JP2019516684A - 重水素化ｊａｋ阻害剤による脱毛障害の処置 - Google Patents

Abstract

開示されているのは、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２阻害剤を投与することにより有利に処置される対象の脱毛障害を処置する方法である。この方法は、この対象に、約４ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明はまた、化合物（Ｉ）を含む組成物、および説明されている方法でのそのような組成物の使用も提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０１６年５月４日に出願された米国仮出願第６２／３３１，８２７号明細書、２０１６年５月１９日に出願された同第６２／３３８，８６９号明細書、２０１６年１１月７日に出願された同第６２／４１８，７７４号明細書、２０１６年１１月８日に出願された同第６２／４１９，２３７号明細書、２０１６年１２月１４日に出願された同第６２／４３４，４０４号明細書、２０１７年３月２日に出願された同第６２／４６６，３５８号明細書および２０１７年５月１日に出願された同第６２／４９２，７５８号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体が参照により本明細書に組み込まれる。

現在の多くの医薬品は、この医薬品の幅広い使用を妨げるまたはある特定の適応症でのこの医薬品の使用の制限する乏しい吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性に悩まされている。乏しいＡＤＭＥ特性はまた、臨床試験で薬物候補から外れる主な理由でもある。場合によっては、製剤技術およびプロドラッグ戦略を利用して、ある特定のＡＤＭＥ特性を改善し得るが、これらのアプローチは、多くの薬物および薬物候補に関して存在する根本的なＡＤＭＥ問題に対処できないことが多い。そのような問題の１つは迅速な代謝であり、この迅速な代謝により、そうでなければ疾患の処置で非常に有効であるだろう多くの薬物が身体からあまりにも迅速に除去される。迅速な薬物クリアランスに対する可能な解決策は、薬物の十分に高い血漿レベルを達成する頻度または高投与である。しかしながら、このことは、多くの潜在的な処置上の問題（例えば、患者による投与レジメンの乏しい順守、用量が高くなるに伴い深刻になる副作用、および処置コストの増加）をもたらす。迅速に代謝される薬物はまた、患者を望ましくない毒性のまたは反応性の代謝産物に曝す場合もある。

多くの医薬品に影響を及ぼす別のＡＤＭＥ制限は、毒性のまたは生物学的に反応性の代謝産物の形成である。結果として、薬物が投与される一部の患者は毒性を経験する場合がある、またはそのような薬物の安全な投与は、患者に準最適な量の活性剤を投与するように制限される場合がある。ある特定の場合では、投与間隔または製剤化アプローチを変更することは臨床上の副作用を低減するのに役立ち得るが、そのような望ましくない代謝産物の形成は化合物の代謝に本来備わっていることが多い。

いくつかの選択された場合では、代謝阻害剤が、あまりにも迅速に除去される薬剤と共投与される。それは、ＨＩＶ感染を処置するために使用されるプロテアーゼ阻害剤クラスの薬物の場合である。ＦＤＡは、この薬物を、概してこの薬物の代謝の原因の酵素であるシトクロムＰ４５０酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の阻害剤であるリトナビルと共投与することを推奨する（Ｋｅｍｐｆ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９７，４１（３）：６５４−６０を参照されたい）。しかしながら、リトナビルは副作用を引き起こし、既に異なる薬物の組合わせを摂取しなければならないＨＩＶ患者の錠剤負荷を増大させる。同様に、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤キニジンは、情動調節障害の処置でのデキストロメトルファンの迅速なＣＹＰ２Ｄ６代謝を低減する目的でデキストロメトルファンに添加されている。しかしながら、キニジンは、可能性のある併用療法でのこのキニジンの使用を大きく制限する望ましくなく副作用を有する（Ｗａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９４，５６（６Ｐｔ１）：６５９−６７；およびｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖでのキニジンに関するＦＤＡラベルを参照されたい）。

一般に、薬物とチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害剤とを組み合わせることは、薬物クリアランスを低減するのに十分な戦略ではない。ＣＹＰ酵素の活性の阻害は、同一の酵素により代謝される他の薬物の代謝およびクリアランスに影響を及ぼす可能性がある。ＣＹＰの阻害は、体内での他の薬物の毒性レベルまでの蓄積を引き起こす可能性がある。

薬物の代謝特性を改善するための可能性がある魅力的な戦略は重水素改変である。このアプローチでは、１個または複数個の水素原子を重水素原子に置換することにより、薬物のＣＹＰ媒介性代謝を遅延させることまたは望ましくない代謝産物の形成を低減することが試みられる。重水素は、水素の安全で安定した非放射性同位体である。水素と比較して、重水素は炭素との強い結合を形成する。選択された場合では、重水素により付与される結合強度の増加は薬物のＡＤＭＥ特性にプラスの影響を与え得、薬物の有効性、安全性および／または忍容性の改善の可能性をもたらす。同時に、重水素のサイズおよび形状は水素のサイズおよび形状と本質的に同一であることから、水素の重水素への置換は、水素のみを含む元々の化学物質と比較して薬物の生化学的な効力および選択性に影響を及ぼすとは予想されないだろう。

過去３５年にわたり、代謝速度への重水素置換の効果は、承認された薬物のうちのごく一部にのみ報告されている（例えばＢｌａｋｅ，ＭＩ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１９７５，６４：３６７−９１；Ｆｏｓｔｅｒ，ＡＢ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ，１９８５，１４：１−４０（“Ｆｏｓｔｅｒ”）；Ｋｕｓｈｎｅｒ，ＤＪ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９，７９−８８；Ｆｉｓｈｅｒ，ＭＢ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ，２００６，９：１０１−０９（“Ｆｉｓｈｅｒ”）を参照されたい）。結果は変化しやすく予測不可能であった。いくつかの化合物の場合、重水素化はインビボで代謝クリアランスの低下を引き起こした。他の場合では代謝に変化はなかった。さらに他のものは、代謝クリアランスの増加を示した。重水素効果のばらつきにより、専門家は、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計戦略としての重水素改変を疑問視するまたは却下するようにもなっている（Ｆｏｓｔｅｒの３５頁およびＦｉｓｈｅｒの１０１頁を参照されたい）。

薬物の代謝特性への重水素改変の効果は、重水素原子が既知の代謝部位で組み込まれる場合であっても予測可能ではない。重水素化薬物を実際に調製し且つ試験することによってのみ、代謝速度がその非重水素化対応物の代謝速度と異なるかどうかおよびどれくらい異なるかを測定し得る。例えばＦｕｋｕｔｏ他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，２８７１−７６）を参照されたい。多くの薬物は代謝可能な複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位および代謝への効果を確認するために必要な重水素化の程度は、もしあるならば、各薬剤で異なるだろう。

ルキソリチニブリン酸塩は、Ｊａｎｕｓ関連キナーゼ（Ｊａｎｕｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ）（ＪＡＫ）ＪＡＫ１およびＪＡＫ２を阻害するヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（下記としても既知である：３（Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルホスフェートおよび（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルホスフェート）である。これらのキナーゼは、造血および免疫機能に重要な多くのサイトカインおよび増殖因子のシグナル伝達を媒介する。ＪＡＫシグナル伝達は、サイトカインレセプターへのＳＴＡＴ（シグナル伝達物質および転写活性化物質）の動員、ＳＴＡＴの活性化およびその後の核への局在化を含み、遺伝子発現が調節される。

ルキソリチニブリン酸塩は現在、中等のまたは高いリスクの骨髄線維症（例えば原発性骨髄線維症、真性多血症から移行した骨髄線維症、および本態性血小板血症から移行した骨髄線維症）の患者の処置に承認されている。ルキソリチニブリン酸塩は現在、追加の状態の処置に関する臨床試験中でもある。

