JP2021098699A - 抗トリプターゼ抗体、その組成物、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2017年2月10日に出願された米国仮特許出願第62/457,722号に対する利益を主張する。
本出願は、ASCII形式にて電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2018年2月9日に作成された該ASCIIコピーは、50474−112WO2_Sequence_Listing_2.9.18_ST25という名称であり、108,967バイトのサイズである。
本明細書で使用される「約」という用語は、本技術分野の当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(かつ説明する)。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列整列プログラムALIGN−2によってそのプログラムのAとBとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%は、BのAに対するアミノ酸配列同一性%とは等しくないことが理解される。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
一態様では、本発明は、トリプターゼに結合する新規な抗体に部分的に基づく。別の態様では、本発明は、部分的には、抗トリプターゼ抗体の特定の残基(例えば、抗トリプターゼ抗体hu31A.v11のVHドメインのW100を指すHVR−H3 W100などのHVR残基)は、酸化感受性であり得るという発見に基づく。本発明は、本明細書に記載の抗体(例えば、抗トリプターゼ抗体)の酸化を低減するまたは妨げるための抗酸化剤(例えば、N−アセチルトリプトファン及び/またはメチオニン)を含む薬学的組成物を提供する。他の好適な抗酸化賦形剤は、限定することなく、フリートリプトファン、シクロデキストリン、トロロックス(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸)、ピリドキシン、ポリオール(例えば、マンニトール)、及び金属キレート剤(例えば、EDTA)を含む。例えば、Ji et al.,Biotechnology 98:4485−4500,2009を参照されたい。本発明の抗体及び薬学的組成物は、障害(例えば、肺障害、自己免疫不全、炎症性障害、線維性障害、顆粒球性(好中球性または好酸球性)障害、単球性障害、リンパ球性障害、または正常もしくは異常組織常在性細胞(マスト細胞、マクロファージ、またはリンパ球など)または間質細胞(線維芽細胞、筋線維芽細胞、平滑筋細胞、上皮、または内皮など)の増加された数もしくは分布に関連する障害、またはトリプターゼ関連障害もしくはトリプターゼ媒介障害の診断及び/または治療に有用である。別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体(例えば、抗トリプターゼ抗体)の酸化を低減または排除するための凍結乾燥されている薬学的組成物を提供する。
本発明は、トリプターゼと結合する単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の抗トリプターゼ抗体は、約100nM以下(例えば、100nM以下、10nM以下、1nM以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、または0.1pM以下)のKDでトリプターゼと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、10nM以下(例えば、10nM以下、1nM以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、または0.1pM以下)のKDでトリプターゼと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、1nM以下(例えば、1nM以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、または0.1pM以下)のKDでトリプターゼと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、0.5nM以下(例えば、0.5nM以下、400pM以下、300pM以下、200pM以下、100pM以下、50pM以下、25pM以下、10pM以下、1pM以下、または0.1pM以下)のKDでトリプターゼと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約0.1nM〜約0.5nM(例えば、約0.1nM、約0.2nM、約0.3nM、約0.4nM、または約0.5nM)のKDでトリプターゼと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約1pM〜約500pM、約1pM〜約400pM、約1pM〜約300pM、約1pM〜約200pM、約1pM〜約100pM、約1pM〜約50pM、約25pM〜約500pM、約25pM〜約400pM、約25pM〜約300pM、約25pM〜約100pM、約50pM〜約500pM、約50pM〜約450pM、約50pM〜約425pM、約50pM〜約400pM、約50pM〜約375pM、約50pM〜約350pM、約50pM〜約325pM、約50pM〜約300pM、約50pM〜約275pM、約50pM〜約250pM、約50pM〜約200pM、約50pM〜約180pM、約50pM〜約175pM、約50pM〜約150pM、約50pM〜約125pM、約50pM〜約100pM、約50pM〜約75pM、約100pM〜約500pM、約100pM〜約475pM、約100pM〜約450pM、約100pM〜約425pM、約100pM〜約400pM、約100pM〜約375pM、約100pM〜約350pM、約100pM〜約325pM、約100pM〜約300pM、約100pM〜約275pM、約100pM〜約250pM、約100pM〜約225pM、約100pM〜約200pM、約100pM〜約180pM、約100pM〜約175pM、約100pM〜約150pM、約100pM〜約125pM、約150pM〜約500pM、約150pM〜約475pM、約150pM〜約450pM、約150pM〜約425pM、約150pM〜約400pM、約150pM〜約375pM、約150pM〜約350pM、約150pM〜約325pM、約150pM〜約300pM、約150pM〜約375pM、約150pM〜約350pM、約150pM〜約325pM、約150pM〜約300pM、約150pM〜約275pM、約150pM〜約225pM、約150pM〜約200pM、約175pM〜約500pM、約175pM〜約475pM、約175pM〜約450pM、約175pM〜約425pM、約175pM〜約400pM、約175pM〜約375pM、約175pM〜約350pM、約175pM〜約325pM、約175pM〜約300pM、または約180pM〜約400pMのKDでトリプターゼと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約0.4nMのKDでトリプターゼと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約0.2nMのKDでトリプターゼと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約0.18nMのKDでトリプターゼと結合する。いくつかの実施形態では、トリプターゼは、ヒトトリプターゼ、例えば、ヒトトリプターゼベータ(例えば、ヒトトリプターゼベータ1、ヒトトリプターゼベータ2、及び/またはヒトトリプターゼベータ3)である。いくつかの実施形態では、KDは、BIACORE(登録商標)SPRアッセイによって判定される。ある特定の実施形態では、トリプターゼは、ヒトトリプターゼアルファである。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、≦1pM、または≦0.1pM(例えば、10−6M以下、例えば、10−6M〜10−9M以下、例えば、10−9M〜10−13M以下)の解離定数(KD)を有する。いくつかの実施形態では、本発明の抗トリプターゼ抗体は、約100nM以下(例えば、100nM以下、10nM以下、1nM以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、または0.1pM以下)のKDでトリプターゼ(例えば、ヒトトリプターゼ、例えば、ヒトトリプターゼベータ)に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、10nM以下(例えば、10nM以下、1nM以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、または0.1pM以下)のKDでトリプターゼ(例えば、ヒトトリプターゼ、例えば、ヒトトリプターゼベータ)と結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、1nM以下(例えば、1nM以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、または0.1pM以下)のKDでトリプターゼ(例えば、ヒトトリプターゼ、例えば、ヒトトリプターゼベータ)と結合する。いくつかの実施形態では、上記または本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体のうちのいずれかは、約0.5nM以下(例えば、0.5nM以下、400pM以下、300pM以下、200pM以下、100pM以下、50pM以下、25pM以下、10pM以下、1pM以下、または0.1pM以下)のKDでトリプターゼ(例えば、ヒトトリプターゼ、例えば、ヒトトリプターゼベータ)と結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約0.1nM〜約0.5nM(例えば、約0.1nM、約0.2nM、約0.3nM、約0.4nM、または約0.5nM)のKDでトリプターゼ(例えば、ヒトトリプターゼ、例えば、ヒトトリプターゼベータ)と結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約0.4nMのKDでトリプターゼ(例えば、ヒトトリプターゼ、例えば、ヒトトリプターゼベータ)と結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約0.18nMのKDでトリプターゼ(例えば、ヒトトリプターゼ、例えば、ヒトトリプターゼベータ)と結合する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片に関する概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、またWO93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有する、Fab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855,1984に記載されている)。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk et al.Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74,2001及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459,2008に記載される。
本発明の抗体は、所望される活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体に関してそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、例えば、McCafferty et al.Nature 348:552−554,1990、Clackson et al.Nature 352:624−628,1991、Marks et al.J.Mol.Biol.222:581−597,1992、Marks et al.in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.J.Mol.Biol.338(2):299−310,2004、Lee et al.J.Mol.Biol.340(5):1073−1093,2004、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472,2004、及びLee et al.J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132,2004にさらに説明されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、トリプターゼの2つの異なるエピトープに結合し得る。ある特定の実施形態では、結合特異性のうちの一方は、トリプターゼに対するものであり、他方は、任意の他の抗原(例えば、第2の生物学的分子)に対するものである。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、トリプターゼの2つの異なるエピトープに結合することができる。他の実施形態では、結合特異性のうちの一方は、トリプターゼ(例えば、ヒトトリプターゼ、例えば、ヒトトリプターゼベータ)に対するものであり、他方は、任意の他の抗原(例えば、第2の生物学的分子、例えば、IL−13、IL−4、IL−5、IL−17、IL−33、IgE、M1プライム、CRTH2、またはTRPA)に対するものである。したがって、二重特異性抗体は、トリプターゼ及びIL−13、トリプターゼ及びIL−4、トリプターゼ及びIL−5、トリプターゼ及びIL−17、またはトリプターゼ及びIL−33に対する結合特異性を有し得る。特に、二重特異性抗体は、トリプターゼ及びIL−13またはトリプターゼ及びIL−33に対する結合特異性を有し得る。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
多重特異性抗体を産生する方法としてのノブイントゥホールの使用は、例えば、米国特許第5,731,168号、WO2009/089004、US2009/0182127、US2011/0287009、Marvin and Zhu,Acta Pharmacol.Sin.(2005)26(6):649−658、及びKontermann(2005)Acta Pharmacol.Sin.26:1−9に記載される。簡潔な非限定的考察が、以下に提供される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、阻害活性などの、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによるか、またはペプチド合成により調製され得る。そのような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び/または残基への挿入、及び/または残基の置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合性を有することを条件とする。
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントを提供する。置換変異誘発のために対象となる部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換は、表1において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表1において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換が対象となる抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低減、またはADCCまたはCDCの改善についてスクリーニングされ得る。
表1
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
WO2001/29246、US2003/0115614、US2002/0164328、US2004/0093621、US2004/0132140、US2004/0110704、US2004/0110282、US2004/0109865、WO2003/085119、WO2003/084570、WO2005/035586、WO2005/035778、WO2005/053742、WO2002/031140、Okazaki et al.J.Mol.Biol.336:1239−1249,2004、Yamane−Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614,2004が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例には、タンパク質フコシル化が欠損したLec13 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249:533−545,1986、US2003/0157108、及びWO2004/056312A1(特に実施例11))、ならびにアルファ−1,6−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8、ノックアウトCHO細胞などのノックアウト細胞株(例えば、Yamane−Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614,2004、Kanda et al.Biotechnol.Bioeng.94(4):680−688,2006、及びWO2003/085107を参照されたい)が挙げられる。
