JP2021500326A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021500326A5 JP2021500326A5 JP2020520818A JP2020520818A JP2021500326A5 JP 2021500326 A5 JP2021500326 A5 JP 2021500326A5 JP 2020520818 A JP2020520818 A JP 2020520818A JP 2020520818 A JP2020520818 A JP 2020520818A JP 2021500326 A5 JP2021500326 A5 JP 2021500326A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- halo
- alkyl
- independently
- optionally substituted
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 245
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 238
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 182
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 151
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 131
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 131
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 115
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 114
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 113
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 109
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 97
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 92
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 84
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 102100016354 EHMT2 Human genes 0.000 claims description 79
- 101700009373 EHMT2 Proteins 0.000 claims description 79
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 61
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 58
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 50
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 230000002071 myeloproliferative Effects 0.000 claims description 36
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 32
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims description 30
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 30
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 21
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 201000002393 blood protein disease Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 12
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 12
- 101700037337 PIGA Proteins 0.000 claims description 12
- 102100012341 PIGA Human genes 0.000 claims description 12
- 206010051358 Post transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute Effects 0.000 claims description 12
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 12
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 12
- 206010061590 Blood disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000002138 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims description 11
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 claims description 10
- 210000003714 Granulocytes Anatomy 0.000 claims description 8
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims description 8
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 claims description 7
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 7
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008943 Chronic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004449 Diamond-Blackfan anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052828 Eosinophilic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018872 Haemochromatosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061992 Haemophilia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007475 Hemolytic Anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020630 Hypergammaglobulinaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022972 Iron deficiency anaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 102100018787 RPS19 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710007829 RPS19 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004043 Venous Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047715 Von Willebrand's disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 6
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010432 diamond Substances 0.000 claims description 6
- 230000003211 malignant Effects 0.000 claims description 6
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 6
- 201000007023 thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102100007736 PRMT1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710039831 PRMT1 Proteins 0.000 claims description 5
- IBDVQJPMBDDQTO-BBLCHGJFSA-N (2Z,4S)-2-[5-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-ylidene]-4-methyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(OCCOCCOCCOC)=CC=C\C1=C/1SC[C@](C)(C(O)=O)N\1 IBDVQJPMBDDQTO-BBLCHGJFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCKYOOZPSJFJIZ-XVKVHKPRSA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(O)CC1 UCKYOOZPSJFJIZ-XVKVHKPRSA-N 0.000 claims description 4
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 2-(morpholin-4-yl)ethyl (4E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 4
- 229960004308 ACETYLCYSTEINE Drugs 0.000 claims description 4
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Calypsol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N Codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 4
- FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N Deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N(N\C(N\1)=C\2C(C=CC=C/2)=O)C/1=C\1C(=O)C=CC=C/1 FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N 0.000 claims description 4
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N Docosahexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000003964 Histone deacetylases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000353 Histone deacetylases Proteins 0.000 claims description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 102100011246 PRMT5 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710039833 PRMT5 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009096 Proto-Oncogene Proteins c-myb Human genes 0.000 claims description 4
- 108010087776 Proto-Oncogene Proteins c-myb Proteins 0.000 claims description 4
- SCTZUZTYRMOMKT-UHFFFAOYSA-N Senicapoc Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 SCTZUZTYRMOMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 claims description 4
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 claims description 3
- 102100002572 HDAC1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101700036927 HDAC1 Proteins 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 229960003105 Metformin Drugs 0.000 claims description 3
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N Panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000237 Vorinostat Drugs 0.000 claims description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N Vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- VXBNTHRZPJLRSS-PTCSXESPSA-N (2S)-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3-benzoyloxy-2-[(1R,2R,3S,5R)-3-[(2,4-dioxo-1H-pyrimidine-6-carbonyl)amino]-5-[2-[[2-[2-[2-oxo-2-[(3,6,8-trisulfonaphthalen-1-yl)amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethylcarbamoyl]-2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2- Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@@H](CC3CCCCC3)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C[C@H](C(=O)NCCNC(=O)COCCOCC(=O)NC=2C3=C(C=C(C=C3C=C(C=2)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C[C@@H]1NC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 VXBNTHRZPJLRSS-PTCSXESPSA-N 0.000 claims description 2
- HTWPXGKLFMPZHG-WCCKRBBISA-N (2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N HTWPXGKLFMPZHG-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-propanetrioltrinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-N-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl-[2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMMOSUHFGLYTGG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-N-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCN(C)CCC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 SMMOSUHFGLYTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 claims description 2
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N Acetylcarnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 claims description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Adhd patch Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940023808 Albuterol Drugs 0.000 claims description 2
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 claims description 2
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 229960003589 Arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 101710035194 BCL11A Proteins 0.000 claims description 2
- 102100015995 BCL11A Human genes 0.000 claims description 2
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004436 Budesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940112133 Busulfex Drugs 0.000 claims description 2
- 102100006435 CSF3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101700003315 CSF3 Proteins 0.000 claims description 2
- 210000000349 Chromosomes Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004207 Fentanyl Citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940025452 Ferriprox Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 claims description 2
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 claims description 2
- 101700048985 GATA1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100010478 GATA1 Human genes 0.000 claims description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapen Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N Hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 2
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N Hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 claims description 2
- 229940071829 Ilaris Drugs 0.000 claims description 2
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N Isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101700018814 KDM1A Proteins 0.000 claims description 2
- 102100000513 KDM1A Human genes 0.000 claims description 2
- 101000323043 KITLG Proteins 0.000 claims description 2
- 101710028730 KLLA0F20548g Proteins 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 101700047494 LDL1 Proteins 0.000 claims description 2
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N LSD Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 claims description 2
- 241000710789 Lactate dehydrogenase-elevating virus Species 0.000 claims description 2
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N Lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- 229950002454 Lysergide Drugs 0.000 claims description 2
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N Macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N Memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940041655 Meperidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004635 Mesna Drugs 0.000 claims description 2
- 229940101533 Mesnex Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001344 Methylphenidate Drugs 0.000 claims description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 2
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N-monomethyl-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010044401 NKTT120 Proteins 0.000 claims description 2
- 229940014995 Nitroglycerin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 2
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 claims description 2
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 claims description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Petidina Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N Proprasylyt Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100010703 QRSL1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101700032951 SWM1 Proteins 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N Salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004209 Sapropterin dihydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N Simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000819 Sodium Nitrite Drugs 0.000 claims description 2
- 101710006827 Su(var)3-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 229960004673 Sulfadoxine Drugs 0.000 claims description 2
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N TBHQ Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N Tetrahydrobiopterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 claims description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003954 Umbilical Cord Anatomy 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 2
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 claims description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 108060003434 alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001494 anti-thymocyte Effects 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 2
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004729 colecalciferol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004363 doconexent Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 102000023922 human KITLG protein Human genes 0.000 claims description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 2
- 200000000013 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 claims description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 claims description 2
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002496 poly(ether sulfone) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003208 poly(ethylene sulfide) Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 230000003252 repetitive Effects 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N sapropterin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- OOPXYEYPPHJHSE-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dimethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)C([O-])=O OOPXYEYPPHJHSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-sulfanylethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 108091006090 transcriptional activators Proteins 0.000 claims description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940021056 vitamin D3 Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 4
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 23
- 0 C*=*C(N(*)C(C(*)=C(*)C(*)=*C)=*)=*C(N(*)*)=* Chemical compound C*=*C(N(*)C(C(*)=C(*)C(*)=*C)=*)=*C(N(*)*)=* 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- PGXAYGZAIAUNJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-2-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=C(OCCN4CCCC4)C=CC=3)N=2)C#N)=C1Cl PGXAYGZAIAUNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMHNIDJCQQOZAE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-2-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCN(CCC2)C(C)C)N=C2C=C(OCCCN3CCCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 PMHNIDJCQQOZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZKYSPHMGOMOY-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCN1CCCC1)NC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCN1CCCC1)NC1=CC=C(C=C1)F HCZKYSPHMGOMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIQWCSWDFDXZFK-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1)Cc2c1[n](C)nc2 Chemical compound CCN(CC1)Cc2c1[n](C)nc2 CIQWCSWDFDXZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHKKDAKFNZZEBV-UHFFFAOYSA-N CCN(CCC1)Cc2c1[nH]nc2 Chemical compound CCN(CCC1)Cc2c1[nH]nc2 UHKKDAKFNZZEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFDQQSFQDXLPRF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=CC(=N1)NC1=NNC(=C1)C(C)(C)CC)N)OCCN1CCCC1 Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=CC(=N1)NC1=NNC(=C1)C(C)(C)CC)N)OCCN1CCCC1 QFDQQSFQDXLPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJFCTXAQGHSBM-UHFFFAOYSA-N C[n]1nc(CCCNC2)c2c1 Chemical compound C[n]1nc(CCCNC2)c2c1 MZJFCTXAQGHSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFVJRYQSXKFJX-UHFFFAOYSA-N C[n]1nc(CCNC2)c2c1 Chemical compound C[n]1nc(CCNC2)c2c1 PXFVJRYQSXKFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEVSQUHBXYCKQ-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc2c1CCCNC2 Chemical compound C[n]1ncc2c1CCCNC2 KWEVSQUHBXYCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORXXNOKXTYJKW-UHFFFAOYSA-N Cc1c[nH]c2c1cnc(C)c2 Chemical compound Cc1c[nH]c2c1cnc(C)c2 IORXXNOKXTYJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZAPJBNRLVYASA-UHFFFAOYSA-N Cc1n[n](CCN(C)C2)c2c1 Chemical compound Cc1n[n](CCN(C)C2)c2c1 XZAPJBNRLVYASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 Entinostat Drugs 0.000 description 1
- 102100016431 HDAC3 Human genes 0.000 description 1
- 101700081813 HDAC3 Proteins 0.000 description 1
- HCUKSDBNBZMFKP-UHFFFAOYSA-N N-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CNC=2N=C(CCCN3CCCC3)N=CC=2)=C1 HCUKSDBNBZMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQQFFMMTRRTHKH-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-(dimethylamino)propyl]pyrimidin-4-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound CN(C)CCCC1=NC=CC(NCCNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 VQQFFMMTRRTHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAABRYJGVFZZBL-UHFFFAOYSA-N N-naphthalen-2-yl-2-(piperidin-1-ylmethoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=CC(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NC=1OCN1CCCCC1 YAABRYJGVFZZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYONDYEKGSZDQ-UHFFFAOYSA-N O=C(NCNC1=NC(CCCN2CCCCC2)=CC=N1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C(NCNC1=NC(CCCN2CCCCC2)=CC=N1)C1=CC=CC=C1 IDYONDYEKGSZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700037958 PDE9A Proteins 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N Pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYZHARUXWKUEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YIYZHARUXWKUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl N-[[4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Description
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
血液障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のEHMT2阻害剤を投与するステップを含む方法。
(項目2)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記EHMT2阻害剤は、式(I):
(式中、
環Aは、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり;
X 1 は、原子価が許す限り、N、CR 2 又はNR 2 ’であり;
X 2 は、原子価が許す限り、N、CR 3 又はNR 3 ’であり;
X 3 は、原子価が許す限り、N、CR 4 又はNR 4 ’であり;
X 4 は、N若しくはCR 5 であるか、又はX 4 は、環Aが、少なくとも1つのN原子を含む5員ヘテロアリールであるように不在であり;
X 5 は、原子価が許す限り、C又はNであり;
Bは、不在であるか、又はC 6 −C 10 アリール、C 3 −C 10 シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール並びにN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり;
Bが存在する場合、Tは、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであるか;又はBが不在である場合、Tは、Hであり、及びnは、0であるか;又はBが不在である場合、Tは、(R 7 ) n で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであるか;又はBが不在である場合、T及びR 1 は、それらが結合されている原子と一緒に、それぞれ(R 7 ) n で任意選択的に置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールを任意選択的に形成し;
R 1 は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2 、R 3 及びR 4 のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され、ここで、C 1 −C 6 アルコキシル及びC 1 −C 6 アルキルは、ハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立に、H若しくはC 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 3 は、−Q 1 −T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ、NR 8 R 9 、C(O)NR 8 R 9 、OR 8 、OR 9 又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R 9 、−SO 2 R 8 、−SO 2 N(R 8 ) 2 、−NR 8 C(O)R 9 、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されているか;又は環Aが、少なくとも1つのN原子を含む5員ヘテロアリールである場合、R 4 は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むスピロ縮合4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;
R 2 ’、R 3 ’及びR 4 ’のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 3 アルキルであり;