ルキソリチニブの有益な活性にもかかわらず、上述した疾患および状態を処置するために新規の化合物が引き続き必要とされている。

ルキソリチニブの重水素化類似体（例えば化合物（Ｉ）、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シクロペンチル−２，２，３，３，４，４，５，５−ｄ₈）プロパンニトリルまたはＤ８−ルキソリチニブとも称される）は脱毛障害（例えば円形脱毛症）の処置に有用であることを現在発見している。化合物（Ｉ）を下記構造式：

で表す。

ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）を薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）として投与する。化合物（Ｉ）を１日当たり約４ｍｇ〜約５０ｍｇ（または化合物（Ｉ）リン酸塩等の塩をベースとする等価な重量）の範囲の用量で投与し得、１日当たり１回の用量または分割用量（例えば１日当たり２回）として投与する。これらの発見に基づいて、哺乳動物対象の脱毛障害を処置するための、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を使用する新規の治療法が本明細書で開示されている。

本発明の一態様は、Ｊａｎｕｓ関連キナーゼ１（ＪＡＫ１）および／またはＪａｎｕｓ関連キナーゼ２（ＪＡＫ２）の活性を調節する化合物により処置され得る脱毛障害を処置する方法である。この方法は、対象（例えば哺乳動物対象）に、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））を１日当たり１回または２回投与することを含み、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は約４ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であり、例えば約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日または約５０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、３２ｍｇ／日または４８ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２４ｍｇ／日または３２ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２４ｍｇ／日または３２ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇまたは１６ｍｇを２回である。ある特定の実施形態では、この脱毛障害は円形脱毛症である。ある特定の実施形態では、この対象はヒトである。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）を上記の投与量のいずれかで経口投与する。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を、錠剤である医薬製剤で上記の投与量のいずれかにて経口投与する。

代替の態様では、本発明は、脱毛障害を処置する方法であって、対象（例えば哺乳動物対象）に、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））を局所投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、この化合物を、局所投与用に製剤化されている医薬組成物（例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、フォーム剤または同類のもの）で投与する。

別の態様では、本発明は、対象の毛の成長を誘導する方法を提供する。この方法は、哺乳動物対象に、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））を１日当たり１回または２回投与することを含み、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は約４ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であり、例えば約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日または約５０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、３２ｍｇ／日または４８ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２４ｍｇ／日または３２ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、この対象は脱毛障害に罹患しており、さらなる実施形態では、この脱毛障害は円形脱毛症である。ある特定の実施形態では、この対象はヒトである。一実施形態では、この対象は６歳以上のヒトである。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）を、上記の投与量のいずれかで経口投与する。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を、錠剤である医薬製剤で上記の投与量のいずれかにて経口投与する。

本発明の別の態様は、Ｊａｎｕｓ関連キナーゼ１（ＪＡＫ１）および／またはＪａｎｕｓ関連キナーゼ２（ＪＡＫ２）の活性を調節する化合物により処置され得る自己免疫性皮膚障害障害を処置する方法である。この方法は、対象（例えば哺乳動物対象）に、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））を１日当たり１回または２回投与することを含み、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は約４ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であり、例えば約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日または約５０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、３２ｍｇ／日または４８ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２４ｍｇ／日または３２ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２４ｍｇ／日または３２ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇまたは１６ｍｇを２回である。ある特定の実施形態では、この自己免疫性皮膚障害は、円形脱毛症、白斑、アトピー性皮膚炎（湿疹（ｅｚｃｅｍａ））または乾癬である。ある特定の実施形態では、この対象はヒトである。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）を上記の投与量のいずれかで経口投与する。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を、錠剤である医薬製剤で上記の投与量のいずれかにて経口投与する。

本発明の別の態様は、Ｊａｎｕｓキナーゼ１（ＪＡＫ１）および／またはＪａｎｕｓキナーゼ２（ＪＡＫ２）の活性を調節する化合物により処置され得る脱毛障害の処置での使用のための化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価の量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸））である。この化合物を、本明細書で開示されている投与レジメンで投与し得る。ある特定の実施形態では、この脱毛障害は円形脱毛症である。

本発明のさらに別の態様は、Ｊａｎｕｓ関連キナーゼ１（ＪＡＫ１）および／またはＪａｎｕｓ関連キナーゼ２（ＪＡＫ２）の活性を調節する化合物により処置され得る脱毛障害を処置する方法のための薬物の製造のための、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））の使用である。この化合物を、本明細書で開示されている投与レジメンで投与し得る。ある特定の実施形態では、この脱毛障害は円形脱毛症である。

本発明の別の態様は、約４ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約５０ｍｇ）での化合物（Ｉ）または等価な量のその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））を、薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇまたは４８ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇまたは１６ｍｇである。ある特定の実施形態では、この医薬組成物は錠剤である。

健康なボランティアでの単回漸増用量（ｓｉｎｇｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ）（ＳＡＤ）試験の設計および結果を示す図である。図１Ａは、このＳＡＤ試験の設計を示し、図１Ｂは、投与から０〜４８時間後のＣＴＰ−５４３（化合物（Ｉ））の血漿濃度を示すグラフであり、図１Ｃは、このＳＡＤ試験でのＣＴＰ−５４３（化合物（Ｉ））の平均ＰＫパラメータを示す表である。 健康なボランティアでの複数回漸増用量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ）（ＭＡＤ）試験の設計および結果を示す図である。図２２Ａは、このＭＡＤ試験の設計を示し、図２Ｂは、このＭＡＤ試験の１日目および７日目の０〜２４時間のＣＴＰ−５４３（化合物（Ｉ））の血漿濃度を示すグラフであり、図２Ｃは、このＭＡＤ試験でのＣＴＰ−５４３（化合物（Ｉ））の平均ＰＫパラメータを示す表である。

定義
用語「処置する」は、疾患（例えば、本明細書で詳述されている疾患または障害）の発症または進行を低減すること、抑制すること、減弱させること、減少させること、停止させることもしくは安定化させること、この疾患の重症度を低下させること、またはこの疾患と関連する症状を改善することを意味する。例えば、脱毛障害の処置として、毛の再成長、さらなる脱毛の予防、または脱毛速度の低下が挙げられる。

「脱毛障害」は、身体の１つまたは複数の領域での毛の喪失を結果として引き起こすあらゆる状態または障害を意味する。脱毛障害として、男性型脱毛症、円形脱毛症、休止期脱毛症、円形脱毛症、完全脱毛症および全身性脱毛症が挙げられるがこれらに限定されない。

用語「哺乳動物」は、本明細書で使用される場合、ヒトならびに非ヒト哺乳動物（例えばネコ、イヌ、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類（例えばサルおよび類人猿）ならびに同類のもの）を含む。

合成で使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物では天然の同位体存在度のいくらかの変動が起こることが認識されるだろう。そのため、ルキソリチニブの調製物は、少量の重水素化アイソトポログ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）を本質的には含むだろう。自然界で豊富な安定した水素および炭素の同位体の濃度は、この変動にもかかわらず、本発明の化合物の安定した同位体置換の程度と比較して低く且つ重要ではない。例えばＷａｄａ，Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｉｋａｇａｋｕ，１９９４，６６：１５；Ｇａｎｎｅｓ，ＬＺ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，１１９：７２５を参照されたい。