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域バリアントが生成され得る。Fc領域バリアントは、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態では、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作抗体、例えば、「チオMAb」を作成することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分(薬物部分またはリンカー−薬物部分など)に複合体化して、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態では、以下の残基のうちの任意の1つ以上を、システインで置換することができる:軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号で説明されているように生成し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能なさらなる非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、2つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/またはタイプは、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下にてある療法で使用されるか等を含むが、これらに限定されない考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される、組み換え方法及び組成物を使用して産生されてもよい。一実施形態では、本明細書に記載される抗トリプターゼ抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/または抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる一実施形態において、そのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる一実施形態において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、293細胞、またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態では、抗トリプターゼ抗体を作製する方法であって、上述のような、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む、方法が提供される。
本明細書に提供される抗トリプターゼ抗体は、それらの物理的/化学的特性及び/または生物学的活性について、当該技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定され得るか、スクリーニングされ得るか、または特徴付けられ得る。
一態様では、本発明の抗トリプターゼ抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロット、表面プラズモン共鳴(SPR)などの既知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。
一態様において、生物学的活性を有するその抗トリプターゼ抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物学的活性は、例えば、トリプターゼ(例えば、血流中または気道中トリプターゼ)またはそのペプチド断片と、インビボ、インビトロ、またはエキソビボのいずれかで結合することを含み得る。他の実施形態では、生物学的活性は、トリプターゼをブロックまたは中和することを含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、生物学的活性は、トリプターゼタンパク質分解活性をブロックまたは中和することを含み得る。そのような生物学的活性をインビボ及び/またはインビトロで有する抗体も提供される。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、そのような生物学的活性について試験される。
本発明はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体等の1つ以上の細胞傷害性薬剤と複合された本明細書における抗トリプターゼ抗体を含む、免疫複合体を提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗トリプターゼ抗体のうちのいずれかは、生体試料中のトリプターゼの存在の検出に有用である。「検出すること」という用語は、本明細書で使用されるとき、定量または定性検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、これらに限定されないが、マスト細胞、好塩基球、上皮細胞、または肺組織(例えば、気管支平滑筋)を含む細胞または組織を含む。ある特定の実施形態では、生体試料は、血液(例えば、全血、血清、または血漿)、痰、気管支肺胞洗浄、または鼻吸収試料を含む。
本発明の抗トリプターゼ抗体の薬学的製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、所望される度合いの純度を有するかかる抗体を、1つ以上の任意選択の薬学的に許容される担体(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.,1980を参照されたい)と混合することによって調製することができる。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、それらとしては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質;防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/またはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。rHuPH20を含む、ある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
(i)ヒトトリプターゼと結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、抗体が、以下の6つの超可変領域(HVR):(a)DYGMV(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)FISSGSSTVYYADTMKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)RNYDDWYFDV(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)SASSSVTYMY(配列番号4)のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)RTSDLAS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)QHYHSYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、単離された抗体、またはその抗原結合断片と、(ii)N−アセチルトリプトファン(例えば、N−アセチルDL−トリプトファンまたはN−アセチルD−トリプトファン)と、(iii)メチオニン(例えば、L−メチオニンまたはD−メチオニン)と、を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の抗トリプターゼ抗体または薬学的組成物のうちのいずれかが、治療方法に使用され得る。
本発明の別の態様では、上記の疾患(例えば、トリプターゼ関連障害)の治療、予防、及び/または診断に有用な材料を含有する製品が提供される。製品は、容器と、容器上のもしくは容器に関連するラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈注射用溶液バッグなどが挙げられる。これらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどのさまざまな材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物との組み合わせで、病態の治療、予防、及び/または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本発明の抗体、またはその薬学的組成物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選択される病態を治療するために使用されることを示す。さらに、製品は、(a)本発明の抗体を含む組成物を内部に収容した第1の容器と、(b)追加の治療薬を含む組成物を内部に収容した第2の容器とを含み得る。本発明のこの実施形態における製品は、組成物が特定の病態を治療するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいは、または加えて、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝剤を含む第2の(または第3の)容器をさらに含み得る。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
以下は、本発明の方法及び組成物の例である。上述の概要を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることを理解する。特に明記しない限り、ヒトトリプターゼベータ1は、研究で使用された。
A.材料及び方法
残基番号は、Kabat et al.Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991に従う。
成熟野生型ヒトトリプターゼベータ1(Ile16−Pro246キモトリプシノーゲン番号付け、配列番号97)をコードする配列を、ポリヘドリンプロモーター及びgp67分泌シグナル配列の後に、修飾pAcGP67Aベクターにクローニングした。別途指示されない限り、この節では、トリプターゼは、ヒトトリプターゼベータ1(ヒトトリプターゼb1とも称される)を指す。構築物は、N末端His6タグ、エンテロキナーゼ切断部位、及びいくつかの構築物に関してはC末端FLAGタグを含む。部位指向性変異誘発は、標準QuikChange(商標)プロトコル(Stratagene)を使用して行われ、トリプターゼ変異体を生成した。全ての構築物は、DNA配列決定によって確認される。組み換えバキュロウイルスを、標準プロトコルの後にSf9細胞中でBaculoGold(商標)システム(BD Biosciences)を使用して生成した。Trichoplusia ni細胞を、大規模のタンパク質生成のために感染させ、感染後48時間で採取した。採取された培地を、1mMのNiCl2、5mMのCaCl2、及び20mMのトリスpH8で補充し、30分間振盪し、次いで、8500xgで20分間遠心分離し、培地から細胞及び沈殿物を除去した。上清培地を、ニッケル−ニトリロ三酢酸(Ni−NTA)親和性カラムに充填する前に0.22μMのポリエーテルスルホン(PES)フィルターを通して濾過した。ヒトトリプターゼベータ1もまた、CHO DP12哺乳動物細胞株中の一過性形質転換によって発現された。細胞培養培地を、以下に記載されるNi−NTA親和性精製で開始する同じ精製に施した。
ウサギ抗トリプターゼモノクローナル抗体(RNeasy(登録商標)ミニキット、Qiagen)を産生するハイブリドーマ細胞から全RNAを抽出した。SMARTer(登録商標)RACE cDNA増幅キット(Clontech)を用いて、RNAをまず逆転写し、次いで、以下のプライマーと共に可変軽(VL)及び可変重(VH)ドメインの第1の標準cDNA合成及び5’RACE PCR増幅を行った:
軽鎖(LC)フォワードプライマー:
ユニバーサルプライマーミックス(SMARTer(登録商標)RACE cDNA増幅キット、Clontech、カタログ番号634858)
重鎖(HC)フォワードプライマー:
ユニバーサルプライマーミックス(SMARTer(登録商標)RACE cDNA増幅キット、Clontech、カタログ番号634858)
LCリバースプライムマー:
5’−GATGGTGACTGTTCCAGTTGC−3’(配列番号74)
HCリバースプライマー:
5’−CATTGGTGAGGGTGCCCGAGTTC−3’(配列番号75)
ウサギ抗トリプターゼモノクローナル抗体E104からのVL(配列番号53)及びVH(配列番号52)ドメインを、ヒトVLカッパI(VLKI)及びヒトVHサブグループIV(VHIV)コンセンサス配列(それぞれ配列番号92及び93)とアライメントさせた。例えば、Dennis,Ch.2 CDR Repair:A Novel Approach to Antibody Humanization in Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing,Eds.Shire et al.Springer,New York,NYを参照されたい。超可変領域(HVR)を、コンセンサスヒトVLKI及びVHIVアクセプターフレームワークへと操作し、CDR移植バリアントを生成した。E104 VLドメインから、24〜34位(L1)、50〜56位(L2)、及び89〜97位(L3)を、VLKIに移植した。VHドメインから、26〜35b位(H1)、50〜65位(H2)、及び93〜102位(H3)を、VHIVに移植した。重要であり得るフレームワークバーニア位置を評価するために、選択されたバーニア位置を変異させてウサギ配列に戻した。変異させてウサギ配列に戻したバーニア位置は、VLにおける2位、4位、43位、68位、及び87位、ならびにVHにおける37位、67位、71位、78位、及び91位を含んだ。
マウス抗トリプターゼモノクローナル抗体31A(「mu.31A」)からのVL(配列番号20)及びVH(配列番号19)ドメインを、ヒトVLカッパI(VLKI)及びヒトVHサブグループIII(VHIII)コンセンサス配列(それぞれ配列番号92及び93)とアライメントさせた。超可変領域(HVR)を、コンセンサスヒトVLKI及びVHIIIアクセプターフレームワークへと操作し、CDR移植バリアントを生成した。mu.31A VLドメインから、24〜34位(L1)、50〜56位(L2)、及び89〜97位(L3)を、VLKIに移植した。mu.31A VHドメインから、26〜35位(H1)、50〜65位(H2)、及び93〜102位(H3)を、VHIIIに移植した。フレームワークバーニア位置の重要性を評価するために、選択されたバーニア位置を変異させてマウス配列に戻した。変異させてマウス配列に戻したバーニア位置は、VLにおける4位、43位、46位、47位、及び71位、ならびにVHにおける49位を含んだ。
Fabは、以前に記載のように、クローニングされ、E.coli中で発現された(Simmons et al.J.Immunol.Methods 263:133−147,2002;Lombana et al.Sci.Rep.5:17488,2015を参照されたい)。発現されたFabを含むE.coli細胞ペーストを、Fabを発現する発酵から採取し、25mMのEDTA及び1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を含むPBS緩衝剤に溶解した。混合物を均質化し、次いで、マイクロフルイダイザーを2回通過させた。次いで、懸濁液を21,500xgで60分間遠心分離した。次いで、上清を、5ml/分でPBSを用いて平衡させたプロテインGカラムに充填した。カラムを、PBS緩衝剤でベースラインまで洗浄し、次いで、タンパク質を、0.6%の酢酸で溶出した。SDS−PAGEによってアッセイされたFabを含む画分をプールし、次いで、20mMのMES(pH5.5)で平衡させた50mLのSP SEPHAROSE(登録商標)カラムに充填した。カラムを、2つのカラム体積に対して20mMのMES緩衝剤(pH5.5)で洗浄し、次いで、20mMのMES緩衝剤(pH5.5)中で0.5MのNaClに線形勾配で溶出した。最終精製として、イオン交換クロマトグラフィーからのFab含有画分を、濃縮し、PBS緩衝剤中でS75サイズ排除クロマトグラフィーにかけた。実験で使用された全てのFabに同じプロトコルを使用した。
この実験では、全てのヒト化バリアントは、293細胞の一過性形質転換によってIgGとして発現された。IgGを、プロテインG親和性クロマトグラフィーで精製した。組み換えHisタグ付きヒトトリプターゼベータ1単量体(配列番号128)に対する各バリアントの親和性は、BIAcore(登録商標)T200を使用するSPR分析によって判定された。BIAcore(登録商標)シリーズS CM5センサーチップを、モノクローナルマウス抗ヒトIgG(Fc)抗体(GE Healthcareからのヒト抗体捕捉キット)で固定し、抗トリプターゼバリアントを各フローセル上で逐次的に捕捉した。ヒトトリプターゼベータ1単量体の連続3倍希釈液を、30μl/分の流量で注射した。各試料を、3分会合及び10分解離で分析した。各注射後、チップを3MのMgCl2を使用して再生成した。結合応答は、応答ユニット(RU)を、同様の密度の無関連のIgGを捕捉するフローセルから控除することによって訂正した。kon及びkoffの同時フィッティングの1:1Languirモデルを、動態分析に使用した。
a.トリプターゼ酵素アッセイ
ヒト化抗トリプターゼ抗体によるヒトトリプターゼ活性の阻害を、組み換えトリプターゼ活性アッセイを使用して測定した。hu31a.v11 IgG4及びhu31a.v11 IgG1を、PBS(pH7.4)中で0.05〜100μg/ml(0.30〜667nM)に希釈し、huE104.v2 IgG4及びhuE104.v2 IgG1を、PBS(pH7.4)中で0.02〜50μg/ml(0.15〜333nM)に希釈した。組み換えヒトトリプターゼベータ1四量体活性酵素を、TNH緩衝剤(200mMのTris、150mMのNaCl、0.1mg/mLのヘパリン、0.01%のTRITON(商標)X−100、pH8.0)中で0.75nMに希釈し、黒384ウェルプレート(ViewPlate−384F、黒、クリアボトム、Perkin Elmer、カタログ番号6007470)中で抗トリプターゼ抗体と1:1に組み合わせた。プレートを、穏やかに撹拌しながら、周囲温度で1時間インキュベートした。比色基質S−2288(Chromogenix、品番82−0852−39)を、TNH緩衝剤中で1200μMに希釈し、プレートに添加した。最終ウェル中濃度は、400μMのS−2288、0.25nMの組み換えヒトトリプターゼベータ1四量体、66μg/mLのヘパリン、ならびにhu31A.v11については0.10〜222nMの抗トリプターゼ抗体、及びhuE104.v2について0.05〜111nMであった。プレートを、穏やかに撹拌しながら、周囲温度で40分間インキュベートし、次いで、A405で読み取った。抗トリプターゼ抗体のIC50を、それらのそれぞれの曲線の4パラメータフィットから判定した。
ヒト気管支平滑筋細胞(BSMC;カタログ番号CC−2576、Lonza Minneapolis,MN)を、完全培養培地SmGM−2(カタログ番号CC−3182、Lonza)中、37℃で、5%のCO2で、加湿インキュベーター中で培養した。アッセイ培地は、ヒト血清または補充物が添加されていないSmGm−2培養培地であった(カタログ番号CC−3181、Lonza)。ヒト野生型四量体トリプターゼまたはヒトS195A触媒不活性トリプターゼ酵素(キモトリプシノーゲン番号付け)を、特定の濃度で使用した。抗ヒトトリプターゼ抗体hu31A.v11 IgG4及びE104.v2 IgG4を、特定の濃度で使用した。
