JP2022001072A - 遺伝子疾患の治療のための方法および組成物 - Google Patents
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- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
-
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/80—Fusion polypeptide containing a DNA binding domain, e.g. Lacl or Tet-repressor
- C07K2319/81—Fusion polypeptide containing a DNA binding domain, e.g. Lacl or Tet-repressor containing a Zn-finger domain for DNA binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Description
本願は、2012年8月29日に出願された米国仮出願第61/694,693号の利益を主張し、その開示は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は造血幹細胞のゲノム操作の分野のものであり、特に、異常ヘモグロビン症の治療ためのものである。
したがって、例えば鎌状赤血球症およびサラセミアのような異常ヘモグロビン症を治療するように異常遺伝子を修正するまたは他の発現を改変する、ゲノム編集のために使用できるさらなる方法および組成物の必要性が依然として存在する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
認識ヘリックス領域を含む4、5、または6個のジンクフィンガードメインを含むジンクフィンガータンパク質であって、表1の単一行に示される順序で前記認識ヘリックス領域を含む、ジンクフィンガータンパク質。
(項目2)
項目1に記載のジンクフィンガータンパク質と、野生型もしくは操作された切断ドメインまたは野生型もしくは操作された切断ハーフドメインとを含む、融合タンパク質。
(項目3)
項目1または項目2に記載の1つ以上のタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
(項目4)
項目2に記載の1つ以上の融合タンパク質または項目3に記載の1つ以上のポリヌクレオチドを含む、単離細胞。
(項目5)
前記細胞が、赤血球(RBC)または前駆細胞からなる群から選択される、項目4に記載の細胞。
(項目6)
前記前駆細胞が、CD34+造血幹細胞である、項目5に記載の細胞。
(項目7)
項目1もしくは項目2に記載のタンパク質または項目3に記載のポリヌクレオチドを含む、キット。
(項目8)
細胞におけるグロビン遺伝子発現を改変する方法であって、
前記細胞に、項目1もしくは項目2に記載の1つ以上のタンパク質または項目3に記載の1つ以上のポリヌクレオチドを、前記1つ以上のタンパク質が発現され、前記グロビン遺伝子発現が改変されるような条件下で導入することを含む、方法。
(項目9)
前記タンパク質が、グロビン遺伝子の発現を増加させる、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記グロビン遺伝子が、ガンマグロビンまたはベータグロビン遺伝子である、項目9に記載の方法。
(項目11)
ドナー配列を前記細胞のゲノムに組み込むことを更に含む、項目8〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記ドナー配列が、ウイルスベクター、オリゴヌクレオチド、またはプラスミドを用いて前記細胞に導入される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記細胞が、赤血球(RBC)前駆細胞である、項目8〜12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記RBC前駆細胞が、CD34+造血幹細胞である、項目13に記載の細胞。
(項目15)
前記ドナー配列が、内因性プロモーターの制御下の導入遺伝子を含む、項目8〜14のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記ドナー配列が、外因性プロモーターの制御下の導入遺伝子を含む、項目8〜14のいずれかに記載の方法。