R 5 は、H、F、Br、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C 3 −C 8 シクロアルキル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル、ハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル並びに4〜12員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキニルからなる群から選択され;ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C(O)R a 、OR a 、NR a R b 、4〜7員ヘテロシクロアルキル、−C 1 −C 6 アルキレン−4〜7員ヘテロシクロアルキル又はハロ、OR a 若しくはNR a R b の1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 4 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;又は
R 5 及びR 3 若しくはR 4 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 5 及びR 3 ’若しくはR 4 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成されるフェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又複数で任意選択的に置換されており;
R 6 は、X 5 がNであり、及び環Aが6員ヘテロアリールである場合に不在であるか;又はR 6 は、−Q 1 −T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ、NR 8 R 9 、C(O)NR 8 R 9 、C(O)R 9 、OR 8 、OR 9 又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R 9 、−SO 2 R 8 、−SO 2 N(R 8 ) 2 、−NR 8 C(O)R 9 、NR 8 R 9 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;及びR 6 は、NR 8 C(O)NR 12 R 13 ではなく;又は
R 6 及びR 2 若しくはR 3 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 6 及びR 2 ’若しくはR 3 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成される前記フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル、オキソ(=O)、C 1 −C 3 アルコキシル又は−Q 1 −T 1 の1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
各R 7 は、独立に、オキソ(=O)又は−Q 2 −T 2 であり、ここで、各Q 2 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及び各T 2 は、独立に、H、ハロ、シアノ、OR 10 、OR 11 、C(O)R 11 、NR 10 R 11 、C(O)NR 10 R 11 、NR 10 C(O)R 11 、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、NR x R y で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、N(R 8 ) 2 、シアノ、C 1 −C 6 ハロアルキル、−SO 2 R 8 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、R x 及びR y のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;及びR 7 は、H又はC(O)OR g ではなく;
各R 8 は、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
各R 9 は、独立に、−Q 3 −T 3 であり、ここで、Q 3 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 3 は、H、ハロ、OR 12 、OR 13 、NR 12 R 13 、NR 12 C(O)R 13 、C(O)NR 12 R 13 、C(O)R 13 、S(O) 2 R 13 、S(O) 2 NR 12 R 13 又はR S2 であり、ここで、R S2 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の−Q 4 −T 4 で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 4 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 4 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR C 、C(O)R C 、S(O) 2 R c 、NR c R d 、C(O)NR c R d 並びにNR c C(O)R d からなる群から選択され、R c 及びR d のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 4 −T 4 は、オキソであり;又は
R 8 及びR 9 は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、1つ又は複数の−Q 5 −T 5 で任意選択的に置換されている、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Q 5 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 5 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR e 、C(O)R e 、S(O) 2 R e 、S(O) 2 NR e R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 並びにNR e C(O)R f からなる群から選択され、R e 及びR f のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5 −T 5 は、オキソであり;
R 10 は、H及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;
R 11 は、−Q 6 −T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR g 、NR g R h 、NR g C(O)R h 、C(O)NR g R h 、C(O)R g 、S(O) 2 R g 又はR S3 であり、ここで、R g 及びR h のそれぞれは、独立に、H、フェニル、C 3 −C 8 シクロアルキル又はC 3 −C 8 シクロアルキルで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであるか、又はR g 及びR h は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、及びR S3 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の−Q 7 −T 7 で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 7 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 7 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR j 、C(O)R j 、NR j R k 、C(O)NR j R k 、S(O) 2 R j 並びにNR j C(O)R k からなる群から選択され、R J 及びR k のそれぞれは、独立に、H又は1つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 7 −T 7 は、オキソであり;又は
R 10 及びR 11 は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されている、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R 12 は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 13 は、それぞれ1つ又は複数の−Q 8 −T 8 で任意選択的に置換されているC 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各Q 8 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 8 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル並びに5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は−Q 8 −T 8 は、オキソであり;及び
nは、0、1、2、3又は4である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩であり、ただし、前記式(I)の化合物は、
2−シクロヘキシル−6−メトキシ−N−[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]−7−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]−4−キナゾリンアミン;
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−アミン;
2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−アミン;又は
2−(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−アミン
ではない、項目1又は2に記載の方法。
(項目4)
(1)前記EHMT2阻害剤は、
4−(((2−((1−アセチルインドリン−6−イル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−N 4 −(4−フルオロフェニル)−N 2 −(4−メトキシ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N 2 −(4−メトキシ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−N 4 −(5−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
4−((2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ)−2−((3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
N−(ナフタレン−2−イル)−2−(ピペリジン−1−イルメトキシ)ピリミジン−4−アミン;
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピリミジン−4−アミン;
N−(((4−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド;
N−(2−((2−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド;及び
2−(ヘキサヒドロ−4−メチル−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−6,7−ジメトキシ−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−4−キナゾリンアミン
からなる群から選択される化合物ではなく;
(2)Tが結合であり、Bが置換フェニルであり、及びR 6 がNR 8 R 9 であり、ここで、R 9 が−Q 3 −R S2 であり、及びR S2 が、任意選択的に置換された4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールである場合、Bは、(i)−Q 2 −OR 11 (ここで、R 11 は、−Q 6 −R S3 であり、及びQ 6 は、任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーである)及び(ii)−Q 2 −NR 10 R 11 (ここで、R 11 は、−Q 6 −R S3 である)から選択される少なくとも1つの置換基で任意選択的に置換されており;
(3)Tが結合であり、及びBが、任意選択的に置換されたフェニルである場合、R 6 は、OR 9 又はNR 8 R 9 ではなく、ここで、R 9 は、任意選択的に置換されたナフチルであり;
(4)Tが結合であり、及びBが、任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、インダニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである場合、R 6 は、NR 8 R 9 ではなく、ここで、R 9 は、任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、インダニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルであり;
(5)Tが結合であり、及びBが、任意選択的に置換されたフェニル又はチアゾリルである場合、R 6 は、任意選択的に置換されたイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル又はNR 8 R 9 ではなく、ここで、R 9 は、任意選択的に置換されたイミダゾリル又は6〜10員へテロアリールであり;又は
(6)TがC 1 −C 6 アルキレンリンカーであり、及びBが不在であるか、又は任意選択的に置換されたC 6 −C 10 アリール若しくは4〜12員ヘテロシクロアルキルである場合又はTが結合であり、及びBが、任意選択的に置換されたC 3 −C 10 シクロアルキル若しくは4〜12員ヘテロシクロアルキルである場合、R 6 は、NR 8 C(O)R 13 ではなく;
(7)X 1 及びX 3 がNであり、X 2 がCR 3 であり、X 4 がCR 5 であり、X 5 がCであり、R 5 が、1つ又は複数のC 1 −C 6 アルキルで任意選択的に置換された4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、且つR 6 及びR 3 が、それらが結合されている原子と一緒に、任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で置換されているフェニルを形成する場合、Bは、不在、C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 10 シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、又は
(8)X 2 及びX 3 がNであり、X 1 がCR 2 であり、X 4 がCR 5 であり、X 5 がCであり、R 5 がC 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが1つ又は複数のC 1 −C 6 アルキルで任意選択的に置換されており、且つR 6 及びR 2 が、それらが結合されている原子と一緒に、任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で置換されているフェニルを形成する場合、Bは、不在、C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 10 シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールである、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記環Aは、6員ヘテロアリールであり、X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 の少なくとも1つは、Nであり、且つX 5 は、Cである、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記環Aは、6員ヘテロアリールであり、X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 の2つは、Nであり、且つX 5 は、Cである、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
R 6 及びR 2 若しくはR 3 の1つは、それらが結合されている前記環Aと一緒に、6,5−縮合二環式ヘテロアリールを形成するか;又はR 6 及びR 2 ’若しくはR 3 ’の1つは、それらが結合されている前記環Aと一緒に、6,5−縮合二環式ヘテロアリールを形成する、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
R 6 、R 2 、R 3 及びR 4 の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
R 2 ’、R 3 ’及びR 4 ’の1つ又は複数が存在する場合、R 6 、R 2 ’、R 3 ’及びR 4 ’の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記EHMT2阻害剤は、式(II):
(式中、
環Bは、フェニル又はピリジルであり、
X 1 及びX 2 の1つ又は両方は、Nである一方、X 3 は、CR 4 であり、及びX 4 は、CR 5 であるか、又はX 1 及びX 3 の1つ又は両方は、Nである一方、X 2 は、CR 3 であり、X 4 は、CR 5 であり;及び
nは、1、2又は3である)
の化合物である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記EHMT2阻害剤は、式(IIa1)、(IIa2)、(IIa3)、(IIa4)又は(IIa5):
の化合物である、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
R 3 及びR 5 の最大で1つは、Hではない、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記EHMT2阻害剤は、式(IIb1)、(IIb2)、(IIb3)、(IIb4)又は(IIb5):
の化合物である、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
R 3 、R 4 及びR 5 の最大で1つは、Hではない、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記EHMT2阻害剤は、式(IIc1)、(IIc2)、(IIc3)、(IIc4)又は(IIc5):
の化合物である、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
R 4 及びR 5 の最大で1つは、Hではない、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記EHMT2阻害剤は、式(IId1)、(IId2)、(IId3)、(IId4)又は(IId5):
の化合物である、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
R 2 、R 4 及びR 5 の最大で1つは、Hではない、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記環Aは、5員ヘテロアリールである、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記EHMT2阻害剤は、式(III):
(式中、
環Bは、フェニル又はピリジルであり、
X 2 及びX 3 の少なくとも1つは、Nであり;及び
nは、1又は2である)
の化合物である、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記EHMT2阻害剤は、式(IIIa):
の化合物である、項目1〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
R 4 ’及びR 2 の最大で1つは、Hではない、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記任意選択的に置換された6,5−縮合二環式ヘテロアリールは、1〜4個のN原子を含む、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
Tは、結合であり、及び環Bは、フェニル又はピリジルである、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
nは、1又は2である、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記EHMT2阻害剤は、式(IV):
(式中、
環Bは、C 3 −C 6 シクロアルキルであり;
R 20 、R 21 、R 22 及びR 23 のそれぞれは、独立に、H、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルであり;及び
nは、1又は2である)
の化合物である、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
環Bは、シクロヘキシルである、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
R 1 は、H又はCH 3 である、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
nは、1又は2であり、及びR 7 の少なくとも1つは、−Q 2 −OR 11 であり、ここで、R 11 は、−Q 6 −R S3 であり、及びQ 6 は、任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーである、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
nは、1又は2であり、及びR 7 の少なくとも1つは、−Q 2 −NR 10 R 11 であり、ここで、R 11 は、−Q 6 −R S3 である、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
Q 6 は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びR S3 は、1つ又は複数の−Q 7 −T 7 で任意選択的に置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
Q 6 は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びR S3 は、1つ又は複数の−Q 7 −T 7 で任意選択的に置換されたC 3 −C 6 シクロアルキルである、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
各Q 7 は、独立に、結合又はC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 7 は、独立に、H、ハロ、C 1 −C 6 アルキル又はフェニルである、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
Q 2 は、結合又はC 1 −C 4 アルキレンリンカー、C 2 −C 4 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 4 アルキニレンリンカーである、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
R 7 の少なくとも1つは、
である、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
nは、2であり、及び前記化合物は、ハロ及びメトキシから選択される別のR 7 をさらに含む、項目1〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
環Bは、フェニル、ピリジル及びシクロヘキシルから選択され、及び前記ハロ又はメトキシは、NR 1 に対してパラ位にある、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
R 6 は、NR 8 R 9 である、項目1〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
R 9 は、−Q 3 −T 3 であり、ここで、T 3 は、OR 12 、NR 12 C(O)R 13 、C(O)R 13 、C(O)NR 12 R 13 、S(O) 2 NR 12 R 13 又はR S2 である、項目1〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
Q 3 は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーである、項目1〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
R S2 は、C 3 −C 6 シクロアルキル、フェニル、4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の−Q 4 −T 4 で任意選択的に置換されている、項目1〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
各Q 4 は、独立に、結合又はヒドロキシル及びハロの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 4 は、独立に、H、ハロ、C 1 −C 6 アルキル又はフェニルであるか;又は−Q 4 −T 4 は、オキソである、項目1〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
R 6 又はNR 8 R 9 は、
からなる群から選択される、項目1〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
Bは、不在であり、及びTは、非置換C 1 −C 6 アルキルであるか、又はTは、少なくとも1つのR 7 で置換されたC 1 −C 6 アルキルである、項目1〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
Bは、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、及びTは、非置換C 1 −C 6 アルキルである、項目1〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記EHMT2阻害剤は、式(V):
(式中、
環Bは、不在であるか、又はC 3 −C 6 シクロアルキルであり;
X 3 は、N又はCR 4 であり、ここで、R 4 は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 1 は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;又は
Bが不在である場合、T及びR 1 は、それらが結合されている原子と一緒に、それぞれ(R 7 ) n で任意選択的に置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールを任意選択的に形成するか;又はBが不在である場合、Tは、Hであり、及びnは、0であり;
各R 7 は、独立に、オキソ(=O)又は−Q 2 −T 2 であり、ここで、各Q 2 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及び各T 2 は、独立に、H、ハロ、OR 10 、OR 11 、C(O)R 11 、NR 10 R 11 、C(O)NR 10 R 11 、NR 10 C(O)R 11 、C 3 −C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、NR x R y で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、N(R 8 ) 2 、シアノ、C 1 −C 6 ハロアルキル、−SO 2 R 8 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、R x 及びR y のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;及びR 7 は、H又はC(O)OR g ではなく;
R 5 は、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル並びにN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル及び4〜12員ヘテロシクロアルキルは、4〜7員ヘテロシクロアルキル、−C 1 −C 6 アルキレン−4〜7員ヘテロシクロアルキル、−C(O)C 1 −C 6 アルキル又はハロ若しくはOR a の1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 9 は、−Q 3 −T 3 であり、ここで、Q 3 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 3 は、1つ又は複数の−Q 4 −T 4 で任意選択的に置換されている、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Q 4 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 4 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員へテロアリール、OR c 、C(O)R c 、S(O) 2 R c 、NR c R d 、C(O)NR c R d 並びにNR c C(O)R d からなる群から選択され、R c 及びR d のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 4 −T 4 は、オキソであり;及び
nは、0、1又は2である)
の化合物である、項目1〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記EHMT2阻害剤は、式(VI):
(式中、
R 5 及びR 6 は、独立に、C 1 −C 6 アルキル及びNR 8 R 9 からなる群から選択されるか、又はR 6 及びR 3 は、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成する)
の化合物である、項目1〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
R 6 は、メチルである、項目1〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記EHMT2阻害剤は、式(VII):
(式中、mは、1又は2であり、及びnは、0、1又は2である)
の化合物である、項目1〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
X 1 及びX 3 の両方は、Nである一方、X 2 は、CR 3 であり、及びX 4 は、CR 5 である、項目1〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記EHMT2阻害剤は、式(VIIIa):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
R 2 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;
R 3 及びR 4 のそれぞれは、Hであり;及び
R 5 は、独立に、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びハロ又はOR a の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;又は
R 5 及びR 3 若しくはR 4 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 5 及びR 3 ’若しくはR 4 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成される前記フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
ここで、R 2 又はR 5 の少なくとも1つは、Hではない)
の化合物である、項目1〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記EHMT2阻害剤は、式(VIIIb):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
R 2 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され、R 3 及びR 4 は、それぞれHであり;及び
R 5 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;又は
R 5 及びR 3 若しくはR 4 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 5 及びR 3 ’若しくはR 4 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成される前記フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
ここで、R 2 又はR 5 の少なくとも1つは、Hではない)
の化合物である、項目1〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記EHMT2阻害剤は、式(VIIIc):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
R 2 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され、R 3 及びR 4 のそれぞれは、Hであり;及び
R 5 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;又は
R 5 及びR 3 若しくはR 4 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 5 及びR 3 ’若しくはR 4 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成される前記フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
ここで、R 2 又はR 5 の少なくとも1つは、Hではない)
の化合物である、項目1〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記EHMT2阻害剤は、(IX):
(式中、
X 6 は、N又はCHであり;
X 7 は、N又はCHであり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
R 4 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及びC 1 −C 6 Cアルキルからなる群から選択され、ここで、C 1 −C 6 アルコキシル及びC 1 −C 6 アルキルは、ハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
各R 9 は、独立に、−Q 3 −T 3 であり、ここで、Q 3 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 3 は、H、ハロ、OR 12 、OR 13 、NR 12 R 13 、NR 12 C(O)R 13 、C(O)NR 12 R 13 、C(O)R 13 、S(O) 2 R 13 、S(O) 2 NR 12 R 13 又はR S2 であり、ここで、R S2 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の−Q 4 −T 4 で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 4 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 4 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR c 、C(O)R c 、S(O) 2 R c 、NR c R d 、C(O)NR c R d 並びにNR c C(O)R d からなる群から選択され、R c 及びR d のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 4 −T 4 は、オキソであり;又は
R 12 は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 13 は、それぞれ1つ又は複数の−Q 8 −T 8 で任意選択的に置換されているC 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各Q 8 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 8 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル並びに5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は−Q 8 −T 8 は、オキソであり;
R 15 は、C 1 −C 6 アルキル、NHR 17 、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、1つ又は複数の−Q 9 −T 9 で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 9 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 9 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル並びに5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は−Q 9 −T 9 は、オキソであり;
R 16 は、それぞれ1つ又は複数の−Q 10 −T 10 で任意選択的に置換されているC 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各Q 10 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 10 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル並びに5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は−Q 10 −T 10 は、オキソであり;
R 17 は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;及び
vは、0、1又は2である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
各T 3 は、独立に、OR 12 又はOR 13 である、項目1〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
各Q 3 は、独立に、結合又はヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーである、項目1〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
R 15 は、C 1 −C 6 アルキル、NHR 17 又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
R 16 は、それぞれ1つ又は複数の−Q 10 −T 10 で任意選択的に置換されているC 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
各T 10 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル及び4〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、項目1〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
各Q 10 は、独立に、結合又はヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーである、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記EHMT2阻害剤は、式(X):
(式中、X 3 は、N又はCR 4 であり、ここで、R 4 は、H、ハロ及びシアノからなる群から選択される)
の化合物である、項目1〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記EHMT2阻害剤は、式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)又は(Xg):
の化合物である、項目1〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 の少なくとも1つは、Nである、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
X 2 及びX 3 は、CHであり、且つX 1 及びX 4 は、Nである、項目1〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
X 2 及びX 3 は、Nであり、X 1 は、CR 2 であり、且つX 4 は、CR 5 である、項目1〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
R 6 は、NR 8 R 9 であり、及びR 5 は、C 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 5 及びR 3 は、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成する、項目1〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記EHMT2阻害剤は、式(I’):
(式中、
X 1a は、
が単結合である場合、O、S、CR 1a R 11a 又はNR 1a’ であるか、又はX 1a は、