ヒトマスト細胞株LAD2を使用した。LAD2細胞を、血清を含まない成長培地である、StemPro(登録商標)−34栄養補給剤(カタログ番号10640−019、Gibco/Life Technologies)、1倍のペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(カタログ番号10378−016、Gibco/Life Technologies)、及び100ng/mLの組み換えヒト幹細胞因子(SCF)(カタログ番号573908、BioLegend)を含むStemPro(登録商標)−34中、37℃で、5%のCO2で、加湿インキュベーター中で培養した。Kirshenbaum et al.Leukemia Research 27:677−682,2003を参照されたい。ヒトトリプターゼ野生型またはヒトトリプターゼS195A変異体を、特定の濃度で使用した。Serotec Inc.NP−BSA(カタログ番号N5050H−10、Biosearch Technologies,Petaluma,CA)から得られた抗NPヒトIgE(JW8.5.13;Jackman et al.J.BiolChem.285(27):20850−20859,2010を参照されたい)を、ヒスタミン放出を誘発するために特定の濃度で使用した。抗ヒトトリプターゼ抗体hu31A.v11 IgG4及びE104.v2 IgG4を、特定の濃度で使用した。小分子阻害剤G02849855を、特定の濃度で使用した。細胞刺激を、タイロード塩(カタログ番号T−2397、Sigma)を使用して行った。ヒスタミンを、ヒスタミンELISAキット(GenWay.カタログ番号40−371−25010)を使用して測定した。
内因性シグナルペプチド(配列番号71のアミノ酸残基1〜15)及びプロペプチド(配列番号71のアミノ酸残基16〜30)を含まないヒトトリプターゼは、操作されたエンテロキナーゼ切断部位を有するHisタグ付き組み換えタンパク質として哺乳動物CHO細胞中に発現され、5回の限外濾過、続いてPBSに5回の希釈を行った。次いで、培地を、Ni−NTAカラムに充填し、250mMのイミダゾールで溶出した。溶出物を、10mMのMOPS、0.2MのNaCl、pH6.8の緩衝剤に透析し、単量体トリプターゼを産出した。切断されていないHis6タグ付きトリプターゼ単量体は、単量体を残し、四量体を形成しない。
(i)ハイブリドーマクローニング
ELISA陽性ハイブリドーマクローンからの5匹のウサギ抗トリプターゼ抗体の分子クローニングは、4つの固有の抗トリプターゼクローンを明らかにした。これらのうち、クローンE104は、酵素アッセイにおいて最も頑強な阻害活性を示し、さらなる操作のために選択された。同時に、酵素アッセイにおいて阻害活性を示したマウス抗トリプターゼモノクローナル抗体クローン31Aはまた、さらなる操作のために選択された。
ウサギ抗トリプターゼモノクローナル抗体E104の軽鎖は、ウサギカッパ軽鎖であり、それは可変ドメイン(VL)のFR3中のCys80と定常ドメイン(CL)中のCys170との間にジスルフィド架橋を含む。VLにおけるCys80の重要性を評価するために、アラニン(Cys80Ala)に変異した80位でシステインを含むキメラE104バリアントを生成した。表2に示されるように、サイズ排除クロマトグラフィーによって判定されるCys80及びCys80Alaキメラバリアントの両方における高い単量体%によって明示されるように、産出または凝集に関して2つのバリアントの間に差はなかった。したがって、Cys80残基はヒト化バージョンにおいて重要でなく、Cys80はVH4移植にあるようにプロリン残基に変化されたことが判定された。加えて、ヒトIgG1またはIgG4定常ドメインのいずれかに融合された可変ドメインFR3においてCys80Ala変異を含むキメラE104抗体は、80位でシステインを含むウサギモノクローナル抗体と同様の阻害活性を示した(データは示されていない)。
表2:産出及び凝集における抗トリプターゼ抗体E104のCys80残基の効果
全てのヒト化バリアントは、IgGとして発現され、それらの結合親和性は、BIAcore(登録商標)SPRアッセイにおいて評価された。一般に、全てのヒト化E104バリアント(huE104)は、ヒトトリプターゼベータ1単量体に対して同様の結合親和性を示した(表3)。表3は、BIAcore(登録商標)SPR分析によって判定された場合のhuE104バリアント、ならびに結合親和性(KDを単位とする)を列挙する。表3はまた、各バリアントのVH及びVLドメインの配列番号を提供する。表3中の各クローンを、IgG1フォーマットにおいて試験した。一貫して、非常に同様のIC50値が、huE104.v1及びhuE104.v5クローン、ならびに程度はそれより少ないが、huE104.v11及びhuE104.v12が、酵素アッセイにおいていくつかの「フック効果」(酵素活性の増加、すなわち、抗体阻害活性の減少が高抗体濃度で観察された)を示したことを除いて、上に記載の酵素活性アッセイにおいてこれらの抗体について観察された。ウサギモノクローナル抗体(V71R)の元のArg残基に対するヒト化抗体のV71、及びウサギモノクローナル抗体(F78V)の元のVal残基に対するヒト化抗体のF78からの重鎖FR3領域での修飾は、E104.v1、v5、v11、及びv12で見られたフック効果を排除した。E104.v9キメラクローンは、親ウサギモノクローナルAb E104にあるようにR71及びV78を含んだ。表3を参照されたい。図12Bに示されるように、71位でのアルギニン(R)残基及び78位でのバリン(V)残基(両方共にKabat番号付け)は、HVR−H2の立体構造において重要な役割を果たし得、それ故に抗体をトリプターゼと結合する。結果として、huE104.v2におけるV71R及びF78Vの修飾は、小界面を形成する2つのプロトマーの会合において重要であるトリプターゼ80ループの立体構造に影響を及ぼした可能性がある。例えば、米以下の実施例3を参照されたい。したがって、V71R及びF78Vの復帰を有するhu104.v2は、71位におけるV及び78位におけるFを有するv1と比較して結合活性及び阻害活性を改善した。v1、v5、v11、及びv12を除く全てのバリアントは、上に記載の酵素アッセイによって測定された場合に、トリプターゼ活性の完全な阻害を示した。ヒト化クローンhuE104.v2を、さらなる評価のために選択した。huE104.v2の重鎖及び軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、図1に示される。
表3:ヒト化E104(huE104)バリアントの結合親和性(括弧内のヒトトリプターゼb1単量体に対する結合親和性)
表4:ヒト化31A(hu31A)バリアントの結合親和性(括弧内のヒトトリプターゼb1単量体に対する結合親和性)
表5:ヒト化抗トリプターゼ抗体の阻害活性(IC50)
表6:ヒト化抗トリプターゼ抗体の親和性及びIC50
活性四量体トリプターゼの結晶構造は、各プロトマーの触媒部位(各プロトマーのS195、H57、及びD102によって表される、キモトリプシノーゲン番号付け)が、四量体の孔の内側に位置すること、及び活性部位へのアクセスが、ペプチド基質及びより小さい分子のみがアクセスを得ることができるように限定されていることを示す(Pereira et al.Nature 392:306−11,1999)。現在まで、哺乳動物セリンプロテアーゼ阻害剤は、トリプターゼのタンパク質分解活性を阻害するとは知られていない。クニッツドメイン型構造のヒトセリンプロテアーゼ阻害剤は、活性部位にアクセスするには大きすぎる。ヒトにおけるトリプターゼの天然阻害剤は知られていない。現在までに、トリプターゼの唯一の既知の天然高分子阻害剤は、ヒル由来トリプターゼ阻害剤(LDTI)(Sommerhoff et al.Biol.Chem.373:685−94,1997)及びダニ由来プロテアーゼ阻害剤(TdPI)(Paesen et al.J.Mol.Biol.368:1172−86,2007)である。LDTI(4.7kDa)及びTdPI(11.1kDa)は、それぞれ、4つのトリプターゼ四量体の活性部位のうちの2つまたは3つをブロックする能力を有する。LDTI及びTdPIは、トリプターゼ四量体を解離しない。hu31A.v11のIgG及びFabの両方は、LDTIまたはTdPIよりはるかに大きく、さらにそれらはトリプターゼを完全に阻害する。
A.31Aファミリー抗体
(i).X線結晶学モデル
野生型四量体トリプターゼを、1.5倍のモル過剰のFab hu31A.v11及び2倍のモル過剰の大豆トリプシン阻害剤(STI)(Roche)と混合し、室温で10分間インキュベートした。STIを添加して結晶化を促進した。次いで、混合物を、10mMのMOPS(pH6.8)、0.5MのNaCl中で、S200カラム(GE Healthcare)を使用するSECにかけた。トリプターゼの三重錯体を含む画分、STI、及びFab hu31A.v11をプールし、40mg/mLに濃縮した。
表7:X線データの収集及び精密化Fab hu31A.v11/トリプターゼ/STI
抗体の存在下及び不在下での単量体トリプターゼの重水素取り込みの割合を測定して、抗体結合の際に修飾される構造領域を判定した。結合された試料は、トリプターゼ及びそれぞれの抗体の1:1の混合物を含み、調製し、室温で1時間インキュベートした。重水素標識前のトリプターゼ濃度は、抗体結合試料及び抗体結合されていない試料において30μMであった。HDX実験は、試料を、pD7.0で20mMの酢酸ヒスチジンを含む重水素標識緩衝剤に15倍に希釈することを含んだ。30秒〜1000分で対数的に試された6つの標識時間を、3つ組に取り、pHをpH2.5に低下させ、2Mの塩化グアニジウム(GdmCl)及び0.25Mのトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)を添加することによってクエンチし、以前に記載されるように冷オンラインシステムに注射した(Mayne et al.,J.Am.Soc.Mass.Spectrom.22:1898−1905,2011)。
精製されたタンパク質(トリプターゼ及びその変異体を含む)を、0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)(Thermo,Rockford,IL)で酸性化し、10μMの最終濃度に希釈した。試料を、Agilent 1260無限高速液体クロマトグラフィー(HPLC)−チップキューブインターフェース(Agilent,Santa Clara,CA)と結合されたAgilent 6520精密質量四重極飛行時間型(Q−TOF)で分析した。タンパク質を、40nL/分の流量で、PLRP−S 150mm×75μMのカラム上で逆相HPLCによって分離し、10分で、5〜80%の勾配水溶性溶媒A(97%のH2O、3%のアセトニトリル、0.1%のギ酸)と有機溶媒B(98%のアセトニトリル、0.1%のギ酸)とに分離した。データを、MassHunter(登録商標)Workstation(Agilent,Santa Clara,CA)で収集し、生の質量スペクトルをデコンボリューションして完全質量データを生成した。主なピークは、61764.4Da及び63152.9Daで観察された。複数のGlcNAc(203Da)質量の添加もまた観察された。
ヒトトリプターゼの結晶構造は、四量体の各単量体が、6つのループセグメントを介して2つの異なる界面でその隣接物に接触することを示す:その全体において参照により本明細書に組み込まれるPereira et al.Nature 392:306−11,1998によって記載されるプロトマーの命名法に従う大界面(プロトマーA/D及びB/Cの間)または小界面(プロトマーA/B及びC/Dの間)。各プロトマーの6つの表面ループは、活性部位を囲み、単量体間接触を係合する(Pereira(上記参照))。その間でも、147ループ、70〜80ループ、及び37ループは、小界面の相互作用において係合し、173フラップ、97ループ、及び60ループは、大界面相互作用において重要である。小界面は、疎水性相互作用のみを含むが、大界面は、いくつかの極性、疎水性相互作用に加えて荷電相互作用を含む。ヘパリンは、2つの隣接するプロトマーA/B及びC/Dにわたる正に荷電された残基と非共有結合することによって、四量体のせん断点であると考えられる小界面をさらに安定化させる。Pereira(上記参照)を参照されたい。自然に、小界面は、四量体のせん断点であり、その後に大界面によって保持される二量体の解離が続く。トリプターゼの半減期は、全身性アナフィラキシーの発症後のヒト血液中の循環において約2〜3時間である(例えば、Schwartz et al.J.Clin.Invest.83:1551−1555,1989を参照されたい)。四量体の正常半減期は約30分である。
表8:野生型の酵素活性及び変異体トリプターゼ
(i)材料及び方法
huE104.v1の結合は四量体を解離しないため、huE104.v1 Fabを使用してトリプターゼ四量体を有する結晶構造を生成した。トリプターゼ/huE104.v1の結晶を、0.1Mのトリス(pH8.5)、0.2Mの塩化カルシウム、20%のポリエチレングリコール(PEG)4000、及び8%のペンタエリスリトールエトキシレートを含むリザーバー溶液とタンパク質を1:1(v/v)で混合することによって蒸気拡散法を用いて19℃で成長させた。結晶を、0.1Mのトリス(pH8.5)、0.2Mの塩化カルシウム、35%のPEG3350を含む人工的な母液中で凍結保護し、液体窒素中で急速冷凍した。Pilatus 6Mピクセルアレイ検出器及び0.9795Åの波長X線を用いて、回折データを、3Åの分解能に及ぶ単斜格子で、SSRLビームライン12〜2で収集した。データを低減し(Kabsch,Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.66:125−132,2010;Vonrhein et al.Acta.Crystallogr.D67:293−302,2011)、スケーリングし(Winn et al.Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.67:235−242,2011)、構造は、4つのFabによって結合されるトリプターゼ四量体を明らかにする空間群P21における分子置換(McCoy et al.J.Appl.Crystallogr.40:658−674,2007)によって解析した。分子置換探査プローブは、回転関数のみを用いて肘角度の範囲で修飾されたバージョンをスキャニングすることによる、PDB受託4A6Lからのトリプターゼプロトマー、及びPDB受託1FVDに由来する抗体Fab断片であった。限られた精密化の後、1つのFab定常領域を、1FVDからの定常領域のみを使用して分子置換探査で置き換えた。トリプターゼ残基の番号付けをキモトリプシノーゲンスキームに変更し、Fab−E104v1残基の番号付けをKabatスキームに変更した。モデル及び電子密度マップの検査及び調節を、Coot(Emsley et al.Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.66:486−501,2010)を用いて行い、構造をREFMAC5(Murshudov et al.Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.67:355−367,2011)及びPhenix.refine(Adams et al.Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.66,213−221,2010)を用いて精密化した。データ収集及び精密化測定基準は表9に現れる。HDX実験を、上に記載されるように行った。
表9:トリプターゼベータhuE104.V1 Fabに関するX線測定基準の表
トリプターゼ四量体を保持する小タンパク質界面または大タンパク質界面が、huE104.v2 Fab結合時に一緒に不安定化されるかどうかを判定するために、四量体トリプターゼ変異体Y75CまたはI99C(上記を参照されたい)を、錯体形成のために2倍のモル過剰のFab huE104.v2と混合し、SECによって分析した(図6C)。huE104.v2 Fabは、四量体トリプターゼ変異体Y75Cを含む錯体を形成し、クロマトグラムは、過剰Fabを含む、tr=21.6分(図6C、試験1、ピーク1)及びtr=31分(ピーク4)の保持時間を有する2つのピークを示す。huE104.v2 Fabは、四量体トリプターゼ変異体I99Cを含む錯体を形成し、クロマトグラムは、過剰Fabを含む、tr=23.8分(図6C、試験2、ピーク2)及びtr=31分(試験2、ピーク5)の保持時間を有する2つのピークを示す。SDS−PAGE分析は、huE104.v2 Fab及びトリプターゼ二量体変異体の両方がピーク1及び2に存在し、過剰Fabがピーク4及び5に存在したことを示した(データは示されていない)。比較のために、WTトリプターゼ四量体と複合したhuE104.v2 Fabは、huE104.v2(tr=23.8分、試験2、ピーク2)と複合したトリプターゼ四量体変異体I99Cよりも小さいFab huE104.vによって結合された単量体を含む、tr=26分(図6C、試験3、ピーク3)の保持時間を有した。huE104.v2 Fabと複合したトリプターゼ変異体Y75C(小界面ロック変異体四量体)は、huE104.v1の4つのFabと結合されたWTトリプターゼ四量体の安定したインタクトな錯体と同様の保持時間を有した(図6A、試験1、参照ピークを参照されたい)。一方で、huE104.v2と複合したトリプターゼ変異体I99C(大界面ロック変異体四量体)は、試験1での第1のピークより小さい錯体を示すより長い保持時間を有した。結果は、huE104.v2 Fabが四量体の小界面のみを解離することができたが、大界面は解離できなかった。したがって、野生型トリプターゼ四量体に結合するとき、huE104.v2 Fab結合は、小界面のみを解離する。実験的条件下で、解離された小界面は、高局所濃度(例えば、0.1mg/ml)で存在するヘパリンによって素早く復元され得、それは四量体の再アセンブリをもたらす。このヘパリン濃度は、生理学的ヘパリン濃度よりも実質的に高く、それは約1.5μg/mlの血清であることが報告されている(例えば、Engelberg et al.,Circulation 23:578−581,1961及びDavids et al.S.Afr.Med.J.100:307−307,2010を参照されたい)。低濃度のヘパリンで、huE104.v2 Fabは、WTトリプターゼ四量体を完全に解離することができ、トリプターゼ活性を中和するが、IgGフォーマットにおけるhuE104.v2よりも可能性は少ない。
表10:huE104.v1またはhuE104.v2と結合されたときにより遅いHDXを示したトリプターゼ残基のアミド結合
X線結晶学モデルによって判定されたhu31A.v11のエピトープは、huE104.v1及びhuE104.v2のエピトープと実質的に重複する。次に、hu31A.v11及びhuE104.v2が、エピトープビニングによってヒトトリプターゼベータ1との結合について競合するかどうかを判定した。エピトープビニングを、OCTET(登録商標)RED384システム(ForteBio,Inc.,Menlo Park,CA,USA)を使用して行った。簡潔には、ヒトトリプターゼβベータ1単量体タンパク質を、Lys残基でNHS−PEG4ビオチンと反応させることによってビオチン化した。ビオチン化単量体を、動態緩衝剤(ForteBio,Inc.,Menlo Park,CA,USA)で5μg/mlで希釈し、ストレプトアビジンセンサーチップ(ForteBio,Inc.,Menlo Park,CA,USA)上に固定化した。固定化ステップの後、ヒトトリプターゼベータ1固定化センサーを、第1の抗体で飽和し、10〜20μg/mlで希釈し、続いて2.5μg/mlで希釈した第2の抗体と共に結合した。第2の抗体による結合シグナルは、2つの抗体が、異なる、非重複エピトープで抗原と同時に結合し得ることを意味するが、結合シグナルが、それらが一般的なエピトープを共有することを意味しない。Forte Bioデータ分析ソフトウェア8.1を使用してエピトープビニングマトリックスを生成した。