本明細書に開示される方法の実践ならびに組成物の調製および使用は、別途指示のない限り、分子生物学、生化学、クロマチン構造および分析、計算化学、細胞培養、組み換えDNA、ならびに当該分野の技術の範囲内である関連分野における従来の技術を用いる。これらの技術は、文献に完全に説明されている。例えば、SambrookらMOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL,Second edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989およびThird edition,2001;Ausubel et
al.,CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,John Wiley & Sons,New York,1987および定期更新;シリーズMETHODS IN ENZYMOLOGY,Academic Press,San Diego;Wolffe,CHROMATIN STRUCTURE
AND FUNCTION,Third edition,Academic Press,San Diego,1998;METHODS IN ENZYMOLOGY,Vol.304,「Chromatin」(P.M.WassarmanおよびA.P.Wolffe,eds.),Academic Press,San Diego,1999、およびMETHODS IN MOLECULAR BIOLOGY,Vol.119,“Chromatin Protocols”(P.B.Becker,ed.)Humana Press,Totowa,1999を参照されたい。
「核酸」、「ポリヌクレオチド」、および「オリゴヌクレオチド」という用語は、同義に使用され、線状または環状構造であり、かつ一本鎖または二本鎖形態のいずれかである、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマーを指す。本開示の目的のために、これらの用語は、ポリマーの長さに関して限定的であると解釈されるべきではない。これらの用語は、天然ヌクレオチドの既知の類似体、ならびに塩基部分、糖部分および/またはリン酸部分において修飾されるヌクレオチド(例えば、ホスホロチオエート骨格)を包含することができる。一般に、特定のヌクレオチドの類似体は、同じ塩基対形成特異性を有するが、すなわち、Aの類似体は、Tと塩基対形成する。
組成物、具体的には、異常ヘモグロビン症での使用のための遺伝子を標的とするのに有用なヌクレアーゼが、本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼは天然に存在する。他の実施形態では、ヌクレアーゼは天然には存在しない、すなわち、DNA結合ドメインおよび/または切断ドメインにおいて遺伝子操作される。例えば、天然に存在するヌクレアーゼのDNA結合ドメインは、選択された標的部位(例えば、同族の結合部位とは異なる部位に結合するように遺伝子操作されたメガヌクレアーゼ)に結合するように改変されてもよい。他の実施形態では、ヌクレアーゼは、異種のDNA結合ドメインおよび切断ドメイン(例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ;TAL−エフェクターヌクレアーゼ;異種の切断ドメインを有するメガヌクレアーゼDNA結合ドメイン)、または特異的ガイドRNA(例えば、CRPISR/Cas)によってガイドされた遺伝子ヌクレアーゼを含む。
ある特定の実施形態において、ヌクレアーゼは、メガヌクレアーゼ(ホーミングエンドヌクレアーゼ)である。天然に存在するメガヌクレアーゼは、15〜40個の塩基対切断部位を認識し、一般に、4つのファミリー、すなわち、LAGLIDADGファミリー、GIY−YIGファミリー、His−Cystボックスファミリー、およびHNHファミリーに分類される。例示的なホーミングエンドヌクレアーゼとして、I−SceI、I−CeuI、PI−PspI、PI−Sce、I−SceIV、I−CsmI、I−PanI、I−SceII、I−PpoI、I−SceIII、I−CreI、I−TevI、I−TevII、およびI−TevIIIが挙げられる。これらの認識配列は既知である。米国特許第5,420,032号、米国特許第6,833,252号、Belfort
