JP2021503504A - T細胞の免疫機能を増強するための組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、生体のT細胞の免疫機能を増強するため、又は腫瘍を予防及び/又は治療するための、バクテロイデス・フラギリスを含む組成物を提供する。【選択図】図4
Description
本発明は、生物医学技術の分野に属し、特に、T細胞の免疫機能を増強するための組成物、腫瘍の予防及び/又は治療用組成物、及び前記組成物の製造方法に関する。
悪性腫瘍はすでに人類の健康と生命を脅かす「ランク1のキラー」となり、人類の死亡原因の中で、悪性腫瘍で死亡した症例はすでにトップに上昇した。世界中では毎年約870万人が腫瘍にかかり、約690万人が死亡し、わが国だけでは毎年105万人が末期悪性腫瘍で死亡している。現在、悪性腫瘍を治療する方法は非常に限られている。
バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis、B.fragilisと略称)は、グラム染色陰性、桿状、両端が鈍円で濃染し、莢膜を有し、芽胞がなく、運動性を持たない偏性嫌気性細菌であり、それはエンテロトキシン産生型と非エンテロトキシン産生型に分けられる。バクテロイデス・フラギリスは、ヒト及び動物の腸内正常菌の一部として、主に結腸に存在し、また、気道消化管及び泌尿生殖器もコロニー形成して成長することができる。多くの研究により、バクテロイデス・フラギリスは、急性慢性腸炎、細菌異常増殖症、上気道感染症及び神経機能障害などの予防及び治療に対する優れた治療効果があることが示された。
本発明の目的は、生体のT細胞の免疫機能を増強し、腫瘍を予防及び/又は治療する組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、前記組成物の製造方法を提供することである。
上記の目的を達成するために、本発明は、生体のT細胞の免疫機能を増強するためのバクテロイデス・フラギリスの適用を提供する。
本発明はまた、腫瘍を予防及び/又は治療するためのバクテロイデス・フラギリスの適用を提供する。
本発明はまた、生体のT細胞の免疫機能を増強する薬物を製造するためのバクテロイデス・フラギリスの適用を提供する。
本発明はまた、腫瘍の予防及び/又は治療用薬物を製造するためのバクテロイデス・フラギリスの適用を提供する。
本発明はまた、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)を含む、生体のT細胞の免疫機能を増強するための組成物を提供する。
好ましくは、前記バクテロイデス・フラギリスは、不活性化、弱毒化、低感染性又は非感染性であり、しかもT細胞の疲弊分子の発現を効果的に低下させてT細胞免疫を増強することができる天然構造の細菌タンパク質成分を含む。前記バクテロイデス・フラギリスは、バクテロイデス・フラギリスの生菌体、不活性化、遺伝子組換え、改造又は修飾、弱毒化、化学処理、物理処理又は不活性化されたバクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・フラギリスのライセート、及び/又はバクテロイデス・フラギリスの液体培養上清のうちの1種又は2種以上である。
好ましくは、前記バクテロイデス・フラギリスは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか1つ以上の方法により不活性化されている。
前記組成物は、医薬組成物、食品、健康食品又は食品添加物のいずれかを含むが、これらに限定されない。
本発明はまた、生バクテロイデス・フラギリスの培養物を採取する工程(1)と、15%グリセリン/生理食塩水溶液で前記バクテロイデス・フラギリスを洗浄する工程(2)と、前記バクテロイデス・フラギリスを前記15%グリセリン/生理食塩水溶液に再懸濁する工程(3)と、70℃の水浴で前記バクテロイデス・フラギリスを30分間加熱することにより、不活化菌体を得る工程(4)と、を含む生体のT細胞の免疫機能を増強するための前記組成物の製造方法を提供する。
ここで、前記15%グリセリン/前記生理食塩水溶液とは、生理食塩水中に15%(体積%)のグリセリンが含まれていることを意味する。
ここで、前記15%グリセリン/前記生理食塩水溶液とは、生理食塩水中に15%(体積%)のグリセリンが含まれていることを意味する。
本発明はまた、バクテロイデス・フラギリスを含む腫瘍の予防及び/又は治療用組成物を提供する。
