JP2021506743A - 生物活性分子コンジュゲート、その調製法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
T−[L1−(L2)m1−(L3)m2−(L4)m3−E]−G 式(I)
[式中、
Tは生物活性分子の断片、好ましくは抗腫瘍生物活性を有する分子の断片であり;
L1は、アミノ酸、2〜10個のアミノ酸から構成されるペプチド、オリゴ糖、−(CH2)t1−、−(CH2CH2O)t1−(CH2)t2−、
から選択され;
ここで、R、R’、R1及びR2のそれぞれは独立に、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、カルボン酸基、スルホン酸基、シアノ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル(例えば、−CF3)、シアノで置換されているC1〜6アルキル(例えば−CH2CN)、C1〜6アルコキシ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜6シクロアルキル、6〜10員アリール又は5〜12員ヘテロアリールであり、各Z1は独立に、アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、t1及びt2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、x1及びx2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、各x3は独立に0、1、2、3又は4であり、L1はL1の1位でTに結合しており;
L2は、アミノ酸、2〜10個のアミノ酸から構成されるペプチド、オリゴ糖、−(CH2)t1−、−(CH2CH2O)t1−(CH2)t2−、
から選択され;R3、R4、R5及びR6のそれぞれは、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、カルボン酸基、スルホン酸基、CN、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、シアノで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル又はC3〜6シクロアルキルから独立に選択されるか、又はR3/R4、R5/R6又はR3/R5は、それに結合している炭素原子と一緒に3〜8員環を形成しており、t1及びt2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、y1及びy2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、L2はL2の1位でL1に結合しており;
L3は、1個又は複数のR7で置換されていてもよい次の基:アミノ、3〜8員シクロアルキレン、3〜8員脂肪族ヘテロシクリレン、6〜12員架橋ヘテロシクリレン、6〜12員スピロヘテロシクリレン、6〜12員縮合ヘテロシクリレン、6〜10員アリーレン(例えば、フェニレン又はナフチレン)、5〜12員ヘテロアリーレン又は3〜8員シクロアルキレン−W−から選択され;Wは酸素又はNR8であり、R7は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、=O、CN、カルボキシル、スルホン酸基、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、シアノで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜10アルケニル又はC2〜10アルキニルから独立に選択され、R8は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ又はシアノC1〜2アルキルから独立に選択され、L3はL3の1位でL2に結合しており;
L4は
から選択され、Z5は、好ましくは、C2〜6アルケニリデン、C2〜6アルキニリデン、アミド基、スルフリル、スルフィニル、6〜10員アリーレン又は5〜6員ヘテロアリーレンから選択され;Z2は、C1〜6アルキレン、C2〜10アルケニレン、C2〜10アルキニレン、C3〜8シクロアルキレン、6〜10員アリーレン又は5〜14員ヘテロアリーレンから選択され;R9はH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z3は存在しないか、又はC1〜6アルキレン、ハロゲン化C1〜6アルキレン、又はアルコキシで置換されているC1〜6アルキレンから選択されるか;又はR9及びZ3は、それに結合している窒素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクリルを形成しており;αは独立に0、1、2、3,4、5又は6であり;L4はL4の2位でEに結合しており;
Eは、1個又は複数のR12で置換されていてもよい次の基:6〜10員アリーレン又は5〜14員ヘテロアリーレンから選択され;R12は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、CN、ニトロ、C1〜6アルキル又はハロゲン化C1〜6アルキルから独立に選択され;
Gは、求核性置換のための脱離基、例えば、ハロゲン、スルホニル、スルホン酸エステル基、ニトロなどであり;
m1、m2及びm3のそれぞれは独立に0、1、2、3、4,5、6、7、8、9又は10である。]
から選択され;R、R’、R1及びR2のそれぞれは独立に、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル又はC3〜6シクロアルキルであり、Z1は、Val、Cit、Phe、Lys、D−Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Val−Cit、Cit−Val、Cit−Ala、Val−Ala、Lys−Val、Val−Lys(Ac)、Phe−Lys、Phe−Lys(Ac)、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg又はAla−Ala−Asnであり、x1は0、1、2又は3であり、x3は0、1、2、3又は4である。
から選択され;R、R’及びR1のそれぞれは独立に、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル又はC3〜6シクロアルキルであり、Z1は、Val、Cit、Phe、Lys、D−Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Val−Cit、Cit−Val、Cit−Ala、Val−Ala、Lys−Val、Val−Lys(Ac)、Phe−Lys、Phe−Lys(Ac)、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg又はAla−Ala−Asnであり、x1及びx3のそれぞれは独立に0、1、2又は3である。
から選択され;R、R’及びR1のそれぞれは独立に、H(水素)、D(ジュウテリウム)又はC1〜4アルキルであり、Z1は、Cit、Lys、Cit−Val、Cit−Ala、Val−Ala又はLys−Valであり、x1及びx3のそれぞれは独立に0、1又は2である。
から選択される。
から選択される。
から選択され;R3、R4、R5及びR6のそれぞれは、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、カルボン酸基、スルホン酸基、CF3、CN、CH2CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、y1及びy2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、L2はL2の1位でL1に結合しており;
m1は0、1、2又は3である。
から選択され;R3、R4、R5及びR6のそれぞれは、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、カルボン酸基、スルホン酸基、CF3、CN、CH2CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、y1及びy2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、L2はL2の1位でL1に結合しており;
m1は0、1又は2である。
から選択され;R3、R4、R5及びR6のそれぞれは、H(水素)、D(ジュウテリウム)又はC1〜4アルキルから独立に選択され、y1及びy2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、L2はL2の1位でL1に結合しており;
m1は1である。
から選択される。
から選択される。
m2は0、1、2又は3である。
m2は0、1又は2である。
から選択される。m2は0又は1である。好ましくは、L3はL3の1位でL2に結合している。
から選択され;
R7は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、=O、CN、CH2CN、メチル又はCF3から独立に選択され;
WはNR8であり、R8は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキルから選択される。
から選択され;
ここで、各Rqは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6アルキニル又はC3〜8シクロアルキルから独立に選択され;β1は0、1又は2であり;β2は1、2又は3である。
から選択される。
から選択され、Z4は6〜10員アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり;R10はH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z2は、C1〜6アルキレン、C2〜10アルケニレン、C2〜10アルキニレン又はC3〜8シクロアルキレンから選択され;R9はH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z3は存在しないか又はC1〜6アルキレンから選択され;又はR9及びZ3は、それに結合している窒素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクリレンを形成しており;αは独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、L4はL4の2位でEに結合しており;
m3は0、1、2又は3である。
から選択され、Z4はベンゼン環であり、R10はH(水素)及びC1〜6アルキルから選択され;Z2は、C1〜6アルキレン、C2〜10アルケニレン、C2〜10アルキニレン又はC3〜8シクロアルキレンから選択され;R9はH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z3は存在しないか又はC1〜6アルキレンから選択されるか、又はR9及びZ3は、それに結合している窒素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクリレンを形成しており;αは独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、L4はL4の2位でEに結合しており;L4は2位でEに結合しており;
m3は0、1、2又は3である。
から選択され、Z4は5〜6員ヘテロアリーレンであり;R10はH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z2は、C1〜6アルキレン、C2〜10アルケニレン、C2〜10アルキニレン又はC3〜8シクロアルキレンから選択され;R9はH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z3は存在しないか又はC1〜6アルキレンから選択されるか;又はR9及びZ3は、それに結合している窒素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクリレンを形成しており;αは独立に0、1、2、3,4、5又は6であり;L4はL4の2位でEに結合しており;
m3は0、1、2又は3である。
から選択され;
m3は1である。
から選択され;
m3は1である。
から選択され;
m3は1である。
において、Gは好ましくはメチルスルホニルであり、Eは好ましくはピリミジレンであり、m3は1である。
は
であり、m4は好ましくは0〜6の整数であり、メチルスルホニルは、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である。
は
であり、m5は好ましくは0〜6の整数であり、メチルスルホニルは、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である。
は
であり、m6は好ましくは0〜6の整数であり、メチルスルホニルは、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である。
は
であり、m7は1〜5の整数であり、メチルスルホニルは、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である。
は
であり、m8は1〜5の整数であり、メチルスルホニルは、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である。
は
であり、m9は1〜5の整数であり、R13は水素又はC1〜6アルキルから選択され、メチルスルホニルは、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である。
は
であり、m10は0〜6の整数であり、Z4は5〜6員ヘテロアリーレンから選択され;メチルスルホニルは、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である。
は
であり、Z4は、ピリジレン、ピリミジレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、オキサゾリレン又はトリアゾリレンから選択され;メチルスルホニルは、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基であり;より好ましくは、m10は0〜6の整数である。
は
であり、Z4は、ピリジレン、ピリミジレン、ピラゾリレン又はトリアゾリレンから選択される。より好ましくは、m10は0〜6の整数である。
は
であり、Z4はオキサゾリレン又はチアゾリレンから選択され、メチルスルホニルは、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子の置換基である。より好ましくは、m10は0〜6の整数である。
は
であり、m10は0〜6の整数であり、Z4は6〜10員アリーレンから選択され;メチルスルホニルは、窒素原子に隣接する炭素原子の置換基である。より好ましくは、m10は0〜6の整数である。
は
であり、m10は0〜6の整数であり、Z4はベンゼン環である。
は
である。
は次の断片から選択される。
[式中、R14は、R15で置換されているアシル又はスルホニルから選択され、R15は、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、6〜10員アリール又は5〜12員ヘテロアリールから選択され;R16は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、又はR17で置換されているC1〜6アルキルから選択され、R17は、これらに限定されないが、フェニル及びピリジルを含むアリール又はヘテロアリールから選択され、m11は0、1又は2である。]
から選択される。
[式中、R14は、R15で置換されているアシル又はスルホニルから選択され、R15は、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、6〜10員アリール又は5〜12員ヘテロアリールから選択され;R16は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、R17で置換されているC1〜6アルキルから選択され、R17は、これらに限定されないが、フェニル又はピリジルを含むアリール又はヘテロアリールから選択され、m11は0、1又は2である。]
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
{T−[L1−(L2)m1−(L3)m2−(L4)m3−E]}γ−A 式(II)
[式中、
Aはターゲティング部分(例えば、小分子リガンド、タンパク質、ポリペプチド又は非タンパク質試薬(例えば、糖、RNA又はDNA))であり;γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは5〜8(例えば、5、6、7又は8)の整数又は小数であり;
残りの基は本開示の第1の態様に記載されている通りである。]
から選択される。
1.疎水性に修飾された抗体M1の重鎖及び軽鎖配列
M1の重鎖可変領域のアミノ酸配列:(121aa)
QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDSGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSS(配列番号11)
M1の軽鎖可変領域のアミノ酸配列:(107aa)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYSTPLTFGAGTKVEIK(配列番号12)
2.疎水性に修飾された抗体M2の重鎖及び軽鎖配列
M2の重鎖可変領域のアミノ酸配列:(121aa)
QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDSGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSS(配列番号13)
M2の軽鎖可変領域のアミノ酸配列:(107aa)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKVEIK(配列番号14)
3.疎水性に修飾された抗体M3の重鎖及び軽鎖配列
M3の重鎖可変領域のアミノ酸配列:(121aa)
QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDSGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSS(配列番号15)
M3の軽鎖可変領域のアミノ酸配列:(107aa)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYSTPLTFGAGTKVEIK(配列番号16)
M1、M2、M3の軽鎖定常領域の配列:(107aa)
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号9)
M1、M2、M3の重鎖定常領域の配列:(330aa)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号10)
[式中、γは1〜10の整数又は小数であり、mAbは抗Trop−2モノクローナル抗体又は抗Her2モノクローナル抗体であり;好ましくは、抗Trop−2モノクローナル抗体は、サシツズマブ、M1、M2又はM3の抗体から選択され、抗Her2モノクローナル抗体はトラスツズマブ又はペルツズマブであり;好ましくは、γは5〜8(例えば、5、6、7又は8)の整数又は小数である。]
[式中、γは1〜10の整数又は小数であり、mAbは抗Trop−2モノクローナル抗体又は抗Her2モノクローナル抗体であり;好ましくは、抗Trop−2モノクローナル抗体はサシツズマブから選択され、抗Her2モノクローナル抗体はトラスツズマブ又はペルツズマブから選択され;好ましくは、γは5〜8(例えば、5、6、7又は8)の整数又は小数である。]
[式中、A1はサシツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A1はサシツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A1はサシツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A1はサシツズマブの断片であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A2はトラスツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A2はトラスツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A2はトラスツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A3はペルツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A3はペルツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A4は抗体M1であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A4は抗体M1であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A5は抗体M2であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A5は抗体M2であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A6は抗体M3であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