表11:hu31A.v11及びhuE104.v2はヒトベータトリプターゼ1との結合について競合する
ヒト化抗トリプターゼ抗体の薬力学的(PK)特徴を評価するために、huE104.v2またはhu31A.v11 IgG4抗体を、C57BL/6マウス(n=3)に1または10mg/kgで静脈内(IV)注射によって投与した。C57−BL6マウス血清中の抗gD IgG4、抗トリプターゼhu31A.v11 IgG4、または抗トリプターゼhuE104.v2 IgG4の濃度を、捕捉についてはヒツジ抗ヒトIgG(The Binding Site;San Diego,CA)、及び検出についてはHRP複合体化ヒツジ抗ヒトIgG(Bethyl Laboratories,Montgomery,TX)を使用して、ジェネリック免疫グロブリン薬物動態ELISAで判定した。アッセイ感受性は血清中15.6ng/mLであった。huE104.v2及びhu31A.v11 IgG4抗体は同様のPKを呈し、試験された用量範囲にわたる用量比例及び線形PKによって特徴づけられる(図13及び表12)。加えて、両方の抗体は、比較的に低いクリアランス(約5ml/日/kg)を有し、両方の抗体が、単回用量投与の後に良好に作用し、許容された範囲内で良好であることが示唆される。他の実験では、huE104.v2 IgG1は、huE104.v2 IgG4及びhu31A.v11 IgG4抗体と同様に行った(データは示されていない)。
表12:マウスにおけるヒト化抗トリプターゼ抗体のPK分析
表13:カニクイザル(n=3)におけるヒト化抗トリプターゼ抗体のPK分析
hu31A.v11及びhuE104.v2抗体の両方を評価している間に、hu31A.v11のHVR−H3領域に存在するVH Trp100残基(図1)は、例えば、2,2−アゾビス(2−アミジノプロパン)二塩酸塩(AAPH)(「AAPHストレス」とも称される)または周囲光(「周囲光ストレス」)への曝露の後、酸化感受性であることを予想外にも発見した。この酸化は、治療抗体の文脈では望ましくないと考えられ得る。しかしながら、Trp100残基は、トリプターゼとのhu31A.v11の結合、ならびに阻害活性に関して重要であることが見出された。例えば、以下に記載されるように、酸化を緩和するためのTrp100の変異は、低減された結合親和性及び阻害活性を有するバリアントをもたらす。それ故に、hu31A.v11の酸化、特にHVR−H3 W100では、抗酸化剤賦形剤、例えば、N−アセチルトリプトファン及び/またはメチオニンを含む製剤を使用して緩和される。
表14:AAPHストレスはトリプターゼとのhu31A.v11の結合を低減する
表15:トリプターゼベータ1単量体に対する結合親和性へのhu31A.v11 W100バリアントの影響及びhu31A.v11野生型と比較した場合のIC50(倍増として)
表16:hu31A.v11酸化への抗酸化製剤の影響
A.材料及び方法
(i)カニクイザル活性トリプターゼELISAアッセイ
生体試料、例えば、気管支肺胞洗浄液(BAL)中のカニクイザル(cyno)活性トリプターゼ(四量体)の濃度を、ELISAアッセイによって判定した。カニクイザルトリプターゼD1を認識するモノクローナル抗体を、捕捉抗体として利用した。組み換えカニクイザル活性トリプターゼD1をアッセイ標準の調製のための原材料として使用した。アッセイ標準、対照、及び希釈された試料を、500μg/mlの大豆トリプシン阻害剤(SBTI、Sigmaカタログ番号10109886001)と共に10分間インキュベートし、次いで、活性基準プローブ(ABP;G0353816)で1時間標識した。Pan et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.16:2882−85,2006を参照されたい。SBTIを使用して単量体における活性部位と結合し、それは活性単量体、特異的インビトロ条件で形成し得る種によって引き起こされる任意のバックグラウンドを低減する。SBTIは、トリプターゼが四量体構造にあるとき、活性部位と結合することはできない。小分子トリプターゼ阻害剤(G02849855)を、20分間添加して、ABP標識を停止した。四量体解離抗体(例えば、hu31A.v11 IgG4)を10分間添加して、ABP標識及び非標識四量体の両方を解離した。この混合物を、捕捉抗体と共に1時間ELISAプレートに添加し、1倍のPBSTで洗浄し、SA−HRP試薬(ストレプトアビジン複合体化西洋ワサビペルオキシダーゼ、General Electric(GE)カタログ番号RPN4401V)と共に2時間インキュベートした。比色シグナルをHRP基質、テトラメチルベンジジン(TMB)を適用することによって生成し、反応をリン酸を添加することによって停止した。プレートを、検出吸光度については450nM、参照吸光度については650nMを使用して、SpectraMax(登録商標)M5(Molecular Devices、Sunnyvale,CA)プレートリーダーで読み取った。アッセイは、20〜0.04ng/mL(ウェル中)の報告可能な範囲を有し、アッセイ最小定量可能濃度(MQC)は、カニクイザルBALの1:2の希釈液中0.08ng/mLであると判定した。各々の個別のカニクイザル試料を、2つ組において単一の希釈液でスクリーニングした。MQCを下回った最小の希釈液でアッセイした試料を、報告可能未満(LTR)として報告した。
生体試料、例えば、BAL中のカニクイザル(cyno)全トリプターゼの濃度を、ELISAアッセイによって判定した。カニクイザルトリプターゼD1を認識する抗体を、捕捉抗体として利用した。カニクイザルトリプターゼD1との結合について四量体解離抗体と競合することなく、カニクイザルトリプターゼD1を認識する抗体を、検出抗体として利用した。組み換えカニクイザル活性トリプターゼD1をアッセイ標準の調製のための原材料として使用した。四量体解離抗体(例えば、hu31A.v11、IgG4)を、存在する任意の四量体を解離するために、アッセイ標準、対照、希釈された試料に10分間添加した。この混合物を、2時間捕捉抗体と共にELISAプレートに添加し、次いで、1倍のPBSTで洗浄した。ビオチン化検出抗体を1時間添加した。次に、SA−HRP試薬を1時間添加した。比色シグナルをTMBによって生成し、反応をリン酸を添加することによって停止した。プレートを、検出吸光度については450nM、参照吸光度については650nMを使用して、SpectraMax(登録商標)M5プレートリーダーで読み取った。アッセイは、20〜0.02ng/mL(ウェル中)の報告可能な範囲を有し、アッセイMQCは、カニクイザルBALの1:2の希釈液中0.08ng/mLであると判定した。各々の個別のカニクイザル試料を、2つ組において単一の希釈液でスクリーニングした。MQCを下回った最小の希釈液でアッセイした試料を、報告可能未満(LTR)として報告した。
ヒト活性トリプターゼ(四量体)の濃度をELISAアッセイによって判定した。ヒトトリプターゼを認識し、かつトリプターゼ四量体を解離することができるマウスモノクローナル抗体クローンB12を、捕捉抗体として利用した(Fukuoka et al(上記参照))。ヒトトリプターゼと結合する他の抗体もまた使用することができる。組み換えヒト活性トリプターゼベータ1を精製し、アッセイ標準の調製のための原材料として使用した。アッセイ標準、対照、及び希釈された試料を、500μg/mlのSBTIと共に10分間インキュベートし、次いで、ABP(G0353816)で1時間標識した。小分子トリプターゼ阻害剤(G02849855)を、20分間添加して、ABP標識を停止した。この混合物を、捕捉抗体と共に1時間ELISAプレートに添加し、1倍のPBSTで洗浄し、SA−HRP試薬と共に2時間インキュベートした。比色シグナルをTMBを適用することによって生成し、反応をリン酸を添加することによって停止した。プレートを、検出吸光度については450nM、参照吸光度については650nMを使用して、SpectraMax(登録商標)M5プレートリーダーで読み取った。
ヒト全トリプターゼの濃度をELISAアッセイによって判定した。ヒトトリプターゼを認識し、かつトリプターゼ四量体を解離することができる抗体(クローンB12)を、捕捉抗体として利用した。ヒトトリプターゼを認識するモノクローナル抗体を、検出抗体として利用した。組み換えヒト活性トリプターゼベータ1を精製し、アッセイ標準の調製のための原材料として使用した。試料を、2時間捕捉抗体と共にELISAプレートに添加し、次いで、1倍のPBSTで洗浄した。ビオチン化検出抗体を1時間添加した。次に、SA−HRP試薬を1時間添加した。比色シグナルをTMBを適用することによって生成し、反応をリン酸を添加することによって停止した。プレートを、検出吸光度については450nM、参照吸光度については650nMを使用して、SpectraMax(登録商標)M5プレートリーダーで読み取った。
インビボでhu31A.v11などの抗トリプターゼ抗体がトリプターゼを標的にし、活性トリプターゼ活性を阻害するかどうかを評価するために、アッセイは、気管支肺胞洗浄液(BAL)(例えば、カニクイザルからの)などの試料中に存在する活性トリプターゼの量を測定するために開発されるか、または鼻吸収などのより少ない侵襲的方法によって行われた。標識(例えば、ビオチン)、リンカー、及び活性トリプターゼと反応する反応基を含む活性基準プローブを開発した。このプローブは、選択的かつ共有的に活性トリプターゼと結合する。Pan et al(上記参照)を参照されたい。このツールは、試料中の活性トリプターゼの量を測定するために使用され得る(図15)。BAL収集手順は、気道への緩衝剤の点滴及びその流体の逐次的な回収(可変であり得る)を含み、それ故に正常化因子は、時点及び動物にわたる試料を比較するために必要とされる。尿素は、血管及び気道区画の間で受動拡散を伴う小分子であるため、血清中のBAL/尿素の割合が、時点にわたって及び動物にわたって正常化するために使用され得る。Pinheiro de Oliveira et al.2010,Critical Care 14:R39を参照されたい。
前述の発明は、明確な理解のために例証及び例によっていくらか詳細に記載されているが、説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
Claims (336)
- ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、以下の6つの超可変領域(HVR):
(a)DYGMV(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)FISSGSSTVYYADTMKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)RNYDDWYFDV(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)SASSSVTYMY(配列番号4)のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)RTSDLAS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)QHYHSYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、前記ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片。 - 前記抗体が、(a)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- 以下のVHドメインフレームワーク領域(FR):
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号11)のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号13)のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号14)のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項1または2に記載の抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号9のアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- 以下のVLドメインFR:
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)WYQQKPGKSPKPWIY(配列番号16)のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)FGQGTKVEIK(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、(a)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記抗体が、配列番号9のアミノ酸配列を含むVHドメインと、配列番号10のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、請求項7に記載の抗体。
- 前記抗体が、(a)配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、(a)配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体。
- (a)配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、単離された抗体。
- (a)配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、単離された抗体。
- ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、以下の6つのHVR:
(a)GYAIT(配列番号30)のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)GISSAATTFYSSWAKS(配列番号31)のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)DPRGYGAALDRLDL(配列番号32)のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)QSIKSVYNNRLG(配列番号33)のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)ETSILTS(配列番号34)のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)AGGFDRSGDTT(配列番号35)のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、前記ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片。 - 前記抗体が、前記VHドメインFR−H3にArg71及びVal78(Kabat番号付け)をさらに含む、請求項13に記載の抗体。
- ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、(a)配列番号36、47、48、49、50、51、及び52のうちのいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ配列を含むVHドメイン、(b)配列番号37、53、58、もしくは59のうちのいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、前記ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片。
- 以下のVHドメインFR:
(a)EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSRFSLI(配列番号38)のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)WIRQPPGKGLEWIG(配列番号42)のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)RVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAR(配列番号43)のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号41)のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号36のアミノ酸配列を含む、請求項13〜16のいずれか1項に記載の抗体。
- 以下のVLドメインFR:
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号64)のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号65)のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号66)のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)FGQGTKVEIK(配列番号63)のアミノ酸配列を含むFR−L4を含む、請求項13〜17のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号37のアミノ酸配列を含む、請求項13〜18のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒトトリプターゼと結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、(a)配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記ヒトトリプターゼと結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記抗体が、配列番号36のアミノ酸配列を含むVHドメインと、配列番号37のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、請求項20に記載の抗体。