et al.(1997)Nucleic Acids Res.25:3379−3388、Dujon et al.(1989)Gene82:115−118、Perler et al.(1994)Nucleic Acids Res.22,1125−1127、Jasin(1996)Trends Genet.12:224−228、Gimble et al.(1996)J.Mol.Biol.263:163−180、Argast et al.(1998)J.Mol.Biol.280:345−353、およびthe New England Biolabs catalogueも参照のこと。
Res.25:3379−3388、Dujon et al.(1989)Gene82:115−118、Perler et al.(1994)Nucleic Acids Res.22,1125−1127、Jasin(1996)Trends Genet.12:224−228、Gimble et al.(1996)J.Mol.Biol.263:163−180、Argast et al.(1998)J.Mol.Biol.280:345−353、およびthe New England Biolabs catalogueも参照のこと。さらに、ホーミングエンドヌクレアーゼおよびメガヌクレアーゼのDNA結合特異性は、天然には存在しない標的部位に結合するように遺伝子操作することができる。例えば、Chevalier et al.(2002)Molec.Cell 10:895−905、Epinat et al.(2003)Nucleic Acids Res.31:2952−2962、Ashworth et al.(2006)Nature441:656−659、Paques et al.(2007)Current Gene Therapy 7:49−66、米国特許公開第20070117128号も参照のこと。ホーミングエンドヌクレアーゼおよびメガヌクレアーゼのDNA結合ドメインは、ヌクレアーゼ全体で改変されてもよく(すなわち、ヌクレアーゼが同族の切断ドメインを含むように)、または異種の切断ドメインに融合されてもよい。
218:127−136および国際公開第WO2010079430号を参照のこと)。TALEは、タンデム反復の集中ドメインを含有し、各反復が、これらのタンパク質のDNA結合特異性の手掛かりである約34個のアミノ酸を含有する。また、これらは、核局在化配列および酸性転写活性化ドメインを含有する(概説についてはSchornack S,et al(2006)J Plant Physiol 163(3):256−272を参照のこと)。さらに、植物病原性細菌である青枯病菌において、brg11およびhpx17と表記される2つの遺伝子が、青枯病菌の次亜種1系統GMI1000および次亜種4系統RS1000において、キサントモナスのAvrBs3ファミリーと相同であることが分かっている(Heuer et al(2007)Appl and Envir Micro 73(13):4379−4384を参照のこと)。これらの遺伝子は、ヌクレオチド配列において互いに98.9%同一であるが、hpx17の反復ドメインにおいて1,575bpの欠失分だけ異なる。しかしながら、両方の遺伝子産物が、キサントモナスのAvrBs3ファミリータンパク質と40%以下の配列同一性を有する。
et al.(2001)Nature Biotechnol.19:656−660、Segal et al.(2001)Curr.Opin.Biotechnol.12:632−637、Choo et al.(2000)Curr.Opin.Struct.Biol.10:411−416、米国特許第6,453,242号、同第6,534,261号、同第6,599,692号、同第6,503,717号、同第6,689,558号、同第7,030,215号、同第6,794,136号、同第7,067,317号、同第7,262,054号、同第7,070,934号、同第7,361,635号、同第7,253,273号、および米国特許公開第2005/0064474号、同第2007/0218528号、同第2005/0267061号を参照されたく、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
任意の好適な切断ドメインをDNA結合ドメインに作動可能に連結して、ヌクレアーゼを形成することができる。例えば、ZFP DNA結合ドメインをヌクレアーゼドメインに融合させてZFNを作成しており、これは、その操作された(ZFP)DNA結合ドメインを介してその目的とする核酸標的を認識し、かつヌクレアーゼ活性を介してZFP結合部位付近でのDNAの切断を引き起こすことができる機能的実体である。例えば、Kim et al.(1996)Proc Nat’l Acad Sci USA 93(3):1156−1160を参照のこと。より最近では、様々な生物におけるゲノム修飾のためにZFNが使用されている。例えば、米国特許公開第20030232410号、同第20050208489号、同第20050026157号、同第20050064474号、同第20060188987号、同第20060063231号、および国際公開第WO07/014275号を参照のこと。同様に、TALE DNA結合ドメインをヌクレアーゼと融合してTALENを作製している。例えば、米国公開第20110301073号を参照のこと。