[式中、A6は抗体M3であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(K)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(K)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
は、ターゲティング部分が抗体である場合、抗体におけるスルフヒドリル基及びリンカーの特異的な連結様式を示す。
が含まれる。
が含まれる。
が含まれる。
が含まれる。
が含まれる。
本開示は、ADC又はSMDCにおいて薬物及びターゲティング部分のカップリング方法を改善することによって、ある種の新規の生物活性分子コンジュゲートを得るものである。本開示の一部の実施形態では、生物活性分子コンジュゲートは、抗体中の遊離スルフヒドリルによってADCリンカー上のヘテロアリール環を求核性置換することによって得られる。このカップリングによって得られたコンジュゲートは、次の技術的効果のうちの少なくとも1つを達成することができる:
(1)高い安定性;
(2)高いDAR、一部の実施形態ではコンジュゲートのDAR値は5〜8に達し得る;
(3)きわめて高いカップリング効率、一部の実施形態ではカップリング効率は90%に達し得る;
(4)カップリングによって得られたコンジュゲートは循環中の薬物の安定性を効果的に改善し、非標的細胞における薬物の予期されていない解離を減少させ得る;
(5)コンジュゲートはまた、細胞での生物活性分子の有効な放出を増加させて、毒性の低下及び有効性の上昇という目的を達成し得る;
(6)コンジュゲートは良好な腫瘍組織標的性を有する;及び
(7)コンジュゲートは腫瘍の動物モデルに対して高い有効性を有する。
次の実施例に記載の化合物の構造を核磁気共鳴(1H NMR)又は質量分析法(MS)によって決定した。
s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、dd:二重二重線、qd:四重線二重線、ddd:二重二重二重線、ddt:二重二重三重線、dddd:二重二重二重二重線、m:多重線、br:ブロード、J:結合定数、Hz:ヘルツ、DMSO−d6:重水素化ジメチルスルホキシド。δ値はppmで表した。
方法A:
クロマトグラフィーカラム: Daisogel C18 10μm 100×250mm
移動相A:水;移動相B:アセトニトリル
クロマトグラフィーカラム: Daisogel C18 10μm 50×250mm
移動相A:水;移動相B:アセトニトリル
クロマトグラフィーカラム: Daisogel C18 10μm 50×250mm
移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;移動相B:アセトニトリル
クロマトグラフィーカラム: Waters SunFire C18 5μm 19×250mm
移動相A:アセトニトリル;移動相B:0.05%ギ酸含有水
時間:0分〜16分;移動相A:10%〜90%;流速:28mL/分
実施例1: (2S)−N−((3R,4S,5S)−1−((2S)−2−((1R,2R)−3−((1−((4−アミノベンジル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−プロピオニル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−ヘプタノイル−4−イル)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチリルアミノ)−N,3−ジメチルブチルアミド(T001)の合成
室温で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.0mg、14.74μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでtert−ブチル4−メチルアミノベンジルカルバマート(4.0mg、16.1μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.5mg、66.8μmol)、((2R、3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチリルアミノ)−N,3−ジメチルブチリルアミノ)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロピオニル)−L−フェニルアラニン(10.0mg、13.5μmol、市販)を連続的に添加した。5分間撹拌した後、1H−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(10.0mg、20.1μmol)をそれに添加し、0℃で1時間撹拌した。原料の反応を高速液体クロマトグラフィー−質量分析法によってモニターした。原料が消費された後、反応溶液を分取液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(白色の固体9.0mg)を得た。ESI−MS(m/z):950.5[M+H]+。
室温でtert−ブチル(4−((2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチリルアミノ)−N,3−ジメチルブチリル)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロピオニル)−3−フェニルプロパンアミド)メチル)フェニル)カルバマート(9.0mg、0.02mmol)を1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで、ジオキサン中の塩化水素溶液(1mL、4.0M)を添加し、撹拌下、室温で3時間反応させた。原料の反応を高速液体クロマトグラフィー−質量分析法によってモニターした。原料が消費された後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取液体クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(白色の固体5.0mg)を得た。ESI−MS(m/z):850.5[M+H]+。
0℃で、4−アミノベンジルアミン(222mg、1.0mmol)及びN−メチルモルホリン(306mg、1.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−フェニルプロピオン酸(387mg、1.0mmol)の溶液に添加し、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(203mg、1.5mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(288mg、1.5mmol)を連続的に添加した。得られた混合物を0℃で終夜反応させた。反応溶液を水(50mL)に注ぎ入れると、白色の固体が沈殿した。固体を濾過し、濾過ケーキを水(20mL×3)で洗浄した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(白色の固体380mg)を得た。ESI−MS(m/z):592.3[M+H]+。
水酸化リチウム一水和物(21mg、0.51mmol)を水(1mL)に溶解し、tert−ブチル(S)−(4−((2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−フェニルプロピオンアミド)メチル)フェニル)カルバマート(102mg、0.17mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で2時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで、乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(白色の固体65mg)を得た。ESI−MS(m/z):370.2[M+H]+。
0℃で、tert−ブチル(S)−(4−((2−アミノ−3−フェニルプロピオンアミド)メチル)フェニル)カルバマート(15mg、0.04mmol)及びN−メチルモルホリン(12mg、0.12mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチリルアミノ)−N,3−ジメチルブチリルアミノ)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル−3−メトキシ−2−メチルプロピオン酸(24mg、0.04mmol)の溶液に添加し、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8mg、0.06mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(12mg、0.06mmol)を連続的に添加した。得られた混合物を0℃で終夜反応させた。反応溶液を分取液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(白色の固体24mg)を得た。ESI−MS(m/z):950.6[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(0.5mL)をジクロロメタン(1.5mL)中の(4−((S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−(3R,4S,5S)−4−((S)−3−(メチルアミノ)−3−メチルブチリルアミノ)−N、3−ジメチルブチリルアミノ)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロピオンアミド)メチル)フェニル)カルバマート(14.0mg、0.015mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で1時間反応させた。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取液体クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(白色の固体4.2mg)を得た。ESI−MS(m/z):850.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.32(d,J=8.4Hz,1H)、8.20(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.93〜7.84(m,1H)、7.79(t,J=7.6Hz,1H)、7.35(s,1H)、6.56(s,1H)、5.44(d,J=9.2Hz,4H)、3.98(p,J=6.7Hz,1H)、3.50(t,J=8.0Hz,2H)、3.42〜3.35(m,2H)、3.00(s,3H)、1.93〜1.82(m,2H)、1.15(d,J=6.7Hz,6H)、0.88(t,J=7.3Hz,3H)。ESI−MS(m/z):512.2[M+H]+。[α]D 20は+28.19°(c=0.101g/100mL,CH3CN)である。
実施例5: (S)−2−((S)−2−(4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ブチリルアミド)−3−メチルブチリルアミド)−N−(4−(((S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチリルアミノ)−N,3−ジメチルブチリルアミノ)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロピオンアミド)−3−フェニルプロピオンアミド)メチル)フェニル)−5−ウレイドバレルアミドの合成
室温で、化合物1−1(500mg、3.27mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(130mg、3.27mmol)をそれにバッチでゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、続いて4−ブロモ酪酸t−ブチル(725mg、3.27mmol)を滴下添加し、次いで室温で2時間反応させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。次いで、有機相を合わせ、飽和生理食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物(500mg)を得た。ESI−MS(m/z):296.1[M+H]+。
室温で、化合物1−2(500mg、1.69mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、室温で4時間反応させた。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物(400mg)を得た。ESI−MS(m/z):240.1[M+H]+。
室温で4−(N−Boc−アミノメチル)−アニリン(6.0g、27mmol)、化合物1−4(3.35g、6.75mmol)及び2−エチオキシル−1−エトキシカルボキシル−1,2−ジヒドロキノリン(3.34g、13.5mmol)をジクロロメタン(140mL)及びメタノール(70mL)の混合溶媒に溶解し、次いで、45℃に加温し、その温度で8.0時間反応させた。室温に冷却した後、大量の固体が沈澱し、それを吸引濾過に掛けて、標題化合物(3.65g)を得た。ESI−MS(m/z):701.4[M+H]+。
室温でトリフルオロ酢酸(15mL)を化合物1−5(3.0g、4.29mmol)に添加し、室温で1.0時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色の油状物を得た。無水ジエチルエーテル(20mL)を添加すると、大量の固体が沈殿した。0.5時間激しく撹拌した後、吸引濾過を実施して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(3.06g)を得た。ESI−MS(m/z):601.3[M+H]+。
室温でBoc−D−フェニルアラニン(1.1g、4.2mmol)及び化合物1−6のトリフルオロ酢酸塩(3.0g、4.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.2g、6.3mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.9g、6.3mmol)及びN−メチルモルホリン(1.7g、16.8mmol)を連続的に添加した。その温度で反応系を1.0時間撹拌した。次いで、反応溶液を氷水(400mL)に滴下添加し、0.5時間激しく撹拌すると、大量の固体が沈澱した。吸引濾過を実施して標題化合物(3.3g)を得た。ESI−MS(m/z):848.4[M+H]+。
室温で化合物1−7(3.0g、3.3mmol)をトリフルオロ酢酸(30mL)に溶解し、室温で1.0時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、黄色の油状物を得た。無水ジエチルエーテル(100mL)を添加し、0.5時間激しく撹拌すると、大量の固体が沈殿した。吸引濾過を実施して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(2.1g)を得た。ESI−MS(m/z):748.4[M+H]+。
室温で(2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−(ジメチルアミノ)−3−ブチリルアミノ)−N,3−ジメチルブチリルアミノ)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロ−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロピオン酸(1.3g、2.17mmol)及び化合物1−8のトリフルオロ酢酸塩(1.8g、2.17mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(440mg、3.26mmol)及びN−メチルモルホリン(658mg、6.51mmol)を連続的に添加し、最後に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(624mg、1.38mmol)を添加した。反応溶液を0℃で5時間撹拌し、分取液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(1.8g)を得た。ESI−MS(m/z):1329.2[M+H]+。
室温で、化合物1−9(500mg、0.38mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、ピペリジン(324mg、3.8mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。次いで精製を分取液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(350mg)を得た。ESI−MS(m/z):1107.2[M+H]+。
室温で化合物1−10(60mg、0.054mmol)及び4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)酪酸(26mg、0.066mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(105mg、0.81mmol)及び1H−ベンゾトリアゾール−1−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(281mg、0.54mmol)を連続的に添加した。反応系を室温で3時間撹拌した。次いで精製を分取液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(30mg)を得た。ESI−MS(m/z):664.5[M/2+H]+。
室温で、4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)酪酸(300mg、1.25mmol)をメタノール(8mL)に溶解し、ナトリウムメタンチオール(351mg、5.02mmol)を1回で添加し、次いで、50℃に加温し、終夜反応させた。精製を分取液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(120mg)を得た。ESI−MS(m/z):252.1[M+H]+。
4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)酪酸を4−(4−(メチルチオ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)酪酸に置き換えたことを除いて、実施例5のステップ9に記載の操作と同様の操作を実施した。精製を分取液体クロマトグラフィー(方法D)を用いて行って標題化合物(20mg)を得た。ESI−MS(m/z):670.5[M/2+H]+。
室温で、化合物2−3(20mg、0.015mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、m−クロロペルオキシ安息香酸(4.0mg、0.022mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間反応させた。精製を分取液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(5.0mg)を得た。ESI−MS(m/z):686.5[M/2+H]+。
室温で、メチル5−ヘキシノアート(500mg、3.97mmol)及び5−ブロモ−2−メチルチオピリミジンをN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、次いでトリエチルアミン(3ml)、ヨウ化銅(75mg、0.4mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(279mg、0.4mmol)を連続的に添加した。得られた混合物を窒素保護下95℃に加熱し、撹拌下6時間反応させ、水でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。精製を分取液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(300mg)を得た。ESI−MS(m/z):251.3[M+H]+。