- 前記抗体が、(a)配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号81のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、(a)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号83のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の抗体。
- (a)配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号81のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、単離された抗体。
- (a)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号83のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、単離された抗体。
- 前記抗体が、配列番号71のHis51、Val80、Lys81、及びAsp82からなる群から選択される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、または4個全ての残基を含むヒトトリプターゼベータ1上のエピトープに結合する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号71のHis51と、Val80、Lys81、及びAsp82からなる群から選択される少なくとも1個、少なくとも2個、または3個全ての残基と、を含むヒトトリプターゼベータ1上のエピトープに結合する、請求項26に記載の抗体。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のGln67、Leu83、Ala84、Ala85、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu128、Glu129、及びPro130からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基をさらに含む、請求項26または27に記載の抗体。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のGln67、Leu83、Ala84、Ala85、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu128、Glu129、及びPro130からなる群から選択される少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個全てのアミノ酸残基を含む、請求項28に記載の抗体。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のHis51、Gln67、Val80、Lys81、Asp82、Leu83、Ala84、Ala85、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu128、Glu129、及びPro130を含む、請求項28または29に記載の抗体。
- 前記エピトープが、ヒトトリプターゼベータ1単量体または四量体に関連する、請求項26〜30のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記エピトープが、X線結晶解析モデルによって判定される、請求項26〜31のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、四量体のヒトトリプターゼベータ1の小界面及び四量体のヒトトリプターゼベータ1の大界面の両方を解離することができる、請求項1〜12または26〜32のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号71のGln100、Leu101、及びLeu102からなる群から選択される少なくとも1個、少なくとも2個、または3個全ての残基を含むヒトトリプターゼベータ1上のエピトープに結合する、請求項13〜25のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のTrp55、Gln67、Asp82、Leu83、Ala84、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu126、Leu127、Glu128、及びGlu129からなる群から選択される1個以上のアミノ酸残基をさらに含む、請求項34に記載の抗体。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のTrp55、Gln67、Asp82、Leu83、Ala84、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu126、Leu127、Glu128、及びGlu129からなる群から選択される少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、または14個全てのアミノ酸残基を含む、請求項35に記載の抗体。
- 前記エピトープが、配列番号71のGln35、Trp55、Gln67、Asp82、Leu83、Ala84、Arg87、Gln100、Leu101、Leu102、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu126、Leu127、Glu128、Glu129、及びArg216を含む、請求項35または36に記載の抗体。
- 前記エピトープが、ヒトトリプターゼベータ1単量体または四量体に関連する、請求項34〜37のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記エピトープが、ヒトトリプターゼベータ1四量体に関連し、前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のGln35及びArg216のうちの1つまたは両方をさらに含む、請求項34〜38のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記エピトープが、X線結晶解析モデルによって判定される、請求項34〜39のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、前記ヒトトリプターゼベータ1の小界面及び/または大界面を解離することができる、請求項13〜25または34〜40のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、カニクイザル(cyno)トリプターゼとさらに結合する、請求項1〜41のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトトリプターゼアルファとさらに結合する、請求項1〜42のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトトリプターゼベータ2またはヒトトリプターゼベータ3とさらに結合する、請求項43に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトトリプターゼベータ2及びヒトトリプターゼベータ3と結合する、請求項44に記載の抗体。
- 前記抗体が、約1nM以下のKDで前記トリプターゼと結合する、請求項1〜45のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記KDが、表面プラズモン共鳴アッセイによって測定される、請求項46に記載の方法。
- 前記抗体が、約120pM〜約0.5nMのKDで前記トリプターゼと結合する、請求項47に記載の抗体。
- 前記抗体が、約120pM〜約300pMのKDで前記トリプターゼと結合する、請求項48に記載の抗体。
- 前記抗体が、約120pM〜約200pMのKDで前記トリプターゼと結合する、請求項49に記載の抗体。
- 前記抗体が、約180pMのKDで前記トリプターゼと結合する、請求項50に記載の抗体。
- 前記抗体が、約400pMのKDで前記トリプターゼと結合する、請求項48に記載の抗体。
- 前記抗体が、前記ヒトトリプターゼベータ1の酵素活性を阻害することができる、請求項1〜52のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、基質として合成ペプチドS−2288を使用するヒトトリプターゼベータ酵素アッセイによって判定された場合に、約2.5nM以下のIC50で前記トリプターゼの活性を阻害する、請求項53に記載の抗体。
- 前記抗体が、約550pM〜約2.5nMのIC50で前記トリプターゼの活性を阻害する、請求項54に記載の抗体。
- 前記抗体が、約500pM〜約2nMのIC50で前記トリプターゼの活性を阻害する、請求項55に記載の抗体。
- 前記抗体が、約550nM〜1.5nMのIC50で前記トリプターゼの活性を阻害する、請求項56に記載の抗体。
- 前記抗体が、約500pM〜約700pMのIC50で前記トリプターゼの活性を阻害する、請求項56に記載の抗体。
- 前記抗体が、pH6で前記ヒトトリプターゼベータ1の酵素活性を阻害することができる、請求項1〜58のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、気管支平滑筋細胞増殖及び/またはコラーゲン系収縮のトリプターゼ媒介刺激を阻害することができる、請求項1〜59のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、マスト細胞ヒスタミン放出を阻害することができる、請求項1〜60のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgE誘発ヒスタミン放出及び/またはトリプターゼ誘発ヒスタミン放出を阻害することができる、請求項61に記載の抗体。
- 前記抗体が、カニクイザル気管支肺胞洗浄(BAL)または鼻吸収試料におけるトリプターゼ活性を阻害することができる、請求項1〜62のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、四量体のヒトトリプターゼベータ1を解離することができる、請求項1〜63のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、一価フォーマットにあるときに四量体のヒトトリプターゼベータ1を解離することができる、請求項64に記載の抗体。
- 前記一価フォーマットが、Fabフォーマットである、請求項65に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヘパリンの存在下で四量体のヒトトリプターゼベータ1を解離することができる、請求項1〜66のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜67のいずれか1項に記載の抗体と同じエピトープに結合する抗体。
- 1〜68のいずれか1項に記載の抗体とヒトトリプターゼベータ1への結合について競合するか、またはそれをクロスブロックするか、またはそれによってクロスブロックされる、抗体。
- 前記抗体が、同じエピトープに結合するか、またはヒトトリプターゼベータ1への結合について競合するかどうかは、エピトープビニングアッセイによって判定される、請求項68または69に記載の抗体。
- 前記抗体が、モノクローナルである、請求項1〜70のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒト化されている、請求項1〜70のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトトリプターゼベータ1と結合する抗体断片である、請求項1〜72のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体断片が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される、請求項73に記載の抗体。
- 前記抗体が、全長抗体である、請求項1〜72のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG抗体である、請求項75に記載の抗体。
- 前記IgG抗体が、IgG1抗体である、請求項76に記載の抗体。
- 前記IgG抗体が、IgG4抗体である、請求項76に記載の抗体。
- 前記IgG4抗体が、S228P変異(EU番号付け)を含む、請求項78に記載の抗体。
- 前記抗体が、単一特異性抗体である、請求項1〜79のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、多重特異性抗体である、請求項1〜79のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、二重特異性抗体である、請求項81に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトトリプターゼベータ1に結合する第1の結合ドメインと、第2の生物学的分子に結合する第2の結合ドメインとを含み、前記第2の生物学的分子が、インターロイキン−13(IL−13)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−5(IL−5)、インターロイキン−17(IL−17)、IgE、及びインターロイキン−33(IL−33)からなる群から選択される、請求項82に記載の抗体。
- 前記第2の生物学的分子が、IL−13である、請求項83に記載の抗体。
- 前記第2の生物学的分子が、IL−33である、請求項83に記載の抗体。
- 前記第2の生物学的分子が、IgEである、請求項83に記載の抗体。
- 請求項1〜86のいずれか1項に記載の抗体をコードする単離された核酸、または前記抗体を一緒にコードする単離された核酸のセット。
- 配列番号9のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号10のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む抗体をコードする単離された核酸、または前記抗体を一緒にコードする単離された核酸のセットであって、配列番号104及び/または配列番号105の配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%同一である配列を含む、前記核酸またはセット。
- 前記抗体が、(a)配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖及び/または(b)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記核酸またはセットが、配列番号106及び/または配列番号107の配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%同一である配列を含む、請求項87または88に記載の核酸。
- 前記抗体が、(a)配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖及び/または(b)配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記核酸またはセットが、配列番号108及び/または配列番号107の配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%同一である配列を含む、請求項87または88に記載の核酸。
- 前記核酸が、配列番号108及び/または配列番号107の配列を含む、請求項87、88、及び90のいずれか1項に記載の核酸。
- 配列番号36のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号37のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む前記抗体をコードする単離された核酸、または前記抗体を一緒にコードする単離された核酸のセットであって、配列番号109及び/または配列番号110の配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%同一である配列を含む、前記核酸またはセット。
- 前記抗体が、(a)配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖及び/または(b)配列番号81のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記核酸またはセットが、配列番号111及び/または配列番号112の配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%同一である配列を含む、請求項87または92に記載の核酸。
- 前記抗体が、(a)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖及び/または(b)配列番号83のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記核酸またはセットが、配列番号113及び/または配列番号112の配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%同一である配列を含む、請求項87または92に記載の核酸。
- 前記核酸またはセットが、配列番号113及び/または配列番号112の配列を含む、請求項87、92、及び94のいずれか1項に記載の核酸。
- 請求項87〜95のいずれか1項に記載の単離された核酸または単離された核酸のセットを含むベクターまたはベクターのセット。
- 請求項96のベクターまたはベクターのセットを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、哺乳動物細胞である、請求項97に記載の宿主細胞。
- 前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項98に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、原核細胞である、請求項97に記載の宿主細胞。
- 前記原核細胞が、E.coliである、請求項100に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜86のいずれか1項に記載の抗体の産生方法であって、請求項97に記載の宿主細胞を、前記抗体の産生を可能にする好適な条件下で、培養培地で培養することを含む、前記方法。
- 前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記抗体を回収することをさらに含む、請求項102に記載の方法。
- 請求項1〜86のいずれか1項に記載の抗体、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物であって、基質としてS−2288を使用するインビトロトリプターゼ酵素アッセイによって判定された場合に、前記抗体が、約0.1nM〜約1nMのKDで単量体のトリプターゼベータ1と結合し、及び/または前記抗体が、約0.1nM〜約5nMの半数阻害濃度(IC50)で前記トリプターゼの前記酵素活性を阻害することができる、前記薬学的組成物。