前記腫瘍は、好ましくは、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、神経膠腫、頭部、頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、骨髄腫、食道癌、リンパ腫、皮膚癌のうちの1つ以上を含むが、これらに限定されない。
好ましくは、前記バクテロイデス・フラギリスは、不活性化、弱毒化、低感染性又は非感染性であり、しかも天然構造の細菌タンパク質成分を含む。
好ましくは、前記バクテロイデス・フラギリスは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか1つ以上の方法により不活性化されている。
前記組成物は、医薬組成物、食品、健康食品又は食品添加物のいずれかを含むが、これらに限定されない。
本発明はまた、不活性化又は非感染性のバクテロイデス・フラギリスを含む組成物を提供する工程(1)と、有効量の前記組成物を患者に投与する工程(2)と、を含む生体のT細胞の免疫機能を増強するための方法を提供する。
本発明はまた、不活性化、低感染性又は非感染性のバクテロイデス・フラギリスを含む組成物を患者に投与する工程を含む、腫瘍を予防又は治療するための方法を提供し、これによりT細胞における抑制分子Tim−3の発現が低減され、T細胞の免疫機能が増強される。
本発明はまた、生バクテロイデス・フラギリスの培養物を採取する工程(1)と、15%グリセリン/生理食塩水溶液で前記バクテロイデス・フラギリスを洗浄する工程(2)と、前記バクテロイデス・フラギリスを前記15%グリセリン/生理食塩水溶液に再懸濁する工程(3)と、70℃の水浴で前記バクテロイデス・フラギリスを30分間加熱することにより、不活化菌体を得る工程(4)と、を含む前記腫瘍の予防及び/又は治療用組成物の製造方法を提供する。
実験の結果、バクテロイデス・フラギリスは、機能増強により、腫瘍の成長を低下又は抑制する効果が生理食塩水又は不活性化されていない腸内細菌対照群と比較して、40%、さらには40〜90%に達するか又はそれを超えることができる。
バクテロイデス・フラギリスは、機能増強により、免疫細胞、特にT−cell immunoglobulin and mucin−domain containing−3(T細胞免疫グロブリンムコタンパク質分子3)(Tim−3又はTim3と略称)などを含むがTim−3に限定されないT細胞機能抑制分子又は別称であるT細胞疲弊分子の発現を減少させることができ、しかも機能増強されたバクテロイデス・フラギリスは、Tim−3などのT細胞疲弊分子の発現を減少させる効果が生理食塩水又は不活性化されていない腸内細菌対照群と比較して、35〜65%に達するか又はそれを超えることができる。
バクテロイデス・フラギリスは、機能増強により、CD4+T細胞とCD8+T細胞の2種類の最も重要な抗腫瘍免疫細胞におけるTim−3を含むがTim−3に限定されないT細胞疲弊分子の発現を同時に減少させることができ、これにより、CD4+T細胞とCD8+T細胞の抗腫瘍免疫機能を同時に増強することができる。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これに限定されるものではない。なお、本発明における生体のT細胞の免疫機能を増強し、腫瘍を治療及び/又は予防するための不活化バクテロイデス・フラギリス又は本発明のバクテロイデス・フラギリスを含む医薬組成物、食品、健康食品及び食品添加物は、対象に投与された後、上記の適応症に適用され、上記の機能を示すことができ、本発明の範囲内の全ての剤形が試験され、以下では、単なる例示のために、その一部のみが実施例に記載されているが、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
前記バクテロイデス・フラギリスは、不活性化、弱毒化、低感染性又は非感染性であり、CD4+T細胞及び/又はCD8+T細胞のT細胞疲弊分子の発現を低下させることができる。バクテロイデス・フラギリスは、好ましくは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか1つ以上の方法により不活性化されている。
前記腫瘍/癌には、固形腫瘍/癌が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、前記腫瘍/癌は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、神経膠腫、頭部、頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、骨髄腫、食道癌、リンパ腫、皮膚癌などの腫瘍又はこれらの腫瘍の組み合わせであり得る。
