JP2021525080A - GUCY2cに特異的な抗体及びその使用 - Google Patents
GUCY2cに特異的な抗体及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
この出願は、EFS−Webを介して電子的に出願されており、.txtフォーマットの電子的に提出された配列表を含む。この.txtファイルは、2019年5月14日に作成されてサイズが738KBである「PC72377−PRV2_Sequence_Listing_ST25_05142019.txt」というタイトルの配列表を含む。この.txtファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の分野
本発明は、GUCY2c(グアニリルシクラーゼC)及び/又はCD3(分化抗原群(Cluster of Differentiation)3)に特異的に結合する抗体、例えば、完全長抗体又はその抗原結合フラグメントに関連する。本発明は、CD3及び腫瘍細胞抗原に特異的に結合する二重特異性抗体(例えば、CD3及びGUCY2cに特異的に結合する二重特異性抗体)にさらに関する。本発明は、関連分子、例えばそのような抗体又は二重特異性抗体をコードする核酸、組成物、及び関連方法、例えば、そのような抗体及び二重特異性抗体を産生及び精製する方法、並びに診断薬及び治療薬におけるこれらの使用にも関する。
一態様において、本発明は、VH領域が、配列番号73の配列、又はVH領域内にない残基に1個又は数個の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、及び/或いはVL領域が、配列番号147の配列、又はVL領域内にないアミノ酸に1個又は数個の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、抗体を提供する。
一側面において、本発明は、GUCY2cに特異的に結合し、本明細書に開示されている二重特異性抗体と結合を競合する二重特異性抗体を提供する。
別の側面において、本発明は、GUCY2c関連障害の処置を必要とする患者においてGUCY2c関連障害を処置する方法であって、本発明のGUCY2c抗体を患者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、GUCY2c関連障害の処置を必要とする患者においてGUCY2c関連障害を処置する方法であって、本発明の二重特異性抗体を患者に投与することを含む方法も提供する。本発明は、GUCY2c関連障害の処置を必要とする患者においてGUCY2c関連障害を処置する方法であって、本明細書に開示されているGUCY2c抗体又は二重特異性抗体を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法をさらに提供する。一部のそのような態様において、GUCY2c関連障害は、がんである。特定の態様において、がんは、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである。
別の態様において、本発明は、本発明の二重特異性抗体と止痢剤とを含む組成物を提供する。
全体的な技術
本発明の実行は、別途指示されていない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学(これらは当分野の技術内である)の従来技術を採用するであろう。そのような技術は文献で十分に説明されており、例えば、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版(Sambrook他,1989)Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編,1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編,1998)Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney編,1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather及びP.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,及びD.G.Newell編,1993〜1998)J.Wiley及びSons;Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir及びC.C. Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller及びM.P.Calos編,1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel他編,1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis他編,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan他編,1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley及びSons,1999);Immunobiology(C.A.Janeway及びP.Travers,1997);Antibodies(P.Finch,1997);Antibodies:a practical approach(D.Catty編,IRL Press,1988〜1989);Monoclonal antibodies:a practical approach(P.Shepherd及びC.Dean編,Oxford University Press,2000);Using antibodies:a laboratory manual(E.Harlow及びD.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999);The Antibodies(M.Zanetti及びJ.D.Capra編,Harwood Academic Publishers,1995)で十分に説明されている。場合によっては、一般的に理解されている意味を有する用語が、明確さのために及び/又は容易な参照のために本明細書で定義されており、本明細書でのそのような定義の包含は、当分野で一般に理解されるものとの実質的な相違を表すと必ずしも解釈されるべきではない。
定義
概して、別途定義されない限り、本明細書で使用されている当分野の全ての用語、表記、及び他の科学用語若しくは専門用語は、本発明が関連する分野の当業者により一般に理解されている意味を有することが意図されている。例えば、用語「及び/又は」は、本明細書において「A及び/又はB」等の語句で使用される場合、A及びBの両方;A又はB;A(単独);並びにB(単独)を含むように意図されている。同様に、用語「及び/又は」は、「A、B、及び/又はC」等の語句で使用される場合、下記の態様のそれぞれを包含するように意図されている:A、B、及びC;A、B、又はC;A又はC;A又はB;B又はC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);並びにC(単独)。
本明細書で使用される場合、数値範囲には、この範囲を画定する数値が含まれる。
本明細書で使用される場合、核酸を5’から3’の方向で左から右へと記載し、アミノ酸配列をアミノからカルボキシの方向で左から右へとそれぞれ記載する。当業者は、当分野の定義及び用語に関して、Sambrook他,1 989及びAusubel FM他,1993に特に向けられている。本発明は、説明されている特定の方法論、プロトコル、及び試薬に限定されないことを理解すべきであり、なぜならば、これらは変わり得るからである。
いくつかの態様では、Fcポリペプチドは、野生型ヒンジ配列の一部又は全てを(一般にはそのN末端で)含む。いくつかの態様では、Fcポリペプチドは、機能性又は野生型ヒンジ配列を含まない。
「突起」又は「ノブ」は、少なくとも1つのアミノ酸側鎖であって、第1のポリペプチドの界面から突出しており、したがって、ヘテロ二量体を安定化させ、それにより例えばホモ二量体形成よりもヘテロ二量体形成を有利にするによう、隣接する界面(即ち、第2のポリペプチドの界面)中の代償性空洞中に配置可能であるアミノ酸側鎖を指す。この突起は、元々の界面中に存在していてもよいし、(例えば、この界面をコードする核酸を変更することにより)合成により導入されてもよい。通常、第1のポリペプチドの界面をコードする核酸は、この突起をコードするように変更される。これを達成するため、第1のポリペプチドの界面にある少なくとも1個の元々のアミノ酸残基をコードする核酸が、元々のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有する少なくとも1個のインポートアミノ酸残基をコードする核酸に置き換えられる。置き換えられる元々の残基の数の上限は、第1のポリペプチドの界面中の残基の総数である。突起の形成のためのある特定のインポート残基は、一般に、天然に存在するアミノ酸残基であり、好ましくは、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、及びトリプトファン(W)から選択される。
用語「KD」は、本明細書で使用される場合、抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、有益な又は所望の臨床結果を得る手法である。本発明の目的において、処置とは、GUCY2c抗体分子(例えば、GUCY2cモノクローナル抗体又はGUCY2c二重特異性若しくは多重特異性抗体)を対象に、例えば患者に投与することと定義される。そのような投与は、例えば、対象に直接投与すること、又は対象から単離された組織若しくは細胞に適用し、対象に戻すことであり得る。GUCY2c抗体分子を、単独で又は1種若しくは複数種の薬剤との組み合わせで投与し得る。処置は、障害、障害の症状、又は障害に向かう素因(例えば癌)を治療する(cure)、治癒させる、緩和する、変える、治療する(remedy)、寛解させる、軽減する、改善する、又は影響を及ぼすことであり得る。一部の態様において、処置は、以下のうちの任意の1つ以上によって有用である。(a)対象における悪性腫瘍細胞発現GUCY2cに関連する状態(例えば、結腸直腸がん(CRC)などの胃腸関連がん)の1つ以上の症状を処置、予防又は改善すること、(b)悪性腫瘍発現GUCY2cを有する対象において腫瘍増殖又は進行を阻害すること、(c)GUCY2cを発現する1個以上の悪性腫瘍細胞を有する対象において、GUCY2cを発現するがん(悪性腫瘍)細胞の転移を阻害すること、(d)GUCY2cを発現する腫瘍の退縮(例えば、長期退縮)を誘導すること、(e)GUCY2cを発現する悪性腫瘍細胞に細胞障害活性を発揮すること、(f)GUCY2c関連障害を有する対象の無増悪生存期間を延ばすこと、(g)GUCY2c関連障害を有する対象の全生存期間を延ばすこと、(h)GUCY2c関連障害を有する対象における追加の化学療法又は細胞障害剤の使用を減少させること、(i)GUCY2c関連障害を有する対象において腫瘍負荷を減少させること、又は(j)GUCY2cとまだ同定されていない他の因子との相互作用をブロックすること。理論に拘束されることを望まないが、処置により、インビトロ又はインビボでの細胞の阻害、切除、若しくは死滅が引き起こされるか、又は障害(例えば、癌等の本明細書で説明されている障害)を媒介する細胞(例えば異常細胞)の能力の別の方法による低下が引き起こされると考えられる。
材料及び方法
モノクローナル抗体を製造するための従来のハイブリドーマ法、抗体(例えばキメラ抗体(例えばヒト化抗体))を製造するための組換え技術、トランスジェニック動物での抗体産生、及び「完全ヒト」抗体を調製するための最近説明されているファージディスプレイ技術を含む、抗体の製造のための様々な技術が説明されている。これらの技術を、下記で簡潔に説明する。
本発明はまた、GUCY2cに対する抗体のCDR部分も提供する。CDR接触領域は、抗原に対して抗体に特異性を付与する抗体の領域である。一般に、CDR接触領域は、抗体が特定の抗原に結合するのに適したループ構造を維持するために拘束されているCDR及びバーニアゾーンにおける残基位置を含む。例えば、Makabe他,J.Biol.Chem.,283:1156〜1166,2007を参照されたい。CDR領域の決定は、十分に当分野の技術内である。Abysisのバージョン2.3.3リリースで実行されたアルゴリズム(www.abysis.org)を本明細書に使用して、Kabat番号付けを可変領域の、VH CDR1を除いて、VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3、VH CDR2、及びVH CDR3に割り当てた。AbMの定義がVH CDR1に使用された。
表4は、本明細書に提供されるCD3抗体のCDR配列の例を提供する。
一部の態様において、本発明は、GUCY2c及び/又はCD3に結合する抗体を提供し、本明細書に記載される抗体と競合し、CD3−0001、CD3−0004、CD3−0006、GUCY2C−0074、GUCY2C−0077、GUCY2C−0078、GUCY2C−0098、GUCY2C−0104、GUCY2C−0105、GUCY2C−0240、GUCY2C−0315、GUCY2C−0179、GUCY2C−0193、GUCY2C−0210、GUCY2C−0212、GUCY2C−0241、GUCY2C−0247、GUCY2C−1186、GUCY2C−1467、GUCY2C−1478、GUCY2C−1481、GUCY2C−1512、GUCY2C−1518、GUCY2C−1526、GUCY2C−1527、GUCY2C−1538、GUCY2C−1554、GUCY2C−1555、GUCY2C−1556、GUCY2C−1557、GUCY2C−1590、GUCY2C−1591、GUCY2C−1592、GUCY2C−1608、huIGHV3−7、huIGKV1−39、GUCY2C−0405、GUCY2C−0486、GUCY2C−1640、GUCY2C−0250、GUCY2C−1678、GUCY2C−1679、及びGUCY2C−1680(表5)が含まれる。
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)電荷を有しない極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負に荷電している):Asp、Glu;
(4)塩基性(正に荷電している):Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
抗体の適切な高次構造の維持に関与しない任意のシステイン残基も、一般にはセリンで置換されて、この分子の酸化安定性を改善して異常な架橋を妨げ得る。逆に、特に、抗体が、Fvフラグメント等の抗体フラグメントである場合には、この抗体にシステイン結合を付加して、この抗体の安定性を改善し得る。