- 前記抗体が、約0.5nM〜約1nMのKDで前記トリプターゼと結合する、請求項105に記載の組成物。
- 前記抗体が、約0.1nM〜約0.5nMのKDで前記トリプターゼと結合する、請求項105に記載の組成物。
- 前記抗体が、約0.4nMのKDで前記トリプターゼと結合する、請求項105または107に記載の組成物。
- 前記抗体が、約0.2nMのKDで前記トリプターゼと結合する、請求項105または107に記載の組成物。
- 前記KDが、表面プラズモン共鳴アッセイによって測定される、請求項105〜109のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、約0.5nM〜約5nMのIC50で前記トリプターゼの前記活性を阻害することができる、請求項105〜110のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、約0.1nM〜約2nMのIC50で前記トリプターゼの前記活性を阻害することができる、請求項105〜110のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、約4nMのIC50で前記ヒトトリプターゼの活性を阻害することができる、請求項105〜112のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、約0.6nMのIC50で前記トリプターゼの前記活性を阻害することができる、請求項105〜113のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、pH6で前記トリプターゼ活性を阻害することができる、請求項105〜114のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、気管支平滑筋細胞増殖及び/またはコラーゲン系収縮のトリプターゼ媒介刺激を阻害することができる、請求項105〜115のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、マスト細胞ヒスタミン放出を阻害することができる、請求項105〜116のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、IgE誘発ヒスタミン放出及び/またはトリプターゼ誘発ヒスタミン放出を阻害することができる、請求項117に記載の組成物。
- 前記抗体が、活性トリプターゼELISAアッセイによって評価されるように、カニクイザルトリプターゼD1を阻害することができる、請求項105〜118のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、四量体のヒトトリプターゼベータ1を解離することができる、請求項105〜119のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、一価フォーマットにあるときに四量体のヒトトリプターゼベータ1を解離することができる、請求項120に記載の組成物。
- 前記一価フォーマットが、Fabフォーマットである、請求項121に記載の組成物。
- 前記抗体が、ヘパリンの存在下で四量体のヒトトリプターゼベータ1を解離することができる、請求項105〜122のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、以下の6つの超可変領域(HVR):
(a)DYGMV(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)FISSGSSTVYYADTMKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)RNYDDWYFDV(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)SASSSVTYMY(配列番号4)のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)RTSDLAS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)QHYHSYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項105、107、108、110〜113、または115〜123のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記抗体が、(a)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項105、107、108、110〜113、または115〜124のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、以下のVHドメインフレームワーク領域(FR):
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号11)のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号13)のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号14)のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項105、107、108、110〜113、または115〜125のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記抗体の前記VHドメインが、配列番号9のアミノ酸配列を含む、請求項105、107、108、110〜113、または115〜126のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、以下のVLドメインFR:
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)WYQQKPGKSPKPWIY(配列番号16)のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)FGQGTKVEIK(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項105、107、108、110〜113、または115〜127のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記抗体の前記VLドメインが、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項105、107、108、110〜113、または115〜128のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、(a)配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項124〜129のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、(a)配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項124〜129のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、以下の6つのHVR:
(a)GYAIT(配列番号30)のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)GISSAATTFYSSWAKS(配列番号31)のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)DPRGYGAALDRLDL(配列番号32)のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)QSIKSVYNNRLG(配列番号33)のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)ETSILTS(配列番号34)のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)AGGFDRSGDTT(配列番号35)のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項105、107、109〜112、または114〜123のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記抗体が、(a)配列番号36、47、48、49、50、51、及び52のうちのいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ配列を含むVHドメインと、(b)配列番号37、53、58、または59のうちのいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、請求項105、107、109〜112、114〜123、または132のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、以下のVHドメインFR:
(a)EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSRFSLI(配列番号38)のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)WIRQPPGKGLEWIG(配列番号42)のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)RVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAR(配列番号43)のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号41)のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項105、107、109〜112、114〜123、132、または133のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記抗体の前記VHドメインが、配列番号36のアミノ酸配列を含む、請求項105、107、109〜112、114〜123、または132〜134のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、以下のVLドメインFR:
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号64)のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号65)のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号66)のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)FGQGTKVEIK(配列番号63)のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項105、107、109〜112、114〜123、または132〜135のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記抗体の前記VLドメインが、配列番号37のアミノ酸配列を含む、請求項105、107、109〜112、114〜123、または132〜136のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、(a)配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号81のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項132〜137のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、(a)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号83のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項132〜137のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、配列番号71のHis51、Val80、Lys81、及びAsp82からなる群から選択される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、または4個全ての残基を含むヒトトリプターゼベータ1上のエピトープに結合する、請求項105、107、108、110〜113、または115〜131のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、配列番号71のHis51と、Val80、Lys81、及びAsp82からなる群から選択される少なくとも1個、少なくとも2個、または3個全ての残基と、を含むヒトトリプターゼベータ1上のエピトープに結合する、請求項140に記載の組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のGln67、Leu83、Ala84、Ala85、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu128、Glu129、及びPro130からなる群から選択される1個以上のアミノ酸残基をさらに含む、請求項140または141に記載の組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のGln67、Leu83、Ala84、Ala85、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu128、Glu129、及びPro130からなる群から選択される少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個全てのアミノ酸残基を含む、請求項142に記載の組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のHis51、Gln67、Val80、Lys81、Asp82、Leu83、Ala84、Ala85、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu128、Glu129、及びPro130を含む、請求項142または143に記載の組成物。
- 前記エピトープが、ヒトトリプターゼベータ1単量体または四量体に関連する、請求項140〜144のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エピトープが、X線結晶解析モデルによって判定される、請求項140〜145のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、前記四量体のヒトトリプターゼベータ1の小界面及び前記四量体のヒトトリプターゼベータ1の大界面の両方を解離することができる、請求項105、107、108、110〜113、115〜131、または140〜146のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、配列番号71のGln100、Leu101、及びLeu102からなる群から選択される少なくとも1個、少なくとも2個、または3個全ての残基を含むヒトトリプターゼベータ1上のエピトープに結合する、請求項105、107、109〜112、114〜123、または132〜139のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のTrp55、Gln67、Asp82、Leu83、Ala84、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu126、Leu127、Glu128、及びGlu129からなる群から選択される1個以上のアミノ酸残基をさらに含む、請求項148に記載の組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のTrp55、Gln67、Asp82、Leu83、Ala84、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu126、Leu127、Glu128、及びGlu129からなる群から選択される少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、または14個全てのアミノ酸残基を含む、請求項149に記載の組成物。
- 前記エピトープが、配列番号71のGln35、Trp55、Gln67、Asp82、Leu83、Ala84、Arg87、Gln100、Leu101、Leu102、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu126、Leu127、Glu128、Glu129、及びArg216を含む、請求項149または150に記載の組成物。
- 前記エピトープが、ヒトトリプターゼベータ1単量体または四量体に関連する、請求項148〜151のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エピトープが、ヒトトリプターゼベータ1四量体に関連し、前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のGln35及びArg216のうちの1つまたは両方をさらに含む、請求項152のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エピトープが、X線結晶解析モデルによって判定される、請求項148〜153のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、前記ヒトトリプターゼベータ1の小界面及び/または大界面を解離することができる、請求項105、107、109〜112、114〜123、132〜139、または148〜154のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物であって、前記抗体が、配列番号71のHis51、Val80、Lys81、及びAsp82からなる群から選択される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、または4個全ての残基を含むヒトトリプターゼベータ1上のエピトープに結合する、前記薬学的組成物。