al.(1994b)J.Biol.Chem.269:31,978−31,982を参照のこと。したがって、一実施形態において、融合タンパク質は、少なくとも1つのIIS型制限酵素に由来する切断ドメイン(または切断ハーフドメイン)と、遺伝子操作されていてもよいかまたはいなくてもよい1つ以上のジンクフィンガー結合ドメインとを含む。
Iである。この特定の酵素は、二量体として活性である。Bitinaite et al.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:10,570−10,575.したがって、本開示の目的のために、開示される融合タンパク質において使用されるFokI酵素の部分は、切断ハーフドメインであるとみなされる。よって、ジンクフィンガー−FokIの融合物を使用した細胞配列の標的二本鎖切断および/または標的置換のために、各々がFokI切断ハーフドメインを含む2つの融合タンパク質を使用して、触媒的に活性な切断ドメインを再構築することができる。代替として、DNA結合ドメインと、2つのFokI切断ハーフドメインとを含有する単一のポリペプチド分子を使用することもできる。
真核生物のRNAi経路に匹敵するものと仮説が立てられていた、古細菌および多くの細菌におけるRNAが媒介するゲノム防御経路の存在に関する有力な証拠が最近浮上した(概説には、Godde and Bickerton,2006.J.Mol.Evol.62:718−729、Lillestol et al.,2006.Archaea 2:59−72、Makarova et al.,2006.Biol.Direct 1:7.、Sorek et al.,2008.Nat.Rev.Microbiol.6:181−186)を参照のこと。CRISPR−Cas系または原核のRNAi(pRNAi)として既知の、この経路は、2つの進化的におよび多くの場合物理的に連結された、系のRNA成分をコードする遺伝子座すなわち、CRISPR(クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート)遺伝子座と、タンパク質をコードするcas(CRISPR関連)遺伝子座と、から起こることが提案されている(Jansen et al.,2002.Mol.Microbiol.43:1565−1575、Makarova et al.,2002.Nucleic Acids Res.30:482−496、Makarova et al.,2006.Biol.Direct 1:7、Haft et al.,2005.PLoS Comput.Biol.1:e60)。微生物宿主のCRISPR遺伝子座は、CRISPR関連(Cas)遺伝子の組み合わせならびにCRISPRが媒介する核酸切断の特異性をプログラムすることが可能である非コードRNA要素の組み合わせを含有する。個々のCasタンパク質は、真核生物のRNAi機構のタンパク質成分と有意な配列類似性を共有しないが、類似の予想された機能を有する(例えば、RNA結合、ヌクレアーゼ、ヘリカーゼ等)(Makarova et al.,2006.Biol.Direct 1:7)。CRISPR関連(cas)遺伝子は、多くの場合、CRISPR反復スペーサーアレイと関連する。40個より多い異なるCasタンパク質ファミリーが、説明されている。これらのタンパク質ファミリーのうちのCas1が、異なるCRISPR/Cas系の中で 広範に分布すると思われる。cas遺伝子と反復構造との特定の組み合わせを使用して8CRISPRサブタイプ(Ecoli、Ypest、Nmeni、Dvulg、Tneap、Hmari、Apern、およびMtube)を定義し、そのうちのいくつかは、反復される未知のタンパク質(repeat−associated mysterious proteins)(RAMP)をコードするさらなる遺伝子モジュールと関連する。2つ以上のCRISPRサブタイプが、単一のゲノムにおいて生じ得る。CRISPR/Casサブタイプの散発性分布は、系が、微生物の進化中に遺伝子水平伝播に供されることを提案する。