一側面において、本発明は、(a)第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、(i)GUCY2c抗体のVL(GUCY2c VL)及びCD3抗体のVH(CD3 VH)を含む、ドメイン1と、(ii)第1のヘテロ二量体促進ドメインとを含み、(b)第2のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、(i)抗CD3抗体のVL(CD3 VL)及びGUCY2c抗体のVH(GUCY2c VH)を含む、ドメイン2と、(ii)第2のヘテロ二量体促進ドメインとを含む、本明細書にさらに記載される二重特異性抗体を提供する。
ヒトIgG1のFc鎖を、標準的なプライマーにより方向付けられるPCR変異誘発を使用して、変異L234A、L235A、及びG237A(配列番号187、EUインデックスに従うナンバリング)を導入するように改変して、エフェクター機能ヌル表現型をもたらすFcγRIIIへの結合に起因してエフェクター機能をオブラートした(oblate)(Canfield他,J.Exp.Med(1991)173:1483〜1491;Shields他,J.Biol.Chem.(2001)276:6591〜604)。
ヒトIgG1 CH2〜CH3でのノブインホール変異
ノブインホールは、ヘテロ二量体化のために抗体重鎖ホモ二量体を設計するための当分野で公知の効果的な設計戦略である。このアプローチでは、「ノブ」バリアントを、IgG1のFc鎖の1つの鎖における小さいアミノ酸のより大きいアミノ酸への置き換え(例えば、Y349C及びT366W;EUインデックスに従うナンバリング)により得た。「ノブ」を、大きい残基のより小さい残基への置き換え(例えば、S354C、T366S、L368A、及びY407V;EUインデックスに従うナンバリング)により生じるFc鎖の相補鎖のCH3ドメイン中の「ホール」に挿入されるように設計した。
一部の態様において、本発明は、ヒト又はヒト化VHフレームワーク、及びヒト又はヒト化VLフレームワークをさらに含む二重特異性抗体を提供する。一部のそのような態様において、二重特異性抗体はヒト化抗体である。特定の態様において、VHフレームワークは、配列番号5、6、7、8、15、16、17、18、23、24、25、30、31、32、37、38、39、40、45、46、47、49、50、51、54、55、56、58、59、61、又は63の配列を含む、及び/又はVLフレームワークは、配列番号80、81、82、83、86、87、88、89、96、97、98、99、103、110、111、116、117、118、122、123、124、126、127、128、130、131、132、133、135、139、又は155の配列を含む。
本発明は、対象においてがんを処置、予防、又は管理するための方法及び組成物を包含し、治療有効量の、本発明により改変された抗体又は二重特異性抗体を対象に投与することを含み、この分子はがん抗原にさらに結合する。本発明の分子は、原発性腫瘍及びがん細胞の転移の予防、阻害、増殖の低減、及び/又は退縮に特に有用であり得る。特定の作用機序に拘束されることは意図されていないが、本発明の分子は、腫瘍クリアランス、腫瘍縮小、又はこれらの組み合わせをもたらし得るエフェクター機能を媒介し得る。
治療用抗体は、様々な異なる抗原に対する特異性を有し得る。例えば、治療用抗体は、抗原へのこの抗体の結合がこの抗原を発現する細胞の死滅を促進するような腫瘍関連抗原を対象とし得る。他の例では、治療用抗体は、この抗体の結合が、抗原を発現する細胞の活性の下方制御を防止する(それにより、この抗原を発現する細胞の活性を促進する)ような、免疫細胞上の抗原(例えばPD−1)を対象とし得る。いくつかの状況下では、治療用抗体は、複数の異なるメカニズムを介して機能し得る(例えば、i)抗原を発現する細胞の死滅を促進すること、及びii)抗原が、この抗原を発現する細胞と接触する免疫細胞の活性の下方制御を引き起こすことを防止することの両方であり得る)。
ADCに組み込まれ得る例示的な細胞傷害剤として、下記が挙げられる:アントラサイクリン、オーリスタチン(auristatin)、ドラスタチン、コンブレタスタチン、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノ−ベンゾジアゼピン二量体、エンジイン、ゲルダナマイシン、メイタンシン、ピューロマイシン、タキサン、ビンカアルカロイド、カンプトテシン、ツブリシン、ヘミアスターリン、スプリセオスタチン、プラジエノライド(pladienolide)、及びこれらの立体異性体、同配体、類似体、又は誘導体。
ADCに組み込まれ得る例示的な生体適合性ポリマーとして、水溶性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)又はその誘導体、及び双性イオン含有生体適合性ポリマー(例えばホスホリルコリン含有ポリマー)が挙げられる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗原を対象とする抗体は、二重特異性分子に組み込まれ得る。二重特異性抗体は、少なくとも2種の異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。
下記に、様々なTLR及びTLRアゴニストを簡単に説明する。特定のTLRに対する下記のTLRアゴニストの列挙は、所与のTLRアゴニストが必ずそのTLRのみを活性化することを示すと解釈すべきではない(例えば、ある特定の分子は、複数のタイプのTLRを活性化し得るか、又は複数のクラスのPRRを活性化し得る)。例えば、例示的なTLR4アゴニストとして下記で提供されるいくつかの分子はまた、TLR5アゴニストでもあり得る。
用語「TRL2」及び「toll様受容体2」は、TLR2受容体のあらゆる形態、並びにTLR2の活性の少なくとも一部を保持するバリアント、アイソフォーム、及び種相同体を指す。例えばヒトTLR2への具体的な言及により、そうではないことが示されない限り、TLR2は、全ての哺乳類種の天然配列TLR2(例えば、ヒト、サル、及びマウス)を含む。例示的な一ヒトTLR2は、UniProt Entry No.O60603で提供される。
用語「TRL3」及び「toll様受容体3」は、TLR3受容体のあらゆる形態、並びにTLR3の活性の少なくとも一部を保持するバリアント、アイソフォーム、及び種相同体を指す。例えばヒトTLR3への具体的な言及により、そうではないことが示されない限り、TLR3は、全ての哺乳類種の天然配列TLR3(例えば、ヒト、サル、及びマウス)を含む。例示的な一ヒトTLR3は、UniProt Entry No.O15455で提供される。
CLRとして、例えば炭水化物及び糖タンパク質を検出する様々なPRRが挙げられる。CLRとして、膜貫通CLR及び分泌CLRの両方が挙げられる。CLRの例として、例えば、DEC−205/CD205、マクロファージマンノース受容体(NMR)、デクチン−1、デクチン−2、ミンクル、DC−SIGN、DNGR−1、及びマンノース結合レクチン(MBL)が挙げられる。
本明細書で説明されているGUCY2c抗体又はCD3−GUCY2c二重特異性抗体の使用に関する指示書は、一般に、意図された処置のための投与量、投与スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量であってもよいし、バルクパッケージ(例えばマルチ用量パッケージ)であってもよいし、副単位用量(sub−unit dose)であってもよい。本発明のキットに供給される指示書は、典型的には、ラベル上の又はパッケージ挿入物(例えば、このキットに含まれる紙シート)上の書面での指示書であるが、機械可読の指示書(例えば、磁気又は光学保存ディスクで運ばれる指示書)も許容される。
生物学的寄託
本発明の代表的な物質を、2018年2月13日に、American Type Culture Collection,10801 University Boulevard,Manassas,Va.20110−2209,USAに寄託した。ATCC受託番号PTA−124943を有するベクターGUCY2C−1608鎖A(VH−ホール 配列番号220)は、二重特異性抗体GUCY2C−1608のVH−ホール鎖をコードするDNAインサート(配列番号247)を含み、ATCC受託番号PTA−124944を有するベクターGUCY2C−1608鎖B(VL−ノブ 配列番号216)は、二重特異性抗体GUCY2C−1608のVL−ノブ鎖をコードするDNAインサート(配列番号246)を含む。
表面にヒトGUCY2cを過剰発現する組換えヒトGUCY2cタンパク質免疫原又は細胞(配列番号224)を、ハイブリドーマの生成のためにBalb/cマウスに注射した。8週齢雌Balb/cマウスを、ヒトGUCY2cを発現する可溶性huGUCY2c−mlgG2aタンパク質又は300.19細胞株(配列番号224/225)で免疫化した。huGUCY2c組換えタンパク質でマウスを免疫化するため、動物にRIMMSプロトコル(Kilpatrick,et al.Hybridoma.1997.16:381−389)に従って投薬した。簡潔には、マウスを組換えヒトGUCY2cマウスIgG2a−Fc融合タンパク質(配列番号230)で皮下注射により2週間にわたって免疫化した。使用したアジュバントは、フロイント完全及び不完全アジュバントであった。細胞ベース免疫化では、Balb/cマウスを、ヒトGUCY2cを過剰発現している5×106個の300.19細胞で、アジュバントを用いることなくi.p.注射により1週間に2回、1ヶ月にわたって免疫化した。マウスGUCY2c抗体の力価を決定するために、試験出血を免疫化動物から収集し、GUCY2c特異的力価を、組換えヒトGUCY2c−mlgG2a−Fc(配列番号230)及びカニクイザルGUCY2c−mlgG2a−Fc(配列番号234)の酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)により検査した。最高のGUCY2c力価を有する動物をハイブリドーマ産生のために選択した。可溶性組換えタンパク質免疫化マウスでは、LNリンパ球及び脾細胞を融合に使用し、一方、脾細胞のみを、300.19/hGUCY2cで免疫化したマウスでの融合に使用した。ハイブリドーマ産生では、脾細胞及び/又はリンパ節のリンパ球を、PEGを使用して1:1比でP3X黒色腫と融合した。融合細胞を、HATの存在下で7日間選択し、その後、ハイブリドーマを、スクリーニングする前にHT含有培地に維持した。抗huGUCY2c特異的ハイブリドーマを確認するため、ハイブリドーマ上清を、ELISAによりIgG抗huGUCY2c反応性についてスクリーニングした。次いで、潜在的な抗GUCY2cハイブリドーマをまとめて、GUCY2cを発現するトランスフェクト300.19細胞株及び原発性腫瘍株での細胞表面ヒト及びcynoGUCY2cの反応性について分析した。簡潔には、様々なGUCY2cタンパク質(配列番号224、226、及び228)を発現する300.19細胞株を、1日目に滅菌96ウェル組織培養プレート(Becton Dickinson)に4×104細胞/ウェルで接種し、コンフルエント単層が観察されるまで37℃/5%CO2で1〜2日間インキュベートした。細胞をPBS+Ca2+及びMg2+で4回洗浄し、3%ミルク/1%BAS/PBS+Ca2+及びMg2+により室温で1時間遮断した。連続希釈(遮断緩衝剤で1:3)した試料をプレートに適用した。プレートを、PBS+Ca2+及びMg2+で洗浄する前に、室温で2時間インキュベートした。次いで、遮断緩衝剤で希釈(1:4,000)したHRPコンジュゲート二次抗体のヤギ抗マウスIgG Fc(Thermo Scientific)を適用し、細胞と共に1時間インキュベートした。プレートを、TMB基質溶液で10分間現像する前に、PBS+Ca2+及びMg2+で洗浄し、次いで0.81MのH2SO4で反応を停止させた。O.D.450nMでの吸光度を測定し、データをプロットし、マイクロソフトエクセル及びGraphpad−Prismソフトウェアで分析した。ヒト及びカニクイザルGUCY2cに特異的に結合したハイブリドーマを確認した。
抗GUCY2cハイブリドーマ抗体を、T84及びHT55腫瘍細胞のヒトGUCY2cへの細胞表面結合についてフローサイトメトリーによりスクリーニングした。TH29細胞を陰性対照として使用した。細胞を細胞解離緩衝剤(Sigma)で解離し、PBS+3%BSAにより氷上で遮断した。細胞を一次抗体により氷上で1時間染色し、次いで冷PBSで洗浄した。10μg/mlの二次抗体(PEコンジュゲート抗マウス二次、Jackson Immunoresearch)を氷上で1時間添加した。細胞を再び冷PBSで洗浄し、PBSに再懸濁し、生/死識別のためにDAPIで染色し、BD LSRII FortessaによりGUCY2c結合について分析した。GUCY2c発現細胞株(T88及びHT55)への特異的結合を示す、並びにGUCY2c陰性細胞(HT29)への結合を示さない、いくつかのクローンを確認した。
細胞株におけるGUCY2c受容体密度を、Phycoerythrin(Thermo Scientific)に1:1比でコンジュゲートしたGUCY2c−9H3クローンを使用して測定した。1×105個の細胞を、飽和結合について、10ug/mlのPE標識抗GUCY2c mAbで染色した。細胞を洗浄し、DAPIを有するFACS緩衝剤に再懸濁し、FACS DivaソフトウェアによりBD LSRII Fortessaを使用して獲得した。QuantiBRITE PE標識ビーズ(BD)を同じ獲得PE電圧設定で使用して、幾何平均PE蛍光強度に基づいて細胞1個当たりのPE標識抗体の数(ABC)を計算した。ヒト腫瘍細胞株のGUCY2c受容体密度の測定値を表12に示す。GUCY2cの受容体密度を有する細胞株をこのアッセイで特徴づけ、続くアッセイ(例えば、細胞障害性アッセイ)に使用して、CD3−GUCY2c二重特異性抗体の機能活性を評価した。
確認された細胞表面結合活性を有するハイブリドーマ上清を、マウスIgG1フォーマットにサブクローン化した。RNAを抽出し、発現した抗体の可変(V)領域DNA配列を、下記に記載されるように、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)クローニングを介して得た。
相補的な構築物のペア(各鎖12.5μg)を、ExpiFectamine(商標)293 Transfection Kit(Life Technologies)を使用して、100万個の細胞/mlのHEK293細胞を含む25mLの対数期培養物に共トランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後に、ExpiFectamine Transfection Enhancerを添加し、収集前に細胞をさらに4〜5日間増殖させた。次いで、消費された培養物を回収し、遠心分離して細胞残屑を除去し、次いで20μフィルタに通した。
