CN111315371A - 使用ehmt2抑制剂治疗或预防血液障碍的方法 - Google Patents

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维罗妮卡·吉巴扎
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Abstract

本披露涉及通过向有需要的受试者施用本文披露的EHMT2抑制剂化合物或其药物组合物来预防或治疗血液障碍(例如，镰状细胞病)的方法。本披露还涉及此类化合物用于研究或其他非治疗目的的用途。

Description

使用EHMT2抑制剂治疗或预防血液障碍的方法
相关申请
本申请要求于2017年10月18日提交的美国申请号62/573,876和2017年10月18日提交的美国申请号62/574,128的权益和优先权，将这些申请各自的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
蛋白质赖氨酸残基的甲基化是真核细胞中重要的信号传导机制，并且组蛋白赖氨酸的甲基化状态编码在表观遗传基因调控的背景下被大量蛋白质和蛋白质复合物识别的信号。
组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶(HMT)催化，并且HMT已涉及多种人类疾病。HMT可以在激活或抑制基因表达中发挥作用，并且某些HMT(例如，常染色质组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2或EHMT2，也称为G9a)可以甲基化许多非组蛋白，诸如肿瘤抑制蛋白(参见例如，Liu等人,Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]56:8931-8942,2013和Krivega等人,Blood[血液]126(5):665-672,2015)。
发明内容
在一个方面，本披露提供了预防或治疗血液障碍(例如，镰状细胞病)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的EHMT2抑制剂。在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是本文披露的化合物。在一些实施例中，该EHMT2抑制剂不是2-环己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺；N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；或2-(4-异丙基-1,4-二氮杂-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺。在一些实施例中，该血液障碍是贫血。在一些实施例中，该血液障碍是地中海贫血。在一些实施例中，该血液障碍是白血病。在一些实施例中，该血液障碍是淋巴瘤。在某些实施例中，该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。在一些实施例中，该血液障碍是镰状细胞病。
在某些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(I)、(I’)、(I”)、(II”)、(III”)、(I”’)、(II”’)和(III”’)中任一个的化合物：
Figure BDA0002472808210000021
Figure BDA0002472808210000031
Figure BDA0002472808210000032
以及
Figure BDA0002472808210000041
其互变异构体、该化合物的药学上可接受的盐或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。
在一些方面，本披露提供了本文披露的用于预防或治疗血液障碍的EHMT2抑制剂。
在一些方面，本披露提供了本文披露的用于预防或治疗血液障碍的EHMT2抑制剂，其中该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
在一些方面，本披露提供了本文披露的EHMT2抑制剂，该EHMT2抑制剂与一种或多种另外的治疗剂组合用于预防或治疗血液障碍。
在一些方面，本披露提供了本文披露的与一种或多种另外的治疗剂组合用于预防或治疗血液障碍的EHMT2抑制剂，其中该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
在一些方面，本披露提供了本文披露的EHMT2抑制剂在制造预防或治疗血液障碍的药物中的用途。
在一些方面，本披露提供了本文披露的EHMT2抑制剂在制造用于预防或治疗血液障碍的药物中的用途，其中该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
在一些方面，本披露提供了本文披露的EHMT2抑制剂在制造与一种或多种另外的治疗剂组合用于预防或治疗血液障碍的药物中的用途。
在一些方面，本披露提供了本文披露的EHMT2抑制剂在制造与一种或多种另外的治疗剂组合用于预防或治疗血液障碍的药物中的用途，其中该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
适用于本披露的方法的化合物包括具有式(I)、(I’)、(I”)、(II”)、(III”)、(I”’)、(II”’)和美国申请号62/323,602、62/348,837、62/402,997、62/402,863、62/509,620、62/436,139、62/517,840、62/573,442、62/681,804、62/746,252和62/746,495和15/601,888以及PCT申请号PCT/US 2017/027918、PCT/US 2017/054468、PCT/US 2017/067192、PCT/US2018/056333和PCT/US 2018/056428中所述的特定实例的化合物的子集，这些申请各自的内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施例中，预防或治疗血液障碍(例如，镰状细胞病)的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的EHMT2抑制剂和治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂由单一另外的治疗剂组成。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括本文提供的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括多种治疗剂，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10种另外的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括超过10种另外的治疗剂。
除非另有说明，否则任何关于预防或治疗方法的描述都包括使用本文提供的化合物(例如，EHMT2抑制剂)来实现这种预防或治疗，以及使用该化合物制备用于治疗或预防这种病症的药物。在一些实施例中，接受治疗的受试者是人类受试者。在一些实施例中，接受治疗的受试者是非人类的灵长类动物。在一些实施例中，该受试者是哺乳动物，例如啮齿动物。在一些实施例中，接受治疗的受试者是动物，例如用作疾病模型的动物。本文描述的方法可以用于确定EHMT2抑制剂(也称为候选物)在治疗或预防血液障碍中的效率。在一些实施例中，本披露还提供了鉴定EHMT1的抑制剂、EHMT2的抑制剂或EHMT1和EHMT2的抑制剂的方法。
在一些实施例中，该方法进一步包括进行测定以检测样品中EHMT1和/或EHMT2的蛋白质甲基化程度(例如，组蛋白甲基化程度)的步骤，该样品包含来自有需要的受试者(例如，接受本文所提供方法的受试者，或者用本文所提供的EHMT2抑制剂治疗的受试者)的血液细胞。
在一些实施例中，进行测定以检测组蛋白底物中组蛋白3赖氨酸9(H3-K9)的甲基化包括测量标记的甲基基团的掺入。
在一些实施例中，该标记的甲基基团是同位素标记的甲基。
在一些实施例中，进行测定以检测组蛋白底物中H3-K9的甲基化包括使该组蛋白底物与特异性结合二甲基化H3-K9的抗体接触。
本披露的一些方面提供了抑制H3-K9向二甲基化H3-K9转化的方法。在一些实施例中，该方法包括使突变型EHMT、野生型EHMT或两者与包含H3-K9的组蛋白底物和有效量的本披露化合物接触的步骤，其中该化合物抑制EHMT的组蛋白甲基转移酶活性，从而抑制H3-K9向二甲基化H3-K9的转化。
此外，本文所述的化合物或方法可以用于研究(例如，研究表观遗传酶)和其他非治疗目的。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确指示。尽管在本披露的实践或测试中可以使用与本文所述的那些相似或等效的方法和材料，但是下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入本文。不承认本文中引用的参考文献构成本披露的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，这些材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在进行限制。在本文披露的化合物的化学结构与名称之间发生冲突的情况下，将以化学结构为准。
从以下详细描述和权利要求书中，本披露的其他特征和优点将变得显而易见。
附图说明
图1A-1D是一系列图，这些图示出了如实例3中所述将化合物205(EHMT2或G9a抑制剂)与各种第二药剂组合的体外和体内研究，包括示例性的剂量矩阵、洛伊过量模型和通过洛伊体积和等效应图的协同作用量化以及存在或不存在组合伴侣时Fa(受影响级分)与化合物的对数浓度的关系的剂量反应曲线和一种化合物的IC50与组合伴侣的浓度的关系的图(图1A)、在用化合物205和ATRA共同处理的几种细胞系中观察到的协同作用的示例性研究(图1B)、在用化合物205和维奈托克共同处理的几种细胞系中观察到的协同作用的示例性研究(图1C)和在7天共同处理模型中用化合物205和DNA低甲基化剂共同处理的几种细胞中观察到的协同作用的示例性研究(图1D)。
图2A是对比癌症类型，所有细胞系以微摩尔(μM)浓度值计的细胞计数IC50的图，图上标记了细胞计数IC50小于1μM的细胞系，证明在10天的增殖测定中多种适应征对化合物205的抑制作用敏感，因此适合于如实例4所述通过单一药剂(例如，EHMT2抑制剂)通过EHMT2抑制作用进行治疗。
图2B是每个类型的癌症内的细胞系数目的柱状图，如实例4所述，这些细胞系经研究适于通过单一药剂(例如EHMT2抑制剂)通过EHMT2抑制作用进行治疗。
图3A和3B是柱状图，证明了化合物205与10μM羟基脲(图3A)组合观察到的以及化合物205与0.1μM泊马度胺组合观察到的阳性组合效应。
图4是一系列图，证明了通过FACS分析，通过用化合物205和羟基脲的组合治疗观察到的％HbF+CD34+细胞的协同增加。
图5是一系列图，证明了通过质谱分析，通过用化合物205和羟基脲的组合治疗，CD34+细胞中Hbγ的蛋白表达的协同增加。
图6是一系列图，证明了化合物D5R对分离自SCD供体的人CD34+祖细胞的泛细胞效应。
图7是一系列图，证明了在羟基脲和低剂量的化合物D5R之间观察到的泛细胞组合效应。
具体实施方式
本披露的一些方面提供了预防或治疗血液障碍(例如，镰状细胞病)的方法，该方法包括向有需要的受试者治疗有效量的EHMT2抑制剂。在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是本文披露的化合物。
在某些实施例中，该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
在一些实施例中，该血液障碍是镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。在一些实施例中，该血液疾病或障碍是血液癌。在一些实施例中，该血液癌是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一些实施例中，该血液障碍是镰状细胞病(SCD)。
在一些实施例中，该镰状细胞病是血红蛋白SS病、血红蛋白SC病、血红蛋白Sβ0地中海贫血病、血红蛋白Sβ+地中海贫血病、血红蛋白SD病或血红蛋白SE病。
不希望受任何理论的束缚，据信镰状细胞性疾病描述了一组遗传性红细胞障碍，其中患有镰状细胞性疾病的受试者的至少一些红细胞含有血红蛋白S(“HbS”)。血红蛋白S是成人血红蛋白的突变的异常形式。不希望受任何理论的束缚，据信，在一些实施例中，所考虑的化合物可以通过诱导胎儿血红蛋白(“HbF”)表达来治疗镰状细胞病。参见例如，Renneville等人,Blood[血液]126(16):1930-1939,2015，将其内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施例中，镰状细胞病的一种或多种并发症可以使用本文披露的化合物和/或方法来治疗或预防。可以使用所考虑的化合物和/或方法来治疗或预防的并发症的非限制性实例包括贫血(例如，严重贫血)、手足综合征、脾隔离、发育生长延迟、眼病(例如，由例如供应眼睛的血管中的阻塞引起的视力丧失)、皮肤溃疡(例如，腿部溃疡)、心脏病、胸部综合征(例如，急性胸部综合征)、阴茎异常勃起、和疼痛。
本披露的一些方面提供了通过向有需要的受试者施用有效量的以下式(I)的化合物来预防或治疗血液障碍(例如，镰状细胞病)的方法：
Figure BDA0002472808210000111
或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
环A是苯基或者5元或6元杂芳基；
X1是N、CR2或NR2’，只要化合价允许；
X2是N、CR3或NR3’，只要化合价允许；
X3是N、CR4或NR4’，只要化合价允许；
X4是N或CR5，或者X4不存在使得环A是含有至少一个N原子的5元杂芳基；
X5是C或N，只要化合价允许；
B不存在或是选自下组的环结构，该组由以下组成：C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；
T是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代；或者是C1-C6烷氧基，当B存在时；或者T是H并且n是0，当B不存在时；或者T是任选地被(R7)n取代的C1-C6烷基，当B不存在时；或者当B不存在时，T和R1与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，它们各自任选地被(R7)n取代；
R1是H或C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基和C1-C6烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORa或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基，或者R3是-Q1-T1，其中Q1是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤代、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、OR8、OR9或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或者5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者C1-C6烷氧基；；或者当环A是含有至少一个N原子的5元杂芳基时，R4是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的螺稠合4元至12元杂环烷基；
R2’、R3’和R4’各自独立地是H或C1-C3烷基；
R5选自下组，该组由以下组成：H、F、Br、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、任选地被卤代、ORa或NRaRb中的一个或多个取代的C1-C6烷基和任选地被4元至12元杂环烷基取代的C2-C6炔基；其中所述C3-C8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C(O)Ra、ORa、NRaRb、4元至7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-4元至7元杂环烷基或任选地被卤代、ORa或NRaRb中的一个或多个取代的C1-C4烷基，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；或者
R5和R3或R4中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R5和R3’或R4’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；
R6不存在，当X5是N并且环A是6元杂芳基时；或者R6是-Q1-T1，其中Q1是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤代、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R9、OR8、OR9或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、NR8R9或C1-C6烷氧基；并且R6不是NR8C(O)NR12R13；或者
R6和R2或R3中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R6和R2’或R3’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基、氧代(＝O)、C1-C3烷氧基或-Q1-T1；
每个R7独立地是氧代(＝O)或-Q2-T2，其中每个Q2独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者C1-C6烷氧基，并且每个T2独立地是H、卤代、氰基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、5元至10元杂芳基、C3-C8环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基、C3-C8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、任选地被NRxRy取代的C1-C6烷基、羟基、氧代、N(R8)2、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R8或C1-C6烷氧基，Rx和Ry各自独立地是H或C1-C6烷基；并且R7不是H或C(O)ORg；
每个R8独立地是H或C1-C6烷基；
每个R9独立地是-Q3-T3，其中Q3是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T3是H、卤代、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13或RS2，其中RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2任选地被一个或多个-Q4-T4取代，其中每个Q4独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T4独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd和NRcC(O)Rd，Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q4-T4是氧代；或者
R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中每个Q5独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T5独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORe、C(O)Re、S(O)2Re、S(O)2NReRf、NReRf、C(O)NReRf和NReC(O)Rf，Re和Rf各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；
R10选自下组，该组由以下组成：H和C1-C6烷基；
R11是-Q6-T6，其中Q6是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T6是H、卤代、ORg、NRgRh、NRgC(O)Rh、C(O)NRgRh、C(O)Rg、S(O)2Rg或RS3，其中Rg和Rh各自独立地是H、苯基、C3-C8环烷基或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，或者Rg和Rh与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS3是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3任选地被一个或多个-Q7-T7取代，其中每个Q7独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T7独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、NRjRk、C(O)NRjRk、S(O)2Rj和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q7-T7是氧代；或者
R10和R11与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；
R12是H或C1-C6烷基；
R13是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被一个或多个-Q8-T8取代，其中每个Q8独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T8独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者-Q8-T8是氧代；并且
n是0、1、2、3或4，条件是
具有式(I)的化合物不是
2-环己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；或者
2-(4-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺。
适用时，具有式(I)的化合物可以具有一个或多个以下特征。
在一些实施例中，该EHMT2-抑制剂不是选自下组的化合物，该组由以下组成：
4-(((2-((1-乙酰基吲哚-6-基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
5-溴-N4-(4-氟苯基)-N2-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(5-(叔戊基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-2-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
N-(萘-2-基)-2-(哌啶-1-基甲氧基)嘧啶-4-胺；
N-(3,5-二氟苄基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)嘧啶-4-胺；
N-(((4-(3-(哌啶-1-基)丙基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-((2-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺；并且
2-(六氢-4-甲基-1H-1,4-二氮杂
Figure BDA0002472808210000161
-1-基)-6,7-二甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺；
在一些实施例中，当T是键，B是取代的苯基，并且R6是NR8R9，其中R9是-Q3-RS2，并且RS2是任选取代的4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基时，则B被至少一个选自以下的取代基取代：(i)-Q2-OR11，其中R11是-Q6-RS3并且Q6是任选取代的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头；以及(ii)-Q2-NR10R11，其中R11是-Q6-RS3；
在一些实施例中，当T是键并且B是任选取代的苯基时，则R6不是OR9或NR8R9，其中R9是任选取代的萘基；
在一些实施例中，当T是键并且B是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基时，则R6不是NR8R9，其中R9是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基；
在一些实施例中，当T是键并且B是任选取代的苯基或噻唑基时，则R6不是任选取代的咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或NR8R9，其中R9是任选取代的咪唑基、吡唑基或6元至10元杂芳基；或者
在一些实施例中，当T是C1-C6亚烷基接头并且B不存在或者是任选取代的C6-C10芳基或4元至12元杂环烷基时；或者当T是键并且B是任选取代的C3-C10环烷基或4元至12元杂环烷基时，则R6不是NR8C(O)R13；
在一些实施例中，当X1和X3是N时，X2是CR3，X4是CR5，X5是C，R5是被一个或多个C1-C6烷基取代的4元至12元杂环烷基，并且R6和R3与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的C1-C3烷氧基取代的苯基时，则B不存在，是C6-C10芳基、C3-C10环烷基或5元至10元杂芳基，或者
在一些实施例中，当X2和X3是N时，X1是CR2，X4是CR5，X5是C，R5是各自任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的C3-C8环烷基或4元至12元杂环烷基，并且R6和R2与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的C1-C3烷氧基取代的苯基时，则B不存在，是C6-C10芳基、C3-C10环烷基或5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，环A是6元杂芳基，X1、X2、X3和X4中的至少一个是N并且X5是C。
在一些实施例中，环A是6元杂芳基，X1、X2、X3和X4中的两个是N并且X5是C。
在一些实施例中，R6和R2或R3中的一个与它们所附接的环A一起形成6,5-稠合双环杂芳基；或者R6和R2’或R3’中的一个与它们所附接的环A一起形成6,5-稠合双环杂芳基。
在一些实施例中，R6、R2、R3和R4中的至少一个不是H。
在一些实施例中，当R2’、R3’和R4’中的一种或多种存在时，R6、R2’、R3’和R4’中的至少一个不是H。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(II)的化合物：
Figure BDA0002472808210000181
其中
环B是苯基或吡啶基，
X1和X2中的一个或两个是N，而X3是CR4并且X4是CR5，或者X1和X3中的一个或两个是N，而X2是CR3并且X4是CR5；并且
n是1、2或3。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(IIa1)、(IIa2)、(IIa3)、(IIa4)或(IIa5)的化合物：
Figure BDA0002472808210000182
Figure BDA0002472808210000191
在一些实施例中，R3和R5中的至多一个不是H。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(IIb1)、(IIb2)、(IIb3)、(IIb4)或(IIb5)的化合物：
Figure BDA0002472808210000192
在一些实施例中，R3、R4和R5中的至多一个不是H。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(IIc1)、(IIc2)、(IIc3)、(IIc4)或(IIc5)的化合物：
Figure BDA0002472808210000201
在一些实施例中，R4和R5中的至多一个不是H。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(IId1)、(IId2)、(IId3)、(IId4)或(IId5)的化合物：
Figure BDA0002472808210000202
在一些实施例中，R2、R4和R5中的至多一个不是H。
在一些实施例中，环A是5元杂芳基。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(III)的化合物：
Figure BDA0002472808210000211
其中
环B是苯基或吡啶基，
X2和X3中的至少一个是N；并且
n是1或2。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(IIIa)的化合物：
Figure BDA0002472808210000212
在一些实施例中，R4和R2中的至多一个不是H。
在一些实施例中，任选取代的6,5-稠合双环杂芳基含有1-4个N原子。
在一些实施例中，T是键且环B为苯基或吡啶基。
在一些实施例中，n是1或2。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0002472808210000221
其中
环B是C3-C6环烷基；
R20、R21、R22和R23各自独立地是H、卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；并且
n是1或2。
在一些实施例中，环B为环己基。
在一些实施例中，R1是H或CH3。
在一些实施例中，n是1或2，并且R7中的至少一个是-Q2-OR11，其中R11是-Q6-RS3并且Q6是任选取代的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头。
在一些实施例中，n是1或2，并且R7中的至少一个是-Q2-NR10R11，其中R11是-Q6-RS3。
在一些实施例中，Q6是任选地被羟基取代的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头，并且RS3是任选地被一个或多个-Q7-T7取代的4元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，Q6是任选地被羟基取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头，并且RS3是任选地被一个或多个-Q7-T7取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，每个Q7独立地是键或者是C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头，并且每个T7独立地是H、卤代、C1-C6烷基或苯基。
在一些实施例中，Q2是键或者是C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基接头。
在一些实施例中，R7中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000231
Figure BDA0002472808210000232
Figure BDA0002472808210000241
在一些实施例中，n是2，并且该化合物还包含选自卤代和甲氧基的另一个R7。
在一些实施例中，环B选自苯基、吡啶基和环己基，并且该卤代或甲氧基在NR1的对位。
在一些实施例中，R6是NR8R9。
在一些实施例中，R9是-Q3-T3，其中T3是OR12、NR12C(O)R13、C(O)R13、C(O)NR12R13、S(O)2NR12R13或RS2。
在一些实施例中，Q3是任选地被羟基取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头。
在一些实施例中，RS2是C3-C6环烷基、苯基、4至12元杂环烷基或5至10元杂芳基，并且RS2任选地被一个或多个-Q4-T4取代。
在一些实施例中，每个Q4独立地是键或者是任选地被羟基和卤代中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头，并且每个T4独立地是H、卤代、C1-C6烷基或苯基；或者-Q4-T4是氧代。
在一些实施例中，R6或NR8R9选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002472808210000242
Figure BDA0002472808210000251
Figure BDA0002472808210000261
在一些实施例中，B不存在并且T是未取代的C1-C6烷基或者T是被至少一个R7取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，B为4至12元杂环烷基，并且T为未取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(V)的化合物：
Figure BDA0002472808210000262
其中
环B不存在或是C3-C6环烷基；
X3是N或CR4，其中R4是H或C1-C4烷基；
R1是H或C1-C4烷基；
或者当B不存在时，T和R1与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，它们各自任选地被(R7)n取代；或者当B不存在时，T是H并且n是0；
每个R7独立地是氧代(＝O)或-Q2-T2，其中每个Q2独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者C1-C6烷氧基，并且每个T2独立地是H、卤代、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、C3-C8环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C3-C8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、任选地被NRxRy取代的C1-C6烷基、羟基、氧代、N(R8)2、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R8或C1-C6烷氧基，Rx和Ry各自独立地是H或C1-C6烷基；并且R7不是H或C(O)ORg；
R5选自下组，该组由以下组成：C1-C6烷基、C3-C8环烷基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C8环烷基和4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：4元至7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-4元至7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基或任选地被卤代和ORa中的一个或多个取代的C1-C6烷基；
R9是-Q3-T3，其中Q3是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T3是任选地被一个或多个-Q4-T4取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中每个Q4独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T4独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd和NRcC(O)Rd，Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q4-T4是氧代；并且
n是0、1或2。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0002472808210000271
其中
R5和R6独立地选自下组，该组由以下组成：C1-C6烷基和NR8R9，或者R6和R3与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基。
在一些实施例中，R6是甲基。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(VII)的化合物：
Figure BDA0002472808210000281
其中m是1或2并且n是0、1或2。
在一些实施例中，X1和X3都是N，而X2是CR3并且X4为CR5。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(VIIIa)的化合物：
Figure BDA0002472808210000282
其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
R2选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和任选地被卤代、ORa或NRaRb中的一个或多个取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自是H；并且
R5独立地选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和任选地被卤代或ORa中的一个或多个取代的C1-C6烷基；或者
R5和R3或R4中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R5和R3’或R4’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；并且
其中R2或R5中的至少一个不是H。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(VIIIb)的化合物：
Figure BDA0002472808210000291
其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
R2选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和C1-C6烷基；
R3和R4各自是H；并且
R5选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和C1-C6烷基；或者
R5和R3或R4中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R5和R3’或R4’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；并且
其中R2或R5中的至少一个不是H。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(VIIIc)的化合物：
Figure BDA0002472808210000301
其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
R2选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和C1-C6烷基；
R3和R4各自是H；并且
R5选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和C1-C6烷基；或者
R5和R3或R4中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R5和R3’或R4’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；并且
其中R2或R5中的至少一个不是H。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(IX)的化合物：
Figure BDA0002472808210000302
或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X6是N或CH；
X7是N或CH；
X3是N或CR4；
R4独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基和C1-C6烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORa或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；
每个R9独立地是-Q3-T3，其中Q3是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T3是H、卤代、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13或RS2，其中RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2任选地被一个或多个-Q4-T4取代，其中每个Q4独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T4独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd和NRcC(O)Rd，Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q4-T4是氧代；或者
R12是H或C1-C6烷基；
R13是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被一个或多个-Q8-T8取代，其中每个Q8独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T8独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者-Q8-T8是氧代；
R15是C1-C6烷基、NHR17、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至12元杂环烷基和5元至10元杂芳基各自任选地被一个或多个-Q9-T9取代，其中每个Q9独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T9独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者-Q9-T9是氧代；
R16是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被一个或多个-Q10-T10取代，其中每个Q10独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T10独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者-Q10-T10是氧代；
R17是H或C1-C6烷基；并且
v是0、1或2。
在一些实施例中，每个T3独立地是OR12或OR13。
在一些实施例中，每个Q3独立地是键或是任选地被羟基取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头。
在一些实施例中，R15是C1-C6烷基、NHR17或4元至12元杂环烷基。
在一些实施例中，R16是C1-C6烷基或4元至12元杂环烷基，各自任选地被一个或多个-Q10-T10取代。
在一些实施例中，每个T10独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基和4元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，每个Q10独立地是键或是任选地被羟基取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(X)的化合物：
Figure BDA0002472808210000331
其中X3是N或CR4，其中R4选自下组，该组由以下组成：H、卤代和氰基。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)或(Xg)的化合物：
Figure BDA0002472808210000332
在一些实施例中，X1、X2、X3和X4中的至少一个是N。
在一些实施例中，X2和X3是CH，并且X1和X4是N。
在一些实施例中，X2和X3是N，X1是CR2，并且X4是CR5。
在一些实施例中，R6是NR8R9并且R5是C1-6烷基，或者R5和R3与它们所附接的原子一起形成苯基或5元至6元杂芳基环。
在另一个方面，本披露提供了通过向有需要的受试者施用有效量的式(I’)的化合物来预防或治疗血液障碍(例如，镰状细胞病)的方法：
Figure BDA0002472808210000341
或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
当
Figure BDA0002472808210000342
是单键时，X1a是O、S、CR1aR11a或NR1a’，或当
Figure BDA0002472808210000343
是双键时，X1a是N；
当
Figure BDA0002472808210000344
是双键时，X2a是N或CR2a，或当
Figure BDA0002472808210000345
是单键时，X2a是NR2a’；
X3a是N或C；当X3a是N时，
Figure BDA0002472808210000346
是双键且
Figure BDA0002472808210000347
是单键，并且当X3a是C时，
Figure BDA0002472808210000348
是单键且
Figure BDA0002472808210000349
是双键；
R1a、R2a和R11a各自独立地是-Q1a-T1a，其中每个Q1a独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T1a独立地是H、卤代、氰基、NR5aR6a、C(O)NR5aR6a、-OC(O)NR5aR6a、C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C(O)R5a、-NR5aC(O)R6a、-NR5aC(O)OR6a、OR5a或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；或者
R1a和R11a与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R1a’和R2a’各自独立地是-Q2a-T2a，其中Q2a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T2a是H、卤代、氰基或RS2a，其中RS2a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS2a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R3a是H、NRaaRba、ORaa或RS4a，其中RS4a是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中Raa和Rba各自独立地是H或RS5a，或者Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；其中RS5a是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS4a、RS5a以及由Raa和Rba形成的杂环烷基各自独立地任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，或二者择一；
R3a以及R1a’、R2a’、R1a、R2a和R11a中的一种与它们所附接的原子一起形成任选地被以下中的一个或多个取代的5元或6元杂芳基：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；或者
R3a是氧代并且
Figure BDA0002472808210000351
是单键；
每个R4a独立地是-Q3a-T3a，其中每个Q3a独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且每个T3a独立地是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基；
R5a、R6a和R7a各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R8a是-Q4a-T4a，其中Q4a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是H、卤代或RS3a，其中RS3a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3a任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代，其中每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地是选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca以及NRcaC(O)Rda，Rca和Rda各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q5a-T5a是氧代；并且
n是1、2、3或4。
在一些实施例中，该化合物不是
Figure BDA0002472808210000361
Figure BDA0002472808210000371
在一些实施例中，当n是2时，X1a是CR1aR11a，X2a是N，X3a是C，R3a是NH2，并且至少一个R4a是OR7a，则适用以下(1)-(4)之一：
(1)R1a和R11a中的至少一个是-Q1a-T1a，其中Q1a是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，以及T1a是氰基、NR5aR6a、C(O)NR5aR6a、-OC(O)NR5aR6a、C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C(O)R5a、-NR5aC(O)R6a、-NR5aC(O)OR6a、OR5a或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基或5元至6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；或者
(2)R1a和R11a中的至少一个是-Q1a-T1a，其中Q1a是任选地被以下中的一个或多个取代的C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T1a是H、卤代、氰基、NR5aR6a、C(O)NR5aR6a、-OC(O)NR5aR6a、C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C(O)R5a、-NR5aC(O)R6a、-NR5aC(O)OR6a、OR5a或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基或5元至6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；或者
(3)R1a和R11a中的至少一个是-Q1a-T1a，其中Q1a是键，并且T1a是卤代、氰基、NR5aR6a、C(O)NR5aR6a、-OC(O)NR5aR6a、C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C(O)R5a、-NR5aC(O)R6a、-NR5aC(O)OR6a、OR5a或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基或5元至6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；或者
(4)R1a和R11a与它们所附接的碳原子一起形成C7-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C7-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，X2a和X3a中的至少一个是N。
在一些实施例中，X1a、X2a和X3a中的至少两个包括N。
在一些实施例中，
Figure BDA0002472808210000391
和
Figure BDA0002472808210000392
中的至少一个是双键。
在一些实施例中，
Figure BDA0002472808210000393
是双键。
在一些实施例中，
Figure BDA0002472808210000394
是单键。
在一些实施例中，X2a是NR2a’并且R3a是氧代。
在一些实施例中，X2a是N并且X3a是C。
在一些实施例中，X2a是CR2a并且X3a是N。
在一些实施例中，X1a是S。
在一些实施例中，X1a是NR1a’。
在一些实施例中，X1a是CR1aR11a。
在一些实施例中，R1a和R11a与它们所附接的碳原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中该4元至7元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，n是1或2。
在一些实施例中，n是2。
在一些实施例中，该化合物具有式(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIIa’)、(IIIb’)、(IIIc’)、(IIId’)、(IIIe’)、(IIIf’)、(IVa’)或(IVb’)：
Figure BDA0002472808210000395
Figure BDA0002472808210000401
是其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIIi’)、(IIIj’)、(IIIk’)或(IIIl’)：
Figure BDA0002472808210000402
Figure BDA0002472808210000411
其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R3a是H、NRaaRba、ORaa或RS4a，其中RS4a是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中Raa和Rba各自独立地是H或RS5a，或者Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；其中RS5a是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS4a、RS5a以及由Raa和Rba形成的杂环烷基各自独立地任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；
R4a和R4a’各自独立地是-Q3a-T3a，其中每个Q3a独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且每个T3a独立地是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基；
R5a、R6a和R7a各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R8a是-Q4a-T4a，其中Q4a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是H、卤代或RS3a，其中RS3a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3a任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代，其中每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地是选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca以及NRcaC(O)Rda，Rca和Rda各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q5a-T5a是氧代。
在一些实施例中，该化合物不是EP 0356234；US 5,106,862；US 6,025,379；US 9,284,272；WO 2002/059088；和/或WO 2015/200329中描述的那些之一。
在一些实施例中，当n是2时，X1a是CR1aR11a，X2a是N，X3a是C，R3a是NH2，并且至少一个R4a是OR7a，则R1a和R11a中的至少一个是-Q1a-T1a，其中Q1a是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T1a是氰基、NR5aR6a、C(O)NR5aR6a、-OC(O)NR5aR6a、C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C(O)R5a、-NR5aC(O)R6a、-NR5aC(O)OR6a、OR5a或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)、或5元或6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，当n是2时，X1a是CR1aR11a，X2a是N，X3a是C，R3a是NH2，并且至少一个R4a是OR7a，则R1a和R11a中的至少一个是-Q1a-T1a，其中Q1a是任选地被以下中的一个或多个取代的C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T1a是H、卤代、氰基、NR5aR6a、C(O)NR5aR6a、-OC(O)NR5aR6a、C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C(O)R5a、-NR5aC(O)R6a、-NR5aC(O)OR6a、OR5a或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)、或5元或6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，当n是2时，X1a是CR1aR11a，X2a是N，X3a是C，R3a是NH2，并且至少一个R4a是OR7a，则R1a和R11a中的至少一个是-Q1a-T1a，其中Q1a是键，并且T1a是卤代、氰基、NR5aR6a、C(O)NR5aR6a、-OC(O)NR5aR6a、C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C(O)R5a、-NR5aC(O)R6a、-NR5aC(O)OR6a、OR5a或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)、或5元或6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，当n是2时，X1a是CR1aR11a，X2a是N，X3a是C，R3a是NH2，并且至少一个R4a是OR7a，则R1a和R11a与它们所附接的碳原子一起形成C7-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)，其中该C7-C12环烷基或4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R2a是-Q1a-T1a，其中Q1a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T1a是H、卤代、氰基或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基(例如，C3-C8环烷基)、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)、或5元或6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R2a是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R2a是未取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，Q1a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T1a是H、卤代、氰基或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基(例如，C3-C8环烷基)、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)、或5元或6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，Q1a是任选地被以下中的一个或多个取代的C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T1a是H、卤代、氰基或RS1a，并且RS1a是C3-C12环烷基(例如，C3-C8环烷基)、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)、或5元或6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R1a’是-Q2a-T2a，其中Q2a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T2a是H、卤代、氰基或RS2a，其中RS2a是C3-C12环烷基(例如，C3-C8环烷基)、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)、或5元或6元杂芳基，并且RS2a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R2a’是-Q2a-T2a，其中Q2a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T2a是H、卤代、氰基或RS2a，其中RS2a是C3-C12环烷基(例如，C3-C8环烷基)、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)、或5元或6元杂芳基，并且RS2a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，每个Q2a独立地是键或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6亚烷基接头，并且每个T2a独立地是H、卤代、C3-C12环烷基(例如，C3-C8环烷基)或4元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，每个Q2a独立地是任选地被以下中的一个或多个取代的C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R2a’是H或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R3a是H。
在一些实施例中，R3a是NRaaRba或ORaa，其中Raa和Rba各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、羟基、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R3a是NRaaRba或ORaa，其中Raa和Rba各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)。
在一些实施例中，R3a是NRaaRba。
在一些实施例中，Raa和Rba各自独立地是H或RS5a。
在一些实施例中，Raa和Rba中的一个是H并且另一个是RS5a。
在一些实施例中，Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)。
在一些实施例中，Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，RS5a是C1-C6烷基，并且RS5a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)。
在一些实施例中，RS5a是苯基、5元或6元杂芳基或4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)，并且RS5a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)。
在一些实施例中，该化合物具有式(Va’)、(Vb’)、(Vc’)、(Vd’)、(Ve’)或(Vf’)：
Figure BDA0002472808210000461
其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R3a是H、NRaaRba、ORaa或RS4a，其中RS4a是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中Raa和Rba各自独立地是H或RS5a，或者Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；其中RS5a是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS4a、RS5a以及由Raa和Rba形成的杂环烷基各自独立地任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；
R4a和R4a’各自独立地是-Q3a-T3a，其中每个Q3a独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且每个T3a独立地是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基；
R5a、R6a和R7a各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；并且
R8a是-Q4a-T4a，其中Q4a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是H、卤代或RS3a，其中RS3a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3a任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代，其中每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地是选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca以及NRcaC(O)Rda，Rca和Rda各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q5a-T5a是氧代。
在一些实施例中，当R3a是-NH2时，则R4a是不是-OCH3。
在一些实施例中，当R3a是-NH2，并且R4a不是-OCH3时，则R4a’不是OR8a。
在一些实施例中，R3a是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，它们各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)；其中C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基以及4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)各自独立任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R3a是C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)，其中C3-C12环烷基以及4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)各自独立任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R3a是
Figure BDA0002472808210000481
Figure BDA0002472808210000482
Figure BDA0002472808210000491
在一些实施例中，R3a是NH2。
在一些实施例中，R3a是NRaaRba，其中Raa和Rba中的一个是H，并且另一个是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R3a是氧代并且
Figure BDA0002472808210000492
是单键。
在一些实施例中，R3a是OH。
在一些实施例中，R3a是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R3a以及R1a’、R2a’、R1a、R2a和R11a中的一种与它们所附接的氮原子一起形成任选地被以下中的一个或多个取代的6元杂芳基：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基。
在一些实施例中，R3a以及R1a’、R2a’、R1a、R2a和R11a中的一种与它们所附接的氮原子一起形成任选地被以下中的一个或多个取代的5元杂芳基：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基。
在一些实施例中，该化合物具有式(VIa’)、(VIb’)、(VIc’)、(VId’)、(VIe’)或(VIf’)：
Figure BDA0002472808210000501
其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
Raa和Rba各自独立地是H或RS5a，或者Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；其中RS5a是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS4a、RS5a以及由Raa和Rba形成的杂环烷基各自独立地任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，或二者择一；并且
R4a和R4a’各自独立地是-Q3a-T3a，其中每个Q3a独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且每个T3a独立地是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基；
R5a、R6a和R7a各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；并且
R8a是-Q4a-T4a，其中Q4a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是H、卤代或RS3a，其中RS3a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3a任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代，其中每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地是选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca以及NRcaC(O)Rda，Rca和Rda各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q5a-T5a是氧代。
在一些实施例中，Raa和Rba中的至少一个是RS5a。
在一些实施例中，当Raa和Rba都是H时，则R4a不是-OCH3。
在一些实施例中，当Raa和Rba都是H，并且R4a是-OCH3时，则R4a’不是OR8a。
在一些实施例中，R4a和R4a’各自独立地是-Q3a-T3a，其中每个Q3a独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且每个T3a独立地是H、卤代、OR7a、OR8a、NR7aR8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基。
在一些实施例中，R4a是-Q3a-T3a，其中Q3a是键或C1-C6亚烷基接头，并且T3a是H、卤代、OR7a、C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，R4a’是-Q3a-T3a，其中Q3a独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且每个T3a独立地是H、OR7a、OR8a、NR7aR8a、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是C1-C6烷基。在一些实施例中，R4a是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是CH3。在一些实施例中，R4a是CH3。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是卤代。在一些实施例中，R4a是卤代。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是F或Cl。在一些实施例中，R4a是F或Cl。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是C6-C10芳基。在一些实施例中，R4a是C6-C10芳基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000521
在一些实施例中，R4a是
Figure BDA0002472808210000522
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是5元至10元杂芳基。在一些实施例中，R4a是5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000523
Figure BDA0002472808210000524
在一些实施例中，R4a是
Figure BDA0002472808210000525
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000526
其中T3a是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a’是
Figure BDA0002472808210000531
其中T3a是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000532
其中T3a是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基l或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a’是
Figure BDA0002472808210000533
其中T3a是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基l或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000534
其中T3a是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R4a和R4a’中的另一个是卤代、C1-C6烷基或OR7a。在一些实施例中，R7a是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：羟基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是-OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2。在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000541
其中T3a是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R4a和R4a’中的另一个是OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是-OCH3。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000542
Figure BDA0002472808210000543
在一些实施例中，R4a’是
Figure BDA0002472808210000544
Figure BDA0002472808210000551
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是OR7a。在一些实施例中，R4a是OR7a。在一些实施例中，R4a’是OR7a
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是OR8a。在一些实施例中，R4a’是OR8a。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是-CH2-T3a，其中T3a是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a’是-CH2-T3a，其中T3a是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是-CH2-OR8。在一些实施例中，R4a’是-CH2-OR8。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是-CH2-NR7R8。在一些实施例中，R4a’是-CH2-NR7R8。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是卤代、C1-C6烷基或OR7a。在一些实施例中，R4a是卤代、C1-C6烷基或OR7a。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R4a是C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是-OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2。在一些实施例中，R4a是-OCH3、-OCH2CH3,或-OCH(CH3)2。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是-OCH3。在一些实施例中，R4a是-OCH3。
在一些实施例中，R7a是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：羟基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基。
在一些实施例中，R8a是-Q4a-T4a，其中Q4a是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)。
在一些实施例中，本文所述的每个4元至12元杂环烷基包括例如4元至7元单环杂环烷基或7元至12元双环杂环烷基，诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基等。
在一些实施例中，R8a是-Q4a-RS3a，其中Q4a是键或是任选地被羟基取代的C1-C6亚烷基接头(例如，C2-C6亚烷基接头)，并且RS3a是任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代的4至12元杂环烷基(例如，4至7元单环杂环烷基或7至12元双环杂环烷基，诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基等)。
在一些实施例中，Q4a是任选地被羟基取代的C1-C6亚烷基接头，并且RS3a是任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，Q4a是任选被取代的C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头，并且RS3a是任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元单环杂环烷基或7元至12元双环杂环烷基，诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基等)。
在一些实施例中，Q4a是任选被取代的C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头，并且RS3a是任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基(例如，C3-C8环烷基)或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，每个Q5a独立地是任选地被以下中的一个或多个取代的C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基(例如，C3-C8环烷基)或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，-Q5a-T5a是氧代。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000591
Figure BDA0002472808210000592
在一些实施例中，R4a’是
Figure BDA0002472808210000593
Figure BDA0002472808210000594
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000595
Figure BDA0002472808210000596
在一些实施例中，R4a’是
Figure BDA0002472808210000597
Figure BDA0002472808210000598
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000599
Figure BDA0002472808210000601
在一些实施例中，R4a’是
Figure BDA0002472808210000602
Figure BDA0002472808210000603
在一些实施例中，R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000604
Figure BDA0002472808210000611
Figure BDA0002472808210000621
在一些实施例中，R4a’是
Figure BDA0002472808210000622
Figure BDA0002472808210000623
Figure BDA0002472808210000631
Figure BDA0002472808210000641
在一些实施例中，其中R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000642
在一些实施例中，R4a’是
Figure BDA0002472808210000643
在一些实施例中，其中R4a和R4a’中的至少一个是
Figure BDA0002472808210000644
在一些实施例中，R4a’是
Figure BDA0002472808210000645
Figure BDA0002472808210000646
Figure BDA0002472808210000651
在一些实施例中，R4a和R4a’中的一个是卤代、C1-C6烷基或OR7a，并且另一个是
Figure BDA0002472808210000652
其中T3a是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a是卤代、C1-C6烷基或OR7a，并且R4a’是
Figure BDA0002472808210000653
其中T3a是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的一个是C1-C6烷氧基，并且另一个是
Figure BDA0002472808210000654
其中T3a是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a是C1-C6烷氧基，并且R4a’是
Figure BDA0002472808210000655
其中T3a是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R4a和R4a’中的一个是-OCH3，并且另一个是
Figure BDA0002472808210000661
在一些实施例中，R4a是-OCH3，并且R4a’是
Figure BDA0002472808210000662
在一些实施例中，R4a和R4a’中的一个是-OCH3，并且另一个是
Figure BDA0002472808210000663
在一些实施例中，R4a是-OCH3，并且R4a’是
Figure BDA0002472808210000664
在一些实施例中，该化合物具有式(VIIa’)、(VIIb’)、(VIIc’)、(VIId’)、(VIIe’)或(VIIf’)：
Figure BDA0002472808210000665
其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
Raa和Rba各自独立地是H或RS5a，或者Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；其中RS5a是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS4a、RS5a以及由Raa和Rba形成的杂环烷基各自独立地任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，或二者择一；并且
R4a是卤代、C1-C6烷基或OR7a；
T3a是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基；
R5a、R6a和R7a各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；并且
每个R8a独立地是-Q4a-T4a，其中Q4a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是H、卤代或RS3a，其中RS3a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3a任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代，其中每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地是选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca以及NRcaC(O)Rda，Rca和Rda各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q5a-T5a是氧代。
在一些实施例中，R4a是-OCH3。
在一些实施例中，T3a是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
在一些实施例中，该化合物具有式(VIIIa’)、(VIIIb’)、(VIIIc’)、(VIIId’)、(VIIIe’)或(VIIIf’)：
Figure BDA0002472808210000681
其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
Raa和Rba各自独立地是H或RS5a，或者Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；其中RS5a是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS4a、RS5a以及由Raa和Rba形成的杂环烷基各自独立地任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，或二者择一；并且
R4a是-Q3a-T3a，其中Q3a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且T3a是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基；
R5a、R6a和R7a各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；并且
每个R8a独立地是-Q4a-T4a，其中Q4a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是H、卤代或RS3a，其中RS3a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3a任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代，其中每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地是选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca以及NRcaC(O)Rda，Rca和Rda各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q5a-T5a是氧代。
在一些实施例中，R4a是卤代、C1-C6烷基或OR7a。在一些实施例中，R4a是C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R4a是-OCH3。
在一些实施例中，该化合物具有式(IXa’)、(IXb’)、(IXc’)、(IXd’)、(IXe’)或(IXf’)：
Figure BDA0002472808210000691
Figure BDA0002472808210000701
其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
Raa和Rba各自独立地是H或RS5a，或者Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；其中RS5a是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS4a、RS5a以及由Raa和Rba形成的杂环烷基各自独立地任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，或二者择一；并且
R4a是-Q3a-T3a，其中Q3a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且T3a是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基；
R5a、R6a和R7a各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；并且
每个R8a独立地是-Q4a-T4a，其中Q4a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是H、卤代或RS3a，其中RS3a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3a任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代，其中每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地是选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca以及NRcaC(O)Rda，Rca和Rda各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q5a-T5a是氧代。
在一些实施例中，R4a是卤代、C1-C6烷基或OR7a。在一些实施例中，R4a是C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R4a是-OCH3。
在一些实施例中，该化合物具有式(Xa’)、(Xb’)、(Xc’)、(Xd’)、(Xe’)或(Xf’)：
Figure BDA0002472808210000711
其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
Raa和Rba各自独立地是H或RS5a，或者Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；其中RS5a是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS4a、RS5a以及由Raa和Rba形成的杂环烷基各自独立地任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，或二者择一；并且
R4a是-Q3a-T3a，其中Q3a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且T3a是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基；
R5a、R6a和R7a各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；并且
每个R8a独立地是-Q4a-T4a，其中Q4a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是H、卤代或RS3a，其中RS3a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3a任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代，其中每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地是选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca以及NRcaC(O)Rda，Rca和Rda各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q5a-T5a是氧代。
在一些实施例中，R4a是卤代、C1-C6烷基或OR7a。在一些实施例中，R4a是C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R4a是-OCH3。
在另一个方面，本披露提供了通过向有需要的受试者施用有效量的式(I’)、(II’)、或(III”)的化合物来预防或治疗血液障碍(例如，镰状细胞病)的方法：
Figure BDA0002472808210000731
或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1b是N或CR2b；
X2b是N或CR3b；
X3b是N或CR4b；
X4b是N或CR5b；
X5b、X6b和X7b各自独立地是N或CH；
B是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；
R1b是H或C1-C4烷基；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRabRbb、C(O)NRabRbb、NRabC(O)Rbb、C(O)ORab、OC(O)Rab、OC(O)NRabRbb、NRabC(O)ORbb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORab、或NRabRbb，其中Rab和Rbb各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6b是-Q1b-T1b，其中Q1b是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1b是H、卤代、氰基或RS1b，其中RS1b是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1b任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rcb、-C(O)ORcb、-SO2Rcb、-SO2N(Rcb)2、-NRcbC(O)Rdb、-C(O)NRcbRdb、-NRcbC(O)ORdb、-OC(O)NRcbRdb、NRcbRdb、或C1-C6烷氧基，其中Rcb和Rdb各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7b是-Q2b-T2b，其中Q2b是键、C(O)NReb、或NRebC(O)，Reb是H或C1-C6烷基，并且T2b是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代，其中Q3b各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3b各自独立地选自由以下组成的组：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORfb、C(O)Rfb、C(O)ORfb、OC(O)Rfb、S(O)2Rfb、NRfbRgb、OC(O)NRfbRgb、NRfbC(O)ORgb、C(O)NRfbRgb、和NRfbC(O)Rgb，Rfb和Rgb各自独立地是H或C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基；或者-Q3b-T3b是氧代；
R8b是H或C1-C6烷基；
R9b是-Q4b-T4b，其中Q4b是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4b是H、卤素、ORhb、NRhbRib、NRhbC(O)Rib、C(O)NRhbRib、C(O)Rhb、C(O)ORhb、NRhbC(O)ORib、OC(O)NRhbRib、S(O)2Rhb、S(O)2NRhbRib、或RS2b，其中Rhb和Rib各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2b是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2b是任选地被一个或多个-Q5b-T5b取代，其中Q5b各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5b各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORjb、C(O)Rjb、C(O)ORjb、OC(O)Rjb、S(O)2Rjb、NRjbRkb、OC(O)NRjbRkb、NRjbC(O)ORkb、C(O)NRjbRkb、和NRjbC(O)Rkb，Rjb和Rkb各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5b-T5b是氧代；
R10b是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、氰基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基；并且
R11b和R12b与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基。
当适用时，具有式(I”)-(III”)的化合物可以具有一个或多个以下特征。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(I”)的化合物。
在一些实施例中，X1b、X2b、X3b和X4b中的至少一个是N。
在一些实施例中，X1b和X3b是N。
在一些实施例中，X1b和X3b是N，X2b是CR3b，并且X4b是CR5b。
在一些实施例中，
Figure BDA0002472808210000761
是
Figure BDA0002472808210000762
Figure BDA0002472808210000763
在一些实施例中，
Figure BDA0002472808210000764
是
Figure BDA0002472808210000765
Figure BDA0002472808210000766
在一些实施例中，环B是苯基或6元杂芳基。
在一些实施例中，
Figure BDA0002472808210000767
是
Figure BDA0002472808210000768
Figure BDA0002472808210000769
Figure BDA0002472808210000771
在一些实施例中，环B是苯基或吡啶基。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)或(Id”)的化合物：
Figure BDA0002472808210000772
在一些实施例中，R3b和R5b中的至多一个不是H。
在一些实施例中，R3b和R5b中的至少一个不是H。
在一些实施例中，R3b是H或卤代。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(Ie”)、(If”)、(Ig”)或(Ih”)的化合物：
Figure BDA0002472808210000773
在一些实施例中，R4b和R5b中的至多一个不是H。
在一些实施例中，R4b和R5b中的至少一个不是H。
在一些实施例中，R4b是H、C1-C6烷基或卤代。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)或(Il”)的化合物：
Figure BDA0002472808210000781
在一些实施例中，R2b和R5b中的至多一个不是H。
在一些实施例中，R2b和R5b中的至少一个不是H。
在一些实施例中，R2b是H、C1-C6烷基或卤代。
在一些实施例中，R5b是C1-C6烷基。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是具有式(II”)的化合物。
在一些实施例中，X5b、X6b和X7b各自是CH。
在一些实施例中，X5b、X6b和X7b中的至少一个是N。
在一些实施例中，X5b、X6b和X7b中的至多一个是N。
在一些实施例中，R10b是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的任选取代的4元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R10b通过碳-碳键与具有式(II”)的双环基团连接。
在一些实施例中，R10b通过碳-氮键与具有式(II”)的双环基团连接。
在一些实施例中，该化合物具有式(III”)。
在一些实施例中，R11b和R12b与它们所附接的碳原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中该4元至7元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R11b和R12b与它们所附接的碳原子一起形成C4-C8环烷基，该C4-C8环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，X5b和X6b各自是CH。
在一些实施例中，X5b和X6b各自是N。
在一些实施例中，X5b和X6b中的一个是CH并且另一个是CH。
在一些实施例中，R6b是-Q1b-T1b，其中Q1b是键或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6亚烷基接头，并且T1b是H、卤代、氰基或RS1b，其中RS1b是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1b任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、NRcbRdb或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R6b是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R6b是未取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R7b是-Q2b-T2b，其中Q2b是键或C(O)NReb，并且T2b是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代。
在一些实施例中，Q2b是键。
在一些实施例中，T2b是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，该4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代。
在一些实施例中，T2b是8元至12元双环杂环烷基，该8元至12元双环杂环烷基包含与非芳香族环稠合的5元或6元芳基或杂芳基环。
在一些实施例中，T2b是8元至12元双环杂环烷基，该8元至12元双环杂环烷基包含与非芳香族环稠合的5元或6元芳基或杂芳基环，其中该5元或6元芳基或杂芳基环与Q2b连接。
在一些实施例中，T2b是5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，T2b选自
Figure BDA0002472808210000801
Figure BDA0002472808210000802
Figure BDA0002472808210000803
及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代，其中X8b是NH、O或S，X9b、X10b、X11b和X12b各自独立地是CH或N，并且X9b、X10b、X11b和X12b中的至少一个是N，并且环A是C5-C8环烷基、苯基、6元杂芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至8元杂环烷基。
在一些实施例中，T2b选自
Figure BDA0002472808210000804
Figure BDA0002472808210000805
Figure BDA0002472808210000811
Figure BDA0002472808210000812
及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代。
在一些实施例中，Q3b各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T3b各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、ORfb、C(O)Rfb、C(O)ORfb、NRfbRgb、C(O)NRfbRgb和NRfbC(O)Rgb，其中该C3-C8环烷基或4元至7元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R8b和R9b中的至少一个是H。
在一些实施例中，R8b和R9b各自是H。
在一些实施例中，R8b是H。
在一些实施例中，R9b是-Q4b-T4b，其中Q4b是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4b是H、卤代、ORhb、NRhbRib、NRhbC(O)Rib、C(O)NRhbRib、C(O)Rhb、C(O)ORhb、或RS2b，其中RS2b是C3-C8环烷基或4元至7元杂环烷基，并且RS2b任选地被一个或多个-Q5b-T5b取代。
在一些实施例中，Q5b各自独立地是键或C1-C3亚烷基接头。
在一些实施例中，T5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、ORjb、C(O)Rjb、C(O)ORjb、NRjbRkb、C(O)NRjbRkb、和NRjbC(O)Rkb。
在一些实施例中，R9b是C1-C3烷基。
在一些实施例中，对于本文披露的该方法，该EHMT2抑制剂具有式(I”’)、(II”’)或(III”’)：
Figure BDA0002472808210000821
其互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1c是N或CR2c；
X2c是N或CR3c；
X3c是N或CR4c；
X4c是N或CR5c；
X5c、X6c和X7c各自独立地是N或CH；
X8c是NR13c或CR11cR12c；
R1c是H或C1-C4烷基；
R2c、R3c、R4c和R5c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRacRbc、C(O)NRacRbc、NRacC(O)Rbc、C(O)ORac、OC(O)Rac、OC(O)NRacRbc、NRacC(O)ORbc、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORac或NRacRbc，其中Rac和Rbc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6c是-Q1c-T1c，其中Q1c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T1c是H、卤代、氰基或RS1c，其中RS1c是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1c任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rcc、-C(O)ORcc、-SO2Rcc、-SO2N(Rcc)2、-NRccC(O)Rdc、-C(O)NRccRdc、-NRccC(O)ORdc、-OC(O)NRccRdc、NRccRdc或C1-C6烷氧基，其中Rcc和Rdc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7c是-Q2c-T2c，其中Q2c是键、任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，并且T2c是H、卤代、氰基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、NRecRfc、C(O)NRecRfc、NRecC(O)Rfc、C6-C10芳基、5元至10元杂环芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂环芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3c-T3c取代，其中每个Q3c独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T3c独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、C(O)ORfc、OC(O)Rfc、S(O)2Rfc、NRfcRgc、OC(O)NRfcRgc、NRfcC(O)ORgc、C(O)NRfcRgc和NRfcC(O)Rgc；或者-Q3c-T3c是氧代；
每个Rec独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
Rfc和Rgc各自独立地是-Q6c-T6，其中Q6c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T6是H、卤代、ORm1c、NRm1cRm2c、NRm1cC(O)Rm2c、C(O)NRm1cRm2c、C(O)Rm1c、C(O)ORm1c、NRm1cC(O)ORm2c、OC(O)NRm1cRm2c、S(O)2Rm1c、S(O)2NRm1cRm2c或RS3c，其中Rm1c和Rm2c各自独立地是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)-RS3c，并且RS3c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基或5元至10元杂芳基，并且RS3c任选地被一个或多个-Q7c-T7c取代，其中Q7c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T7c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORn1c、C(O)Rn1c、C(O)ORn1c、OC(O)Rn1c、S(O)2Rn1c、NRn1cRn2c、OC(O)NRn1cRn2c、NRn1cC(O)ORn2c、C(O)NRn1cRn2c和NRn1cC(O)Rn2c，Rn1c和Rn2c各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q7c-T7c是氧代；
R8c是H或C1-C6烷基；
R9c是-Q4c-T4c，其中Q4c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4c是H、卤代、ORhc、NRhcRic、NRhcC(O)Ric、C(O)NRhcRic、C(O)Rhc、C(O)ORhc、NRhcC(O)ORic、OC(O)NRhcRic、S(O)2Rhc、S(O)2NRhcRic或RS2c，其中Rhc和Ric各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2c任选地被一个或多个-Q5c-T5c取代，其中Q5c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T5c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORjc、C(O)Rjc、C(O)ORjc、OC(O)Rjc、S(O)2Rjc、NRjcRkc、OC(O)NRjcRkc、NRjcC(O)ORkc、C(O)NRjcRkc、和NRjcC(O)Rkc，Rjc和Rkc各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5c-T5c是氧代；
R10c是卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和4元至12元杂环烷基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、氰基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjcRkc或NRjcC(O)Rkc；
R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R13c是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；并且
R14c和R15c各自独立地是H、卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，对于本文披露的这些方法，该EHMT2抑制剂具有式(I”’)、(II”’)或(III”’)，是其互变异构体，或是该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1c是N或CR2c；
X2c是N或CR3c；
X3c是N或CR4c；
X4c是N或CR5c；
X5c、X6c和X7c各自独立地是N或CH；
X8c是NR13c或CR11cR12c；
R1c是H或C1-C4烷基；
R2c、R3c、R4c和R5c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRacRbc、C(O)NRacRbc、NRacC(O)Rbc、C(O)ORac、OC(O)Rac、OC(O)NRacRbc、NRacC(O)ORbc、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORac或NRacRbc，其中Rac和Rbc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6c是-Q1c-T1c，其中Q1c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T1c是H、卤代、氰基或RS1c，其中RS1c是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1c任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rcc、-C(O)ORcc、-SO2Rcc、-SO2N(Rcc)2、-NRccC(O)Rdc、-C(O)NRccRdc、-NRccC(O)ORdc、-OC(O)NRccRdc、NRccRdc或C1-C6烷氧基，其中Rcc和Rdc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7c是-Q2c-T2c，其中Q2c是键、任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，并且T2c是H、卤代、氰基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、NRecRfc、C(O)NRecRfc、NRecC(O)Rfc、C6-C10芳基、5元至10元杂环芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂环芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3c-T3c取代，其中每个Q3c独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T3c独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、C(O)ORfc、OC(O)Rfc、S(O)2Rfc、NRfcRgc、OC(O)NRfcRgc、NRfcC(O)ORgc、C(O)NRfcRgc和NRfcC(O)Rgc；或者-Q3c-T3c是氧代；
每个Rec独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
Rfc和Rgc各自独立地是-Q6c-T6c，其中Q6c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T6c是H、卤代、ORm1c、NRm1cRm2c、NRm1cC(O)Rm2c、C(O)NRm1cRm2c、C(O)Rm1c、C(O)ORm1c、NRm1cC(O)ORm2c、OC(O)NRm1cRm2c、S(O)2Rm1c、S(O)2NRm1cRm2c或RS3c，其中Rm1c和Rm2c各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS3c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基或5元至10元杂芳基，并且RS3c任选地被一个或多个-Q7c-T7c取代，其中Q7c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T7c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORn1c、C(O)Rn1c、C(O)ORn1c、OC(O)Rn1c、S(O)2Rn1c、NRn1cRn2c、OC(O)NRn1cRn2c、NRn1cC(O)ORn2c、C(O)NRn1cRn2c和NRn1cC(O)Rn2c，Rn1c和Rn2c各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q7c-T7c是氧代；
R8c是H或C1-C6烷基；
R9c是-Q4c-T4c，其中Q4c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4c是H、卤代、ORhc、NRhcRic、NRhcC(O)Ric、C(O)NRhcRic、C(O)Rhc、C(O)ORhc、NRhcC(O)ORic、OC(O)NRhcRic、S(O)2Rhc、S(O)2NRhcRic或RS2c，其中Rhc和Ric各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2c任选地被一个或多个-Q5c-T5c取代，其中Q5c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T5c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORjc、C(O)Rjc、C(O)ORjc、OC(O)Rjc、S(O)2Rjc、NRjcRkc、OC(O)NRjcRkc、NRjcC(O)ORkc、C(O)NRjcRkc、和NRjcC(O)Rkc，Rjc和Rkc各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5c-T5c是氧代；
R10c是卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和4元至12元杂环烷基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、氰基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjcRkc或NRjcC(O)Rkc；
R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R13c是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；并且
R14c和R15c各自独立地是H、卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，该化合物具有式(I”’)，是其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，当X1c是N时，X2c是CH，X3c是N，X4c是CCH3，X5c是CH，X6c是CH，R1c是H，R7c是
Figure BDA0002472808210000891
R8c和R9c中的一个是H，并且另一个是CH3，并且R14c是OCH3，则
R15c是H、卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，当X1c是N时，X2c是CH，X3c是N，X4c是CCH3，X5c是CH，X6c是CH，R1c是H，R7c是
Figure BDA0002472808210000892
R8c和R9c中的一个是H，并且另一个是CH3，并且R14c是OCH3，则
R15c是H、Cl、Br、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，其中当X1c是N时，X2c是CH，X3c是N，X4c是CCH3，X5c是CH，X6c是CH，R1c是H，R7c是选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002472808210000901
Figure BDA0002472808210000902
Figure BDA0002472808210000903
R8c和R9c中的一个是H，另一个是CH3，并且R14c是Cl，则
R15c是H、卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，其中当X1c是N时，X2c是CH，X3c是N，X4c是CCH3，X5c是CH，X6c是CH，R1c是H，R7c是选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002472808210000904
Figure BDA0002472808210000905
Figure BDA0002472808210000906
R8c和R9c中的一个是H，另一个是CH3，并且R14c是Cl，则
R15c是卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，该化合物不是以下化合物中的一种：
Figure BDA0002472808210000911
在一些实施例中，该化合物具有式(II”’)，或是其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，当X5c是CH时，X7c是CH，R7c是
Figure BDA0002472808210000921
R8c和R9c中的一个是H，另一个是CH3，R10c是
Figure BDA0002472808210000922
并且R14c是OCH3，则
R15c是H、卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，当X5c是CH时，X7c是CH，R7c是
Figure BDA0002472808210000923
R8c和R9c中的一个是H，另一个是CH3，R10c是
Figure BDA0002472808210000924
并且R14c是OCH3，则
R15c是H、Cl、Br、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，该化合物不是
Figure BDA0002472808210000925
在一些实施例中，该化合物具有式(III”’)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，当X5c是CH时，X8c是CR11cR12c，其中R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成环丁基，R7c是
Figure BDA0002472808210000931
R8c和R9c中的一个是H，并且另一个是CH3，并且R14c是OCH3，则
R15c是H、卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，当X5c是CH时，X8c是CR11cR12c，其中R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成环丁基，R7c是
Figure BDA0002472808210000932
R8c和R9c中的一个是H，并且另一个是CH3，并且R14c是OCH3，则
R15c是H、Cl、Br、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，该化合物不是
Figure BDA0002472808210000933
在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是卤代。在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是F。在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是Cl。在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是Br。在一些实施例中，R14c和R15c中的一个是卤代。在一些实施例中，R14c和R15c中的一个是F。在一些实施例中，R14c和R15c中的一个是Cl。在一些实施例中，R14c和R15c中的一个是Br。在一些实施例中，R14c是卤代。在一些实施例中，R14c是F。在一些实施例中，R14c是Cl。在一些实施例中，R14c是Br。在一些实施例中，R15c是卤代。在一些实施例中，R15c是F。在一些实施例中，R15c是Cl。在一些实施例中，R15c是Br。在一些实施例中，R14c和R15c两者都是卤代。
在一些实施例中，R14c和R15c中的一个是卤代，并且另一个是H、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
在一些实施例中，R14c和R15c中的一个是卤代，并且另一个是H、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c，其中R6c是任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R14c和R15c中的一个是卤代，并且另一个是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-OR6c，其中R6c是C1-C6烷基。在一些实施例中，R14c是卤代，并且R15c是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-OR6c，其中R6c是C1-C6烷基。在一些实施例中，R14c是卤代，并且R15c是H。在一些实施例中，R14c是卤代，并且R15c是C1-C6烷基。在一些实施例中，R14c是卤代，并且R15c是C3-C8环烷基。在一些实施例中，R14c是卤代，并且R15c是-OR6c，其中R6c是C1-C6烷基。在一些实施例中，R15c是卤代，并且R14c是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-OR6c，其中R6c是C1-C6烷基。在一些实施例中，R15c是卤代，并且R14c是H。在一些实施例中，R15c是卤代，并且R14c是C1-C6烷基。在一些实施例中，R15c是卤代，并且R14c是C3-C8环烷基。在一些实施例中，R15c是卤代，并且R14c是-OR6c，其中R6c是C1-C6烷基。在一些实施例中，R14c和R15c中的一个是卤代，并且另一个是H、-CH3、环丙基或-OCH3。
在一些实施例中，该化合物具有式(I”’-1)、(I”’-2)、(II”’-1)、(II”’-2)、(III”’-1)或(III”’-2)中任一个：
Figure BDA0002472808210000941
Figure BDA0002472808210000951
其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1c是N或CR2c；
X2c是N或CR3c；
X3c是N或CR4c；
X4c是N或CR5c；
X5c、X6c和X7c各自独立地是N或CH；
R1c是H或C1-C4烷基；
R2c、R3c、R4c和R5c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRacRbc、C(O)NRacRbc、NRacC(O)Rbc、C(O)ORac、OC(O)Rac、OC(O)NRacRbc、NRacC(O)ORbc、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORac或NRacRbc，其中Rac和Rbc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6c是-Q1c-T1c，其中Q1c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T1c是H、卤代、氰基或RS1c，其中RS1c是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1c任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rcc、-C(O)ORcc、-SO2Rcc、-SO2N(Rcc)2、-NRccC(O)Rdc、-C(O)NRccRdc、-NRccC(O)ORdc、-OC(O)NRccRdc、NRccRdc或C1-C6烷氧基，其中Rcc和Rdc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7c是-Q2c-T2c，其中Q2c是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，并且T2c是H、卤代、ORec、ORfc、C(O)Rfc、NRecRfc、C(O)NRecRfc、NRecC(O)Rfc、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基，并且该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3c-T3c取代，其中每个Q3c独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T3c独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、C(O)ORfc、OC(O)Rfc、S(O)2Rfc、NRfcRgc、OC(O)NRfcRgc、NRfcC(O)ORgc、C(O)NRfcRgc和NRfcC(O)Rgc；或者-Q3c-T3c是氧代；
每个Rec独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
Rfc和Rgc各自独立地是-Q6c-T6c，其中Q6c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T6c是H、卤代、ORm1c、NRm1cRm2c、NRm1cC(O)Rm2c、C(O)NRm1cRm2c、C(O)Rm1c、C(O)ORm1c、NRm1cC(O)ORm2c、OC(O)NRm1cRm2c、S(O)2Rm1c、S(O)2NRm1cRm2c或RS3c，其中Rm1c和Rm2c各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS3c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基或5元至10元杂芳基，并且RS3c任选地被一个或多个-Q7c-T7c取代，其中Q7c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T7c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORn1c、C(O)Rn1c、C(O)ORn1c、OC(O)Rn1c、S(O)2Rn1c、NRn1cRn2c、OC(O)NRn1cRn2c、NRn1cC(O)ORn2c、C(O)NRn1cRn2c和NRn1cC(O)Rn2c，Rn1c和Rn2c各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q7c-T7c是氧代；R8c是H或C1-C6烷基；
R9c是-Q4c-T4c，其中Q4c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4c是H、卤代、ORhc、NRhcRic、NRhcC(O)Ric、C(O)NRhcRic、C(O)Rhc、C(O)ORhc、NRhcC(O)ORic、OC(O)NRhcRic、S(O)2Rhc、S(O)2NRhcRic或RS2c，其中Rhc和Ric各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2c任选地被一个或多个-Q5c-T5c取代，其中Q5c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T5c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORjc、C(O)Rjc、C(O)ORjc、OC(O)Rjc、S(O)2Rjc、NRjcRkc、OC(O)NRjcRkc、NRjcC(O)ORkc、C(O)NRjcRkc、和NRjcC(O)Rkc，Rjc和Rkc各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5c-T5c是氧代；
R10是卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和4元至12元杂环烷基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、氰基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjcRkc或NRjcC(O)Rkc；并且
R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R14c和R15c各自独立地是H、卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基或任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基。
在一些实施例中，该化合物具有式(I”’-1)或(I”’-2)，是其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X1c、X2c、X3c和X4c中的至少一个是N。在一些实施例中，X1c和X3c是N。在一些实施例中，X1c和X3c是N，X2c是CR3c，并且X4c是CR5c。
在一些实施例中，
Figure BDA0002472808210000991
是
Figure BDA0002472808210000992
Figure BDA0002472808210000993
在一些实施例中，
Figure BDA0002472808210000994
是
Figure BDA0002472808210000995
Figure BDA0002472808210000996
在一些实施例中，该化合物具有式(I”’-1a)、(I”’-2a)、(I”’-1b)、(I”’-2b)、(I”’-1c)或(I”’-2c)：
Figure BDA0002472808210000997
Figure BDA0002472808210001001
是其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R3c和R5c中的至多一个不是H。在一些实施例中，R3c和R5c中的至少一个不是H。在一些实施例中，R3c是H或卤代。
在一些实施例中，该化合物具有式(I”’-1d)、(I”’-2d)、(I”’-1e)、(I”’-2e)、(I”’-1f)或(I”’-2f)：
Figure BDA0002472808210001002
是其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R4c和R5c中的至多一个不是H。在一些实施例中，R4c和R5c中的至少一个不是H。在一些实施例中，R4c是H、C1-C6烷基或卤代。
在一些实施例中，该化合物具有式(I”’-1g)、(I”’-2g)、(I”’-1h)、(I”’-2h)、(I”’-1i)或(I”’-2i)：
Figure BDA0002472808210001011
是其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2c和R5c中的至多一个不是H。在一些实施例中，R2c和R5c中的至少一个不是H。在一些实施例中，R2c是H、C1-C6烷基或卤代。在一些实施例中，R5c是C1-C6烷基。
在一些实施例中，该化合物具有式(II”’-2)或(II”’-1)，是其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X5c、X6c和X7c各自是CH。在一些实施例中，X5c、X6c和X7c中的至少一个是N。在一些实施例中，X5c、X6c和X7c中的至多一个是N。
在一些实施例中，R10是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的任选被取代的4元至7元杂环烷基。在一些实施例中，R10通过碳-碳键与具有式(II”’-1)或(II”’-2)的双环基团连接。在一些实施例中，R10通过碳-氮键与具有式(II”’-1)或(II”’-2)的双环基团连接。
在一些实施例中，该化合物具有式(III”’-1)或(III”’-2)，是其互变异构体，或是该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中该4元至7元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C4-C8环烷基，该C4-C8环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，X5c和X6c各自是CH。在一些实施例中，X5c和X6c各自是N。在一些实施例中，X5c和X6c中的一个是CH，并且另一个是CH。
在一些实施例中，R6c是-Q1c-T1c，其中Q1c是键或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6亚烷基接头，并且T1c是H、卤代、氰基或RS1c，其中RS1c是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1c任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、NRccRdc或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，其中R6c是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R6c是C1-C6烷基。在一些实施例中，R6c是-CH3。
在一些实施例中，R7c是-Q2c-T2c，其中Q2c是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，并且T2c是C(O)NRecRfc。
在一些实施例中，Q2c是键。在一些实施例中，Rec是H。
在一些实施例中，Rfc是-Q6c-T6c，其中Q6c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T6c是H、NRm1cRm2c或RS3c，其中Rm1c和Rm2c各自独立地是H、C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-RS3c，并且RS3c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3c任选地被一个或多个-Q7c-T7c取代。
在一些实施例中，Rfc是-Q6c-T6c，其中Q6c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T6c是H、NRm1cRm2c或RS3c，其中Rm1c和Rm2c各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS3c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3c任选地被一个或多个-Q7c-T7c取代。
在一些实施例中，T6c是8元至12元双环杂环烷基，该8元至12元双环杂环烷基包含与非芳香族环稠合的5元或6元芳基或杂芳基环。在一些实施例中，T6c是8元至12元双环杂环烷基，该8元至12元双环杂环烷基包含与非芳香族环稠合的5元或6元芳基或杂芳基环，其中该5元或6元芳基或杂芳基环与Q2c连接。在一些实施例中，T6c是5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，T6c选自
Figure BDA0002472808210001031
Figure BDA0002472808210001032
Figure BDA0002472808210001041
及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q7c-T7c取代，其中X8c是NH、O或S，X9c、X10c、X11c和X12c各自独立地是CH或N，并且X9c、X10c、X11c和X12c中的至少一个是N，并且环A是C5-C8环烷基、苯基、6元杂芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至8元杂环烷基。
在一些实施例中，T6c选自
Figure BDA0002472808210001042
Figure BDA0002472808210001043
Figure BDA0002472808210001051
Figure BDA0002472808210001052
及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q7c-T7c取代。
在一些实施例中，每个Q7c独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T7c独立地选择下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORn1c、C(O)Rn1c、C(O)ORn1c、OC(O)Rn1c、S(O)2Rn1c、NRn1cRn2c、OC(O)NRn1cRn2c、NRn1cC(O)ORn2c、C(O)NRn1cRn2c和NRn1cC(O)Rn2c，Rn1c和Rn2c各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q7c-T7c是氧代。
在一些实施例中，每个Q7c独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T7c独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基和NRn1cRn2c，Rn1c和Rn2c各自独立地是H或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001053
Figure BDA0002472808210001054
Figure BDA0002472808210001061
在一些实施例中，R7c是-Q2c-T2c，其中Q2c是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且每个T2c独立地是H、ORec、ORfc、NRecRfc、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基。
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001062
其中T2c是H、卤代、氰基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、NRecRfc、C(O)NRecRfc、NRecC(O)Rfc、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2Rcc、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NRccRdc取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001063
其中T2c是5元至10元杂芳基或任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001064
Figure BDA0002472808210001065
Figure BDA0002472808210001071
在一些实施例中，R7c是ORec。
在一些实施例中，R7c是ORfc。
在一些实施例中，R7c是O-Q6c-NRm1cRm2c。在一些实施例中，R7c是O-Q6c-NH-(C1-C6烷基)-RS3c。
在一些实施例中，R7c是-CH2-T2c，其中T2c是H、卤代、氰基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、NR7cRfc、C(O)NRecRfc、NRecC(O)Rfc、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2Rcc、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NRccRdc取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R7c是-CH2-OR8。
在一些实施例中，R7c是-CH2-NR7R8。
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001081
Figure BDA0002472808210001082
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001083
Figure BDA0002472808210001084
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001085
Figure BDA0002472808210001086
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001087
Figure BDA0002472808210001088
Figure BDA0002472808210001091
Figure BDA0002472808210001101
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001102
Figure BDA0002472808210001103
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001111
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001112
Figure BDA0002472808210001113
在一些实施例中，R8c和R9c中的至少一个是H。在一些实施例中，R8c和R9c各自是H。在一些实施例中，R8c是H。
在一些实施例中，R9c是-Q4c-T4c，其中Q4c是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4c是H、卤素、ORhc、NRhcRic、NRhcC(O)Ric、C(O)NRhcRic、C(O)Rhc、C(O)ORhc、或RS2c，其中RS2c是C3-C8环烷基或4元至7元杂环烷基，并且RS2c任选地被一个或多个-Q5c-T5c取代。
在一些实施例中，每个Q5c独立地是键或C1-C3亚烷基接头。
在一些实施例中，每个T5c独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、ORjc、C(O)Rjc、C(O)ORjc、NRjcRkc、C(O)NRjcRkc和NRjcC(O)Rkc。
在一些实施例中，R9c是C1-C3烷基。
在一些实施例中，R14c是H、卤代或C1-C6烷基。
在一些方面，本披露提供了具有式(IA”’)或(IIA”’)的化合物：
Figure BDA0002472808210001121
其互变异构体，其药学上可接受的盐，或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
R8c是C1-C6烷基；
R5c是C1-C6烷基；
R11c和R12c各自独立地是C1-C6烷基，或者R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基；
R14c和R15c各自独立地是H、卤素或C1-C6烷氧基；并且
R7c是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基是任选地被一个或多个R7cS取代；每个R7cS独立地是COOH、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个氧代、C1-C6烷基或NR7cSaR7cSb取代；R7cSa和R7cSb各自独立地是H或C1-C6烷基，或者R7cSa和R7cSb与它们所附接的氮原子一起形成C3-C6杂环烷基。
在一些实施例中，该化合物具有式(IA”’)或(IIA”’)，是其互变异构体，是其药学上可接受的盐，或是该互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
R8c是C1-C6烷基；
R5c是C1-C6烷基；
R11c和R12c各自独立地是C1-C6烷基，或者R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基；
R14c和R15c各自独立地是H、卤素或C1-C6烷氧基；并且
R7c是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基是任选地被一个或多个R7cS取代；每个R7cS独立地是C1-C6烷基或4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个NR7cSaR7cSb取代；R7cSa和R7cSb各自独立地是H或C1-C6烷基，或者R7cSa和R7cSb与它们所附接的氮原子一起形成C3-C6杂环烷基。
在一些实施例中，R8c是甲基或乙基。在一些实施例中，R8c是甲基。
在一些实施例中，R5c是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R5c是甲基。在一些实施例中，R5c是异丙基。
在一些实施例中，R11c和R12c各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施例中，R11c和R12c各自独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施例中，R11c和R12c各自独立地是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施例中，R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基。在一些实施例中，R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成环丁基。
在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是卤素。在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是F或Cl。在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是F。在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是Cl。
在一些实施例中，R14c是卤素。在一些实施例中，R14c是F或Cl。在一些实施例中，R14c是F。在一些实施例中，R3c是Cl。
在一些实施例中，R15c是卤素。在一些实施例中，R15c是F或Cl。在一些实施例中，R15c是F。在一些实施例中，R15c是Cl。
在一些实施例中，R14c和R15c中的一个是卤素，并且另一个是H或C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是F或Cl，并且另一个是H或C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是F或Cl，并且另一个是H。在一些实施例中，R14c和R15c中的至少一个是F或Cl，并且另一个是甲氧基。
在一些实施例中，R14c是卤素，并且R15c是H或C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R14c是F或Cl，并且R15c是H或C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R14c是F或Cl，并且R15c是H。在一些实施例中，R14c是F或Cl，并且R15c是甲氧基。
在一些实施例中，R15c是卤素，并且R14c是H或C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R15c是F或Cl，并且R14c是H或C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R15c是F或Cl，并且R14c是H。在一些实施例中，R15c是F或Cl，并且R14c是甲氧基。
在一些实施例中，R14c和R15c两者都是卤素。在一些实施例中，R14c和R15c各自独立地是F或Cl。在一些实施例中，R14c和R15c两者都是F。在一些实施例中，R14c是F，并且R15c是Cl。在一些实施例中，R15c是F，并且R14c是Cl。在一些实施例中，R14c和R15c两者都是Cl。
在一些实施例中，R7c是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中该5元至10元杂芳基任选地被一个或多个R7cS取代。
在一些实施例中，R7c是含有3个N的5元杂芳基，其中该5元杂芳基任选地被一个或多个R7cS取代。
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001141
Figure BDA0002472808210001151
其中n是0、1或2。
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001152
其中n是0、1或2。
在一些实施例中，该化合物具有式(IAa”’)或(IIAa”’)：
Figure BDA0002472808210001153
是其互变异构体、其药学上可接受的盐、或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式(IAb”’)或(IIAb)”’：
Figure BDA0002472808210001154
是其互变异构体、其药学上可接受的盐、或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，n是0或1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。
在一些实施例中，R7c是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个R7cS取代。
在一些实施例中，至少一个R7cS是COOH。
在一些实施例中，至少一个R7cS是氧代。
在一些实施例中，至少一个R7cS是C1-C6卤代烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其中至少一个H被卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代)。在一些实施例中，至少一个R7cS是CH2F、CHF2或CF3。在一些实施例中，至少一个R7cS是CF3。
在一些实施例中，至少一个R7cS是任选被一个或多个氧代或NR7cSaR7cSb取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R7cS是被一个氧代和一个NR7cSaR7cSb取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7cS是任选地被一个或多个NR7cSaR7cSb取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R7cS是任选地被一个或多个NR7cSaR7cSb取代的甲基。在一些实施例中，至少一个R7cS是
Figure BDA0002472808210001161
在一些实施例中，至少一个R7cS是
Figure BDA0002472808210001162
在一些实施例中，至少一个R7cS是任选地被氧代、C1-C6烷基或NR7cSaR7cSb中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基。在一些实施例中，至少一个R7cS是任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的4元至12元杂环烷基。
在一些实施例中，至少一个R7cS是任选地被一个或多个NR7cSaR7cSb取代的4元至12元杂环烷基。在一些实施例中，至少一个R7cS是任选地被一个或多个NR7cSaR7cSb取代的5元杂环烷基。在一些实施例中，至少一个R7cS是任选地被一个或多个NR7cSaR7cSb取代的吡咯烷基。在一些实施例中，至少一个R7cS是吡咯烷基。在一些实施例中，至少一个R7cS是
Figure BDA0002472808210001171
在一些实施例中，至少一个R7cS是
Figure BDA0002472808210001172
在一些实施例中，至少一个R7cS是
Figure BDA0002472808210001173
在一些实施例中，R7cSa和R7cSb两者都是H。在一些实施例中，R7cSa和R7cSb中的一个是H，并且另一个是C1-C6烷基。在一些实施例中，R7cSa和R7cSb中的一个是H，并且另一个是甲基。在一些实施例中，R7cSa和R7cSb两者都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R7cSa和R7cSb两者都是甲基。
在一些实施例中，R7cSa和R7cSb与它们所附接的氮原子一起形成C3-C6杂环烷基。在一些实施例中，R7cSa和R7cSb与它们所附接的氮原子一起形成C4杂环烷基。在一些实施例中，R7cSa和R7cSb与它们所附接的氮原子一起形成
Figure BDA0002472808210001174
在一些实施例中，R7c是
Figure BDA0002472808210001175
Figure BDA0002472808210001176
Figure BDA0002472808210001181
在一些实施例中，该化合物选自表1A-1E、2-4、4A和5中的那些、其互变异构体以及这些化合物和互变异构体的药学上可接受的盐。
在本文提供的方法的一些实施例中，例如包括向有需要的受试者施用EHMT2抑制剂的治疗方法中，所使用的EHMT2抑制剂不是2-环己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺；N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；或2-(4-异丙基-1,4-二氮杂-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺。
在本文提供的方法的一些实施例中，使用的EHMT2抑制剂是EHMT2的选择性抑制剂。
在本文提供的方法的一些实施例中，该EHMT2抑制剂的施用激活了一个基因，该基因的失活与血液障碍相关。在一些实施例中，该EHMT2抑制剂的施用使一个基因失活，该基因的激活与血液障碍相关。
例如，在一些实施例中，该EHMT2抑制剂的施用激活了位于选自6q24、7、11p15.5、14q32、15q11q13、15q11.2、20q13和20的染色体上的一个基因。在一些实施例中，该EHMT2抑制剂的施用使选自由6q24、7、11p15.5、14q32、15q11q13、15q11.2、20q13和20组成的组的染色体上的一个基因失活。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂的施用可抑制组氨酸3在赖氨酸残基9(H3K9me2)处的二甲基化。
在一些实施例中，本文提供的化合物、组合物或治疗方式，例如本文提供的EHMT2抑制剂，与一种或多种另外的治疗性治疗(例如，一种或多种另外的治疗剂，或一种或多种干预)组合使用，例如，与一种或多种经批准的或实验性血液障碍治疗组合使用。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗性治疗是经批准的或实验性镰状细胞病治疗。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗性治疗是用于治疗镰状细胞病的经批准的或实验性治疗剂。例如，在一些实施例中，提供了一种治疗方法，该方法包括向患有血液障碍(例如镰状细胞病)的受试者施用有效量的本文提供的EHMT2抑制剂，以及用于治疗镰状细胞病的一种或多种治疗剂。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的本文提供的EHMT2抑制剂和有效量的羟基脲。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的本文提供的EHMT2抑制剂和有效量的L-谷氨酰胺。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的本文提供的EHMT2抑制剂、有效量的羟基脲和有效量的L-谷氨酰胺。
在一些实施例中，本披露的方法进一步包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，该EHMT2抑制剂和该一种或多种治疗剂以相近的时间(例如，在同一时间，在相隔一小时、两小时、三小时、四小时、五小时，六小时，八小时、十二小时、十八小时、一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周或一个月内)施用于受试者；或者，当该EHMT2抑制剂和/或该一种或多种另外的治疗剂的给药方案在一定时间段内重复(例如，几天或几周内的重复(例如，每天、每天两次等)剂量)时，该EHMT2抑制剂的给药方案和该一种或多种另外的治疗剂的给药方案重叠。在一些实施例中，该EHMT2抑制剂和该一种或多种另外的治疗剂同时、顺序或交替施用。
在一些实施例中，本披露的方法包括将该EHMT2抑制剂和该一种或多种另外的治疗剂同时施用。在一些实施例中，本披露的方法包括将该EHMT2抑制剂和该一种或多种另外的治疗剂顺序施用。在一些实施例中，本披露的方法进一步包括将该EHMT2抑制剂和该一种或多种另外的治疗剂交替施用。
在一些实施例中，在施用该一种或多种另外的治疗剂之前施用该EHMT2抑制剂。在一些实施例中，在施用该EHMT2抑制剂之前施用该一种或多种另外的治疗剂。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括护理标准药剂、血液障碍的治疗剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂或低甲基化剂、BCL11A抑制剂、KLF抑制剂、GATA抑制剂、c-MYB抑制剂、PRMT1抑制剂、PRMT5抑制剂、LSD抑制剂、P-选择素抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗组胺剂、芳族L-氨基酸脱羧酶(AADC)或DOPA脱羧酶抑制剂、免疫调节药物、白介素1β抑制剂、细胞移植或细胞群移植、与受试者移植程序准备有关的临床干预、在靶细胞(例如，在血细胞中)中诱导靶基因表达或提供和/或表达基因产物的功能拷贝的基因或蛋白质、或其任何组合。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括用于SCD的护理标准药剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括羟基脲。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括L-谷氨酰胺。可以与本文提供的化合物、组合物或治疗方式组合使用的其他护理标准药剂在本文其他地方披露，或者基于本披露对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。本披露在此方面不受限制。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括血液障碍的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括用于贫血、地中海贫血和/或血红蛋白病的治疗剂，例如，增加红细胞数量、血液中功能性血红蛋白量和/或血液中与氧气结合的血红蛋白的量的药剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括BAX-555(5-HMF-Aes；5-羟甲基糠醛；Aes-103)。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括促红细胞生成素。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括怡泼津。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括安然爱斯普。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括普罗克瑞(Procrit)。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括阿法依泊汀。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括IMR-687。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括GBT440。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括GCSF。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括异丁酰胺。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括抗凝治疗。在一些实施例中，该抗凝治疗包括肝素治疗，例如亭扎肝素。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含HDAC1抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含HDAC2抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含HDAC3抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括HDAC1/2抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含HDAC1/3抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含HDAC2/3抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括恩替诺特。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括伏立诺他。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括BG-45。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括化学治疗剂(如2CdA、5-FU、6-巯基嘌呤、6-TG、AbraxaneTM、放线菌素-D、
Figure BDA0002472808210001221
全反式视黄酸、甲虫蝶呤、Ara-C、阿扎胞苷(Azacitadine)、BCNU、
Figure BDA0002472808210001222
氯法拉滨、ClolarTM、
Figure BDA0002472808210001223
盐酸柔红霉素、
Figure BDA0002472808210001224
DIC、
Figure BDA0002472808210001225
依托泊苷磷酸酯、
Figure BDA0002472808210001226
Figure BDA0002472808210001227
六甲基三聚氰胺、
Figure BDA0002472808210001228
Figure BDA0002472808210001229
依沙比酮、
Figure BDA00024728082100012210
L-天冬酰胺酶、
Figure BDA00024728082100012211
脂质体Ara-C、L-PAM、Lysodren、
Figure BDA00024728082100012212
光辉霉素、丝裂霉素-C、
Figure BDA00024728082100012213
尼洛替尼、
Figure BDA00024728082100012214
氮芥、
Figure BDA00024728082100012215
含卡莫司汀植入物的prolifeprospan 20、
Figure BDA00024728082100012216
Figure BDA00024728082100012217
TESPA、
Figure BDA00024728082100012218
VidazaTM、硫酸长春新碱、VM 26、
Figure BDA00024728082100012219
和
Figure BDA00024728082100012220
)；生物制剂(如α干扰素、卡介苗、
Figure BDA00024728082100012221
厄洛替尼、
Figure BDA00024728082100012222
白介素-2、
Figure BDA00024728082100012223
来那度胺、
Figure BDA00024728082100012224
Figure BDA00024728082100012225
Figure BDA00024728082100012226
Figure BDA00024728082100012227
和ZevalinTM)；小分子(如
Figure BDA00024728082100012228
)；皮质类固醇(如地塞米松磷酸钠、
Figure BDA00024728082100012229
和
Figure BDA00024728082100012230
)；激素治疗剂(如
Figure BDA00024728082100012231
Figure BDA00024728082100012232
Figure BDA00024728082100012233
PlenaxisTM和
Figure BDA00024728082100012234
)；或放射性药物(如
Figure BDA00024728082100012235
和钐SM-153)。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂或低甲基化剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括阿扎胞苷、阿糖胞苷、柔红霉素、地西他滨、四氢吡啶或其任何组合。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括阿扎胞苷。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括地西他滨。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括地西他滨、四氢尿苷或其组合。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括BCL11a抑制剂(例如，Blood[血液]121(5):830-839(2013)中描述的BCL11a抑制剂)。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括KLF抑制剂(例如，Blood[血液]121(5):830-839(2013)中描述的KLF抑制剂)。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括GATA1抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括c-MYB抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含PRMT1抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含PRMT5抑制剂。在一些实施例中，该PRMT1抑制剂和/或PRMT5抑制剂是以下中描述的PRMT1抑制剂或PRMT5抑制剂：2013年12月20日提交的PCT申请PCT/US 2013/77151；2013年12月20日提交的PCT申请PCT/US2013/77221；2013年12月20日提交的PCT申请PCT/US 2013/77235；2013年12月20日提交的PCT申请PCT/US 2013/77250；2013年12月20日提交的PCT申请PCT/US 2013/077308；2013年12月20日提交的PCT申请PCT/US 2013/77256；2015年6月25日提交的PCT申请PCT/US 2015/037759；2015年6月25日提交的PCT申请PCT/US 2015/037768；2015年8月4日提交的PCT申请PCT/US 2015/043679；2014年3月14日提交的PCT申请PCT/US 2014/029583；2014年3月14日提交的PCT申请PCT/US 2014/029710；2014年3月14日提交的PCT申请PCT/US 2014/029062；2015年9月17日提交的PCT申请PCT/US 2015/050750；2014年3月14日提交的PCT申请PCT/US2014/029009；2014年3月14日提交的PCT申请PCT/US 2014/029160；2014年3月14日提交的PCT申请PCT/US 2014/029605；2014年3月14日提交的PCT申请PCT/US 2014/029665；2014年3月14日提交的PCT申请PCT/US 2014/029750；2014年3月14日提交的PCT申请PCT/US 2014/029408；2015年9月17日提交的PCT申请PCT/US 2015/050675；2015年9月17日提交的PCT申请PCT/US 2015/050629；和/或2017年2月3日提交的PCT申请PCT/US 2017/016472，这些申请各自的全部内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含LSD1抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括P-选择素抑制剂，例如小分子P-选择素拮抗剂或抗P-选择素抗体。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括PSI697。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括SelG1(克里桑利珠单抗(Crizanlizumab))。
在一些实施例中，本文所述的蛋白质抑制剂(例如，BCL11A抑制剂、KLF抑制剂、GATA抑制剂、c-MYB抑制剂、PRMT1抑制剂、PRMT5抑制剂、LSD抑制剂或P-选择素抑制剂)是小分子抑制剂。在一些实施例中，本文所述的蛋白质抑制剂是介导蛋白质靶向的RNA干扰的核酸。例如，在一些实施例中，该BCL11a抑制剂是介导BCL11a靶向的RNA干扰的核酸，例如，BLC11a靶向的shRNA或siRNA。在一些实施例中，本文描述的蛋白质抑制剂是靶向核酸编码蛋白质，并介导核酸酶活性，导致编码蛋白质的核酸的蛋白质表达被消除或降低的核酸内切酶。例如，在一些实施例中，该BCL11a抑制剂是靶向编码BCL11a的核酸，并介导核酸酶活性，导致编码BCL11a的核酸的BCL11a表达的消除或降低的核酸内切酶，例如锌指核酸酶、TALE核酸酶或CRISPR/Cas核酸酶。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括造血干细胞，例如用异源核酸转导的骨髓来源的CD34+细胞，该异源核酸例如处于编码蛋白质抑制剂的病毒载体(例如慢病毒载体)的形式。例如，在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括造血干细胞，例如用异源核酸转导的骨髓来源的CD34+细胞，该异源核酸例如处于编码BCL11a抑制剂(例如编码靶向BCL11a的短发夹RNA或靶向BCL11a的CRISPR/Cas核酸酶)的病毒载体(例如慢病毒)的形式。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括免疫抑制剂，例如在器官或细胞移植的背景下或在贫血(例如再生障碍性贫血)治疗的背景下使用或有用的免疫抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，例如马或兔来源的ATG。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括环孢菌素，例如环孢菌素A。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括霉酚酸酯(MMF)。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括环孢霉素A和MMF。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括，例如，源自马或兔的抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括抗炎剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括非甾体抗炎药。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括皮质类固醇，例如糖皮质激素。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括泼尼松或泼尼松龙。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括地塞米松。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括纯化泊洛沙姆(vepoloxamer)。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括抗组胺剂。在一些实施例中，该抗组胺剂是H1抗组胺剂。在一些实施例中，该抗组胺剂是脱羧氯雷他定。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括芳族L-氨基酸脱羧酶(AADC)或DOPA脱羧酶抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括苄丝肼(Benzerazide)。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括免疫调节药物。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括LSD1特异性抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括INCB59872。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括免疫检查点抑制剂。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括白介素1β抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括卡那单抗。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括细胞移植物或细胞群移植物，例如血细胞移植物或细胞群移植物，或骨髓细胞移植物或细胞群移植物。在一些实施例中，该移植物包括血液移植物。在一些实施例中，该移植物包括骨髓移植物。在一些实施例中，该移植物包括富含造血干细胞的细胞群的移植物。例如，在一些实施例中，该移植物包括富含表达CD34和/或CD133的细胞的细胞群的移植物。在一些实施例中，该移植物包括耗尽T细胞或T细胞的特定亚群的细胞群的移植物。例如，在一些实施例中，该移植物包括耗尽表达CD4和/或CD8的T细胞的细胞群的移植物。在一些实施例中，该移植物包括与受体受试者中的细胞或细胞群单倍体相合的细胞群的移植物，例如单倍体相合的骨髓移植物或单倍体相合的干细胞移植物。在一些实施例中，该移植物包括脐带血移植物。在一些实施例中，该移植物包括获自脐带血并富含表达CD34和/或CD133的细胞的细胞群的移植物。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括白细胞去除术。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括输血，例如全血输血或富含和/或耗尽某些血细胞亚型的血细胞群的输血。在一些实施例中，该输血是一次性干预的形式或重复输血方案的形式。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括与受试者移植程序准备相关的临床干预。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括消融受体受试者内某些细胞群的预备方案，例如清髓性备方案。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括放射疗法，例如全身照射。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括干细胞移植，例如外周血干细胞移植、骨髓移植或造血干细胞移植。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括细胞或血浆置换，例如红细胞置换。在一些实施例中，该移植物是同种异体移植物。在一些实施例中，该移植物是自体移植物，例如，从受试者体内获得细胞或细胞群，离体处理或扩增，然后再施用于相同的受试者。在自体移植物的一些实施例中，将从受试者体内获得的细胞去分化，例如去分化成干细胞或干细胞样状态，例如去分化成胚胎干(ES)细胞样状态或造血干细胞状态，然后去分化为目的细胞类型，例如从ES细胞样状态变为造血干细胞状态，或从造血干细胞状态变为外周血细胞状态，然后返回供体受试者中。
在一些实施例中，从受试者获得细胞，并且在细胞返回供体受试者之前离体校正遗传缺陷。在一些实施例中，从供体受试者获得细胞，并在将该细胞返回供体之前将编码该细胞中缺失或缺少的基因产物的核酸(例如编码功能性血红蛋白基因产物的核酸)或其一部分引入细胞中。在一些实施例中，通过病毒感染(例如，通过慢病毒感染)将该核酸引入细胞。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括用LentiGlobin BB305从表达功能异常版本的编码血红蛋白β链的HBB基因的受试者获得的细胞或细胞群(例如造血干细胞群)的治疗，从而在将这些细胞送回供体之前，向这些细胞递送功能正常的编码血红蛋白β链的HBB基因。在一些实施例中，自供体获得的这些细胞富含造血干细胞(例如，基于它们的CD34和/或CD133表达)，然后使这些细胞与核酸接触，例如以慢病毒载体感染的形式。在一些实施例中，递送至这些细胞的核酸编码抗镰状形式的血红蛋白或具有抗镰状形式血红蛋白特征的血红蛋白链，例如，具有慢病毒β-AS3-FB载体的血红蛋白链。
在一些实施例中，从供体受试者获得细胞，并且通过例如向该细胞递送靶向核酸内切酶(例如，向该细胞递送TALE核酸酶、锌指核酸酶、或CRISPR/Cas核酸酶)或RNA干扰剂(例如，shRNA或siRNA)，将该细胞中与疾病或障碍相关的基因或等位基因修复、敲除或使其沉默。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括在靶细胞(例如血细胞)中诱导靶基因表达或提供和/或表达基因产物的功能拷贝的基因或蛋白质。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括增加或延长胎儿血红蛋白表达的药剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括编码参与胎儿血红蛋白调节的转录因子或细胞信号传导蛋白的基因或蛋白。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括诱导或增加TR2/TR4或正向重复红系限定性(DRED)复合物的成员的表达的基因或蛋白质。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括作为人β球蛋白基因座LCR的表观遗传调节剂的基因或蛋白质。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括合成的锌指转录激活剂，例如锌指gg1-VP64。在一些实施例中，该合成的锌指转录激活剂靶向胎儿或成人血红蛋白基因的基因座(即与DNA或DNA结合)。在一些实施例中，该合成锌指转录激活剂靶向调节胎儿或成人血红蛋白产生的基因的基因座。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括过继性细胞治疗剂。在一些实施例中，将胎儿或成人血红蛋白基因的功能性拷贝插入患者的至少一个细胞中。在一些实施例中，这些细胞是造血干细胞。在一些实施例中，这些细胞是自体的。在一些实施例中，这些细胞是同种异体的。在一些实施例中，将胎儿或成人血红蛋白基因的功能拷贝通过病毒载体插入患者的至少一个细胞中。在一些实施例中，该病毒载体编码胎儿或成人血红蛋白基因的功能性拷贝。在一些实施例中，该病毒载体是慢病毒载体。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括LentiGlobin BB305。在一些实施例中，该病毒载体是腺病毒载体、腺相关载体(AAV)或逆转录病毒载体。在一些实施例中，使用基因组工程将胎儿或成人血红蛋白基因的功能拷贝插入患者的至少一个细胞中。在一些实施例中，该基因组工程包括同源重组。在一些实施例中，该基因组工程包括Cas9、TALEN、锌指核酸酶、核酸内切酶或其组合。在一些实施例中，该基因组工程修复患者的血红蛋白基因座中的基因损害以恢复该基因座的功能。在某些实施例中，该基因组工程在基因组的另一位置引入了血红蛋白基因的功能拷贝。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括6R-BH4(沙丙蝶呤)、A-001(伐瑞拉迪钠)、阿巴西普、阿里森坦(Abrisentan)、对乙酰氨基酚、乙酰胆碱、Aes-103(BAX-555、5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF))、沙丁胺醇、阿仑单抗、α-硫辛酸、乙酰基-L-肉碱、安贝生坦、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、阿哌沙班、精氨酸(例如精氨酸丁酸酯、精氨酸盐酸盐；连续或负载)、阿司匹林、阿托伐他汀、阿扎胞苷、阿奇霉素、苄丝肼(Benzerazide)、BG-45、BMD、BPX-501(芮孚仑赛)、AP1903(利米度塞)、布地奈德、白消安、白舒非、丁酸盐、卡那单抗、克霉唑、可待因、cogmed、克里桑利珠单抗、环磷酰胺(CTX)、环孢霉素、达肝素、地西他滨、四氢尿苷、地拉罗司(ICL670)、去铁酮、去铁胺(DFO)、去纤苷、脱羧氯雷他定、去氨加压素、二氢青蒿素-哌喹(DP)、苯海拉明、DNMT抑制剂、二十二碳六烯酸、促红细胞生成素、羟基脲、恩替诺特(etinostat)、FBS0701、柠檬酸芬太尼、去铁酮、氟达拉滨、加巴喷丁、GBT440、GCSF、基因治疗、GMI-1070、粒细胞集落刺激因子、GSK1024850A(Synflorix)、移植物抗宿主病(GVHD)预防、HDAC抑制剂、HDAC1/2抑制剂、HIDA、高剂量ICA-17043、HQK-1001、氢吗啡酮、羟基脲、低甲基化剂、ICL670、艾拉瑞斯、静脉内免疫球蛋白、IMR-687、疫苗(例如灭活的甲型流感(H1N1)病毒疫苗)、INCB059872、瓜氨酸、硫酸镁、异丁酰胺、氯胺酮、LDV/SOF、LentiGlobin BB305、左乙拉西坦、L-谷氨酰胺、利多卡因、L-NMMA、氯沙坦、低剂量ICA-17043、低剂量氯胺酮、LSD1抑制剂、马西替坦、吡酮酸镁、TR2/TR4激动剂、DRED(正向重复红系限定性)激动剂、BCL11抑制剂、c-MYB抑制剂、GATA1抑制剂、KLF抑制剂、甲氟喹、青蒿琥酯、美法仑、美金刚盐酸盐、哌替啶、美司钠(例如Mesnex)、二甲双胍、美沙酮、甲氨蝶呤、哌醋甲酯、甲基泼尼松龙、泼尼松、莫糠酸替他松、孟鲁司特(例如、与羟基脲联用)、吗啡、MP4CO、MST-188(纯化泊洛沙姆)、霉酚酸酯(MMF)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、烟酸-ER、NiCord(源自脐带干细胞的体外扩增的细胞移植物)、一氧化氮(例如通过吸入)、硝酸甘油、NKTT120(NKT治疗剂)、NO-CO(例如通过吸入和呼气)、纳布啡(盐酸纳布啡)、NVX-508、Ω-3脂肪酸、四氢尿苷、L-瓜氨酸、羟嘌呤醇、白乐君、叶酸、帕比司他、PDE9i、青霉素、喷司他丁、普乐沙福、泊洛沙姆188、泊马度胺、普拉格雷、PRMT1抑制剂、PRMT5抑制剂、鸟嘌呤、普萘洛尔、PSI697、RAS抑制剂、r-ATG、重组甲硫氨酰人干细胞因子、利奥西呱、利伐沙班、利维潘塞、桑格司他(sangstat)、桑奎尼特(sanguinate)、SC411、SCD-101、SCD-Omegatex、SelG1(克里桑利珠单抗)、塞鲁帕瑞(sevuparin)、思科洛斯(羟基脲)、西地那非、羟基脲、西罗莫司、碳酸氢钠、亚硝酸钠、SPD602(FBS0701、SSP-004184)、磺胺多辛乙嘧啶、合成锌指转录激活剂、他克莫司、叔丁基氢醌、tDCS加PES、噻替哌、胸腺球蛋白、替卡格雷、TLI、曲奥舒凡、曲坦瑞克斯(tritanrix)-HepB/Hib、未分级肝素、接种疫苗(例如，脊髓灰质炎萨宾、沛儿疫苗、23价肺炎疫苗)、纯化泊洛沙姆、维生素D3、伏立诺他或齐留通，或其任何组合。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括羟基脲。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括L-谷氨酰胺。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括羟基脲和L-谷氨酰胺。一些实施例的另外的非限制性实例包括如下那些，其中该一种或多种另外的治疗剂包括α-硫辛酸和乙酰基-L-肉碱；BPX-501和AP1903；环孢霉素A和MMF；地西他滨和四氢尿苷；促红细胞生成素和羟基脲；甲氟喹和青蒿琥酯；甲基泼尼松龙和泼尼松(例如，泼尼松锥(prednisone taper)形式)；孟鲁司特和羟基脲；地西他滨和四氢尿苷；白乐君和叶酸；白乐君、叶酸和Jobelyn；辛伐他汀和叔丁基对苯二酚；以及磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂和该一种或多种另外的治疗剂的施用导致HbF的泛细胞诱导。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括HbF诱导剂。
在一些实施例中，该HbF诱导剂不是HbF泛细胞诱导剂。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括HbF泛细胞诱导剂。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂不包括HbF泛细胞诱导剂。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括羟基脲。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括泛HDAC抑制剂。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括恩替诺特、伏立诺他或帕比司他。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含HDAC抑制剂。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含HDAC 1/2抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括Acethylon ACY-957。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含HDAC 3抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括Acethylon BG-45。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含DMNT1抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括地西他滨。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包含脱羧酶抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括苄丝肼。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括免疫调节剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括泊马度胺。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括FOXO-3诱导剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括二甲双胍。
在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括磷酸二酯酶9抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的治疗剂包括PDE9。
适合用于本披露的方法的示例性EHMT2抑制性化合物包括但不限于表1A至1E、2至4、4A和5中列出的化合物及其互变异构体和盐。
表1A至1E的化合物是在美国申请号62/323,602、62/348,837、62/402,997和15/601,888以及PCT申请号PCT/US 2017/027918中发现的化合物，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
表1A
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表1B
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表1C
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表1D
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表1E
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表2
表2的化合物是在美国申请号62/402,863和62/509,620以及PCT申请号PCT/US2017/054468中发现的化合物，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
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表3
表3的化合物是在美国申请号62/436,139和62/517,840以及PCT申请号PCT/US20170067192中发现的化合物，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
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表4
表4的化合物是在美国申请号62/573,442和62/746,495以及PCT申请号PCT/US2018/056333中发现的化合物，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
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表4A
表4A的化合物是在美国申请号62/681,804、62/746,252和62/746,495，以及PCT申请号PCT/US 2018/056333中发现的化合物，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
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表5
表5的化合物是在美国申请号62/573,917以及PCT申请号PCT/US 2018/056428中发现的化合物，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
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在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是选自化合物编号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6和D7的化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐和这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是选自化合物编号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6和D7的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是选自化合物编号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6和D7的化合物。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号A75或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号A75。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号CA51或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号CA51。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号CA70或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号CA70。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D1R或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D1R。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D2或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D2
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D3或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D3。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D4R或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D4R。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D5R或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D5R。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D6或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D6。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D7或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该EHMT2抑制剂是化合物编号D7。
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂肪族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施例中，直链或支链烷基具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在另一个实施例中，直链或支链烷基具有四个或更少碳原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如，C3-C12、C3-C10或C3-C8)的饱和或不饱和非芳香族烃单环或多环(例如，稠合环、桥接环、或螺环)体系。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基、和金刚烷基。
术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(诸如O、N、S、P或Se)(例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子，这些杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组)的饱和、部分不饱和或不饱和非芳香族3-8元单环、7-12元双环(稠合环、桥接环、或螺环)、或11-14元三环体系(稠合环、桥接环、或螺环)，除非另有指定。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、3’H-螺[环己烷-1,1’-异苯并呋喃]-基、7’H-螺[环己烷-1,5’-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3’H-螺[环己烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基等。在多环非芳香族环的情况下，只有一个环需要是非芳香族的(例如，1,2,3,4-四氢萘基或2,3-吲哚啉)。
术语“任选取代的烷基”是指未取代的烷基或具有替代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的指定取代基的烷基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
如本文所用，“烷基接头”或“亚烷基接头”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和二价脂肪族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基团。例如，C1-C6亚烷基接头旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6亚烷基接头基团。亚烷基接头的实例包括具有一至六个碳原子的部分，诸如但不限于甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、异丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、仲丁基(-CHCH3CH2CH2-)、异丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、仲戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基基团。
在某些实施例中，直链或支链烯基基团在其主链中具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的烯基基团。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的烯基基团。
术语“任选取代的烯基”是指未取代的烯基或具有替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的烯基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但含有至少一个三键的不饱和脂肪族基团。例如，“炔基”包括直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基。在某些实施例中，直链或支链炔基基团在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的炔基基团。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的炔基基团。如本文所用，“C2-C6亚烯基接头”或“C2-C6亚炔基接头”旨在包括C2、C3、C4、C5或C6链(直链或支链)二价不饱和脂肪族烃基基团。例如，C2-C6亚烯基接头旨在包括C2、C3、C4、C5和C6亚烯基接头基团。
术语“任选取代的炔基”是指未取代的炔基或具有替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的炔基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
其他任选经取代的部分(诸如任选经取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未经取代的部分和具有指定取代基中的一个或多个的部分二者。例如，取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基基团取代的那些，例如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有一个或多个芳香族环的“共轭的”或多环体系并且在环结构中不含任何杂原子。实例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”基团是如上所定义的芳基基团，但在环结构中具有一至四个杂原子，并且还可被称为“芳基杂环”或“杂芳族”。如本文所用，术语“杂芳基”旨在包括由碳原子以及一个或多个杂原子例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子组成的稳定的5元、6元或7元单环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳香族杂环，这些杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或如所定义的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意，芳族杂环中S和O原子的总数不大于1。
杂芳基基团的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
另外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环(例如，三环、双环)芳基和杂芳基基团，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤、中氮茚。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例如，成环碳或杂原子，例如N)被如上所述的此类取代基取代，这些取代基例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基基团也可以与不是芳香族的脂环族环或杂环稠合或桥接，以形成多环体系(例如，四氢萘、亚甲基二氧苯基诸如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。
如本文所用，“碳环”或“碳环的环”旨在包括具有指定碳数的任何稳定单环、双环或三环的环，其中任一个可以是饱和、不饱和或芳族的。碳环包括环烷基和芳基。例如，C3-C14碳环旨在包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。桥接环也包括在碳环的定义中，包括例如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、以及[4.4.0]双环癸烷和[2.2.2]双环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，会发生桥接环。在一些实施例中，桥环是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，针对该环所列举的取代基也可以存在于桥上。还包括稠合(例如，萘基、四氢萘基)环和螺环。
如本文所用，“杂环”或“杂环基团”包括含有至少一个环杂原子(例如，1-4个选自N、O和S的杂原子)的任何环结构(饱和的、不饱和的或芳香族的)。杂环包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括但不限于吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、氧杂环丁烷、吡喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷和四氢呋喃。
杂环基团的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色烷基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢氟[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基(例如，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。
如本文所用，术语“被取代”意指指定原子上的任何一个或多个氢被来自所指示基团中的选择物替代，前提条件是不超过指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物。当取代基是氧代或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢原子被替代。酮基取代基不存在于芳族部分上。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”和“稳定结构”意在指示足够稳健以经受得住从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
当与取代基连接的键显示为与连接环中两个原子的键交叉时，则这样的取代基可与环中的任何原子键合。当列出取代基而未指明该取代基通过其键合到给定式的化合物的其余部分的原子时，则该取代基可通过该式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当这种组合产生稳定的化合物时。
在任何变量(例如，R)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。因此，例如，如果显示基团被0-2个R部分取代，则该基团可以任选地被最多两个R部分取代，并且每次出现时R均独立于R的定义进行选择。取代基和/或变量的组合是允许的，但是仅当这种组合产生稳定的化合物时。
术语“羟基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“全卤代”通常是指其中所有氢原子均被卤素原子替代的部分。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
术语“羰基”包括含有通过双键键合到氧原子的碳的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“羧基”是指-COOH或其C1-C6烷基酯。
“酰基”包括含有酰基(R-C(O)-)或羰基基团的部分。“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被以下基团替代的酰基基团：例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
“芳酰基”包括具有与羰基基团结合的芳基或杂芳族部分的部分。芳酰基基团的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上文所述的其中氧、氮或硫原子替代一个或多个烃主链碳原子的烷基基团。
术语“烷氧基”(“alkoxy”或“alkoxyl”)包括共价连接到氧原子的取代的和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基基团或烷氧基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。取代的烷氧基基团的实例包括卤化烷氧基基团。烷氧基基团可被以下基团取代：例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基基团的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“醚”或“烷氧基”包括含有与两个碳原子或杂原子键合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指共价键合到与烷基基团共价键合的氧原子的烷基、烯基或炔基。
术语“酯”包括含有结合到与羰基基团碳键合的氧原子的碳或杂原子的化合物或部分。术语“酯”包括烷氧基羧基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
术语“硫代烷基”包括含有与硫原子连接的烷基基团的化合物或部分。硫代烷基基团可被以下基团取代：例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有通过双键与硫原子键合的碳的化合物和部分。
术语“硫醚”包括含有与两个碳原子或杂原子键合的硫原子的部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫代烷基、烷硫代烯基和烷硫代炔基。术语“烷硫代烷基”包括具有键合到与烷基基团键合的硫原子的烷基、烯基或炔基的部分。类似地，术语“烷硫代烯基”是指其中烷基、烯基或炔基基团键合到与烯基基团共价键合的硫原子的部分；并且“烷硫代炔基”是指其中烷基、烯基或炔基基团键合到与炔基基团共价键合的硫原子的部分。
如本文所用，“胺”或“氨基”是指-NH2。“烷基氨基”包括其中-NH2的氮与至少一个烷基结合的化合物的基团。烷基氨基基团的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中-NH2的氮结合到两个烷基的基团。二烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲基氨基和二乙基氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基结合的基团。“氨基芳基”和“氨基芳氧基”是指被氨基取代的芳基和芳氧基。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基基团。“烷氨基烷基”是指结合到还与烷基基团结合的氮原子的烷基、烯基或炔基。“酰氨基”包括其中氮与酰基结合的基团。酰氨基的实例包括但不限于烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括含有与羰基或硫代羰基基团的碳结合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羧基”，其包括结合到与羰基或硫代羰基基团的碳结合的氨基的烷基、烯基或炔基。它还包括“芳基氨基羧基”基团，其包括结合到与羰基或硫代羰基基团的碳结合的氨基的芳基或杂芳基部分。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别与氮原子结合的部分，该氮原子又与羰基基团的碳结合。酰胺可被以下取代基取代：例如直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环。酰胺基上的取代基可被进一步取代。
可以通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)和/或过氧化氢)处理将含有氮的本披露化合物转化成N-氧化物以得到本披露的其他化合物。因此，当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物被认为包括所示的化合物及其N-氧化物衍生物(其可被指定为N→O或N+-O-)两者。此外，在其他情况下，本披露的化合物中的氮可以被转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，可以通过由诸如m-CPBA的氧化剂将母体胺氧化来制备N-羟基化合物。当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物还被认为涵盖所示化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是取代的或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物两者。
在本说明书中，为方便起见，在一些情况下，化合物的结构式代表某一异构体，但本披露包括所有异构体，诸如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等，应理解，并非所有异构体都可以具有相同活性水平。另外，由式代表的化合物可以存在晶体多晶型物。应注意，任何晶形、晶形混合物或其无水物或水合物都被包括在本披露的范围内。
“异构现象”意指具有相同分子式但其原子的键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物。其原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，互为非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时也称为旋光异构体。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
与四个不同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以单独的非对映体形式或以非对映体混合物形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心附接的取代基的空间排列。根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则对与所考虑的手性中心附接的取代基进行排序。(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.[应用化学国际版]1966,5,385；勘误表511；Cahn等人,Angew.Chem.[应用化学]1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.[化学学会会刊]1951(伦敦),612；Cahn等人,Experientia[实验]1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.[化学教育杂志]1964,41,116)。
“几何异构体”意指这样的非对映异构体，它们的存在导致围绕双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻。这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或Z和E来区分，这些前缀指示根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)规则这些基团位于分子中双键的同侧或对侧。
应理解，本披露的化合物可以描绘为不同手性异构体或几何异构体。还应理解，在化合物具有手性异构或几何异构形式时，所有异构形式都旨在被包括在本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构形式，应理解，并非所有异构体都可以具有相同活性水平。
另外，本披露中讨论的结构和其他化合物包括所有阻转异构体，应理解，并非所有阻转异构体都可以具有相同活性水平。“阻转异构体”是其中两个异构体的原子空间排列不同的立体异构体类型。阻转异构体的存在是由于大基团围绕中心键的旋转受阻而导致的受限旋转。此类阻转异构体典型地作为混合物存在，然而由于色谱技术的最新进展，已经可能在选择的情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构形式转化为另一种异构体形式的两种或更多种结构异构体中的一种。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转化。互变异构体以互变异构体的混合物组形式存在于溶液中。在可能存在互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构作用相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，同时发生电子和氢原子的移动。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应，使其成为葡萄糖所表现出的环状(环形)形式，从而产生了环-链互变异构现象。
常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶的核碱基中)的酰胺-亚胺酸互变异构、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。内酰胺-内酰亚胺互变异构现象的实例如下所示。
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应理解，本披露的化合物可以描绘为不同互变异构体。还应理解，在化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在被包括在本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应理解，某些互变异构体的活性水平可以高于其他互变异构体。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶形”意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)能以不同晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有这些晶体结构都具有相同元素组成。不同晶形通常具有不同X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可以使一种晶形占优势。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
具有本文所述的任何式的化合物包括化合物自身，以及其盐和其溶剂化物(若适用)。例如，盐可以在阴离子与取代的苯化合物上的带正电基团(例如，氨基)之间形成。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样地，盐也可以在阳离子与取代的苯化合物上的带负电基团(例如，羧酸根)之间形成。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(例如四甲基铵离子)。取代的苯化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
另外，本披露的化合物(例如，化合物的盐)可以水合或非水合(无水)形式或作为与其他溶剂分子的溶剂化物而存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一分子或多分子水与一分子物质组合形成的，其中水保持其分子状态为H2O。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一化合物类似但在组成上略有不同的化合物(如一个原子被不同元素的原子替代或存在特定官能团，或一个官能团被另一官能团替代)。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上相似或可比但在结构或来源上不相似或不可比的化合物。
如本文所定义，术语“衍生物”是指具有共同的核心结构，并且被如本文所述的不同基团取代的化合物。例如，由式(II)代表的所有化合物均为取代的双-杂环化合物，并且具有式(II)作为共同核心。
术语“生物电子等排体”是指通过原子或原子团由大概相似的另一原子或原子团交换所得的化合物。生物电子等排置换的目标是产生具有与母体化合物相似的生物学特性的新化合物。生物电子等排置换可以基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见例如，Patani和LaVoie,Chem.Rev.[化学评论]96,3147-3176,1996。
本披露旨在包括本披露化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
如本文所用，表述“A、B或C中的一个/种或多个/种”、“一个/种或多个/种A、B或C”、“A、B和C中的一个/种或多个/种”、“一个/种或多个/种A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自由A、B和C”等可互换地使用，并且都指代来自由A、B和/或C组成的组中的选择物，即，一个/种或多个/种A、一个/种或多个/种B、一个/种或多个/种C、或其任何组合，除非另有指明。
本披露提供了用于合成具有本文所述的任何式的化合物的方法。本披露还提供了用于根据以下方案以及如实例中所示的那些合成本披露的各种披露的化合物的详细方法。
在整个描述中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，预期组合物也基本上由所列举组分组成，或由其组成。类似地，在方法或工艺被描述为具有、包括或包含特定工艺步骤的情况下，这些工艺也基本上由所列举工艺步骤组成，或由其组成。另外，应理解，只要各实施例保持可操作，步骤的顺序或进行某些动作的顺序是不重要的。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。
本披露的合成工艺可以包容多种多样的官能团，因此可以使用各种取代的起始材料。这些工艺通常在整体工艺结束时或接近结束时提供所希望的最终化合物，但在某些情况下可能希望将该化合物进一步转化为其药学上可接受的盐。
本披露的化合物可以多种方式使用可商购的起始材料、文献中已知的化合物或来自易于制备的中间体的化合物，通过采用本领域技术人员已知的或熟练技术人员可根据本文中的传授内容了解的标准合成方法和程序来制备。用于有机分子制备和官能团转换和操作的标准合成方法和程序可以从本领域的相关科学文献或从标准教科书中获得。尽管不限于任何一种或几种来源，但经典文本，如Smith,M.B.,March,J.,March的Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和机构],第5版,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]:纽约,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第3版,JohnWiley&Sons[约翰威利父子公司]:纽约,1999；R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations[有机官能团转换],VCH Publishers[VCH出版公司](1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis[费塞尔与菲泽有机合成试剂],John Wiley&Sons[约翰威利父子公司](1994)；和L.Paquette编辑的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis[有机合成试剂百科全书],JohnWiley&Sons[约翰威利父子公司](1995)，是本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书。下文关于合成方法的描述设计为说明但不限制用于制备本披露化合物的通用程序。
本披露的化合物可以方便地通过本领域技术人员熟悉的多种方法来制备。
本领域普通技术人员应注意到，在本文所述的反应顺序和合成方案期间，某些步骤的顺序可变，诸如保护基团的引入和去除。
本领域普通技术人员应认识到，某些基团可能需要通过使用保护基团来保护以抵抗反应条件。保护基团还可以用于区分分子中的相似官能团。保护基团的列表以及如何引入和除去这些基团可在如下中找到：Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团],第3版,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]:纽约,1999。
本披露的一些方面提供了抑制G9a的组蛋白甲基转移酶活性的化合物(也称为KMT1C(赖氨酸甲基转移酶1C)或EHMT2(常染色体组蛋白甲基转移酶2))或其突变体可用于治疗和/或预防EHMT2在其中起作用的某些病症、疾病和障碍，例如，本文披露的某些血液障碍。本披露提供了用于治疗病症和疾病的方法，这些病症、疾病和障碍的历程可以通过调节组蛋白或其他蛋白质的甲基化状态来影响，其中所述甲基化状态至少部分地由EHMT2的活性来介导。组蛋白的甲基化状态的调节可以进而影响由甲基化激活的靶基因和/或由甲基化抑制的靶基因的表达水平。本文提供的治疗方法通常包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的EHMT2抑制剂，例如本文提供的EHMT2抑制性化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或立体异构体。
除非另有说明，否则治疗方法的任何描述包括相应药剂(例如EHMT2抑制剂)用于提供如本文所述的此类治疗或预防的用途，以及此药剂(例如EHMT2抑制剂)用于制备治疗或预防此类病症的药物的用途。
在仍另一个方面，本披露涉及调节EHMT2的活性的方法，其在有需要的受试者中催化组蛋白H3上赖氨酸9(H3K9)的二甲基化。
本披露还提供了用于通过向患有这样的疾病或病症或有发展这样的疾病或病症的风险的受试者施用EHMT2抑制剂(例如本文提供的EHMT2抑制剂)来治疗病症和疾病的方法，该病症和疾病的历程可通过调节组蛋白或其他蛋白质的甲基化状态而受到影响，其中所述甲基化状态至少部分地由EHMT2的活性介导。组蛋白的甲基化状态的调节可以进而影响由甲基化激活的靶基因和/或由甲基化抑制的靶基因的表达水平。
例如，本文披露的某些方法和化合物可用于预防或治疗血液障碍(例如，镰状细胞病)。
如本文所用，“受试者”与“有需要的受试者”是可互换的，二者都指患有其中EHMT2介导的蛋白质甲基化发挥作用的障碍的受试者，或相对于大多数群体，具有增加的患上此类障碍的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人哺乳动物，诸如灵长类动物、啮齿动物、小鼠、大鼠、狗、猫、母牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者还可以是鸟或家禽。在一些实施例中，该受试者是人类。有需要的受试者可以是之前已经被诊断或鉴定为患有血液障碍的受试者。有需要的受试者还可以是患有(例如，正遭受)血液障碍的受试者。在一些实施例中，有需要的受试者可以是相对于大多数群体，具有增加的患上此类障碍的风险的受试者(例如，相对于大多数群体，有倾向患上此类障碍的受试者)。有需要的受试者可能患有难治性或耐药性血液障碍(例如对治疗无反应或尚未反应的血液障碍)。受试者可以在治疗开始时有耐药性或者可以在治疗过程中变得有耐药性。在一些实施例中，有需要的受试者接受了所有已知的用于血液障碍治疗的有效疗法并失败。在一些实施例中，有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。在一个优选的实施例中，该受试者患有血液障碍。在一些实施例中，该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。在一些实施例中，该受试者患有镰状细胞病。在一些实施例中，该受试者患有本领域技术人员已知的血液障碍，例如下表6以及Kim等人,Nature Medicine[自然医学]23:213-222,2017和Soellner等人,Clinical Genetics[临床遗传学]91:3-13,2017中描述的血液障碍
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本披露的一些方面提供了诊断和/或预后方法，这些方法可用于预测患有血液障碍的受试者对用EHMT2抑制剂治疗的反应。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括确定患有血液障碍(例如镰刀状细胞病或本文所述的血液障碍)的受试者中的球蛋白(例如γ球蛋白)和/或胎儿血红蛋白(HbF)的水平，并将受试者中测定的球蛋白水平与参考水平或对照水平进行比较，Current Protocols in Molecular Biology[分子生物学实验指南],John Wiley and Sons,Inc.[约翰威利父子公司](2005)；Sambrook等人，MolecularCloning,A Laboratory Manual[分子克隆，实验室手册](第3版)，冷泉港出版社(ColdSpring Harbor Press)，冷泉港，纽约(2000)；Coligan等人，Current Protocols inImmunology[免疫学实验指南]，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology[药物学实验指南]，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons)，纽约；Fingl等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics[治疗学的药理学基础](1975)，Re mington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学]，麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州，第18版(1990)。当然，也可在制造或使用本披露的一个方面时参考这些文献。
如本文所用，“组合疗法”或“共疗法(co-therapy)”包括施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以及作为特定治疗方案的一部分的至少第二药剂旨在提供来自这些治疗剂的共同作用的有益效果。组合的有益效果包括但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。
本披露还提供了包含与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的具有本文描述的任何式的化合物的药物组合物。
“药物组合物”是呈适于施用受试者的形式的含有本披露化合物的配制品。在一些实施例中，该药物组合物是散装的或单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所披露的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的配制品)的量是有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员将理解，有时有必要根据患者的年龄和病症对剂量进行常规改变。剂量还将取决于施用途径。考虑了多种途径，包括口服、经肺、经直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本披露的化合物的局部或经皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一些实施例中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的与合理的利益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指用于制备药物组合物的赋形剂，该赋形剂通常是安全的、无毒性的并且在生物学上或其他方面都不是不期望的，并且包括兽医用途以及人类药学用途可接受的赋形剂。如说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
本披露的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液包含以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于张力调节的试剂，例如氯化钠或右旋糖。可用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本披露的化合物或药物组合物可以当前用于化学治疗性治疗的许多熟知方法施用受试者。例如，可以将本披露的化合物注射到血流或体腔中，或者口服或通过皮肤用贴剂施用。选择的剂量应该足以构成有效治疗，但不会高到引起不可接受的副作用。应优选地在治疗期间和治疗后的合理期间内密切监测疾病病症(例如，血液障碍等)的状况和患者的健康状况。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防已识别的疾病或病症或表现出可检测的治疗或抑制作用的药剂的量。该作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。用于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病症的性质和程度；以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的技能和判断范围内的常规实验来确定。在一个优选的方面，待治疗的疾病或病症是血液障碍。在一些实施例中，例如，在本文披露的包括对患有血液障碍(例如镰状细胞病，也称为镰状细胞性贫血)的受试者施用EHMT2抑制剂的一些实施例中，治疗有效量的EHMT2抑制剂是足以将受试者体内的胎儿血红蛋白(HbF)水平提高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少10倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍的量。在一些实施例中，例如，在本文披露的包括对患有血液障碍(例如镰状细胞病，也称为镰状细胞性贫血)的受试者施用EHMT2抑制剂的一些实施例中，治疗有效量的EHMT2抑制剂是足以将受试者体内的胎儿血红蛋白(HbF)水平提高至该受试者体内总血红蛋白的至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％或至少50％的量。
对于任何化合物，治疗有效量最初可以在细胞培养测定(例如，肿瘤细胞的细胞培养测定)中或者在动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估算。动物模型也可用于确定适合的浓度范围和施用途径。然后，可使用这样的信息来确定在人体内施用的有效剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如ED50(对50％群体治疗有效的剂量)和LD50(对50％群体致死的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表达为比值LD50/ED50。优选表现出大治疗指数的药物组合物。剂量可在此范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
调整剂量和施用以提供足够水平的一种或多种活性剂或维持期望的效果。可考虑的因素包括疾病状况的严重性、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用的时间和频率、一种或多种药物组合、反应敏感性以及对疗法的耐受性/反应。长效药物组合物可以每3至4天、每周或每两周一次施用，这取决于特定配制品的半衰期和清除率。
含有本披露活性化合物的药物组合物可以通常已知的方式制造，例如借助常规混合、溶解、制粒、制糖衣、磨粉、乳化、胶囊化、包埋或冻干工艺的方式。药物组合物可以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体(包括赋形剂和/或助剂)来配制，这些载体促进将活性化合物加工成药学上可用的制剂。当然，适当的配制品取决于所选择的施用途径。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(新泽西州帕西帕尼的巴斯夫公司(BASF,Parsippany,N.J.))或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应具有一定程度的流动性，以至于易于注射。它必须在生产和储存条件下保持稳定，并且必须进行防腐处理以防止微生物(例如细菌和真菌)的污染。载体可以是含有例如以下物质的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适合的混合物。可例如通过使用例如卵磷脂的包衣、通过在分散液的情况下保持期望的粒径以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露醇和山梨糖醇)以及氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，可实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与以上列举的成分中的一种或其组合一起掺入到适当的溶剂中，根据需要随后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入到无菌媒介物中来制备分散液，该无菌媒介物含有基础分散介质和来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加来自其先前经无菌过滤溶液的任何其他所需成分的粉末。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可封装在明胶胶囊中或压成片剂。出于口服治疗施用的目的，可将活性化合物与赋形剂结合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备以用作漱口剂，其中流体载体中的化合物经口服施用和漱口并吐出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
对于通过吸入施用，将这些化合物以气溶胶喷雾的形式从加压的容器或分配器中递送，这些容器或分配器含有适合的推进剂(例如像二氧化碳的气体)或喷雾器。
全身施用也可通过经粘膜或经皮的方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在配制品中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮施用，将活性化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂，如本领域通常已知的。
活性化合物可与药学上可接受的载体一起制备，这些载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控释配制品，包括植入物和微囊递送系统。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。此类配制品的制备方法对本领域技术人员而言是显而易见的。材料也可以从Alza公司和Nova制药公司购买得到，脂质体悬浮液(包括靶向受感染细胞的具有针对病毒抗原的单克隆抗体的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如在美国专利号4,522,811中所述的。
以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物是特别有利的，以易于施用和剂量统一。如本文所用，剂量单位形式是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理上离散的单位；每单元含有经计算与所需的药物载体一起产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本披露的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果决定并直接取决于它们。
在治疗性应用中，根据本披露使用的药物组合物的剂量依据药剂，接受患者的年龄、体重和临床病况，以及施用疗法的临床医师或执业医师的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，本文提供的方法中使用的剂量应足以导致减缓并且优选地消退血液障碍的症状，并且还优选地导致血液障碍的完全消退。剂量的范围可以是从每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg。在优选的方面，剂量可在约1mg/kg/天至约1000mg/kg/天的范围内。在一个方面，剂量的范围将为约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天，呈单一、分开或连续剂量(该剂量可以针对患者的以kg计的体重、以m2计的体表面积和以岁计的年龄来调整)。药剂的有效量是这样的量，该量提供如由临床医师或其他有资格的观察者注意到的客观上可识别的改善。生存和生长的改善表明存在退化。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生期望生物学效应的活性化合物的量。
药物组合物可以同施用说明书一起被包括在容器、包装、或分配器中。
本披露的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也被考虑在要求保护的披露的范围内。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸或碱的盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的矿物盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括但不限于来源于无机酸和有机酸的那些，所述无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇阿散酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、水巴米克酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸以及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘糠酸等。本披露还涵盖在以下发生时形成的盐：母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铵离子)替代；或与例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等的有机碱配位时形成的盐。在盐形式中，应理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比例可为1:1或除1:1外的任何比例，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
应理解，对药学上可接受的盐的所有提及都包括同一种盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
本披露的化合物还可以制备为酯，例如药学上可接受的酯。例如，可将化合物中的羧酸官能团转化为其相应的酯，例如甲基、乙基或其他酯。而且，可将化合物中的醇基团可转化为其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
这些化合物或其药学上可接受的盐是口服、经鼻、经皮、经肺、以吸入方式、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用的。在一些实施例中，该化合物口服施用。本领域技术人员应认识到某些施用途径的优点。
根据多种因素来选择利用这些化合物的剂量方案，这些因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病症；待治疗病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的具体化合物或其盐。普通技术的医师或兽医可容易地确定并开出预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物有效量。
本披露的所披露化合物的配制和施用技术可以在Remington:the Science andPractice of Pharmacy[雷明顿:药学的科学和实践],第19版,Mack Publishing Co.[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州(1995)中发现。在一个实施例中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制备中。适合的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。这些化合物将以足以提供在本文所述范围内的期望剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另外指明，否则本文中使用的所有百分比和比率均以重量计。根据不同实例，本披露的其他特征和优点是显而易见的。所提供的实例说明了在实施本披露中有用的不同组分和方法。这些实例并不限制所要求保护的披露。基于本披露，技术人员可以识别并且采用可用于实施本披露的其他组分和方法。
在本文所述的合成方案中，为简单起见，可以一种特定构型绘制化合物。此类特定构型不应解释为将本披露限制于一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，这些特定构型也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而，应理解，给定异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可以比另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体具有更高水平的活性。
通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生便可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征，以确定这些化合物是否具有生物活性。例如，可以通过常规测定来表征分子，包括但不限于下面描述的那些测定，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可以用于加速使用此类测定的分析。结果，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文描述的分子的活性。进行高通量筛选的一般方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening[高通量筛选],Marcel Dekker[马塞尔·德克尔出版社]；及美国专利号5,763,263。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下面描述的那些。
本文引用的所有出版物和专利文献均通过引用并入本文，如同每个这样的出版物或文献被明确地和单独地指示通过引用并入本文。出版物和专利文献的引用不旨在承认任何出版物和专利文献是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述的方式描述了一些非限制性的实施例，本领域的技术人员将认识到，可在各种实施例中实践本披露的理念、策略、方法和方面，并且前述描述和下文的实例是出于说明的目的，并不限制随后的权利要求。
实例1：EHMT2抑制剂化合物的合成
如本文提供的可用于治疗血液障碍的EHMT2抑制剂化合物是通过例如美国申请号62/323,602、62/348,837、62/402,997、62/402,863、62/509,620、62/436,139、62/517,840、62/573,442、62/681,804、62/746,252和62/746,495和15/601,888以及PCT申请号PCT/US2017/027918、PCT/US2017/054468、PCT/US 2017/067192、PCT/US 2018/056333和PCT/US2018/056428(其各自内容均通过引用以其整体并入本文)中描述的方法合成的或可以通过其中描述的方法合成。
实例2：镰状细胞性贫血的治疗
向患有镰状细胞病的第一受试者施用本文提供的EHMT2抑制剂。以足以抑制受试者中超过90％的EHMT2甲基转移酶活性和/或将胎儿血红蛋白(HbF)水平增加至受试者中总血红蛋白的至少20％的剂量向该受试者施用EHMT2抑制剂。
用与第一受试者相似的EHMT2抑制剂方案治疗第二受试者，并以用于镰状细胞性贫血的临床治疗的剂量施用羟基脲。
用与第一受试者相似的EHMT2抑制剂方案治疗第三受试者，并以用于镰状细胞性贫血的临床治疗的剂量施用L-谷氨酰胺。
用与第一受试者相似的EHMT2抑制剂方案治疗第四受试者，并以用于镰状细胞性贫血的临床治疗的剂量施用羟基脲和L-谷氨酰胺。
实例3：EHMT2抑制剂化合物与其他药物的体外组合研究
预处理模型：将各种细胞系以确保在测定期间对数线性生长速率的密度接种到烧瓶中。向烧瓶中以3倍稀释液加入3倍或4倍浓度的化合物205(EHMT2抑制剂)，并向另一个烧瓶中仅加入DMSO(媒介物)，最终浓度为0.1％v/v。将培养物在5％CO2的加湿空气中于37℃孵育4天。在第4天，将细胞离心分离，重悬于新鲜培养基中，计数并在新烧瓶中稀释至原始细胞密度。在细胞培养物中再次加入化合物205，并再孵育3天。然后在第7天离心细胞，将其重悬于新鲜培养基中，并用自动多通道分配器铺板到即时测定384孔板上。这些即时测定384孔板含有单独的或与相应预处理浓度的化合物205组合的组合伴侣组合物的3倍连续稀释液(一式三份)。用HP-D300纳升分配器(帝肯公司(Tecan)，瑞士曼尼多夫)分配表7中列出的化合物，每个板含有8种组合伴侣。然后将板再孵育3或7天(如图1D所示)，以遵循7+3或7+7模型(在7+7模型中测试了具有缓慢生长特征的细胞系)。通过测量细胞三磷酸腺苷(ATP)，通过发光细胞生活力测定进行增殖量化，并在带有发光模块的酶标仪上读取。协同作用量化用Chalice软件(HorizonTM，英国剑桥)使用洛伊加性模型并计算洛伊体积或V洛伊来进行(Lehar J等人(2007)Chemical combination effects predict connectivity inbiological systems[化学组合效应预测生物系统中的连通性],Molecular SystemsBiology[分析系统生物学]3:80)。剂量矩阵、洛伊过量模型、通过洛伊体积和等效应图进行的协同作用量化的实例如图1A所示。使用Graphpad Prism软件生成了在存在或不存在组合伴侣的情况下Fa(受影响级分)与化合物的对数浓度的关系的剂量反应曲线，以及图1A中所示的一种化合物的IC50与组合伴侣的浓度的关系的图。
Fa的计算公式如下：
Fa＝1-(测试化合物的发光/未经处理的对照的发光)
预处理模型研究的实例如图1B和1C所示。
共同处理模型：一式四份将各种细胞系用自动多通道分配器直接铺板到含有3倍连续稀释的组合伴侣和化合物205((矩阵形式)的384孔板中。将细胞在5％CO2的加湿空气中于37℃孵育7天。测定中DMSO(媒介物)的最终浓度为0.1％v/v。通过发光细胞活力测定测量细胞三磷酸腺苷(ATP)来量化增殖。在带有发光模块的酶标仪中读取板。使用洛伊加性模型进行协同作用量化，并使用Chalice软件(Horizon)计算洛伊体积(V Loewe)，并使用Graphpad Prism软件生成剂量反应曲线和IC50与浓度的关系的图。
共同处理研究的实例如图1D所示。图8A和图8B总结了上述预处理和共同处理模型中化合物205与其他疗法的组合研究的结果。
表7
Figure BDA0002472808210003231
Figure BDA0002472808210003241
表8A
Figure BDA0002472808210003242
Figure BDA0002472808210003251
表8B
Figure BDA0002472808210003261
Figure BDA0002472808210003271
实例4：EHMT2抑制剂化合物的体外单药研究
通过以DMSO最大浓度为0.1％v/v的超过10倍浓度的化合物205的半对数梯级稀释液处理384孔形式的细胞系来进行284个细胞系的筛选，以评估EHMT2抑制的抗增殖作用。在第0天将细胞铺板，并在第1天用化合物处理。在第7天更换培养基，并重新加入细胞。孵育10天后，将细胞固定并用核染料染色。使用Molecular Devices ImageXpress Micro XL高含量成像仪进行自动荧光显微镜检查，并用4倍物镜收集图像。采集16位TIFF图像，并使用MetaXpress 5.1.0.41软件进行分析。通过掺入的核染料的荧光强度来测量细胞增殖。细胞计数IC50是未处理对照最大反应的50％时的测试化合物浓度。
EHMT2抑制剂化合物205的单药研究结果汇总于图2和3中。图2A显示了对比癌症类型，所有细胞系以微摩尔(microM)浓度值计的细胞计数IC50的图。图上标记了细胞计数IC50小于1uM的细胞系。每种类型的癌症内的细胞系数量在图2B中以条形图显示。表9显示了284个细胞系的结果(“A”意指IC50<10nM；“B”意指范围在10nM与<100nM之间的IC50；“C”意指范围在100nM与<1μM之间的IC50；“D”意指范围在>1μM与10μM之间的IC50；“E”意指IC50>10μM)。
表9. 284个测试细胞系的细胞计数结果。
Figure BDA0002472808210003272
Figure BDA0002472808210003281
Figure BDA0002472808210003291
Figure BDA0002472808210003301
Figure BDA0002472808210003311
Figure BDA0002472808210003321
Figure BDA0002472808210003331
Figure BDA0002472808210003341
Figure BDA0002472808210003351
Figure BDA0002472808210003361
Figure BDA0002472808210003371
Figure BDA0002472808210003381
Figure BDA0002472808210003391
Figure BDA0002472808210003401
实例5：人CD34+祖细胞测定来测试胎儿血红蛋白诱导
开发了一种体外系统来测试化合物诱导胎儿血红蛋白表达的能力。该系统使用了从健康供体血液中新鲜分离的人CD34+祖细胞。使用干细胞技术公司(Stem CellTechnologies)的SepMateTM-50和LymphoprepTM通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。使用干细胞技术公司的CD34+阳性选择/分离试剂盒(干细胞技术公司，#18056)通过磁性分离从PBMC中分离CD34+造血祖细胞(HSPC)。使用2阶段14天培养系统培养CD34+细胞。在第1阶段(第0天到第7天)期间，对细胞进行了扩增。扩增后进行第2阶段(第7天至第14天)，在此阶段，细胞向红系谱系分化。在第1天和第7天，作为1000x储备液在二甲基亚砜(DMSO)中以3倍连续稀释后添加化合物。测定中的最终DMSO浓度为0.1％。在第14天，收获细胞用于荧光激活细胞分选(FACS)分析和用于通过质谱法进行的HbF量化。对于通过FACS进行的细胞表面和细胞内标记物分析，将细胞固定并用覆盖红系谱系标记物HbF和H3及H3K9me2的抗体混合物染色(表11)。使用Canto II流式细胞仪(BD生物科学公司)和FACSDiva软件收集数据。使用FlowJo软件分析数据。对CD71+/CD235a+门控群体，计算了％HbF+细胞和比率H3/H3K9me2强度。
表10：第1阶段和第2阶段的人CD34+系统培养条件
第1阶段CD34+培养条件
加和性的 来源 目录号 [最终]
IMDM 赛默飞世尔公司 12440079 94％
人血清 5％
谷氨酰胺100x 赛默飞世尔公司 35050-061 1％
全铁转铁蛋白 西格玛公司 T4132-1G 330ug/mL
胰岛素 西格玛公司 I9278 10ug/mL
肝素 西格玛公司 1304005 2IU/mL
EPO R&D 287-TC 0.5U/mL
SCF R&D 255-SC-010/CF 100ng/mL
IL-3 R&D 203-IL-010 5ng/mL
氢化可的松 西格玛公司 H6909 1μM
第2阶段CD34+培养条件
加和性的 来源 目录号 [最终]
IMDM 赛默飞世尔公司 12440079 94％
人血清 5％
谷氨酰胺100x 赛默飞世尔公司 35050-061 1％
全铁转铁蛋白 西格玛公司 T4132-1G 330ug/mL
胰岛素 西格玛公司 I9278 10ug/mL
肝素 西格玛公司 1304005 2IU/mL
EPO R&D 287-TC 3U/mL
SCF R&D 255-SC-010/CF 100ng/mL
表11.用于FACS分析的抗体混合物
Figure BDA0002472808210003411
Figure BDA0002472808210003421
实例6：HBF诱导剂以及G9A抑制剂的组合研究
评估了一系列药剂诱导胎儿血红蛋白(HbF)的潜力，以便确定我们的EHMT1/2抑制剂的组合伴侣。HbF可以被毒性诱导；因此，在细胞活力的背景下评估了药剂诱导HbF的潜力。(表12)。与固定剂量10μM羟基脲和0.1μM泊马度胺组合，评估EHMT1/2抑制剂化合物205。0.016μM化合物205和10μM羟基脲的组合在维持细胞活力>90％的同时显示出明显的积极作用。10μM羟基脲作为单药能够将％HbF+细胞从26％的基础水平诱导至45％，而0.016μM的化合物205作为单一药剂则诱导至45％。组合使用时这两种药剂能够诱导％HbF+达到63％(图3A)。0.016μM化合物205和0.1μM泊马度胺的组合在维持细胞活力>90％的同时显示出明显的积极作用。0.1μM泊马度胺作为单药能够将％HbF+细胞从26％的基础水平诱导至48％，而0.016μM的化合物205作为单一药剂则诱导至45％。组合使用时这两种药剂能够诱导％HbF+达到78％(图3B)。
还使用从5个健康供体池中分离的CD34+细胞，对羟基脲作为单药以及与EHMT1/2抑制剂化合物205组合(矩阵形式)进行了评价。结果显示，使用FACS分析和MS量化数据，这两种药剂具有以协同方式起作用的能力。(分别见图4和图5)。注意，对于在Chalice中的洛伊过量测定，将数据相对于在测定的条件和剂量范围内观察到的最高和最低Hbγ诱导率归一化。
表12.有诱导胎儿血红蛋白表达潜力的药剂
Figure BDA0002472808210003431
如果一种药剂具有在经处理的群体的所有细胞中(相对于一部分细胞(异细胞))诱导HbF表达的能力，则可以将其定义为HbF泛细胞诱导剂。对于每种处理，表达HbF的细胞(HbF+)表示为总群体的百分比，并定义为阈值条右边的细胞，该阈值是根据(图6(i))中显示的DMSO对照(虚线)确定的。在图6(i)中，细胞以0.1％DMSO处理，显示基线水平42.7％的表达HbF的细胞，在图6(ii)至(vi)中，细胞以剂量反应方式用化合物D5R处理。在此浓度范围内，化合物D5R能够维持％HbF+细胞>98显示的泛细胞HbF诱导效应。
如果一种药剂具有在经处理的群体的所有细胞中(相对于一部分细胞(异细胞))诱导HbF表达的能力，则可以将其定义为HbF泛细胞诱导剂。对于每种处理，表达HbF的细胞(HbF+)表示为总群体的百分比，并定义为阈值条右边的细胞，该阈值是根据(图7(i))中显示的DMSO对照(虚线)确定的。在图7(i)中，细胞以0.1％DMSO处理，显示基线水平42.7％的表达HbF的细胞，MFI分布较广；在图7(ii)中，细胞以10μM羟基脲处理，显示78.1％的表达HbF的细胞，MFI分布较广，但大多数阳性细胞集中在约10(4)荧光强度；在图7(iii)中；细胞以0.012μM化合物D5R处理，显示98.1％的表达HbF的细胞，MFI分布较广，但大多数阳性细胞集中在约10(3)荧光强度；在图7(iv)中，细胞以10μM羟基脲与0.012μM化合物D5R组合处理，显示99.8％的表达HbF的细胞，具有强单峰，集中在约3x10(4)荧光强度
本披露的各个方面可在不背离其精神或本质特征的情况下以其他特定形式来体现。因此，前述实施例在所有方面都应被认为是说明性的，而不是对本文所述的公开披露的发明概念的限制。因此，本披露的范围由所附权利要求而不是由前述说明书来指示，并且落入权利要求的等同含义和范围内的所有改变均旨在被包含在其中。

Claims (218)

1.一种预防或治疗血液障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的EHMT2抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(I)的化合物：
Figure FDA0002472808200000011
或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，
其中
环A是苯基或者5元或6元杂芳基；
X1是N、CR2或NR2’，只要化合价允许；
X2是N、CR3或NR3’，只要化合价允许；
X3是N、CR4或NR4’，只要化合价允许；
X4是N或CR5，或者X4不存在使得环A是含有至少一个N原子的5元杂芳基；
X5是C或N，只要化合价允许；
B不存在或是选自下组的环结构，该组由以下组成：C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5元至10元杂芳基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；
T是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代；或者是C1-C6烷氧基，当B存在时；或者T是H并且n是0，当B不存在时；或者T是任选地被(R7)n取代的C1-C6烷基，当B不存在时；或者当B不存在时，T和R1与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，它们各自任选地被(R7)n取代；
R1是H或C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基和C1-C6烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORa或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基，或者R3是-Q1-T1，其中Q1是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤代、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、OR8、OR9或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或者5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者C1-C6烷氧基；；或者当环A是含有至少一个N原子的5元杂芳基时，R4是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的螺稠合4元至12元杂环烷基；
R2’、R3’和R4’各自独立地是H或C1-C3烷基；
R5选自下组，该组由以下组成：H、F、Br、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、任选地被卤代、ORa或NRaRb中的一个或多个取代的C1-C6烷基和任选地被4元至12元杂环烷基取代的C2-C6炔基；其中所述C3-C8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C(O)Ra、ORa、NRaRb、4元至7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-4元至7元杂环烷基或任选地被卤代、ORa或NRaRb中的一个或多个取代的C1-C4烷基，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；或者
R5和R3或R4中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R5和R3’或R4’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；
R6不存在，当X5是N并且环A是6元杂芳基时；或者R6是-Q1-T1，其中Q1是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤代、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R9、OR8、OR9或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、NR8R9或C1-C6烷氧基；并且R6不是NR8C(O)NR12R13；或者
R6和R2或R3中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R6和R2’或R3’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基、氧代(＝O)、C1-C3烷氧基或-Q1-T1；
每个R7独立地是氧代(＝O)或-Q2-T2，其中每个Q2独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者C1-C6烷氧基，并且每个T2独立地是H、卤代、氰基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、5元至10元杂芳基、C3-C8环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基、C3-C8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、任选地被NRxRy取代的C1-C6烷基、羟基、氧代、N(R8)2、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R8或C1-C6烷氧基，Rx和Ry各自独立地是H或C1-C6烷基；并且R7不是H或C(O)ORg；
每个R8独立地是H或C1-C6烷基；
每个R9独立地是-Q3-T3，其中Q3是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T3是H、卤代、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13或RS2，其中RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2任选地被一个或多个-Q4-T4取代，其中每个Q4独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T4独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd和NRcC(O)Rd，Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q4-T4是氧代；或者
R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中每个Q5独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T5独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORe、C(O)Re、S(O)2Re、S(O)2NReRf、NReRf、C(O)NReRf和NReC(O)Rf，Re和Rf各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；
R10选自下组，该组由以下组成：H和C1-C6烷基；
R11是-Q6-T6，其中Q6是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T6是H、卤代、ORg、NRgRh、NRgC(O)Rh、C(O)NRgRh、C(O)Rg、S(O)2Rg或RS3，其中Rg和Rh各自独立地是H、苯基、C3-C8环烷基或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，或者Rg和Rh与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS3是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3任选地被一个或多个-Q7-T7取代，其中每个Q7独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T7独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、NRjRk、C(O)NRjRk、S(O)2Rj和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q7-T7是氧代；或者
R10和R11与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；
R12是H或C1-C6烷基；
R13是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被一个或多个-Q8-T8取代，其中每个Q8独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T8独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者-Q8-T8是氧代；并且
n是0、1、2、3或4，条件是
该具有式(I)的化合物不是
2-环己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；或者
2-(4-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中
(1)该EHMT2抑制剂不是选自下组的化合物，该组由以下组成：
4-(((2-((1-乙酰基吲哚-6-基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
5-溴-N4-(4-氟苯基)-N2-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(5-(叔戊基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-2-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
N-(萘-2-基)-2-(哌啶-1-基甲氧基)嘧啶-4-胺；
N-(3,5-二氟苄基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)嘧啶-4-胺；
N-(((4-(3-(哌啶-1-基)丙基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-((2-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺；以及
2-(六氢-4-甲基-1H-1,4-二氮杂
Figure FDA0002472808200000071
-1-基)-6,7-二甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺；
(2)当T是键，B是取代的苯基，并且R6是NR8R9，其中R9是-Q3-RS2，并且RS2是任选取代的4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基时，则B被至少一个选自以下的取代基取代：(i)-Q2-OR11，其中R11是-Q6-RS3并且Q6是任选取代的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头；以及(ii)-Q2-NR10R11，其中R11是-Q6-RS3；
(3)当T是键并且B是任选取代的苯基时，则R6不是OR9或NR8R9，其中R9是任选取代的萘基；
(4)当T是键并且B是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基时，则R6不是NR8R9，其中R9是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基；
(5)当T是键并且B是任选取代的苯基或噻唑基时，则R6不是任选取代的咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或NR8R9，其中R9是任选取代的咪唑基或6元至10元杂芳基；或者
(6)当T是C1-C6亚烷基接头并且B不存在或者是任选取代的C6-C10芳基或4元至12元杂环烷基时；或者当T是键并且B是任选取代的C3-C10环烷基或4元至12元杂环烷基时，则R6不是NR8C(O)R13；
(7)当X1和X3是N，X2是CR3，X4是CR5，X5是C，R5是被一个或多个C1-C6烷基取代的4元至12元杂环烷基，并且R6和R3与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的C1-C3烷氧基取代的苯基时，则B不存在，是C6-C10芳基、C3-C10环烷基或5元至10元杂芳基，或者
(8)当X2和X3是N，X1是CR2，X4是CR5，X5是C，R5是各自任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的C3-C8环烷基或4元至12元杂环烷基，并且R6和R2与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的C1-C3烷氧基取代的苯基时，则B不存在，是C6-C10芳基、C3-C10环烷基或5元至10元杂芳基。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中环A是6元杂芳基，X1、X2、X3和X4中的至少一个是N并且X5是C。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中环A是6元杂芳基，X1、X2、X3和X4中的两个是N并且X5是C。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R6和R2或R3中的一个与它们所附接的环A一起形成6,5-稠合双环杂芳基；或者R6和R2’或R3’中的一个与它们所附接的环A一起形成6,5-稠合双环杂芳基。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R6、R2、R3和R4中的至少一个不是H。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中当R2’、R3’和R4’中的一个或多个存在时，R6、R2’、R3’、和R4’中的至少一个不是H。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(II)的化合物：
Figure FDA0002472808200000091
其中
环B是苯基或吡啶基，
X1和X2中的一个或两个是N，而X3是CR4并且X4是CR5，或者X1和X3中的一个或两个是N，而X2是CR3并且X4是CR5；并且
n是1、2或3。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(IIa1)、(IIa2)、(IIa3)、(IIa4)或(IIa5)的化合物：
Figure FDA0002472808200000092
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3和R5中的至多一个不是H。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(IIb1)、(IIb2)、(IIb3)、(IIb4)或(IIb5)的化合物：
Figure FDA0002472808200000101
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3、R4和R5中的至多一个不是H。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(IIc1)、(IIc2)、(IIc3)、(IIc4)或(IIc5)的化合物：
Figure FDA0002472808200000102
Figure FDA0002472808200000111
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R4和R5中的至多一个不是H。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(IId1)、(IId2)、(IId3)、(IId4)或(IId5)的化合物：
Figure FDA0002472808200000112
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2、R4和R5中的至多一个不是H。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中环A是5元杂芳基。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(III)的化合物：
Figure FDA0002472808200000121
其中
环B是苯基或吡啶基，
X2和X3中的至少一个是N；并且
n是1或2。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(IIIa)的化合物：
Figure FDA0002472808200000122
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R4’和R2中的至多一个不是H。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该任选取代的6,5-稠合双环杂芳基含有1-4个N原子。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中T是键且环B为苯基或吡啶基。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中n是1或2。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(IV)的化合物：
Figure FDA0002472808200000131
其中
环B是C3-C6环烷基；
R20、R21、R22和R23各自独立地是H、卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；并且
n是1或2。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中环B是环己基。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1是H或CH3。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中n是1或2，并且R7中的至少一个是-Q2-OR11，其中R11是-Q6-RS3并且Q6是任选取代的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中n是1或2，并且R7中的至少一个是-Q2-NR10R11，其中R11是-Q6-RS3。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Q6是任选地被羟基取代的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头，并且RS3是任选地被一个或多个-Q7-T7取代的4元至7元杂环烷基。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Q6是任选地被羟基取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头，并且RS3是任选地被一个或多个-Q7-T7取代的C3-C6环烷基。
33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个Q7独立地是键或者是C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头，并且每个T7独立地是H、卤代、C1-C6烷基或苯基。
34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Q2是键或是C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基接头。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R7中的至少一个是
Figure FDA0002472808200000141
Figure FDA0002472808200000151
36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中n是2，并且该化合物还包含选自卤代和甲氧基的另一个R7。
37.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中环B选自苯基、吡啶基和环己基，并且该卤代或甲氧基在NR1的对位。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R6是NR8R9。
39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R9是-Q3-T3，其中T3是OR12、NR12C(O)R13、C(O)R13、C(O)NR12R13、S(O)2NR12R13或RS2。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Q3是任选地被羟基取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中RS2是C3-C6环烷基、苯基、4至12元杂环烷基或5至10元杂芳基，并且RS2任选地被一个或多个-Q4-T4取代。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个Q4独立地是键或者是任选地被羟基和卤代中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头，并且每个T4独立地是H、卤代、C1-C6烷基或苯基；或者-Q4-T4是氧代。
43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R6或NR8R9选自下组，该组由以下组成：
Figure FDA0002472808200000161
Figure FDA0002472808200000171
Figure FDA0002472808200000181
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中B不存在并且T是未取代的C1-C6烷基或者T是被至少一个R7取代的C1-C6烷基。
45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中B为4至12元杂环烷基，并且T为未取代的C1-C6烷基。
46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(V)的化合物：
Figure FDA0002472808200000182
其中
环B不存在或是C3-C6环烷基；
X3是N或CR4，其中R4是H或C1-C4烷基；
R1是H或C1-C4烷基；
或者当B不存在时，T和R1与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，它们各自任选地被(R7)n取代；或者当B不存在时，T是H并且n是0；
每个R7独立地是氧代(＝O)或-Q2-T2，其中每个Q2独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者C1-C6烷氧基，并且每个T2独立地是H、卤代、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、C3-C8环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中该C3-C8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、任选地被NRxRy取代的C1-C6烷基、羟基、氧代、N(R8)2、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R8或C1-C6烷氧基，Rx和Ry各自独立地是H或C1-C6烷基；并且R7不是H或C(O)ORg；
R5选自下组，该组由以下组成：C1-C6烷基、C3-C8环烷基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C8环烷基和4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：4元至7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-4元至7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基或任选地被卤代和ORa中的一个或多个取代的C1-C6烷基；
R9是-Q3-T3，其中Q3是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T3是任选地被一个或多个-Q4-T4取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中每个Q4独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T4独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd和NRcC(O)Rd，Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q4-T4是氧代；并且
n是0、1或2。
47.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(VI)的化合物：
Figure FDA0002472808200000201
其中
R5和R6独立地选自下组，该组由以下组成：C1-C6烷基和NR8R9，或者R6和R3与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基。
48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R6是甲基。
49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(VII)的化合物：
Figure FDA0002472808200000202
其中m是1或2并且n是0、1或2。
50.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X1和X3都是N，而X2是CR3并且X4为CR5。
51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(VIIIa)的化合物：
Figure FDA0002472808200000203
其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
R2选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和任选地被卤代、ORa或NRaRb中的一个或多个取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自是H；并且
R5独立地选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和任选地被卤代或ORa中的一个或多个取代的C1-C6烷基；或者
R5和R3或R4中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R5和R3’或R4’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；并且
其中R2或R5中的至少一个不是H。
52.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(VIIIb)的化合物：
Figure FDA0002472808200000211
其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
R2选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和C1-C6烷基；
R3和R4各自是H；并且
R5选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和C1-C6烷基；或者
R5和R3或R4中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R5和R3’或R4’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；并且
其中R2或R5中的至少一个不是H。
53.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(VIIIc)的化合物：
Figure FDA0002472808200000221
其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
R2选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和C1-C6烷基；
R3和R4各自是H；并且
R5选自下组，该组由以下组成：H、C3-C8环烷基和C1-C6烷基；或者
R5和R3或R4中的一个与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R5和R3’或R4’中的一个与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；并且
其中R2或R5中的至少一个不是H。
54.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(IX)的化合物：
Figure FDA0002472808200000231
或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X6是N或CH；
X7是N或CH；
X3是N或CR4；
R4独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基和C1-C6烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORa或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；
每个R9独立地是-Q3-T3，其中Q3是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T3是H、卤代、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13或RS2，其中RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2任选地被一个或多个-Q4-T4取代，其中每个Q4独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T4独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd和NRcC(O)Rd，Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q4-T4是氧代；或者
R12是H或C1-C6烷基；
R13是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被一个或多个-Q8-T8取代，其中每个Q8独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T8独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者-Q8-T8是氧代；
R15是C1-C6烷基、NHR17、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至12元杂环烷基和5元至10元杂芳基各自任选地被一个或多个-Q9-T9取代，其中每个Q9独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T9独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者-Q9-T9是氧代；
R16是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被一个或多个-Q10-T10取代，其中每个Q10独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T10独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者-Q10-T10是氧代；
R17是H或C1-C6烷基；并且
v是0、1或2。
55.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个T3独立地是OR12或OR13。
56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个Q3独立地是键或是任选地被羟基取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头。
57.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R15是C1-C6烷基、NHR17或4元至12元杂环烷基。
58.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R16是C1-C6烷基或4元至12元杂环烷基，各自任选地被一个或多个-Q10-T10取代。
59.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个T10独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基和4元至7元杂环烷基。
60.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个Q10独立地是键或是任选地被羟基取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头。
61.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(X)的化合物：
Figure FDA0002472808200000261
其中X3是N或CR4，其中R4选自下组，该组由以下组成：H、卤代和氰基。
62.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)或(Xg)的化合物：
Figure FDA0002472808200000262
63.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X1、X2、X3和X4中的至少一个是N。
64.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X2和X3是CH，并且X1和X4是N。
65.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X2和X3是N，X1是CR2并且X4是CR5。
66.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R6是NR8R9并且R5是C1-6烷基或者R5和R3与它们所附接的原子一起形成苯基或5元至6元杂芳基环。
67.如权利要求1所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(I’)的化合物：
Figure FDA0002472808200000271
或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
当
Figure FDA0002472808200000272
是单键时，X1a是O、S、CR1aR11a或NR1a’，或当
Figure FDA0002472808200000273
是双键时，X1a是N；
当
Figure FDA0002472808200000274
是双键时，X2a是N或CR2a，或当
Figure FDA0002472808200000275
是单键时，X2a是NR2a’；
X3a是N或C；当X3a是N时，
Figure FDA0002472808200000276
是双键且
Figure FDA0002472808200000277
是单键，并且当X3a是C时，
Figure FDA0002472808200000278
是单键且
Figure FDA0002472808200000279
是双键；
R1a、R2a和R11a各自独立地是-Q1a-T1a，其中每个Q1a独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T1a独立地是H、卤代、氰基、NR5aR6a、C(O)NR5aR6a、-OC(O)NR5aR6a、C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C(O)R5a、-NR5aC(O)R6a、-NR5aC(O)OR6a、OR5a或RS1a，其中RS1a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；或者
R1a和R11a与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R1a’和R2a’各自独立地是-Q2a-T2a，其中Q2a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T2a是H、卤代、氰基或RS2a，其中RS2a是C3-C12环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS2a任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、-C(O)R6a、-SO2R5a、-SO2N(R5a)2、-NR5aC(O)R6a氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R3a是H、NRaaRba、ORaa或RS4a，其中RS4a是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中Raa和Rba各自独立地是H或RS5a，或者Raa和Rba与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；其中RS5a是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS4a、RS5a以及由Raa和Rba形成的杂环烷基各自独立地任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氧代、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，或二者择一；
R3a以及R1a’、R2a’、R1a、R2a和R11a中的一种与它们所附接的原子一起形成任选地被以下中的一个或多个取代的5元或6元杂芳基：卤代、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；或者
R3a是氧代并且
Figure FDA0002472808200000291
是单键；
每个R4a独立地是-Q3a-T3a，其中每个Q3a独立地是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基，并且每个T3a独立地是H、卤代、氰基、OR7a、OR8a、C(O)R8a、NR7aR8a、C(O)NR7aR8a、NR7aC(O)R8a、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且该C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、-SO2R5a、C1-C6烷氧基或任选地被一个或多个NR5aR6a取代的C1-C6烷基；
R5a、R6a和R7a各自独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R8a是-Q4a-T4a，其中Q4a是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4a是H、卤代或RS3a，其中RS3a是C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3a任选地被一个或多个-Q5a-T5a取代，其中每个Q5a独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基，并且每个T5a独立地是选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORca、C(O)Rca、NRcaRda、C(O)NRcaRda、S(O)2Rca以及NRcaC(O)Rda，Rca和Rda各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6烷基；或者-Q5a-T5a是氧代；并且
n是1、2、3或4。
68.如权利要求1所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(I”)、(II”)或(III”)的化合物：
Figure FDA0002472808200000301
或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1b是N或CR2b；
X2b是N或CR3b；
X3b是N或CR4b；
X4b是N或CR5b；
X5b、X6b和X7b各自独立地是N或CH；
B是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；
R1b是H或C1-C4烷基；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRabRbb、C(O)NRabRbb、NRabC(O)Rbb、C(O)ORab、OC(O)Rab、OC(O)NRabRbb、NRabC(O)ORbb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORab、或NRabRbb，其中Rab和Rbb各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6b是-Q1b-T1b，其中Q1b是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1b是H、卤代、氰基或RS1b，其中RS1b是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1b任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rcb、-C(O)ORcb、-SO2Rcb、-SO2N(Rcb)2、-NRcbC(O)Rdb、-C(O)NRcbRdb、-NRcbC(O)ORdb、-OC(O)NRcbRdb、NRcbRdb、或C1-C6烷氧基，其中Rcb和Rdb各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7b是-Q2b-T2b，其中Q2b是键、C(O)NReb、或NRebC(O)，Reb是H或C1-C6烷基，并且T2b是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代，其中Q3b各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3b各自独立地选自由以下组成的组：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORfb、C(O)Rfb、C(O)ORfb、OC(O)Rfb、S(O)2Rfb、NRfbRgb、OC(O)NRfbRgb、NRfbC(O)ORgb、C(O)NRfbRgb、和NRfbC(O)Rgb，Rfb和Rgb各自独立地是H或C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基；或者-Q3b-T3b是氧代；
R8b是H或C1-C6烷基；
R9b是-Q4b-T4b，其中Q4b是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4b是H、卤素、ORhb、NRhbRib、NRhbC(O)Rib、C(O)NRhbRib、C(O)Rhb、C(O)ORhb、NRhbC(O)ORib、OC(O)NRhbRib、S(O)2Rhb、S(O)2NRhbRib、或RS2b，其中Rhb和Rib各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2b是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2b是任选地被一个或多个-Q5b-T5b取代，其中Q5b各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5b各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORjb、C(O)Rjb、C(O)ORjb、OC(O)Rjb、S(O)2Rjb、NRjbRkb、OC(O)NRjbRkb、NRjbC(O)ORkb、C(O)NRjbRkb、和NRjbC(O)Rkb，Rjb和Rkb各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5b-T5b是氧代；
R10b是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的任选地被以下中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基：卤代、氰基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基；并且
R11b和R12b与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基。
69.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(I”)的化合物。
70.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X1b、X2b、X3b和X4b中的至少一个是N。
71.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X1b和X3b是N。
72.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X1b和X3b是N，X2b是CR3b并且X4b是CR5b。
73.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中
Figure FDA0002472808200000331
是
Figure FDA0002472808200000332
74.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中
Figure FDA0002472808200000333
是
Figure FDA0002472808200000334
75.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中环B是苯基或6元杂芳基。
76.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中
Figure FDA0002472808200000341
是
Figure FDA0002472808200000342
77.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中环B是苯基或吡啶基。
78.如前述权利要求中任一项所述的方法，具有式(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)或(Id”)：
Figure FDA0002472808200000343
79.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3b和R5b中的至多一个不是H。
80.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3b和R5b中的至少一个不是H。
81.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3b是H或卤代。
82.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(Ie”)、(If”)、(Ig”)或(Ih”)的化合物：
Figure FDA0002472808200000351
83.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R4b和R5b中的至多一个不是H。
84.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R4b和R5b中的至少一个不是H。
85.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R4b是H、C1-C6烷基或卤代。
86.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)或(Il”)的化合物：
Figure FDA0002472808200000361
87.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2b和R5b中的至多一个不是H。
88.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2b和R5b中的至少一个不是H。
89.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2b是H、C1-C6烷基或卤代。
90.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R5b是C1-C6烷基。
91.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(II”)的化合物。
92.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X5b、X6b和X7b各自是CH。
93.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X5b、X6b和X7b中的至少一个是N。
94.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X5b、X6b和X7b中的至多一个是N。
95.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R10b是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的任选取代的4元至7元杂环烷基。
96.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R10b通过碳-碳键与具有式(II”)的双环基团连接。
97.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R10b通过碳-氮键与具有式(II”)的双环基团连接。
98.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该化合物具有式(III”)。
99.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R11b和R12b与它们所附接的碳原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中该4元至7元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
100.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R11b和R12b与它们所附接的碳原子一起形成C4-C8环烷基，该C4-C8环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基。
101.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X5b和X6b各自是CH。
102.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X5b和X6b各自是N。
103.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中X5b和X6b中的一个是CH并且另一个是CH。
104.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R6b是-Q1b-T1b，其中Q1b是键或任选地被一个或多个卤代取代的C1-C6亚烷基接头，并且T1b是H、卤代、氰基或RS1b，其中RS1b是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1b任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、羟基、氧代、NRcbRdb或C1-C6烷氧基。
105.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R6b是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基。
106.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R6b是未取代的C1-C6烷基。
107.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R7b是-Q2b-T2b，其中Q2b是键或C(O)NReb，并且T2b是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代。
108.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Q2b是键。
109.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中T2b是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，该4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代。
110.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中T2b是8元至12元双环杂环烷基，该8元至12元双环杂环烷基包含与非芳香族环稠合的5元或6元芳基或杂芳基环。
111.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中T2b是8元至12元双环杂环烷基，该8元至12元双环杂环烷基包含与非芳香族环稠合的5元或6元芳基或杂芳基环，其中该5元或6元芳基或杂芳基环与Q2b连接。
112.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中T2b是5元至10元杂芳基。
113.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中T2b选自
Figure FDA0002472808200000391
Figure FDA0002472808200000392
Figure FDA0002472808200000393
及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代，其中X8b是NH、O或S，X9b、X10b、X11b和X12b各自独立地是CH或N，并且X9b、X10b、X11b和X12b中的至少一个是N，并且环A是C5-C8环烷基、苯基、6元杂芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至8元杂环烷基。
114.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中T2b选自
Figure FDA0002472808200000401
Figure FDA0002472808200000402
Figure FDA0002472808200000403
及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3b-T3b取代。
115.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Q3b各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3b各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、ORfb、C(O)Rfb、C(O)ORfb、NRfbRgb、C(O)NRfbRgb和NRfbC(O)Rgb，其中该C3-C8环烷基或4元至7元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
116.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R8b和R9b中的至少一个是H。
117.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R8b和R9b各自是H。
118.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R8b是H。
119.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R9b是-Q4b-T4b，其中Q4b是键或是任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T4b是H、卤代、ORhb、NRhbRib、NRhbC(O)Rib、C(O)NRhbRib、C(O)Rhb、C(O)ORhb、或RS2b，其中RS2b是C3-C8环烷基或4元至7元杂环烷基，并且RS2b任选地被一个或多个-Q5b-T5b取代。
120.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Q5b各自独立地是键或C1-C3亚烷基接头。
121.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中T5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、ORjb、C(O)Rjb、C(O)ORjb、NRjbRkb、C(O)NRjbRkb、和NRjbC(O)Rkb。
122.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R9b是C1-C3烷基。
123.如权利要求1所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是具有式(I”’)、(II”’)或(III”’)的化合物：
Figure FDA0002472808200000421
其互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1c是N或CR2c；
X2c是N或CR3c；
X3c是N或CR4c；
X4c是N或CR5c；
X5c、X6c和X7c各自独立地是N或CH；
X8c是NR13c或CR11cR12c；
R1c是H或C1-C4烷基；
R2c、R3c、R4c和R5c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRacRbc、C(O)NRacRbc、NRacC(O)Rbc、C(O)ORac、OC(O)Rac、OC(O)NRacRbc、NRacC(O)ORbc、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORac或NRacRbc，其中Rac和Rbc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6c是-Q1c-T1c，其中Q1c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T1c是H、卤代、氰基或RS1c，其中RS1c是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1c任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rcc、-C(O)ORcc、-SO2Rcc、-SO2N(Rcc)2、-NRccC(O)Rdc、-C(O)NRccRdc、-NRccC(O)ORdc、-OC(O)NRccRdc、NRccRdc或C1-C6烷氧基，其中Rcc和Rdc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7c是-Q2c-T2c，其中Q2c是键、任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，并且T2c是H、卤代、氰基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、NRecRfc、C(O)NRecRfc、NRecC(O)Rfc、C6-C10芳基、5元至10元杂环芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂环芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3c-T3c取代，其中每个Q3c独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T3c独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、C(O)ORfc、OC(O)Rfc、S(O)2Rfc、NRfcRgc、OC(O)NRfcRgc、NRfcC(O)ORgc、C(O)NRfcRgc和NRfcC(O)Rgc；或者-Q3c-T3c是氧代；
每个Rec独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
Rfc和Rgc各自独立地是-Q6c-T6，其中Q6c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T6是H、卤代、ORm1c、NRm1cRm2c、NRm1cC(O)Rm2c、C(O)NRm1cRm2c、C(O)Rm1c、C(O)ORm1c、NRm1cC(O)ORm2c、OC(O)NRm1cRm2c、S(O)2Rm1c、S(O)2NRm1cRm2c或RS3c，其中Rm1c和Rm2c各自独立地是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)-RS3c，并且RS3c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基或5元至10元杂芳基，并且RS3c任选地被一个或多个-Q7c-T7c取代，其中Q7c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T7c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORn1c、C(O)Rn1c、C(O)ORn1c、OC(O)Rn1c、S(O)2Rn1c、NRn1cRn2c、OC(O)NRn1cRn2c、NRn1cC(O)ORn2c、C(O)NRn1cRn2c和NRn1cC(O)Rn2c，Rn1c和Rn2c各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q7c-T7c是氧代；
R8c是H或C1-C6烷基；
R9c是-Q4c-T4c，其中Q4c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4c是H、卤代、ORhc、NRhcRic、NRhcC(O)Ric、C(O)NRhcRic、C(O)Rhc、C(O)ORhc、NRhcC(O)ORic、OC(O)NRhcRic、S(O)2Rhc、S(O)2NRhcRic或RS2c，其中Rhc和Ric各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2c任选地被一个或多个-Q5c-T5c取代，其中Q5c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T5c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORjc、C(O)Rjc、C(O)ORjc、OC(O)Rjc、S(O)2Rjc、NRjcRkc、OC(O)NRjcRkc、NRjcC(O)ORkc、C(O)NRjcRkc、和NRjcC(O)Rkc，Rjc和Rkc各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5c-T5c是氧代；
R10c是卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和4元至12元杂环烷基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、氰基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjcRkc或NRjcC(O)Rkc；
R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R13c是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；并且
R14c和R15c各自独立地是H、卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
124.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中：
X1c是N或CR2c；
X2c是N或CR3c；
X3c是N或CR4c；
X4c是N或CR5c；
X5c、X6c和X7c各自独立地是N或CH；
X8c是NR13c或CR11cR12c；
R1c是H或C1-C4烷基；
R2c、R3c、R4c和R5c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRacRbc、C(O)NRacRbc、NRacC(O)Rbc、C(O)ORac、OC(O)Rac、OC(O)NRacRbc、NRacC(O)ORbc、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、ORac或NRacRbc，其中Rac和Rbc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6c是-Q1c-T1c，其中Q1c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1-C6烷氧基，并且T1c是H、卤代、氰基或RS1c，其中RS1c是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1c任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rcc、-C(O)ORcc、-SO2Rcc、-SO2N(Rcc)2、-NRccC(O)Rdc、-C(O)NRccRdc、-NRccC(O)ORdc、-OC(O)NRccRdc、NRccRdc或C1-C6烷氧基，其中Rcc和Rdc各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7c是-Q2c-T2c，其中Q2c是键、任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，并且T2c是H、卤代、氰基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、NRecRfc、C(O)NRecRfc、NRecC(O)Rfc、C6-C10芳基、5元至10元杂环芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基，并且其中该C6-C10芳基、5元至10元杂环芳基、C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3c-T3c取代，其中每个Q3c独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且每个T3c独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORec、ORfc、C(O)Rfc、C(O)ORfc、OC(O)Rfc、S(O)2Rfc、NRfcRgc、OC(O)NRfcRgc、NRfcC(O)ORgc、C(O)NRfcRgc和NRfcC(O)Rgc；或者-Q3c-T3c是氧代；
每个Rec独立地是H或任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
Rfc和Rgc各自独立地是-Q6c-T6c，其中Q6c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T6c是H、卤代、ORm1c、NRm1cRm2c、NRm1cC(O)Rm2c、C(O)NRm1cRm2c、C(O)Rm1c、C(O)ORm1c、NRm1cC(O)ORm2c、OC(O)NRm1cRm2c、S(O)2Rm1c、S(O)2NRm1cRm2c或RS3c，其中Rm1c和Rm2c各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS3c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基或5元至10元杂芳基，并且RS3c任选地被一个或多个-Q7c-T7c取代，其中Q7c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T7c各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORn1c、C(O)Rn1c、C(O)ORn1c、OC(O)Rn1c、S(O)2Rn1c、NRn1cRn2c、OC(O)NRn1cRn2c、NRn1cC(O)ORn2c、C(O)NRn1cRn2c和NRn1cC(O)Rn2c，Rn1c和Rn2c各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q7c-T7c是氧代；
R8c是H或C1-C6烷基；
R9c是-Q4c-T4c，其中Q4c是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4c是H、卤代、ORhc、NRhcRic、NRhcC(O)Ric、C(O)NRhcRic、C(O)Rhc、C(O)ORhc、NRhcC(O)ORic、OC(O)NRhcRic、S(O)2Rhc、S(O)2NRhcRic或RS2c，其中Rhc和Ric各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2c是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2c任选地被一个或多个-Q5c-T5c取代，其中Q5c各自独立地是键或是各自任选地被以下中的一个或多个取代的C1-C3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或C1-C6烷氧基，并且T5各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORjc、C(O)Rjc、C(O)ORjc、OC(O)Rjc、S(O)2Rjc、NRjcRkc、OC(O)NRjcRkc、NRjcC(O)ORkc、C(O)NRjcRkc、和NRjcC(O)Rkc，Rjc和Rkc各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5c-T5c是氧代；
R10c是卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和4元至12元杂环烷基各自任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、氰基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjcRkc或NRjcC(O)Rkc；
R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一个或多个取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C1-C6烷氧基；
R13c是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；并且
R14c和R15c各自独立地是H、卤代、氰基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C1-C6烷基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6烯基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C2-C6炔基、任选地被卤代或氰基中的一个或多个取代的C3-C8环烷基、或者-OR6c。
125.如前述权利要求中任一项所述的方法，具有式(IA”’)或(IIA”’)：
Figure FDA0002472808200000491
其互变异构体，其药学上可接受的盐，或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
R8c是C1-C6烷基；
R5c是C1-C6烷基；
R11c和R12c各自独立地是C1-C6烷基，或者R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基；
R14c和R15c各自独立地是H、卤素或C1-C6烷氧基；并且
R7c是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基是任选地被一个或多个R7cS取代；每个R7cS独立地是氧代、C1-C6烷基或4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个氧代、C1-C6烷基或NR7cSaR7cSb取代；R7cSa和R7cSb各自独立地是H或C1-C6烷基，或者R7cSa和R7cSb与它们所附接的氮原子一起形成C3-C6杂环烷基。
126.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中：
R8c是C1-C6烷基；
R5c是C1-C6烷基；
R11c和R12c各自独立地是C1-C6烷基，或者R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基；
R14c和R15c各自独立地是H、卤素或C1-C6烷氧基；并且
R7c是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基是任选地被一个或多个R7cS取代；每个R7cS独立地是C1-C6烷基或4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个NR7cSaR7cSb取代；R7cSa和R7cSb各自独立地是H或C1-C6烷基，或者R7cSa和R7cSb与它们所附接的氮原子一起形成C3-C6杂环烷基。
127.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R8c是甲基。
128.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R5c是异丙基。
129.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基。
130.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成环丁基。
131.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R14c和R15c中的至少一个是卤素。
132.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R14c和R15c中的至少一个是F。
133.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R14c和R15c中的至少一个是Cl。
134.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R14c和R15c中的至少一个是甲氧基。
135.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R14c和R15c中的一个是F或Cl，并且另一个是甲氧基。
136.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R7c是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中该5至10元杂芳基任选地被一个或多个R7cS取代。
137.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R7c是
Figure FDA0002472808200000511
其中n是0、1或2。
138.如前述权利要求中任一项所述的方法，具有式(IAa”’)或(IIAa”’)：
Figure FDA0002472808200000512
Figure FDA0002472808200000521
是其互变异构体、其药学上可接受的盐、或该互变异构体的药学上可接受的盐。
139.如前述权利要求中任一项所述的方法，具有式(IAb”’)或(IIAb”’)：
Figure FDA0002472808200000522
是其互变异构体、其药学上可接受的盐、或该互变异构体的药学上可接受的盐。
140.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R7c是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个R7cS取代。
141.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R7cS是COOH。
142.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R7cS是氧代。
143.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R7cS是C1-C6卤代烷基。
144.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R7cS是CF3。
145.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R7cS是任选地被一个或多个氧代或NR7cSaR7cSb取代的C1-C6烷基。
146.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R7cS是任选地被氧代、C1-C6烷基或NR7cSaR7cSb中的一个或多个取代的4元至12元杂环烷基。
147.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R7c是
Figure FDA0002472808200000531
Figure FDA0002472808200000541
148.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中EHMT2抑制剂选自表1A至1E、2至4、4A和5中的那些及其药学上可接受的盐。
149.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是选自化合物编号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6和D7的化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐和这些互变异构体的药学上可接受的盐。
150.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是选自化合物编号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6和D7的化合物及其药学上可接受的盐。
151.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是选自化合物编号A75、CA51、CA70、D1R、D2、D3、D4R、D5R、D6和D7的化合物。
152.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号A75或其药学上可接受的盐。
153.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号A75。
154.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号CA51或其药学上可接受的盐。
155.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号CA51。
156.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号CA70或其药学上可接受的盐。
157.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号CA70。
158.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D1R或其药学上可接受的盐。
159.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D1R。
160.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D2或其药学上可接受的盐。
161.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D2。
162.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D3或其药学上可接受的盐。
163.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D3。
164.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D4R或其药学上可接受的盐。
165.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D4R。
166.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D5R或其药学上可接受的盐。
167.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D5R。
168.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D6或其药学上可接受的盐。
169.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D6。
170.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D7或其药学上可接受的盐。
171.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂是化合物编号D7。
172.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中EHMT2抑制剂是EHMT2的选择性抑制剂。
173.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂的施用激活与血液障碍相关的基因或使之失活。
174.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该基因位于选自由6q24、7、11p15.5、14q32、15q11q13、15q11.2、20q13和20组成的组的染色体上。
175.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂的施用抑制组氨酸3在赖氨酸残基9(即H3K9me2)处的二甲基化。
176.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。
177.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂与该一种或多种另外的治疗剂同时、顺序或交替施用。
178.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法包括同时施用该EHMT2抑制剂和该一种或多种另外的治疗剂。
179.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法包括同时施用该EHMT2抑制剂和该一种或多种另外的治疗剂。
180.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法包括交替施用该EHMT2抑制剂和该一种或多种另外的治疗剂。
181.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用该一种或多种另外的治疗剂之前施用该EHMT2抑制剂。
182.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用该EHMT2抑制剂之前施用该一种或多种另外的治疗剂。
183.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该血液障碍是镰状细胞病(SCD)。
184.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括护理标准药剂、血液障碍的治疗剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂或低甲基化剂、BCL11A抑制剂、KLF抑制剂、GATA抑制剂、c-MYB抑制剂、PRMT1抑制剂、PRMT5抑制剂、LSD抑制剂、P-选择素抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗组胺剂、芳族L-氨基酸脱羧酶(AADC)或DOPA脱羧酶抑制剂、免疫调节药物、白介素1β抑制剂、细胞移植或细胞群移植、与受试者移植程序准备有关的临床干预、在靶细胞(例如，在血细胞中)中诱导靶基因表达或提供和/或表达基因产物的功能拷贝的基因或蛋白质、或其任何组合。
185.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括6R-BH4(沙丙蝶呤二盐酸盐)、A-001(伐瑞拉迪钠)、阿巴西普、阿里森坦、对乙酰氨基酚、乙酰胆碱、Aes-103(BAX-555、5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF))、沙丁胺醇、阿仑单抗、α-硫辛酸、乙酰基-L-肉碱、安贝生坦、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、阿哌沙班、精氨酸(例如精氨酸丁酸酯、精氨酸盐酸盐；连续或负载)、阿司匹林、阿托伐他汀、阿扎胞苷、阿奇霉素、苄丝肼、BG-45、BMD、BPX-501(芮孚仑赛)、AP1903(利米度塞)、布地奈德、白消安、白舒非、丁酸盐、卡那单抗、克霉唑、可待因、cogmed、克里桑利珠单抗、环磷酰胺(CTX)、环孢霉素、达肝素、地西他滨、四氢尿苷、地拉罗司(ICL670)、去铁酮、去铁胺(DFO)、去纤苷、脱羧氯雷他定、去氨加压素、二氢青蒿素-哌喹(DP)、苯海拉明、DNMT抑制剂、二十二碳六烯酸、促红细胞生成素、羟基脲、恩替诺特、FBS0701、柠檬酸芬太尼、去铁酮(ferriprox)、氟达拉滨、加巴喷丁、GBT440、GCSF、基因治疗、GMI-1070、粒细胞集落刺激因子、GSK1024850A(Synflorix)、移植物抗宿主病(GVHD)预防、HDAC抑制剂、HDAC1/2抑制剂、HIDA、高剂量ICA-17043、HQK-1001、氢吗啡酮、羟基脲、低甲基化剂、ICL670、艾拉瑞斯、静脉内免疫球蛋白、IMR-687、疫苗(例如灭活的甲型流感(H1N1)病毒疫苗)、INCB059872、瓜氨酸、硫酸镁、异丁酰胺、氯胺酮、LDV/SOF、LentiGlobin BB305、左乙拉西坦、L-谷氨酰胺、利多卡因、L-NMMA、氯沙坦、低剂量ICA-17043、低剂量氯胺酮、LSD1抑制剂、马西替坦、吡酮酸镁、TR2/TR4激动剂、DRED(正向重复红系限定性)激动剂、BCL11抑制剂、c-MYB抑制剂、GATA1抑制剂、KLF抑制剂、甲氟喹、青蒿琥酯、美法仑、美金刚盐酸盐、哌替啶、美司钠(例如Mesnex)、二甲双胍、美沙酮、甲氨蝶呤、哌醋甲酯、甲基泼尼松龙、泼尼松、莫糠酸替他松、孟鲁司特(例如、与羟基脲联用)、吗啡、MP4CO、MST-188(纯化泊洛沙姆)、霉酚酸酯(MMF)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、烟酸-ER、NiCord(源自脐带干细胞的体外扩增的细胞移植物)、一氧化氮(例如通过吸入)、硝酸甘油、NKTT120(NKT治疗剂)、NO-CO(例如通过吸入和呼气)、纳布啡(盐酸纳布啡)、NVX-508、Ω-3脂肪酸、四氢尿苷、L-瓜氨酸、羟嘌呤醇、白乐君、叶酸、帕比司他、PDE9i、青霉素、喷司他丁、普乐沙福、泊洛沙姆188、泊马度胺、普拉格雷、PRMT1抑制剂、PRMT5抑制剂、鸟嘌呤、普萘洛尔、PSI697、RAS抑制剂、r-ATG、重组甲硫氨酰人干细胞因子、利奥西呱、利伐沙班、利维潘塞、桑格司他、桑奎尼特、SC411、SCD-101、SCD-Omegatex、SelG1(克里桑利珠单抗)、塞鲁帕瑞、思科洛斯(羟基脲)、西地那非、羟基脲、西罗莫司、碳酸氢钠、亚硝酸钠、SPD602(FBS0701、SSP-004184)、磺胺多辛乙嘧啶、合成锌指转录激活剂、他克莫司、叔丁基氢醌、tDCS加PES、噻替哌、胸腺球蛋白、替卡格雷、TLI、曲奥舒凡、曲坦瑞克斯-HepB/Hib、未分级肝素、接种疫苗(例如，脊髓灰质炎萨宾、沛儿疫苗、23价肺炎疫苗)、纯化泊洛沙姆、维生素D3、伏立诺他或齐留通、或其任何组合。
186.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EHMT2抑制剂和该一种或多种另外的治疗剂的施用导致HbF的泛细胞诱导。
187.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括HbF诱导剂。
188.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该HbF诱导剂不是HbF泛细胞诱导剂。
189.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括HbF泛细胞诱导剂。
190.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂不包括HbF泛细胞诱导剂。
191.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括羟基脲。
192.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括泛HDAC抑制剂。
193.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括恩替诺特、伏立诺他或帕比司他。
194.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括HDAC抑制剂。
195.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括HDAC1/2抑制剂。
196.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括Acethylon ACY-957。
197.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括HDAC3抑制剂。
198.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括Acethylon BG-45。
199.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括DMNT1抑制剂。
200.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括地西他滨。
201.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括脱羧酶抑制剂。
202.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括苄丝肼。
203.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括免疫调节剂。
204.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括泊马度胺。
205.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括FOXO-3诱导剂。
206.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括二甲双胍。
207.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括磷酸二酯酶9抑制剂。
208.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括PDE9。
209.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂是羟基脲。
210.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂是L-谷氨酰胺。
211.如前述权利要求中任一项所述的EHMT2抑制剂，用于预防或治疗血液障碍。
212.如前述权利要求中任一项所述的EHMT2抑制剂，用于预防或治疗血液障碍，其中该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
213.如前述权利要求中任一项所述的EHMT2抑制剂，与一种或多种另外的治疗剂组合使用用于预防或治疗血液障碍。
214.如前述权利要求中任一项所述的EHMT2抑制剂，与一种或多种另外的治疗剂组合使用用于预防或治疗血液障碍，其中该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
215.如前述权利要求中任一项所述的EHMT2抑制剂在制造用于预防或治疗血液障碍的药物中的用途。
216.如前述权利要求中任一项所述的EHMT2抑制剂在制造用于预防或治疗血液障碍的药物中的用途，其中该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
217.如前述权利要求中任一项所述的EHMT2抑制剂在制造与一种或多种另外的治疗剂组合使用用于预防或治疗血液障碍的药物中的用途。
218.如前述权利要求中任一项所述的EHMT2抑制剂在制造与一种或多种另外的治疗剂组合使用用于预防或治疗血液障碍的药物中的用途，其中该血液障碍是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(例如，急性早幼粒细胞性白血病，APL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性障碍、原发性血小板增多症、范可尼贫血、戈谢病、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、铁缺乏性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化症、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(维生素B12缺乏症)、真性红细胞增多症、卟啉症、移植后淋巴细胞增生性障碍(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏综合症(SDS)、镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞症、血管性血友病或华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。
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