al.(2008)RNA14:2572−2579).RNA分析は、CRISPR遺伝子座転写物が反復配列内で切断されて個々の侵入物を標的とする配列および隣接する反復断片を含有する〜60−〜70−nt RNA中間体を放出することを示す(Tang et al.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.99:7536−7541;Tang et al.(2005)Mol.Microbiol.55:469−481、Lillestol et al.(2006)Archaea 2:59−72、Brouns et al.(2008)Science 321:960−964、Hale et al.(2008)RNA 14:2572−2579)。古細菌パイロコッカスフリオサスでは、これらの中間体RNAは、大量の安定した〜35−〜45−nt成熟psiRNAに更に処理される(Hale et al.(2008)RNA14:2572−2579)。
「Cas1」ポリペプチドとは、CRISPR関連(Cas)タンパク質1を指す。Cas1(タンパク質分類系のオルソロガス族のクラスターのCOG1518)は、CRISPR関連系(CASS)の最良のマーカーである。系統発生比較に基づいて、CRISPR関連免疫系の7つの別個のバージョンが、識別されている(CASS1−7)。
Microbial Resource)で利用可能なリソースを用いて識別され得る。したがって、本明細書に記載される方法において有用であるCas6ポリペプチドは、通常の方法を用いる当業者によって識別されることができる。
al.(2013)Cell 152(5):1173−1183)は、エンドヌクレアーゼ活性を欠いている触媒的に死んでいるCas9が、ガイドRNAと同時発現したとき、転写伸長、RNAポリメラーゼ結合、または転写因子結合に特異的に干渉することができるDNA認識複合体を生成することを示している。CRISPR干渉(CRISPRi)と呼ばれるこの系は、標的とされた遺伝子の発現を効率的に抑圧することができる。
nicking enzyme」、Cong et al.、同上を参照のこと)。
Cas9関連CRISPR/Cas系は、2つのRNA非コード成分、すなわちtracrRNAおよび同一の直列反復配列(DR)によって間を置かれたヌクレアーゼガイド配列(スペーサー)を含有するプレcrRNAアレイ、を含む。CRISPR/Cas系を使用してゲノム操作を達成するためには、両方のこれらRNAの機能が存在しなければならない(Cong et al,(2013)Sciencexpress 1/10.1126/science 1231143を参照のこと)。いくつかの実施形態では、tracrRNAおよびプレcrRNAは、別個の発現構築物を介してまたは別個のRNAとして供給される。他の実施形態では、キメラRNAが構築され、そこでは(標的特異性を与える)操作された成熟crRNAが、(Cas9との相互作用を供給する)tracrRNAに融合されてキメラcr−RNA−tracrRNAハイブリッド(単一ガイドRNAとも名付けられる)が作製される。(Jinek、同上、およびCong、同上を参照のこと)。
キメラまたはsgRNAを操作して任意の所望の標的に相補的な配列を含むことができる。RNAは、標的への相補性およびG[n19]形態の22の塩基を含み、後にNGG形態のプロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)が続く。したがって、1つの方法では、sgRNAは、(i)(ヒト、マウス、または特定の植物種の)関連ゲノムの参照配列を有するZFNヘテロ二量体の認識配列を整列させること、(ii)ZFN半部位間のスペーサー領を特定すること、(iii)スペーサー領域に最も近いモチーフG[N20]GGの場所を特定すること(2つ以上のそのようなモチーフがスペーサーと重複するとき、スペーサーに対して中央に位置しているモチーフが選択される)、(iv)そのモチーフをsgRNAのコアとして使用することによる、対象とする遺伝子の既知のZFN標的の利用によって設計されることができる。この方法は、有利に、判明したヌクレアーゼ標的に依存する。代替として、sgRNAは、G[n20]GG式に従う好適な標的配列を識別することだけによって任意の関心領域を標的とするように設計することができる。