タンパク質を、組換えヒト、カニクイザル及びマウスタンパク質への結合についてELISAによりスクリーニングした。精製されたヒト、カニクイザル、ネズミGUCY2c EDC、又はヒトCD3イプシロン−デルタタンパク質を、Nunc−Maxisorb 384−ウェルELISAプレートに、20μのPBS−CMF(カルシウム及びマグネシウム無含有)中の1μg/mlにより4℃でコーティングした。プレートを、PBS+0.05%TWEEN20の3×で洗浄し、室温で振とうしながらPBS+3%ミルクで1時間遮断した。遮断溶液を除去し、遮断液で連続希釈した試料を加え、室温で振とうしながら1時間インキュベートした。プレートを前記と同様に3×で洗浄し、二次抗体(ヤギ抗hu IgG Fc−HRP − Southern Biotech L2047−05、1:5000;ヤギ抗マウスIgG Fc−HRP − Thermo Scientific、1:4,000に希釈;又はマウス抗ペンタHIS−HRP、Qiagen、1:1000)を加え、続いて室温で1時間振とうした。プレートを前記と同様に洗浄し、シグナルを、TMBを使用して現像し、反応をH2SO4で停止させ、吸光をEnvisionプレートリーダー(Perkin Elmer)により450nmで読み取った。TMB/H2SO4の代わりに代替的な検出方法も定期的に用いた。一次の添加及び洗浄の後、DELFIAアッセイバッファー(Perkin Elmer 1244−330)に1:1000で希釈した抗ヒトIgGユーロピウム共役体(Parkin Elmer EU−N1)をウェル1つ当たり20μlで加え、室温で1時間インキュベートした。次いで、プレートを1×DELFIA洗浄溶液(Perkin Elmer 1244−114)で3回洗浄し、1ウェル当たり20μlの増強溶液(Perkin Elmer 1244−105)を加え、30分間インキュベートした。次いで、時間分解蛍光(time−resolved fluorescence)を、EnVison(登録商標)プレートリーダー(EnVision(登録商標)Multilabel Plate Reader,Perkin Elmer)を製造会社の方法に従って使用して、320及び615nmで測定した。
Histopaque−177(Sigma)を使用して、健康なドナー血液からヒトPBMCを単離した。Stem Cell TechnologiesのT細胞富化キットを使用して、PBMCからナイーブT細胞を単離した(T細胞の負の選択)。ルシフェラーゼ発現構築物でトランスフェクトされたT84ヒト腫瘍細胞を発現するGUCY2cを、R10培地(RPMI、10%のFBS、1%のPenn/Strep、3mlの45%グルコース)に再懸濁した。T細胞もR10培地に再懸濁し、10:1又は5:1のいずれかのエフェクター対標的比(E:T比)でT84細胞に加えた。細胞を、GUCY2c二重特異性抗体又は陰性対照CD3二重特異性剤の連続希釈で処理し、37℃で48時間インキュベートし、その後、Vicotor(Perkin Elmer)を使用して、neolite試薬(Perkin Elmer)の使用によりルシフェラーゼシグナルを測定した。EC50値を、4パラメータ非線形回帰分析を使用してGraphpad PRISMで算出した。標的陰性のHCT116細胞又はHT29細胞は、いかなるGUCY2c二重特異性媒介性細胞傷害性も示さなかった。キメラCD3−GUCY2c二重特異性抗体(E:T比=10:1)を用いた細胞死滅アッセイの結果を、表14に示す。全てのCD3−GUCY2c二重特異性抗体が、GUCY2c陽性細胞の特異的で強力なT細胞依存性細胞死滅を示した。
二重特異性タンパク質のGUCY2C−0074、−0077、−0104、−0105及び−0098を、OctetRED 384(ForteBio)によるタンデムビニングアッセイを使用して、ヒトGUCY2c(配列番号224)への競合及び非競合結合につて評価した。Octetアッセイを室温で実施した。ビオチン化ヒトGUCY2cを、カルシウム及びマグネシウム無含有リン酸緩衝食塩水(PBS)で10μg/mlに希釈し、ストレプトアビジン(SA)バイオセンサー(18−5020、ForteBio)により製造会社の方法に従って捕捉した。二重特異性タンパク質をPBSで300nMに希釈したGUCY2cコーティングバイオセンサーを第1の二重特異性タンパク質に300秒間にわたって漬け、次いで、第2の二重特異性タンパク質に300秒間にわたって漬けた。それぞれの二重特異性抗体を、この対組み合わせ方法によって試験した。ヒトGUCY2cの同じ結合領域で競合する二重特異性抗体を、単一のビンにグループ分けした。キメラCD3−GUCY2c二重特異性抗体のOctetによるエピトープビニングは、抗GUCY2c結合ドメインにより認識される特有のエピトープ群を実証した(表16)。+符号は、競合エピトープを示し、+/−符号は、エピトープの部分的重複を示し、−符号は、非競合エピトープを示し、NTは、比較分析が試験されなかったことを示す。
マウスGUCY2c可変領域のヒト化は、CDRグラフト戦略を使用して実施した。重鎖にヒト受容体フレームワークのVH3−7(配列番号176)及び軽鎖にVK1−39(配列番号180)を含有し、抗GUCY2c相補性決定領域(CDR)ドナー配列を有する相補的DNA(cDNA)を、軽鎖にヒトIgG1−3m定常領域又はヒトカッパのいずれかを含有するベクターに合成した。重鎖ベクターを、CH1領域(配列番号185)、ヒンジ領域(配列番号186)、並びにエフェクター機能変異L234A、L235A及びG247A(配列番号187、EU指標に従った番号付け)を含むCH2−CH3領域から構成した。軽鎖ベクターを、カッパCLドメイン(配列番号184)から構成した。VH及びVL領域の両方のフレームワーク領域におけるマウス配列への逆変異を導入し、結合活性の完全な回復について評価した。ヒト受容体フレームワークのVH及びVL領域、親マウスクローン、並びに完全活性ヒト化バリアントの整列を、クローンGUCY2C−0098について下記の表17A、17B、18A、及び18Bに示す。
ある特定の態様において、置換は、CDR残基が対応するヒト生殖系列残基に置き換えられて、抗体のヒトアミノ酸含有量を増加し、可能な免疫原性を低減する、ヒト生殖系列の置換である。例えば、ヒト生殖系列VH3−7フレームワークが使用され、例示的な抗体GUCY2C−0241である場合、GUCY2C−0241抗体のVH CDR(配列番号27)1及びヒト生殖系列VH3−7は、表21の通りである(Kabat番号付けシステムを使用し、VH CDR1はAbM定義である)。
重要なCDR残基を決定する方法は記載されており、それにより機能性抗体バリアントが、CDR−H3を除いて、各CDR位のヒト生殖系列残基又は対応する齧歯類残基のいずれかを含有するライブラリーから選択される(Townsend et al.,2015,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.112(50):15354−15359)。ファージscFvライブラリーを構築し、ここでは、ヒト生殖系列(VH3−7/VK1−39)と異なるGUCY2C−0241のVH CDR3を除いて全てのCDR位置を、その位置で、およそ50%のクローンがマウスGUCY2C−0241アミノ酸をコードし、およそ50%がヒト生殖系列アミノ酸をコードするようにランダム化した(表17A、17B、18A及び18B)。ライブラリーを準備し、下記に記載されるように、ヒトGUCY2c(配列番号232)に対して3〜4ラウンドの選択に付した。GUCY2cへの結合を保持したクローンを回収し、これらの配列を決定した。
改善された安定性を有する抗GUCY2cのバリアントを、以下の手順により単離した。ヒト化クローンGUCY2C−0241のVH及びVL領域(配列番号60及び137)を、C末端His6及びc−mycタグを含有するファージ発現ベクター(Blue Heron)に、一本鎖可変フラグメント(scFv)として合成したランダム変異を、NNKソフトランダム化により(以前に米国特許第9,884,921号に記載された方法を使用して)VH及びVL CDRドメインに導入した。一度に1個のCDR残基を選択的に変異するように設計されたオリゴを、ベンダー(IDT)において合成し、次いで、以前に記載された方法(Townsend et al.,2015,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.112(50):15354−15359)を使用して、核酸テンプレートに変化を導入することに使用した。可能なNGアスパラギン脱アミド化部位を除去している(Chelius et al.,Anal.Chem.77(18):6004−6011,2005)、翻訳後修飾の可能な部位(重鎖G55E)を排除するように設計された変異も、オリゴ設計に組み込んだ。変異クローンを取り出し、配列決定するために送り、変異頻度を評価した。次いで、GUCY2C−0241の変異誘発VH及びVL CDRバリアント(配列番号60及び137)を含有するこれらのファージ発現ベクターを、ファージディスプレイの小さなサブライブラリーにプールした。
scFvを、使用された増殖条件に応じて、ファージ粒子の表面又は細菌ペリプラズム腔(bacterial periplasmic space)中の溶液のいずれかに発現させることができる。ペリプラズムへのscFvの放出を誘導するため、0.1%のグルコース/100μg/mlのアンピシリンを有する2× YT培地を含有する96ディープウェルプレートに、QPixコロニーピッカー(Molecular Devices)を使用して、解凍グリセロール貯蔵液(ウェル1個当たり1個のクローン)を接種し、37℃(999rpm)で約4時間にわたって増殖させた。培養物を、0.02mMの最終濃度でIPTGにより誘導し、30℃(999rpm)で一晩増殖させた。細菌ペリプラズムの含有物(ペリプレップ(periprep))を浸透ショックにより放出した。簡潔には、プレートを遠心分離し、ペレットを150μlのTESペリプラズムバッファー(50mMのTris、1mMのEDTA、20%のスクロース、pH7.4)に再懸濁し、続いて150μlの1:5のTES:水を加え、氷上で30分間インキュベートした。プレートを4000RPMで20分間遠心分離し、scFV含有上清を採取した。
ELISAプレート(NUNC−Maxisorb 460372)を、PBSバッファー中の目的の抗原の1μg/mLにより4℃で一晩かけてコーティングした。コーティング溶液を廃棄し、次いでプレートウェル1個当たり70μLのPBS−3%BSAにより室温で2時間かけて遮断した。遮断溶液を廃棄し、ペリプレップとしての未知の試料又は精製タンパク質(所定の希釈、典型的には、1:5)及び所望の濃度(典型的には、EC50〜EC80)の純粋な親抗体の混合物である一次抗体の20μL。プレートを、ゆっくりと振とうしながら室温で2時間インキュベートした。プレートを、ウェル1個当たり100μlの洗浄バッファー(Perkin Elmer 1244−114)で5回洗浄し、Delifaアッセイバッファー(Perkin Elmer 1244−111)にストレプトアビジン−ユーロピウム又は抗ヒトIgGでは1:1000で希釈した、抗マウスIgGでは1:500に希釈した、二次ユーロピウム共役体の20μlと共に1時間にわたってインキュベートした。プレートを前記のように5回洗浄し、20μlの増強溶液(Perkin Elmer 1244−105)と共に30分間インキュベートした。次いで、時間分解蛍光を、EnVison(登録商標)プレートリーダー(EnVision(登録商標)Multilabel Plate Reader,Perkin Elmer)を製造会社の方法に従って使用して、320及び615nmで測定した。
所望の挙動を実証しているscFvを、scFv−Fcへのサブクローン化のために選択し、ここでヒトIGg1のFcドメインをscFvの3’末端に結合した。簡潔には、フラグメントを、5’増幅にBssHII及び3’増幅にBclIのプライマーを用いた標準的なポリメラーゼ連鎖反応(PCR)で増殖させた。フラグメントを、対応する制限酵素により製造会社の仕様書(New England Biolabs)に従って切断した。抗GUCY2c scFv−Fcアンプリコンをゲル精製し(Qiagen Gel Purification Kit)、ヒトIgG1 Fcドメインを含有するPfizer所有のプレカット(pre−cut)哺乳類発現ベクターに括りつけた。scFv−Fc構築物を大腸菌にトランスフォームし、前記のように配列決定した。次いで、配列検証発現ベクターを、以前に記載されたように、HEK293細胞における一過性哺乳類発現に使用した。試料を、以前に記載されたように、プロテインAアフィニティーキャプチャーを使用して精製し、続いてバッファーをPBSに交換した。次いで精製された試料を、組換えGUCY2cタンパク質結合活性について及び安定性についてスクリーニングした。scFv−Fc配列の例は、GUCY2C−0405(配列番号213)である。このフォーマットは、グリシンセリンリンカー(配列番号193)であるリンカー4で接続されているVH−VL方向のscFvから構成される。VH−VLは、2個のリンカー配列のリンカー5(配列番号194)及びリンカー6(配列番号195)を使用して、修飾ヒトIgG1 Fcドメイン(配列番号187)に接続されている。
最適化GUCY2c抗体を、BIACORE(商標)8K機器(GE Healthcare)を使用して表面プラズモン共鳴により結合について評価した。CM5 Sensor Chipを使用して、抗ヒトFc(GE BR−1008−39)を最初に、製造会社のプロトコルに従ってコーティングした。ヒト抗GUCY2c IgGに、ハンクス緩衝食塩水(HBC)−EP+、pH=7.4中においてチップを0.5ug/mL、10uL/分で30秒間実施した。次に、450nM、150nM及び50nMの濃度のヒトGUCY2cタンパク質(配列番号224)に、チップを50uL/分で54秒間実施することにより会合させ、次いで300秒間解離させた。チップを、それぞれの実施の間に、3×の3M MgCl2により5℃で30秒間にわたって再生した。ヒトIgG1フォーマットの最適化抗GUCY2c結合ドメインのヒトGUCY2c組換えタンパク質へのBIACORE(商標)結合親和性(KD、nM)を表24に示す。いくつかの最適化GUCY2c結合ドメイン、例えば、GUCY2C−0486(配列番号214及び215)は、親非最適化結合ドメイン(GUCY2C−0241)と比較して、改善された結合親和性を示す。