室温で、化合物3−2(200mg、0.8mmol)をテトラヒドロフラン及び水(4mL/4mL)の混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物(235mg、5.6mmol)を添加し、撹拌下、室温で4時間反応させ、次いで、水で希釈し、酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。水相を1N塩酸でpH=3に調節し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和生理食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物(120mg)を得た。
室温で、化合物3−3(20mg、0.085mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、m−クロロペルオキシ安息香酸(22mg、0.127mmol)を添加し、撹拌下、室温で終夜反応させた。精製を分取液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(20mg)を得た。ESI−MS(m/z):269.1[M+H]+。
4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)酪酸を6−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)−5−ヘキシン酸に置き換えたことを除いて、実施例5のステップ9に記載の操作と同様の操作を実施した。精製を分取液体クロマトグラフィー(方法D)を用いて行って標題化合物(14m)を得た。ESI−MS(m/z):679.0[M/2+H]+。
室温でFmoc−L−シトルリン(5.0g、12.58mmol)、p−アミノベンジルアルコール(6.20g、50.32mmol)及び2−エトキシ−1−エトキシカルボキシル−1,2−ジヒドロキノリン(6.22g、25.16mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、45℃に加熱し、6時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、無水ジエチルエーテル(100mL)と撹拌して、標題化合物(6.0g)を得た。ESI−MS(m/z):503.3[M+H]+。
室温で化合物19−2(1.0g、1.99mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、室温で30分間、ピペリジン(339mg、3.98mmol)を滴下添加して反応させた。次いでジクロロメタン(10mL)を添加し、続いて10分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(400mg)を得た。ESI−MS(m/z):281.2[M+H]+。
化合物19−3(150mg、0.54mmol)及び32−アジド−5−オキソ−3,9,12,15,18,21,24,27,30−ノンオキシ−6−アザトリシクロウンデカン酸(296mg、0.54mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで2−エトキシ−1−エトキシカルボキシル−1,2−ジヒドロキノリン(145mg、0.58mmol)を添加した。得られた混合物を室温にし、終夜反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(200mg)を得た。ESI−MS(m/z):817.5[M+H]+。
室温で(S)−N−(2−(4−エチル−4−ヒドロキシ−3,14−ジオン−3,4,12,14−テトラヒドロ−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−11−イル)エチル)−N−イソプロピルメタンスルホンアミド(200mg、0.39mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、ジクロロメタン(1.0ml)中の4−ジメチルアミノピリジン(573mg、4.69mmol)の溶液を添加し、次いでジクロロメタン(1.0ml)中のトリホスゲン(116mg、0.39mmol)の溶液をゆっくりと滴下添加した。得られた混合物を撹拌下、0℃で1時間反応させた。ジクロロメタン(2.0mL)中の化合物19−4(159mg、0.18mmol)の溶液を反応溶液に添加し、室温で1時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(160mg)を得た。ESI−MS(m/z):678.0[M/2+H]+。
室温で化合物19−5(80mg、0.059mmol)をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解し、0℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン(1.0ml)中の4−ジメチルアミノピリジン(573mg、4.69mmol)の溶液を添加し、二酸化白金(15mg、0.059mmol)を窒素保護下1回のバッチで添加し、次いで、空気を水素と3回置換し、室温で6時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。これを分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(40mg)を得た。ESI−MS(m/z):665.0[M/2+H]+。
化合物19−6(30mg、0.016mmol)及び6−(2−メチルスルホニルピリミジン−5−イル)−5−ヘキシン酸(6.4mg、0.024mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスファート(16.5mg、0.032mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.2mg、0.047mmol)を連続的に添加した。得られた混合物を室温で2時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(10mg)を得た。ESI−MS(m/z):790.0[M/2+H]+。
化合物19−1を化合物28−1に置き換えたことを除いて、実施例8のステップ1に記載の操作と同様の操作を実施して、標題化合物(310mg)を得た。ESI−MS(m/z):602.3[M+H]+。
化合物19−2を化合物28−2に置き換えたことを除いて、実施例8のステップ2に記載の操作と同様の操作を実施して、標題化合物(150mg)を得た。ESI−MS(m/z):380.3[M+H]+。
室温でベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスファート(313mg、0.6mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(194mg、1.50mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−(2−メチルスルホニルピリミジン−5−イル)−5−ヘキシン酸(135mg、0.5mmol)及び(2S)−2−(((2S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリル)アミノ)−N−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−ウレイド−バレルアミド(190mg、0.5mmol)の溶液に添加し、撹拌下、室温で3時間反応させた。反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(78mg)を得た。ESI−MS(m/z):630.3[M+H]+。
化合物19−4を化合物28−4に置き換えたことを除いて、実施例8のステップ4に記載の操作と同様の操作を実施して、標題化合物(1.76mg)を得た。ESI−MS(m/z):1167.4[M+H]+。
化合物19−3を化合物28−3に置き換えたことを除いて、実施例8のステップ3に記載の操作と同様の操作を実施して、標題化合物(180mg)を得た。ESI−MS(m/z):916.5[M+H]+。
化合物19−4を化合物29−1に置き換えたことを除いて、実施例8のステップ4に記載の操作と同様の操作を実施して、標題化合物(30mg)を得た。ESI−MS(m/z):727.5[M/2+H]+。
室温で、化合物29−2(20mg、0.014mmol)及び6−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)−N−(2−プロピンn−1−イル)−5−ヘキシンアミド(4.3mg、0.014mmol)をジメチルスルホキシド及び水の混合溶媒(1mL/0.25mL)に溶解し、次いで、臭化銅(3.95mg、0.027mmol)を添加し、撹拌下1時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(15mg)を得た。ESI−MS(m/z):880.0[M/2+H]+。
20℃で化合物29−1(400mg、0.44mmol)をメタノール及びテトラヒドロフラン(2.0mL:4.0mL)に溶解した。溶解の完了後、二酸化白金(40mg)を窒素保護下1回のバッチで添加し、次いで混合溶液を水素置換に3回掛けた。水素化は20℃で2時間行った。反応溶液を濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(200mg)を得た。ESI−MS(m/z):890.4[M+H]+。
20℃で、化合物22−1(250mg、0.28mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解し、次いでHATU(160mg、0.42mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(109mg、0.84mmol)を連続的に添加し、続いて室温で終夜撹拌した。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(250mg)を得た。
20℃で(S)−N−(2−(4−エチル−4−ヒドロキシ−3,14−ジオン−3,4,12,14−テトラヒドロ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−11−イル)エチル)−N−イソプロピルメタンスルホンアミド(70mg、0.14mmol)をジクロロメタン(4.0mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン(1.0ml)中のp−ジメチルアミノピリジン(200mg、1.64mmol)の溶液を添加し、ジクロロメタン(1.0ml)中のトリホスゲン(40.6mg、0.14mmol)の溶液をゆっくりと滴下添加した。得られた混合物を撹拌下、0℃で1時間反応させた。未反応のトリホスゲンに窒素を吹き込み、ジクロロメタン(2.0mL)中の化合物22−2(139mg、012mmol)の溶液を反応溶液に添加し、撹拌下、0℃で1時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(1.5mg)を得た。ESI−MS(m/z):839.5[M/2+H]+。
室温で、6−(−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)ヘキサ−5−イン酸(12mg、0.045mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、次いで、2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスファート(21.2mg、0.056mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.6mg、0.067mmol)を添加し、10分間撹拌し、化合物24−1(35mg、0.022mmol)を添加し、撹拌下1時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法B)で行って標題化合物(20mg)を得た。ESI−MS(m/z):1821.8[M+H]+。
室温で、化合物24−2(20mg、0.011mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、20分間、アセトニトリル(0.5ml)中のトリフルオロ酢酸(0.5ml)の溶液を滴下添加し、撹拌した。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法C)で行って標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(12mg)を得た。ESI−MS(m/z):1549.6[M+H]+。
室温で、2−エトキシ−1−エトキシカルボキシル−1,2−ジヒドロキノリン(1.31g、5.30mmol)及びp−アミノベンジルアルコール(593mg、4.82mmol)をジクロロメタン(35mL)中の化合物30−1(1.5g、4.82mmol)の溶液に添加し、撹拌下3時間反応させた。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って標題化合物(1.8g)を得た。ESI−MS(m/z):417.2[M+H]+
室温で、エチレンジアミン(5mL)をジクロロメタン(20mL)中の化合物30−2(1.8g、4.32mmol)の溶液に添加し、2時間反応させた。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って標題化合物(820mg)を得た。ESI−MS(m/z):195.1[M+H]+
室温で、(2S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−酪酸(875mg、2.58mmol)、O−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.45g、3.83mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.00g、7.74mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(525mg、3.89mmol)をジクロロメタン(2mL)中の化合物30−3(503mg、2.58mmol)の溶液に連続的に添加し、撹拌下4時間反応させた。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って標題化合物(1.1g)を得た。ESI−MS(m/z):516.2[M+H]+
室温で、エチレンジアミン(2mL)をジクロロメタン(8mL)中の化合物30−4(1.1g、2.13mmol)の溶液に添加し、撹拌下1時間反応させた。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って標題化合物(610mg)を得た。ESI−MS(m/z):294.2[M+H]+
室温で、O−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(160mg、0.42mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(57mg、0.42mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(109mg、0.84mmol)及び32−アジド−5−オキソ−3,9,12,15,18,21,24,27,30−ノンオキシ−6−アザトリシクロデカン−1−酸(156mg、0.28mmol)をジクロロメタン(3mL)中の化合物30−5(84mg、0.28mmol)の溶液に添加し、撹拌下4時間反応させた。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って標題化合物(163mg)を得た。ESI−MS(m/z):830.4[M+H]+
窒素保護下、0℃でジクロロメタン(0.3mL)中のトリホスゲン(16mg、0.05mmol)の溶液をジクロロメタン(0.7mL)中の4−ジメチルアミノピリジン(65mg、0.53mmol)及び(S)−N−(2−(4−エチル−4−ヒドロキシ−3,14−ジオキソ−3,4,12,14−テトラヒドロ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−11−イル)エチル)−N−イソプロピルメタンスルホンアミド(45mg、0.09mmol)の混合溶液に滴下添加し、0℃で1時間反応させた。次いで、ジクロロメタン(1mL)中の化合物30−6(73mg、0.09mmol)の溶液を反応溶液に滴下添加し、0℃で1時間反応させた。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って標題化合物(33mg)を得た。ESI−MS(m/z):1367.6[M+H]+
室温で、臭化銅(5mg、0.04mmol)及び化合物30−7(20mg、15umol)を、水及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.2ml:0.8ml)中の6−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)−ヘキサ−5−イニルアミド(9mg、0.007mmol)の溶液に滴下添加し、撹拌下4時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(4.15mg)を得た。ESI−MS(m/z):1672.7[M+H]+
25℃で、プロパ−2−イニル−1−アミン(189mg、3.4mmol)及び化合物3−4(800mg、2.83mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(738mg、5.67mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.63g、4.25mmol)を連続的に添加し、撹拌下2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=3/1)によって精製して、標題化合物(700mg)を得た。ESI−MS(m/z):306.1[M+H]+。
窒素保護下、25℃でT−030(250mg、0.49mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでジクロロメタン(3mL)中の4−ジメチルアミノピリジン(478mg、3.91mmol)の溶液を添加し、続いて、ジクロロメタン(10mL)中のトリホスゲン(72mg、0.24mmol)の溶液をゆっくり滴下添加し、撹拌下、0℃で20分間反応させた。反応溶液に窒素を20分間吹き込み、次いで、ジクロロメタン(7mL)中の(S)−2−(32−アジド−5−オキソ−3,9,12,15,18,21,24,27,30−ノナオキサ−6−アザトリアセトアミド)−N−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6(((4−メトキシフェニル)ベンズヒドリル)アミノ)アセトアミド(518mg、0.49mmol)の溶液を添加し、撹拌下、0℃で1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(方法A)によって精製して、標題化合物(500mg)を得た。ESI−MS(m/z):1597.5[M+H]+。
室温で、化合物33−1(14mg、0.05mmol)をジメチルスルホキシド及び水(2.0mL:0.5mL)に溶解し、続いて、臭化銅(11mg、0.08mmol)を添加し、撹拌下1時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法B)で行って標題化合物(30mg)を得た。ESI−MS(m/z):815.9[(M−273)/2+H]+。