上に詳細に記載したように、DNA結合ドメインは、遺伝子座、例えば、グロビンまたはセーフハーバー遺伝子等における任意の選択された配列に結合するように遺伝子操作することができる。遺伝子操作されたDNA結合ドメインは、天然に存在するDNA結合ドメインと比較して新規の結合特異性を有することができる。遺伝子操作の方法は、限定されないが、合理的設計および種々の種類の選択を含む。合理的設計は、例えば、3つ組(または4つ組)のヌクレオチド配列および個々の(例えば、ジンクフィンガー)アミノ酸配列を含むデータベースを使用することを含み、各3つ組または4つ組のヌクレオチド配列は、特定の3つ組または4つ組の配列に結合するDNA結合ドメインの1つ以上のアミノ酸配列と会合している。例えば、本出願人が所有する米国特許第6,453,242号および第6,534,261号(参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる)を参照のこと。TALエフェクタードメインの合理的設計が行われてもよい。例えば、米国特許公開第20110301073号を参照のこと。
上述のように、例えば、変異体遺伝子の訂正ための、または野生型遺伝子の増大した発現のための外因性配列(「ドナー配列」または「ドナー」または「導入遺伝子」とも称される)の挿入である。ドナー配列は、典型的には、それが配置されるゲノム配列と同一ではないことは容易に認識されるであろう。ドナー配列は、対象とする位置で効率的なHDRを可能にするように、2つの相同性領域によって隣接される非相同配列を含有することができる。さらに、ドナー配列は、細胞染色体内の関心領域と非相同な配列を含有するベクター分子を含むことができる。ドナー分子は、細胞染色体に対するいくつかの不連続な相同性領域を含有することができる。例えば、通常は関心領域内に存在しない配列の標的挿入の場合、当該配列は、ドナー核酸分子中に存在することができ、関心領域内の配列に対する相同性領域によって隣接されてもよい。
ヌクレアーゼ、これらのヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチド、ドナーポリヌクレオチド、および本明細書に記載されるタンパク質および/またはポリヌクレオチドを含む組成物は、任意の好適な手段によってin vivoまたはex vivoで送達され得る。
5);およびYu et al.,Gene Therapy 1:13−26(1994)を参照のこと。
al.,Mol.Cell.Biol.5:3251−3260(1985);Tratschin,et al.,Mol.Cell.Biol.4:2072−2081(1984);Hermonat & Muzyczka,PNAS 81:6466−6470(1984);およびSamulski et al.,J.Virol.63:03822−3828(1989)を含むいくつかの出版物に記載されている。
et al.(1998)J.Virol.72:8463−8471;Zufferyet al.(1998)J.Virol.72:9873−9880;Follenzi et al.(2000)Nature Genetics25:217−222、米国特許公開第2009/054985号を参照のこと。
本明細書に開示される方法および組成物は、鎌状赤血球症またはサラセミアのような遺伝子疾患で発現されたタンパク質の発現を修飾する、またはタンパク質をコードする異常遺伝子配列を修正するためである。したがって、方法および組成物は、そのような遺伝子疾患の治療および/または予防を提供する。例えば幹細胞のゲノム編集を使用して、異常遺伝子を修正する、野生型遺伝子を挿入する、または内因性遺伝子の発現を変更する。非限定的な例として、例えば少なくとも1つのグロビン(例えば、αおよび/またはβグロビン)をコードする野生型遺伝子は、細胞で欠いているおよび/または欠けているグロビンタンパク質を提供するために細胞に挿入され得、それによって、異常のあるグロビン発現によって生じる例えば異常ヘモグロビン症等の遺伝子疾患を治療し得る。代替としてまたは加えて、適切なドナーの投与の有無にかかわらないゲノム編集は、例えば、α−またはβ−ヘモグロビンの点突然変異を修正すること等の異常のある内因性遺伝子を修正することができ、遺伝子の発現を回復するおよび/または例えば鎌状赤血球症等の遺伝子疾患を治療する、および/または任意の直接または間接グロビン調節遺伝子(例えばγグロビン調節遺伝子BCL11AまたはBCL11A制御因子KLF1の不活性化)のノックアウトまたは変化(過剰発現または抑制)することができる。