最適化バリアントの改善された熱安定性を評価するため、最適化ファージクローン(上記に記載された)又は精製タンパク質のいずれかのペリプラズム調製物を、PCRブロックにおいて上昇温度で熱誘発した後の結合活性について評価した。Greiner bio−one384ウェルホワイトELISAプレート(781074)を、コーティングバッファー(25mMのNa2CO3、75mMのNaHCO3、pH9.6)O/N中の標的タンパク質の1μg/mlにより4℃でコーティングした。プレートをPBS+0.05%TWEEN20で3回洗浄し、次いで遮断バッファー(PBS+3%ミルク)により振とうしながら室温で1時間にわたって遮断した。別個に、ペリプラズム調製物又は精製タンパク質の希釈プレートを、遮断バッファー中において、1:10のペリプラズム調製物又は1μg/ml(EC80)の組換えタンパク質結合のいずれかにより室温で調製し、100μlを96ウェルPcRプレートに移した。次いで100μlの希釈試料を含有するPCRプレートを、所望の温度(一般に、55℃〜75℃)で30分間加熱した。プレートを室温で15分間冷まし、次いで4000rpmで10分間遠心分離した。遮断したELISAプレートを空にして、20μlの熱誘発タンパク質上清をウェル毎に加え、次いで振とうしながら室温で1時間インキュベートした。プレートを前記と同様に3回洗浄し、DELFIAアッセイバッファー(Perkin Elmer 1244−330)に1:1000で希釈した、抗6×HIS−ユーロピウム試薬(Perkin Elmer EU−N1)又は抗ヒトIgG−ユーロピウム共役体試薬タンパク質(Perkin Elmer EU−N1)の20μlをウェル毎に加え、振とうしながら室温で1時間インキュベートした。プレートを1×DELFIA洗浄溶液(Perkin Elmer 1244−114)で3回洗浄し、20μlの増強溶液(Perkin Elmer 1244−105)をウェル毎に加え、30分間インキュベートした。プレートを、製造会社の方法に従ってEnvisionプレートリーダーにより最初にOD320、次いでOD615で時間分解蛍光について読み取った。50%の活性が保持される温度をT50として報告する。scFv−Fcの安定性最適化GUCY2c結合ドメインについての熱結合アッセイは、非最適化親クローンGUCY2C−0241(ここでは、scFv−FcフォーマットのGUCY2C−0295)と比較して、上昇温度でインキュベートした後に改善された熱安定性を実証した(表25A及び25B)。
最適化抗GUCY2c結合ドメインを、以前に記載されたDELFIA方法を使用して、ヒトGUCY2c(配列番号224)及びヒトCD3(配列番号242)への室温及び60℃での組換えタンパク質同時結合について二重特異性フォーマットで評価した。最適化二重特異性抗体を、以前に記載されたDELFIA方法を使用して、ヒトGUCY2c(配列番号2323)及びカニクイザルGUCY2c(配列番号236)への室温及び60℃での直接結合についても評価した。ヒトGUCY2c及びヒトCD3への最適化GUCY2c二重特性抗体の二重結合を、表27に示す。GUCY2C−1478等の最適化CD3−GUCY2c二重特異性抗体は、室温及び60℃の両方で強い結合を示す。
最適化CD3二重特異性抗体を、以前に記載されたフローサイトメトリーの方法を使用して、T84細胞におけるGUCY2cへの及び新たなヒト抹消血単球(PBMC)から精製されたナイーブヒトT細胞におけるヒトCD3への細胞表面結合について滴定した。ヒト化及び最適化GUCY2cクローンのGUCY2C−0247及びGUCY2C−1608は、ヒトGUCY2cを発現するT84細胞への低/サブnMの結合親和性を実証した(図2A及び2B)。ヒト化及び最適化GUCY2c二重特異性抗体を、フローサイトメトリーによりCD3細胞表面結合についても評価し(図3A及び3B)、ナイーブヒトT細胞への低から中nMの結合親和性を示した。
一部の治療用タンパク質が患者に投与されると、不要な免疫反応、例えば、抗薬物抗体(ADA)の生成が、薬物の有効性に影響を与え、患者に安全性の問題を引き起こす(Yin L.,et al.,Cell Immunol.Jun;295(2):118−26,2015)。ADAは、2つの群:治療用タンパク質の薬理学的活性を阻害するかに応じて、中和ADA(NAb)又は非中和ADA(非NAb)に分類することができる(Yin L.,et al.,Cell Immunol.Jun;295(2):118−26,2015)。NAb及び非NAbが低減された薬物の有効性に寄与し得る2つの可能な機構がある。第1には、NAbは、標的分子への治療用タンパク質の結合を直接遮断し、したがって治療有効性を低減する(Yin L.,et al.,Cell Immunol.Jun;295(2):118−26,2015)。第2には、NAb及び非NAbは、TPPの薬力学(PK)に影響を及ぼすクリアランスの増加に寄与することがあり、したがって薬物の有効性を妨げる(Yin L.,et al.,Cell Immunol.Jun;295(2):118−26,2015)。治療用タンパク質に対する免疫原性は、T細胞依存性及びT細胞非依存性の両方の経路で生成され得る。T細胞依存性経路では、T細胞は、抗原提示細胞における主要な組織適合性複合体クラスII分子(MHC II)により提示された治療用タンパク質誘導抗原ペプチドを認識することによって活性化される。次いで、活性化されたT細胞はB細胞を刺激して、治療用タンパク質特異的ADAを生成する(Yin L.,et al.,Cell Immunol.Jun;295(2):118−26,2015)。T細胞依存性反応から発生する免疫原性の可能性を最小限にするため、下記に記載されるコンピューター方法を使用して、CD3−GUCY2c二重特異性抗体配列の抗原可能性を低減する努力が払われた。
低スコアは、低い推定免疫原性の可能性を示す。
スコアは、ISPRI/EpiMatrixによる推定のみを含み、IEDBによる情報を含まない。したがって、ISPRIではなく、IEDBにより推定される任意の強力なHLA結合剤は、スコアに寄与しない。理論としては、EpiMatrixも同じ配列を結合剤の可能性があると推定しない場合、配列は多くのIEDB推定HLA結合剤を含有し、依然として好ましいT−レジトープ調整スコアを有することができる。
最適化CD3−GUCY2c二重特異性抗体を、以前に記載されたように、腫瘍細胞のT細胞媒介細胞障害性について評価した。最適化GUCY2c二重特異性抗体は、T84腫瘍細胞に対する、T細胞の改善された効率的なT細胞媒介死滅を実証した。ヒト化CD3−GUCY2c二重特異性抗体(E:T比=5:1)を用いた細胞死滅アッセイの結果を、表30及び図4A〜4Dに示す。
タンパク質を、400μlの体積で0.6mg/mlまでリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液で希釈した。PBSを、参照細胞におけるバッファーブランクとして使用した。PBSは、137mM NaCl、2.7mM KCl、8.1mM Na2HPO4、及び1.47mM KH2PO4を含んだ(pH7.2)。試料を、オートサンプラを備えたMicroCal VP−Capillary DSC(Malvern Instruments Ltd,Malvern,UK)の試料トレイに分注した。試料を、10℃で5分にわたり平衡化し、次いで、1時間当たり100℃の速度で110℃まで走査した。16秒のフィルタリング期間を選択した。生データをベースライン補正し、タンパク質濃度を正規化した。Origin Software 7.0(OriginLab Corporation,Northampton,MA)を使用して、適切な転移数でデータをMN2−State Modelにフィットさせた。scFv−Fcフォーマットの最適化抗GUCY2c結合ドメインの示差走査熱量測定の結果を、表31に示す。最適化クローンは、非最適化親クローンのGUCY2C−0247と比較して、改善されたアンフォールディング温度(Tm1)を示した(ここでは、scFv−FcフォーマットのGUCY2C−0295)。
ヒトGUCY2c(配列番号224)、cynoGUCY2c(配列番号236)及びネズミGUCY2C(配列番号240)へのCD3−GUCY2c二重特異性抗体の結合親和性は、BIACORE(商標)T200機器(GE Healthcare)を回収速度の10Hzにより25℃及び37℃で使用して決定した。ヒトGUCY2c、cynoGUCY2c及びマウスGUCY2cを、アミンカップリングキット(BR100050,GE Healthcare)を製造会社のプロトコルに従って使用して、CM5 Sensor Chip(BR100530,GE Healthcare)の表面の3個の異なるフローセルに直接固定化した。ヒト、cyno及びマウスGUCY2cの最終固定化レベルは、それぞれ、142共鳴単位(RU)、61RU及び201RUであった。フローセル1を参照フローセルとして使用した。450nM〜5.56nMの範囲の濃度のCD3−GUCY2c二重特異性抗体の連続三倍希釈を、センサーの表面に50μl/分の流速で52秒間注入した。解離を400秒にわたってモニターし、表面を10mMのグリセリン、pH2.1で再生した。処理(running)及び試料バッファーは、10mMのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.05%のP−20(HBS−EP+)であった。データを二重に参照した。結合親和性及び速度定数は、得られたセンサーグラムデータを、BIACORE(商標)T200 Evaluationソフトウェアバージョン3.0(GE Healthcare)により1:1ラングミュアモデルに当てはめることによって決定した。ヒトCD3(配列番号242)及びcynoCD3(配列番号244)へのGUCY2c二重特異性抗体の結合親和性は、BIACORE(商標)T200機器(GE Healthcare)を回収速度の10Hzにより25℃及び37℃で使用して決定した。ヒトCD3及びcynoCD3を、製造会社のプロトコルに従ってHis Capture Kit(28995056,GE Healthcare)を使用して、CM5 Sensor Chip(BR100050,GE Healthcare)表面の3個の異なるフローセルで捕捉した。ヒトCD3(配列番号242)の捕捉レベルは、フローセル2及び3ではそれぞれ8共鳴単位(RU)及び16RUであり、10RUのcynoCD3がフローセル4に捕捉された。フローセル1を参照として使用した。100nM〜3.7nMの範囲の濃度のGUCY2c二重特異性タンパク質の連続三倍希釈を、センサーの表面に50μl/分の流速で55秒間注入した。解離を300秒にわたってモニターし、表面を10mMのグリシン、pH1.5で再生した。処理及び試料バッファーは、10mMのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.05%のP−20(HBS−EP+)であった。データを二重に参照した。結合親和性及び速度定数は、得られたセンサーグラムデータを、BIACORE(商標)T200 Evaluationソフトウェアバージョン3.0(GE Healthcare)により1:1ラングミュアモデルに当てはめることによって決定した。アッセイ配置及び温度を含む異なる条件下でのヒト、cyno及びマウスGUCY2cへのCD3−GUCY2c二重特異性抗体のBIACORE(商標)結合分析の結果を、表32A〜32Jに示す。ヒト化及び最適化GUCY2C結合ドメインは、二重特異性抗体としてGUCY2C及びCD3への保持又は改善された結合を示す。一部の場合において、上昇した温度(37℃)では、結合親和性の減少が観察された。
T84細胞をT細胞(5:1のE:T比)及びGUCY2C−1608により異なる用量で処理した。上清を様々な時点(24時間、48時間、96時間)で採取し、製造業者のガイドラインに従って多重Lumninexアッセイを使用して分析し、xPONENTソフトウェアを備えたLuminex 200で読み取った。測定したサイトカインは、ヒトIFN−ガンマ、IL10、IL2、IL4、IL6、TNF−アルファであった。図5A〜5Fは、GUCY2C−1608のサイトカイン放出プロファイルを例示する。これらのサイトカインは、T細胞の存在下でT84細胞のGUCY2C−1608処理により上方制御され、GUCY2c発現細胞におけるT細胞媒介CD3−GUCY2c二重特異性抗体活性の機構を支持している。
ヒトPBMCを、培地(X−VIVO 15(Lonza)、5%ヒト血清アルブミン(Gemini #100−318)、1%Penn/Strep、0.01mMの2−メルカプトエタノール)に、1ml当たりおよそ5百万個の細胞で解凍した。細胞を遠心沈殿し(spun down)、Robosepバッファー(Stem Cell Technologies)に1ml当たり5千万個の細胞の濃度で再懸濁した。T細胞を、EasySepヒトT細胞豊富化キット(Stem Cell Technologies)を使用して単離した。T細胞を、ヒトT細胞活性化/拡大キット(Miltenyi)を使用して、活性化及び拡大した。2日目に、T細胞を、拡大のためにG−Rex細胞培養デバイスに移しIL−2(Stem Cell Technologies)を培地に加え、2日後に補充した。T細胞を、活性化/拡大の1週間後に採取した。採取時に、ビーズを磁石により取り出し、細胞をインビボ接種のためにDPBSに1×107細胞/mLで再懸濁した。
GUCY2c経路刺激に反応したT84細胞による環状グアノシン一リン酸(cGMP)産生を試験するため、2×106個のT84細胞を24ウェルプレートに一晩平板培養した。細胞を、50mMのHEPESを含有するDMEMで洗浄し、50MのHEPES呼び1mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)を含有するDMEMで15分間処理した。次いで細胞を、GUCY2C−1608又は陰性対照二重特異性剤のいずれかにより、0.1〜99μMの範囲の濃度で処理した。陽性対照として、GUCY2cアゴニストのエンテロトキシンSTp(BACHEM)(0.02〜15μM)を45分間加えた。粒子を遠心分離により除去し、200μlの上清を、cGMP Parameter Assay Kit(R&D Systems)を製造会社のガイドラインに従って使用するcGMP産生のアッセイに使用した。GUCY2C−1608の可能な中和活性を評価するため、0.2μMのSTpを同じ範囲の上記記載のGUCY2C−1608又は陰性対照二重特異性剤に45分間加え、上清をcGMPレベルで同時に分析した。
標的以外の分子への抗体の非特異的結合は、インビボにおける急速なクリアランスの機構であることが提案されている(Hoetzel et al.,2010,MAbs 4(6):753−760)。そのような多特異性非標的結合の証拠は、膜調製物(Xu et al.,Protein Eng.Des.Select.26(10):663−70,2013)、バキュロウイルス粒子(Hoetzel et al.,mAbs 4,753−760,(2012))、又はDNA、インスリン及びヘパリン等の陰性荷電物質(Tiller et al.,J.Immunol.Methods 329(1−2):112−124,2008)への結合の測定によって得ることができる。DNA及びインスリンのELISAには、ループス患者の低親和性自己抗体を検出するために元々開発された低ストリンジェンシープロトコルを使用した(Tiller et al.,J.Immunol.Methods 329,112,2008;米国特許第7,314,622号)。
抗体及び抗体様タンパク質はそれ自体と、特に増加した濃度で相互作用する可能性を有する。この自己相互作用は、薬物開発の際に処方に関連して粘稠度の問題、並びにクリアランスの際にリスクの増加をもたらし得る(Avery et al.,mAbs,2018,Vol.0,NO.0,1−12)。親和性結合自己相互作用ナノ粒子分光法アッセイは、自己相互作用を測定し、高い粘稠度及び可能性のある不十分な薬力学的特性の予測を助けるために使用される。
GUCY2C−1608二重特異性抗体をコードする2個の鎖を、CHO細胞ゲノムへの単一部位組込み(SSI)(Zhang,L.et al.Biotechnology Progress.,31:1645−1656,2015)のための二重プロモーター及び組換え部位を含有する哺乳類発現ベクターpRY19−GA−Qにクローンした。SSIは、高度に安定した遺伝子発現が知られている公知の染色体位置での組換えベースカセット交換を使用する、目的の遺伝子の挿入に依存している。GUCY2C−1608ホール及びGUCY2C−1608ノブ構築物を、カセット1及び2の発現ベクターにそれぞれクローンした。得られたGUCY2c−1608プラスミドを、目的の遺伝子を含むpRY19ベクターによるエレクトロポレーションによりCHO−K1 SV 10E9細胞にトランスフェクトし、続いて、ハイグロマイシン−B及びガンシクロビルを使用して正の及び負の選択圧をかけた。このCHOプールは、3週間の回復期を経た。観測した生存率が90%超えた場合には、将来の研究のために細胞バンクを生成した。次いで、確立されたCHOプールを、1Lスケールで、CD−CHO培地(ThermoFisher Scientific,Waltham,MA)中において12日間のフェドバッチプラットフォーム発現プロセスに供した。12日間の処理の終了時には、細胞を3000×gで10分間遠心分離し、続いて、0.2umPESボトルトップフィルタ(Corning,Oneonta,NY)を使用して条件培地を滅菌濾過した。加えて、安定CHOプールを10Lの制御揺動バイオリアクター(Finesse,Santa Clara,CA)で(scaled)調整した。CHOプールを、合成飼料(chemically defined feeds)を含む12日間給餌バッチでPfizer所有培地に増殖させて、培養生存度を維持した。完了したとき、培養物を、50.8cm(20インチ)の5um Pall Profile II、続く25.4cm(10インチ)の0.2um Pall Supor(Pall Corporation,Port Washington,NY)から構成されるフィルタトレイン(tilter train)を使用してデプス濾過(depth filtered)した。力価を、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して評価した。次いでタンパク質精製を、プロテインAクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーを含む当該技術に既知の技術を利用して実施した。安定的にトランスフェクトされたCHO細胞プールからのGUCY2C−1608のタンパク質発現力価を、表36に示す。GUCY2C−1608クローンプールの発現力価は、0.48〜0.84グラム/リットルの発現レベルを示した。
LC/MS分析を実施して、正確に対形成されたGUCY2C−1608精製二重特異性抗体の生成を確認した。二重特異性分子の分子量は、特有のアミノ酸配列によって定義され、的確な分子量決定は正確に対形成されたGUCY2C二重特異性分子の存在の証拠を提供する。簡潔には、CD3−GUCY2c二重特異性試料を、Bruker maXis II Q−ToF質量分析計に結合したWaters Acquity H−Class HPLCのLC/MS分析により分析した。被分析物をSMT SAM C2カラム(2.1mm×100mm、80℃に維持)に装填し、バッファーB(0.05%のトリフルオロ酢酸を伴った、80%の1−プロパノール、20%のアセトニトリル)及びバッファーC(0.05%のトリフルオロ酢酸を伴った、100%のアセトニトリル)を、300μl/分の流速で三次勾配(19%B及び4%Cの傾斜を5分間、22%B及び16%Cの傾斜を20分間、0%B及び98%Cの傾斜を10分間)を使用して溶出した。質量分析による検出を、キャピラリー電圧設定の3.5kVによりポジティブモードで実施した。データ分析を、Compass DataAnalysis v4.2のMaxEnt 1解析により実施した。図17は、最終精製GUCY2C−1608二重特異性抗体の推定分子量での純度を示す。
表37A及び37Bは、本明細書に考察されている抗体又は抗体フラグメントの配列番号の要約を提供する。表37Aは、VH CDR1の配列にABM番号付けシステムを使用する。表37Aは、VH CDR2を含む他の全ての配列にKabat番号付けシステムを使用する。
2B5v6に由来する3種の抗CD3バリアント2B5−1038(配列番号273及び274)、2B5−1039(配列番号273及び275)、並びに2B5−1040(配列番号273及び276)を、本明細書の上記で説明した標準的なクローニング、発現、及び精製技術を使用して、図1に示す配置の内の1つで、抗腫瘍GUCY2c抗体配列と対を形成する二重特異性二特異性抗体−Fc分子に再設定した。表39に示す得られた二重特異性抗体を、T細胞リターゲティングアッセイを使用してインビトロでの細胞傷害性に関して試験し、表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイを使用して結合親和性に関して試験し、AC−SINにより非特異性に関して試験した。免疫原性リスクを、潜在的なT細胞エピトープのコンピューター予測に関してEpivax Toolにより評価した。インタクトな質量分析データは、全ての二重特異性が正しい対形成を有しており100%ヘテロ二量体であることを示す。表39は、3種全ての二重特異性は、(1)抗CD3 2B5v6と対形成している対照二重特異性GUCY2C−1608と比較した場合に、インビトロでの細胞傷害性アッセイにおいて約2倍強力であり(図18);(2)細胞傷害性活性と一致するSPRによる組換えヒトCD3への結合親和性を有しており;(3)対照を超えて改善されている免疫原性スコアを有しており;(4)AC−SINが対照二重特異性GUCY2C−1608と同一に維持されていることを示す。
GUCY2cへの抗GUCY2c抗体結合ドメインの親和性を増加するため、ファージディスプレイ手法を取った。4個のファージディスプレイライブラリーを、以前に記述された方法を使用して設計及び産生した。ライブラリーを、抗GUCY2C−1608(配列番号221)のCDR H1、H2及びH3、並びにCDR L1への変異の導入によって生成した。ファージディスプレイを以前に記載されたようにレスキューし、表40に概説された競合選択戦略を使用して選択した。ラウンド1では、ファージを、ビオチン化ヒトGUCY2c(5nM、配列番号232)と複合体形成したストレプトアビジンビーズと共にインキュベートした。3回洗浄した後、100倍過剰非ビオチン化抗原(500nM)を反応に添加し、混合物を4℃で一晩回転させた。翌日にビーズを洗浄して、ビーズから解離したファージを除去し、残った結合ファージを、TEAを使用して溶出した。ラウンド2では、選択を、0.5nMの抗原に対して任意の競合を伴うことなく上記と同様に繰り返した。コロニーを取り出し、ペリプラズム調製物を以前に記載されたように生成した。コロニーを、以前に記載された競合ELISAを使用して、改善された結合活性についてスクリーニングした。親と比較して改善された結合を示すコロニーを、さらなる分析のために選択した。スクリーニングした後、DNA配列決定を、トップクローンに対して、以前に記載されたように実施して、改善されたGUCY2c結合活性に寄与する変異を同定した。
ペプチドマッピングを実施して、リードGUCY2c抗体が結合するGUCY2c細胞外ドメイン(EDC)のエピトープを決定した。この手法では、15aaが重複している20−merペプチドを生成し、アミノ酸1〜440からなるGUCY2cの膜ドメインへの細胞外ドメイン全体を網羅する(表45)。ペプチドは、凍結乾燥フォーマットのアレイ(New England Peptide,Gardner MA)として合成及び提供された。アレイをアセトニトリルにより100μg/mlに再構成し、次いで、炭酸/重炭酸ナトリウムバッファーで20μ/mlにさらに希釈した。次いで精製抗体又はGUCY2c−CD3二重特異性剤を、以前に考察されたDelfia ELISA方法を使用し、希釈ペプチドを標的抗原として用いて、異なるペプチドに対する結合についてDelfia ELISAにより試験した。GUCY2C−1608は、時間分解蛍光(TRF)により測定すると、ペプチド19及び20(配列番号334及び335)に強い結合を示した。全てのペプチドに対するGUCY2C−1608のTRF結合データを表45に示す。配列NSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAQRM(配列番号405)が、これらのペプチドによってスパンされる。ペプチドのうちで重複している領域はRSSTCEGLDLLRKIS(配列番号406)であり、領域内のエピトープを示している。
GUCY2c細胞外ドメインに結合するGUCY2C−1608を、また公知の抗GUCY2c抗体と比較した。米国特許出願第2013/315923号に開示された抗体MS20は、報告されているペプチドを有さなかった。この抗体をGUCY2C−1608と比較するため、以前に記載されたDelfia競合ELISAの改変方法を使用して、競合Delfia ELISAを実施した。ここでは、ヒトGUCY2cタンパク質(配列番号232)を前記と同様にプレートにコーティングした。GUCY2C−1640(IgG型のGUCY2C−1608、配列番号214及び223)又はMS20抗体を、20μg/mlから出発して連続希釈し、次いでウサギキメラIgG型のGUCY2C−0098(配列番号440及び441、ウサギ定常ドメインに縮合した配列番号26及び106から構成される)と250ng/mlで組み合わせた(EC50値を別個に決定した)。プレートを前記のように洗浄し、1:1000に希釈した二次抗ウサギユーロピウム抗体(Perkin Elmer)を検出のために添加した。TRFシグナルを前記のように検出した。TRFシグナルの減少は、ウサギキメラ型のGUCY2C−0098がヒトGUCY2cへの結合によって置き換えられるので、競合結合を示している。予想されたように、GUCY2C−1640は、ウサギキメラ型のGUCY2C−0098を置き換え、一方で、MS20は置き換えない(図20)。したがって、GUCY2C−1608はMS20抗体と異なるGUCY2c ECDエピトープに結合する。
米国特許出願第2011/0110936号に記載された抗体は、本明細書下記に記載されているように、ペプチド19(配列番号334)のGUCY2c ECDの異なるエピトープ配列に結合すると報告された。
結晶化の試験では、GUCY2C−1608scFv(配列番号409)及びGUCY2c−ECDペプチド番号19 68NSGDCRSSTCEGLDLLRKIS87(配列番号334)の複合体を1:1.2モル比で形成し、TBSを含有するタンパク質溶液によりpH7.5で8.8mg/mlに濃縮した。結晶は、20%のPEG3350、200mMの硫酸リチウム、ビス−トリス、pH5.5を含有する条件により懸滴蒸気拡散(hanging−drop vapor−diffusion)法によって得た。棒状結晶は、単斜空間群=P212121と一致した対称を有し、細胞パラメータは、a=70.68Å、b=80.57Å、c=90.7Åであり、結晶非対称単位にGUCY2C−1608scFvペプチド複合体の2個のコピーを有する。結晶を、20%のエチレングリコールを含有する貯蔵溶液を使用して凍結保護し、液体窒素で急速冷凍した。1.6Åの解像度に設定したデータを、Argonne National Laboratory(APS)においてIMCAビームライン17−IDにより単一の冷凍結晶から収集した。データを処理し、オートPROCを使用して基準化し、最終データセットは71.4%の完全性であった。
17残基長のGUCY2cペプチドは、GUCY2C−1608scFvのCDR領域への結合に際してαヘリックス立体配置にほぼ適合している(図21)。αヘリックスは、ペプチドのN末端にSS結合で束縛されているジスルフィドである。相互作用下にある全結合界面面積は約1,320Å2であり、これは、わずか17アミノ酸残基長のフラグメントにとって驚くほど大きなものである。結合界面は主に疎水性であり、いくつかの特定の有極接点を中央に有し、水素結合接点をその周辺に有する(図21)。
結晶化試験では、修飾型のGUCY2C−1608を、各VL−VHサブユニット鎖のC末端でHis6タグ又はFLAGタグのいずれかを用いて生成して、精製を助けた。結晶学のためにGUCY2c CD3二重特異性抗体を、GUCY2C−1637 VH(配列番号407)及びGUCY2C−1637 VL(配列番号408)の配列を使用して生成した。構築物を、FreeStyle(商標)293HEK細胞に上記に記載されたように一時的にトランスフェクトした。条件培地を採取した後、TBSで予備平衡した2.5mLのNi−NTA樹脂を、オービタルミキサーによりタンパク質に4℃で1時間にわたってバッチ結合させた。次いで、樹脂を収集し、Applied Biosystemsカラム(Life Technologies,Grand Island,NY,USA)に入れた。先ず樹脂をバッファーA(50mMのリン酸ナトリウム、300mMの塩化ナトリウム、pH8.0)でベースラインに洗浄し、次いで、20mMのイミダゾールを補充したバッファーAの5CVで洗浄し、最後にバッファーA+250mMのイミダゾールで溶出した。最高純度のフラクションをプールし、10kDのMWCOを有する30mlのカセットを4℃で2時間にわたり使用して、PBSに透析した。次いで、透析タンパク質を抗FLAGクロマトグラフィーによりさらに精製した。40mLの抗FLAG M2樹脂(Sigma,St.Louis,MO,USA)をTBSで予備平衡し、1.4L条件培地に4℃で一晩バッチ結合させた。次いで、樹脂を収集し、抗FLAG M2クロマトグラフィーのためにカラムに充填し、TBS(20CV)でベースラインに洗浄し、最初に0.1MのFLAGペプチドバッファーで溶出し、最後に0.1Mのグリシン、pH3.0で溶出した。溶出されたタンパク質を、10%の1.0M Tris、pH8.0で直ぐに中和した。次いで、最高純度のフラクションをプールし、Superdex200カラム(GE Healthcare,Piscataway,NJ,USA)を使用してサイズ排除クロマトグラフィーによりさらに精製し、TBSに保存した。
GUCY2c CD3二重特異性抗体の2個の抗原結合部位は、約70Åで隔てられ、分子の反対側に互いに真向かいに配置されている(図22)。抗CD3 CDR及び抗GUCY2c CDR領域は、両方ともサブユニット界面から離れて位置している。
ヒトPBMCを、培地(X−VIVO 15(Lonza)、5%ヒト血清アルブミン(Gemini #100−318)、1%Penn/Strep、0.01mMの2−メルカプトエタノール)に、1ml当たりおよそ5百万個の細胞で解凍した。細胞を遠心沈殿し、Robosepバッファー(Stem Cell Technologies)に1ml当たり5千万個の細胞の濃度で再懸濁した。T細胞を、EasySepヒトT細胞豊富化キット(Stem Cell Technologies)を使用して単離した。T細胞を、ヒトT細胞活性化/拡大キット(Miltenyi)を使用して、活性化及び拡大した。2日目に、T細胞を、拡大のためにG−Rex細胞培養デバイスに移し、IL−2(Stem Cell Technologies)を培地に加え、2日後に補充した。T細胞を、活性化/拡大の1週間後に採取した。採取時に、ビーズを磁石により取り出し、細胞をインビボ接種のためにDPBSに1×107細胞/mLで再懸濁した。
ヒトPBMCを、培地(X−VIVO 15(Lonza)、5%ヒト血清アルブミン(Gemini #100−318)、1%Penn/Strep、0.01mMの2−メルカプトエタノール)に、1ml当たりおよそ5百万個の細胞で解凍した。細胞を遠心沈殿し、Robosepバッファー(Stem Cell Technologies)に1ml当たり5千万個の細胞の濃度で再懸濁した。T細胞を、EasySepヒトT細胞豊富化キット(Stem Cell Technologies)を使用して単離した。T細胞を、ヒトT細胞活性化/拡大キット(Miltenyi)を使用して、活性化及び拡大した。2日目に、T細胞を、拡大のためにG−Rex細胞培養デバイスに移し、IL−2(Stem Cell Technologies)を培地に加え、2日後に補充した。T細胞を、活性化/拡大の1週間後に採取した。採取時に、ビーズを磁石により取り出し、細胞をインビボ接種のためにDPBSに1×107細胞/mLで再懸濁した。
ヒトPBMCを、培地(X−VIVO 15(Lonza)、5%ヒト血清アルブミン(Gemini #100−318)、1%Penn/Strep、0.01mMの2−メルカプトエタノール)に、1ml当たりおよそ5百万個の細胞で解凍した。細胞を遠心沈殿し、Robosepバッファー(Stem Cell Technologies)に1ml当たり5千万個の細胞の濃度で再懸濁した。T細胞を、EasySepヒトT細胞豊富化キット(Stem Cell Technologies)を使用して単離した。T細胞を、ヒトT細胞活性化/拡大キット(Miltenyi)を使用して、活性化及び拡大した。2日目に、T細胞を、拡大のためにG−Rex細胞培養デバイスに移し、IL−2(Stem Cell Technologies)を培地に加え、2日後に補充した。T細胞を、活性化/拡大の1週間後に採取した。採取時に、ビーズを磁石により取り出し、細胞をインビボ接種のためにDPBSに1×107細胞/mLで再懸濁した。
この実施例は、GUCY2c−1608二重特異性抗体の第1相、非盲検、多施設、多用量、安全性、PK及びPD研究を記載する。この研究は、単剤としての用量増加及び組み合わせ(抗PD−1又は抗VEGFのいずれか)における用量知見(それぞれ、パート1A及び1B)、続いて用量拡大(パート2)の2つのパートを含む。臨床利益を提供することが知られているレジメンの候補ではない結腸直腸、胃及び食道腺癌を含む進行性/転移性胃腸腫瘍を有する患者の連続コホートは、研究のパート1Aにおいて増大量のGUCY2c−1608二重特異性抗体を受ける。パート1Bでは、GUCY2c−1608二重特異性抗体の組み合わせ(抗PD−1又は抗VEGFのいずれか)による用量知見評価を、進行性/転移性結腸直腸、胃及び食道腺癌を有する患者において行う。パート2(用量拡大相)は、以前に処置された結腸直腸腺癌を有する患者における単剤療法又は組み合わせ(抗PD−1又は抗VEGFのいずれか)のいずれかとしてパート1(用量増大相)から選択された、推奨第2相用量(RP2D)を評価する。これらの患者において一対の腫瘍生検材料を必要とするバイオマーカーコホートは、最大耐容用量(MTD)が近づいている、又はRP2D/MTDにあり、パート2の用量拡大群のサブセット内にあるときに、パート1A及び1Bに発生し得る。
GUCY2c−1608 RP2D/MTDを単剤療法として決定すると、パート1B用量コホートは、組み合わせ(抗PD−1又は抗VEGFのいずれか)によるこの用量レベルの安全性、耐容性及び予備抗腫瘍活性についての探求を開始する。用量拡大相(パート2)は、進行性/転移性結腸直腸腺癌を有する患者において、単剤療法による及び組み合わせ薬剤(抗PD−1又は抗VEGFのいずれか)を伴うGUCY2c−1608のRP2Dを評価する。
SC投与を有する用量増大コホートの利用可能な新たに明らかになりつつある臨床データ(安全性/耐容性、PK、PD他を含む)に基づいて、静脈内(IV)投与を評価すことができる。
用量増大の基準
投与コホートでは、初期用量レベルを表49に提示し、中間用量を臨床知見に基づいて評価することができる。SC投与コホートでは、初期用量増大の際に、最大用量増加は、250%までであるが、DLTを観察した後では100%以下に調整される。
研究のパート1AはSC用量レジメンのMTDを決定することが目的であるが、投薬レジメンがIVに変更される場合、MTDは、IV用量投与について決定される。用量初期刺激の導入がIVに必要である場合、MTDは初期刺激用量レジメンを伴うIVについて決定される。
RP2Dは、第1相研究の結果に基づいてさらなる研究にために選択される用量である。
用量増大(パート1A及び1B):標準療法に抵抗性のある又は標準療法が利用可能ではない進行性/転移性結腸直腸、胃又は食道腺癌の組織学的又は細胞学的診断。
サイトカイン放出症候群(CRS)の管理及び改定CRSグレード付けシステムは、D.W.Lee,et al:Current Concepts in the Diagnosis and Management of Cytokine Release Syndrome.Blood 124(2014)188−195を適合させている。
本明細書に引用される全ての特許、特許出願及び出版物の開示は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本発明は特定の態様を参照しながら開示されているが、本発明の他の態様及び変形が、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく当業者により考案され得ることが明白である。本発明の主題は、本明細書に開示されている様々な要素、特徴、機能及び/又は特性の組み合わせ及び副組み合わせが含まれる、これら他の態様及び変形を全て含む。以下の特許請求の範囲は、新規及び非自明と考慮されるある特定の組み合わせ及び副組み合わせを特に指摘する。特徴、機能、要素及び/又は特性の他の組み合わせ及び副組み合わせに具体化されている発明は、本出願、本出願の優先権を主張する出願、又は関連する出願において主張され得る。そのような主張は、異なる発明又は同じ発明に向けられていても、元の主張と比較して広い、狭い、同等の、又は異なる範囲であっても、本開示の発明の主題の範囲内に含まれると考慮される。
Claims (92)
- グアニリルシクラーゼC(GUCY2c)に特異的に結合する抗体であって、
a.配列番号11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、若しくは73に示す、重鎖可変(VH)配列のVH相補性決定領域1(VH CDR1)、VH相補性決定領域2(VH CDR2)及びVH相補性決定領域3(VH CDR3)を含むVH領域、並びに/又は
b.配列番号92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、若しくは175に示す、軽鎖可変(VL)配列のVL相補性決定領域1(VL CDR1)、VL相補性決定領域2(VL CDR2)及びVL相補性決定領域3(VL CDR3)を含むVL領域
を含む、前記抗体。 - c.前記VH領域が、(i)配列番号12、20、27、34、42、74、257、258、259、260、若しくは261の配列を含むVH CDR1、(ii)配列番号13、21、28、35、43、53、66、68、70、72、75、262、263、264、265、266、若しくは267の配列を含むVH CDR2、及び(iii)配列番号14、22、29、36、若しくは44の配列を含むVH CDR3を含み、並びに/又は
d.前記VL領域が、(i)配列番号93、101、105、107、113、120、148、153、163、若しくは167の配列を含むVL CDR1、(ii)配列番号78、94、102、108、114、141、144、146、149、151、157、159、161、164、若しくは168の配列を含むVL CDR2、及び(iii)配列番号95、109、115、121、142、154、165、若しくは169の配列を含むVL CDR3を含む、請求項1に記載の抗体。 - a.前記VH領域が、(i)配列番号74若しくは259の配列を含むVH CDR1、(ii)配列番号75若しくは267の配列を含むVH CDR2、及び(iii)配列番号29の配列を含むVH CDR3を含み、並びに/又は
b.前記VL領域が、(i)配列番号148の配列を含むVL CDR1、(ii)配列番号149の配列を含むVL CDR2、及び(iii)配列番号142の配列を含むVL CDR3を含む、請求項2に記載の抗体。 - e.前記VH領域が、配列番号11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、若しくは73の配列を含む、及び/又は
f.前記VL領域が、配列番号92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、若しくは175の配列を含む、請求項1又は2に記載の抗体 - 前記VH領域が配列番号73の配列を含み、前記VL領域が配列番号147の配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記VH領域が、配列番号73の配列、又はCDR領域内にない残基に1個又は数個の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、及び/或いは前記VL領域が、配列番号147の配列、又はCDR領域内にないアミノ酸に1個又は数個の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- a.配列RASESV−XL1.30−XL1.30a−YG−XL1.30d−SLLQを有するアミノ酸を含むGUCY2c VL CDR1、
b.配列番号149に記載される配列を有するアミノ酸を含むGUCY2c VL CDR2、
c.配列番号142に記載される配列を有するアミノ酸を含むGUCY2c VL CDR3、
d.配列GFTFS−XH1.31−XH1.32−WMHを有するアミノ酸を含むGUCY2c VH CDR1、
e.配列EIK−XH2.52A−XH2.53−XH2.54−XH2.55−XH2.56−XH2.57−NVHEKFKDを有するアミノ酸を含むGUCY2c VH CDR2、及び
f.配列T−XH3.96−XH3.97−XH3.98−XH3.99−XH3.100−G−XH3.100B−WF−XH3.100E−XH3.101−Vを有するアミノ酸を含むGUCY2c VH CDR3
を含むGUCY2cに結合する、抗体。 - a.XL1.30が、D、N、又はSであり、
b.XL1.30aが、Y、W、又はIであり、
c.XL1.30dが、T、S、又はHであり、
d.XH1.31が、S、R、W、Y、A、H、P、Y、T、N、K、D、G、又はVであり、
e.XH1.32が、Y、R、L、T、K、P、I、N、M、V、又はSであり、
f.XH2.52Aが、P、T、又はVであり、
g.XH2.53が、S、A、L、又はRであり、
h.XH2.54が、N、T、R、H、K、M、S、A、Y、T、又はIであり、
i.XH2.55が、E、R、K、N、Y、G、L、A、M、S、H、D、又はQであり、
j.XH2.56が、L、W、Y、F、V、I、N、又はHであり、
k.XH2.57が、T、M、S、L、N、Q、又はVであり、
l.XH3.96が、I、F、又はKであり、
m.XH3.97が、T、V、L、I、M、F、Y、又はAであり、
n.XH3.98が、T、N、R、G、L、又はIであり、
o.XH3.99が、T、K、L、W、A、S、M、P、N、又はRであり、
p.XH3.100が、E、G、A、H、S、D、T、R、Q、K、Y、L、又はMであり、
q.XH3.100Bが、Y又はHであり、
r.XH3.100Eが、F又はLであり、
s.XH3.101が、D、Y、E、又はSである、
請求項7に記載の抗体。 - Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fdフラグメント、Fvフラグメント、一本鎖Fvフラグメント(scFv)、ジスルフィド安定化Fv(dsFv)フラグメント、単一ドメイン抗体(dAb)フラグメント、モノクローナル抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多重特異性抗体、二重特異性ヘテロ二量体二特異性抗体二重特異性ヘテロ二量体IgG、ポリクローナル抗体、標識抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、及びそれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト又はヒト化VHフレームワーク、及びヒト又はヒト化VLフレームワークをさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記VHフレームワークが、配列番号5、6、7、8、15、16、17、18、23、24、25、30、31、32、37、38、39、40、45、46、47、49、50、51、54、55、56、58、59、61、又は63の配列を含み、及び/又は前記VLフレームワークが、配列番号80、81、82、83、86、87、88、89、96、97、98、99、103、110、111、116、117、118、122、123、124、126、127、128、130、131、132、133、135、139、又は155の配列を含む、請求項10に記載の抗体。
- GUCY2c細胞外ドメインのエピトープに結合し、前記エピトープが、配列番号406のアミノ酸残基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84、又はI86から選択される少なくとも1個のアミノ酸残基を含む、単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記エピトープが、配列番号406のアミノ酸残基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84、又はI86から選択される少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、又は少なくとも10個のアミノ酸残基を含む、請求項12に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記エピトープが、配列番号406のアミノ酸残基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84、又はI86を含む、請求項12に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記エピトープが、配列番号406により記載される配列を有するアミノ酸を含む、請求項12に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記エピトープが機能性エピトープである、請求項12に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記単離ヒト抗体と前記GUCY2cエピトープアミノ酸との接触が、結晶学により決定して3.8オングストローム内のものである、請求項12に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記抗体が二重特異性抗体である、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体。
- GUCY2c及びCD3に特異的に結合し、第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含む、二重特異性抗体。
- a.前記第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、
i.GUCY2c抗体のVL領域(GUCY2c VL)及びCD3抗体のVH領域(CD3 VH)を含む、ドメイン1と、
ii.第1のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
b.前記第2のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、
i.CD3抗体のVL領域(CD VL)及びGUCY2c抗体のVH領域(GUCY2c VH)を含む、ドメイン2と、
ii.第2のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
前記GUCY2c VL及び前記GUCY2c VHが、GUCY2cに特異的に結合するドメインを形成し、前記CD3 VL及び前記CD3 VHが、CD3に特異的に結合するドメインを形成する、請求項19に記載の二重特異性抗体。 - a.前記第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、
i.CD3 VL及びGUCY2c VHを含む、ドメイン1と、
ii.第1のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
b.前記第2のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、
i.GUCY2c VL及びCD3 VHを含むドメイン2と、
ii.第2のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
前記GUCY2c VL及び前記GUCY2c VHが、GUCY2cに特異的に結合するドメインを形成し、前記CD3 VL及び前記CD3 VHが、CD3に特異的に結合するドメインを形成する、請求項19に記載の二重特異性抗体。 - a.前記第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、
i.GUCY2c VH及びCD3 VLを含むドメイン1と、
ii.第1のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
b.前記第2のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、
i.CD3 VH及びGUCY2c VLを含む、ドメイン2と、
ii.第2のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
前記GUCY2c VL及び前記GUCY2c VHが、GUCY2cに特異的に結合するドメインを形成し、前記CD3 VL及び前記CD3 VHが、CD3に特異的に結合するドメインを形成する、請求項19に記載の二重特異性抗体。 - a.前記第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、
i.CD3 VH及びGUCY2c VLを含む、ドメイン1と、
ii.第1のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
b.前記第2のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、
i.GUCY2c VH及びCD3 VLを含むドメイン2と、
ii.第2のヘテロ二量体促進ドメインと、
を含み、
前記GUCY2c VL及び前記GUCY2c VHが、GUCY2cに特異的に結合するドメインを形成し、前記CD3 VL及び前記CD3 VHが、CD3に特異的に結合するドメインを形成する、請求項19に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第2のヘテロ二量体促進ドメインが、それぞれ、CH2ドメイン及びCH3ドメインを含むFc領域を含み、前記CH2ドメイン及び/又は前記CH3のそれぞれのアミノ酸配列が、野生型Fc領域と比較して少なくとも1個のアミノ酸修飾を含んで、ノブ又はホールを形成する、請求項20〜23のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第2のヘテロ二量体促進ドメインが、両方ともノブではないか、若しくは両方ともホールではなく、及び/又は前記第1のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第2のヘテロ二量体促進ドメインが、IgG免疫グロブリンFc領域を形成する、請求項24に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1のヘテロ二量体促進ドメインの前記CH3ドメインが、ノブが形成されるように、変異Y349C及び/又はT366Wを含み、前記第2のヘテロ二量体促進ドメインの前記CH3ドメインが、ホールが形成されるように、変異S354C、T366S、L368A、及び/又はY407Vを含む(EU指標に準じた番号付け)、請求項25に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1のヘテロ二量体促進ドメインの前記CH2ドメイン及び前記第2のヘテロ二量体促進ドメインの前記CH2ドメインが、それぞれ、変異L234A、L235A、及び/又はG237Aを含む(EU指標に準じた番号付け)、請求項26に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1のヘテロ二量体促進ドメインが、ノブが形成されるように、配列番号188の配列を含み、前記第2のヘテロ二量体促進ドメインが、ホールが形成されるように、配列番号189の配列を含む、請求項27に記載の二重特異性抗体。
- 前記GUCY2c VL及び前記CD3 VHが、グリシン−セリンリンカーにより連結しており、前記CD3 VL及び前記GUCY2c VHが、グリシン−セリンリンカーにより連結している、請求項20〜28のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記グリシン−セリンリンカーが、配列番号190の配列を含むリンカー1である、請求項29に記載の二重特異性抗体。
- 前記グリシン−セリンリンカーが、配列番号191の配列を含むリンカー2である、請求項29に記載の二重特異性抗体。
- ドメイン1が、システインリンカーを介して前記第1のヘテロ二量体促進ドメインに共有結合しており、ドメイン2が、システインリンカーを介して前記第2のヘテロ二量体促進ドメインに共有結合しており、前記システインリンカーが少なくとも5個のアミノ酸を含む、請求項20〜31のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記システインリンリンカーが、配列番号192の配列を含むリンカー3である、請求項32に記載の二重特異性抗体。
- 第1のポリペプチド鎖が、少なくとも1個のジスルフィド結合により前記第2のポリペプチド鎖に共有結合している、請求項19〜33のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記少なくとも1個のジスルフィド結合が、前記第1のポリペプチド鎖のリンカー3と前記第2のポリペプチド鎖のリンカー3との間に形成される、請求項34に記載の二重特異性抗体。
- 前記少なくとも1個のジスルフィド結合が、前記第1のヘテロ二量体促進ドメインと前記第2のヘテロ二量体促進ドメインとの間に形成される、請求項34又は35に記載の二重特異性抗体。
- それぞれのジスルフィド結合が、2個のシステイン残基を連結することによって形成される、請求項35又は36に記載の二重特異性抗体。
- a.GUCY2c VLのGUCY2c VL CDR1、GUCY2c VL CDR2、及びGUCY2c VL CDR3が、配列番号92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、若しくは175に示す配列を含み、
b.CD3 VHのCD3 VH CDR1、CD3 VH CDR2、及びCD3 VH CDR3が、配列番号1、9、若しくは273により示される配列を含み、
c.CD3 VLのCD3 VL CDR1、CD3 VL CDR2、及びCD3 VL CDR3が、配列番号76、84、90、274、275、若しくは276により示される配列を含み、並びに/又は
d.GUCY2c VHのGUCY2c VH CDR1、GUCY2c VH CDR2、及びGUCY2c VH CDR3が、配列番号11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、若しくは73により示される配列を含む、請求項18〜37のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - a.前記GUCY2c VL CDR1が、配列番号93、101、105、107、113、120、148、153、163、若しくは167の配列を含み、前記GUCY2c VL CDR2が、配列番号78、94、102、108、114、141、144、146、149、151、157、159、161、164、若しくは168の配列を含み、前記GUCY2c VL CDR3が、配列番号95、109、115、121、142、154、165、若しくは169の配列を含み、
b.前記CDR3 VH CDR1が、配列番号2、268、若しくは277の配列を含み、前記CD3 VH CDR2が、配列番号3、10、269、若しくは270の配列を含み、前記CD3 VH CDR3が、配列番号4の配列を含み、
c.前記CDR3 VL CDR1が、配列番号77、85、91、278、279、若しくは280の配列を含み、前記CD3 VL CDR2が、配列番号78若しくは281の配列を含み、前記CD3 VL CDR3が、配列番号79の配列を含み、
d.前記GUCY2c VH CDR1が、配列番号12、20、27、34、42、74、257、258、259、260、若しくは261の配列を含み、前記GUCY2c VH CDR2が、配列番号13、21、28、35、43、53、66、68、70、72、75、262、263、264、265、266、若しくは267の配列を含み、前記GUCY2c VH CDR3が、配列番号14、22、29、36、若しくは44の配列を含む、
請求項38に記載の二重特異性抗体。 - a.前記GUCY2c VH CDR1が、配列番号74又は359の配列を含み、
b.前記GUCY2c VH CDR2が、配列番号75又は267の配列を含み、
c.前記GUCY2c VH CDR3が、配列番号29の配列を含み、
d.前記GUCY2c VL CDR1が、配列番号148の配列を含み、
e.前記GUCY2c VL CDR2が、配列番号149の配列を含み、
f.前記GUCY2c VL CDR3が、配列番号142の配列を含む、
請求項39に記載の二重特異性抗体。 - a.前記CD3 VH CDR1が、配列番号2又は268の配列を含み、
b.前記CD3 VH CDR2が、配列番号10又は270の配列を含み、
c.前記CD3 VH CDR3が、配列番号4の配列を含み、
d.前記CD3 VL CDR1が、配列番号91の配列を含み、
e.前記CD3 VL CDR2が、配列番号78の配列を含み、
f.前記CD3 VL CDR3が、配列番号79の配列を含む、
請求項39又は40に記載の二重特異性抗体。 - a.前記GUCY2c VLが、配列番号92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、若しくは175に示す配列を含み、
b.前記CD3 VHが、配列番号1又は9により示される配列を含み、
c.前記CD3 VLが、配列番号76、84、又は90により示される配列を含み、
d.前記GUCY2cが、配列番号11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、又は73により示される配列を含む、
請求項19〜41のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - a.前記GUCY2c VH領域が、配列番号73の配列を含み、
b.前記GUCY2c VL領域が、配列番号147の配列を含む、
請求項42に記載の二重特異性抗体。 - a.前記CD3 VH領域が、配列番号9の配列を含み、
b.前記CD3 VL領域が、配列番号90の配列を含む、
請求項42に記載の二重特異性抗体。 - a.配列RASESV−XL1.30−XL1.30a−YG−XL1.30d−SLLQを有するアミノ酸を含むGUCY2c VL CDR1、
b.配列番号149に記載される配列を有するアミノ酸を含むGUCY2c VL CDR2、
c.配列番号142に記載される配列を有するアミノ酸を含むGUCY2c VL CDR3、
d.配列GFTFS−XH1.31−XH1.32−WMHを有するアミノ酸を含むGUCY2c VH CDR1、
e.配列EIK−XH2.52A−XH2.53−XH2.54−XH2.55−XH2.56−XH2.57−NVHEKFKDを有するアミノ酸を含むGUCY2c VH CDR2、及び
f.配列T−XH3.96−XH3.97−XH3.98−XH3.99−XH3.100−G−XH3.100B−WF−XH3.100E−XH3.101−Vを有するアミノ酸を含むGUCY2c VH CDR3
を含む、請求項18〜37のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - a.XL1.30が、D、N、又はSであり、
b.XL1.30aが、Y、W、又はIであり、
c.XL1.30dが、T、S、又はHであり、
d.XH1.31が、S、R、W、Y、A、H、P、Y、T、N、K、D、G、又はVであり、
e.XH1.32が、Y、R、L、T、K、P、I、N、M、V、又はSであり、
f.XH2.52Aが、P、T、又はVであり、
g.XH2.53が、S、A、L、又はRであり、
h.XH2.54が、N、T、R、H、K、M、S、A、Y、T、又はIであり、
i.XH2.55が、E、R、K、N、Y、G、L、A、M、S、H、D、又はQであり、
j.XH2.56が、L、W、Y、F、V、I、N、又はHであり、
k.XH2.57が、T、M、S、L、N、Q、又はVであり、
l.XH3.96が、I、F、又はKであり、
m.XH3.97が、T、V、L、I、M、F、Y、又はAであり、
n.XH3.98が、T、N、R、G、L、又はIであり、
o.XH3.99が、T、K、L、W、A、S、M、P、N、又はRであり、
p.XH3.100が、E、G、A、H、S、D、T、R、Q、K、Y、L、又はMであり、
q.XH3.100Bが、Y又はHであり、
r.XH3.100Eが、F又はLであり、
s.XH3.101が、D、Y、E、又はSである、
請求項45に記載の抗体。 - 前記抗体が、GUCY2c細胞外ドメインのエピトープに結合し、前記エピトープが、配列番号406のアミノ酸残基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84、又はI86から選択される少なくとも1個のアミノ酸残基を含む、請求項18〜37、45、又は46のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記エピトープが、配列番号406のアミノ酸残基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84、又はI86から選択される少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、又は少なくとも10個のアミノ酸残基を含む、請求項47に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記エピトープが、配列番号406のアミノ酸残基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84、又はI86を含む、請求項47に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記エピトープが、配列番号406により記載される配列を有するアミノ酸を含む、請求項47に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記エピトープが機能性エピトープである、請求項47に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- 前記単離ヒトモノクローナル抗体と前記GUCY2cエピトープアミノ酸の接触が、結晶学により決定して3.8オングストローム内のものである、請求項47に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
- GUCY2cに特異的に結合し、請求項18〜52のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と結合を競合する、二重特異性抗体。
- GUCY2c及びCD3に特異的に結合し、第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含む二重特異性抗体であって、
a.前記第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、以下の順番で以下の領域:
GUCY2c抗体のVL(GUCY2c VL)(配列番号147)−リンカー1(配列番号190)−CD3抗体のVH(CD3 VH)(配列番号9)−リンカー3(配列番号192)−第1のヘテロ二量体促進ドメイン(配列番号188)を含み、
b.前記第2のポリペプチド鎖が、N末端からC末端の方向に、以下の順番で以下の領域:
CD3抗体のVL(CD3 VL)(配列番号90)−リンカー2(配列番号191)−GUCY2c抗体のVH(GUCY2c VH)(配列番号73)−リンカー3(配列番号192)−第2のヘテロ二量体促進ドメイン(配列番号189)を含む、
前記二重特異性抗体。 - 前記GUCY2c VL及び前記GUCY2c VHが、GUCY2cに特異的に結合するドメインを形成し、前記CD3 VL及び前記CD3 VHが、CD3に特異的に結合するドメインを形成し、前記第1のポリペプチド鎖のリンカー3及び前記第2のポリペプチド鎖のリンカー3が、2個のジスルフィド結合により互いに共有結合しており、前記第1のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第2のヘテロ二量体促進ドメインが、それぞれ、CH2ドメイン及びCH3ドメインを含み、前記第1のヘテロ二量体促進ドメインの前記CH3ドメインが、ノブを形成し、前記第2のヘテロ二量体促進ドメインの前記CH3ドメインが、ホールを形成し、少なくとも1個のジスルフィド結合が、前記第1のヘテロ二量体促進ドメインの前記CH3ドメインと前記第2のヘテロ二量体促進ドメインの前記CH3ドメインとの間に形成される、請求項54に記載の二重特異性抗体。
- ヒト又はヒト化VHフレームワーク、及びヒト又はヒト化VLフレームワークをさらに含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項18〜55のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記抗体又は前記二重特異性抗体がヒト化抗体である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項18〜55のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記VHフレームワークが、配列番号5、6、7、8、15、16、17、18、23、24、25、30、31、32、37、38、39、40、45、46、47、49、50、51、54、55、56、58、59、61、若しくは63の配列を含み、及び/又は前記VLフレームワークが、配列番号80、81、82、83、86、87、88、89、96、97、98、99、103、110、111、116、117、118、122、123、124、126、127、128、130、131、132、133、135、139、若しくは155の配列を含む、請求項55〜57のいずれか一項に記載の抗体。
- GUCY2c及びCD3に特異的に結合し、第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含み、前記第1のポリペプチド鎖が、ATCC受入番号PTA−124944の発現ベクターにより産生され、前記第2のポリペプチド鎖が、ATCC受入番号PTA−124943の発現ベクターにより産生される、二重特異性抗体。
- 第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含み、前記第1のポリペプチド鎖が、配列番号216の配列を含み、前記第2のポリペプチド鎖が、配列番号220の配列を含む、GUCY2c及びCD3に特異的に結合することができる二重特異性抗体。
- 前記第1及び第2のポリペプチド鎖が、少なくとも1個のジスルフィド結合により互いに共有結合している、請求項19から60のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記抗体又は二重特異性抗体が、
a.ヒトGUCY2cの細胞外ドメインに結合する、
b.30分〜100日の延長された血清及び腫瘍半減期を実証する、及び/又は
c.増加したGUCY2c発現レベル又は増加した受容体密度レベルの存在下で0.0001nM〜100nMの低いEC50値を実証する、
請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項18から61のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - 治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体又は請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- GUCY2c関連障害の処置を必要とする患者においてGUCY2c関連障害を処置する方法であって、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、又は請求項63に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記GUCY2c関連障害が、がんである、請求項64に記載の方法。
- 前記がんが、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである、請求項65に記載の方法。
- GUCY2c関連障害の処置を必要とする患者においてGUCY2c関連障害を処置する方法であって、請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、又は請求項63に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含み、細胞障害性T細胞溶解性反応が活性化される、方法。
- 治療での使用のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、又は請求項63に記載の医薬組成物。
- 治療での使用のための医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記治療が、GUCY2c関連障害の処置を含む、請求項69に記載の抗体又は二重特異性抗体。
- 前記GUCY2c関連障害が、がんである、請求項70に記載の抗体又は二重特異性抗体。
- 前記がんが、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである、請求項71に記載の抗体又は二重特異性抗体。
- 前記治療が、細胞溶解性T細胞反応を活性化する、請求項68から72のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体又は請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項74に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項75に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体又は請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を組換え的に産生する、請求項76に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、細菌細胞株、哺乳類細胞株、昆虫細胞株、及び酵母細胞株からなる群から選択される、請求項76又は77に記載の宿主細胞。
- 前記哺乳類細胞株がCHO細胞株である、請求項78に記載の宿主細胞。
- 抗体又は二重特異性抗体を産生する方法であって、請求項76から79のいずれか一項に記載の宿主細胞を、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体又は請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を産生する結果を生じる条件下で培養する工程と、前記抗体又は前記二重特異性抗体を前記培養上清から精製する工程とを含む、方法。
- GUCY2c関連障害を処置する医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、請求項63に記載の医薬組成物、請求項74に記載のポリヌクレオチド、請求項75に記載のベクター、又は請求項76から79のいずれか一項に記載の宿主細胞の使用。
- GUCY2c関連障害の処置に使用される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、又は請求項63に記載の医薬組成物。
- 前記GUCY2c関連障害が、がんであり、任意選択で、前記がんが、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである、請求項82に記載の使用のための抗体、二重特異性抗体、又は医薬組成物。
- 前記処置が細胞溶解性T細胞反応を活性化する、請求項82又は83に記載の使用のための抗体、二重特異性抗体、又は医薬組成物。
- GUCY2c関連障害の処置に使用される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、請求項63に記載の医薬組成物、請求項74に記載のポリヌクレオチド、請求項75に記載のベクター、又は請求項76から79のいずれか一項に記載の宿主細胞。
- 請求項18〜62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と第2の治療剤とを含む、組成物。
- 対象においてがんを処置する方法であって、請求項86に記載の組成物を含む併用療法を前記対象に投与する工程を含む、方法。
- 請求項18から62のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と止痢剤とを含む、組成物。
- 対象においてがんを処置する方法であって、請求項88に記載の組成物を含む併用療法を前記対象に投与する工程を含む、方法。
- GUCY2c関連障害を処置する医薬の製造における、請求項86又は88に記載の組成物の使用。
- GUCY2c関連障害の処置に使用される、請求項86又は88に記載の組成物。
- 前記GUCY2c関連障害が、がんであり、任意選択で、前記がんが、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである、請求項90又は91に記載の使用のための組成物。
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