- 前記抗体が、配列番号71のHis51と、Val80、Lys81、及びAsp82からなる群から選択される少なくとも1個、少なくとも2個、または3個全ての残基と、を含むヒトトリプターゼベータ1上のエピトープに結合する、請求項156に記載の組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のGln67、Leu83、Ala84、Ala85、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu128、Glu129、及びPro130からなる群から選択される1個以上のアミノ酸残基をさらに含む、請求項156または157に記載の組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のGln67、Leu83、Ala84、Ala85、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu128、Glu129、及びPro130からなる群から選択される少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個全てのアミノ酸残基を含む、請求項158に記載の組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のHis51、Gln67、Val80、Lys81、Asp82、Leu83、Ala84、Ala85、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu128、Glu129、及びPro130を含む、請求項158または159に記載の組成物。
- 前記エピトープが、ヒトトリプターゼベータ1単量体または四量体に関連する、請求項156〜160のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エピトープが、X線結晶解析モデルによって判定される、請求項156〜161のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、前記四量体のヒトトリプターゼベータ1の小界面及び前記四量体のヒトトリプターゼベータ1の大界面の両方を解離することができる、請求項156〜162のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物であって、前記抗体が、配列番号71のGln100、Leu101、及びLeu102からなる群から選択される少なくとも1個、少なくとも2個、または3個全ての残基を含むヒトトリプターゼベータ1上のエピトープに結合する、前記薬学的組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のTrp55、Gln67、Asp82、Leu83、Ala84、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu126、Leu127、Glu128、及びGlu129からなる群から選択される1個以上のアミノ酸残基をさらに含む、請求項164に記載の組成物。
- 前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のTrp55、Gln67、Asp82、Leu83、Ala84、Arg87、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu126、Leu127、Glu128、及びGlu129からなる群から選択される少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、または14個全てのアミノ酸残基を含む、請求項165に記載の組成物。
- 前記エピトープが、配列番号71のGln35、Trp55、Gln67、Asp82、Leu83、Ala84、Arg87、Gln100、Leu101、Leu102、Pro103、Val104、Ser105、Arg106、Glu126、Leu127、Glu128、Glu129、及びArg216を含む、請求項165または166に記載の組成物。
- 前記エピトープが、ヒトトリプターゼベータ1単量体または四量体に関連する、請求項164〜167のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エピトープが、ヒトトリプターゼベータ1四量体に関連し、前記ヒトトリプターゼベータ1上のエピトープが、配列番号71のGln35及びArg216のうちの1つまたは両方をさらに含む、請求項168のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エピトープが、X線結晶解析モデルによって判定される、請求項164〜169のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、前記ヒトトリプターゼベータ1の小界面及び/または大界面を解離することができる、請求項164〜170のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、ヒトトリプターゼアルファ、トリプターゼベータ2、トリプターゼベータ3、及び/またはカニクイザルトリプターゼD1とさらに結合することができる、請求項105〜171のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、モノクローナルである、請求項105〜172のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、ヒト化されている、請求項105〜172のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ヒトにおける使用のためのものである、請求項104〜174のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、凍結乾燥されている、請求項104〜175のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、液体である、請求項104〜175のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、抗酸化剤である、請求項104〜177のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、N−アセチルトリプトファン、トリプトファン、メチオニン、システイン、グルタチオン、チオソルビトール、アスコルビン酸、モノチオグリセロール、シクロデキストリン、トロロックス(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸)、ピリドキシン、マンニトール、及び金属キレート剤からなる群から選択される1つ以上の抗酸化剤を含む、請求項178に記載の組成物。
- 前記組成物が、N−アセチルトリプトファン及び/またはメチオニンを含む、請求項179に記載の組成物。
- 前記組成物が、N−アセチルトリプトファン及びメチオニンを含む、請求項180に記載の組成物。
- 薬学的組成物であって、
(i)ヒトトリプターゼベータ1に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、以下の6つの超可変領域(HVR):
(a)DYGMV(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)FISSGSSTVYYADTMKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)RNYDDWYFDV(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)SASSSVTYMY(配列番号4)のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)RTSDLAS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)QHYHSYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、HVR−H3(配列番号8)の6位における前記トリプトファンの酸化が、30%以下である、前記単離された抗体、またはその抗原結合断片、を含む、前記薬学的組成物。 - HVR−H3(配列番号8)の6位における前記トリプトファンの酸化が、AAPHストレス試験に従って判定される、請求項182に記載の組成物。
- HVR−H3(配列番号8)の6位における前記トリプトファンの酸化が、前記組成物の初期生成から1年以内に判定される、請求項182に記載の組成物。
- HVR−H3(配列番号8)の6位における前記トリプトファンの酸化が、28%以下、25%以下、20%以下、15%以下、10%以下、または6%以下である、請求項182〜184のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、約0.1mM〜約5mMの濃度でN−アセチルトリプトファンを含む、請求項180〜185のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記N−アセチルトリプトファンの濃度が、約0.1mM〜約1mMである、請求項186に記載の組成物。
- 前記N−アセチルトリプトファンの濃度が、約0.3mMである、請求項187に記載の組成物。
- 前記組成物が、約1mM〜約20mMの濃度でメチオニンを含む、請求項180〜188のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記メチオニンの濃度が、約1mM〜約10mMである、請求項189に記載の組成物。
- 前記メチオニンの濃度が、約5mMである、請求項190に記載の組成物。
- 薬学的組成物であって、
(i)ヒトトリプターゼと結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、以下の6つの超可変領域(HVR):
(a)DYGMV(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)FISSGSSTVYYADTMKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)RNYDDWYFDV(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)SASSSVTYMY(配列番号4)のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)RTSDLAS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)QHYHSYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、前記単離された抗体、またはその抗原結合断片と、
(ii)約0.1mm〜約1mMの濃度のN−アセチルトリプトファンと、
(iii)約1mM〜約10mMの濃度のメチオニンと、を含む、前記薬学的組成物。 - 前記抗体の濃度が、約1mg/ml〜約250mg/mlである、請求項104〜192のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体の濃度が、約150mg/mlである、請求項193に記載の組成物。
- 安定剤、緩衝剤、界面活性剤、及び張性剤(tonicity agent)からなる群から選択される1つ以上のさらなる賦形剤をさらに含む、請求項104〜194のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、緩衝剤をさらに含む、請求項195に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、アルギニンコハク酸及び/またはヒスチジンコハク酸を含む、請求項196に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、アルギニンコハク酸及びヒスチジンコハク酸を含む、請求項197に記載の組成物。
- 前記アルギニンコハク酸の濃度が、約50mM〜約500mMである、請求項197または198に記載の組成物。
- 前記アルギニンコハク酸の濃度が、約100mM〜約300mMである、請求項199に記載の組成物。
- 前記アルギニンコハク酸の濃度が、約200mMである、請求項200に記載の組成物。
- 前記ヒスチジンコハク酸の濃度が、約1mM〜約50mMである、請求項197〜201のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ヒスチジンコハク酸の濃度が、約15mM〜約25mMである、請求項202に記載の組成物。
- 前記ヒスチジンコハク酸の濃度が、約20mMである、請求項203に記載の組成物。
- 前記組成物が、界面活性剤をさらに含む、請求項195〜204のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポロキサマー188またはポリソルベート20である、請求項205に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポロキサマー188である、請求項206に記載の組成物。
- 前記ポロキサマー188の濃度が、約0.005%〜約0.1%である、請求項207に記載の組成物。
- 前記ポロキサマー188の濃度が、約0.005%〜約0.05%である、請求項208に記載の組成物。
- 前記ポロキサマー188の濃度が、約0.02%である、請求項209に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが、約4.5〜約7.0である、請求項104〜210のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが、約4.5〜約6.5である、請求項211に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが、約5.8である、請求項212に記載の組成物。
- 前記組成物が、遮光容器内にある、請求項104〜213のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、プレフィルドシリンジ内にある、請求項104〜214のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、IL−13軸結合アンタゴニスト、IL−5軸結合アンタゴニスト、IL−33軸結合アンタゴニスト、M1プライムアンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、TRPA1アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニスト、気管支拡張剤もしくは喘息症状コントローラー薬剤、免疫調節剤、コルチコステロイド、Th2経路阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはホスホジエステラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項104〜215のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記IL−13軸結合アンタゴニストが、抗IL−13抗体である、請求項216に記載の組成物。
- 前記抗IL−13抗体が、レブリキズマブである、請求項217に記載の組成物。
- 前記IL−5軸結合アンタゴニストが、IL−5結合アンタゴニストまたはIL−5受容体結合アンタゴニストである、請求項216に記載の組成物。
- 前記IL−33軸結合アンタゴニストが、IL−33結合アンタゴニストまたはST2結合アンタゴニストである、請求項216に記載の組成物。
- 前記IL−33結合アンタゴニストが、抗IL−33抗体である、請求項217に記載の組成物。
- 前記M1プライムアンタゴニストが、キリズマブである、請求項216に記載の組成物。
- 前記組成物が、ヒトへの投与のために製剤化される、請求項104〜222のいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1〜86のいずれか1項に記載の抗体。
- 障害の治療に使用するための請求項1〜86のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記障害が、肺障害、自己免疫不全、炎症性障害、線維性障害、顆粒球性(好中球性または好酸球性)障害、単球性障害、リンパ球性障害、正常もしくは異常組織常在性細胞または間質細胞の増加された数もしくは分布に関連する障害、または肥満細胞症からなる群から選択される、請求項225に記載の使用のための抗体。
- 前記障害が、肺障害である、請求項226に記載の使用のための抗体。
- 前記肺障害が、喘息、気道過反応性、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、請求項227に記載の使用のための抗体。
- 前記肺障害が、喘息である、請求項228に記載の使用のための抗体。
- 前記喘息が、Th2高喘息またはTh2低喘息である、請求項229に記載の使用のための抗体。
- 前記自己免疫不全が、リウマチ性関節炎、乾癬、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患(IBD)、及びクローン病からなる群から選択される、請求項226に記載の使用のための抗体。
- 前記炎症性障害が、慢性特発性蕁麻疹(CSU)、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎である、請求項226に記載の使用のための抗体。
- 前記線維性障害が、特発性肺線維症(IPF)である、請求項226に記載の使用のための抗体。
- さらなる治療剤と組み合わせて使用するための、請求項225〜233のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 前記さらなる治療剤が、IL−13軸結合アンタゴニスト、IL−5軸結合アンタゴニスト、IL−33軸結合アンタゴニスト、M1プライムアンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、TRPA1アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニスト、気管支拡張剤もしくは喘息症状コントローラー薬剤、免疫調節剤、コルチコステロイド、Th2経路阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項234に記載の使用のための抗体。
- 前記IL−13軸結合アンタゴニストが、抗IL−13抗体である、請求項235に記載の使用のための抗体。
- 前記抗IL−13抗体が、レブリキズマブである、請求項236に記載の使用のための抗体。
- 前記IL−5軸結合アンタゴニストが、IL−5結合アンタゴニストまたはIL−5受容体結合アンタゴニストである、請求項234に記載の使用ための抗体。
- 前記IL−33軸結合アンタゴニストが、IL−33結合アンタゴニストまたはST2結合アンタゴニストである、請求項235に記載の使用のための抗体。
- 前記IL−33結合アンタゴニストが、抗IL−33抗体である、請求項239に記載の使用のための抗体。