が二重結合である場合、Nであり;
X 2a は、
が二重結合である場合、N又はCR 2a であるか、又はX 2a は、
が単結合である場合、NR 2a’ であり;
X 3a は、N又はCであり;X 3a がNである場合、
は、二重結合であり、且つ
は、単結合であり、及びX 3a がCである場合、
は、単重結合であり、且つ
は、二重結合であり;
R 1a 、R 2a 及びR 11a のそれぞれは、独立に、−Q 1a −T 1a であり、ここで、各Q 1a は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及び各T 1a は、独立に、H、ハロ、シアノ、NR 5a R 6a 、C(O)NR 5a R 6a 、−OC(O)NR 5a R 6a 、C(O)OR 5a 、−OC(O)R 5a 、C(O)R 5a 、−NR 5a C(O)R 6a 、−NR 5a C(O)OR 6a 、OR 5a 又はR S1a であり、ここで、R S1a は、C 3 −C 12 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1a は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R 6a 、−SO 2 R 5a 、−SO 2 N(R 5a ) 2 、−NR 5a C(O)R 6a 、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;又は
R 1a 及びR 11a は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 1a’ 及びR 2a’ のそれぞれは、独立に、−Q 2a −T 2a であり、ここで、Q 2a は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2a は、H、ハロ、シアノ又はR S2a であり、ここで、R S2a は、C 3 −C 12 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S2a は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R 6a 、−SO 2 R 5a 、−SO 2 N(R 5a ) 2 、−NR 5a C(O)R 6a 、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 3a は、H、NR aa R ba 、OR aa 又はR S4a であり、ここで、R S4a は、
C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 12 シクロアルキル、フェニル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R aa 及びR ba のそれぞれは、独立に、H若しくはR S5a であるか、又はR aa 及びR ba は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R S5a は、C 1 −C 6 アルキル、フェニル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、R S4a 、R S5a 並びにR aa 及びR ba によって形成される前記ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、独立に、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシル、C 3 −C 12 シクロアルキル、フェニル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、又は代わりに;
R 3a 並びにR 1a’ 、R 2a’ 、R 1a 、R 2a 及びR 11a の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている5員又は6員ヘテロアリールを形成し;又は
R 3a は、オキソであり、及び
は、単結合であり;
各R 4a は、独立に、−Q 3a −T 3a であり、ここで、各Q 3a は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及び各T 3a は、独立に、H、ハロ、シアノ、OR 7a 、OR 8a 、C(O)R 8a 、NR 7a R 8a 、C(O)NR 7a R 8a 、NR 7a C(O)R 8a 、C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、前記C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1 −C 6 ハロアルキル、−SO 2 R 5a 、C 1 −C 6 アルコキシル又はNR 5a R 6a の1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 5a 、R 6a 及びR 7a のそれぞれは、独立に、H又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであり;
R 8a は、−Q 4a −T 4a であり、ここで、Q 4a は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4a は、H、ハロ又はR S3a であり、ここで、R S3a は、C 3 −C 12 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S3a は、1つ又は複数の−Q 5a −T 5a で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 5a は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 5a は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 12 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR ca 、C(O)R ca 、NR ca R da 、C(O)NR ca R da 、S(O) 2 R ca 並びにNR ca C(O)R da からなる群から選択され、R ca 及びR da のそれぞれは、独立に、H又は1つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5a −T 5a は、オキソであり;及び
nは1、2、3又は4である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1に記載の方法。
(項目68)
前記EHMT2阻害剤は、式(I’’)、(II’’)又は(III’’):
(式中、
X 1b は、N又はCR 2b であり;
X 2b は、N又はCR 3b であり;
X 3b は、N又はCR 4b であり;
X 4b は、N又はCR 5b であり;
X 5b 、X 6b 及びX 7b のそれぞれは、独立に、N又はCHであり;
Bは、C 6 −C 10 アリール又は5〜10員ヘテロアリールであり;
R 1b は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2b 、R 3b 、R 4b 及びR 5b のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、OH、NR ab R bb 、C(O)NR ab R bb 、NR ab C(O)R bb 、C(O)OR ab 、OC(O)R ab 、OC(O)NR ab R bb 、NR ab C(O)OR bb 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルコキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR ab 又はNR ab R bb の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R ab 及びR bb のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 6b は、−Q 1b −T 1b であり、ここで、Q 1b は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1b は、H、ハロ、シアノ又はR S1b であり、ここで、R S1b は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1b は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R cb 、−C(O)OR cb 、−SO 2 R cb 、−SO 2 N(R cb ) 2 、−NR cb C(O)R db 、−C(O)NR cb R db 、−NR cb C(O)OR db 、−OC(O)NR cb R db 、NR cb R db 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R cb 及びR db のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 7b は、−Q 2b −T 2b であり、ここで、Q 2b は、結合、C(O)NR eb 又はNR eb C(O)であり、R eb は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びT 2b は、5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 3b は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 3b は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR fb 、C(O)R fb 、C(O)OR fb 、OC(O)R fb 、S(O) 2 R fb 、NR fb R gb 、OC(O)NR fb R gb 、NR fb C(O)OR gb 、C(O)NR fb R gb 並びにNR fb C(O)R gb からなる群から選択され、R fb 及びR gb のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル又はC 1 −C 6 アルコキシで任意選択的に置換されているか;又は−Q 3b −T 3b は、オキソであり;
R 8b は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 9b は、−Q 4b −T 4b であり、ここで、Q 4b は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4b は、H、ハロ、OR hb 、NR hb R ib 、NR hb C(O)R ib 、C(O)NR hb R ib 、C(O)R hb 、C(O)OR hb 、NR hb C(O)OR ib 、OC(O)NR hb R ib 、S(O) 2 R hb 、S(O) 2 NR hb R ib 又はR S2b であり、ここで、R hb 及びR ib のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びR S2b は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2b は、1つ又は複数の−Q 5b −T 5b で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 5b は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 5b は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR jb 、C(O)R jb 、C(O)OR jb 、OC(O)R jb 、S(O) 2 R jb 、NR jb R kb 、OC(O)NR jb R kb 、NR jb C(O)OR kb 、C(O)NR jb R kb 並びにNR jb C(O)R kb からなる群から選択され、R jb 及びR kb のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5b −T 5b は、オキソであり;
R 10b は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル又はC 1 −C 6 アルコキシで任意選択的に置換されており;及び
R 11b 及びR 12b は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1に記載の方法。
(項目69)
前記EHMT2阻害剤は、式(I’’)のものである、項目1〜68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
X 1b 、X 2b 、X 3b 及びX 4b の少なくとも1つは、Nである、項目1〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
X 1b 及びX 3b は、Nである、項目1〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
X 1b 及びX 3b は、Nであり、X 2b は、CR 3b であり、且つX 4b は、CR 5b である、項目1〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
は、
である、項目1〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
は、
である、項目1〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
環Bは、フェニル又は6員ヘテロアリールである、項目1〜74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
は、
である、項目1〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
環Bは、フェニル又はピリジルである、項目1〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)又は(Id’’):
のものである、項目1〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
R 3b 及びR 5b の最大で1つは、Hではない、項目1〜78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
R 3b 及びR 5b の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜79のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
R 3b は、H又はハロである、項目1〜80のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記EHMT2阻害剤は、式(Ie’’)、(If’’)、(Ig’’)又は(Ih’’):
の化合物である、項目1〜81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
R 4b 及びR 5b の最大で1つは、Hではない、項目1〜82のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
R 4b 及びR 5b の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
R 4b は、H、C 1 −C 6 アルキル又はハロである、項目1〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記HMT2阻害剤は、式(Ii’’)、(Ij’’)、(Ik’’)又は(Il’’):
の化合物である、項目1〜85のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
R 2b 及びR 5b の最大で1つは、Hではない、項目1〜86のいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
R 2b 及びR 5b の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜87のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
R 2b は、H、C 1 −C 6 アルキル又はハロである、項目1〜88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
R 5b は、C 1 −C 6 アルキルである、項目1〜89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
前記EHMT2阻害剤は、式(II’’)のものである、項目1〜90のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
X 5b 、X 6b 及びX 7b のそれぞれは、CHである、項目1〜91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
X 5b 、X 6b 及びX 7b の少なくとも1つは、Nである、項目1〜92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
X 5b 、X 6b 及びX 7b の最大で1つは、Nである、項目1〜93のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
R 10b は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
R 10b は、炭素−炭素結合を介して式(II’’)の二環式基に結合されている、項目1〜95のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
R 10b は、炭素−窒素結合を介して式(II’’)の二環式基に結合されている、項目1〜96のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
前記化合物は、式(III’’)のものである、項目1〜97のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
R 11b 及びR 12b は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている、項目1〜98のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
R 11b 及びR 12b は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されているC 4 −C 8 シクロアルキルを形成する、項目1〜99のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
X 5b 及びX 6b のそれぞれは、CHである、項目1〜100のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
X 5b 及びX 6b のそれぞれは、Nである、項目1〜101のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
X 5b 及びX 6b の1つは、CHであり、及び他方は、CHである、項目1〜102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
R 6b は、−Q 1b −T 1b であり、ここで、Q 1b は、結合又はハロの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカーであり、及びT 1b は、H、ハロ、シアノ又はR S1b であり、ここで、R S1b は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1b は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、NR cb R db 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている、項目1〜103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
R 6b は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルである、項目1〜104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
R 6b は、非置換C 1 −C 6 アルキルである、項目1〜105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
R 7b は、−Q 2b −T 2b であり、ここで、Q 2b は、結合又はC(O)NR eb であり、及びT 2b は、5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されている、項目1〜106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
Q 2b は、結合である、項目1〜107のいずれか一項に記載の方法。
(項目109)
T 2b は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されている、項目1〜108のいずれか一項に記載の方法。
(項目110)
T 2b は、非芳香族環に縮合された5員若しくは6員アリール環又はヘテロアリール環を含む8〜12員二環式ヘテロシクロアルキルである、項目1〜109のいずれか一項に記載の方法。
(項目111)
T 2b は、非芳香族環に縮合された5員若しくは6員アリール環又はヘテロアリール環を含む8〜12員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員若しくは6員アリール環又はヘテロアリール環は、Q 2b に結合されている、項目1〜110のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
T 2b は、5〜10員ヘテロアリールである、項目1〜111のいずれか一項に記載の方法。
(項目113)
T 2b は、それぞれ1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されている、
及びそれらの互変異性体から選択され、ここで、X 8b は、NH、O又はSであり、X 9b 、X 10b 、X 11b 及びX 12b のそれぞれは、独立に、CH又はNであり、且つX 9b 、X 10b 、X 11b 及びX 12b の少なくとも1つは、Nであり、及び環Aは、C 5 −C 8 シクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜8員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜112のいずれか一項に記載の方法。
(項目114)
T 2b は、それぞれ1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されている、
及びそれらの互変異性体から選択される、項目1〜113のいずれか一項に記載の方法。
(項目115)
各Q 3b は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 3b は、独立に、H、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、OR fb 、C(O)R fb 、C(O)OR fb 、NR fb R gb 、C(O)NR fb R gb 及びNR fb C(O)R gb からなる群から選択され、ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1 −C 6 アルキル又はC 1 −C 6 アルコキシで任意選択的に置換されている、項目1〜114のいずれか一項に記載の方法。
(項目116)
R 8b 及びR 9b の少なくとも1つは、Hである、項目1〜115のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
R 8b 及びR 9b のそれぞれは、Hである、項目1〜116のいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
R 8b は、Hである、項目1〜117のいずれか一項に記載の方法。
(項目119)
R 9b は、−Q 4b −T 4b であり、ここで、Q 4b は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカーであり、及びT 4b は、H、ハロ、OR hb 、NR hb R ib 、NR hb C(O)R ib 、C(O)NR hb R ib 、C(O)R hb 、C(O)OR hb 又はR S2b であり、ここで、R S2b は、C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、及びR S2b は、1つ又は複数の−Q 5b −T 5b で任意選択的に置換されている、項目1〜118のいずれか一項に記載の方法。
(項目120)
各Q 5b は、独立に、結合又はC 1 −C 3 アルキレンリンカーである、項目1〜119のいずれか一項に記載の方法。
(項目121)
各T 5b は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、OR jb 、C(O)R jb 、C(O)OR jb 、NR jb R kb 、C(O)NR jb R kb 及びNR jb C(O)R kb からなる群から選択される、項目1〜120のいずれか一項に記載の方法。
(項目122)
R 9b は、C 1 −C 3 アルキルである、項目1〜121のいずれか一項に記載の方法。
(項目123)
前記EHMT2阻害剤は、式(I’’’)、(II’’’)又は(III’’’):
(式中、
X 1c は、N又はCR 2c であり;
X 2c は、N又はCR 3c であり;
X 3c は、N又はCR 4c であり;
X 4c は、N又はCR 5c であり;
X 5c 、X 6c 及びX 7c のそれぞれは、独立に、N又はCHであり;
X 8c は、NR 13c 又はCR 11c R 12c であり;
R 1c は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2c 、R 3c 、R 4c 及びR 5c のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、OH、NR ac R bc 、C(O)NR ac R bc 、NR ac C(O)R bc 、C(O)OR ac 、OC(O)R ac 、OC(O)NR ac R bc 、NR ac C(O)OR bc 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルコキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR ac 又はNR ac R bc の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R ac 及びR bc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 6c は、−Q 1c −T 1c であり、ここで、Q 1c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1c は、H、ハロ、シアノ又はR S1c であり、ここで、R S1c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1c は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R cc 、−C(O)OR cc 、−SO 2 R cc 、−SO 2 N(R cc ) 2 、−NR cc C(O)R dc 、−C(O)NR cc R dc 、−NR cc C(O)OR dc 、−OC(O)NR cc R dc 、NR cc R dc 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R cc 及びR dc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 7c は、−Q 2c −T 2c であり、ここで、Q 2c は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2c は、H、ハロ、シアノ、OR ec 、OR fc 、C(O)R fc 、NR ec R fc 、C(O)NR ec R fc 、NR ec C(O)R fc 、C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3c −T 3C で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 3c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 3c は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR ec 、OR fc 、C(O)R fc 、C(O)OR fc 、OC(O)R fc 、S(O) 2 R fc 、NR fc R gc 、OC(O)NR fc R gc 、NR fc C(O)OR gc 、C(O)NR fc R gc 並びにNR fc C(O)R gc からなる群から選択されるか;又は−Q 3c −T 3c は、オキソであり;
各R ec は、独立に、H又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであり;
R fc 及びR gc のそれぞれは、独立に、−Q 6c −T 6 であり、ここで、Q 6c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR m1c 、NR m1c R m2c 、NR m1c C(O)R m2c 、C(O)NR m1c R m2c 、C(O)R m1c 、C(O)OR m1c 、NR m1c C(O)OR m2c 、OC(O)NR m1c R m2c 、S(O) 2 R m1c 、S(O) 2 NR m1c R m2c 又はR S3c であり、ここで、R m1c 及びR m2c のそれぞれは、独立に、H、C 1 −C 6 アルキル又は(C 1 −C 6 アルキル)−R S3c であり、及びR S3c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S3c は、1つ又は複数の−Q 7c −T 7c で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 7c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 7c は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR n1c 、C(O)R n1c 、C(O)OR n1c 、OC(O)R n1c 、S(O) 2 R n1c 、NR n1c R n2c 、OC(O)NR n1c R n2c 、NR n1c C(O)OR n2c 、C(O)NR n1c R n2c 並びにNR n1c C(O)R n2c からなる群から選択され、R n1c 及びR n2c のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 7c −T 7c は、オキソであり;
R 8c は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 9c は、−Q 4c −T 4c であり、ここで、Q 4c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4c は、H、ハロ、OR hc 、NR hc R ic 、NR hc C(O)R ic 、C(O)NR hc R ic 、C(O)R hc 、C(O)OR hc 、NR hc C(O)OR ic 、OC(O)NR hc R ic 、S(O) 2 R hc 、S(O) 2 NR hc R ic 又はR S2c であり、ここで、R hc 及びR ic のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びR S2c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2c は、1つ又は複数の−Q 5c −T 5c で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 5c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 5 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR jc 、C(O)R jc 、C(O)OR jc 、OC(O)R jc 、S(O) 2 R jc 、NR jc R kc 、OC(O)NR jc R kc 、NR jc C(O)OR kc 、C(O)NR jc R kc 並びにNR jc C(O)R kc からなる群から選択され、R jc 及びR kc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5c −T 5c は、オキソであり;
R 10c は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル及び4〜12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 1 −C 6 アルコキシ、C(O)NR jc R kc 又はNR jc C(O)R kc で任意選択的に置換されており;
R 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 13c は、H、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R 14c 及びR 15c のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルケニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 3 −C 8 シクロアルキル又は−OR 6c である)
の化合物、その互変異性体並びに前記化合物及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1に記載の方法。
(項目124)
X 1c は、N又はCR 2c であり;
X 2c は、N又はCR 3c であり;
X 3c は、N又はCR 4c であり;
X 4c は、N又はCR 5c であり;
X 5c 、X 6c 及びX 7c のそれぞれは、独立に、N又はCHであり;
X 8c は、NR 13c 又はCR 11c R 12c であり;
R 1c は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2c 、R 3c 、R 4c 及びR 5c のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、OH、NR ac R bc 、C(O)NR ac R bc 、NR ac C(O)R bc 、C(O)OR ac 、OC(O)R ac 、OC(O)NR ac R bc 、NR ac C(O)OR bc 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルコキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR ac 又はNR ac R bc の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R ac 及びR bc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 6c は、−Q 1c −T 1c であり、ここで、Q 1c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1c は、H、ハロ、シアノ又はR S1c であり、ここで、R S1c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1c は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R cc 、−C(O)OR cc 、−SO 2 R cc 、−SO 2 N(R cc ) 2 、−NR cc C(O)R dc 、−C(O)NR cc R dc 、−NR cc C(O)OR dc 、−OC(O)NR cc R dc 、NR cc R dc 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R cc 及びR dc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 7c は、−Q 2c −T 2c であり、ここで、Q 2c は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2c は、H、ハロ、シアノ、OR ec 、OR fc 、C(O)R fc 、NR ec R fc 、C(O)NR ec R fc 、NR ec C(O)R fc 、C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3c −T 3C で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 3c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 3c は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR ec 、OR fc 、C(O)R fc 、C(O)OR fc 、OC(O)R fc 、S(O) 2 R fc 、NR fc R gc 、OC(O)NR fc R gc 、NR fc C(O)OR gc 、C(O)NR fc R gc 並びにNR fc C(O)R gc からなる群から選択されるか;又は−Q 3c −T 3c は、オキソであり;
各R ec は、独立に、H又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであり;
R fc 及びR gc のそれぞれは、独立に、−Q 6c −T 6c であり、ここで、Q 6c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6c は、H、ハロ、OR m1c 、NR m1c R m2c 、NR m1c C(O)R m2c 、C(O)NR m1c R m2c 、C(O)R m1c 、C(O)OR m1c 、NR m1c C(O)OR m2c 、OC(O)NR m1c R m2c 、S(O) 2 R m1c 、S(O) 2 NR m1c R m2c 又はR S3c であり、ここで、R m1c 及びR m2c のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びR S3c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S3c は、1つ又は複数の−Q 7c −T 7c で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 7c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 7c は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR n1c 、C(O)R n1c 、C(O)OR n1c 、OC(O)R n1c 、S(O) 2 R n1c 、NR n1c R n2c 、OC(O)NR n1c R n2c 、NR n1c C(O)OR n2c 、C(O)NR n1c R n2c 並びにNR n1c C(O)R n2c からなる群から選択され、R n1c 及びR n2c のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 7c −T 7c は、オキソであり;
R 8c は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 9c は、−Q 4c −T 4c であり、ここで、Q 4c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4c は、H、ハロ、OR hc 、NR hc R ic 、NR hc C(O)R ic 、C(O)NR hc R ic 、C(O)R hc 、C(O)OR hc 、NR hc C(O)OR ic 、OC(O)NR hc R ic 、S(O) 2 R hc 、S(O) 2 NR hc R ic 又はR S2c であり、ここで、R hc 及びR ic のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びR S2c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2c は、1つ又は複数の−Q 5c −T 5c で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 5c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 5 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR jc 、C(O)R jc 、C(O)OR jc 、OC(O)R jc 、S(O) 2 R jc 、NR jc R kc 、OC(O)NR jc R kc 、NR jc C(O)OR kc 、C(O)NR jc R kc 並びにNR jc C(O)R kc からなる群から選択され、R jc 及びR kc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5c −T 5c は、オキソであり;
R 10c は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル及び4〜12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 1 −C 6 アルコキシ、C(O)NR jc R kc 又はNR jc C(O)R kc で任意選択的に置換されており;