化合物33−2(30mg、0.02mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を反応溶液に添加し、室温で30分間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法C)で行って標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(20.0mg)を得た。標題化合物の同定は次の通りである。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.18(s,1H)、9.10(s,2H)、8.38(t,J=5.56Hz,1H)、8.32(d,J=8.40Hz,1H)、8.22〜8.20(m,2H)、8.09(t,J=5.68Hz,1H)、7.91〜7.87(m,2H)、7.82〜7.78(m,1H),7.69(brs,3H)、7.61(d,J=8.56Hz,2H)、7.32(d,J=8.56Hz,2H)、7.06(s,1H)、5.56(d,J=16.96Hz,1H)、5.51(d,J=16.96Hz,1H)、5.47(d,J=19.28Hz,1H)、5.42(d,J=19.28Hz,1H)、5.14(d,J=12.20Hz,1H)、5.07(d,J=12.16Hz,1H)、4.48(t,J=5.24Hz,2H)、4.46〜4.43(m,1H)、4.29(d,J=5.60Hz,2H)、4.08〜3.95(m,5H)、3.79(t,J=5.28Hz,2H)、3.51〜3.43(m,32H)、3.40(s,3H)、3.39〜3.35(m,2H)、3.30〜3.26(m,2H)、3.00(s,3H)、2.82〜2.74(m,2H)、2.56(t,J=7.08Hz,2H)、2.29(t,J=7.36Hz,2H)、2.23〜2.13(m,2H)、1.82(p,J=7.24Hz,2H)、1.78〜1.63(m,2H)、1.61〜1.49(m,2H)、1.42〜1.27(m,2H)、1.15(d,J=6.80Hz,3H)、1.13(d,J=6.76Hz,3H)、0.90(t,J=7.32Hz,3H)。ESI−MS(m/z):816.0[M/2+H]+。[α]D 20は−19.55°(c=1.000g/100mL,CH3CN)である。
室温で化合物34−1(100mg、0.2mmol)を無水ジクロロメタン(2ml)に窒素保護下溶解し、次いで0℃に冷却し、続いて無水ジクロロメタン(0.5ml)中の4−ジメチルアミノピリジン(144mg、1.18mmol)の溶液を添加し、次いで無水ジクロロメタン(0.5ml)中のトリホスゲン(41mg、0.14mmol)の溶液をゆっくりと滴下添加した。得られた混合物を撹拌下、0℃で1時間反応させた。次いで、無水ジクロロメタン(0.5mL)中の(S)−2−(32−アジド−5−オキソ−3,9,12,15,18,21,24,27,30−ノナオキサ−6−アザトリアセトアミド)−N−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6(((4−メトキシフェニル)ベンズヒドリル)アミノ)アセトアミド(160mg、0.15μmol)の溶液を反応溶液に添加し、室温で1時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法B)で行って標題化合物(60mg)を得た。ESI−MS(m/z):1592.7[M+H]+。
室温で、化合物34−2(40mg、0.03mmol)及び6−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)ヘキサ−5−イニルアミド(11.50mg、0.04mmol)をジメチルスルホキシド及び水(0.5ml:0.1ml)に溶解し、臭化銅(9.01mg、0.06mmol)を添加した。得られた混合物を撹拌下1時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法B)で行って標題化合物(20mg)を得た。ESI−MS(m/z):1897.5[M+H]。
室温で、化合物34−3(30mg、0.018mmol)をアセトニトリル及び水(0.4mL:0.1mL)に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸及びアセトニトリル(0.5mL:0.5mL)の混合溶液を滴下添加し、室温で2時間撹拌した。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法C)で行って標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(12mg)を得た。ESI−MS(m/z):1511.5[M+H]+。
化合物34−1を化合物35−1に置き換えたことを除いて、実施例15のステップ1に記載の操作と同様の操作を実施して、標題化合物(60mg)を得た。ESI−MS(m/z):1561.5[M+H]+。
化合物34−2を化合物35−2に置き換えたことを除いて、実施例15のステップ2に記載の合成方法と同様の合成方法を採用して、標題化合物(20mg)を得た。ESI−MS(m/z):1866.5[M+H]。
化合物34−3を化合物35−3に置き換えたことを除いて、実施例15のステップ3に記載の合成方法と同様の合成方法を採用して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(4.9mg)を得た。ESI−MS(m/z):1594.5[M+H]+。
20℃で、化合物3−4(200mg、0.67mmol)をメタノール(8.0mL)に溶解し、リンドラー触媒(20mg)を窒素保護下添加し、次いで溶液を水素置換に3回掛けた。水素化は20℃で3時間行った。濾過後、濾液を脱水機に掛けて、標題化合物(150mg)を得た。ESI−MS(m/z):271.1[M+H]+。
室温で、化合物45−2(8mg、0.030mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、次いで2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(14.9mg、0.039mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.8mg、0.068mmol)を添加した。反応溶液を室温で10分間撹拌し、次いで、化合物48−1(30mg、0.020mmol)を添加し、撹拌下、室温で1時間反応させた。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法B)で行って標題化合物(30mg)を得た。ESI−MS(m/z):1787.8[M+H]+。
室温で、化合物45−3(30mg、0.017mmol)をアセトニトリル(1ml)に溶解し、アセトニトリル(0.5ml)中のトリフルオロ酢酸(0.5ml)の溶液を滴下添加した。反応溶液を室温で20分間撹拌した。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法C)で行って標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(9mg)を得た。ESI−MS(m/z):1515.6[M+H]+。
化合物24−1を化合物48−1に置き換えたことを除いて、実施例12のステップ1に記載の合成方法と同様の合成方法を採用して、標題化合物(15mg)を得た。ESI−MS(m/z):1785.8[M+H]+。
化合物24−2を化合物48−2に置き換えたことを除いて、実施例12のステップ2に記載の合成方法と同様の合成方法を採用して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(11.35mg)を得た。ESI−MS(m/z):1513.7[M+H]+。
化合物49−1(100mg、0.40mmol)、2−ブロモ−4−チアゾールカルボン酸(99.01mg、0.48mmol)、炭酸カリウム(137.03mg、0.99mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]パラジウムジクロリド(29.02mg、0.04mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)及び水(1ml)に窒素保護下溶解し、反応系を100℃に加熱し、4時間撹拌した。次いで、反応溶液を室温に冷却し、水に滴下した。濾過後、濾液を収集し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。水相を収集し、希塩酸でpH=3に調節して、固体を沈澱させ、濾過した。濾過ケーキを収集して標題化合物(70mg)を得た。ESI−MS(m/z):254.0[M+H]+。
化合物49−2(73mg、0.29mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、m−クロロペルオキシ安息香酸(175.53mg、0.87mmol、85%)を添加した。反応系を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(20mg)を得た。ESI−MS(m/z):286.0[M+H]+。
化合物49−3(20mg、0.07mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、O−(7−ベンゾトリアゾール)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(39.98mg、0.11mmol)を添加した。得られた反応系を0℃に冷却し、次いでN、N−ジイソプロピルエチルアミン(22.65mg、0.18mmol)及びプロパルギルアミン(4.63mg、0.09mmol)を反応系に添加した。反応溶液を室温で3時間撹拌した。精製を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)で行って標題化合物(10mg)を得た。ESI−MS(m/z):323.0[M+H]+。
室温で、化合物33−1(30mg、0.02mmol)及び化合物49−4(9.08mg、0.03mmol)をジメチルスルホキシド及び水(2mL/0.5mL)に溶解し、臭化銅(5.39mg、0.04mmol)を添加し、撹拌下2時間反応させた。濾過後、濾液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法B)によって精製して標題化合物(20mg)を得た。ESI−MS(m/z):1647.3[M+H−273]+。
室温で、化合物49−5(20mg、0.01mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を滴下添加した。得られた反応溶液を室温で20分間撹拌した。次いで反応溶液を濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(方法C)によって精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(8mg)を得た。ESI−MS(m/z):1647.9[M+H]+。
25℃で、エチル2−ブロモオキサゾール−4−カルボキシラート(100mg、0.45mmol)及び化合物49−1(126mg、0.50mmol)を1,4−ジオキサン及び水(4mL/2mL)の混合溶媒に溶解し、次いで炭酸カリウム(125mg、0.9mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(33mg、0.05mmol)をN2保護下連続的に添加し、混合物を90℃に加熱し、3時間反応させた。反応溶液をケイソウ土に通して濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して標題化合物(40mg)を得た。ESI−MS(m/z):266.1[M+H]+。
25℃で化合物50−1(50mg、0.19mmol)をテトラヒドロフラン及び水の混合溶媒(4mL/2mL)に溶解し、溶解の完了後、水酸化リチウム一水和物(40mg、0.94mmol)をそれに添加し、25℃で1時間反応させた。反応溶液を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。水相を1N希塩酸でpH=2〜3に調節し、次いでジクロロメタン/メタノール(v:v=10:1)の混合溶媒(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水(30mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮して、標題化合物(40mg)を得た。これを精製せずにさらなる反応でそのまま使用した。ESI−MS(m/z):238.1[M+H]+。
25℃で化合物50−2(40mg、0.17mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、溶解の完了後、m−クロロペルオキシ安息香酸(29mg、0.17mmol)をそれに添加し、撹拌下、25℃で14時間反応させた。反応溶液を濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(20mg)を得た。ESI−MS(m/z):269.9[M+H]+。
25℃で、化合物50−3(20mg、0.07mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、次いでO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(42mg、0.11mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(19mg、0.15mmol)を連続的に添加し、5分間撹拌した。続いてプロパルギルアミン(5.0mg、0.09mmol)を添加し、次いで、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(5.0mg)を得た。ESI−MS(m/z):306.9[M+H]+。
25℃で、化合物50−4(6.0mg、0.02mmol)及び化合物33−1(30mg、0.02mmol)をジメチルスルホキシド及び水の混合溶媒(2mL/0.5mL)に溶解し、臭化銅(5.0mg、0.04mmol)を1回のバッチで添加した。得られた混合物を室温で2時間反応させた。反応溶液を濾過し、分取高速液体クロマトグラフィー(方法B)によって精製して、標題化合物(25mg)を得た。ESI−MS(m/z):1631.3[(M−273+H]+。
25℃で化合物50−5(20mg、0.01mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解した。溶解の完了後、反応混合物にトリフルオロ酢酸(0.2mL)を添加し、25℃で10分間反応させた。反応溶液を濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(3.0mg)を得た。ESI−MS(m/z):816.5[M/2+H]+。
室温で化合物51−1(100mg、0.17mmol)及び9−フルオレニルメチル((S)−1−(((S)−1−((4−(((S)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ペンチルウレイド−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバマートトリフルオロアセタート(144mg、0.17mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(34mg、0.25mmol)、N−メチルモルホリン(51mg、0.51mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(48mg、0.25mmol)を連続的に添加した。添加後、反応溶液を0℃で5時間撹拌した。反応溶液を水(20mL)に注ぎ入れて、白色の固体を沈澱させ、続いて吸引濾過した。濾過ケーキを洗浄し、乾燥して、標題化合物(200mg)を得た。ESI−MS(m/z):1329.2[M+H]+。
室温で、化合物51−2(200mg、0.12mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、ピペリジン(0.5mL)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、次いで分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(65mg)を得た。ESI−MS(m/z):1107.2[M+H]+。
32−アジド−5−オキソ−3,9,12,15,18,21,24,27,30−ノナオキサ−6−アザトリカルボン酸(33.1mg、0.06mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次いでO−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(38mg、0.10mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(26mg、0.20mmol)を添加した。反応溶液を室温で10分間撹拌し、次いで、0℃に冷却し、化合物51−3(55mg、0.05mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(56mg)を得た。ESI−MS(m/z):821.8[M/2+H]+。
室温で、化合物51−4(56mg、0.04mmol)及び6−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)−5−ヘキシンアミド(16mg、0.05mmol)をジメチルスルホキシド及び水の混合溶液(2mL/0.5mL)に溶解し、臭化銅(10mg、68.17umol)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(50mg)を得た。ESI−MS(m/z):974.3[M/2+H]+。
室温で、化合物53−1(100mg、0.09mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(13mg、0.09mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(36mg、0.28mmol)及び化合物52−1(67mg、0.09mol)を添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌し、次いで分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(120mg)を得た。ESI−MS(m/z):830.1[M/2+H]+。
室温で、化合物52−2(22mg、0.07mmol)をジメチルスルホキシド及び水の混合溶液(3mL/0.3mL)に溶解し、次いで、臭化銅(18mg、0.13mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(92mg)を得た。ESI−MS(m/z):982.8[M/2+H]+。
25℃で、化合物29−1(500mg、0.55mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(141mg、1.09mmol)を添加し、続いてジクロロメタン(1mL)中のジ(p−ニトロベンゾール)カルボナート(332mg、1.09mmol)の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を撹拌下、25℃で3時間反応させた。反応溶液を逆カラム(C18)クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=1:2)によって精製して標題化合物(400mg)を得た。ESI−MS(m/z):1081.9[M+H]+。
25℃で化合物53−1(60mg、0.06mmol)及び((2R)−3−((2S)−1−((3R、5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)−3−メトキシ−5−メチルヘプチル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチプロピオニル)−L−フェニルアラニン(41mg、0.06mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した。溶解の完了後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8mg、0.06mmol)を添加した。添加後、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(38mg)を得た。ESI−MS(m/z):837.2[M/2+H]+。
25℃で2−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)−オキサゾール−4−ホルムアミド(9mg、0.03mmol)及び化合物53−2(50mg、0.03mmol)をジメチルスルホキシド及び水(1mL/0.25mL)の混合溶媒に溶解した。溶解の完了後、臭化銅(11mg、0.08mmol)を添加した。添加後、混合物をN2保護下1時間撹拌した。次いで、濾過を行い、濾液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(25mg)を得た。ESI−MS(m/z):989.9[M/2+H]+。