実施例1 バクテロイデス・フラギリスの培養
培養方法
工程1において、凍結乾燥保存されたバクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)菌種(ATCC公式サイトから購入)1本を、200μLのTSB培地に添加し、再溶解し、血中シャーレで画線し、嫌気性タンクガス制御システムの抽気後、生化学インキュベーターにて37℃で48時間(h)嫌気培養する。
工程2において、モノクローナルコロニーを選んで10mlのTSB培地に接種し、37℃で12h嫌気培養する。
工程3において、500mlのTSB培地1本に、1%(v/v)菌種を接種し、37℃で48h嫌気培養する。
工程4において、菌液を6000rpmで10min遠心分離する。生理食塩水で2回洗浄し、最後に生理食塩水で菌泥を再溶解して予備し、生菌数をカウントする。
培養方法
工程1において、凍結乾燥保存されたバクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)菌種(ATCC公式サイトから購入)1本を、200μLのTSB培地に添加し、再溶解し、血中シャーレで画線し、嫌気性タンクガス制御システムの抽気後、生化学インキュベーターにて37℃で48時間(h)嫌気培養する。
工程2において、モノクローナルコロニーを選んで10mlのTSB培地に接種し、37℃で12h嫌気培養する。
工程3において、500mlのTSB培地1本に、1%(v/v)菌種を接種し、37℃で48h嫌気培養する。
工程4において、菌液を6000rpmで10min遠心分離する。生理食塩水で2回洗浄し、最後に生理食塩水で菌泥を再溶解して予備し、生菌数をカウントする。
実施例2 マウス腫瘍(例えば、黒色腫)に対するバクテロイデス・フラギリスの治療効果の実験
図1は、マウス腫瘍(黒色腫)に対するバクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスの治療及び/又は予防作用を検出するための実験の流れを示す図である。
1、培養方法
バクテロイデス・フラギリスの培養方法は実施例1と同様である。
2、サンプル準備
1)バクテロイデス・フラギリスZY−312生菌体の製造
工程1において、凍結乾燥保存された菌種(ATCC公式サイトから購入)を、200μLの凍結乾燥保存された菌培地に添加し、再溶解し、20μLを吸引し、血中シャーレで画線し、嫌気性タンクガス制御システムの抽気後、生化学インキュベーターにて37℃で48h嫌気培養する。
工程2において、モノクローナルコロニーを選んで10mlのTSB培地に接種し、37℃で12h嫌気培養する。
工程3において、500mlのTSB培地1本に、1%(v/v)菌種を接種し、37℃で48h嫌気培養する。
工程4において、菌液を遠心分離し、遠心分離機で遠心分離し、遠心分離条件は6000rpm、10minとした。生理食塩水で2回洗浄し、最後に生理食塩水で菌泥を再溶解して予備し、生菌数をカウントする。
2)バクテロイデス・フラギリス不活化菌体
温度70℃の水浴鍋中で30分間(min)加熱して不活化菌液を得る。
実験動物:C57BL/6マウス3〜4週36匹、精神状態が良好であり、中山大学実験動物センターから購入した。マウスを、12匹ずつランダムに3群に分け、各群の性別を一致させ、3群を生理食塩水対照群、バクテロイデス・フラギリス胃内投与群(又は、生菌群又は不活性化されていない群と略称)、不活化バクテロイデス・フラギリス胃内投与群(又は不活化群と略称)とした。
図1は、マウス腫瘍(黒色腫)に対するバクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスの治療及び/又は予防作用を検出するための実験の流れを示す図である。
1、培養方法
バクテロイデス・フラギリスの培養方法は実施例1と同様である。
2、サンプル準備
1)バクテロイデス・フラギリスZY−312生菌体の製造
工程1において、凍結乾燥保存された菌種(ATCC公式サイトから購入)を、200μLの凍結乾燥保存された菌培地に添加し、再溶解し、20μLを吸引し、血中シャーレで画線し、嫌気性タンクガス制御システムの抽気後、生化学インキュベーターにて37℃で48h嫌気培養する。
工程2において、モノクローナルコロニーを選んで10mlのTSB培地に接種し、37℃で12h嫌気培養する。