R 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 13c は、H、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R 14c 及びR 15c のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルケニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 3 −C 8 シクロアルキル又は−OR 6c である、項目1〜123のいずれか一項に記載の方法。
(項目125)
式(IA’’’)又は(IIA’’’):
(式中、
R 8c は、C 1 −C 6 アルキルであり;
R 5c は、C 1 −C 6 アルキルであり;
R 11c 及びR 12c は、それぞれ独立に、C 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14c 及びR 15c は、それぞれ独立に、H、ハロゲン又はC 1 −C 6 アルコキシルであり;及び
R 7c は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のR 7cS で任意選択的に置換されており;各R 7cS は、独立に、オキソ、C 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、C 1 −C 6 アルキル又はNR 7cSa R 7cSb の1つ又は複数で任意選択的に置換されており;R 7cSa 及びR 7cSb は、それぞれ独立に、H若しくはC 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 7cSa 及びR 7cSb は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、C 3 −C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する)
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜124のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
R 8c は、C 1 −C 6 アルキルであり;
R 5c は、C 1 −C 6 アルキルであり;
R 11c 及びR 12c は、それぞれ独立に、C 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14c 及びR 15c は、それぞれ独立に、H、ハロゲン又はC 1 −C 6 アルコキシルであり;及び
R 7c は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のR 7cS で任意選択的に置換されており;各R 7cS は、独立に、C 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のNR 7cSa R 7cSb で任意選択的に置換されており;R 7cSa 及びR 7cSb は、それぞれ独立に、H若しくはC 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 7cSa 及びR 7cSb は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、C 3 −C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する、項目1〜125のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
R 8c は、メチルである、項目1〜126のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
R 5c は、i−プロピルである、項目1〜127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
R 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキルを形成する、項目1〜128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
R 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロブチルを形成する、項目1〜129のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
R 14c 及びR 15c の少なくとも1つは、ハロゲンである、項目1〜130のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
R 14c 及びR 15c の少なくとも1つは、Fである、項目1〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
R 14c 及びR 15c の少なくとも1つは、Clである、項目1〜132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
R 14c 及びR 15c の少なくとも1つは、メトキシである、項目1〜133のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
R 14c 及びR 15c の1つは、F又はClであり、及び他方は、メトキシである、項目1〜134のいずれか一項に記載の方法。
(項目136)
R 7c は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリールは、1つ又は複数のR 7cS で任意選択的に置換されている、項目1〜135のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
R 7c は、
であり、ここで、nは、0、1又は2である、項目1〜136のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
式(IAa’’’)又は(IIAa’’’):
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜137のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
式(IAb’’’)又は(IIAb’’’):
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜138のいずれか一項に記載の方法。
(項目140)
R 7c は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のR 7cS で任意選択的に置換されている、項目1〜139のいずれか一項に記載の方法。
(項目141)
少なくとも1つのR 7cS は、COOHである、項目1〜140のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
少なくとも1つのR 7cS は、オキソである、項目1〜141のいずれか一項に記載の方法。
(項目143)
少なくとも1つのR 7cS は、C 1 −C 6 ハロアルキルである、項目1〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
少なくとも1つのR 7cS は、CF 3 である、項目1〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
少なくとも1つのR 7cS は、オキソ又はNR 7cSa R 7cSb の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 ハロアルキルである、項目1〜144のいずれか一項に記載の方法。
(項目146)
少なくとも1つのR 7cS は、オキソ、C 1 −C 6 アルキル又はNR 7cSa R 7cSb の1つ又は複数で任意選択的に置換された4〜12員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜145のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
R 7c は、
である、項目1〜146のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
EHMT2阻害剤は、表1A〜1E、表2〜4、表4A及び表5のもの並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目1〜147のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6及びD7から選択される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩並びに前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜148のいずれか一項に記載の方法。
(項目150)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6及びD7から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩である、項目1〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目151)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6及びD7から選択される化合物である、項目1〜150のいずれか一項に記載の方法。
(項目152)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜151のいずれか一項に記載の方法。
(項目153)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75である、項目1〜152のいずれか一項に記載の方法。
(項目154)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号CA51又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜153のいずれか一項に記載の方法。
(項目155)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号CA51である、項目1〜154のいずれか一項に記載の方法。
(項目156)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号CA70又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜155のいずれか一項に記載の方法。
(項目157)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号CA70である、項目1〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目158)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D1R又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜157のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D1Rである、項目1〜158のいずれか一項に記載の方法。
(項目160)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D2又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜159のいずれか一項に記載の方法。
(項目161)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D2である、項目1〜160のいずれか一項に記載の方法。
(項目162)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D3又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D3である、項目1〜162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D4R又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜163のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D4Rである、項目1〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目166)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D5R又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜165のいずれか一項に記載の方法。
(項目167)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D5Rである、項目1〜166のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D6又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜167のいずれか一項に記載の方法。
(項目169)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D6である、項目1〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目170)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D7又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜169のいずれか一項に記載の方法。
(項目171)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D7である、項目1〜170のいずれか一項に記載の方法。
(項目172)
前記EHMT2阻害剤は、EHMT2の選択的阻害剤である、項目1〜171のいずれか一項に記載の方法。
(項目173)
前記EHMT2阻害剤の投与は、血液障害に関連する遺伝子を活性化又は不活性化する、項目1〜172のいずれか一項に記載の方法。
(項目174)
前記遺伝子は、6q24、7、11p15.5、14q32、15q11q13、15q11.2、20q13及び20からなる群から選択される染色体に位置する、項目1〜173のいずれか一項に記載の方法。
(項目175)
前記EHMT2阻害剤の投与は、リシン残基9のヒストン3のジメチル化(すなわちH3K9me2)を阻害する、項目1〜174のいずれか一項に記載の方法。
(項目176)
それを必要とする対象に治療有効量の1つ又は複数の追加の治療薬を投与するステップをさらに含む、項目1〜175のいずれか一項に記載の方法。
(項目177)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬とは、同時に、連続的に又は交互に投与される、項目1〜176のいずれか一項に記載の方法。
(項目178)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬とを同時に投与するステップを含む、項目1〜177のいずれか一項に記載の方法。
(項目179)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬とを同時に投与するステップを含む、項目1〜178のいずれか一項に記載の方法。
(項目180)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬とを交互に投与するステップを含む、項目1〜179のいずれか一項に記載の方法。
(項目181)
前記EHMT2阻害剤は、前記1つ又は複数の追加の治療薬を投与する前に投与される、項目1〜180のいずれか一項に記載の方法。
(項目182)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、前記EHMT2阻害剤を投与する前に投与される、項目1〜181のいずれか一項に記載の方法。
(項目183)
前記血液障害は、鎌状赤血球症(SCD)である、項目1〜182のいずれか一項に記載の方法。
(項目184)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、標準治療薬、血液障害の治療薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)阻害剤若しくはメチル化抑制剤、BCL11A阻害剤、KLF阻害剤、GATA阻害剤、c−MYB阻害剤、PRMT1阻害剤、PRMT5阻害剤、LSD阻害剤、P−セレクチン阻害剤、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ(AADC)若しくはDOPAデカルボキシラーゼ阻害剤、免疫調節薬、インターロイキン−1β阻害剤、細胞移植若しくは細胞集団移植、移植手術のための対象の前処置に関連する臨床的介入、標的遺伝子の発現を誘導するか、又は標的細胞内(例えば、血球内)に遺伝子産物の機能性コピーを供給し且つ/若しくは発現させるための遺伝子若しくはタンパク質又はこれらの任意の組み合わせを含む、項目1〜183のいずれか一項に記載の方法。
(項目185)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、6R−BH4(サプロプテリン二塩酸塩)、A−001(バレスプラジブナトリウム)、アバタセプト、アブリセンタン、アセタミノフェン、アセチルコリン、Aes−103(BAX−555、5−ヒドロキシメチル−2−フルフラル(5−HMF))、アルブテロール、アレムツズマブ、α−リポ酸、アセチル−L−カルニチン、アンブリセンタン、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、アピキサバン、アルギニン(例えば、酪酸アルギニン、塩酸アルギニン;連続又はローディング)、アスピリン、アトルバスタチン、アザシタジン、アジトロマイシン、ベンゼラジド、BG−45、BMD、BPX−501(リボジェンレクルーセル)、AP1903(リミドゥシド)、ブデソニド、ブスルファン、ブスルフェクス、酪酸塩、カナキヌマブ、クロトリマゾール、コデイン、コグメド、クリザンリズマブ、シクロホスファミド(CTX)、シクロスポリン、ダルテパリン、デシタビン、テトラヒドロウリジン、デフェラシロクス(ICL670)、デフェリプロン、デフェロキサミン(DFO)、デフィロチド、デスロラチジン、デスモプレシン、ジヒドロアルテミシニン−ピペラキン(DP)、ジフェンヒドラミン、DNMT阻害剤、ドコサヘキサエン酸、エリスロポエチン、ヒドロキシ尿素、エチノスタット、FBS0701、フェンタニルクエン酸塩、フェリプロキス、フルダラビン、ガバペンチン、GBT440、GCSF、遺伝子療法、GMI−1070、顆粒球コロニー刺激因子、GSK10248050A(Synflorix)、移植片対宿主病(GVHD)予防法、HDAC阻害剤、HDAC1/2阻害剤、HIDA、高用量ICA−17043、HQK−1001、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、メチル化抑制剤、ICL670、イラリス、静注用免疫グロブリン、IMR−687、ワクチン(例えば、不活性化インフルエンザA(H1N1)ウイルスワクチン)、INCB059872、シトルリン、硫酸マグネシウム、イソ酪酸アミド、ケタミン、LDV/SOF、LentiGlobin BB305、レベチラセタム、L−グルタミン、リドカイン、L−NMMA、ロサルタン、低用量ICA−17043、低用量ケタミン、LSD1阻害剤、マシテンタン、ピドロ酸マグネシウム、TR2/TR4アゴニスト、DRED(直接反復恒久赤血球)アゴニスト、BCL11阻害剤、c−MYB阻害剤、GATA1阻害剤、KLF阻害剤、メフロキン、アルテスネイト、メルファラン、メマンチン塩酸塩、メペリジン、メスナ(例えば、メスネックス)、メトホルミン、メサドン、メトトレキサート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル、モンテルカスト(例えば、ヒドロキシ尿素と併用して)、モルヒネ、MP4CO、MST−188(ベポロキサマー)、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、N−アセチルシステイン(NAC)、ナイアシン−ER、NiCord(臍帯幹細胞由来のエクスビボ増殖細胞移植体)、一酸化窒素(例えば、吸気による)、ニトログリセリン、NKTT120(NKT治療薬)、NO−CO(例えば、吸気及び呼気による)、ヌバイン(塩酸ナルブフィン)、NVX−508、オメガ−3脂肪酸、テトラヒドロウリジン、L−シトルリン、オキシプリノール、パルドリン、葉酸、パノビノスタット、PDE9i、ペニシリン、ペントスタチン、プレリキサホル、ポロキサマー188、ポマリドミド、プラスグレル、PRMT1阻害剤、PRMT5阻害剤、プログアニル、プロパノロール、PSI697、RAS阻害剤、r−ATG、組換えメチオニルヒト幹細胞因子、リオシグアト、リバロキサバン、リビパンセル、サングスタット、サンギネート、SC411、SCD−101、SCD−Omegatex、SelG1(クリザンリズマブ)、セブパリン、シクロス(ヒドロキシカルバミド)、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、重炭酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、SPD602(FBS0701、SSP−004184)、スルファドキシンピリメタミン、合成ジンクフィンガー転写活性化因子、タクロリムス、t−ブチルヒドロキノン、tDCSとPES、チオテパ、チモグロビン、チカグレロール、TLI、トレソルファン、トリタンリクス−HepB/Hib、未分画ヘパリン、ワクチン接種(例えば、ポリオ・セービン、プレベナー、Pneumo 23)、ベポロキサマー、ビタミンD3、ボリノスタット若しくはジロイトン又はそれらの任意の組み合わせを含む、項目1〜184のいずれか一項に記載の方法。
(項目186)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬の前記投与は、HbFの汎細胞誘導をもたらす、項目1〜185のいずれか一項に記載の方法。
(項目187)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HbF誘導剤を含む、項目1〜186のいずれか一項に記載の方法。
(項目188)
前記HbF誘導剤は、HbF汎細胞誘導剤ではない、項目1〜187のいずれか一項に記載の方法。
(項目189)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HbF汎細胞誘導剤を含む、項目1〜188のいずれか一項に記載の方法。
(項目190)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HbF汎細胞誘導剤を含まない、項目1〜189のいずれか一項に記載の方法。
(項目191)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ヒドロキシ尿素を含む、項目1〜190のいずれか一項に記載の方法。
(項目192)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、パン−HDAC阻害剤を含む、項目1〜191のいずれか一項に記載の方法。
(項目193)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、エンチノスタット、ボリノスタット又はパノビノスタットを含む、項目1〜192のいずれか一項に記載の方法。
(項目194)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HDAC阻害剤を含む、項目1〜193のいずれか一項に記載の方法。
(項目195)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HDAC1/2阻害剤を含む、項目1〜194のいずれか一項に記載の方法。
(項目196)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、アセチロンACY−957を含む、項目1〜195のいずれか一項に記載の方法。
(項目197)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HDAC3阻害剤を含む、項目1〜196のいずれか一項に記載の方法。
(項目198)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、アセチロンBG−45を含む、項目1〜197のいずれか一項に記載の方法。
(項目199)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、DMNT1阻害剤を含む、項目1〜198のいずれか一項に記載の方法。
(項目200)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、デシタビンを含む、項目1〜199のいずれか一項に記載の方法。
(項目201)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、デカボキシラーゼ阻害剤を含む、項目1〜200のいずれか一項に記載の方法。
(項目202)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ベンゼラジドを含む、項目1〜201のいずれか一項に記載の方法。
(項目203)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、免疫調節薬を含む、項目1〜202のいずれか一項に記載の方法。
(項目204)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ポマリドミドを含む、項目1〜203のいずれか一項に記載の方法。
(項目205)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、FOXO−3誘導剤を含む、項目1〜204のいずれか一項に記載の方法。
(項目206)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、メトホルミンを含む、項目1〜205のいずれか一項に記載の方法。
(項目207)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ホスホジエステラーゼ9阻害剤を含む、項目1〜206のいずれか一項に記載の方法。
(項目208)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、PDE9を含む、項目1〜207のいずれか一項に記載の方法。
(項目209)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ヒドロキシ尿素を含む、項目1〜208のいずれか一項に記載の方法。
(項目210)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、L−グルタミンである、項目1〜209のいずれか一項に記載の方法。
(項目211)
血液障害を予防又は処置するための、項目1〜210のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤。
(項目212)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、血液障害を予防又は処置するための、項目1〜211のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤。
(項目213)
血液障害を予防又は処置するための1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される、項目1〜212のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤。
(項目214)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、血液障害を予防又は処置するための1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される、項目1〜213のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤。
(項目215)
血液障害を予防又は処置するための医薬品の製造における、項目1〜214のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤の使用。
(項目216)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、血液障害を予防又は処置するための医薬品の製造における、項目1〜215のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤の使用。
(項目217)
血液障害を予防又は処置するための1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される医薬品の製造における、項目1〜216のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤の使用。
(項目218)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、血液障害を予防又は処置するための1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される医薬品の製造における、項目1〜217のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤の使用。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
血液障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のEHMT2阻害剤を投与するステップを含む方法。
(項目2)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記EHMT2阻害剤は、式(I):
(式中、
環Aは、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり;
X 1 は、原子価が許す限り、N、CR 2 又はNR 2 ’であり;
X 2 は、原子価が許す限り、N、CR 3 又はNR 3 ’であり;
X 3 は、原子価が許す限り、N、CR 4 又はNR 4 ’であり;
X 4 は、N若しくはCR 5 であるか、又はX 4 は、環Aが、少なくとも1つのN原子を含む5員ヘテロアリールであるように不在であり;
X 5 は、原子価が許す限り、C又はNであり;
Bは、不在であるか、又はC 6 −C 10 アリール、C 3 −C 10 シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール並びにN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり;
Bが存在する場合、Tは、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであるか;又はBが不在である場合、Tは、Hであり、及びnは、0であるか;又はBが不在である場合、Tは、(R 7 ) n で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであるか;又はBが不在である場合、T及びR 1 は、それらが結合されている原子と一緒に、それぞれ(R 7 ) n で任意選択的に置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールを任意選択的に形成し;
R 1 は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2 、R 3 及びR 4 のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され、ここで、C 1 −C 6 アルコキシル及びC 1 −C 6 アルキルは、ハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立に、H若しくはC 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 3 は、−Q 1 −T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ、NR 8 R 9 、C(O)NR 8 R 9 、OR 8 、OR 9 又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R 9 、−SO 2 R 8 、−SO 2 N(R 8 ) 2 、−NR 8 C(O)R 9 、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されているか;又は環Aが、少なくとも1つのN原子を含む5員ヘテロアリールである場合、R 4 は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むスピロ縮合4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;
R 2 ’、R 3 ’及びR 4 ’のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 3 アルキルであり;
R 5 は、H、F、Br、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C 3 −C 8 シクロアルキル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル、ハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル並びに4〜12員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキニルからなる群から選択され;ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C(O)R a 、OR a 、NR a R b 、4〜7員ヘテロシクロアルキル、−C 1 −C 6 アルキレン−4〜7員ヘテロシクロアルキル又はハロ、OR a 若しくはNR a R b の1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 4 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;又は
R 5 及びR 3 若しくはR 4 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 5 及びR 3 ’若しくはR 4 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成されるフェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又複数で任意選択的に置換されており;
R 6 は、X 5 がNであり、及び環Aが6員ヘテロアリールである場合に不在であるか;又はR 6 は、−Q 1 −T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ、NR 8 R 9 、C(O)NR 8 R 9 、C(O)R 9 、OR 8 、OR 9 又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R 9 、−SO 2 R 8 、−SO 2 N(R 8 ) 2 、−NR 8 C(O)R 9 、NR 8 R 9 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;及びR 6 は、NR 8 C(O)NR 12 R 13 ではなく;又は
R 6 及びR 2 若しくはR 3 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 6 及びR 2 ’若しくはR 3 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成される前記フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル、オキソ(=O)、C 1 −C 3 アルコキシル又は−Q 1 −T 1 の1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
各R 7 は、独立に、オキソ(=O)又は−Q 2 −T 2 であり、ここで、各Q 2 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及び各T 2 は、独立に、H、ハロ、シアノ、OR 10 、OR 11 、C(O)R 11 、NR 10 R 11 、C(O)NR 10 R 11 、NR 10 C(O)R 11 、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、NR x R y で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、N(R 8 ) 2 、シアノ、C 1 −C 6 ハロアルキル、−SO 2 R 8 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、R x 及びR y のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;及びR 7 は、H又はC(O)OR g ではなく;
各R 8 は、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
各R 9 は、独立に、−Q 3 −T 3 であり、ここで、Q 3 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 3 は、H、ハロ、OR 12 、OR 13 、NR 12 R 13 、NR 12 C(O)R 13 、C(O)NR 12 R 13 、C(O)R 13 、S(O) 2 R 13 、S(O) 2 NR 12 R 13 又はR S2 であり、ここで、R S2 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の−Q 4 −T 4 で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 4 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 4 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR C 、C(O)R C 、S(O) 2 R c 、NR c R d 、C(O)NR c R d 並びにNR c C(O)R d からなる群から選択され、R c 及びR d のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 4 −T 4 は、オキソであり;又は
R 8 及びR 9 は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、1つ又は複数の−Q 5 −T 5 で任意選択的に置換されている、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Q 5 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 5 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR e 、C(O)R e 、S(O) 2 R e 、S(O) 2 NR e R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 並びにNR e C(O)R f からなる群から選択され、R e 及びR f のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5 −T 5 は、オキソであり;
R 10 は、H及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;
R 11 は、−Q 6 −T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR g 、NR g R h 、NR g C(O)R h 、C(O)NR g R h 、C(O)R g 、S(O) 2 R g 又はR S3 であり、ここで、R g 及びR h のそれぞれは、独立に、H、フェニル、C 3 −C 8 シクロアルキル又はC 3 −C 8 シクロアルキルで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであるか、又はR g 及びR h は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、及びR S3 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の−Q 7 −T 7 で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 7 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 7 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR j 、C(O)R j 、NR j R k 、C(O)NR j R k 、S(O) 2 R j 並びにNR j C(O)R k からなる群から選択され、R J 及びR k のそれぞれは、独立に、H又は1つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 7 −T 7 は、オキソであり;又は
R 10 及びR 11 は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されている、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R 12 は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 13 は、それぞれ1つ又は複数の−Q 8 −T 8 で任意選択的に置換されているC 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各Q 8 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 8 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル並びに5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は−Q 8 −T 8 は、オキソであり;及び