室温で、化合物54−1 1g、0.95mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(488mg、3.77mmol)を添加し、続いてジクロロメタン(10mL)中のジ−(p−ニトロフェニル)−カルボナート(860mg、2.83mmol)の溶液を滴下添加した。得られた反応溶液を室温で6時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=40/1)によって精製して、標題化合物(900mg)を得た。ESI−MS(m/z):953.0[M+H−273]+。
室温で化合物54−2(2ml)に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(33mg、0.25mmol)、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(48mg、0.37mmol)、次いで化合物52−1(88mg、0.12mmol)を添加した。得られた反応溶液を室温で16時間撹拌し、次いで分取高速液体クロマトグラフィー(方法B)によって精製して、標題化合物(150mg)を得た。ESI−MS(m/z):1803.6[M+H]+。
室温で、化合物54−3(100mg、0.06mmol)及び6−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)−5−ヘキシンアミド(26mg、0.08mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)及び水(0.5mL)に溶解し、次いで、臭化銅(16mg、0.11mmol)を添加し、2時間撹拌した。次いで、濾過を行い、濾液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法B)によって精製して、標題化合物(70mg)を得た。ESI−MS(m/z):1936.6[M+H−273]+。
室温で、化合物54−4(70mg、0.04mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を滴下添加した。得られた反応溶液を室温で20分間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(55mg)を得た。ESI−MS(m/z):918.8[M/2+H]+。
25℃で化合物49−1(252mg、1.0mmol)、水(3mL)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)及び炭酸カリウム(277mg、2.0mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)中のp−ブロモ安息香酸メチル(215mg、1.0mmol)の溶液に連続的に添加し、80℃で4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、次いで、不溶性物質を濾過により除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(220mg)を得た。ESI−MS(m/z):261.0[M+H]+。
25℃で、水酸化リチウム一水和物(322mg、7.68mmol)及び水(3ml)をそれぞれテトラヒドロフラン(3ml)中の化合物55−1(500mg、1.92mmol)の溶液に添加し、4時間撹拌した。反応溶液を1N塩酸でpH=3〜4に調節し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した。不溶性物質を濾過により除去し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(430mg)を得た。ESI−MS(m/z):246.9[M+H]+。
25℃で、m−クロロペルオキシ安息香酸(420mg、2.44mmol)をジクロロメタン(5ml)中の化合物55−2(200mg、0.81mmol)の溶液に添加し、5時間撹拌し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(180mg)を得た。ESI−MS(m/z):279.0[M+H]+。
25℃で、ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(100mg、0.26mmol)をジクロロメタン(10mL)中の化合物55−3(50mg、0.18mmol)の溶液に添加し、30分間撹拌し、次いで、プロピニルアミン(10mg、0.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(70mg、0.5mmol)を反応溶液に添加し、撹拌下2.5時間反応させた。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(20mg)を得た。ESI−MS(m/z):316.0[M+H]+。
N2保護下、25℃で、ヨウ化銅(10mg、0.05mmol)及び水(2mL)を化合物55−4(16mg、0.05mmol)及び化合物33−1(80mg、0.05mmol)のジメチルスルホキシド溶液(2mL)に連続的に添加し、撹拌下1時間反応させた。精製(方法B)を行って標題化合物(79mg)を得た。ESI−MS(m/z):1641.5[M−273+H]+。
25℃で、化合物55−5(55mg、0.029mmol)を水/アセトニトリルの混合溶媒(0.1mL/0.5mL)中のトリフルオロ酢酸(0.5mL)に添加し、撹拌下15分間反応させた。反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法C)によって精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(42mg)を得た。ESI−MS(m/z):821.0[M/2+H]+。
20℃で、化合物56−1(750mg、1.28mmol)及び6−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)ヘキサ−5−イニルアミド(496mg、1.54mmol)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶解し、臭化銅(465mg、3.21mmol)を1回のバッチで添加した。添加後、混合物を撹拌下12時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して、標題化合物(500mg)を得た。ESI−MS(m/z):860.4[M+H]+。
25℃で、(S)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((S)−1−(4−アミノフェニル)−3−アジドプロピル−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプチル−4−イル)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチリルアミノ)−N,3−ジメチルブチリルアミン(185mg、0.24mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次いで、HATU(137mg、0.36mmol)を添加し、5分間撹拌し、続いて(S)−2−((S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブチリルアミノ)−5−ウレイドペンタン酸(131mg、0.26mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応溶液をさらなる反応でそのまま使用した。ESI−MS(m/z):626.0[M/2+H]+。
25℃でジエチルアミン(0.5mL)をステップ2で得られた反応溶液に添加し、添加後30分間撹拌して反応させた。反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(70mg)を得た。ESI−MS(m/z):515.0[M/2+H]+。
25℃で、(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブチリルアミノ)−N−(4−((S)−3−アジド−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチリルアミノ)−N,3−ジメチルブチリルアミノ)−3−メトキシ−5−メチルヘプチル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロピオンアミド)プロピル)フェニル)−5−ウレイドバレルアミド(95mg、0.092mmol)及び32−(4−((6−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)ヘキサ−5−インアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−5−オキソ−3,9,12,15,18,21,24,27,30−ノンオキシ−6−アザドトリアコンタン酸(79mg、0.092mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、HATU(70mg、0.184mmol)を1回のバッチで添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー(方法D)によって精製して標題化合物(30mg)を得た。ESI−MS(m/z):935.8[M/2+H]+。
実施例27: BT001002の調製
抗体サシツズマブ0.3mL(抗Trop−2、33.5mg/mL)を、20mM PB、150mM NaCl及び20mMエデト酸ナトリウムを含有する溶液(pH7.6)0.25mlで希釈し、それに、20mM PB及び150mM NaClを含有する溶液(pH7.6)0.45mlを添加し、均一に混合した。混合物を1M K2HPO4溶液でpH=7.4に調節し、次いで、10mM TCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン)溶液を添加し、均一に混合し、室温で30分間放置した。この溶液系に、ジメチルスルホキシドに溶解したTL003を15当量の量で添加し、均一に混合し、室温で2時間放置した。添加後、100mMシステイン6.1μlを添加して、反応を停止した。最後に、バッファーをG−25ゲルカラムによってpH6.44の20mM PBバッファー溶液と置き換えて、TL003とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001002と名付けた。
サシツズマブ0.285mL(抗Trop−2、17.6mg/mL)を希釈剤0.095mL(20mM PB、150mM NaCl及び20mMエデト酸ナトリウム、pH7.6を含有する溶液)で希釈した。次いで、希釈溶液を1M Na2HPO4溶液でpH7.4に調節し、10mM TCEP溶液を添加し、均一に混合し、室温で30分間放置した。この溶液系に、ジメチルスルホキシドに溶解したTL019を9当量の量で添加し、均一に混合し、室温で2時間放置した。最後に、バッファーをG−25ゲルカラムによってpH6.5のPBSバッファー溶液と置き換えて、TL019とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001004と名付けた。
TL003をTL024のトリフルオロ酢酸塩に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL024とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001012と名付けた。
TL003をTL048のトリフルオロ酢酸塩に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL048とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001013と名付けた。
TL003をTL030に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL030とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001018と名付けた。
サシツズマブ0.3mL(抗Trop−2、33.5mg/mL)を、20mM PB、150mM NaCl及び20mMエデト酸ナトリウムを含有する溶液(pH7.6)0.25mlで希釈し、次いで、20mM PB及び150mM NaClを含有する溶液(pH7.6)0.45mLを添加し、均一に混合した。混合物を1M Na2HPO4溶液でpH=7.4に調節し、次いで、10mM TCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン)溶液を添加し、均一に混合し、室温で30分間放置した。この溶液系に、ジメチルスルホキシドに溶解したTL033のトリフルオロ酢酸塩を10当量の量で添加し、均一に混合し、室温で2時間放置した。次いで、100mMシステイン6.1μlを添加して反応を停止させた。最後に、バッファーをG−25ゲルカラムによってpH6.5のPBSバッファー溶液に置き換えて、TL033とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001021と名付けた。
TL003をTL034のトリフルオロ酢酸塩に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL034とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001022と名付けた。
TL003をTL035のトリフルオロ酢酸塩に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL035とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001023と名付けた。
TL003をTL045のトリフルオロ酢酸塩に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL045とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001032と名付けた。
TL003をTL033のトリフルオロ酢酸塩に置き換え、サシツズマブを抗体M1に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL033と抗体M1とのカップリング生成物を得、これをBT001033と名付けた。
TL003をTL033のトリフルオロ酢酸塩に置き換え、サシツズマブを抗体M2に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL033と抗体M2とのカップリング生成物を得、これをBT001034と名付けた。
抗体M3 0.3mL(抗Trop−2、33.5mg/mL)を20mM PB、150mM NaCl及び20mMエデト酸ナトリウムを含有する溶液(pH7.6)0.25mlで希釈し、次いで、20mM PB及び150mM NaClを含有する溶液(pH7.6)0.45mLを添加し、均一に混合した。混合物を1M Na2HPO4溶液でpH=7.4に調節し、次いで、10mM TCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン)溶液を添加し、均一に混合し、室温で30分間放置した。溶液系に、ジメチルスルホキシドに溶解したTL033のトリフルオロ酢酸塩を10当量の量で添加し、均一に混合した。得られた混合物を室温で2時間放置した。次いで、100mMシステイン6.1μlを添加して反応を停止させた。最後に、バッファーをG−25ゲルカラムによってpH6.5のPBSバッファー溶液と置き換えて、TL033と抗体M3とのカップリング生成物を得、これをBT001035と名付けた。
TL003をTL033のトリフルオロ酢酸塩に置き換え、サシツズマブをトラスツズマブに置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL033とトラスツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001036と名付けた。
TL003をTL049のトリフルオロ酢酸塩に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL049とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001040と名付けた。
TL003をTL050のトリフルオロ酢酸塩に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL050とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001041と名付けた。
TL003をTL051に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL051とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001042と名付けた。
TL003をTL052に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL052とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001043と名付けた。
TL003をTL053に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL053とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001044と名付けた。
TL003をTL054のトリフルオロ酢酸塩に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL054をサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001045と名付けた。
TL003をTL055のトリフルオロ酢酸塩に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL055とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001046と名付けた。
TL003をTL056に置き換えたことを除いて、実施例27に記載の方法と同様の方法を採用して、TL056とサシツズマブとのカップリング生成物を得、これをBT001047と名付けた。
カップリングによって得られたBT001002の分子量をLC−MSによって分析した。
LC条件:
液体クロマトグラフィーカラム: ACQUITU UPLC(登録商標)Protein BEH C4 1.7μm,2.1mm×100mm;
移動相A:0.1%FA/98%H2O/2%ACN;移動相B:0.1%FA/2%H2O/98%ACN;
流速:0.25mL/分;サンプル室温度:8℃;カラム温度:60℃;サンプルサイズ:1μg;
MS条件:
質量分析計モデル: Triple TOF 5600+;
GS1 60;GS2 60;CUR30;TEM600;ISVF5000;DP300;CE10 m/z600−5000;
結果を図1〜3に示した。
カップリングによって得られたBT001004の分子量をLC−MSによって分析した。
LC条件:
液体クロマトグラフィーカラム: ACQUITU UPLC(登録商標)Protein BEH C18 1.7μm,2.1mm×100mm;
移動相A:0.1%FA/98%H2O/2%ACN;移動相B:0.1%FA/2%H2O/98%ACN;
流速:0.25mL/分;サンプル室温度:8℃;カラム温度:60℃;サンプルサイズ:1μg;
MS条件:
質量分析計モデル: Triple TOF 5600+;
GS1 60;GS2 60;CUR30;TEM 350;ISVF5500;DP300;CE10;m/z600〜5000;
結果を図4〜6に示した。
LCは抗体の軽鎖を表し;HCは抗体の重鎖を表す。
実施例48に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図10及び11に示した。
実施例48に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図12及び13に示した。
実施例48に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図14及び15に示した。
カップリングされたBT001021の分子量をLC−MSによって分析した。
LC条件:
液体クロマトグラフィーカラム: ACQUITU UPLC(登録商標)Protein BEH C4 1.7μm,2.1mm×100mm;
移動相A:0.1%FA/98%H2O/2%ACN;移動相B:0.1%FA/2%H2O/98%ACN;
流速:0.25mL/分;サンプル室温度:8℃;カラム温度:60℃;サンプルサイズ:1μg;