本質的にUrnov et al.(2005)Nature 435(7042):646−651,Perez et al(2008)Nature Biotechnology 26(7):808−816に説明されるように、および米国特許第6,534,261号に説明されるように、ジンクフィンガータンパク質を設計し、プラスミド、AAV、またはアデノウイルスベクターに組み込んだ。ヒトベータグロビン遺伝子座およびヒトHPRT遺伝子座に特異的なZFNおよびTALENに対しては、本出願人が所有する米国特許第7,888,121号、および米国特許公開第20130137104号および同第20130122591号を参照のこと。ヒトAAVS1に特異的なヌクレアーゼに対しては、本出願人が所有する米国特許第8,110,379号を参照のこと。CCR5に特異的なヌクレアーゼに対しては、本出願人が所有する米国特許第7,951,925号を参照のこと。アルブミンに特異的なヌクレアーゼに対しては、米国特許公開第20130177983号および同第20139177968号を参照のこと。
ヒトグロビン遺伝子座を標的とするZFN対またはベータの様なグロビン遺伝子発現の制御因子を使用して、特的標的部位でDSBを誘導するこれらのZFNの能力を試験した。示されたZFNの各フィンガーの認識へリックス領域のアミノ酸配列を、標的部位全体と共に表1Aに以下に示す(DNA標的部位を大文字で示し、非接触のヌクレオチドを小文字で示した)。
ヒトベータグロビン遺伝子(HBB)特異的ZFN(表1)を使用して、以下の通りに、ドナーDNAをベータグロビン遺伝子座に導入した。ベータグロビン遺伝子においてZFN切断部位を囲む領域に相同(ホモロジーアーム)であった配列が、HBB遺伝子配列をコードする配列に隣接するように、ドナーDNAを設計した。ホモロジーアームは、約500〜600塩基対長である。HBBドナー配列は、いかなる非コード配列をも欠くことにより、ベータグロビン標的部位に挿入されると、ベータグロビンプロモーターおよび任意の他のベータグロビン調節配列によってドナーの発現を調節する。挿入されると、HBBドナーをインフレームに内因性グロビン配列と融合し、融合タンパク質をもたらす。さらに、HBBドナーオリゴを、ZFN治療に続く切断されたHBB遺伝子中へ捕獲するために設計した。オリゴは、制限部位を含有し、それによってオリゴの挿入に続いて、新規制限部位を、引き続いて切断できたHBB遺伝子に導入した。
鎌状ベータグロビン遺伝子のヒト鎌状細胞突然変異を修正するために、ベータ−グロビン遺伝子座においてZFNを使用して二本鎖切断を産生し、鋳型(「ドナーオリゴ」)として外因性修正的オリゴヌクレオチドを用いるDNA修復が続いた。ヌクレアーゼが修正されたグロビン遺伝子(ドナーオリゴが内因性HBB遺伝子の鎌状突然変異の修正を示したもの)を切断する可能性を回避するために、ドナーオリゴを設計してサイレント突然変異をHBBコード配列に翻訳的に共導入し、それによって修正された対立遺伝子がZFN標的配列のうちの1つを欠いた。このようにして、所望の遺伝子修正された対立遺伝子の頻度における増大を観察されることとなった。至適オリゴヌクレオチドドナーを設計するために、ZFN標的配列のいくつかの突然変異ならびにホモロジーアームの長さを精査した。
セーフハーバー遺伝子座に野生型ベータ−グロビン遺伝子を挿入することにより、導入遺伝子からの発現がHSCのベータグロビン欠損を修正し、そのセーフハーバー遺伝子座に特異的なヌクレアーゼをドナー核酸と共に細胞に導入する。HPRTに特異的なヌクレアーゼ(本出願人が所有する米国特許公開第20130137104号および同第20130122591号を参照)、AAVS1(米国特許第8,110,379号を参照)、CCR5(米国特許第7,951,925号を参照)またはベータ−グロビン(表1Aを参照)を、CD34+幹細胞由来の患者に導入する。導入は、mRNA電気穿孔法のような当該分野では既知の任意の方法を通じて行うことができる。ドナーDNAを、導入遺伝子、野生型ベータ−グロビン、およびHDR(典型的に、各側上に500bp)を可能にするセーフハーバー標的を囲む領域を有する十分な相同性で導入遺伝子に隣接する相同性の領域を含有するように設計する。代替として、ドナー構築物が相同性の領域を欠くかまたは含有するかどうかで、末端捕獲を介してZFNまたはTALEN標的とされた遺伝子座に組み込まれるドナー構築物を提供する(米国特許出願第13/889,162号を参照)。ZFNの導入の前、導入の間、または導入の後のいずれかで、ドナーをCD34+細胞に共導入する。修飾されたCD34+細胞を患者に再導入して移植後、十分なレベルでベータヘモグロビンを産生し、治療的に関連する量のヘモグロビンを産生することを可能にする。