- 前記M1プライムアンタゴニストが、キリズマブである、請求項235に記載の使用のための抗体。
- 皮下、静脈内、筋肉内、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、埋め込み、吸入、くも膜内、膀胱内、または鼻腔内で投与するための、請求項225〜241のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 皮下投与するための、請求項242に記載の使用のための抗体。
- ヒト対象において使用するための、請求項225〜243のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 医薬品として使用するための請求項104〜223のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 障害の治療に使用するための請求項104〜223のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記障害が、肺障害、自己免疫不全、炎症性障害、線維性障害、顆粒球性(好中球性または好酸球性)障害、単球性障害、リンパ球性障害、正常もしくは異常組織常在性細胞または間質細胞の増加された数もしくは分布に関連する障害、または肥満細胞症からなる群から選択される、請求項246に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記障害が、肺障害である、請求項247に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記肺障害が、喘息、気道過反応性、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、請求項248に記載の使用のための抗薬学的組成物。
- 前記肺障害が、喘息である、請求項249に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記喘息が、Th2高喘息またはTh2低喘息である、請求項250に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記自己免疫不全が、リウマチ性関節炎、乾癬、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患(IBD)、及びクローン病からなる群から選択される、請求項247に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記炎症性障害が、慢性特発性蕁麻疹(CSU)、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎である、請求項247に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記線維性障害が、特発性肺線維症(IPF)である、請求項247に記載の使用のための薬学的組成物。
- さらなる治療剤と組み合わせて使用するための、請求項246〜254のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記さらなる治療剤が、IL−13軸結合アンタゴニスト、IL−5軸結合アンタゴニスト、IL−33軸結合アンタゴニスト、M1プライムアンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、TRPA1アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニスト、気管支拡張剤もしくは喘息症状コントローラー薬剤、免疫調節剤、コルチコステロイド、Th2経路阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項255に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記IL−13軸結合アンタゴニストが、抗IL−13抗体である、請求項256に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記抗IL−13抗体が、レブリキズマブである、請求項257に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記IL−5軸結合アンタゴニストが、IL−5結合アンタゴニストまたはIL−5受容体結合アンタゴニストである、請求項256に記載の使用ための薬学的組成物。
- 前記IL−33軸結合アンタゴニストが、IL−33結合アンタゴニストまたはST2結合アンタゴニストである、請求項256に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記IL−33結合アンタゴニストが、抗IL−33抗体である、請求項260に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記M1プライムアンタゴニストが、キリズマブである、請求項256に記載の使用のための薬学的組成物。
- 皮下、静脈内、筋肉内、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、埋め込み、吸入、くも膜内、膀胱内、または鼻腔内で投与するための、請求項246〜262のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 皮下投与するための、請求項263に記載の使用のための薬学的組成物。
- ヒト対象において使用するための、請求項246〜264のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜86のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- 前記障害が、肺障害、自己免疫不全、炎症性障害、線維性障害、顆粒球性(好中球性または好酸球性)障害、単球性障害、リンパ球性障害、正常もしくは異常組織常在性細胞または間質細胞の増加された数もしくは分布に関連する障害、または肥満細胞症からなる群から選択される、請求項266に記載の使用。
- 前記障害が、肺障害である、請求項267に記載の使用。
- 前記肺障害が、喘息、気道過反応性、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、請求項268に記載の使用。
- 前記肺障害が、喘息である、請求項269に記載の使用。
- 前記喘息が、Th2高喘息またはTh2低喘息である、請求項270に記載の使用。
- 前記自己免疫不全が、リウマチ性関節炎、乾癬、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患(IBD)、及びクローン病からなる群から選択される、請求項267に記載の使用。
- 前記炎症性障害が、慢性特発性蕁麻疹(CSU)、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎である、請求項267に記載の使用。
- 前記線維性障害が、特発性肺線維症(IPF)である、請求項267に記載の使用。
- 前記医薬品が、IL−13軸結合アンタゴニスト、IL−5軸結合アンタゴニスト、IL−33軸結合アンタゴニスト、M1プライムアンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、TRPA1アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニスト、気管支拡張剤もしくは喘息症状コントローラー薬剤、免疫調節剤、コルチコステロイド、Th2経路阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製剤化される、請求項265〜274のいずれか1項に記載の使用。
- 前記IL−13軸結合アンタゴニストが、抗IL−13抗体である、請求項275に記載の使用。
- 前記抗IL−13抗体が、レブリキズマブである、請求項276に記載の使用。
- 前記IL−5軸結合アンタゴニストが、IL−5結合アンタゴニストまたはIL−5受容体結合アンタゴニストである、請求項275に記載の使用。
- 前記IL−33軸結合アンタゴニストが、IL−33結合アンタゴニストまたはST2結合アンタゴニストである、請求項275に記載の使用。
- 前記IL−33結合アンタゴニストが、抗IL−33抗体である、請求項279に記載の使用。
- 前記M1プライムアンタゴニストが、キリズマブである、請求項275に記載の使用。
- 障害を治療するための医薬品の製造における、請求項104〜223のいずれか1項に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記障害が、肺障害、自己免疫不全、炎症性障害、線維性障害、顆粒球性(好中球性または好酸球性)障害、単球性障害、リンパ球性障害、正常もしくは異常組織常在性細胞または間質細胞の増加された数もしくは分布に関連する障害、または肥満細胞症からなる群から選択される、請求項282に記載の使用。
- 前記障害が、肺障害である、請求項283に記載の使用。
- 前記肺障害が、喘息、気道過反応性、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、請求項284に記載の使用。
- 前記肺障害が、喘息である、請求項285に記載の使用。
- 前記喘息が、Th2高喘息またはTh2低喘息である、請求項286に記載の使用。
- 前記自己免疫不全が、リウマチ性関節炎、乾癬、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患(IBD)、及びクローン病からなる群から選択される、請求項283に記載の使用。
- 前記炎症性障害が、慢性特発性蕁麻疹(CSU)、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎である、請求項283に記載の使用。
- 前記線維性障害が、特発性肺線維症(IPF)である、請求項283に記載の使用。
- 前記医薬品が、IL−13軸結合アンタゴニスト、IL−5軸結合アンタゴニスト、IL−33軸結合アンタゴニスト、M1プライムアンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、TRPA1アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニスト、気管支拡張剤もしくは喘息症状コントローラー薬剤、免疫調節剤、コルチコステロイド、Th2経路阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製剤化される、請求項282〜290のいずれか1項に記載の使用。
- 前記IL−13軸結合アンタゴニストが、抗IL−13抗体である、請求項291に記載の使用。
- 前記抗IL−13抗体が、レブリキズマブである、請求項292に記載の使用。
- 前記IL−5軸結合アンタゴニストが、IL−5結合アンタゴニストまたはIL−5受容体結合アンタゴニストである、請求項291に記載の使用。
- 前記IL−33軸結合アンタゴニストが、IL−33結合アンタゴニストまたはST2結合アンタゴニストである、請求項291に記載の使用。
- 前記IL−33結合アンタゴニストが、抗IL−33抗体である、請求項295に記載の使用。
- 前記M1プライムアンタゴニストが、キリズマブである、請求項291に記載の使用。
- 障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、前記対象に、治療有効量の請求項1〜86のいずれか1項に記載の抗体を投与することを含む、前記方法。
- 前記障害が、肺障害、自己免疫不全、炎症性障害、線維性障害、顆粒球性(好中球性または好酸球性)障害、単球性障害、リンパ球性障害、正常もしくは異常組織常在性細胞または間質細胞の増加された数もしくは分布に関連する障害、または肥満細胞症からなる群から選択される、請求項298に記載の方法。
- 前記障害が、肺障害である、請求項299に記載の方法。
- 前記肺障害が、喘息、気道過反応性、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、請求項300に記載の方法。
- 前記肺障害が、喘息である、請求項301に記載の方法。
- 前記喘息が、Th2高喘息またはTh2低喘息である、請求項302に記載の方法。
- 前記自己免疫不全が、リウマチ性関節炎、乾癬、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患(IBD)、及びクローン病からなる群から選択される、請求項299に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、慢性特発性蕁麻疹(CSU)、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎である、請求項299に記載の方法。
- 前記線維性障害が、特発性肺線維症(IPF)である、請求項299に記載の方法。
- 前記方法が、さらなる治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項298〜306のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤が、IL−13軸結合アンタゴニスト、IL−5軸結合アンタゴニスト、IL−33軸結合アンタゴニスト、M1プライムアンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、TRPA1アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニスト、気管支拡張剤もしくは喘息症状コントローラー薬剤、免疫調節剤、コルチコステロイド、Th2経路阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項307に記載の方法。
- 前記IL−13軸結合アンタゴニストが、抗IL−13抗体である、請求項308に記載の方法。
- 前記抗IL−13抗体が、レブリキズマブである、請求項309に記載の方法。
- 前記IL−5軸結合アンタゴニストが、IL−5結合アンタゴニストまたはIL−5受容体結合アンタゴニストである、請求項308に記載の方法。
- 前記IL−33軸結合アンタゴニストが、IL−33結合アンタゴニストまたはST2結合アンタゴニストである、請求項308に記載の方法。
- 前記IL−33結合アンタゴニストが、抗IL−33抗体である、請求項312に記載の方法。
- 前記M1プライムアンタゴニストが、キリズマブである、請求項308に記載の方法。
- 前記抗体が、皮下、静脈内、筋肉内、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、埋め込み、吸入、くも膜内、膀胱内、または鼻腔内で投与される、請求項298〜314のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項294〜315のいずれか1項に記載の方法。
- 障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、前記対象に、治療有効量の請求項104〜223のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記障害が、肺障害、自己免疫不全、炎症性障害、線維性障害、顆粒球性(好中球性または好酸球性)障害、単球性障害、リンパ球性障害、正常もしくは異常組織常在性細胞または間質細胞の増加された数もしくは分布に関連する障害、または肥満細胞症からなる群から選択される、請求項317に記載の方法。
- 前記障害が、肺障害である、請求項318に記載の方法。
- 前記肺障害が、喘息、気道過反応性、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、請求項319に記載の方法。
- 前記肺障害が、喘息である、請求項320に記載の方法。
- 前記喘息が、Th2高喘息またはTh2低喘息である、請求項321に記載の方法。
- 前記自己免疫不全が、リウマチ性関節炎、乾癬、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患(IBD)、及びクローン病からなる群から選択される、請求項318に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、慢性特発性蕁麻疹(CSU)、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎である、請求項318に記載の方法。
- 前記線維性障害が、特発性肺線維症(IPF)である、請求項318に記載の方法。
- 前記方法が、さらなる治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項317〜325のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤が、IL−13軸結合アンタゴニスト、IL−5軸結合アンタゴニスト、IL−33軸結合アンタゴニスト、M1プライムアンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、TRPA1アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニスト、気管支拡張剤もしくは喘息症状コントローラー薬剤、免疫調節剤、コルチコステロイド、Th2経路阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項326に記載の方法。
- 前記IL−13軸結合アンタゴニストが、抗IL−13抗体である、請求項327に記載の方法。
- 前記抗IL−13抗体が、レブリキズマブである、請求項328に記載の方法。
- 前記IL−5軸結合アンタゴニストが、IL−5結合アンタゴニストまたはIL−5受容体結合アンタゴニストである、請求項327に記載の方法。
- 前記IL−33軸結合アンタゴニストが、IL−33結合アンタゴニストまたはST2結合アンタゴニストである、請求項327に記載の方法。
- 前記IL−33結合アンタゴニストが、抗IL−33抗体である、請求項331に記載の方法。
- 前記M1プライムアンタゴニストが、キリズマブである、請求項327に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下、静脈内、筋肉内、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、埋め込み、吸入、くも膜内、膀胱内、または鼻腔内で投与される、請求項317〜333のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与される、請求項334に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項317〜335のいずれか1項に記載の方法。
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