MS条件:
質量分析計モデル: Triple TOF 5600+;
GS1 60;GS2 60;CUR30;TEM600;ISVF5000;DP300;CE10 m/z600−5000;
結果を図16及び17に示した。
実施例48に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図18及び19に示した。
カップリングによって得られたBT001040の分子量をLC−MSによって分析した。
液体クロマトグラフィーカラム: Thermo MabPacTM RP 4μm,3.0mm×100mm
移動相A:0.1%FA/98%H2O/2%ACN;移動相B:0.1%FA/2%H2O/98%ACN
流速:0.25mL/分;サンプル室温度:8℃;カラム温度:60℃;サンプルサイズ:1μg
MS条件:
質量分析計モデル: Triple TOF 5600+
GS1 35;GS2 35;CUR30;TEM350;ISVF5000;DP250;m/z600〜5000
実施例55に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図22及び23に示した。
実施例55に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図24及び25に示した。
実施例55に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図26及び27に示した。
実施例55に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図28及び29に示した。
実施例55に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図30及び31に示した。
実施例55に記載の方法と同様の方法を採用し、結果を図32及び33に示した。
カップリング反応をSEC−HPLCによってモニターし、コンジュゲートをSECによって試験した。
クロマトグラフィーの条件:
液体クロマトグラフィーカラム: TOSOH TSKgel SuperSW mAb,4μm,7.8mm×300mm;
移動相:100mmol/L Na2HPO4,100mmol/L NaCl,5%イソプロパノール,pH7.0;
流速:0.5ml/分;検出波長:280nm;カラム温度:室温;サンプル室温度:8℃;
サンプルサイズ:30μg;定組成運転:30分。
初めに、腫瘍細胞MDA−MB−468(Trop−2陽性細胞株)及びHCC1806(Trop−2陽性細胞株)を培養した。本開示に開示の生物活性分子及びADC分子を腫瘍細胞と共に同時培養し、次いでCCK8試薬(Dojindo Molecular Technologies,Inc.、Cat:CK04、Lot:JJ744)を添加した。ミトコンドリアにおけるデヒドロゲナーゼの活性をマイクロプレートリーダー(製造者:Molecular Devices、model:SpectraMax M2)からの示度(検出波長は450nmであった)によって試験して、細胞増殖に対するADCの阻害効果を評価した。腫瘍細胞の供給源を表1に示した。
被験薬物
薬物名、供給源及び調製方法:
BT001021、液体アリコットを−20℃で5.44mg/mlの濃度で貯蔵し、使用前に生理食塩水で投与量に希釈して試験溶液を得た;
Immu−132(国際公開第2015/012904A2号の実施例2に従って調製、DAR=5.4、IMMU−132とも記載される)、液体アリコットを−20℃で13.158mg/mlの濃度で貯蔵し、使用前に生理食塩水で投与量に希釈して試験溶液を得た;
T−030の固体粉末を100%DMSO(Sigma)で5.2mg/mLの濃度の溶液に調製し、液体アリコットを−20℃で貯蔵し、使用前に生理食塩水で所望の用量に希釈して、試験溶液を得た;
SN−38(SN38とも記載される)の固体粉末を100%DMSO(Sigma)で3.23mg/mlの濃度の溶液に調製し、液体アリコットを−20℃で貯蔵し、使用前に生理食塩水で投与量に希釈して試験溶液を得た。
注: 毒素を調製し、ADCサンプルの等モル比で投与した。
Balb/c−nuマウス(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.、生産免許番号:SCXK(Beijing)2016−0011);胃がん細胞株NCI−N87(ATCC)、乳がん細胞株HCC1806(COBIOER Nanjing)。
100〜200mm3の腫瘍体積を有する担腫瘍マウス(6マウス/群)を無作為に群化した(群の数はサンプル数に従って決定した)。投与体積は10ml/kgであり、投与経路は尾静脈内注射であった。マウスに週2回投与し、腫瘍直径をノギスで測定し、腫瘍体積を次の計算式に基づき計算した:V=0.5a×b2[式中、a及びbはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。]。動物の死亡を毎日観察及び記録した。
TGI(%)=[1−(VTend−VTstart)/(VCend−VCstart)]×100%
[式中、
VTend:処置群における実験終了時の平均腫瘍体積
VTstart:処置群における投与開始時の平均腫瘍体積
VCend:対照群における実験終了時の平均腫瘍体積
VCstart:対照群における投与開始時の平均腫瘍体積]
実験方法:
NCI−N87細胞を、10%ウシ胎児血清を含有する1640培養培地中、37℃及び5%CO2で培養した。指数増殖期のNCI−N87細胞を収集し、PBS中で適切な濃度まで再懸濁し、雌のBalb/c−nuマウスに皮下接種して胃がんモデルを構築した。平均腫瘍体積が約90mm3になったときに、マウスを腫瘍サイズに従って生理食塩水群、BT001021(3mg/kg、IV、BIW×3W)群、陽性の薬物Immu−132(3mg/kg、IV、BIW×3W)群、T030群及びSN38群に無作為に群化し、続いて、対応する薬物を週2回、合計6回にわたって尾静脈内注射した。投与後、マウスの腫瘍体積及び体重を定期的に観察及び測定した。具体的な結果を表4、図44及び45に示した。
実験例では、ヒト胃がん細胞株NCI−N87を用いてヒト胃がんの皮下異種移植片モデルを構築し、NCI−N87ヒト胃がんの担腫瘍マウスモデルにおけるBT001021の有効性を評価した。
実験方法:
HCC1806細胞を、10%ウシ胎児血清を含有する1640培養培地中、37℃及び5%CO2で培養した。指数増殖期のHCC1806細胞を収集し、PBS中で適切な濃度に再懸濁し、雌のBalb/c−nuマウスに皮下接種して乳がんモデルを構築した。平均腫瘍体積が約130mm3になったときに、マウスを腫瘍サイズに従って生理食塩水群、BT001021(10mg/kg、IV、BIW×3W)群及び陽性の薬物Immu−132(10mg/kg、IV、BIW×3W)群に無作為に群化し、続いて、対応する薬物を週2回、合計5回にわたって尾静脈内注射した。投与後、マウスの腫瘍体積を定期的に観察及び測定した。具体的な結果を表5、図46に示した。
実験例では、ヒト乳がん細胞株HCC1806を用いてヒト乳がんの皮下異種移植片モデルを構築し、HCC1806ヒト乳がんの担腫瘍マウスモデルにおけるBT001021の有効性を評価した。
実験例3を用いて、HCC827非小細胞肺がんの皮下異種移植片ヒト腫瘍細胞によって構築された担腫瘍マウスモデルの増殖に対するBT001021及びBT001035の阻害効果を評価した。具体的には、実験では、担腫瘍マウスモデルをヒト非小細胞肺がん細胞株HCC827の皮下異種移植片によって構築した。腫瘍体積が約100mm3になった後、マウスを無作為に群化し、BT001021及びBT001035を週2回、合計6回にわたって静脈内投与した。次いで、腫瘍体積及び動物体重における変化を週2回測定して、担腫瘍マウスに対するBT001021及びBT001035の有効性(腫瘍阻害効果)を計算した。
HCC827細胞を、10%ウシ胎児血清を含有する1640培養培地中、37℃及び5%CO2で培養した。指数増殖期のHCC827細胞を収集し、PBS中で適切な濃度に再懸濁し、雌のBalb/c−nuマウスに皮下接種して、肺がんの異種移植片モデルを構築した。平均腫瘍体積が約80mm3になったときに、マウスを腫瘍サイズに従って生理食塩水群、陽性の薬物Immu−132(10mg/kg、IV、BIW×3W)群、BT001021(10mg/kg、IV、BIW×3W)群及びBT001035(10mg/kg、IV、BIW×3W)群に無作為に群化し、続いて、対応する薬物を週2回、合計6回にわたって尾静脈内注射した。投与後、マウスの腫瘍体積及び体重を定期的に観察及び測定した。結果を表6、図47A及び図47Bに示した。
実験結果は、BT001021及びBT001035がHCC827非小細胞肺がんの異種移植片モデルマウスの腫瘍成長を有意に阻害し、投与の終了時には腫瘍退縮が生じ得たことを示し、抗腫瘍活性は、陽性対照Immu−132群の抗腫瘍活性よりも優れていた。観察期間中、すべての処置群において、動物の死亡も有意な動物の体重減少も生じず、有意な薬物毒性は観察されなかった。処置期間中、マウスは、評価されたすべての薬物について良好な忍容性を示した。
実験例4を用いて、ヒト腫瘍細胞の皮下異種移植片によって構築された担腫瘍マウスの腫瘍増殖に対する抗体薬物コンジュゲートBT001036の阻害を評価した。具体的には、実験では、担腫瘍マウスモデルをヒト胃癌細胞株NCI−N87の皮下異種移植片によって構築した。腫瘍体積が約140mm3になった後、マウスを無作為に群化し、BT001036を週2回、合計6回にわたって静脈内投与した。腫瘍体積及び動物の体重の変化を週2回測定して、担腫瘍マウスに対する抗体薬物コンジュゲートの有効性(腫瘍阻害効果)を評価した。
NCI−N87細胞を、10%ウシ胎児血清を含有する1640培養培地中、37℃及び5%CO2で培養した。指数増殖期のNCI−N87細胞を収集し、PBS中で適切な濃度に再懸濁し、雌のBalb/c−nuマウスに皮下接種して胃癌の異種移植片モデルを構築した。平均腫瘍体積が約140mm3になったときに、マウスを腫瘍サイズに従って生理食塩水群、BT001036(1.5mg/kg、IV、BIW×3W)群及びBT001036(3mg/kg、IV、BIW×3W)群に無作為に群化し、続いて、対応する薬物を週2回、合計6回にわたって尾静脈内注射した。投与後、マウスの腫瘍体積及び体重を定期的に観察及び測定した。具体的な結果を表7、図48A及び図48Bに示した。
実験例では、ヒト胃癌の皮下異種移植片モデルを、ヒト胃癌細胞株NCI−N87の皮下異種移植片によって構築し、NCI−N87ヒト胃癌の担腫瘍マウスモデルにおけるBT001036の有効性を評価した。
実験例5を用いて、MDA−MB−231乳癌の皮下異種移植片ヒト腫瘍細胞によって構築された担腫瘍マウスモデルの増殖に対するBT001021の阻害効果を評価した。具体的には、実験では、担腫瘍マウスモデルをヒト乳癌細胞株MDA−MB−231の皮下異種移植片によって構築した。腫瘍体積が約130mm3になった後、マウスを無作為に群化し、BT001021を週2回、合計6回にわたって静脈内投与した。次いで、腫瘍体積及び動物の体重の変化を測定して、担腫瘍マウスに対するBT001021の有効性(腫瘍阻害効果)を計算した。
NCI−MDA−MB−231細胞を、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI1640培養培地中、37℃及び5%CO2で培養した。指数増殖期のMDA−MB−231細胞を収集し、PBS中で適切な濃度に再懸濁し、雌のBalb/c−nuマウスに皮下接種して肺癌の異種移植片モデルを構築した。平均腫瘍体積が約130mm3になったときに、マウスを腫瘍サイズに従って生理食塩水群及びBT001021(3mg/kg)群に無作為に群化し、続いて、対応する薬物を週2回、合計6回にわたって尾静脈内注射した。投与後、マウスの腫瘍体積及び体重を定期的に観察及び測定した。結果を表8、図49A及び図49Bに示した。
結果は、BT001021がMDA−MB−231乳癌の異種移植片モデルマウスの腫瘍成長を有意に阻害し、投与の終了時に腫瘍退縮が生じ得たことを示した。観察期間中、すべての処置群において、動物の死亡も有意な動物の体重減少も生じず、有意な薬物毒性は観察されなかった。処置期間中、マウスは、評価されたすべての薬物について良好な忍容性を示した。
実験例6を用いて、インビボでの抗体薬物コンジュゲート及び生物活性分子の薬物動態を評価した。具体的には、実験では、担腫瘍マウスモデルを、Balb/c−nuマウスへのヒト胃癌細胞株NCI−N87の皮下異種移植によって構築した。腫瘍体積が100〜200mm3になった後、マウスを無作為に群化し、BT001021及びT−030の単回用量を静脈内投与した。腫瘍組織及び血清中のT−030の濃度を決定して、担腫瘍マウスにおける抗体コンジュゲートBT001021及び生物活性分子T−030のインビボでの薬物動態を評価した。
薬物名及び調製方法:
BT001021、液体アリコットを−20℃で20mg/mlの濃度で貯蔵し、使用前に生理食塩水で所望の用量に希釈して、試験溶液を得た;
T−030、ジメチルスルホキシドで1mg/mlに調製し、生理学的生理食塩水で所望の用量に希釈して、試験溶液を得た。
実験動物及び細胞株:
Balb/c−nuマウス(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.、生産免許番号:SCXK(Beijing)2016−0011);胃癌細胞株NCI−N87(ATCC)。
実験群及び評価方法:
100〜200mm3の腫瘍体積を有する担腫瘍マウス(4マウス/群)を無作為に群化し(群の数はサンプル数に従って決定した)、投与経路は単回の尾静脈内注射であった。
実験方法:
NCI−N87細胞を、10%熱不活化ウシ胎児血清を含有する1640培養培地中、37℃及び5%CO2で培養した。指数増殖期のNCI−N87細胞を収集し、PBS中で適切な濃度に再懸濁し、Balb/c−nuマウスに皮下接種して肺癌の異種移植片モデルを構築した。平均腫瘍体積が約100〜200mm3になったときに、マウスを腫瘍サイズに従って生理食塩水群、T−030(0.23mg/kg、IV、単回用量)群及びBT001021(10mg/kg、IV、単回用量)群に無作為に群化し、続いて、対応する薬物を尾静脈内注射した。T−030群では、血清及び腫瘍組織を投与から1時間、2時間、4時間、8時間、24時間及び72時間後に収集した(T−030は、投与から72時間後には血清及び腫瘍組織で検出されず、したがって、血清及び腫瘍組織を投与から168時間後には収集しなかった)。BT001021群では、血清及び腫瘍組織を投与から1時間、2時間、4時間、8時間、24時間、72時間及び168時間後に収集して、LC−MS/MSによって、血清及び腫瘍中のT−030の濃度を試験した。具体的な結果を表9に示した。T−030(0.23mg/kg)の投与用量を同モル用量(10mg/kg)のBT001021に変えた。
BT001021(10mg/kg)投与群の腫瘍及び血清中の薬物のAUClastはそれぞれ、850.1h×ng/ml及び174.97h×ng/mlであったが、T−030投与群の腫瘍及び血清中の薬物のAUClastはそれぞれ、3.85h×ng/ml及び5.58h×ng/mlであった。比較は、BT001021投与群のT−030の曝露量がT−030投与群の暴露量と比較して有意に増加したことを示した。加えて、BT001021投与群の腫瘍中の生物活性分子T−030の曝露量は血清中の暴露量よりも有意に高いが、T−030投与群の血清及び腫瘍中の活性生体分子の曝露量は基本的に同じであり、これは、抗体薬物コンジュゲート(BT001021)が高い腫瘍組織標的性を有したことを示した。
実験では、担腫瘍マウスモデルをBalb/c−nuマウスへのヒト胃癌細胞株NCI−N87の皮下異種移植片によって構築した。腫瘍体積が100〜200mm3になった後、マウスを無作為に群化し、BT001021及びImmu−132の単回用量を静脈内投与した。腫瘍組織及び血清中のBT001021に対応する生物活性分子T−030及びSN−38並びにImmu−132の濃度をそれぞれ測定して、インビボにおける担腫瘍マウスでの抗体コンジュゲートBT001021及びImmu−132の薬物動態を評価した。
薬物名及び調製方法:
BT001021、液体アリコットを−20℃で20mg/mlの濃度で貯蔵し、使用前に生理食塩水で所望の用量に希釈して、試験溶液を得た;
Immu−132を生理学的生理食塩水で所望の用量に希釈して、試験溶液を得た。
実験動物及び細胞株:
Balb/c−nuマウス(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.、生産免許番号:SCXK(Beijing)2016−0011);胃癌細胞株NCI−N87(ATCC)。
実験群及び評価方法:
100〜200mm3の腫瘍体積を有する担腫瘍マウス(マウス4匹/群)を無作為に群化し(群の数はサンプル数に従って決定した)、投与経路は単回の尾静脈内注射であった。
NCI−N87細胞を、10%熱不活化ウシ胎児血清を含有する1640培養培地中、37℃及び5%CO2で培養した。指数増殖期のNCI−N87細胞を収集し、PBS中で適切な濃度に再懸濁し、Balb/c−nuマウスに皮下接種して肺癌の異種移植片モデルを構築した。平均腫瘍体積が約100〜200mm3になったときに、マウスを腫瘍サイズに従ってBT001021(5mg/kg、IV、単回用量)群及びImmu−132(5mg/kg、IV、単回用量)群に無作為に群化し、続いて、対応する薬物を尾静脈内注射した。血清及び腫瘍組織をそれぞれ、投与から2時間、24時間、48時間及び72時間後に収集して、LC−MS/MSによって血清及び腫瘍中のT−030又はSN−38の濃度を試験した。
BT001021投与群の腫瘍及び血清中の小さな毒素分子のAUClastはそれぞれ、427.2h×ng/ml及び115.3h×ng/mlであったが、Immu−132投与群の腫瘍及び血清中の小さな毒素分子のAUClastはそれぞれ、116.8h×ng/ml及び422.7h×ng/mlであった。BT001021投与群の腫瘍中の小さな毒素分子のCmaxは6.8ng/mlであったが、Immu−132投与群の腫瘍中の小さな毒素分子のCmaxは、2.8ng/mlであった。結果は、BT001021がImmu−132と比較して、より良好な腫瘍組織標的性、より良好な薬物動態特性及びより良好な治療ウィンドウを有したことを示した。
Claims (91)
- 下記式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
T−[L1−(L2)m1−(L3)m2−(L4)m3−E]−G 式(I)
[式中、
Tは生物活性分子の断片、好ましくは抗腫瘍生物活性を有する分子の断片であり;
L1は、アミノ酸、2〜10個のアミノ酸から構成されるペプチド、オリゴ糖、−(CH2)t1−、−(CH2CH2O)t1−(CH2)t2−、
から選択され;
R、R’、R1及びR2のそれぞれは独立に、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、カルボン酸基、スルホン酸基、シアノ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、シアノで置換されているC1〜6アルキル(例えば−CH2CN)、C1〜6アルコキシ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜6シクロアルキル、6〜10員アリール又は5〜12員ヘテロアリールであり、各Z1は独立に、アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、t1及びt2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、x1及びx2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、各x3は独立に0、1、2、3又は4であり、L1はL1の1位でTに結合しており;
L2は、アミノ酸、2〜10個のアミノ酸から構成されるペプチド、オリゴ糖、−(CH2)t1−、−(CH2CH2O)t1−(CH2)t2−、
から選択され;R3、R4、R5及びR6のそれぞれは、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、カルボン酸基、スルホン酸基、CN、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、シアノで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル又はC3〜6シクロアルキルから独立に選択されるか、又はR3/R4、R5/R6又はR3/R5は、それに結合している炭素原子と一緒に3〜8員環を形成しており、t1及びt2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、y1及びy2のそれぞれは独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、L2はL2の1位でL1に結合しており;
L3は、1個又は複数のR7で置換されていてもよい次の基:アミノ、3〜8員シクロアルキレン、3〜8員脂肪族ヘテロシクリレン、6〜12員架橋ヘテロシクリレン、6〜12員スピロヘテロシクリレン、6〜12員縮合ヘテロシクリレン、6〜10員アリーレン、5〜12員ヘテロアリーレン又は3〜8員シクロアルキレン−W−から選択され;Wは酸素又はNR8であり、R7は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、=O、CN、カルボキシル、スルホン酸基、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、シアノで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜10アルケニル又はC2〜10アルキニルから独立に選択され、R8は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ又はシアノC1〜2アルキルから独立に選択され、L3はL3の1位でL2に結合しており;
L4は
から選択され、Z5は、好ましくは、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アミド基、スルフリル、スルフィニル、6〜10員アリーレン又は5〜6員ヘテロアリーレンから選択され;Z2は、C1〜6アルキレン、C2〜10アルケニレン、C2〜10アルキニレン、C3〜8シクロアルキレン、6〜10員アリーレン又は5〜14員ヘテロアリーレンから選択され;R9はH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z3は存在しないか、又はC1〜6アルキレン、ハロゲン化C1〜6アルキレン、又はアルコキシで置換されているC1〜6アルキレンから選択されるか;又はR9及びZ3は、それに結合している窒素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクリルを形成しており;αは独立に0、1、2、3,4、5又は6であり;L4はL4の2位でEに結合しており;
Eは、1個又は複数のR12で置換されていてもよい次の基:ピリミジレン、キノリレン又はピロロ[2,3−d]ピリミジレンから選択され;R12は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、CN、ニトロ、C1〜6アルキル又はハロゲン化C1〜6アルキルから独立に選択され;
Gは求核性置換のための脱離基であり;
m1、m2及びm3のそれぞれは独立に0、1、2、3、4,5、6、7、8、9又は10である。] - L1が、Val、Cit、Phe、Lys、D−Val、Leu、Gly、Ala、Asn、2〜5個のアミノ酸から構成されるペプチド、
から選択され;R、R’、R1及びR2のそれぞれが独立に、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル又はC3〜6シクロアルキルであり、Z1が、Val、Cit、Phe、Lys、D−Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Val−Cit、Cit−Val、Cit−Ala、Val−Ala、Lys−Val、Val−Lys(Ac)、Phe−Lys、Phe−Lys(Ac)、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg又はAla−Ala−Asnであり、x1が0、1、2又は3であり、x3が0、1、2、3又は4である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L1が、Val、Cit、Phe、Lys、D−Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Cit−Val、Val−Ala、Lys−Val、Val−Lys(Ac)、Phe−Lys、Phe−Lys(Ac)、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg、Ala−Ala−Asn、
から選択され;R、R’及びR1のそれぞれが独立に、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル又はC3〜6シクロアルキルであり、Z1が、Val、Cit、Phe、Lys、D−Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Val−Cit、Cit−Val、Cit−Ala、Val−Ala、Lys−Val、Val−Lys(Ac)、Phe−Lys、Phe−Lys(Ac)、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg又はAla−Ala−Asnであり、x1及びx3のそれぞれが独立に0、1、2又は3である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L1が、Lys、Cit、Cit−Val、Val−Ala、Lys−Val、
から選択され;R、R’及びR1のそれぞれが独立に、H(水素)、D(ジュウテリウム)又はC1〜4アルキルであり、Z1が、Cit、Lys、Cit−Val、Cit−Ala、Val−Ala又はLys−Valであり、x1及びx3のそれぞれが独立に0、1又は2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L1が、Lys、Cit、Cit−Val、Val−Ala、Lys−Val、
から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L1が
から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L2が、Val、Cit、Phe、Lys、D−Val、Leu、Gly、Ala、Asn、2〜5個のアミノ酸から構成されるペプチド、
から選択され;R3、R4、R5及びR6のそれぞれが、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、カルボン酸基、スルホン酸基、CF3、CN、CH2CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、y1及びy2のそれぞれが独立に0、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、L2がL2の1位でL1に結合しており;
m1が0、1、2又は3である、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L2が、Val、Cit、Phe、Lys、D−Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Val−Cit、Cit−Val、Val−Ala、Lys−Val、Val−Lys(Ac)、Phe−Lys、Phe−Lys(Ac)、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg、Ala−Ala−Asn、
から選択され;R3、R4、R5及びR6のそれぞれが、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、カルボン酸基、スルホン酸基、CF3、CN、CH2CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、y1及びy2のそれぞれが独立に0、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、L2がL2の1位でL1に結合しており;
m1が0、1又は2である、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L2が、
から選択され;R3、R4、R5及びR6のそれぞれが、H(水素)、D(ジュウテリウム)又はC1〜4アルキルから独立に選択され、y1及びy2のそれぞれが独立に0、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、L2がL2の1位でL1に結合しており;
m1が1である、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L2が、
から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L2が
から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L3が、1個又は複数のR7で置換されていてもよい次の基:アミノ、3〜8員シクロアルキレン、3〜8員脂肪族ヘテロシクリレン、6〜12員架橋ヘテロシクリレン、6〜12員スピロヘテロシクリレン、6〜12員縮合ヘテロシクリレン、6〜10員アリーレン、5〜12員ヘテロアリーレン又は3〜8員シクロアルキレン−W−から選択され;Wが酸素又はNR8であり、R7が、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、=O、CF3、CN、CH2CN、カルボキシル、スルホン酸基、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニルから独立に選択され;好ましくは、前記3〜8員脂肪族ヘテロシクリレン、6〜12員架橋ヘテロシクリレン、6〜12員スピロヘテロシクリレン又は6〜12員縮合ヘテロシクリレンが1個又は複数の窒素原子を有し;好ましくは、前記3〜8員脂肪族ヘテロシクリレン、6〜12員架橋ヘテロシクリレン、6〜12員スピロヘテロシクリレン又は6〜12員縮合ヘテロシクリレンが1個又は複数の第四級化窒素原子を有し;好ましくは、前記3〜8員脂肪族ヘテロシクリレン、6〜12員架橋ヘテロシクリレン、6〜12員スピロヘテロシクリレン又は6〜12員縮合ヘテロシクリレンが1個又は複数の窒素原子を有し、少なくとも1個の窒素原子が=Oで置換されており;R8が、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ又はシアノC1〜2アルキルから独立に選択され;
m2が0、1、2又は3である、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L3が、1個又は複数のR7で置換されていてもよい次の基:アミノ、3〜6員脂肪族ヘテロシクリレン又は5〜10員ヘテロアリーレンから選択され;R7が、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、=O、CF3、CN、CH2CN、カルボキシル、スルホン酸基、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニルから独立に選択され;好ましくは、前記3〜6員脂肪族ヘテロシクリレンが1個又は複数の窒素原子を有し;好ましくは、前記3〜6員脂肪族ヘテロシクリレンが1個又は複数の第四級化窒素原子を有し;好ましくは、前記3〜6員脂肪族ヘテロシクリレンが1個又は複数の窒素原子を有し、少なくとも1個の窒素原子が=Oで置換されており;
m2が0、1又は2である、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L3が、1個又は複数のR7で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリーレンから選択され;R7が、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、=O、CF3、CN、CH2CN、カルボキシル、スルホン酸基、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニルから独立に選択され;
m2が1である、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L3が、1個又は複数のR7で置換されていてもよい次の基:アミノ、N−メチルピペリジレン、ピラゾリレン又はトリアゾリレンから選択され;R7が、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、=O、CF3、CN、CH2CN、カルボキシル、スルホン酸基、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニルから独立に選択され;
m2が0又は1である、
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L3がトリアゾリレンから選択され;
m2が0又は1である、
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L4が、
から選択され、Z4が6〜10員アリーレン又は5〜6員ヘテロアリーレンであり;R10がH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z2が、C1〜6アルキレン、C2〜10アルケニレン、C2〜10アルキニレン又はC3〜8シクロアルキレンから選択され;R9がH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z3が存在しないか又はC1〜6アルキレンから選択されるか;又はR9及びZ3が、それに結合している窒素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクリレンを形成しており;αが独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、L4がL4の2位でEに結合しており;L4がL4の2位でEに結合しており;
m3が0、1、2又は3である、
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L4が、
から選択され、Z4がベンゼン環であり、R10がH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z2が、C1〜6アルキレン、C2〜10アルケニレン、C2〜10アルキニレン又はC3〜8シクロアルキレンから選択され;R9がH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z3が存在しないか又はC1〜6アルキレンから選択されるか、又はR9及びZ3が、それに結合している窒素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクリレンを形成しており;αが独立に0、1、2、3、4、5又は6であり、L4がL4の2位でEに結合しており;L4がL4の2位でEに結合しており;
m3が0、1、2又は3である、
請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L4が、
から選択され、Z4が5〜6員ヘテロアリーレンであり;R10がH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z2が、C1〜6アルキレン、C2〜10アルケニレン、C2〜10アルキニレン又はC3〜8シクロアルキレンから選択され;R9がH(水素)又はC1〜6アルキルから選択され;Z3が存在しないか又はC1〜6アルキレンから選択されるか;又はR9及びZ3が、それに結合している窒素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクリレンを形成しており;αが独立に0、1、2、3,4、5又は6であり;L4がL4の2位でEに結合しており;
m3が0、1、2又は3である、
請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L4が、
から選択され;m3が1である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L4が、
から選択され;m3が1である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L4が
から選択され;m3が1である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Eが、1個又は複数のR12で置換されていてもよいピリミジレンから選択され;R12がH(水素)又はD(ジュウテリウム)から独立に選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Gが、ハロゲン、OMs、OTs、OTf、ニトロ又は1個若しくは複数のR13で置換されていてもよい次の基:アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニルから選択され;R13が、H(水素)、D(ジュウテリウム)、ハロゲン、CN、ニトロ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、6〜10員アリール又は5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Gが、F、Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf、メチルスルホニル、エチルスルホニル、p−トルエンスルホニル又はナフタレンスルホニルから選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Gが、F、Cl、Br、OMs、OTs、メチルスルホニル又はp−トルエンスルホニルから選択される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- GがCl又はメチルスルホニルから選択される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
-
において、Gが好ましくはメチルスルホニルであり、Eが好ましくはピリミジレンであり、m3が1である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
であり、m4が好ましくは0〜6の整数であり、メチルスルホニルが、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
であり、m5が好ましくは0〜6の整数であり、メチルスルホニルが、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
であり、m6が好ましくは0〜6の整数であり、メチルスルホニルが、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
であり、m7が1〜5の整数であり、メチルスルホニルが、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
であり、m8が1〜5の整数であり、メチルスルホニルが、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
であり、m9が1〜5の整数であり、R13が水素又はC1〜6アルキルから選択され、メチルスルホニルが、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
であり、m10が0〜6の整数であり、Z4が5〜6員ヘテロアリーレンから選択され;メチルスルホニルが、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
であり、Z4が、ピリジレン、ピリミジレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、オキサゾリレン又はトリアゾリレンから選択され;メチルスルホニルが、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
であり、Z4がオキサゾリレン又はチアゾリレンから選択され、メチルスルホニルが、ピリミジン環中の窒素原子に隣接する炭素原子上の置換基である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
が
である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - −[L1−(L2)m1−(L3)m2−(L4)m3−E]−Gが、次の断片:
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Tが生物活性分子の断片であり、前記生物活性分子が、白金金属錯体(例えばオキサリプラチン)又は金金属錯体などの金属錯体;ブレオマイシン又はピンヤンマイシンなどのグリコペプチド抗生物質;トポイソメラーゼI阻害薬(例えば、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、SN−38、イリノテカン、トポテカン、ベロテンシアン又はルビテカン)又はトポイソメラーゼII阻害薬(例えば、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ポドフィロトキシン又はエトポシド)などのDNAトポイソメラーゼ阻害薬;メトトレキサート、5−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、フルダラビン、クラドリビン又はナラビンなどのDNA合成に干渉する薬物;チューブリン阻害薬、ビンブラスチンアルカロイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル又はカバジタキセルなどの構造タンパク質に作用する薬物;セリン/トレオニンキナーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、アスパルトキナーゼ阻害薬又はヒスチジンキナーゼ阻害薬などの腫瘍細胞シグナル伝達経路阻害薬;プロテアソーム阻害薬;ヒストンデアセイラーゼ阻害薬;腫瘍血管新生阻害薬;サイクリン阻害薬;メイタンシン誘導体;カリケアマイシン誘導体;オーリスタチン誘導体;ピロロベンゾジアゼピン二量体(PBD)誘導体;メルファラン;マイトマイシンC;クロラムブシル;又は腫瘍細胞の増殖を阻害する、腫瘍細胞のアポトーシス又は壊死を促進する他の活性物質から選択される、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記生物活性分子が、
[式中、R14は、R15で置換されているアシル又はスルホニルから選択され、R15は、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、6〜10員アリール又は5〜12員ヘテロアリールから選択され;R16は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、又はR17で置換されているC1〜6アルキルから選択され、R17は、これらに限定されないが、フェニル及びピリジルを含むアリール又はヘテロアリールから選択され、m11は0、1又は2である。]
から選択される、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記生物活性分子が、
[式中、R14は、R15で置換されているアシル又はスルホニルから選択され、R15は、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、6〜10員アリール又は5〜12員ヘテロアリールから選択され;R16は、H(水素)、D(ジュウテリウム)、C1〜6アルキル、R17で置換されているC1〜6アルキルから選択され、R17はアリール又はヘテロアリールから選択され、m11は0、1、又は2である。]
から選択される、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記生物活性分子が、
から選択される、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記生物活性分子が、
から選択される、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記生物活性分子が、
から選択される、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記生物活性分子が、
から選択される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記生物活性分子が
から選択される、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Tが、
から選択される、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Tが、
から選択される、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Tが、
から選択される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Tが、
から選択される、請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Tが
から選択される、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
から選択される、請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
から選択される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 生物活性分子、リンカー及びターゲティング部分を含み、前記ターゲティング部分が、活性基(例えばチオール基)を介して前記リンカーに連結されてコンジュゲートを形成している、コンジュゲート。
- 下記式(II)に示される構造を有する、請求項55に記載のコンジュゲート。
{T−[L1−(L2)m1−(L3)m2−(L4)m3−E]}γ−A 式(II)
[式中、
Aはターゲティング部分(例えば、小分子リガンド、タンパク質、ポリペプチド又は非タンパク質試薬(例えば、糖、RNA又はDNA))であり;γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは5〜8(例えば、5、6、7又は8)の整数又は小数であり;
残りの基は請求項1〜54のいずれか一項に記載されている通りである。] - Aの標的が、上皮成長因子、Trop−2、CD37、HER2、CD70、EGFRvIII、Mesothelin、Folate eceoptor1、Mucin 1、CD138、CD20、CD19、CD30、SLTRK6、Nectin 4、Tissue factor、Mucin16、Endothelinreceoptor、STEAP1、SLC39A6、Guanylylcyclase C、PSMA、CCD79b、CD22、Sodium phosphate cotransporter 2B、GPNMB、Trophoblast glycoprotein、AGS−16、EGFR、CD33、CD66e、CD74、CD56、PD−L1、TACSTD2、DR5、E16、STEAP1、0772P、MPF、Napi3b、Sema 5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、NCA、MDP、IL20Rα、Brevican、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF−R、CD22、CD79a、CXCR5、HLA−DOB、P2X5、CD72、LY64、FcRH1、IRTA2、TENB2、integrin α5β6、α4β7、FGF2、FGFR2、Her3、CD70、CA6、DLL3、DLL4、P−cadherin、EpCAM、pCAD、CD223、LYPD3、LY6E、EFNA4、ROR1、SLITRK6、5T4、ENPP3、SLC39A6、Claudin18.2、BMPR1B、E16、STEAP1、Tyro7、0772P、MPF、Napi3b、Sema 5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、NCA、MDP、IL20Rα、Brevican、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、CD22、CD79a、CXCR5、HLA−DOB、P2X5、CD72、LY64、FcRH1、IRTA2、c−Met、ApoE、CD1 lc、CD40、CD45(PTPRC)、CD49D(ITGA4)、CD80、CSF1R、CTSD、GZMB、Ly86、MS4A7、PIK3AP1、PIK3CD、CCR5、IFNG、IL10RA1、IL−6、ACTA2、COL7A1、LOX、LRRC15、MCPT8、MMP10、NOG、SERPINEl、STAT1、TGFBR1、CTSS、PGF、VEGFA、C1QA、C1QB、ANGPTL4、EGLN、ANGPTL4、EGLN3、BNIP3、AIF1、CCL5、CXCL10、CXCL11、IFI6、PLOD2、KISS1R、STC2、DDIT4、PFKFB3、PGK1、PDK1、AKR1C1、AKR1C2、CADM1、CDH11、COL6A3、CTGF、HMOX1、KRT33A、LUM、WNT5A、IGFBP3、MMP14、CDCP1、PDGFRA、TCF4、TGF、TGFB1、TGFB2、CD1 lb、ADGRE1、EMR2、TNFRSF21、UPK1B、TNFSF9、MMP16、MFI2、IGF−1R、RNF43、NaPi2b、BCMA又はTENB2から選択される、請求項55又は56に記載のコンジュゲート。
- Aが、葉酸誘導体、グルタミン酸尿素誘導体、ソマトスタチン誘導体、アリールスルホンアミド誘導体(例えば炭酸脱水酵素IX阻害薬)、2つの脂肪族インドールを接続するポリエン、シアニン色素又はIR−783若しくはその誘導体などの小分子リガンドである、請求項55〜57のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Aが、
から選択される、請求項55〜58のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - Aが、モノクローナル抗体などの抗体又はその抗原結合断片であり、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、dAb、相補性決定断片、一本鎖抗体(例えばscFv)、非ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、完全ヒト化抗体、プロボディ、二重特異性抗体又は多重特異性抗体を含む、請求項55〜59のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Aが抗Her2モノクローナル抗体又は抗Trop−2モノクローナル抗体であり、好ましくは、前記抗Trop−2モノクローナル抗体が、サシツズマブ、M1、M2又はM3の抗体から選択され;好ましくは、前記抗Her2モノクローナル抗体がトラスツズマブ又はペルツズマブから選択され;
前記サシツズマブの重鎖が配列番号19に記載のアミノ酸配列を有し;軽鎖が配列番号20に記載のアミノ酸配列を有し;
抗体M1の重鎖可変領域が配列番号11に記載のアミノ酸配列を有し;軽鎖可変領域が配列番号12に記載のアミノ酸配列を有し;
抗体M2の重鎖可変領域が配列番号13に記載のアミノ酸配列を有し;軽鎖可変領域が配列番号14に記載のアミノ酸配列を有し;
抗体M3の重鎖可変領域が配列番号15に記載のアミノ酸配列を有し;軽鎖可変領域が配列番号16に記載のアミノ酸配列を有し;
抗体M1、M2及びM3の重鎖定常領域が配列番号10に記載のアミノ酸配列を有し;軽鎖定常領域が配列番号9に記載のアミノ酸配列を有する、
請求項55〜60のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - Aが抗Her2モノクローナル抗体又は抗Trop−2モノクローナル抗体であり、好ましくは、前記抗Trop−2モノクローナル抗体がサシツズマブから選択され、前記抗Her2モノクローナル抗体がトラスツズマブ又はペルツズマブから選択される、請求項55〜61のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Aが、細胞表面インテグリン受容体を認識するRGDペプチド;EGF、PDGF若しくはVEGFなどの細胞表面成長因子受容体を認識する成長因子;又は機能性細胞表面プラスミノーゲン活性化因子、ボンベシン、ブラジキニン、ソマトスタチン若しくは前立腺特異的膜抗原受容体を認識し得るペプチドから選択される、請求項55〜62のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Aが、CD40リガンド、CD30リガンド、OX40リガンド、PD−1リガンド、ErbBリガンド、Her2リガンド、TACSTD2リガンド、又はDR5リガンドから選択される、請求項55〜63のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
-
[式中、γは1〜10の整数又は小数であり、mAbは抗Trop−2モノクローナル抗体又は抗Her2モノクローナル抗体であり;好ましくは、前記抗Trop−2モノクローナル抗体は、サシツズマブ、M1、M2又はM3から選択され、前記抗Her2モノクローナル抗体はトラスツズマブ又はペルツズマブから選択され;好ましくは、γは5〜8(例えば、5、6、7又は8)の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜64のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、γは1〜10の整数又は小数であり、mAbは抗Trop−2モノクローナル抗体又は抗Her2モノクローナル抗体であり;好ましくは、前記抗Trop−2モノクローナル抗体はサシツズマブから選択され、前記抗Her2モノクローナル抗体はトラスツズマブ又はペルツズマブから選択され;好ましくは、γは5〜8(例えば、5、6、7又は8)の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜65のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A1はサシツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜66のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A1はサシツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜67のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A1はサシツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜68のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A2はトラスツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜69のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A2はトラスツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜70のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A2はトラスツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜71のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A3はペルツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜72のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A3はペルツズマブであり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜73のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A4は抗体M1であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜74のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A4は抗体M1であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜75のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A5は抗体M2であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜76のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A5は抗体M2であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜77のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A6は抗体M3であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜78のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 -
[式中、A6は抗体M3であり、γは1〜10の整数又は小数であり;好ましくは、γは、5〜8の整数又は小数、例えば6〜7、6〜7.5、6〜8、6.5〜7、6.5〜7.5、6.5〜8、7〜8又は7.5〜8の整数又は小数である。]
から選択される、請求項55〜79のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - 請求項55〜80のいずれか一項に記載のコンジュゲートを調製するための方法であって、式(I)の化合物のリンカーを前記ターゲティング部分の活性基とカップリングするステップを含む方法。
- 式(I)の化合物のリンカーを前記ターゲティング部分の活性基とカップリングしてC−S結合を形成するステップを含む、請求項81に記載の方法。
- 前記コンジュゲートの前記ターゲティング部分が、抗Her2モノクローナル抗体若しくは抗Trop−2モノクローナル抗体又はその活性断片若しくは変異体であり;好ましくは、前記抗Trop−2モノクローナル抗体が、サシツズマブ、M1、M2又はM3の抗体から選択され、前記抗Her2モノクローナル抗体がトラスツズマブ又はペルツズマブから選択される、請求項81又は82に記載の方法。
- 前記コンジュゲートの前記ターゲティング部分が、抗Her2モノクローナル抗体若しくは抗Trop−2モノクローナル抗体又はその活性断片若しくは変異体であり;好ましくは、前記抗Trop−2モノクローナル抗体がサシツズマブから選択され、前記抗Her2モノクローナル抗体がトラスツズマブ又はペルツズマブから選択される、請求項81〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンジュゲートの前記ターゲティング部分の式(I)の化合物に対するモル比が1:(1〜20)であり;好ましくは、前記カップリングが水及び/又は有機溶媒中で実施され;好ましくは、前記有機溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、ニトリル(例えばアセトニトリル)、アルコール(例えば、メタノール、エタノール)又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項81〜84のいずれか一項に記載の方法。
- カップリング生成物を精製するステップをさらに含み;好ましくは、前記カップリング生成物がクロマトグラフィーによって精製され;好ましくは、前記クロマトグラフィーが、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー又はアフィニティークロマトグラフィーの1つ又は複数を含む、請求項81〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項55〜80のいずれか一項に記載のコンジュゲート、及び1種若しくは複数の医薬品添加剤を含む医薬組成物。
- 異常な細胞活性と関連する疾患(例えばがん)を処置するための医薬品の製造における、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項55〜80のいずれか一項に記載のコンジュゲート若しくは請求項87に記載の医薬組成物の使用。
- 異常な細胞活性と関連する疾患(例えばがん)を処置するための、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項55〜80のいずれか一項に記載のコンジュゲート若しくは請求項87に記載の医薬組成物の使用。
- 前記がんが、食道がん(例えば、食道腺癌、食道扁平上皮細胞癌)、脳腫瘍、肺がん(例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん)、扁平上皮細胞癌、膀胱がん、胃がん、卵巣がん、腹膜がん、膵臓がん、乳がん、頭頚部がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍(例えば、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、膠腫又は肉腫)、前立腺がん及び甲状腺がんなどの固形腫瘍又は非固形腫瘍から選択される、請求項88又は89に記載の使用。
- 異常な細胞活性と関連する疾患(例えばがん)を処置する方法であって、有効量の請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項55〜80のいずれか一項に記載のコンジュゲート若しくは請求項87に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む方法。
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