nは、0、1、2、3又は4である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩であり、ただし、前記式(I)の化合物は、
2−シクロヘキシル−6−メトキシ−N−[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]−7−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]−4−キナゾリンアミン;
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−アミン;
2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−アミン;又は
2−(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−アミン
ではない、項目1又は2に記載の方法。
(項目4)
(1)前記EHMT2阻害剤は、
4−(((2−((1−アセチルインドリン−6−イル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−N 4 −(4−フルオロフェニル)−N 2 −(4−メトキシ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N 2 −(4−メトキシ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−N 4 −(5−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
4−((2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ)−2−((3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
N−(ナフタレン−2−イル)−2−(ピペリジン−1−イルメトキシ)ピリミジン−4−アミン;
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピリミジン−4−アミン;
N−(((4−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド;
N−(2−((2−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド;及び
2−(ヘキサヒドロ−4−メチル−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−6,7−ジメトキシ−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−4−キナゾリンアミン
からなる群から選択される化合物ではなく;
(2)Tが結合であり、Bが置換フェニルであり、及びR 6 がNR 8 R 9 であり、ここで、R 9 が−Q 3 −R S2 であり、及びR S2 が、任意選択的に置換された4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールである場合、Bは、(i)−Q 2 −OR 11 (ここで、R 11 は、−Q 6 −R S3 であり、及びQ 6 は、任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーである)及び(ii)−Q 2 −NR 10 R 11 (ここで、R 11 は、−Q 6 −R S3 である)から選択される少なくとも1つの置換基で任意選択的に置換されており;
(3)Tが結合であり、及びBが、任意選択的に置換されたフェニルである場合、R 6 は、OR 9 又はNR 8 R 9 ではなく、ここで、R 9 は、任意選択的に置換されたナフチルであり;
(4)Tが結合であり、及びBが、任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、インダニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである場合、R 6 は、NR 8 R 9 ではなく、ここで、R 9 は、任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、インダニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルであり;
(5)Tが結合であり、及びBが、任意選択的に置換されたフェニル又はチアゾリルである場合、R 6 は、任意選択的に置換されたイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル又はNR 8 R 9 ではなく、ここで、R 9 は、任意選択的に置換されたイミダゾリル又は6〜10員へテロアリールであり;又は
(6)TがC 1 −C 6 アルキレンリンカーであり、及びBが不在であるか、又は任意選択的に置換されたC 6 −C 10 アリール若しくは4〜12員ヘテロシクロアルキルである場合又はTが結合であり、及びBが、任意選択的に置換されたC 3 −C 10 シクロアルキル若しくは4〜12員ヘテロシクロアルキルである場合、R 6 は、NR 8 C(O)R 13 ではなく;
(7)X 1 及びX 3 がNであり、X 2 がCR 3 であり、X 4 がCR 5 であり、X 5 がCであり、R 5 が、1つ又は複数のC 1 −C 6 アルキルで任意選択的に置換された4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、且つR 6 及びR 3 が、それらが結合されている原子と一緒に、任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で置換されているフェニルを形成する場合、Bは、不在、C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 10 シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、又は
(8)X 2 及びX 3 がNであり、X 1 がCR 2 であり、X 4 がCR 5 であり、X 5 がCであり、R 5 がC 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが1つ又は複数のC 1 −C 6 アルキルで任意選択的に置換されており、且つR 6 及びR 2 が、それらが結合されている原子と一緒に、任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で置換されているフェニルを形成する場合、Bは、不在、C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 10 シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールである、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記環Aは、6員ヘテロアリールであり、X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 の少なくとも1つは、Nであり、且つX 5 は、Cである、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記環Aは、6員ヘテロアリールであり、X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 の2つは、Nであり、且つX 5 は、Cである、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
R 6 及びR 2 若しくはR 3 の1つは、それらが結合されている前記環Aと一緒に、6,5−縮合二環式ヘテロアリールを形成するか;又はR 6 及びR 2 ’若しくはR 3 ’の1つは、それらが結合されている前記環Aと一緒に、6,5−縮合二環式ヘテロアリールを形成する、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
R 6 、R 2 、R 3 及びR 4 の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
R 2 ’、R 3 ’及びR 4 ’の1つ又は複数が存在する場合、R 6 、R 2 ’、R 3 ’及びR 4 ’の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記EHMT2阻害剤は、式(II):
(式中、
環Bは、フェニル又はピリジルであり、
X 1 及びX 2 の1つ又は両方は、Nである一方、X 3 は、CR 4 であり、及びX 4 は、CR 5 であるか、又はX 1 及びX 3 の1つ又は両方は、Nである一方、X 2 は、CR 3 であり、X 4 は、CR 5 であり;及び
nは、1、2又は3である)
の化合物である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記EHMT2阻害剤は、式(IIa1)、(IIa2)、(IIa3)、(IIa4)又は(IIa5):
の化合物である、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
R 3 及びR 5 の最大で1つは、Hではない、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記EHMT2阻害剤は、式(IIb1)、(IIb2)、(IIb3)、(IIb4)又は(IIb5):
の化合物である、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
R 3 、R 4 及びR 5 の最大で1つは、Hではない、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記EHMT2阻害剤は、式(IIc1)、(IIc2)、(IIc3)、(IIc4)又は(IIc5):
の化合物である、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
R 4 及びR 5 の最大で1つは、Hではない、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記EHMT2阻害剤は、式(IId1)、(IId2)、(IId3)、(IId4)又は(IId5):
の化合物である、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
R 2 、R 4 及びR 5 の最大で1つは、Hではない、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記環Aは、5員ヘテロアリールである、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記EHMT2阻害剤は、式(III):
(式中、
環Bは、フェニル又はピリジルであり、
X 2 及びX 3 の少なくとも1つは、Nであり;及び
nは、1又は2である)
の化合物である、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記EHMT2阻害剤は、式(IIIa):
の化合物である、項目1〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
R 4 ’及びR 2 の最大で1つは、Hではない、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記任意選択的に置換された6,5−縮合二環式ヘテロアリールは、1〜4個のN原子を含む、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
Tは、結合であり、及び環Bは、フェニル又はピリジルである、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
nは、1又は2である、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記EHMT2阻害剤は、式(IV):
(式中、
環Bは、C 3 −C 6 シクロアルキルであり;
R 20 、R 21 、R 22 及びR 23 のそれぞれは、独立に、H、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルであり;及び
nは、1又は2である)
の化合物である、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
環Bは、シクロヘキシルである、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
R 1 は、H又はCH 3 である、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
nは、1又は2であり、及びR 7 の少なくとも1つは、−Q 2 −OR 11 であり、ここで、R 11 は、−Q 6 −R S3 であり、及びQ 6 は、任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーである、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
nは、1又は2であり、及びR 7 の少なくとも1つは、−Q 2 −NR 10 R 11 であり、ここで、R 11 は、−Q 6 −R S3 である、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
Q 6 は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びR S3 は、1つ又は複数の−Q 7 −T 7 で任意選択的に置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
Q 6 は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びR S3 は、1つ又は複数の−Q 7 −T 7 で任意選択的に置換されたC 3 −C 6 シクロアルキルである、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
各Q 7 は、独立に、結合又はC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 7 は、独立に、H、ハロ、C 1 −C 6 アルキル又はフェニルである、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
Q 2 は、結合又はC 1 −C 4 アルキレンリンカー、C 2 −C 4 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 4 アルキニレンリンカーである、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
R 7 の少なくとも1つは、
である、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
nは、2であり、及び前記化合物は、ハロ及びメトキシから選択される別のR 7 をさらに含む、項目1〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
環Bは、フェニル、ピリジル及びシクロヘキシルから選択され、及び前記ハロ又はメトキシは、NR 1 に対してパラ位にある、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
R 6 は、NR 8 R 9 である、項目1〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
R 9 は、−Q 3 −T 3 であり、ここで、T 3 は、OR 12 、NR 12 C(O)R 13 、C(O)R 13 、C(O)NR 12 R 13 、S(O) 2 NR 12 R 13 又はR S2 である、項目1〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
Q 3 は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーである、項目1〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
R S2 は、C 3 −C 6 シクロアルキル、フェニル、4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の−Q 4 −T 4 で任意選択的に置換されている、項目1〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
各Q 4 は、独立に、結合又はヒドロキシル及びハロの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 4 は、独立に、H、ハロ、C 1 −C 6 アルキル又はフェニルであるか;又は−Q 4 −T 4 は、オキソである、項目1〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
R 6 又はNR 8 R 9 は、
からなる群から選択される、項目1〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
Bは、不在であり、及びTは、非置換C 1 −C 6 アルキルであるか、又はTは、少なくとも1つのR 7 で置換されたC 1 −C 6 アルキルである、項目1〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
Bは、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、及びTは、非置換C 1 −C 6 アルキルである、項目1〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記EHMT2阻害剤は、式(V):
(式中、
環Bは、不在であるか、又はC 3 −C 6 シクロアルキルであり;
X 3 は、N又はCR 4 であり、ここで、R 4 は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 1 は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;又は
Bが不在である場合、T及びR 1 は、それらが結合されている原子と一緒に、それぞれ(R 7 ) n で任意選択的に置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールを任意選択的に形成するか;又はBが不在である場合、Tは、Hであり、及びnは、0であり;
各R 7 は、独立に、オキソ(=O)又は−Q 2 −T 2 であり、ここで、各Q 2 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及び各T 2 は、独立に、H、ハロ、OR 10 、OR 11 、C(O)R 11 、NR 10 R 11 、C(O)NR 10 R 11 、NR 10 C(O)R 11 、C 3 −C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、NR x R y で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、N(R 8 ) 2 、シアノ、C 1 −C 6 ハロアルキル、−SO 2 R 8 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、R x 及びR y のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;及びR 7 は、H又はC(O)OR g ではなく;
R 5 は、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル並びにN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル及び4〜12員ヘテロシクロアルキルは、4〜7員ヘテロシクロアルキル、−C 1 −C 6 アルキレン−4〜7員ヘテロシクロアルキル、−C(O)C 1 −C 6 アルキル又はハロ若しくはOR a の1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 9 は、−Q 3 −T 3 であり、ここで、Q 3 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 3 は、1つ又は複数の−Q 4 −T 4 で任意選択的に置換されている、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Q 4 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 4 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員へテロアリール、OR c 、C(O)R c 、S(O) 2 R c 、NR c R d 、C(O)NR c R d 並びにNR c C(O)R d からなる群から選択され、R c 及びR d のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 4 −T 4 は、オキソであり;及び
nは、0、1又は2である)
の化合物である、項目1〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記EHMT2阻害剤は、式(VI):
(式中、
R 5 及びR 6 は、独立に、C 1 −C 6 アルキル及びNR 8 R 9 からなる群から選択されるか、又はR 6 及びR 3 は、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成する)
の化合物である、項目1〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
R 6 は、メチルである、項目1〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記EHMT2阻害剤は、式(VII):
(式中、mは、1又は2であり、及びnは、0、1又は2である)
の化合物である、項目1〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
X 1 及びX 3 の両方は、Nである一方、X 2 は、CR 3 であり、及びX 4 は、CR 5 である、項目1〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記EHMT2阻害剤は、式(VIIIa):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
R 2 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;
R 3 及びR 4 のそれぞれは、Hであり;及び
R 5 は、独立に、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びハロ又はOR a の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;又は
R 5 及びR 3 若しくはR 4 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 5 及びR 3 ’若しくはR 4 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成される前記フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
ここで、R 2 又はR 5 の少なくとも1つは、Hではない)
の化合物である、項目1〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記EHMT2阻害剤は、式(VIIIb):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
R 2 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され、R 3 及びR 4 は、それぞれHであり;及び
R 5 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;又は
R 5 及びR 3 若しくはR 4 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 5 及びR 3 ’若しくはR 4 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成される前記フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
ここで、R 2 又はR 5 の少なくとも1つは、Hではない)
の化合物である、項目1〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記EHMT2阻害剤は、式(VIIIc):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
R 2 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され、R 3 及びR 4 のそれぞれは、Hであり;及び
R 5 は、H、C 3 −C 8 シクロアルキル及びC 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され;又は
R 5 及びR 3 若しくはR 4 の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR 5 及びR 3 ’若しくはR 4 ’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成される前記フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
ここで、R 2 又はR 5 の少なくとも1つは、Hではない)
の化合物である、項目1〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記EHMT2阻害剤は、(IX):
(式中、
X 6 は、N又はCHであり;
X 7 は、N又はCHであり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
R 4 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及びC 1 −C 6 Cアルキルからなる群から選択され、ここで、C 1 −C 6 アルコキシル及びC 1 −C 6 アルキルは、ハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
各R 9 は、独立に、−Q 3 −T 3 であり、ここで、Q 3 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 3 は、H、ハロ、OR 12 、OR 13 、NR 12 R 13 、NR 12 C(O)R 13 、C(O)NR 12 R 13 、C(O)R 13 、S(O) 2 R 13 、S(O) 2 NR 12 R 13 又はR S2 であり、ここで、R S2 は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の−Q 4 −T 4 で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 4 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 4 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR c 、C(O)R c 、S(O) 2 R c 、NR c R d 、C(O)NR c R d 並びにNR c C(O)R d からなる群から選択され、R c 及びR d のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 4 −T 4 は、オキソであり;又は
R 12 は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 13 は、それぞれ1つ又は複数の−Q 8 −T 8 で任意選択的に置換されているC 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各Q 8 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 8 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル並びに5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は−Q 8 −T 8 は、オキソであり;
R 15 は、C 1 −C 6 アルキル、NHR 17 、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、1つ又は複数の−Q 9 −T 9 で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 9 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 9 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル並びに5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は−Q 9 −T 9 は、オキソであり;
R 16 は、それぞれ1つ又は複数の−Q 10 −T 10 で任意選択的に置換されているC 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各Q 10 は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 10 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル並びに5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は−Q 10 −T 10 は、オキソであり;
R 17 は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;及び
vは、0、1又は2である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
各T 3 は、独立に、OR 12 又はOR 13 である、項目1〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
各Q 3 は、独立に、結合又はヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーである、項目1〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
R 15 は、C 1 −C 6 アルキル、NHR 17 又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
R 16 は、それぞれ1つ又は複数の−Q 10 −T 10 で任意選択的に置換されているC 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
各T 10 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル及び4〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、項目1〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
各Q 10 は、独立に、結合又はヒドロキシルで任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーである、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記EHMT2阻害剤は、式(X):
(式中、X 3 は、N又はCR 4 であり、ここで、R 4 は、H、ハロ及びシアノからなる群から選択される)
の化合物である、項目1〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記EHMT2阻害剤は、式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)又は(Xg):
の化合物である、項目1〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 の少なくとも1つは、Nである、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
X 2 及びX 3 は、CHであり、且つX 1 及びX 4 は、Nである、項目1〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
X 2 及びX 3 は、Nであり、X 1 は、CR 2 であり、且つX 4 は、CR 5 である、項目1〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
R 6 は、NR 8 R 9 であり、及びR 5 は、C 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 5 及びR 3 は、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成する、項目1〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記EHMT2阻害剤は、式(I’):
(式中、
X 1a は、
が単結合である場合、O、S、CR 1a R 11a 又はNR 1a’ であるか、又はX 1a は、
が二重結合である場合、Nであり;
X 2a は、
が二重結合である場合、N又はCR 2a であるか、又はX 2a は、
が単結合である場合、NR 2a’ であり;
X 3a は、N又はCであり;X 3a がNである場合、
は、二重結合であり、且つ
は、単結合であり、及びX 3a がCである場合、
は、単重結合であり、且つ
は、二重結合であり;
R 1a 、R 2a 及びR 11a のそれぞれは、独立に、−Q 1a −T 1a であり、ここで、各Q 1a は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及び各T 1a は、独立に、H、ハロ、シアノ、NR 5a R 6a 、C(O)NR 5a R 6a 、−OC(O)NR 5a R 6a 、C(O)OR 5a 、−OC(O)R 5a 、C(O)R 5a 、−NR 5a C(O)R 6a 、−NR 5a C(O)OR 6a 、OR 5a 又はR S1a であり、ここで、R S1a は、C 3 −C 12 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1a は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R 6a 、−SO 2 R 5a 、−SO 2 N(R 5a ) 2 、−NR 5a C(O)R 6a 、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;又は
R 1a 及びR 11a は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 1a’ 及びR 2a’ のそれぞれは、独立に、−Q 2a −T 2a であり、ここで、Q 2a は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2a は、H、ハロ、シアノ又はR S2a であり、ここで、R S2a は、C 3 −C 12 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S2a は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R 6a 、−SO 2 R 5a 、−SO 2 N(R 5a ) 2 、−NR 5a C(O)R 6a 、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 3a は、H、NR aa R ba 、OR aa 又はR S4a であり、ここで、R S4a は、
C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 12 シクロアルキル、フェニル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R aa 及びR ba のそれぞれは、独立に、H若しくはR S5a であるか、又はR aa 及びR ba は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R S5a は、C 1 −C 6 アルキル、フェニル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、R S4a 、R S5a 並びにR aa 及びR ba によって形成される前記ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、独立に、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシル、C 3 −C 12 シクロアルキル、フェニル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、又は代わりに;
R 3a 並びにR 1a’ 、R 2a’ 、R 1a 、R 2a 及びR 11a の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、ハロ、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシル又はC 1 −C 3 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている5員又は6員ヘテロアリールを形成し;又は
R 3a は、オキソであり、及び
は、単結合であり;
各R 4a は、独立に、−Q 3a −T 3a であり、ここで、各Q 3a は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及び各T 3a は、独立に、H、ハロ、シアノ、OR 7a 、OR 8a 、C(O)R 8a 、NR 7a R 8a 、C(O)NR 7a R 8a 、NR 7a C(O)R 8a 、C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、前記C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1 −C 6 ハロアルキル、−SO 2 R 5a 、C 1 −C 6 アルコキシル又はNR 5a R 6a の1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 5a 、R 6a 及びR 7a のそれぞれは、独立に、H又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであり;
R 8a は、−Q 4a −T 4a であり、ここで、Q 4a は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4a は、H、ハロ又はR S3a であり、ここで、R S3a は、C 3 −C 12 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S3a は、1つ又は複数の−Q 5a −T 5a で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 5a は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカー、C 2 −C 3 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 3 アルキニレンリンカーであり、及び各T 5a は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 12 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR ca 、C(O)R ca 、NR ca R da 、C(O)NR ca R da 、S(O) 2 R ca 並びにNR ca C(O)R da からなる群から選択され、R ca 及びR da のそれぞれは、独立に、H又は1つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5a −T 5a は、オキソであり;及び
nは1、2、3又は4である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1に記載の方法。
(項目68)
前記EHMT2阻害剤は、式(I’’)、(II’’)又は(III’’):
(式中、
X 1b は、N又はCR 2b であり;
X 2b は、N又はCR 3b であり;
X 3b は、N又はCR 4b であり;
X 4b は、N又はCR 5b であり;
X 5b 、X 6b 及びX 7b のそれぞれは、独立に、N又はCHであり;
Bは、C 6 −C 10 アリール又は5〜10員ヘテロアリールであり;
