718)を含み、配列中、
X1は、Oまたは[BhLys]であり、
X2は、F、[BhPhe]または[Bphe]であり、
X3は、[hArg]、[NMeArg]または[BhArg]であり、
X4は、[hArg]、[NMeArg]または[BhArg]であり、
X5は、Q、[BhGln]、[BhAsn]または[BhLeu]であり、
X6は、[hArg]、[NMeArg]または[BhArg]であり、
X7は、P、[Sar]、[Aib]、[BhPro]または[Pip]であり、
X8は、[hArg]、[NMeArg]または[BhArg]であり、
X9は、[Cha]または[BhLeu]であり、
X10は、S、[BhSer]、[Sar]または[bAla]であり、
X11はH、[NMeVal]または[bAla]であり、
X12は、K、[NMeLys]、[BhLys]、[BLys]または[bAla]であり、
X13は、G、[Sar]、[Aib]または[bAla]であり、
X14は、[Oic]、[Aib]、[Sar]、[bAla]、[BhPro]または[Pip]であり、
X15は、[Nle]または[bAla]であり、
X16は、P、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[bAla]、[Pip]、[D-1Nal]または[D-2Nal]であり、及び
X17は、[4-Cl-F]、[Bh-Phe]または[BPhe]である、単離ポリペプチド。
配列番号668~714からなる配列群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態41に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
[Z]X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13PX14(配列番号768)を含み、
Eのカルボン酸側鎖とKのアミノ側鎖との間のアミド結合を1つだけ有し、
Zは、アセチル、アシル、[Atz(PEG10)]、PEG誘導体{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]若しくは他の半減期延長部分であるか、または不在であり、
X1は、r、[hArg]、[NMeArg]、R、不在またはEであり、X1がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX4またはX5の位置のKの側鎖とアミド結合を形成し、
X2は、r、[hArg]、[NMeArg]、R、不在またはEであり、X2がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX5またはX6の位置のKの側鎖とアミド結合を形成し、
X3は、Q、qまたはEであり、X3がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX6またはX7の位置のKの側鎖とアミド結合を形成し、
X4は、r、[hArg]、[NMeArg]、R、KまたはEであり、X4がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX7またはX8の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはX4がKである場合は、そのアミン側鎖がX1の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、
X5は、P、KまたはEであり、X5がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX8またはX9の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはX5がKである場合は、そのアミン側鎖がX1またはX2の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、
X6は、r、[hArg]、[NMeArg]、R、KまたはEであり、X6がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX9またはX10の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはX6がKである場合は、そのアミン側鎖がX2またはX3の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、
X7は、[Cha]、[NMeLeu]、KまたはEであり、X7がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX10またはX11の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはKがX7である場合は、そのアミン側鎖がX3またはX4の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、
X8は、S、KまたはEであり、X8がEである場合は、そのカルボン酸側鎖がX10またはX11の位置のKの側鎖とアミド結合を形成するか、あるいはX8がKである場合は、そのアミン側鎖がX4またはX5の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、
X9は、HまたはKであり、X9がEである場合は、そのアミン側鎖がX5またはX6の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、
X10は、Kであり、そのアミン側鎖は、X6またはX7の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し得るが、必ずしもそうである必要はなく、
X11は、GまたはKであり、X11がKである場合は、そのアミン側鎖がX7またはX8の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、
X12は、[Oic]またはKであり、X12がKである場合は、そのアミン側鎖がX8またはX9の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、
X13は、[p-I-Phe]、[Nle]またはKであり、X13がEである場合は、そのアミン側鎖がX9の位置のEの側鎖とアミド結合を形成し、及び
X15は、[D-Bip]、[D-4ClF]または[4-Cl-F]である、単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
Z1Z2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17(配列番号769)を含み、配列中、
Z1は、アシル基であり、
Z2は、結合リンカーを含むか、または不在であり、
X1は、O、K、[D-Orn]、[k]、[BLys]、[D-BLys]、[BhLys]若しくは[D-BhLys]であるか、または不在であり、
X2は、F、[BhPhe]、[BPhe]であるか、または不在であり、
X3は、R、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]、[BhArg]であるか、または不在であり、
X4は、R、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]、[BhArg]であるか、または不在であり、
X5は、Q、L、N、[q]、[l]、[PE]、[BhGln]、[BhAsn]、[aMeLeu]、[aMeGln]、[Bleu]または[BhLeu]であり、
X6は、R、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]または[BhArg]であり、
X7は、P、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[aMePro]、[Oic]、[rPro]または[Pip]であり、
X8は、R、[hArg]、[r]、[NMeArg]、[NMehArg]、[rhArg]、[rArg]または[BhArg]であり、
X9は、L、[Cha]、[NMeCha]、[rCha]、[rLeu]、[NMeLeu]、[aMeLeu]、[BLeu]または[BhLeu]であり、
X10は、S、[aMeSer]、[BhSer]、[rSer]、[Sar]または[bAla]であり、
X11は、H、A、V、L、Y、[Deg]、[Tle]、[NMeVal]または[bAla]であり、
X12は、K、[NMeLys]、[BhLys]、[BLys]または[bAla]であり、
X13は、G、[Sar]、[Aib]または[bAla]であり、
X14は、P、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[aMePro]、[Oic]、[Idc]、[rPro]または[Pip]であり、
X15は、M、L、V、I、[Met(O)]、[Nle]、[Nva]または[pI-Phe]であり、
X16は、P、[Sar]、[Aib]、[BhPro]、[aMePro]、[Oic]、[Idc]、[rPro]または[Pip]であり、及び
X17は、F、[Tic]、[D-Tic]、[Tiq]、[D-Tiq]、[4-Cl-F]、[pI-Phe]、[D-4FF]、[D-4ClF]、[D-4IF]、[Idc]、[Aic]、[Oic]、[D-Igl]、[f]、[D-1Nal]、[D-2Nal]、[1-Nal]、[2-Nal]若しくは[D-Bip]であるか、または不在である、単離ポリペプチド。
Z1がC1~C25飽和または不飽和脂肪族アシル基である、実施形態44に記載の単離ポリペプチド。
Z1が、アセチル、オクタノイル(Oct)、デカノイル(Dec)、ドデカノイル(DDA)、トリデカノイル(TDA)、テトラデカノイル(ミリストイル)、ペンタデカノイル(PDA)、ヘキサデカノイル(パルミトイル)、ヘプタデカノイル(HDA)、オクタデカノイル(ステアロイル)、オクタデカンジオイル(ODDA)または前記ポリペプチドの半減期を延長するために組み込まれる任意の脂肪族アシル基若しくは親油基である、実施形態44に記載の単離ポリペプチド。
Z1が、{5kDa}、{10kDa}、{20kDa}または前記ポリペプチドの半減期を延長するために組み込まれる任意の他のポリエチレングリコール(PEG)ポリマーである、実施形態44に記載の単離ポリペプチド。
Aeea、γ-グルタミン酸または任意の他の部分が、前記Z2の結合リンカーの構成成分として存在する、実施形態44に記載の単離ポリペプチド。
前記結合リンカーが、特定的、機能的または構造的役割を果たす、極性、非極性、疎水性、脂肪族または芳香族部分であってよい、実施形態48に記載の単離ポリペプチド。
前記Z2の結合リンカーが不在である、実施形態44に記載の単離ポリペプチド。
X16がF、[Tic]、[D-Tic]、[Tiq]、[D-Tiq]、[4-Cl-F]、[pI-Phe]、[D-4FF]、[D-4ClF]、[D-4IF]、[Idc]、[Aic]、[Oic]、[D-Igl]、[f]、[D-1Nal]、[D-2Nal]、[1-Nal]、[2-Nal]または[D-Bip]であり、X17が不在である、実施形態44に記載の単離ポリペプチド。
アミノ酸配列:
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10GX11X12X13X14(配列番号717)を含み、配列中、
X1は、R、E、[hArg]であるか、または不在であり、
X2は、[r]、R、E、[hArg]であるか、または不在であり、
X3は、Q、[q]または[BLeu]であり、
X4は、[hArg]、[NMeArg]、R、Eまたは[r]であり、
X5は、Pまたは[aMePro]であり、
X6は、R、E、[r]、[hArg]または[NMeArg]であり、
X7は、L、[aMeLeu]、[BLeu]、[NMeLeu]または[Cha]であり、
X8は、S、[BhSer]または[NhSerG]であり、
X9は、HまたはYであり、
X10は、Kまたは[NLysG]であり、
X11は、P、[Oic]、[aMePro]または[Pip]であり、
X12は、[Nle]、[rNle]または[pI-Phe]であり、
X13は、P、[BhPro]、[aMePro]または[Aib]であり、及び
X14は、F、[D-BhPhe]、[4-Cl-F]、[D-4ClF]または[D-Bip]である、単離ポリペプチド。
前記ポリペプチドのアミノ末端がアセチル化されている、実施形態52に記載の単離ポリペプチド。
所望により結合リンカーを介して、C1~C25飽和または不飽和脂肪族アシル基に結合した、実施形態52に記載の単離ポリペプチド。
前記脂肪族アシル基が、トリデカノイル、ブタノイル、ヘキサノイル、ヘキサデカノイル、ブタンジオイル、オクタンジオイルまたはデカンジオイルである、実施形態54に記載の単離ポリペプチド。
前記脂肪族アシル基が、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイルまたはオクタデカンジオイルである、実施形態54に記載の単離ポリペプチド。
前記結合リンカーが、Aeea、Aeea-Aeea、γGlu-Aeea、γGlu-Aeea-AeeaまたはγGluを含む、実施形態54に記載の単離ポリペプチド。
所望により結合リンカーを介して、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマーに結合した、実施形態52に記載の単離ポリペプチド。
前記PEGポリマーが、5kDa、10kDaまたは20kDaのPEGポリマーである、実施形態58に記載の単離ポリペプチド。
前記結合リンカーが3-メルカプトプロパン酸を含む、実施形態58に記載の単離ポリペプチド。
所望により結合リンカーを介して、免疫グロブリンまたは免疫グロブリンFcドメインに結合した、実施形態52に記載の単離ポリペプチド。
前記結合リンカーがペプチジルリンカーである、実施形態61に記載の単離ポリペプチド。
前記結合リンカーが非ペプチジルリンカーである、実施形態61に記載の単離ポリペプチド。
前記非ペプチジルリンカーがPEGポリマーを含む、実施形態63に記載の単離ポリペプチド。
X7が[NMeLeu]であり、X12が[pI-Phe]であり、X14が[D-Bip]である、実施形態52に記載の単離ポリペプチド。
X1が[hArg]であり、X2が[hArg]であり、X3がQであり、X4が[hArg]であり、X5がPである、実施形態52に記載の単離ポリペプチド。
X6及びX7が[NMeArg]と[aMeLeu]、[hArg]と[BLeu]または[hArg]と[aMeLeu]である、実施形態52に記載の単離ポリペプチド。
X13が[BhPro]、[aMePro]または[Aib]であり、X14が[D-BhPhe]または[4-Cl-F]である、実施形態52に記載の単離ポリペプチド。
配列番号8~11、16、17、31、32、45、53、60、68、69~71、92、112、114、119、120、221、228、237、263、286、287、362、373、376、379、382、388、412、416、460、468、482、483、485、491、498、499、500、502、505、514、519、526、531、534、544、552、554、560及び571から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態52に記載の単離ポリペプチド。
実施形態1~69のいずれか1つに記載のポリペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
治療を必要とする対象の心血管病態を治療するための方法であって、実施形態1~69のいずれか1つに記載の単離ポリペプチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
前記心血管病態が心不全である、実施形態71に記載の方法。
前記心不全が駆出率の低下した心不全である、実施形態72に記載の方法。
前記心不全が駆出率の保持された心不全である、実施形態72に記載の方法。
前記心不全が慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態72に記載の方法。
前記心不全が急性心不全である、実施形態72に記載の方法。
前記心血管病態が高血圧である、実施形態71に記載の方法。
心血管病態を有する対象の心収縮性を改善する方法であって、実施形態1~69のいずれか1つに記載のポリペプチドを前記対象に投与することを含み、前記対象の心収縮性が投与後に改善する、前記方法。
前記心血管病態が心不全である、実施形態78に記載の方法。
前記心不全が慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態79に記載の方法。
dP/dtmax及び/または駆出率が前記ポリペプチドの投与後に前記対象にて増加する、実施形態71~80のいずれか1つに記載の方法。
収縮期または拡張期機能が前記ポリペプチドの投与後に前記対象にて改善する、実施形態71~80のいずれか1つに記載の方法。
心血管病態を有する対象の駆出率を増加させる方法であって、実施形態1~69のいずれか1つに記載のポリペプチドを前記対象に投与することを含み、前記駆出率が前記ポリペプチドの投与後に増加する、前記方法。
前記心血管病態が心不全である、実施形態83に記載の方法。
前記心不全が慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態84に記載の方法。
心血管病態を有する対象の収縮期または拡張期機能を改善する方法であって、実施形態1~69のいずれか1つに記載のポリペプチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
前記心血管病態が心不全である、実施形態86に記載の方法。
前記心不全が慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態87に記載の方法。
治療を必要とする患者の心機能不全を治療する方法であって、実施形態1~69のいずれか1つに記載のポリペプチドを前記患者に投与することを含む、前記方法。
前記心機能不全が駆出率の低下した心機能不全である、実施形態89に記載の方法。
前記心機能不全が駆出率の保持された心機能不全である、実施形態89に記載の方法。
前記心機能不全が慢性収縮期心機能不全または慢性拡張期心機能不全である、実施形態89に記載の方法。
APJアゴニストとして作用し得るポリペプチドを調製した。これらのポリペプチドを、以下の実施例に詳述するように、効力及び代謝安定性に関してスクリーニングした。配列は、ペプチドの親和性、機能活性または安定性を維持または改善しつつ、1つまたは複数のアミノ酸を変更し得る当該技術分野にて知られている技術により最適化した。Nishizawa et al.,Peptide Science 37:151-157,2001;Murza et al.,Chem MeD Chem.,7:318-325,2012。
温度計を取り付けた三口フラスコ中の-10℃のTHF(50mL)中の(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-(1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)ヘキサン酸(6.95g、11.4mmol)の攪拌溶液に4-メチルモルホリン(1.25mL、11.4mmol)及びクロロギ酸エチル(1.09mL、11.4mmol)を加えた。混合物を-10℃で10分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.29g、34.1mmol)を加え、反応混合物を0℃まで加温した。次いで、メタノール(50mL)を0℃にて滴下漏斗を通してゆっくりと30分かけて添加した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸水溶液で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルでもう一回抽出した。合わせた有機層を5%クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(50~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエント)によって精製して1(4.68g、収率69%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI-)m/z=597.3(M+H)+.
アルゴン下のDCM(50mL)中1(5.62g、9.42mmol)の氷冷溶液にデス-マーチンペルヨージナン(5.19g、12.2mmol)を加えた。氷浴を取り外し、混合物を3時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル(100mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)の混合物中に注ぎ、次いで、30分間激しく攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。二相濾液を分離し、水層をジエチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して2を得た。これを更に精製することなく使用した。
DCM(50mL)中の2の0℃溶液にl-(-)-プロリン(2.71g、23.6mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.99g、14.1mmol)を加え、この混合物を室温に加温しながら一晩攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、二相混合物が透明になるまで混合物を攪拌した。層を分離し、水層を9:1のDCM/MeOH(2×)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCMからDCM中9%MeOH/1%AcOHのグラジエント)によって精製して(S)-1-((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-(1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)ヘキシル)ピロリジン-2-カルボン酸(3、2.14g、1からの収率33%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI-)m/z=694.4(M+H)+.
DCM(40mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.97g、9.90mmol)とトリエチルアミン(1.38mL、9.90mmol)の攪拌混合物にN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.04g、9.90mmol)及びfmoc-lys(boc)-OH(4.22g、9.00mmol)加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、濾過した。回収した固体を冷DCMで洗浄し、これを捨てた。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヘプタン中10%~75%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチルtert-ブチル(6-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート(5、4.31g、収率91%)を油状物として得た。LC/MS(ESI-)m/z=534.2(M+Na)+.
0℃のTHF(9mL)中の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチルtert-ブチル(6-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート(5、886mg、1.73mmol)の溶液に水素化リチウムアルミニウム(THF中1.0M溶液、3.29mL、3.29mmol)を滴加した。この混合物を45分間攪拌した後、1M硫酸水素カリウム水溶液を慎重に添加することによって0℃にてクエンチした。得られた二相混合物を分離し、水層を酢酸エチル(1×)で抽出した。合わせた抽出物を水(1x)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して(S)-アリル2-((2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキシル)アミノ)アセテート(6)を油状物として得た。この物質を更に精製することなく次の工程に用いた。
(S)-アリル2-((2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキシル)アミノ)アセテート(化合物6)をDCM(4mL)中に溶解し、0℃に冷却した。DCM(1mL)中の2-アミノ酢酸アリル(0.20g、1.73mmol)の溶液を滴加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.44g、2.08mmol)を滴加した。この混合物を0℃にて1時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。得られた二相混合物を分離し、水層をDCM(1×)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(50~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエント)によって精製して(S)-アリル2-((2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキシル)アミノ)アセテート(7、0.51g、2つの工程の収率54%)を油状物として得た。LC/MS(ESI-)m/z=552.2(M+H)+.
アルゴン下のDCM(4mL)中の(S)-アリル2-((2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキシル)アミノ)アセテート(7、0.51g、0.92mmol)の溶液にヒューニッヒ塩基(0.19mL、1.11mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(0.22g、1.02mmol)を加えた。この混合物を4時間攪拌し、水を加え、生成物をDCM(3×)中に抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエント)によって精製して(S)-アリル2-((2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキシル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート(7、0.52g、収率86%)を油状物として得た。LC/MS(ESI-)m/z=674.2(M+Na)+.
DCM(5mL)中の(S)-アリル2-((2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキシル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート(8、0.52g、0.78mmol)の脱気溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(91mg、0.078mmol)及びフェニルシラン(0.19mL、1.57mmol)を加えた。この混合物にアルゴンを3分間スパージし、次いで、室温で2時間攪拌し、水を加え、生成物をDCM(2×)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/DCMグラジエント)によって精製して生成物を茶色固体として得た。次いで、この固体をDCM(10mL)中に溶解し、シリカボンドDMTシリカゲル(300重量%)とともに30℃で1時間攪拌することによって、有色の不純物を除去した。セライトを用いてシリカゲルを濾去し、濾液を減圧下で濃縮して(S)-2-((2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキシル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(9、0.36g、収率76%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI-)m/z=634.2(M+Na)+.
トルエン(150mL)中の市販の(1a)(6.0g、9.82mmol)、パラホルムアルデヒド(2.95g、29.5mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(0.093g、0.491mmol)の懸濁液を75℃まで30分間加熱した。溶液を20℃まで冷却した後、5%NaHCO3(2×25mL)で抽出した。この有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、乾燥シリカ(10g)で減圧下にて濃縮した。次いで、この生成物を0~40%酢酸エチル/ヘプタンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(220g)によって精製して(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル5-オキソ-4-(3-オキソ-3-(トリチルアミノ)プロピル)オキサゾリジン-3-カルボキシレート(1b、5.95g、収率97%)を白色固体として得た。m/z(APCI,pos.ion)645.2(M+Na).
20℃のCHCl3(30mL)中の(1b)(5.95g、9.56mmol)及びトリエチルシラン(5.56g、47.8mmol)の攪拌用液にトリフルオロ酢酸(30mL)を加えた。この溶液を40℃で18時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷状AcOH(3×100mL)と共沸して(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル5-オキソ-4-(3-オキソ-3-(トリチルアミノ)プロピル)オキサゾリジン-3-カルボキシレート(1c)を白色固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。m/z(APCI,pos.ion)383.1(M+1).
氷状AcOH(40mL)中の(1c)(3.6g、9.41mmol)、トリフェニルメタノール(4.90g、18.83mmol)、無水酢酸(1.922g、18.83mmol)の攪拌懸濁液中に純硫酸(0.025ml、0.471mmol)を20℃で加えた。次いで、黄色がかった混合物を45℃まで加熱して溶液にし、18時間攪拌した。その後、反応物を冷水(200mL)とEtOAc(200mL)の間に分配した。有機物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、生成物を10~30%の3:1酢酸エチル/エタノール(溶媒B)及びヘプタン(溶媒A)のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(220g)によって精製して(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-5-オキソ-5-(トリチルアミノ)ペンタン酸(1d、3.85g、6.16mmol、収率65.5%)を白色発泡体として得た。m/z(APCI,pos.ion)647.2(M+Na).
適切なオルソゴナル保護及び樹脂リンカー手順によるNα-Fmoc固相ペプチド合成(SPPS)法を用いて、Intavis MultiPep RSi自動ハイスループットペプチド合成装置によりペプチドを調製した。予め充填したFmoc-アミノ酸樹脂を用いて、ペプチドを0.1mmolスケールで合成した。10mLのフリット反応容器中にて、標準的な固相法を用いる段階的な添加によって、残りのアミノ酸を伸長中のペプチド鎖に加えた。ジメチルホルムアミド(DMF)中20%ピペリジン溶液の添加によって(1×5分、1×15分)、樹脂結合アミノ酸からNα-Fmoc基を除去した。カップリング反応は、ペプチド合成等級DMF中で5倍過剰のNα-Fmoc-アミノ酸、5倍過剰のジイスプロピルカルボジイミド(diisppropylcarbodiimide)(DIC)及び5倍過剰の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)のプレ活性化(5分)により進行し、続いてペプチド-樹脂を加えた。ストック濃度は0.5Mアミノ酸、1M DIC、及び0.4M HOAtであった。樹脂混合物を1サイクル当たり60分間混合し、排出した。2カップリングサイクルを使用した場合は、Fmoc除去の前にカップリングサイクルを繰り返した。保護ペプチドの形成が完了したら、最後のNα-Fmoc保護基を上述の通りに除去した。アミノ酸カップリングのために、記載の通りにN末端アシル化を行った。3mLの10%無水酢酸及び0.5mLのDMF中1.25M DIEAを用いて、N末端アセチル化を1時間実施した。ペプチド主鎖残基を脂質化したペプチドは、まず2%TFA/5%TisのDCM溶液(5×10分)を用いてMttをLys(Mtt)残基からまず除去し、DCM中10%DIEAによるεアミンの中和(2×5分)、続いて、アミノ酸カップリングサイクルに関して上記したアシル化を行うことによって調製した。ペプチド-樹脂をDMF(4×)、DCM(6×)で洗浄し、切断の前に減圧下で完全に乾燥させた。
各ペプチド-樹脂の5mLのトリフルオロ酢酸(TFA、87.5%)、トリイソプロピルシラン(Tis、5%)、水(2.5%)、アニソール(1%)及びチオアニソール(1%)の溶液を室温で2時間攪拌することによって、ペプチドを樹脂から切断した。粗製ペプチドTFA溶液を、Biotage Syro切断装置を用いる濾過によって、風袋を量った(tarred)50mLのコニカルチューブに移し、樹脂を5mLのTFA溶液で洗浄し、濾液を合わせた。合わせた濾液を50mLのポリプロピレン製コニカルチューブ中で2時間の真空遠心分離により濃縮し(Genevac HT-12)、粗製ペプチドを冷無水エチルエーテルによる沈殿によって回収し、白色~琥珀色の沈殿物を得た。50mLのコニカルチューブを3000RPMで4分間遠心分離し、エーテルをデカントし、沈殿物を別の冷エーテル50mLで洗浄し、遠心分離し、デカントし、次いで、減圧下で乾燥させ、分析的LCMS分析を行った。
粗製ペプチドをH2O中50%ACN(0.1%TFA)中に溶解し、0.45umのシリンジフィルターを用いて溶液を濾過した。H2O中50%ACN(0.1%TFA)にて10倍希釈物を作製することによって、LCMS分析用の粗製分析サンプルを調製した。Phenomenex Kinetex C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)からの溶出による分析的LCMSによって、ペプチドを分析した。アセチル化ペプチドは、1000μL/分の流速で3分にわたる5~50%ACN/H2O(0.1%TFA)の直線勾配を用いて、特性評価した。PEG化及び脂質化ペプチドは、1000μL/分の流速で3分にわたる20~65%ACN/H2O(0.1%TFA)の直線勾配を用いて、特性評価した。
YMC Triart C18カラム(5um、30×250mm)からの溶出による分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)によって、ペプチドを精製した。典型的な方法は、平衡条件での4分間の保持、続いて、40mL/分で56分にわたるアセトニトリル/H2O(0.1%TFA)の0.333%増加の直線勾配から構成された。適切な生成物に相当する高純度のフラクションを回収し、合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して非晶質固体を得た。
Agilent1290 LC-MSシステムでのPhenomenex Max-RPカラム(2.5μm、2.0×50mm)からの溶出によって、精製した生成物の純度及びMW検証について分析した。アセチル化ペプチドは、700μL/分の流速で10分にわたる5~50%ACN/H2O(0.1%TFA)の直線勾配を用いて、特性評価した。PEG化及び脂質化ペプチドは、700μL/分の流速で10分にわたる20~65%ACN/H2O(0.1%TFA)の直線勾配を用いて、特性評価した。化学発光窒素検出器(CLND)によりペプチドを定量化した。214nMでの純度が95%以上であり、理論的質量が観察されたペプチドをデータベースに登録し、以下の実施例に記載する更なるインビトロ及びインビボ特性評価にまわした。
ヒトまたはラットAPJ受容体を発現する安定したCHO細胞株を、種々の濃度のペプチドの不存在下または存在下で、HANK緩衝液、フォルスコリン及び0.5mM IBMXを含有する刺激用緩衝液とともに37℃で45分間インキュベートした。環状AMPキット(Cisbio cAMPキット)を製造者の説明書に従って用いて、cAMP濃度を決定した。
受容体に結合したGTPγSについて評価するために、ヒトまたはラットAPJ受容体を発現する安定した細胞株から膜を調製し、非加水分解性GTP(GTPγS)に結合した受容体を用いて修飾ペプチドの有効性/効力を決定した。アッセイ緩衝液中のGDP、MgCl2及びNaClの濃度の最適実験条件を最初に決定した。アッセイ緩衝液中で、膜と修飾ペプチドをともにインキュベートした。ペプチドの不存在下または存在下で、[35S]GTPγSを添加することによって反応を開始し、室温で90分間インキュベートした。過剰な冷GTPγSの存在下で、非特異的結合を特定すると、常に結合全体の0.2%未満であった。結合した[35S]GTPγSを濾過によって遊離放射標識から分離した。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーション計測によって決定した。種々の修飾アペリンポリペプチドに関するGTPγSアッセイの結果を以下の表11に示す。EC50値は、ヒト及びラットAPJ受容体の活性化に関して、それぞれの修飾ポリペプチドについて記載する。
ペプチドの血行動態学的心機能を評価するために、ランゲンドルフ単離心臓法を使用した。ラットから単離した心臓は、生化学的、代謝的、形態学的及び生理学的指標を含み得る、広範な測定値を提供する。この方法は神経ホルモンの影響、神経調節及び高い冠状血流量を欠くが、この方法の利点は、体循環及び多数の末梢相互作用を伴わずに直接的な心作用を研究できることである。この方法は、優れた用量反応関係を提供し得、目的分子の薬理学的及び生理学的特性に重要な洞察を与える。
アセチル-[hArg][r]Q[hArg]P[r][NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号16)
アセチル-Q[hArg]P[r][NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号53)
図4A~D及び5A~Dは、単離したラット灌流心臓にて、それぞれ配列番号16及び配列番号53のペプチドによる収縮及び拡張の両機能の用量依存的改善を示している。
修飾アペリンポリペプチドの心臓血管作用を評価するために、MI(心筋梗塞)誘発性心不全を有するラットにポリペプチドを投与した。Millar PVループシステムにより心機能を評価した。
Pyr-アペリン:{水素}[PE]RPRLSHKGPMPF{COOH}(配列番号6)
{アセチル-NH}[NPeg11]QRP[hArg][Cha]SHKG[Oic][Nle]P[4-Cl-F]{COOH}(配列番号109)
アセチル-[hArg][r]Q[hArg]P[r][NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号16)
いくつかのPEG化及び脂質化アペリンポリペプチドについて、ラットにおけるインビボ薬物動態学プロファイルの評価を行った(図9及び10A~B)。アペリンポリペプチドをSprague-Dawleyラットに皮下(SC)投与により投与し、その後、各ポリペプチドの薬物動態学プロファイルを評価した。最終用量が0.5mg/kgまたは5mg/kgになるように、アペリンペプチドを含有するPBS緩衝溶液を頸静脈を介してラットに投与した。24時間かけて採取した血液サンプルを、EDTAカリウムを入れた採血管に移し、処理まで氷上保管した。遠心分離により血液から血漿を得た。96ウェル容器に移した後、血漿サンプルを約-80℃に維持した凍結機内に保管した。ラット血漿サンプル中のアペリンポリペプチドの定量分析を、LC-MS/MSシステムを多重反応モニタリング(MRM)モードで用いて行った。
{アセチル}[Atz(20-mPEG)]KFRRQRP[hArg][Cha]SHKG[Oic][Nle]P[4-Cl-F]{COOH}(配列番号105)
{アセチル-NH}[Pra](20K-mPEGReg)OF[hArg][hArg]QRP[hArg][NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号107)
{アセチル-NH}[Pra](20K-mPEGReg)OF[hArg][hArg]QRP[hArg][NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[pI-Phe]{COOH}(配列番号108)
{H2}[3TP](20K-mPEGReg)[hArg]rQ[hArg]Pr[NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号103)
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][hArg]rQ[hArg]Pr[NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号261)
{PDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][hArg]rQ[hArg]Pr[NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号262)
{HDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][hArg]rQ[hArg]Pr[NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号263)
{ODDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][hArg]rQ[hArg]Pr[NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号264)
実験の第2セットにて使用したペプチドのそれぞれの構造を以下に示す。
{HDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][q][hArg]P[NMeArg][Cha]SHKG[Oic][Nle]P[D-4ClF]{COOH}(配列番号237)
{HDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][hArg]rQ[hArg]Pr[NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号263)
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea]RQRP[hArg][NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号212)
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][hArg]rQ[hArg]Pr[NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号261)
{TDA}[AC4Abu][Aeea][Aeea][r]QRP[hArg][NMeLeu]SHKG[Oic][pI-Phe]P[D-Bip]{COOH}(配列番号213)
ペプチドの潜在的免疫原性作用を特定するために、多数の修飾アペリンポリペプチドについて、マスト細胞脱顆粒を以下の通り測定した。マスト細胞脱顆粒ペプチド(MCDP)及び化合物48/80を陽性対照として使用した。MCDPは、Alomone Labs(Israel)から入手した。化合物48/80は、Sigma(Saint Louis,MI)から入手した。ヒスタミンElisaキットをNEOGEN(Lexington,KY)から入手した。Tyrode緩衝液をSigma(#T2397)から入手した。
8週齢の雌のSprague DawleyまたはLewisラットからラット腹腔液をTyrode緩衝液中に採取した(Gillespieら、Histamine release from rat peritoneal mast cells:inhibition by colchicine and potentiation,1968;154-1)。腹腔マスト細胞のパーセンテージ(5~8%)をフローサイトメトリー及び免疫組織化学法(IHC)によって決定した。
ヒト成熟マスト細胞は、インビトロでの8~12週の分化/成熟プロセス後のCD34+末梢血前駆細胞から誘導した。CD34+末梢血細胞をAllCells(#MPB016F、ドナーID#:PCA1452A)から入手し、以下の培地中で8~12週間培養した。SFEM11 Stem Span無血清培地(#09655 StemCell
Technologies)、1×ペニシリン(100U/ml)及びストレプトマイシン(100ug/ml)(#15140-122、Life Technologies)、1×ゲンタマイシン/アンホテリシンB(Gibco#50-0640)、100ng/ml SCF(#300-07、PeproTech)、IL-3(最初の週のみ)(5ng/ml、#203-IL-050、R&D Systems)、IL-9(1~3週中)(15ng/ml、#209-IL-050、R&D Systems)、IL-6(5週以降)(50ng/ml、#206-IL-050、R&D Systems)及びIL-4(8週以降)(10ng/ml、#204-IL-050、R&D Systems)。マスト細胞の成熟は、フローサイトメトリー(>75%陽性)によるマスト細胞マーカーc-kit及びFcεRIの発現ならびにヒスタミン放出により確認した。
マスト細胞(ヒトまたはラット)をTyrode緩衝液で洗浄し、96ウェルプレート(約2000マスト細胞/ウェル)に播種した。試験化合物の10段階希釈物をTyrode緩衝液で調製し、マスト細胞とともに37℃で30分間インキュベートした(0.005~30μM)。脂質化分子を試験する際には、アッセイ中の脂質化分子の可溶性を維持するために、Tyrode緩衝液中に、Croda社(Edison,NJ)の0.1%Tween80などの界面活性剤を含めてもよい。マスト細胞界面活性剤対照をマスト細胞Tyrode緩衝液対照と比較して、界面活性剤が脂質化分子の不在下でヒスタミン放出を誘発しないことを確かめる。ヒスタミン放出をプレートを氷上に5分間置くことによってクエンチした。細胞を350×g、4℃で5分間遠心分離にかけ、上清を回収した。キットの説明書に従って、ELISA(Neogen Corporation)により放出されたヒスタミンを定量した。簡潔に述べれば、直接競合ELISA反応を行った後、マイクロプレートリーダーで650nmの吸光度を測定し、試験サンプルを標準曲線と比較した。ヒスタミン放出パーセントを特定するために、細胞の総ヒスタミン含有量(0.1%Triton X-100)及び自然放出についても測定した。ヒスタミン放出パーセントを次式により算出した。
ヒスタミン放出%=(試験物によるヒスタミン放出ng/ml-Tyrode緩衝液中のヒスタミン自然放出ng/ml)/(0.1%TritonX-100中に溶解した細胞の総ヒスタミン含有量ng/ml-Tyrode緩衝液中のヒスタミン自然放出ng/ml)×100
実施例7に示したように、いくつかの修飾アペリンポリペプチドは、ラットマスト細胞からのヒスタミン放出を誘発する。これは、これらのポリペプチドが潜在的な免疫原性作用を有し得ることを示唆するものである。修飾ポリペプチドの構造と脱顆粒の誘発との間の関係をより完全に理解するために、また脱顆粒能を低減した更なるポリペプチドを創出するために、更なる構造活性相関(SAR)研究を実施した。実施例7に記載の方法を使用して、ラット及びヒトのマスト細胞からのヒスタミン放出誘発について、以下の表13の修飾アペリンポリペプチドを試験した。検出された細胞の総ヒスタミン含有量のうち誘発されたものが30%未満である化合物を本アッセイで陰性とした。
いくつかの修飾アペリンペプチドのインビトロにおける血漿、肝臓及び腎臓安定性の評価を行った。
いくつかの場合、安定性を向上させるためのアペリンポリペプチドの修飾は、APJ受容体を活性化するペプチドの効力を下げることになった。安定化したペプチドのAPJアゴニストの効力を改善するために、更なるSAR研究を実施した。実施例3に記載のGTPγSアッセイを使用して、APJアゴニスト活性について、以下の表16の修飾アペリンポリペプチドを試験した。EC50値は、ヒト及びラットAPJ受容体の活性化に関して、それぞれの修飾ポリペプチドについて記載する。
ヒトIgGの操作Fc領域への位置選択的結合に、本発明の4つの修飾アペリンポリペプチド(配列番号8~11)を用いた。ペプチドは、ペプチドのアミノ末端に結合されたブロモアセチル-NPeg11リンカーを介してFc領域に結合させた。リンカーのブロモアセトアミド部分をFcタンパク質中の遊離システイン残基と反応させることにより、チオエーテル共有結合を以下に示すように形成した。
ヒトIgG Fc配列(配列番号716)
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US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
CA2184002A1 (en) | 1994-02-23 | 1995-08-31 | Jeffrey M. Blaney | Method and compositions for increasing the serum half-life of pharmacologically active agents |
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