工程3において、500mlのTSB培地1本に、1%(v/v)菌種を接種し、37℃で48h嫌気培養する。
工程4において、菌液を遠心分離し、遠心分離機で遠心分離し、遠心分離条件は6000rpm、10minとした。生理食塩水で2回洗浄し、最後に生理食塩水で菌泥を再溶解して予備し、生菌数をカウントする。
2)バクテロイデス・フラギリス不活化菌体
温度70℃の水浴鍋中で30分間(min)加熱して不活化菌液を得る。
実験動物:C57BL/6マウス3〜4週36匹、精神状態が良好であり、中山大学実験動物センターから購入した。マウスを、12匹ずつランダムに3群に分け、各群の性別を一致させ、3群を生理食塩水対照群、バクテロイデス・フラギリス胃内投与群(又は、生菌群又は不活性化されていない群と略称)、不活化バクテロイデス・フラギリス胃内投与群(又は不活化群と略称)とした。
実験過程及び結果について
図1に示すように、3群のマウスにそれぞれ1*109CFUのバクテロイデス・フラギリス、1*109CFUの不活化バクテロイデス・フラギリス及び対照としての生理食塩水を2週間連続して胃内投与し、毎日体重を測定した。次いで、マウス腫瘍(黒色腫)B16細胞が対数期まで成長すると、細胞をTEで消化し、培地で中和し、遠心分離して細胞を収集し、DPBSで2回洗浄し、残留血清を除去し、DPBSで細胞を再懸濁する。細胞数をカウントし、1*106個のB16細胞を各マウスの右腋窩皮下に接種する。且つマウスにそれぞれ胃内投与治療を続け、2週間後に腫瘍マウスを屠殺し、皮下の腫瘍塊を摘出し、腫瘍の大きさを測定する。
図1に示すように、3群のマウスにそれぞれ1*109CFUのバクテロイデス・フラギリス、1*109CFUの不活化バクテロイデス・フラギリス及び対照としての生理食塩水を2週間連続して胃内投与し、毎日体重を測定した。次いで、マウス腫瘍(黒色腫)B16細胞が対数期まで成長すると、細胞をTEで消化し、培地で中和し、遠心分離して細胞を収集し、DPBSで2回洗浄し、残留血清を除去し、DPBSで細胞を再懸濁する。細胞数をカウントし、1*106個のB16細胞を各マウスの右腋窩皮下に接種する。且つマウスにそれぞれ胃内投与治療を続け、2週間後に腫瘍マウスを屠殺し、皮下の腫瘍塊を摘出し、腫瘍の大きさを測定する。
CD4+T細胞とCD8+T細胞が生体の抗腫瘍に極めて重要な2種類のT細胞亜集団であることを考慮して、マウス脾臓から単離されたリンパ球を同時にanti−CD3、anti−CD4、anti−CD8及びanti−Tim−3モノクローナル蛍光抗体で標識し、次いで、マウス脾臓内のCD4+T細胞とCD8+T細胞のTim−3発現率をフローサイトメトリーで分析する。
分析の結果、バクテロイデス・フラギリス及びその不活化菌はいずれも、マウス腫瘍の形成及び成長を有意に抑制することが示された(図2及び図3、図2中の矢印は腫瘍部位を示す)。しかし、図2、図3及び図4の実験結果から明らかなように、生理食塩水対照群では、時間とともにマウス腫瘍(黒色腫)の腫瘤が次第に大きくなり、不活性化されたバクテロイデス・フラギリス群の腫瘤が対照生理食塩水群及び不活性化されていない群に比べて有意に小さい(しかも、統計学的に有意差があった)。これらの結果(図2、図3、図4)から、バクテロイデス・フラギリスが不活性化された後に、生体の抗腫瘍エフェクターを著しく増強し、腫瘍の成長を抑制し、腫瘍(例えば、黒色腫)の防除に優れた効果を有することが示された。
Tim−3は、T細胞の抗腫瘍エフェクター機能を抑制する疲弊分子であり、Tim−3の発現が高いほど、生体のT細胞の抗腫瘍免疫機能が抑制され、低エネルギー及び/又は疲弊した状態にあることを示す。したがって、T細胞上のTim−3の発現を制御及び減少させることは、生体のT細胞の抗腫瘍免疫機能を高めるか又は増強するための重要なポイントであり、Tim−3の発現が低いほど、T細胞の抗腫瘍免疫機能が高いことを示す。図5、図6、図7及び図8の結果から、不活性化されたバクテロイデス・フラギリスは、生理食塩水又は不活性化されていないバクテロイデス・フラギリスよりも、CD4+T細胞及び/又はCD8+T細胞におけるTim−3の発現をより効率的に有意に抑制でき(Tim−3の発現を抑制する効果は統計的に有意である)、さらにT細胞の免疫機能を増強し、生体の抗腫瘍免疫能力を増強することが示された。この結果は、生理食塩水やバクテロイデス・フラギリスよりも不活化バクテロイデス・フラギリスがより強力な抗腫瘍効果を有することを、より明確に解明した。