R 1b は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2b 、R 3b 、R 4b 及びR 5b のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、OH、NR ab R bb 、C(O)NR ab R bb 、NR ab C(O)R bb 、C(O)OR ab 、OC(O)R ab 、OC(O)NR ab R bb 、NR ab C(O)OR bb 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルコキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR ab 又はNR ab R bb の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R ab 及びR bb のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 6b は、−Q 1b −T 1b であり、ここで、Q 1b は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1b は、H、ハロ、シアノ又はR S1b であり、ここで、R S1b は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1b は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R cb 、−C(O)OR cb 、−SO 2 R cb 、−SO 2 N(R cb ) 2 、−NR cb C(O)R db 、−C(O)NR cb R db 、−NR cb C(O)OR db 、−OC(O)NR cb R db 、NR cb R db 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R cb 及びR db のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 7b は、−Q 2b −T 2b であり、ここで、Q 2b は、結合、C(O)NR eb 又はNR eb C(O)であり、R eb は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びT 2b は、5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 3b は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 3b は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR fb 、C(O)R fb 、C(O)OR fb 、OC(O)R fb 、S(O) 2 R fb 、NR fb R gb 、OC(O)NR fb R gb 、NR fb C(O)OR gb 、C(O)NR fb R gb 並びにNR fb C(O)R gb からなる群から選択され、R fb 及びR gb のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル又はC 1 −C 6 アルコキシで任意選択的に置換されているか;又は−Q 3b −T 3b は、オキソであり;
R 8b は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 9b は、−Q 4b −T 4b であり、ここで、Q 4b は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4b は、H、ハロ、OR hb 、NR hb R ib 、NR hb C(O)R ib 、C(O)NR hb R ib 、C(O)R hb 、C(O)OR hb 、NR hb C(O)OR ib 、OC(O)NR hb R ib 、S(O) 2 R hb 、S(O) 2 NR hb R ib 又はR S2b であり、ここで、R hb 及びR ib のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びR S2b は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2b は、1つ又は複数の−Q 5b −T 5b で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 5b は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 5b は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR jb 、C(O)R jb 、C(O)OR jb 、OC(O)R jb 、S(O) 2 R jb 、NR jb R kb 、OC(O)NR jb R kb 、NR jb C(O)OR kb 、C(O)NR jb R kb 並びにNR jb C(O)R kb からなる群から選択され、R jb 及びR kb のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5b −T 5b は、オキソであり;
R 10b は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル又はC 1 −C 6 アルコキシで任意選択的に置換されており;及び
R 11b 及びR 12b は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1に記載の方法。
(項目69)
前記EHMT2阻害剤は、式(I’’)のものである、項目1〜68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
X 1b 、X 2b 、X 3b 及びX 4b の少なくとも1つは、Nである、項目1〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
X 1b 及びX 3b は、Nである、項目1〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
X 1b 及びX 3b は、Nであり、X 2b は、CR 3b であり、且つX 4b は、CR 5b である、項目1〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
は、
である、項目1〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
は、
である、項目1〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
環Bは、フェニル又は6員ヘテロアリールである、項目1〜74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
は、
である、項目1〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
環Bは、フェニル又はピリジルである、項目1〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)又は(Id’’):
のものである、項目1〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
R 3b 及びR 5b の最大で1つは、Hではない、項目1〜78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
R 3b 及びR 5b の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜79のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
R 3b は、H又はハロである、項目1〜80のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記EHMT2阻害剤は、式(Ie’’)、(If’’)、(Ig’’)又は(Ih’’):
の化合物である、項目1〜81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
R 4b 及びR 5b の最大で1つは、Hではない、項目1〜82のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
R 4b 及びR 5b の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
R 4b は、H、C 1 −C 6 アルキル又はハロである、項目1〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記HMT2阻害剤は、式(Ii’’)、(Ij’’)、(Ik’’)又は(Il’’):
の化合物である、項目1〜85のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
R 2b 及びR 5b の最大で1つは、Hではない、項目1〜86のいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
R 2b 及びR 5b の少なくとも1つは、Hではない、項目1〜87のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
R 2b は、H、C 1 −C 6 アルキル又はハロである、項目1〜88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
R 5b は、C 1 −C 6 アルキルである、項目1〜89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
前記EHMT2阻害剤は、式(II’’)のものである、項目1〜90のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
X 5b 、X 6b 及びX 7b のそれぞれは、CHである、項目1〜91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
X 5b 、X 6b 及びX 7b の少なくとも1つは、Nである、項目1〜92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
X 5b 、X 6b 及びX 7b の最大で1つは、Nである、項目1〜93のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
R 10b は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
R 10b は、炭素−炭素結合を介して式(II’’)の二環式基に結合されている、項目1〜95のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
R 10b は、炭素−窒素結合を介して式(II’’)の二環式基に結合されている、項目1〜96のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
前記化合物は、式(III’’)のものである、項目1〜97のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
R 11b 及びR 12b は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている、項目1〜98のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
R 11b 及びR 12b は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されているC 4 −C 8 シクロアルキルを形成する、項目1〜99のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
X 5b 及びX 6b のそれぞれは、CHである、項目1〜100のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
X 5b 及びX 6b のそれぞれは、Nである、項目1〜101のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
X 5b 及びX 6b の1つは、CHであり、及び他方は、CHである、項目1〜102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
R 6b は、−Q 1b −T 1b であり、ここで、Q 1b は、結合又はハロの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカーであり、及びT 1b は、H、ハロ、シアノ又はR S1b であり、ここで、R S1b は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1b は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、NR cb R db 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている、項目1〜103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
R 6b は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルである、項目1〜104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
R 6b は、非置換C 1 −C 6 アルキルである、項目1〜105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
R 7b は、−Q 2b −T 2b であり、ここで、Q 2b は、結合又はC(O)NR eb であり、及びT 2b は、5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されている、項目1〜106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
Q 2b は、結合である、項目1〜107のいずれか一項に記載の方法。
(項目109)
T 2b は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されている、項目1〜108のいずれか一項に記載の方法。
(項目110)
T 2b は、非芳香族環に縮合された5員若しくは6員アリール環又はヘテロアリール環を含む8〜12員二環式ヘテロシクロアルキルである、項目1〜109のいずれか一項に記載の方法。
(項目111)
T 2b は、非芳香族環に縮合された5員若しくは6員アリール環又はヘテロアリール環を含む8〜12員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員若しくは6員アリール環又はヘテロアリール環は、Q 2b に結合されている、項目1〜110のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
T 2b は、5〜10員ヘテロアリールである、項目1〜111のいずれか一項に記載の方法。
(項目113)
T 2b は、それぞれ1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されている、
及びそれらの互変異性体から選択され、ここで、X 8b は、NH、O又はSであり、X 9b 、X 10b 、X 11b 及びX 12b のそれぞれは、独立に、CH又はNであり、且つX 9b 、X 10b 、X 11b 及びX 12b の少なくとも1つは、Nであり、及び環Aは、C 5 −C 8 シクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜8員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜112のいずれか一項に記載の方法。
(項目114)
T 2b は、それぞれ1つ又は複数の−Q 3b −T 3b で任意選択的に置換されている、
及びそれらの互変異性体から選択される、項目1〜113のいずれか一項に記載の方法。
(項目115)
各Q 3b は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 3b は、独立に、H、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、OR fb 、C(O)R fb 、C(O)OR fb 、NR fb R gb 、C(O)NR fb R gb 及びNR fb C(O)R gb からなる群から選択され、ここで、前記C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1 −C 6 アルキル又はC 1 −C 6 アルコキシで任意選択的に置換されている、項目1〜114のいずれか一項に記載の方法。
(項目116)
R 8b 及びR 9b の少なくとも1つは、Hである、項目1〜115のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
R 8b 及びR 9b のそれぞれは、Hである、項目1〜116のいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
R 8b は、Hである、項目1〜117のいずれか一項に記載の方法。
(項目119)
R 9b は、−Q 4b −T 4b であり、ここで、Q 4b は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカーであり、及びT 4b は、H、ハロ、OR hb 、NR hb R ib 、NR hb C(O)R ib 、C(O)NR hb R ib 、C(O)R hb 、C(O)OR hb 又はR S2b であり、ここで、R S2b は、C 3 −C 8 シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、及びR S2b は、1つ又は複数の−Q 5b −T 5b で任意選択的に置換されている、項目1〜118のいずれか一項に記載の方法。
(項目120)
各Q 5b は、独立に、結合又はC 1 −C 3 アルキレンリンカーである、項目1〜119のいずれか一項に記載の方法。
(項目121)
各T 5b は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、OR jb 、C(O)R jb 、C(O)OR jb 、NR jb R kb 、C(O)NR jb R kb 及びNR jb C(O)R kb からなる群から選択される、項目1〜120のいずれか一項に記載の方法。
(項目122)
R 9b は、C 1 −C 3 アルキルである、項目1〜121のいずれか一項に記載の方法。
(項目123)
前記EHMT2阻害剤は、式(I’’’)、(II’’’)又は(III’’’):
(式中、
X 1c は、N又はCR 2c であり;
X 2c は、N又はCR 3c であり;
X 3c は、N又はCR 4c であり;
X 4c は、N又はCR 5c であり;
X 5c 、X 6c 及びX 7c のそれぞれは、独立に、N又はCHであり;
X 8c は、NR 13c 又はCR 11c R 12c であり;
R 1c は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2c 、R 3c 、R 4c 及びR 5c のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、OH、NR ac R bc 、C(O)NR ac R bc 、NR ac C(O)R bc 、C(O)OR ac 、OC(O)R ac 、OC(O)NR ac R bc 、NR ac C(O)OR bc 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルコキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR ac 又はNR ac R bc の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R ac 及びR bc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 6c は、−Q 1c −T 1c であり、ここで、Q 1c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1c は、H、ハロ、シアノ又はR S1c であり、ここで、R S1c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1c は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R cc 、−C(O)OR cc 、−SO 2 R cc 、−SO 2 N(R cc ) 2 、−NR cc C(O)R dc 、−C(O)NR cc R dc 、−NR cc C(O)OR dc 、−OC(O)NR cc R dc 、NR cc R dc 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R cc 及びR dc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 7c は、−Q 2c −T 2c であり、ここで、Q 2c は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2c は、H、ハロ、シアノ、OR ec 、OR fc 、C(O)R fc 、NR ec R fc 、C(O)NR ec R fc 、NR ec C(O)R fc 、C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3c −T 3C で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 3c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 3c は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR ec 、OR fc 、C(O)R fc 、C(O)OR fc 、OC(O)R fc 、S(O) 2 R fc 、NR fc R gc 、OC(O)NR fc R gc 、NR fc C(O)OR gc 、C(O)NR fc R gc 並びにNR fc C(O)R gc からなる群から選択されるか;又は−Q 3c −T 3c は、オキソであり;
各R ec は、独立に、H又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであり;
R fc 及びR gc のそれぞれは、独立に、−Q 6c −T 6 であり、ここで、Q 6c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR m1c 、NR m1c R m2c 、NR m1c C(O)R m2c 、C(O)NR m1c R m2c 、C(O)R m1c 、C(O)OR m1c 、NR m1c C(O)OR m2c 、OC(O)NR m1c R m2c 、S(O) 2 R m1c 、S(O) 2 NR m1c R m2c 又はR S3c であり、ここで、R m1c 及びR m2c のそれぞれは、独立に、H、C 1 −C 6 アルキル又は(C 1 −C 6 アルキル)−R S3c であり、及びR S3c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S3c は、1つ又は複数の−Q 7c −T 7c で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 7c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 7c は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR n1c 、C(O)R n1c 、C(O)OR n1c 、OC(O)R n1c 、S(O) 2 R n1c 、NR n1c R n2c 、OC(O)NR n1c R n2c 、NR n1c C(O)OR n2c 、C(O)NR n1c R n2c 並びにNR n1c C(O)R n2c からなる群から選択され、R n1c 及びR n2c のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 7c −T 7c は、オキソであり;
R 8c は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 9c は、−Q 4c −T 4c であり、ここで、Q 4c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4c は、H、ハロ、OR hc 、NR hc R ic 、NR hc C(O)R ic 、C(O)NR hc R ic 、C(O)R hc 、C(O)OR hc 、NR hc C(O)OR ic 、OC(O)NR hc R ic 、S(O) 2 R hc 、S(O) 2 NR hc R ic 又はR S2c であり、ここで、R hc 及びR ic のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びR S2c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2c は、1つ又は複数の−Q 5c −T 5c で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 5c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 5 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR jc 、C(O)R jc 、C(O)OR jc 、OC(O)R jc 、S(O) 2 R jc 、NR jc R kc 、OC(O)NR jc R kc 、NR jc C(O)OR kc 、C(O)NR jc R kc 並びにNR jc C(O)R kc からなる群から選択され、R jc 及びR kc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5c −T 5c は、オキソであり;
R 10c は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル及び4〜12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 1 −C 6 アルコキシ、C(O)NR jc R kc 又はNR jc C(O)R kc で任意選択的に置換されており;
R 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 13c は、H、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R 14c 及びR 15c のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルケニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 3 −C 8 シクロアルキル又は−OR 6c である)
の化合物、その互変異性体並びに前記化合物及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1に記載の方法。
(項目124)
X 1c は、N又はCR 2c であり;
X 2c は、N又はCR 3c であり;
X 3c は、N又はCR 4c であり;
X 4c は、N又はCR 5c であり;
X 5c 、X 6c 及びX 7c のそれぞれは、独立に、N又はCHであり;
X 8c は、NR 13c 又はCR 11c R 12c であり;
R 1c は、H又はC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2c 、R 3c 、R 4c 及びR 5c のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 6 −C 10 アリール、OH、NR ac R bc 、C(O)NR ac R bc 、NR ac C(O)R bc 、C(O)OR ac 、OC(O)R ac 、OC(O)NR ac R bc 、NR ac C(O)OR bc 、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、C 3 −C 8 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C 1 −C 6 アルコキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル及びC 2 −C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR ac 又はNR ac R bc の1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R ac 及びR bc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 6c は、−Q 1c −T 1c であり、ここで、Q 1c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1c は、H、ハロ、シアノ又はR S1c であり、ここで、R S1c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1c は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R cc 、−C(O)OR cc 、−SO 2 R cc 、−SO 2 N(R cc ) 2 、−NR cc C(O)R dc 、−C(O)NR cc R dc 、−NR cc C(O)OR dc 、−OC(O)NR cc R dc 、NR cc R dc 又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、R cc 及びR dc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 7c は、−Q 2c −T 2c であり、ここで、Q 2c は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー又はC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2c は、H、ハロ、シアノ、OR ec 、OR fc 、C(O)R fc 、NR ec R fc 、C(O)NR ec R fc 、NR ec C(O)R fc 、C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 −C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q 3c −T 3C で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 3c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 3c は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR ec 、OR fc 、C(O)R fc 、C(O)OR fc 、OC(O)R fc 、S(O) 2 R fc 、NR fc R gc 、OC(O)NR fc R gc 、NR fc C(O)OR gc 、C(O)NR fc R gc 並びにNR fc C(O)R gc からなる群から選択されるか;又は−Q 3c −T 3c は、オキソであり;
各R ec は、独立に、H又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキルであり;
R fc 及びR gc のそれぞれは、独立に、−Q 6c −T 6c であり、ここで、Q 6c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6c は、H、ハロ、OR m1c 、NR m1c R m2c 、NR m1c C(O)R m2c 、C(O)NR m1c R m2c 、C(O)R m1c 、C(O)OR m1c 、NR m1c C(O)OR m2c 、OC(O)NR m1c R m2c 、S(O) 2 R m1c 、S(O) 2 NR m1c R m2c 又はR S3c であり、ここで、R m1c 及びR m2c のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びR S3c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S3c は、1つ又は複数の−Q 7c −T 7c で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 7c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 7c は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR n1c 、C(O)R n1c 、C(O)OR n1c 、OC(O)R n1c 、S(O) 2 R n1c 、NR n1c R n2c 、OC(O)NR n1c R n2c 、NR n1c C(O)OR n2c 、C(O)NR n1c R n2c 並びにNR n1c C(O)R n2c からなる群から選択され、R n1c 及びR n2c のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 7c −T 7c は、オキソであり;
R 8c は、H又はC 1 −C 6 アルキルであり;
R 9c は、−Q 4c −T 4c であり、ここで、Q 4c は、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキレンリンカー、C 2 −C 6 アルケニレンリンカー若しくはC 2 −C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4c は、H、ハロ、OR hc 、NR hc R ic 、NR hc C(O)R ic 、C(O)NR hc R ic 、C(O)R hc 、C(O)OR hc 、NR hc C(O)OR ic 、OC(O)NR hc R ic 、S(O) 2 R hc 、S(O) 2 NR hc R ic 又はR S2c であり、ここで、R hc 及びR ic のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであり、及びR S2c は、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びR S2c は、1つ又は複数の−Q 5c −T 5c で任意選択的に置換されており、ここで、各Q 5c は、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 −C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 −C 3 アルキレンリンカーであり、及び各T 5 は、独立に、H、ハロ、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 6 −C 10 アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、OR jc 、C(O)R jc 、C(O)OR jc 、OC(O)R jc 、S(O) 2 R jc 、NR jc R kc 、OC(O)NR jc R kc 、NR jc C(O)OR kc 、C(O)NR jc R kc 並びにNR jc C(O)R kc からなる群から選択され、R jc 及びR kc のそれぞれは、独立に、H又はC 1 −C 6 アルキルであるか;又は−Q 5c −T 5c は、オキソであり;
R 10c は、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 8 シクロアルキル及び4〜12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 1 −C 6 アルコキシ、C(O)NR jc R kc 又はNR jc C(O)R kc で任意選択的に置換されており;
R 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 −C 12 シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC 1 −C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R 13c は、H、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R 14c 及びR 15c のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 1 −C 6 アルキル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルケニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 2 −C 6 アルキニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC 3 −C 8 シクロアルキル又は−OR 6c である、項目1〜123のいずれか一項に記載の方法。
(項目125)
式(IA’’’)又は(IIA’’’):
(式中、
R 8c は、C 1 −C 6 アルキルであり;
R 5c は、C 1 −C 6 アルキルであり;
R 11c 及びR 12c は、それぞれ独立に、C 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14c 及びR 15c は、それぞれ独立に、H、ハロゲン又はC 1 −C 6 アルコキシルであり;及び
R 7c は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のR 7cS で任意選択的に置換されており;各R 7cS は、独立に、オキソ、C 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、C 1 −C 6 アルキル又はNR 7cSa R 7cSb の1つ又は複数で任意選択的に置換されており;R 7cSa 及びR 7cSb は、それぞれ独立に、H若しくはC 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 7cSa 及びR 7cSb は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、C 3 −C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する)
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜124のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
R 8c は、C 1 −C 6 アルキルであり;
R 5c は、C 1 −C 6 アルキルであり;
R 11c 及びR 12c は、それぞれ独立に、C 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14c 及びR 15c は、それぞれ独立に、H、ハロゲン又はC 1 −C 6 アルコキシルであり;及び
R 7c は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のR 7cS で任意選択的に置換されており;各R 7cS は、独立に、C 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のNR 7cSa R 7cSb で任意選択的に置換されており;R 7cSa 及びR 7cSb は、それぞれ独立に、H若しくはC 1 −C 6 アルキルであるか、又はR 7cSa 及びR 7cSb は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、C 3 −C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する、項目1〜125のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
R 8c は、メチルである、項目1〜126のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
R 5c は、i−プロピルである、項目1〜127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
R 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 −C 12 シクロアルキルを形成する、項目1〜128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
R 11c 及びR 12c は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロブチルを形成する、項目1〜129のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
R 14c 及びR 15c の少なくとも1つは、ハロゲンである、項目1〜130のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
R 14c 及びR 15c の少なくとも1つは、Fである、項目1〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
R 14c 及びR 15c の少なくとも1つは、Clである、項目1〜132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
R 14c 及びR 15c の少なくとも1つは、メトキシである、項目1〜133のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
R 14c 及びR 15c の1つは、F又はClであり、及び他方は、メトキシである、項目1〜134のいずれか一項に記載の方法。
(項目136)
R 7c は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリールは、1つ又は複数のR 7cS で任意選択的に置換されている、項目1〜135のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
R 7c は、
であり、ここで、nは、0、1又は2である、項目1〜136のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
式(IAa’’’)又は(IIAa’’’):
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜137のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
式(IAb’’’)又は(IIAb’’’):
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜138のいずれか一項に記載の方法。
(項目140)
R 7c は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のR 7cS で任意選択的に置換されている、項目1〜139のいずれか一項に記載の方法。
(項目141)
少なくとも1つのR 7cS は、COOHである、項目1〜140のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
少なくとも1つのR 7cS は、オキソである、項目1〜141のいずれか一項に記載の方法。
(項目143)