化合物（Ｉ）において、特定の同位体に具体的に指定されていないあらゆる原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すように意図されている。別途述べない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、この位置は水素の天然存在度の同位体組成として水素を有すると理解される。同様に、別途述べない限り、ある位置が「Ｄ」または「重水素」と具体的に指定されている場合、この位置は、０．０１５％である重水素の天然存在度と比べて少なくとも３０００倍大きい存在度で重水素を有すると理解される（即ち、重水素の少なくとも４５％の組込み）。

用語「同位体富化係数（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）」は、本明細書で使用される場合、同位体の存在度と特定の同位体の天然存在度との間の比を意味する。

他の実施形態では、本発明の化合物は、指定された各重水素原子に関する下記の同位体富化係数を有する：少なくとも３５００（指定された各重水素原子で５２．５％の重水素の組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組込み）。

用語「アイソトポログ」は、同位体組成においてのみ化合物（Ｉ）と化学構造が異なる種を指す。

用語「化合物」は、本発明に化合物に言及する場合、同一の化学構造を有する分子の集合体を指すが、但し、これらの分子の構成原子の間では同位体に変動が存在し得る。そのため、示した重水素原子を含む特定の化学構造により表される化合物は、この構造中の指定の重水素位置のうちの１箇所または複数箇所で水素原子を有する、より少量のアイソトポログも含むことが当業者には明らかであるだろう。本発明の化合物でのそのようなアイソトポログの相対量は、多くの因子（例えば、この化合物を製造するために使用される重水素化試薬の同位体純度、およびこの化合物を調製するために使用される様々な合成工程での重水素の組込み効率）に依存するだろう。

本発明はまた、化合物（Ｉ）の塩も提供する。本発明の化合物の塩は、酸性基とこの化合物の塩基性基（例えばアミノ官能基）との間で形成される、または塩基性基とこの化合物の酸性基（例えばカルボキシル官能基基）との間で形成される。別の実施形態によれば、この化合物は、薬学的に許容される酸付加塩（例えばリン酸塩）である。

用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および同類のものを伴うことなくヒトおよび他の哺乳動物の組織との接触した使用に適しており且つ適正なベネフィット／リスク比に見合っている構成成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に本発明の化合物を直接的にまたは間接的に提供し得るあらゆる非毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」とは、レシピエントへの投与時に、ある塩から放出された場合に非毒性である、この塩のイオン部分のことである。

薬学的に許容される塩を形成するために一般に利用される酸として下記が挙げられる：無機酸、例えば二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機酸および有機酸。そのため、そのような薬学的に許容される塩として下記が挙げられる：硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチレン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデル酸塩および他の塩。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩として、鉱酸（例えば塩酸および臭化水素酸）と形成されたもの、ならびに特に有機酸（例えばマレイン酸）と形成されたものが挙げられる。

用語「安定した化合物」は、本明細書で使用される場合、この化合物の製造を可能にするのに十分な安定性を有し、且つ本明細書で詳述されている目的（例えば、治療用製品、治療用化合物の製造で使用される中間体、単離可能なまたは保管可能な中間体化合物への配合、治療薬に反応する疾患または状態の処置）に有用であるために十分な期間にわたりこの化合物の完全性を維持する化合物を指す。

「Ｄ」および「ｄ」は両方とも重水素を指す。「立体異性体」は鏡像異性体およびジアステレオマーの両方を指す。「Ｔｅｒ」および「ｔ−」はそれぞれ第三級を指す。「ＵＳ」はアメリカ合衆国を指す。

「重水素に置換された」は、１つまたは複数の水素原子の、対応する数の重水素原子による置き換えを指す。

一態様では、本発明は、ＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３）の活性を調節する（例えば阻害する）化合物により処置され得る脱毛障害を処置する方法を提供する。この方法は、哺乳動物対象に、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））を１日当たり１回または２回投与することを含み、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は約４ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日（例えば４ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日）の範囲であり、例えば約５ｍｇ／日（例えば５ｍｇ／日）、約１０ｍｇ／日（例えば１０ｍｇ／日）、約２０ｍｇ／日（例えば２０ｍｇ／日）、約３０ｍｇ／日（例えば３０ｍｇ／日）、約４０ｍｇ／日（例えば４０ｍｇ／日）または約５０ｍｇ／日（例えば５０ｍｇ／日）である。

ある特定の実施形態では、脱毛障害を処置する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）は、約４ｍｇ／日（例えば４ｍｇ／日）、約８ｍｇ／日（例えば８ｍｇ／日）、約１６ｍｇ／日（例えば１６ｍｇ／日）、約３２ｍｇ／日（例えば３２ｍｇ／日）または約４８ｍｇ／日（例えば４８ｍｇ／日）である。

ある特定の実施形態では、脱毛障害を処置する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約８ｍｇ／日（例えば８ｍｇ／日）、約１６ｍｇ／日（例えば１６ｍｇ／日）、約２４ｍｇ／日（例えば２４ｍｇ／日）または約３２ｍｇ／日（例えば３２ｍｇ／日）である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約８ｍｇ／日（例えば８ｍｇ／日）、約１２ｍｇ／日（例えば１２ｍｇ／日）、約１６ｍｇ／日（例えば１６ｍｇ／日）または約２４ｍｇ／日（例えば２４ｍｇ／日）である。

ある特定の実施形態では、脱毛障害を処置する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１０．６ｍｇ／日の化合物（Ｉ）リン酸塩（例えば、１日当たり５．３ｍｇの用量を２回として投与する）である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、２１．１ｍｇ／日の化合物（Ｉ）リン酸塩（例えば、１日当たり１０．５ｍｇの用量を２回として投与する）である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、３１．６ｍｇ／日の化合物（Ｉ）リン酸塩（例えば、１日当たり１５．８ｍｇの用量を２回として投与する）である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、４２．２ｍｇ／日の化合物（Ｉ）リン酸塩（例えば、１日当たり２１．１ｍｇの用量を２回として投与する）である。

ある特定の実施形態では、脱毛障害を処置する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり約４ｍｇ（例えば４ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）を、１日当たり約５．３ｍｇ（例えば５．３ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。ある特定の実施形態では、脱毛障害を処置する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり約８ｍｇ（例えば８ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）を、１日当たり約１０．５ｍｇ（例えば１０．５ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。

ある特定の実施形態では、脱毛障害を処置する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり約１２ｍｇ（例えば１２ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）を、１日当たり約１５．８ｍｇ（例えば１５．８ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。ある特定の実施形態では、脱毛障害を処置する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり約１６ｍｇ（例えば１６ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）を、１日当たり約２１．１ｍｇ（例えば２１．１ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。ある特定の実施形態では、この脱毛障害は円形脱毛症である。ある特定の実施形態では、この対象はヒトである。一実施形態では、この対象は６歳以上のヒトである。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）を、本明細書で説明されている投与量のいずれかで経口投与する。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を、錠剤である医薬製剤で、本明細書で説明されている投与量のいずれかにて経口投与する。

別の態様では、本発明は、対象の毛の成長を誘導する方法を提供する。この方法は、哺乳動物対象に、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））を１日当たり１回または２回投与することを含み、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は約４ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日（例えば４ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日）の範囲であり、例えば約５ｍｇ／日（例えば５ｍｇ／日）、約１０ｍｇ／日（例えば１０ｍｇ／日）、約２０ｍｇ／日（例えば２０ｍｇ／日）、約３０ｍｇ／日（例えば３０ｍｇ／日）、約４０ｍｇ／日（例えば４０ｍｇ／日）または約５０ｍｇ／日（例えば５０ｍｇ／日）である。

ある特定の実施形態では、毛の成長を誘導する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇ／日（例えば４ｍｇ／日）、約８ｍｇ／日（例えば８ｍｇ／日）、約１６ｍｇ／日（例えば１６ｍｇ／日）、約３２ｍｇ／日（例えば３２ｍｇ／日）または約４８ｍｇ／日（例えば４８ｍｇ／日）である。

ある特定の実施形態では、毛の成長を誘導する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約８ｍｇ／日（例えば８ｍｇ／日）、約１６ｍｇ／日（例えば１６ｍｇ／日）、約２４ｍｇ／日（例えば２４ｍｇ／日）または約３２ｍｇ／日（例えば３２ｍｇ／日）である。ある特定の実施形態では、毛の成長を誘導する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約８ｍｇ／日（例えば８ｍｇ／日）、約１２ｍｇ／日（例えば１２ｍｇ／日）、約１６ｍｇ／日（例えば１６ｍｇ／日）または約２４ｍｇ／日（例えば２４ｍｇ／日）である。

ある特定の実施形態では、毛の成長を誘導する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１０．６ｍｇ／日の化合物（Ｉ）リン酸塩（例えば、１日当たり５．３ｍｇの用量を２回として投与する）である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、２１．１ｍｇ／日の化合物（Ｉ）リン酸塩（例えば、１日当たり１０．５ｍｇの用量を２回として投与する）である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、３１．６ｍｇ／日の化合物（Ｉ）リン酸塩（例えば、１日当たり１５．８ｍｇの用量を２回として投与する）である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、４２．２ｍｇ／日の化合物（Ｉ）リン酸塩（例えば、１日当たり２１．１ｍｇの用量を２回として投与する）である。

ある特定の実施形態では、毛の成長を誘導する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり約４ｍｇ（例えば４ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）を、１日当たり約５．３ｍｇ（例えば５．３ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。

ある特定の実施形態では、毛の成長を誘導する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり約８ｍｇ（例えば８ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）を、１日当たり約１０．５ｍｇ（例えば１０．５ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。

ある特定の実施形態では、毛の成長を誘導する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり約１２ｍｇ（例えば１２ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）を、１日当たり約１５．８ｍｇ（例えば１５．８ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。

ある特定の実施形態では、毛の成長を誘導する方法で投与する化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり約１６ｍｇ（例えば１６ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）を、１日当たり約２１．１ｍｇ（例えば２１．１ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。

ある特定の実施形態では、この対象は脱毛障害に罹患しており、さらなる実施形態では、この脱毛障害は円形脱毛症である。ある特定の実施形態では、この対象はヒトである。一実施形態では、この対象は６歳以上のヒトである。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）を上記の投与量のいずれかで経口投与する。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を、錠剤である医薬製剤で、上記の投与量のいずれかにて経口投与する。

脱毛障害として、男性型脱毛症、円形脱毛症、休止期脱毛症、完全脱毛症および全身性脱毛症が挙げられるがこれらに限定されない。

円形脱毛症は、最大６５０，０００人のアメリカ人に常時影響を及ぼし得る、頭皮および身体での毛の部分的なまたは完全な喪失を引き起こす自己免疫疾患である。最も一般的に影響を受ける領域は頭皮ではあるが、毛が生えているあらゆる部位が単独でまたは頭皮と一緒に影響を受ける可能性がある。この疾患の発症は生涯を通して起こり得、女性および男性の両方に影響を及ぼす。円形脱毛症は、不安およびうつ病等の深刻な心理学的結果と関連している可能性がある。現在、円形脱毛症の処置用としてＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）に承認された薬物はない。

具体的な実施形態では、状態は、必要とする哺乳動物（例えばヒト）患者等の対象の円形脱毛症である。ある特定の実施形態では、この円形脱毛症は、中等度から重度の円形脱毛症（例えば、頭皮の少なくとも３０％を超える脱毛、頭皮の少なくとも４０％を超える脱毛、または頭皮の少なくとも５０％を超える脱毛）である。

任意の態様の一実施形態では、本化合物を１日当たり１回経口投与する。任意の態様の他の実施形態では、この化合物を１日当たり２回経口投与する。

有効な用量はまた、当業者に認識されているように、下記によっても変動するだろう：処置される疾患、この疾患の重症度、投与経路、対象の性別、年齢および全身の健康状態、添加剤の使用、他の治療的処置（例えば、他の薬剤の使用）との共使用の可能性、ならびに処置する医師の判断。

化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）の投与を、脱毛症を処置するのに必要な長さにわたり継続し得、例えば、１週間にわたり、２週間にわたり、１ヶ月にわたり、２ヶ月にわたり、３ヶ月にわたり、４ヶ月にわたり、６ヶ月にわたり、１年にわたり、２年にわたり、５年にわたり、１０年にわたり、またはより長く継続し得る。

円形脱毛症等の脱毛障害の処置の有効性を様々な方法で測定し得、これらの方法のうちのいくつかは当分野で既知である。例えば、「脱毛症の重症度のツール（ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ａｌｏｐｅｃｉａ ｔｏｏｌ）」（他にはＳＡＬＴとして既知である）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｏｐｅｃｉａ Ａｒｅａｔａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ作業委員会により開発された、脱毛の程度を評価するのに有効な評価スケールである。例えばＯｌｓｅｎ ＥＡ，Ｈｏｒｄｉｎｓｋｙ ＭＫ，Ｐｒｉｃｅ ＶＨ，ｅｔ ａｌ．Ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ−Ｐａｒｔ ＩＩ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４：５１：４４０−４４７（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。頭皮の４つの領域のそれぞれにおける脱毛のパーセンテージを測定し、合計を加算して複合スコアを達成することにより、患者のＳＡＬＴスコアを算出する。毛の再成長はＳＡＬＴスコアの低減に反映される。例えば、頭皮上に毛がない場合にはＳＡＬＴスコアは１００となり、毛が完全に再成長した場合にはＳＡＬＴスコアは０となる。ある特定の実施形態では、本明細書で説明されている処置の方法は、処置後に少なくとも１０ポイントのＳＡＬＴスコア改善（例えば、処置前の１００のＳＡＬＴスコアから処置後の９０のＳＡＬＴスコアへの改善）をもたらし得る。さらなる実施形態では、本明細書で説明されている処置の方法は、少なくとも２０ポイント、３０ポイント、４０ポイント、５０ポイント、６０ポイント、７０ポイント、８０ポイント、９０ポイントまたは１００ポイントのＳＡＬＴスコア改善をもたらし得る。ある特定の実施形態では、本明細書で説明されている処置の方法は、処置後に、患者のＳＡＬＴスコアにおけるベースラインからの少なくとも２０％の改善、または患者のＳＡＬＴスコアにおけるベースラインからの少なくとも３０％の改善、または患者のＳＡＬＴスコアにおけるベースラインからの少なくとも４０％の改善、または患者のＳＡＬＴスコアにおけるベースラインからの少なくとも５０％の改善、または患者のＳＡＬＴスコアにおけるベースラインからの少なくとも６０％の改善、または患者のＳＡＬＴスコアにおけるベースラインからの少なくとも７０％の改善をもたらし得る。

ある特定の実施形態では、処置を下記の期間にわたり継続する：少なくとも４週間、または少なくとも８週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１６週間、または少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間、または少なくとも２８週間、または少なくとも３２週間、または少なくとも３６週間、または少なくとも４０週間、または少なくとも４４週間、または少なくとも４８週間、または少なくとも５２週間。

ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を第２の治療薬と組み合わせて投与する。好ましくは、この第２の治療薬は脱毛障害または自己免疫状態の処置で有用な薬剤であり、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３および／またはＳＴＡＴ１の阻害剤である。そのような阻害剤として、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブおよび同類のものが挙げられる。他の経口投与する第２の治療薬として、円形脱毛症の処置で使用される薬剤（例えば経口コルチコステロイド）が挙げられる。

第２の治療薬を含む医薬組成物の場合、この第２の治療薬の有効な量は、この薬剤のみを使用する単剤療法レジメンで通常利用される投与量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効な量は、通常の単剤療法での用量の約７０％〜１００％である。この第２の治療薬の通常の単剤療法での投与量は当分野で公知である。例えばＷｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）；ルキソリチニブおよびトファシチニブのＦＤＡ承認ラベリング情報；ならびにバリシチニブおよびフィルゴチニブの臨床試験情報を参照されたい。これらの参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

上記で言及した第２の治療薬のうちのいくつかが本発明の化合物と相乗的に作用するであろうことが期待される。この相乗作用が起こる場合、第２の治療薬および／または化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩の有効な量を単剤療法で必要とされる量から低減することが可能になるだろう。このことは下記の利点を有する：第２の治療薬または化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかの有害な副作用を最小限に抑えること、有効性の相乗的な改善、投与もしくは使用の容易さの改善、ならびに／または化合物の調製もしくは製剤化の全体的な費用の削減。

別の実施形態では、上記処置の方法のいずれかは、必要とする対象に１種または複数種の第２の治療薬を共投与するさらなる工程を含む。第２の治療薬の選択を、円形脱毛症等の脱毛障害の処置に有用であることが既知である、あらゆる別の治療薬から行ない得る。第２の治療薬の選択はまた、処置される特定の疾患または状態にも左右される。本発明の方法で採用され得る第２の治療薬の例は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩と第２の治療薬とを含む組み合わせ組成物での使用のために上記に記載されたものである。追加の治療薬として、円形脱毛症の処置で使用される薬剤（例えば局所用ミノキシジル、注入コルチコステロイド、およびアントラリンのクリーム剤または軟膏剤）が挙げられる。

用語「共投与する」は、本明細書で使用される場合、第２の治療薬を、単一剤形（例えば、本発明の化合物と上記で説明されている第２の治療薬とを含む本発明の組成物）の一部としてまたは別々の複数の剤形として、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与し得ることを意味する。あるいは、この追加の薬剤を、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の投与前に、この投与と連続して、またはこの投与の後に投与し得る。そのような併用療法処置では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩と第２の治療薬との両方を従来の方法で投与する。化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩と第２の治療薬との両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、同一の治療薬（あらゆる他の第２の治療薬または化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩）の、処置の過程の間での別々の時間での前記対象への別々の投与を除外しない。

これらの第２の治療薬の有効な量は当業者に公知であり、投与のためのガイダンスを、本明細書で参照されている特許および公開特許出願ならびにＷｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）および他の医療テキストに見出し得る。しかしながら、この第２の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の認識範囲内である。

本発明の一実施形態では、第２の治療薬を対象に投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の有効な量は、この第２の治療薬を投与しない場合の有効な量と比べて少ない。別の実施形態では、この第２の治療薬の有効な量は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を投与しない場合の有効な量と比べて少ない。このようにして、いずれかの薬剤の高用量と関連する望ましくない副作用を最小限に抑え得る。当業者には他の潜在的な利点（投与レジメンの改善および／または薬物コストの削減が挙げられるがこれらに限定されない）が明らかであるだろう。

さらに別の態様では、本発明は、上記に記載されている対象の疾患、障害または症状の処置または予防のための、単一組成物または別々の剤形のいずれかとしての薬物の製造における、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））の単独でのまたは上記で説明されている第２の治療薬のうちの１種もしくは複数種と一緒での使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書で詳述されている対象の疾患、障害または症状の処置または予防での使用のための化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は、約４ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇもしくは約５０ｍｇ）の範囲の化合物（Ｉ）または等価な量のその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇまたは４８ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇまたは１６ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、５．３ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１０．５または１０．６ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１５．８ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、２１．１ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩である。ある特定の実施形態では、この医薬組成物は錠剤である。

本発明の別の態様は、約４ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇもしくは約５０ｍｇ）の範囲の化合物（Ｉ）または等価な量のその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇまたは４８ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇまたは１６ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、５．３ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１０．５または１０．６ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、１５．８ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量は、２１．１ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩である。ある特定の実施形態では、この単位剤形は錠剤である。

一実施形態では、重水素に指定されていないあらゆる原子は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩において、この原子の天然の同位体存在度で存在する。

化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）の合成を、米国特許第９，２４９，１４９号明細書（この明細書の教示は参照により本明細書に組み込まれる）で説明されている方法を適宜改変して容易に達成し得る。例えば、米国特許第９，２４９，１４９号明細書には、Ｄ９−ルキソリチニブ生成物を生成するためのＤ９−中間体１５の使用が説明されており、同第９，２４９，１４９号明細書で説明されている方法での中間体Ａ

の使用により化合物（Ｉ）が得られる。加えて、米国特許第９，２４９，１４９号明細書の中間体１４の代わりに中間体Ｂ

を使用して化合物（Ｉ）を調製し得、アミノ保護基の除去を（例えば水酸化ナトリウムによる）塩基性開裂によって達成し得る。リン酸を使用して、化合物（Ｉ）（遊離塩基）をこの化合物（Ｉ）のリン酸塩へと変換し得る。ルキソリチニブ（即ち、重水素化されていない化合物（Ｉ））を調製するさらなる方法が米国特許第９，０００，１６１号明細書に開示されており、この方法を適切な重水素化試薬の使用と共に使用して化合物（Ｉ）を調製し得る。

本明細書で詳述されている化合物を合成するために対応する重水素化されたおよび任意選択により同位体を含む試薬および／もしくは中間体を利用して、または同位体原子を化学構造に導入するために当分野で既知の標準的な合成プロトコルを援用して、そのような方法を実行し得る。

本発明はまた、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。この担体は、この製剤の他の成分に適合するという意味で「許容」され、薬学的に許容される担体の場合には、この薬物で使用される量にてこの担体のレシピエントに有害ではない。ある特定の実施形態では、この医薬組成物は単位剤形として提供される。

本発明は、薬学的に許容される担体または希釈剤と、４〜５０ｍｇの、下記構造式：

で表される化合物またはその薬学的に許容される塩（即ち、等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩））を含む医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤として下記が挙げられるがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。

必要に応じて、医薬組成物中での本発明の化合物の溶解度および生物学的利用能を、当分野で公知の方法により増強し得る。１つの方法として、本製剤中での脂質添加剤の使用が挙げられる。“Ｏｒａｌ Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），”Ｄａｖｉｄ Ｊ．Ｈａｕｓｓ，ｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７；および“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｐｌｅｓ，”Ｋｉｓｈｏｒ Ｍ．Ｗａｓａｎ，ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。

生物学的利用能を増強する別の既知の方法は、ポロクサマー（例えばＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーと共に任意選択で製剤化された本発明の化合物の非晶質形態の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号明細書ならびに米国特許出願公開第２００６００９４７４４号明細書および同第２００６００７９５０２号明細書を参照されたい。

本発明の医薬組成物として、経口投与に適したものが挙げられる。他の製剤は、単位剤形（例えば錠剤、徐放性カプセル剤、顆粒剤）およびリポソームで好都合に提供され得、薬学の分野で公知の任意の方法により調製され得る。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０ｔｈ ｅｄ．２０００）を参照されたい。

そのような調製方法は、１種または複数種の副成分を構成する担体等の成分を、投与する分子と混合する工程を含む。一般に、本組成物を、活性成分と液体担体、リポソームもしくは微粉化固体担体または両方とを均一に且つ密接に混合し、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製する。

ある特定の実施形態では、本化合物を経口投与する。経口投与に適した本発明の組成物を、別々の単位、例えばカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤（それぞれ所定量の活性成分を含む）として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体の溶液剤もしくは懸濁剤として；水中油型液体乳剤として；油中水型液体乳剤として；リポソーム中に充填して；またはボーラスとして等で提供し得る。軟質のゼラチンカプセルは、そのような懸濁剤を含むのに有用であり得、化合物の吸収速度を有利に増加させ得る。具体的な実施形態では、この化合物を錠剤として経口投与する。

経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）も概して添加する。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤を経口投与する場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。必要に応じて、ある特定の甘味剤および／または着香料および／または着色料を添加し得る。別の実施形態では、本組成物は錠剤の形態である。ある特定の実施形態では、この錠剤のための例示的な製剤化は米国特許第８，７５４，２２４号明細書で開示されており、この教示は参照により本明細書に組み込まれる。

特定の実施形態では、錠剤製剤は、約４ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物（Ｉ）または等価な量のその薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）と、下記の不活性成分：コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロースおよびポビドンとを含む。湿式造粒後の圧縮により、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤が得られる。例えば、１６ｍｇの化合物（Ｉ）の等量を含む２００ｍｇ錠剤を調製するために、１０．６重量％の化合物（Ｉ）リン酸塩および６４．４４重量％のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１微結晶セルロースを高剪断造粒機中で混合し、混合の最中に８．５重量／重量％のＫｏｌｌｉｄｏｎ ３０水溶液（ポリビニルピロリドン（ポビドン）であるＫｏｌｌｉｄｏｎ ３０を含む；５重量％（この製剤の総重量を基準とする））を添加して顆粒を形成する。この顆粒を６０±１０℃にてオーブン中でトレイ乾燥させ、Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ５粉砕機を使用して粉砕する。コミルスクリーン（ｃｏｍｉｌ ｓｃｒｅｅｎ）上で保持した顆粒を、ステンレス鋼製スパーテルを使用して＃２０メッシュの篩に押し通す。得られた粉砕顆粒を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中でＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−２００微結晶セルロース（１８．５重量％）、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００コロイド状二酸化ケイ素（０．５重量％）およびＨｙｑｕａｌステアリン酸マグネシウム（１重量％）と混合して、最終ブレンドを形成する。この最終ブレンドを、０．４５１”×０．２２９”のＤ型改変カプセル形状金型（Ｄ−ｔｙｐｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃａｐｓｕｌｅ ｓｈａｐｅ ｔｏｏｌｉｎｇ）を備えたＲｉｖａ Ｐｉｃｃｏｌａ回転プレスを使用して圧縮して２００ｍｇ錠剤にする。各錠剤は２１．１ｍｇの化合物（Ｉ）（１６ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基と等価）を含む。

特定の実施形態では、この錠剤は、約１０．５ｍｇまたは約１０．６ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩（８ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基と等価）を含む。

特定の実施形態では、この錠剤は下記の成分を含む。

別の特定の実施形態では、この錠剤は下記の成分を含む。

代替の特定の実施形態では、この錠剤は下記の成分を含む。

さらに別の特定の実施形態では、この錠剤は下記の成分を含む。

別の実施形態では、本発明の組成物は第２の治療薬をさらに含む。この第２の治療薬は、ルキソリチニブと同一の作用機序を有する化合物と共に投与した場合に有益な特性を有することが知られているまたは有益な特性を示すあらゆる化合物または治療薬から選択され得る。

好ましくは、この第２の治療薬は、脱毛障害または自己免疫状態の処置で有用な薬剤（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３および／またはＳＴＡＴ１の阻害剤）である。そのような阻害剤として、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブおよび同類のものが挙げられる。他の第２の治療薬として経口コルチコステロイドが挙げられる。

別の実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩と上記で説明されている第２の治療薬のいずれかのうちの１種または複数種との別々の剤形であって、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩と第２の治療薬とは互いに関連している、別々の剤形を提供する。用語「互いに関連している」は、本明細書で使用される場合、この別々の剤形が一緒に包装されており、または別方法で互いに結び付けられており、その結果、この別々の剤形が一緒に販売されて（互いに２４時間未満内に、連続してまたは同時に）投与されることが意図されていることが容易に明らかであることを意味する。

本発明の医薬組成物中において、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は有効な量で存在する。本明細書で使用される場合、用語「有効な量」は、適切な投与レジメンで投与した場合に標的の障害を処置するのに十分な量を指す。

動物およびヒトに関する投与量の相互関係（体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ，１９６６，５０：２１９で説明されている。体表面積を対象の身長および体重から近似的に決定し得る。例えばＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。

一実施形態では、化合物（Ｉ）（遊離塩基としてまたは等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）としてのいずれか）の有効な量は１日当たり約４ｍｇ〜５０ｍｇ（例えば１日当たり４ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり得、例えば、約５ｍｇ／日（例えば５ｍｇ／日）、約１０ｍｇ／日（例えば１０ｍｇ／日）、約２０ｍｇ／日（例えば２０ｍｇ／日）、約３０ｍｇ／日（例えば３０ｍｇ／日）、約４０ｍｇ／日（例えば４０ｍｇ／日）または約５０ｍｇ／日（例えば５０ｍｇ／日）であり得る。ある特定の実施形態では、この量は、約４ｍｇ／日（例えば４ｍｇ／日）、約８ｍｇ／日（例えば８ｍｇ／日）、約１６ｍｇ／日（例えば１６ｍｇ／日）、約２４ｍｇ／日（例えば２４ｍｇ／日）、約３２ｍｇ／日（例えば３２ｍｇ／日）または約４８ｍｇ／日（例えば４８ｍｇ／日）であり得る。一実施形態では、約４ｍｇ／日（例えば４ｍｇ／日）、約８ｍｇ／日（例えば８ｍｇ／日）、約１６ｍｇ／日（例えば１６ｍｇ／日）、約２４ｍｇ／日（例えば２４ｍｇ／日）、約３２ｍｇ／日（例えば３２ｍｇ／日）または約４８ｍｇ／日（例えば４８ｍｇ／日）の用量を１日当たり１回投与する。一具体例では、１６ｍｇ／日の用量を、一緒に投与する（即ち単一用量として）化合物（Ｉ）（遊離塩基としてまたは等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）としてのいずれか）の２錠の８ｍｇ錠剤として投与する。別の具体例では、１６ｍｇ／日の用量を、化合物（Ｉ）（遊離塩基としてまたは等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）としてのいずれか）の１錠の１６ｍｇ錠剤として投与する。別の実施形態では、４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２４ｍｇ／日、３２ｍｇ／日または４８ｍｇ／日の用量を、分割用量で１日当たり２回投与する（例えば、４８ｍｇ／日の用量を、１日当たり２４ｍｇを２回として投与する）。別の実施形態では、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２４ｍｇ／日または３２ｍｇ／日の用量を、分割用量で１日当たり２回投与する（例えば、３２ｍｇ／日の用量を、１６ｍｇの化合物（Ｉ）（遊離塩基としてまたは等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）としてのいずれか）を１日当たり２回として（即ち別々の用量で）投与する。具体的な一実施形態では、１６ｍｇ／日の用量を、８ｍｇの化合物（Ｉ）（遊離塩基としてまたは等価な量の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）としてのいずれか）を１日当たり２回として（即ち別々の用量で）投与する。化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の量への言及は、遊離塩基としての化合物（Ｉ）の述べた値と等価である化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩（例えばリン酸塩）の量を含む（例えば、１０．５ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩は８ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基と等価である）ことが理解されるだろう。

ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の有効な量は、１日当たり約４ｍｇ（例えば４ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、有効な量の化合物（Ｉ）を、１日当たり約５．３ｍｇ（例えば５．３ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の有効な量は、１日当たり約８ｍｇ（例えば８ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）を、１日当たり約１０．５ｍｇ（例えば１０．５ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回として投与する。

ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の有効な量は、１日当たり約１２ｍｇ（例えば１２ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）の有効な量は、１日当たり約１５．８ｍｇ（例えば１５．８ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回である。ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の有効な量は、１日当たり約１６ｍｇ（例えば１６ｍｇ）を２回である。具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）の有効な量は、１日当たり約２１．１ｍｇ（例えば２１．１ｍｇ）の化合物（Ｉ）リン酸塩を２回である。

実施例１．ＣＹＰ３Ａ４スーパーソームを使用するＤ−ルキソリチニブの代謝安定性の測定
材料および方法：
材料：ＣＹＰ３Ａ４スーパーソーム（商標）をＣｏｒｎｉｎｇ Ｇｅｎｔｅｓｔから入手した。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ₂）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。重水素化試験化合物をＣｏｎｃｅｒｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから供給された。

代謝安定性の測定：試験化合物の１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯで調製した。７．５ｍＭストック溶液をアセトニトリル（ＡＣＮ）で１２．７５μＭに希釈した。ＣＹＰ３Ａ４スーパーソームを、３ｍＭのＭｇＣｌ₂を含む０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈した。この希釈したスーパーソームを、９６ウェルディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに３回の反復で入れた。このスーパーソームに１２．７５μＭの試験化合物のアリコート１０μＬを添加し、この混合物を１０分にわたり予熱した。予熱したＮＡＤＰＨ溶液の添加により反応を開始させた。最終反応体積は０．５ｍＬであり、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）および３ｍＭのＭｇＣｌ₂中に５０ｐｍｏｌ／ｍＬのＣＹＰ３Ａ４スーパーソーム、０．２５μＭの試験化合物および２ｍＭのＮＡＤＰＨを含んだ。この反応混合物を３７℃でインキュベートし、０、５、１０、２０および３０分でアリコート５０μＬを取り出し、内部標準を含む氷冷ＡＣＮ ５０μＬが入ったシャローウェル９６ウェルプレートに入れて反応を停止させた。このプレートを２０分にわたり４℃で保管し、その後、このプレートのウェルに水１００μＬを入れ、次いで遠心分離により、沈殿したタンパク質をペレット化した。上清を別の９６ウェルプレートに移し、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ−ｓｙｓｔｅｍｓ質量分析計を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、残存する親の量に関して分析した。

データ解析：試験化合物のインビトロでのｔ_1/2を、残存する親の％（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係の直線回帰の傾きから算出した。
インビトロでのｔ_1/2＝０．６９３／ｋ
ｋ＝−［残存する親の％（ｌｎ）対インキュベーション時間の直線回帰の傾き］
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用してデータ解析を実施した。

化合物（Ｉ）は非重水素化ルキソリチニブのｔ_1/2と比べて約８０％長いｔ_1/2を有することを発見した。この結果は、ＣＹＰ３Ａ４スーパーソームアッセイにおいて式（Ｉ）がルキソリチニブと比べて実質的に代謝的に安定であることを示す。

実施例２：ヒト肝臓ミクロソームを使用するＤ−ルキソリチニブの代謝安定性の測定
材料：ヒト肝臓ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）をＸｅｎｏｔｅｃｈ，ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）から入手した。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ₂）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。重水素化試験化合物をＣｏｎｃｅｒｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから供給された。

代謝安定性の測定：試験化合物の７．５ｍＭストック溶液をＤＭＳＯで調製した。この７．５ｍＭストック溶液をアセトニトリル（ＡＣＮ）で１２．５μＭに希釈した。ヒト肝臓ミクロソームを、３ｍＭのＭｇＣｌ₂を含む０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈した。この希釈したミクロソームを、９６ウェルディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに３回の反復で入れた。このミクロソームに１２．５μＭの試験化合物のアリコート１０μＬを添加し、この混合物を１０分にわたり予熱した。予熱したＮＡＤＰＨ溶液の添加により反応を開始させた。最終反応体積は０．５ｍＬであり、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）および３ｍＭのＭｇＣｌ₂中に５ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓ミクロソーム、０．２５μＭの試験化合物および２ｍＭのＮＡＤＰＨを含んだ。この反応混合物を３７℃でインキュベートし、０、５、１０、２０および３０分でアリコート５０μＬを取り出し、内部標準を含む氷冷ＡＣＮ ５０μＬが入ったシャローウェル９６ウェルプレートに入れて反応を停止させた。このプレートを２０分にわたり４℃で保管し、その後、このプレートのウェルに水１００μＬを入れ、次いで遠心分離により、沈殿したタンパク質をペレット化した。上清を別の９６ウェルプレートに移し、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ−ｓｙｓｔｅｍｓ質量分析計を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、残存する親の量に関して分析した。

データ解析：試験化合物のインビトロでのｔ_1/2を、残存する親の％（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係の直線回帰の傾きから算出した。
インビトロでのｔ_1/2＝０．６９３／ｋ
ｋ＝−［残存する親の％（ｌｎ）対インキュベーション時間の直線回帰の傾き］
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用してデータ解析を実施した。

化合物（Ｉ）は非重水素化ルキソリチニブのｔ_1/2と比べて約７５％長いｔ_1/2を有することを発見した。この結果は、ＨＬＭアッセイにおいて化合物（Ｉ）がルキソリチニブと比べて実質的に代謝的に安定であることを示す。

実施例３：ヒト試験
単回漸増用量（ＳＡＤ）試験：健康なボランティに、絶食条件下で化合物（Ｉ）またはプラセボの用量を投与した。この試験の目的は、リン酸塩としての化合物（Ｉ）８ｍｇ、１６ｍｇ、３２ｍｇまたは４８ｍｇ（例えば、化合物（Ｉ）リン酸塩１０．５ｍｇは化合物（Ｉ）遊離塩基８ｍｇと等価である）の単回用量の薬物動態を評価することであった。各用量群に関して、６例の対象に化合物（Ｉ）を投与し、２例の対象にプラセボを投与した。この試験の設計を図１Ａに示す。化合物（Ｉ）の代謝産物を分析した。化合物（Ｉ）の用量をカプセル中粉末としての化合物（Ｉ）リン酸塩として投与し、水と共に投与した。予備的結果を図１Ｂおよび図１Ｃに示す。

複数回漸増用量試験：健康なボランティアに、絶食条件下で化合物（Ｉ）またはプラセボの用量を投与した。この試験の目的は、リン酸塩としての化合物（Ｉ）８ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇまたは３２ｍｇ（例えば、化合物（Ｉ）リン酸塩１０．５ｍｇは化合物（Ｉ）遊離塩基８ｍｇと等価である）の毎日の投与の薬物動態を評価することであった。化合物（Ｉ）を、７日にわたり連続して１日当たり１回（ＱＤ）（８ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇの用量）または１日当たり２回（ＢＩＤ）（合計１６ｍｇ／日である２回の８ｍｇの用量もしくは合計３２ｍｇ／日である２回の１６ｍｇの用量）投与した。各用量群に関して、８例の対象に化合物（Ｉ）を投与し、２例の対象にプラセボを投与した。この試験の設計を図１Ａに示す。化合物（Ｉ）の代謝産物を分析した。化合物（Ｉ）の用量を８ｍｇ錠剤として水と共に投与した。予備的結果を図１Ｂおよび図１Ｃに示す。

最終結果を下記の表に示す。

このＳＡＤ試験の予備的結果を図１Ｂおよび図１Ｃに示す。このＭＡＤ試験の予備的結果を図２Ｂおよび図２Ｃに示す。このＭＡＤ試験の最終結果を下記の表に示す。図１および図２において、ＣＴＰ−５４３は化合物（Ｉ）であり、リン酸塩として投与されている。

ＳＡＤ試験およびＭＡＤ試験を合わせて、合計で７７例の対象に投与した（６０例にＣＴＰ−５４３を投与し、１７例にプラセボを投与した）。ＣＴＰ−５４３は迅速に吸収され、反復投与により蓄積しなかった。深刻な有害事象は報告されておらず、報告された最も一般的な有害事象は頭痛であった。ＣＴＰ−５４３に関連する休薬および用量の変更は起きなかった。軽度の好中球減少症例は投与完了後に回復した、または回復傾向を見せた。重度の好中球減少症（グレート３または４）を観測しなかった。

第１相試験では、化合物（Ｉ）は一般的に良好な耐容性を示した。これらの試験に基づいて、８ｍｇ ＢＩＤ（１日当たり２回）、１２ｍｇ ＢＩＤ、１６ｍｇ ＢＩＤおよび３２ｍｇ ＢＩＤの用量を選択した。

第１相試験のさらなる発見は、化合物（Ｉ）の１６ｍｇ ＢＩＤ（下記で説明されている第２ａ相試験で評価される最高用量）の平均全身曝露は、中等度から重度の脱毛症の患者での毛の再成長の誘導で有効であることが示されている２０ｍｇ ＢＩＤルキソリチニブの報告された平均曝露に関して公開されている発見（例えばＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１６；１（１５）：ｅ８９７９０．ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．８９７９０．を参照されたい）に相当するように見えることを示す。

第１相試験のＭＡＤ試験の最中に薬力学解析も実施して、ＩＬ−６媒介性ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達およびＩＦＮ−γ媒介性ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の阻害を評価した。ＣＴＰ−５４３（化合物（Ｉ））の確立された薬力学的活性と一致して、ＩＬ−６刺激性リン酸化ＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）の用量依存性減少を観測した。概して、全ての処置群でのｐＳＴＡＴ３阻害は、投与から２４時間後にほぼベースライン値に戻った。同様に、円形脱毛症の病因で重要な役割を果たすと考えられているＩＦＮ−γ媒介性ＳＴＡＴ１シグナル伝達は、評価した全ての用量にて疾病関連の免疫細胞型で有意に阻害された。

第２ａ相試験を、２４週目での主要有効性解析により投与から１２ヶ月後の化合物（Ｉ）の安全性および有効性を評価するように設計している。この第２ａ相試験は、中等度から重度の円形脱毛症の成人患者での化合物（Ｉ）の安全性および有効性を評価するための二重盲検無作為化プラセボコントロール並列用量試験である。約１００例の患者を、リン酸塩としての化合物（Ｉ）の４種の用量（例えば、化合物（Ｉ）リン酸塩１０．５ｍｇは化合物（Ｉ）遊離塩基８ｍｇと等価である）のうちの１種を投与するように無作為化する。化合物（Ｉ）の４種の用量は、１日当たり４、８（即ち、化合物（Ｉ）リン酸塩約１０．５ｍｇ）、１２および１６ｍｇを２回であり、プラセボを投与する患者群も存在する。主要な予後指標は、投与から２４週後の脱毛症の重症度のツール（ＳＡＬＴ）を利用する。この試験は、この試験に登録された全ての患者に化合物（Ｉ）を投与する追加の２８週間の投与を含む。

さらに説明することなく、当業者は、上述の説明および例示的な実施例を使用して、本発明の化合物を製造し得、利用し得、且つ特許請求の範囲の方法を実施し得ると考えられる。上述の考察および実施例はある特定の好ましい実施形態の詳細な説明を提示するにすぎないことを理解すべきである。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な改変および等価物が可能であることが当業者には明らかであるだろう。

Claims (31)

1. 哺乳動物対象の脱毛障害を処置する方法であって、前記対象に、１日当たり４ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の量の、下記構造式：
   

   

   で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
2. 前記脱毛障害は円形脱毛症である、請求項１に記載の方法。
3. 前記対象に、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日または約５０ｍｇ／日の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む請求項１または２に記載の方法。
4. 前記対象に、約８ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日または約２４ｍｇ／日の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記化合物を経口投与する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記化合物を錠剤である医薬製剤で投与する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記化合物を１日当たり１回投与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記化合物を１日当たり２回投与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
9. 化合物（Ｉ）において、重水素に指定されていないあらゆる原子は、この原子の天然の同位体存在度で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 薬学的に許容される担体または希釈剤と、４〜５０ｍｇの、下記構造式：
    

    

    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
11. 約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約５０ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記医薬組成物は経口投与に適している、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
13. 前記組成物は錠剤である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
14. 前記組成物を１日当たり１回投与する、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 前記組成物は、
    （ｉ）約５．２重量％の化合物（Ｉ）リン酸塩、
    （ｉｉ）約９０．８重量％の微結晶セルロース、
    （ｉｉｉ）約２．５重量％のポビドン、
    （ｉｖ）約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および
    （ｖ）約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む錠剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
16. 前記組成物は、約１０．５ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩を含む２００ｍｇ錠剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記組成物は、
    （ｉ）約５．３重量％の化合物（Ｉ）リン酸塩、
    （ｉｉ）約８８．２重量％の微結晶セルロース、
    （ｉｉｉ）約５．０重量％のポビドン、
    （ｉｖ）約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および
    （ｖ）約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む錠剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
18. 前記組成物は、約１０．６ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩を含む２００ｍｇ錠剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 前記組成物は、
    （ｉ）約１０．６重量％の化合物（Ｉ）リン酸塩、
    （ｉｉ）約８２．９重量％の微結晶セルロース、
    （ｉｉｉ）約５．０重量％のポビドン、
    （ｉｖ）約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および
    （ｖ）約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む錠剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
20. 前記組成物は、約２１．１ｍｇの化合物（Ｉ）リン酸塩を含む２００ｍｇ錠剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 哺乳動物対象の脱毛障害を処置する方法であって、前記対象に、約４ｍｇの、下記構造式：
    

    

    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を１日当たり２回投与することを含む方法。
22. 化合物（Ｉ）を約５．３ｍｇのリン酸塩として１日当たり２回投与する、請求項２１に記載の方法。
23. 哺乳動物対象の脱毛障害を処置する方法であって、前記対象に、約８ｍｇの、下記構造式：
    

    

    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を１日当たり２回投与することを含む方法。
24. 化合物（Ｉ）を約１０．５ｍｇのリン酸塩として１日当たり２回投与する請求項２３に記載の方法。
25. 哺乳動物対象の脱毛障害を処置する方法であって、前記対象に、約１２ｍｇの、下記構造式：
    

    

    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を１日当たり２回投与することを含む方法。
26. 化合物（Ｉ）を約１５．８ｍｇのリン酸塩として１日当たり２回投与する、請求項２５に記載の方法。
27. 哺乳動物対象の脱毛障害を処置する方法であって、前記対象に、約１６ｍｇの、下記構造式：
    

    

    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を１日当たり２回投与することを含む方法。
28. 化合物（Ｉ）を約２１．１ｍｇのリン酸塩として１日当たり２回投与する、請求項２７に記載の方法。
29. 前記脱毛障害は円形脱毛症である、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記化合物を経口投与する、請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記化合物を錠剤である医薬製剤で投与する、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
    

Images