以上は、本発明創造の好適な実施形態に関連して提供される技術的態様をさらに詳細に説明したものであり、本発明創造の具体的な実施形態が上記の説明に限定されるものであるとは認められない。当業者にとって、本発明創造の構想から逸脱することなく、幾つかの簡単な演繹又は置換を行うことができ、全て本発明創造の保護範囲に属すると見なさなければならない。
Claims (13)
- バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)を含むことを特徴とする生体のT細胞の免疫機能を増強するための組成物。
- 前記バクテロイデス・フラギリスは、バクテロイデス・フラギリスの生菌体、不活性化、遺伝子組換え、改造又は修飾、弱毒化、化学処理、物理処理又は不活性化されたバクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・フラギリスのライセート、及び/又はバクテロイデス・フラギリスの液体培養上清のうちの1種又は2種以上であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記バクテロイデス・フラギリスは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか1つ以上の方法により不活性化されていることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、医薬組成物、食品、健康食品又は食品添加物のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 生バクテロイデス・フラギリスの培養物を採取する工程(1)と、
生理食塩水中に15体積%のグリセリンが含まれている15%グリセリン/生理食塩水溶液で前記バクテロイデス・フラギリスを洗浄する工程(2)と、
前記バクテロイデス・フラギリスを前記15%グリセリン/前記生理食塩水溶液に再懸濁する工程(3)と、
70℃の水浴で前記バクテロイデス・フラギリスを30分間加熱することにより、不活化菌体を得る工程(4)と、を含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物の製造方法。 - バクテロイデス・フラギリスを含むことを特徴とする腫瘍の予防及び/又は治療用組成物。
- 前記バクテロイデス・フラギリスは、バクテロイデス・フラギリスの生菌体、不活性化、遺伝子組換え、改造又は修飾、弱毒化、化学処理、物理処理又は不活性化されたバクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・フラギリスのライセート、及び/又はバクテロイデス・フラギリスの液体培養上清のうちの1種又は2種以上であることを特徴とする請求項6に記載の組成物。
- 前記バクテロイデス・フラギリスは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか1つ以上の方法により不活性化されていることを特徴とする請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物は、医薬組成物、食品、健康食品又は食品添加物のいずれかであることを特徴とする請求項6に記載の組成物。
- 前記腫瘍は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、神経膠腫、頭部、頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、骨髄腫、食道癌、リンパ腫、皮膚癌のうちの1つ以上であることを特徴とする請求項6に記載の組成物。
- 生バクテロイデス・フラギリスの培養物を採取する工程(1)と、
生理食塩水中に15体積%のグリセリンが含まれている15%グリセリン/生理食塩水溶液で前記バクテロイデス・フラギリスを洗浄する工程(2)と、
前記バクテロイデス・フラギリスを前記15%グリセリン/生理食塩水溶液に再懸濁する工程(3)と、
70℃の水浴で前記バクテロイデス・フラギリスを30分間加熱することにより、不活化菌体を得る工程(4)と、を含むことを特徴とする請求項6に記載の組成物の製造方法。 - 生体のT細胞の免疫機能を増強するための組成物の製造におけるバクテロイデス・フラギリスの使用。
- 腫瘍の予防及び/又は治療用組成物の製造におけるバクテロイデス・フラギリスの使用。
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