少なくとも1つのR 7cS は、C 1 −C 6 ハロアルキルである、項目1〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
少なくとも1つのR 7cS は、CF 3 である、項目1〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
少なくとも1つのR 7cS は、オキソ又はNR 7cSa R 7cSb の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 −C 6 ハロアルキルである、項目1〜144のいずれか一項に記載の方法。
(項目146)
少なくとも1つのR 7cS は、オキソ、C 1 −C 6 アルキル又はNR 7cSa R 7cSb の1つ又は複数で任意選択的に置換された4〜12員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜145のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
R 7c は、
である、項目1〜146のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
EHMT2阻害剤は、表1A〜1E、表2〜4、表4A及び表5のもの並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目1〜147のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6及びD7から選択される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩並びに前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1〜148のいずれか一項に記載の方法。
(項目150)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6及びD7から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩である、項目1〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目151)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6及びD7から選択される化合物である、項目1〜150のいずれか一項に記載の方法。
(項目152)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜151のいずれか一項に記載の方法。
(項目153)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75である、項目1〜152のいずれか一項に記載の方法。
(項目154)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号CA51又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜153のいずれか一項に記載の方法。
(項目155)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号CA51である、項目1〜154のいずれか一項に記載の方法。
(項目156)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号CA70又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜155のいずれか一項に記載の方法。
(項目157)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号CA70である、項目1〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目158)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D1R又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜157のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D1Rである、項目1〜158のいずれか一項に記載の方法。
(項目160)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D2又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜159のいずれか一項に記載の方法。
(項目161)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D2である、項目1〜160のいずれか一項に記載の方法。
(項目162)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D3又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D3である、項目1〜162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D4R又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜163のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D4Rである、項目1〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目166)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D5R又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜165のいずれか一項に記載の方法。
(項目167)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D5Rである、項目1〜166のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D6又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜167のいずれか一項に記載の方法。
(項目169)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D6である、項目1〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目170)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D7又はその薬学的に許容される塩である、項目1〜169のいずれか一項に記載の方法。
(項目171)
前記EHMT2阻害剤は、化合物番号D7である、項目1〜170のいずれか一項に記載の方法。
(項目172)
前記EHMT2阻害剤は、EHMT2の選択的阻害剤である、項目1〜171のいずれか一項に記載の方法。
(項目173)
前記EHMT2阻害剤の投与は、血液障害に関連する遺伝子を活性化又は不活性化する、項目1〜172のいずれか一項に記載の方法。
(項目174)
前記遺伝子は、6q24、7、11p15.5、14q32、15q11q13、15q11.2、20q13及び20からなる群から選択される染色体に位置する、項目1〜173のいずれか一項に記載の方法。
(項目175)
前記EHMT2阻害剤の投与は、リシン残基9のヒストン3のジメチル化(すなわちH3K9me2)を阻害する、項目1〜174のいずれか一項に記載の方法。
(項目176)
それを必要とする対象に治療有効量の1つ又は複数の追加の治療薬を投与するステップをさらに含む、項目1〜175のいずれか一項に記載の方法。
(項目177)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬とは、同時に、連続的に又は交互に投与される、項目1〜176のいずれか一項に記載の方法。
(項目178)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬とを同時に投与するステップを含む、項目1〜177のいずれか一項に記載の方法。
(項目179)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬とを同時に投与するステップを含む、項目1〜178のいずれか一項に記載の方法。
(項目180)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬とを交互に投与するステップを含む、項目1〜179のいずれか一項に記載の方法。
(項目181)
前記EHMT2阻害剤は、前記1つ又は複数の追加の治療薬を投与する前に投与される、項目1〜180のいずれか一項に記載の方法。
(項目182)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、前記EHMT2阻害剤を投与する前に投与される、項目1〜181のいずれか一項に記載の方法。
(項目183)
前記血液障害は、鎌状赤血球症(SCD)である、項目1〜182のいずれか一項に記載の方法。
(項目184)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、標準治療薬、血液障害の治療薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)阻害剤若しくはメチル化抑制剤、BCL11A阻害剤、KLF阻害剤、GATA阻害剤、c−MYB阻害剤、PRMT1阻害剤、PRMT5阻害剤、LSD阻害剤、P−セレクチン阻害剤、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ(AADC)若しくはDOPAデカルボキシラーゼ阻害剤、免疫調節薬、インターロイキン−1β阻害剤、細胞移植若しくは細胞集団移植、移植手術のための対象の前処置に関連する臨床的介入、標的遺伝子の発現を誘導するか、又は標的細胞内(例えば、血球内)に遺伝子産物の機能性コピーを供給し且つ/若しくは発現させるための遺伝子若しくはタンパク質又はこれらの任意の組み合わせを含む、項目1〜183のいずれか一項に記載の方法。
(項目185)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、6R−BH4(サプロプテリン二塩酸塩)、A−001(バレスプラジブナトリウム)、アバタセプト、アブリセンタン、アセタミノフェン、アセチルコリン、Aes−103(BAX−555、5−ヒドロキシメチル−2−フルフラル(5−HMF))、アルブテロール、アレムツズマブ、α−リポ酸、アセチル−L−カルニチン、アンブリセンタン、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、アピキサバン、アルギニン(例えば、酪酸アルギニン、塩酸アルギニン;連続又はローディング)、アスピリン、アトルバスタチン、アザシタジン、アジトロマイシン、ベンゼラジド、BG−45、BMD、BPX−501(リボジェンレクルーセル)、AP1903(リミドゥシド)、ブデソニド、ブスルファン、ブスルフェクス、酪酸塩、カナキヌマブ、クロトリマゾール、コデイン、コグメド、クリザンリズマブ、シクロホスファミド(CTX)、シクロスポリン、ダルテパリン、デシタビン、テトラヒドロウリジン、デフェラシロクス(ICL670)、デフェリプロン、デフェロキサミン(DFO)、デフィロチド、デスロラチジン、デスモプレシン、ジヒドロアルテミシニン−ピペラキン(DP)、ジフェンヒドラミン、DNMT阻害剤、ドコサヘキサエン酸、エリスロポエチン、ヒドロキシ尿素、エチノスタット、FBS0701、フェンタニルクエン酸塩、フェリプロキス、フルダラビン、ガバペンチン、GBT440、GCSF、遺伝子療法、GMI−1070、顆粒球コロニー刺激因子、GSK10248050A(Synflorix)、移植片対宿主病(GVHD)予防法、HDAC阻害剤、HDAC1/2阻害剤、HIDA、高用量ICA−17043、HQK−1001、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、メチル化抑制剤、ICL670、イラリス、静注用免疫グロブリン、IMR−687、ワクチン(例えば、不活性化インフルエンザA(H1N1)ウイルスワクチン)、INCB059872、シトルリン、硫酸マグネシウム、イソ酪酸アミド、ケタミン、LDV/SOF、LentiGlobin BB305、レベチラセタム、L−グルタミン、リドカイン、L−NMMA、ロサルタン、低用量ICA−17043、低用量ケタミン、LSD1阻害剤、マシテンタン、ピドロ酸マグネシウム、TR2/TR4アゴニスト、DRED(直接反復恒久赤血球)アゴニスト、BCL11阻害剤、c−MYB阻害剤、GATA1阻害剤、KLF阻害剤、メフロキン、アルテスネイト、メルファラン、メマンチン塩酸塩、メペリジン、メスナ(例えば、メスネックス)、メトホルミン、メサドン、メトトレキサート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル、モンテルカスト(例えば、ヒドロキシ尿素と併用して)、モルヒネ、MP4CO、MST−188(ベポロキサマー)、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、N−アセチルシステイン(NAC)、ナイアシン−ER、NiCord(臍帯幹細胞由来のエクスビボ増殖細胞移植体)、一酸化窒素(例えば、吸気による)、ニトログリセリン、NKTT120(NKT治療薬)、NO−CO(例えば、吸気及び呼気による)、ヌバイン(塩酸ナルブフィン)、NVX−508、オメガ−3脂肪酸、テトラヒドロウリジン、L−シトルリン、オキシプリノール、パルドリン、葉酸、パノビノスタット、PDE9i、ペニシリン、ペントスタチン、プレリキサホル、ポロキサマー188、ポマリドミド、プラスグレル、PRMT1阻害剤、PRMT5阻害剤、プログアニル、プロパノロール、PSI697、RAS阻害剤、r−ATG、組換えメチオニルヒト幹細胞因子、リオシグアト、リバロキサバン、リビパンセル、サングスタット、サンギネート、SC411、SCD−101、SCD−Omegatex、SelG1(クリザンリズマブ)、セブパリン、シクロス(ヒドロキシカルバミド)、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、重炭酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、SPD602(FBS0701、SSP−004184)、スルファドキシンピリメタミン、合成ジンクフィンガー転写活性化因子、タクロリムス、t−ブチルヒドロキノン、tDCSとPES、チオテパ、チモグロビン、チカグレロール、TLI、トレソルファン、トリタンリクス−HepB/Hib、未分画ヘパリン、ワクチン接種(例えば、ポリオ・セービン、プレベナー、Pneumo 23)、ベポロキサマー、ビタミンD3、ボリノスタット若しくはジロイトン又はそれらの任意の組み合わせを含む、項目1〜184のいずれか一項に記載の方法。
(項目186)
前記EHMT2阻害剤と前記1つ又は複数の追加の治療薬の前記投与は、HbFの汎細胞誘導をもたらす、項目1〜185のいずれか一項に記載の方法。
(項目187)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HbF誘導剤を含む、項目1〜186のいずれか一項に記載の方法。
(項目188)
前記HbF誘導剤は、HbF汎細胞誘導剤ではない、項目1〜187のいずれか一項に記載の方法。
(項目189)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HbF汎細胞誘導剤を含む、項目1〜188のいずれか一項に記載の方法。
(項目190)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HbF汎細胞誘導剤を含まない、項目1〜189のいずれか一項に記載の方法。
(項目191)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ヒドロキシ尿素を含む、項目1〜190のいずれか一項に記載の方法。
(項目192)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、パン−HDAC阻害剤を含む、項目1〜191のいずれか一項に記載の方法。
(項目193)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、エンチノスタット、ボリノスタット又はパノビノスタットを含む、項目1〜192のいずれか一項に記載の方法。
(項目194)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HDAC阻害剤を含む、項目1〜193のいずれか一項に記載の方法。
(項目195)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HDAC1/2阻害剤を含む、項目1〜194のいずれか一項に記載の方法。
(項目196)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、アセチロンACY−957を含む、項目1〜195のいずれか一項に記載の方法。
(項目197)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HDAC3阻害剤を含む、項目1〜196のいずれか一項に記載の方法。
(項目198)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、アセチロンBG−45を含む、項目1〜197のいずれか一項に記載の方法。
(項目199)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、DMNT1阻害剤を含む、項目1〜198のいずれか一項に記載の方法。
(項目200)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、デシタビンを含む、項目1〜199のいずれか一項に記載の方法。
(項目201)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、デカボキシラーゼ阻害剤を含む、項目1〜200のいずれか一項に記載の方法。
(項目202)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ベンゼラジドを含む、項目1〜201のいずれか一項に記載の方法。
(項目203)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、免疫調節薬を含む、項目1〜202のいずれか一項に記載の方法。
(項目204)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ポマリドミドを含む、項目1〜203のいずれか一項に記載の方法。
(項目205)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、FOXO−3誘導剤を含む、項目1〜204のいずれか一項に記載の方法。
(項目206)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、メトホルミンを含む、項目1〜205のいずれか一項に記載の方法。
(項目207)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ホスホジエステラーゼ9阻害剤を含む、項目1〜206のいずれか一項に記載の方法。
(項目208)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、PDE9を含む、項目1〜207のいずれか一項に記載の方法。
(項目209)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、ヒドロキシ尿素を含む、項目1〜208のいずれか一項に記載の方法。
(項目210)
前記1つ又は複数の追加の治療薬は、L−グルタミンである、項目1〜209のいずれか一項に記載の方法。
(項目211)
血液障害を予防又は処置するための、項目1〜210のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤。
(項目212)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、血液障害を予防又は処置するための、項目1〜211のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤。
(項目213)
血液障害を予防又は処置するための1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される、項目1〜212のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤。
(項目214)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、血液障害を予防又は処置するための1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される、項目1〜213のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤。
(項目215)
血液障害を予防又は処置するための医薬品の製造における、項目1〜214のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤の使用。
(項目216)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、血液障害を予防又は処置するための医薬品の製造における、項目1〜215のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤の使用。
(項目217)
血液障害を予防又は処置するための1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される医薬品の製造における、項目1〜216のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤の使用。
(項目218)
前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、血液障害を予防又は処置するための1つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される医薬品の製造における、項目1〜217のいずれか一項に記載のEHMT2阻害剤の使用。
Claims (20)
- 血液障害を予防又は処置するための、EHMT2阻害剤を含む組成物。
- 前記血液障害は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、急性前骨髄球性白血病、APL)、アミロイドーシス、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、深部静脈血栓症(DVT)、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症(DKC)、好酸球性疾患、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、悪性貧血(B12欠乏性)、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、肺塞栓症(PE)、シュバッハマン・ダイアモンド症候群(SDS)、鎌状赤血球症(SCD)、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、静脈血栓塞栓症、フォン・ヴィレブランド病又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記EHMT2阻害剤は、式(I):
(式中、
環Aは、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり;
X1は、原子価が許す限り、N、CR2又はNR2’であり;
X2は、原子価が許す限り、N、CR3又はNR3’であり;
X3は、原子価が許す限り、N、CR4又はNR4’であり;
X4は、N若しくはCR5であるか、又はX4は、環Aが、少なくとも1つのN原子を含む5員ヘテロアリールであるように不在であり;
X5は、原子価が許す限り、C又はNであり;
Bは、不在であるか、又はC6−C10アリール、C3−C10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール並びにN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり;
Bが存在する場合、Tは、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであるか;又はBが不在である場合、Tは、Hであり、及びnは、0であるか;又はBが不在である場合、Tは、(R7)nで任意選択的に置換されたC1−C6アルキルであるか;又はBが不在である場合、T及びR1は、それらが結合されている原子と一緒に、それぞれ(R7)nで任意選択的に置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールを任意選択的に形成し;
R1は、H又はC1−C4アルキルであり;
R2、R3及びR4のそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシル、C6−C10アリール、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3−C8シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1−C6アルコキシル及びC1−C6アルキルは、ハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立に、H若しくはC1−C6アルキルであるか、又はR3は、−Q1−T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ、NR8R9、C(O)NR8R9、OR8、OR9又はRS1であり、ここで、RS1は、C3−C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R9、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−NR8C(O)R9、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されているか;又は環Aが、少なくとも1つのN原子を含む5員ヘテロアリールである場合、R4は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むスピロ縮合4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;
R2’、R3’及びR4’のそれぞれは、独立に、H又はC1−C3アルキルであり;
R5は、H、F、Br、シアノ、C1−C6アルコキシル、C6−C10アリール、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3−C8シクロアルキル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル、ハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキル並びに4〜12員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されたC2−C6アルキニルからなる群から選択され;ここで、前記C3−C8シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C(O)Ra、ORa、NRaRb、4〜7員ヘテロシクロアルキル、−C1−C6アルキレン−4〜7員ヘテロシクロアルキル又はハロ、ORa若しくはNRaRbの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C4アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;又は
R5及びR3若しくはR4の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR5及びR3’若しくはR4’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成されるフェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−C3アルキル、ヒドロキシル又はC1−C3アルコキシルの1つ又複数で任意選択的に置換されており;
R6は、X5がNであり、及び環Aが6員ヘテロアリールである場合に不在であるか;又はR6は、−Q1−T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R9、OR8、OR9又はRS1であり、ここで、RS1は、C3−C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R9、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−NR8C(O)R9、NR8R9又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;及びR6は、NR8C(O)NR12R13ではなく;又は
R6及びR2若しくはR3の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールを形成するか;又はR6及びR2’若しくはR3’の1つは、それらが結合されている原子と一緒に、5員若しくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで、形成される前記フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−C3アルキル、ヒドロキシル、オキソ(=O)、C1−C3アルコキシル又は−Q1−T1の1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
各R7は、独立に、オキソ(=O)又は−Q2−T2であり、ここで、各Q2は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及び各T2は、独立に、H、ハロ、シアノ、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、5〜10員ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、NRxRyで任意選択的に置換されたC1−C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、N(R8)2、シアノ、C1−C6ハロアルキル、−SO2R8又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、Rx及びRyのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;及びR7は、H又はC(O)ORgではなく;
各R8は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
各R9は、独立に、−Q3−T3であり、ここで、Q3は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT3は、H、ハロ、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13又はRS2であり、ここで、RS2は、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の−Q4−T4で任意選択的に置換されており、ここで、各Q4は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカー、C2−C3アルケニレンリンカー若しくはC2−C3アルキニレンリンカーであり、及び各T4は、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORC、C(O)RC、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd並びにNRcC(O)Rdからなる群から選択され、Rc及びRdのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであるか;又は−Q4−T4は、オキソであり;又は
R8及びR9は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、1つ又は複数の−Q5−T5で任意選択的に置換されている、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Q5は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカー、C2−C3アルケニレンリンカー若しくはC2−C3アルキニレンリンカーであり、及び各T5は、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORe、C(O)Re、S(O)2Re、S(O)2NReRf、NReRf、C(O)NReRf並びにNReC(O)Rfからなる群から選択され、Re及びRfのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであるか;又は−Q5−T5は、オキソであり;
R10は、H及びC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R11は、−Q6−T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORg、NRgRh、NRgC(O)Rh、C(O)NRgRh、C(O)Rg、S(O)2Rg又はRS3であり、ここで、Rg及びRhのそれぞれは、独立に、H、フェニル、C3−C8シクロアルキル又はC3−C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1−C6アルキルであるか、又はRg及びRhは、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、及びRS3は、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の−Q7−T7で任意選択的に置換されており、ここで、各Q7は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカー、C2−C3アルケニレンリンカー若しくはC2−C3アルキニレンリンカーであり、及び各T7は、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、NRjRk、C(O)NRjRk、S(O)2Rj並びにNRjC(O)Rkからなる群から選択され、RJ及びRkのそれぞれは、独立に、H又は1つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたC1−C6アルキルであるか;又は−Q7−T7は、オキソであり;又は
R10及びR11は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されている、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R12は、H又はC1−C6アルキルであり;
R13は、それぞれ1つ又は複数の−Q8−T8で任意選択的に置換されているC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各Q8は、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカー、C2−C3アルケニレンリンカー若しくはC2−C3アルキニレンリンカーであり、及び各T8は、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル並びに5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は−Q8−T8は、オキソであり;及び
nは、0、1、2、3又は4である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩であり、ただし、前記式(I)の化合物は、
2−シクロヘキシル−6−メトキシ−N−[1−(1−メチルエチル)−4−ピペリジニル]−7−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]−4−キナゾリンアミン;
N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−アミン;
2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−アミン;又は
2−(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−アミン
ではない、請求項1に記載の組成物。 - 前記EHMT2阻害剤は、式(I’):
(式中、
X1aは、
が単結合である場合、O、S、CR1aR11a又はNR1a’であるか、又はX1aは、
が二重結合である場合、Nであり;
X2aは、
が二重結合である場合、N又はCR2aであるか、又はX2aは、
が単結合である場合、NR2a’であり;
X3aは、N又はCであり;X3aがNである場合、
は、二重結合であり、且つ
は、単結合であり、及びX3aがCである場合、
は、単重結合であり、且つ
は、二重結合であり;
R1a、R2a及びR11aのそれぞれは、独立に、−Q1a−T1aであり、ここで、各Q1aは、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及び各T1aは、独立に、H、ハロ、シアノ、NR5aR6a、C(O)NR5aR6a、−OC(O)NR5aR6a、C(O)OR5a、−OC(O)R5a、C(O)R5a、−NR5aC(O)R6a、−NR5aC(O)OR6a、OR5a又はRS1aであり、ここで、RS1aは、C3−C12シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1aは、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R6a、−SO2R5a、−SO2N(R5a)2、−NR5aC(O)R6a、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;又は
R1a及びR11aは、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3−C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C3−C12シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R1a’及びR2a’のそれぞれは、独立に、−Q2a−T2aであり、ここで、Q2aは、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT2aは、H、ハロ、シアノ又はRS2aであり、ここで、RS2aは、C3−C12シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS2aは、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R6a、−SO2R5a、−SO2N(R5a)2、−NR5aC(O)R6a、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R3aは、H、NRaaRba、ORaa又はRS4aであり、ここで、RS4aは、
C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C12シクロアルキル、フェニル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Raa及びRbaのそれぞれは、独立に、H若しくはRS5aであるか、又はRaa及びRbaは、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、RS5aは、C1−C6アルキル、フェニル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4a、RS5a並びにRaa及びRbaによって形成される前記ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、独立に、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシル、C3−C12シクロアルキル、フェニル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、又は代わりに;
R3a並びにR1a’、R2a’、R1a、R2a及びR11aの1つは、それらが結合されている原子と一緒に、ハロ、C1−C3アルキル、ヒドロキシル又はC1−C3アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている5員又は6員ヘテロアリールを形成し;又は
R3aは、オキソであり、及び
は、単結合であり;
各R4aは、独立に、−Q3a−T3aであり、ここで、各Q3aは、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及び各T3aは、独立に、H、ハロ、シアノ、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6−C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、前記C6−C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−C12シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、−SO2R5a、C1−C6アルコキシル又はNR5aR6aの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R5a、R6a及びR7aのそれぞれは、独立に、H又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキルであり;