BCL11AおよびKLF1に特異的なヌクレアーゼを、(例えば、表1Aに示されるようなZFN)上述のようにHSCに導入してガンマグロビン発現(図3を参照)の上流調節を生じさせ、細胞のゲノムを、上述のようにCel1アッセイによって分析した(Perez et al(2008)、同上)。
48(3):443−53)の実行を介して参照配列に包括的に整列させた。アラインメントの間隙または挿入を、%NHEJ事象として計数し、未処置の対照試料配列と比較し、配列特異的背景速度を決定した。
polymorphism)(SFP)を、このプロセス中マスクアウトし得、さらなる計数から除外し得る(例えば、ZFN標的部位に近い1−bp欠失SFP)。NHEJ%(インデルとも称される)を、挿入または欠失を含有する配列の百分率を決定することによって計算した。GFPベクターのみで処理された試料を使用して、PCRおよび挿入および欠失の配列決定エラーに基づく背景頻度を評価した。1%未満の背景頻度を観察した。
L7a:HTKIHLRGSQLVKSKSEAAAR(配列番号244)
L8p:HTKIHLRGSYAPMPPLALASP(配列番号245)。
rRNAのレベルに正規化した。ガンマグロビン発現レベルは、BCL11AまたはKLF1特異的ヌクレアーゼで処置された細胞において増加した(図5)。分析を標準Taqman分析によって行い、プロトコルに続いて、製造者(Applied Biosystems)によって供給された遺伝子特異的アッセイを用いた。
ガンマグロビンの発現を増加させる別のアプローチでは、突然変異をガンマグロビン遺伝子の調節領域で起こし、HPFH突然変異を模倣した(図9参照)。ガンマグロビン遺伝子のATGに対する領域−202〜−102を以下に示す。この配列上で、灰色のボックスがHPFHに関連付けられるように示された領域を示し、欠失されると、下線の配列がHPFHにも関連付けられた(The Sickle Cell Anemia Foundation in Augusta,GA,USAにより出版されたTitus H.J.Huisman、Marianne F.H.Carver、およびErol BaysalによるA Syllabus of Thalassemia Mutations(1997)。Titus H.J.Huismanにより著作権(1997)を参照のこと)。
et al(2008)、同上を参照)以下の表2に示す。さらに、いくつかの対を上述のようにCD34+細胞で試験し、上述のようにMiSeq配列決定によって分析した。いくつかの対には、ガンマグロビン発現の全ての変化のために細胞を分析した。下の表2は、代表的なデータセットを示す。
このアッセイで試験された最初の3つの対は、ガンマプロモーター領域で−175あたりの領域を標的としたが、その一方最後の2つは、ガンマグロビンプロモーターの−110領域を標的とした。
TALEヌクレアーゼをまた作製し、ガンマグロビンプロモーター領域の(上述)−200領域または−110領域を標的とした。基準のTALEコードおよび「+17」TALENバックボーンを用いて、TALENを前述のように構築した(本出願人が所有する米国特許公開第20110301073号を参照)。
ガンマグロビンプロモーター領域に特異的なヌクレアーゼを、患者から得られたCD34+細胞において使用する。細胞をヌクレアーゼで処理し、次いで、Cel1分析による成功編集について分析をする。細胞をさらに分析し、ガンマグロビンとベータグロビンとの比率を検査し、増大したガンマグロビンの発現を呈する。増大したガンマグロビン発現のために見出された代表的なデータは、上の異なるアプローチのための実験の章に置かれている。
ヌクレアーゼで治療されたCD34+細胞(ヒト幹細胞前駆体HSPC)は、NOD/SCID/IL2rガンマ(ヌル)マウスを移植する能力を保有し、ガンマグロビンの調節に含まれる遺伝子が持続的に妨害される多クローン性多系列子孫を生じる(Holt et al,(2010)Nat Biotechnol.Aug;28(8):839−47)を参照のこと)。同様に、ベータグロビン遺伝子座で、突然変異が修正される、またはドナーベータグロビン遺伝子がセーフハーバー遺伝子座に挿入されるように編集された、またはヌクレアーゼで処理され、ガンマグロビンの発現を改変する、CD34+またはHSPCは、移植することができ、所望のゲノム編集を担持する多系列子孫を生じる。編集されたHSPCの少数が編集された子孫を有する動物を定植することができるという呈示は、異常ヘモグロビン症を治療する臨床アプローチとして、ヌクレアーゼで修飾された自己造血幹細胞の使用を支持する。
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