R8aは、−Q4a−T4aであり、ここで、Q4aは、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT4aは、H、ハロ又はRS3aであり、ここで、RS3aは、C3−C12シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びRS3aは、1つ又は複数の−Q5a−T5aで任意選択的に置換されており、ここで、各Q5aは、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカー、C2−C3アルケニレンリンカー若しくはC2−C3アルキニレンリンカーであり、及び各T5aは、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C3−C12シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca並びにNRcaC(O)Rdaからなる群から選択され、Rca及びRdaのそれぞれは、独立に、H又は1つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたC1−C6アルキルであるか;又は−Q5a−T5aは、オキソであり;及び
nは1、2、3又は4である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組成物。 - 前記EHMT2阻害剤は、式(I’’)、(II’’)又は(III’’):
(式中、
X1bは、N又はCR2bであり;
X2bは、N又はCR3bであり;
X3bは、N又はCR4bであり;
X4bは、N又はCR5bであり;
X5b、X6b及びX7bのそれぞれは、独立に、N又はCHであり;
Bは、C6−C10アリール又は5〜10員ヘテロアリールであり;
R1bは、H又はC1−C4アルキルであり;
R2b、R3b、R4b及びR5bのそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシル、C6−C10アリール、OH、NRabRbb、C(O)NRabRbb、NRabC(O)Rbb、C(O)ORab、OC(O)Rab、OC(O)NRabRbb、NRabC(O)ORbb、C3−C8シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C6−C10アリール、C3−C8シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C1−C6アルコキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルは、それぞれハロ、ORab又はNRabRbbの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、Rab及びRbbのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R6bは、−Q1b−T1bであり、ここで、Q1bは、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT1bは、H、ハロ、シアノ又はRS1bであり、ここで、RS1bは、C3−C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1bは、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)Rcb、−C(O)ORcb、−SO2Rcb、−SO2N(Rcb)2、−NRcbC(O)Rdb、−C(O)NRcbRdb、−NRcbC(O)ORdb、−OC(O)NRcbRdb、NRcbRdb又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、Rcb及びRdbのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R7bは、−Q2b−T2bであり、ここで、Q2bは、結合、C(O)NReb又はNRebC(O)であり、Rebは、H又はC1−C6アルキルであり、及びT2bは、5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5〜10員ヘテロアリール又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q3b−T3bで任意選択的に置換されており、ここで、各Q3bは、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカーであり、及び各T3bは、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORfb、C(O)Rfb、C(O)ORfb、OC(O)Rfb、S(O)2Rfb、NRfbRgb、OC(O)NRfbRgb、NRfbC(O)ORgb、C(O)NRfbRgb並びにNRfbC(O)Rgbからなる群から選択され、Rfb及びRgbのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであり、ここで、前記C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC1−C6アルコキシで任意選択的に置換されているか;又は−Q3b−T3bは、オキソであり;
R8bは、H又はC1−C6アルキルであり;
R9bは、−Q4b−T4bであり、ここで、Q4bは、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT4bは、H、ハロ、ORhb、NRhbRib、NRhbC(O)Rib、C(O)NRhbRib、C(O)Rhb、C(O)ORhb、NRhbC(O)ORib、OC(O)NRhbRib、S(O)2Rhb、S(O)2NRhbRib又はRS2bであり、ここで、Rhb及びRibのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであり、及びRS2bは、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びRS2bは、1つ又は複数の−Q5b−T5bで任意選択的に置換されており、ここで、各Q5bは、独立に、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカーであり、及び各T5bは、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORjb、C(O)Rjb、C(O)ORjb、OC(O)Rjb、S(O)2Rjb、NRjbRkb、OC(O)NRjbRkb、NRjbC(O)ORkb、C(O)NRjbRkb並びにNRjbC(O)Rkbからなる群から選択され、Rjb及びRkbのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであるか;又は−Q5b−T5bは、オキソであり;
R10bは、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC1−C6アルコキシで任意選択的に置換されており;及び
R11b及びR12bは、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3−C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C3−C12シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されている)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組成物。 - 前記EHMT2阻害剤は、式(I’’’)、(II’’’)又は(III’’’):
(式中、
X1cは、N又はCR2cであり;
X2cは、N又はCR3cであり;
X3cは、N又はCR4cであり;
X4cは、N又はCR5cであり;
X5c、X6c及びX7cのそれぞれは、独立に、N又はCHであり;
X8cは、NR13c又はCR11cR12cであり;
R1cは、H又はC1−C4アルキルであり;
R2c、R3c、R4c及びR5cのそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシル、C6−C10アリール、OH、NRacRbc、C(O)NRacRbc、NRacC(O)Rbc、C(O)ORac、OC(O)Rac、OC(O)NRacRbc、NRacC(O)ORbc、C3−C8シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C6−C10アリール、C3−C8シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C1−C6アルコキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルは、それぞれハロ、ORac又はNRacRbcの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、Rac及びRbcのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R6cは、−Q1c−T1cであり、ここで、Q1cは、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT1cは、H、ハロ、シアノ又はRS1cであり、ここで、RS1cは、C3−C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1cは、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)Rcc、−C(O)ORcc、−SO2Rcc、−SO2N(Rcc)2、−NRccC(O)Rdc、−C(O)NRccRdc、−NRccC(O)ORdc、−OC(O)NRccRdc、NRccRdc又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており、ここで、Rcc及びRdcのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R7cは、−Q2c−T2cであり、ここで、Q2cは、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー又はC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT2cは、H、ハロ、シアノ、ORec、ORfc、C(O)Rfc、NRecRfc、C(O)NRecRfc、NRecC(O)Rfc、C6−C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−C12シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C6−C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−C12シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の−Q3c−T3Cで任意選択的に置換されており、ここで、各Q3cは、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカーであり、及び各T3cは、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORec、ORfc、C(O)Rfc、C(O)ORfc、OC(O)Rfc、S(O)2Rfc、NRfcRgc、OC(O)NRfcRgc、NRfcC(O)ORgc、C(O)NRfcRgc並びにNRfcC(O)Rgcからなる群から選択されるか;又は−Q3c−T3cは、オキソであり;
各Recは、独立に、H又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1−C6アルキルであり;
Rfc及びRgcのそれぞれは、独立に、−Q6c−T6であり、ここで、Q6cは、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1c、NRm1cRm2c、NRm1cC(O)Rm2c、C(O)NRm1cRm2c、C(O)Rm1c、C(O)ORm1c、NRm1cC(O)ORm2c、OC(O)NRm1cRm2c、S(O)2Rm1c、S(O)2NRm1cRm2c又はRS3cであり、ここで、Rm1c及びRm2cのそれぞれは、独立に、H、C1−C6アルキル又は(C1−C6アルキル)−RS3cであり、及びRS3cは、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びRS3cは、1つ又は複数の−Q7c−T7cで任意選択的に置換されており、ここで、各Q7cは、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカーであり、及び各T7cは、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORn1c、C(O)Rn1c、C(O)ORn1c、OC(O)Rn1c、S(O)2Rn1c、NRn1cRn2c、OC(O)NRn1cRn2c、NRn1cC(O)ORn2c、C(O)NRn1cRn2c並びにNRn1cC(O)Rn2cからなる群から選択され、Rn1c及びRn2cのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであるか;又は−Q7c−T7cは、オキソであり;
R8cは、H又はC1−C6アルキルであり;
R9cは、−Q4c−T4cであり、ここで、Q4cは、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C6アルキレンリンカー、C2−C6アルケニレンリンカー若しくはC2−C6アルキニレンリンカーであり、及びT4cは、H、ハロ、ORhc、NRhcRic、NRhcC(O)Ric、C(O)NRhcRic、C(O)Rhc、C(O)ORhc、NRhcC(O)ORic、OC(O)NRhcRic、S(O)2Rhc、S(O)2NRhcRic又はRS2cであり、ここで、Rhc及びRicのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであり、及びRS2cは、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールであり、及びRS2cは、1つ又は複数の−Q5c−T5cで任意選択的に置換されており、ここで、各Q5cは、独立に、結合であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1−C3アルキレンリンカーであり、及び各T5は、独立に、H、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORjc、C(O)Rjc、C(O)ORjc、OC(O)Rjc、S(O)2Rjc、NRjcRkc、OC(O)NRjcRkc、NRjcC(O)ORkc、C(O)NRjcRkc並びにNRjcC(O)Rkcからなる群から選択され、Rjc及びRkcのそれぞれは、独立に、H又はC1−C6アルキルであるか;又は−Q5c−T5cは、オキソであり;
R10cは、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル及び4〜12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C(O)NRjcRkc又はNRjcC(O)Rkcで任意選択的に置換されており;
R11c及びR12cは、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3−C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C3−C12シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ又はC1−C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されており;
R13cは、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14c及びR15cのそれぞれは、独立に、H、ハロ、シアノ、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC1−C6アルキル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC2−C6アルケニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC2−C6アルキニル、1つ若しくは複数のハロ若しくはシアノで任意選択的に置換されたC3−C8シクロアルキル又は−OR6cである)
の化合物、その互変異性体並びに前記化合物及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組成物。 - 前記EHMT2阻害剤は、表1A〜1E、表2〜4、表4A及び表5のもの並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記EHMT2阻害剤は、化合物番号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6及びD7から選択される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩並びに前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記EHMT2阻害剤は、EHMT2の選択的阻害剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物はそれを必要とする対象に投与されることを特徴とし、前記組成物の前記投与は、血液障害に関連する遺伝子を活性化又は不活性化する、請求項1に記載の組成物。
- 前記遺伝子は、6q24、7、11p15.5、14q32、15q11q13、15q11.2、20q13及び20からなる群から選択される染色体に位置する、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物はそれを必要とする対象に投与されることを特徴とし、前記組成物の前記投与は、リシン残基9のヒストン3のジメチル化(すなわちH3K9me2)を阻害する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物はそれを必要とする対象に投与され、それを必要とする前記対象に治療有効量の1つ又は複数の追加の治療薬がさらに投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物と前記1つ又は複数の追加の治療薬とは、同時に、連続的に又は交互に投与される、請求項14に記載の組成物。
- 前記血液障害は、鎌状赤血球症(SCD)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記1つ又は複数の追加の治療薬は、標準治療薬、血液障害の治療薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)阻害剤若しくはメチル化抑制剤、BCL11A阻害剤、KLF阻害剤、GATA阻害剤、c−MYB阻害剤、PRMT1阻害剤、PRMT5阻害剤、LSD阻害剤、P−セレクチン阻害剤、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ(AADC)若しくはDOPAデカルボキシラーゼ阻害剤、免疫調節薬、インターロイキン−1β阻害剤、細胞移植若しくは細胞集団移植、移植手術のための対象の前処置に関連する臨床的介入、標的遺伝子の発現を誘導するか、又は標的細胞内(例えば、血球内)に遺伝子産物の機能性コピーを供給し且つ/若しくは発現させるための遺伝子若しくはタンパク質又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記1つ又は複数の追加の治療薬は、6R−BH4(サプロプテリン二塩酸塩)、A−001(バレスプラジブナトリウム)、アバタセプト、アブリセンタン、アセタミノフェン、アセチルコリン、Aes−103(BAX−555、5−ヒドロキシメチル−2−フルフラル(5−HMF))、アルブテロール、アレムツズマブ、α−リポ酸、アセチル−L−カルニチン、アンブリセンタン、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、アピキサバン、アルギニン(例えば、酪酸アルギニン、塩酸アルギニン;連続又はローディング)、アスピリン、アトルバスタチン、アザシタジン、アジトロマイシン、ベンゼラジド、BG−45、BMD、BPX−501(リボジェンレクルーセル)、AP1903(リミドゥシド)、ブデソニド、ブスルファン、ブスルフェクス、酪酸塩、カナキヌマブ、クロトリマゾール、コデイン、コグメド、クリザンリズマブ、シクロホスファミド(CTX)、シクロスポリン、ダルテパリン、デシタビン、テトラヒドロウリジン、デフェラシロクス(ICL670)、デフェリプロン、デフェロキサミン(DFO)、デフィロチド、デスロラチジン、デスモプレシン、ジヒドロアルテミシニン−ピペラキン(DP)、ジフェンヒドラミン、DNMT阻害剤、ドコサヘキサエン酸、エリスロポエチン、ヒドロキシ尿素、エチノスタット、FBS0701、フェンタニルクエン酸塩、フェリプロキス、フルダラビン、ガバペンチン、GBT440、GCSF、遺伝子療法、GMI−1070、顆粒球コロニー刺激因子、GSK10248050A(Synflorix)、移植片対宿主病(GVHD)予防法、HDAC阻害剤、HDAC1/2阻害剤、HIDA、高用量ICA−17043、HQK−1001、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、メチル化抑制剤、ICL670、イラリス、静注用免疫グロブリン、IMR−687、ワクチン(例えば、不活性化インフルエンザA(H1N1)ウイルスワクチン)、INCB059872、シトルリン、硫酸マグネシウム、イソ酪酸アミド、ケタミン、LDV/SOF、LentiGlobin BB305、レベチラセタム、L−グルタミン、リドカイン、L−NMMA、ロサルタン、低用量ICA−17043、低用量ケタミン、LSD1阻害剤、マシテンタン、ピドロ酸マグネシウム、TR2/TR4アゴニスト、DRED(直接反復恒久赤血球)アゴニスト、BCL11阻害剤、c−MYB阻害剤、GATA1阻害剤、KLF阻害剤、メフロキン、アルテスネイト、メルファラン、メマンチン塩酸塩、メペリジン、メスナ(例えば、メスネックス)、メトホルミン、メサドン、メトトレキサート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル、モンテルカスト(例えば、ヒドロキシ尿素と併用して)、モルヒネ、MP4CO、MST−188(ベポロキサマー)、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、N−アセチルシステイン(NAC)、ナイアシン−ER、NiCord(臍帯幹細胞由来のエクスビボ増殖細胞移植体)、一酸化窒素(例えば、吸気による)、ニトログリセリン、NKTT120(NKT治療薬)、NO−CO(例えば、吸気及び呼気による)、ヌバイン(塩酸ナルブフィン)、NVX−508、オメガ−3脂肪酸、テトラヒドロウリジン、L−シトルリン、オキシプリノール、パルドリン、葉酸、パノビノスタット、PDE9i、ペニシリン、ペントスタチン、プレリキサホル、ポロキサマー188、ポマリドミド、プラスグレル、PRMT1阻害剤、PRMT5阻害剤、プログアニル、プロパノロール、PSI697、RAS阻害剤、r−ATG、組換えメチオニルヒト幹細胞因子、リオシグアト、リバロキサバン、リビパンセル、サングスタット、サンギネート、SC411、SCD−101、SCD−Omegatex、SelG1(クリザンリズマブ)、セブパリン、シクロス(ヒドロキシカルバミド)、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、重炭酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、SPD602(FBS0701、SSP−004184)、スルファドキシンピリメタミン、合成ジンクフィンガー転写活性化因子、タクロリムス、t−ブチルヒドロキノン、tDCSとPES、チオテパ、チモグロビン、チカグレロール、TLI、トレソルファン、トリタンリクス−HepB/Hib、未分画ヘパリン、ワクチン接種(例えば、ポリオ・セービン、プレベナー、Pneumo 23)、ベポロキサマー、ビタミンD3、ボリノスタット若しくはジロイトン又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物と前記1つ又は複数の追加の治療薬の前記投与は、HbFの汎細胞誘導をもたらす、請求項14に記載の組成物。
- 前記1つ又は複数の追加の治療薬は、HbF誘導剤を含む、請求項14に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023151702A JP2023164613A (ja) | 2017-10-18 | 2023-09-19 | 血液障害の予防又は処置にehmt2阻害剤を使用する方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762573876P | 2017-10-18 | 2017-10-18 | |
US201762574128P | 2017-10-18 | 2017-10-18 | |
US62/573,876 | 2017-10-18 | ||
US62/574,128 | 2017-10-18 | ||
PCT/US2018/056530 WO2019079607A1 (en) | 2017-10-18 | 2018-10-18 | METHODS OF USING EHMT2 INHIBITORS IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF BLOOD DISORDERS |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023151702A Division JP2023164613A (ja) | 2017-10-18 | 2023-09-19 | 血液障害の予防又は処置にehmt2阻害剤を使用する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021500326A JP2021500326A (ja) | 2021-01-07 |
JP2021500326A5 true JP2021500326A5 (ja) | 2021-11-25 |
Family
ID=66173502
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020520818A Pending JP2021500326A (ja) | 2017-10-18 | 2018-10-18 | 血液障害の予防又は処置にehmt2阻害剤を使用する方法 |
JP2023151702A Pending JP2023164613A (ja) | 2017-10-18 | 2023-09-19 | 血液障害の予防又は処置にehmt2阻害剤を使用する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023151702A Pending JP2023164613A (ja) | 2017-10-18 | 2023-09-19 | 血液障害の予防又は処置にehmt2阻害剤を使用する方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210260040A1 (ja) |
EP (1) | EP3697400A4 (ja) |
JP (2) | JP2021500326A (ja) |
KR (1) | KR20200101332A (ja) |
CN (1) | CN111315371A (ja) |
BR (1) | BR112020007585A2 (ja) |
CA (1) | CA3081946A1 (ja) |
CL (3) | CL2020001019A1 (ja) |
CO (1) | CO2020006009A2 (ja) |
IL (2) | IL273824B1 (ja) |
MA (1) | MA50417A (ja) |
MX (1) | MX2020007092A (ja) |
SG (1) | SG11202003162RA (ja) |
WO (1) | WO2019079607A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3612181A4 (en) | 2017-04-21 | 2021-01-06 | Epizyme, Inc. | COMBINATION THERAPIES WITH EHMT2 INHIBITORS |
WO2019219805A1 (en) * | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Ctxone Pty Ltd | Combination therapy |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
TW202100520A (zh) | 2019-03-05 | 2021-01-01 | 美商英塞特公司 | 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物 |
WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
WO2020223558A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
US20220298140A1 (en) * | 2019-06-28 | 2022-09-22 | Chengdu Zenitar Biomedical Technology Co., Ltd. | 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, preparation method therefor and use thereof |
CR20220066A (es) | 2019-08-14 | 2022-11-28 | Incyte Corp | Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2 |
CN115298177A (zh) | 2019-10-11 | 2022-11-04 | 因赛特公司 | 作为cdk2抑制剂的双环胺 |
CN110882274A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-03-17 | 浙江生创精准医疗科技有限公司 | 间充质干细胞在降低地西他滨毒副作用的用途及相关药物 |
JPWO2021106988A1 (ja) * | 2019-11-27 | 2021-06-03 | ||
US11834441B2 (en) | 2019-12-06 | 2023-12-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
PE20230609A1 (es) | 2020-05-04 | 2023-04-13 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos como agonistas del receptor de activacion expresado en las celulas mieloides 2 y metodos de uso |
TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商安進公司 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
JP2023525047A (ja) | 2020-05-06 | 2023-06-14 | エイジャックス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Jak2阻害薬としての6-ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール |
KR20230159421A (ko) | 2021-02-19 | 2023-11-21 | 수도 바이오사이언시즈 리미티드 | Tyk2 억제제 및 이의 용도 |
CN113289020B (zh) * | 2021-05-17 | 2023-04-18 | 福州大学 | 蛋白质二硫键异构酶小分子抑制剂及其应用 |
EP4347031A1 (en) | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
AU2022366869A1 (en) * | 2021-10-15 | 2024-05-02 | Tango Therapeutics, Inc. | Novel modulators of ehmt1 and ehmt2 and therapeutic use thereof |
TW202334089A (zh) | 2021-11-02 | 2023-09-01 | 美商夫雷爾醫療公司 | Pparg反向激動劑及其用途 |
CA3234638A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
TW202340177A (zh) | 2021-12-30 | 2023-10-16 | 美商拜歐米富士恩股份有限公司 | 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物 |
WO2023159139A1 (en) * | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Ponce Therapeutics, Inc. | Multimerizer pharmaceutical compositions |
WO2024019541A1 (ko) * | 2022-07-20 | 2024-01-25 | 일동제약(주) | 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012023285A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Oncotherapy Science, Inc. | Ehmt2 as a target gene for cancer therapy and diagnosis |
US9840500B2 (en) * | 2014-06-16 | 2017-12-12 | Fundación Para La Investigación Médica Aplicada | Compounds as dual inhibitors of histone methyltransferases and DNA methyltransferases |
EP3377490A1 (en) * | 2015-11-16 | 2018-09-26 | Fundacion para la Investigacion Medica Aplicada | Novel compounds as inhibitors of dna methyltransferases |
WO2017102677A1 (en) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Fundación Para La Investigación Médica Aplicada | 2,4,6,7-tetrasubstituted quinoline compounds as inhibitors of dna methyltransferases |
PL3442947T3 (pl) * | 2016-04-15 | 2023-10-02 | Epizyme, Inc. | Związki arylowe lub heteroarylowe podstawione aminą jako inhibitory ehmt1 i ehmt2 |
AU2017382830A1 (en) * | 2016-12-19 | 2019-06-13 | Epizyme, Inc. | Amine-substituted heterocyclic compounds as EHMT2 inhibitors and methods of use thereof |
ES2910108T3 (es) * | 2016-12-22 | 2022-05-11 | Global Blood Therapeutics Inc | Inhibidores de la histona metiltransferasa |
EP3612181A4 (en) * | 2017-04-21 | 2021-01-06 | Epizyme, Inc. | COMBINATION THERAPIES WITH EHMT2 INHIBITORS |
-
2018
- 2018-10-18 SG SG11202003162RA patent/SG11202003162RA/en unknown
- 2018-10-18 KR KR1020207014172A patent/KR20200101332A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-18 MA MA050417A patent/MA50417A/fr unknown
- 2018-10-18 WO PCT/US2018/056530 patent/WO2019079607A1/en unknown
- 2018-10-18 MX MX2020007092A patent/MX2020007092A/es unknown
- 2018-10-18 CN CN201880071576.3A patent/CN111315371A/zh active Pending
- 2018-10-18 CA CA3081946A patent/CA3081946A1/en active Pending
- 2018-10-18 JP JP2020520818A patent/JP2021500326A/ja active Pending
- 2018-10-18 EP EP18869130.7A patent/EP3697400A4/en active Pending
- 2018-10-18 IL IL273824A patent/IL273824B1/en unknown
- 2018-10-18 US US16/756,304 patent/US20210260040A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-18 IL IL310625A patent/IL310625A/en unknown
- 2018-10-18 BR BR112020007585-0A patent/BR112020007585A2/pt unknown
-
2020
- 2020-04-16 CL CL2020001019A patent/CL2020001019A1/es unknown
- 2020-05-15 CO CONC2020/0006009A patent/CO2020006009A2/es unknown
-
2023
- 2023-01-10 CL CL2023000095A patent/CL2023000095A1/es unknown
- 2023-09-07 CL CL2023002682A patent/CL2023002682A1/es unknown
- 2023-09-19 JP JP2023151702A patent/JP2023164613A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021500326A5 (ja) | ||
JP2023164613A (ja) | 血液障害の予防又は処置にehmt2阻害剤を使用する方法 | |
RU2201921C2 (ru) | Производные замещенного фенила и фармацевтическая композиция на их основе | |
RU2014141579A (ru) | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов бета-лактамаз | |
JP2014500295A5 (ja) | ||
RU2342367C2 (ru) | Ненуклеозидные ингибиторы i обратной транскриптазы, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных вич | |
JP2019517487A5 (ja) | ||
AU2017209925B2 (en) | Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection | |
HRP20150925T1 (hr) | Agensi koji induciraju apoptozu za lijeäśenje raka te imunih i autoimunih bolesti | |
JP2015528471A5 (ja) | ||
MX2013010217A (es) | Uso de 3 - (5 - amino - 2 - metil - 4 - oxoquinazolin - 3 (4h) - il) piperidin - 2, 6 - diona en tratamiento de enfermedades inmunorrelacionadas e inflamatorias. | |
JP2009536620A5 (ja) | ||
JP2013544893A5 (ja) | ||
JP2004518723A5 (ja) | ||
WO2012101065A3 (en) | Pyrimidine biaryl amine compounds and their use as cdk9 inhibitors | |
RU2019141734A (ru) | Терапевтические соединения и композиции и способы их применения | |
JP2013511536A (ja) | サルコイドーシスを処置する方法 | |
RU2017145930A (ru) | МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) | |
JP2019516684A (ja) | 重水素化jak阻害剤による脱毛障害の処置 | |
MX2021014372A (es) | Compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inhibidores de histona desacetilasa 6, y la composicion farmaceutica que comprende los mismos. | |
RU2008143703A (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ c-Src В КОМБИНАЦИИ С ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕЙКОЗА | |
JP2006508090A5 (ja) | ||
RU2009134039A (ru) | Стимуляторы tgf-бета и другие агенты для уменьшения побочных эффектов | |
RU2015113959A (ru) | Индолины | |
WO2017156527A1 (en) | Aurora kinase and janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease |