JP2021073170A - ランチオニンシンテターゼc様2系治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、各々の全体が参照により本明細書に援用される2014年10月24日に出願された米国仮特許出願62/068,322及び2015年1月8日に出願された米国仮特許出願62/101,164に対する優先権を主張する。
本発明は、BioTherapeutics Inc.に授与されたSBIR助成金1R43DK097940−01A1及びSTTR助成金1R41DK099027−01A1の下で、米国国立衛生研究所からの米国政府の支援を一部受けてなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
式中、
Zが、
Yが、
Qが、ピペラジン−1,4−ジイル;2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,5−ジイル;2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,5−ジイル;1,4−ジアゼパン−1,4−ジイル;ベンゼン−1,4−ジアミン−N1,N4−ジイル;エタン−1,2−ジアミン−N1,N2−ジイル;N1,N2−ジアルキルエタン−1,2−ジアミン−N1,N2−ジイル;プロパン−1,3−ジアミン−N1,N3−ジイル;N1,N3−ジアルキルプロパン−1,3−ジアミン−N1,N3−ジイル;1,4−ジアミノアントラセン−9,10−ジオン−1,4−ジイル;C6アレーン−1,4−ジアミン−N1,N4−ジイル(該アレーンが、2、3、5、または6位で1〜4個の置換基で置換され、該置換基が独立して、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、OH、O(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル、CF3、F、Cl、及びBrからなる群から選択される);または置換ピペラジン−1,4−ジイル(該ピペラジンが、2、3、5、または6位で1〜8個の置換基で置換され、該置換基が独立して、(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、C(O)OH、及びC(O)O(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される)であり、
Y’が、
Z’が、
式中、
Z’がR5である場合のみ、Y’が単結合であり、
A1及びA1’が各々独立して、N、N(C1〜C6)アルキル、O、S、またはCR6であり、
A2及びA2’が各々独立して、NまたはCR7であり、
A3及びA3’が各々独立して、NR8、O、またはSであり、
A4及びA4’が各々独立して、NまたはCR9であり、
A5及びA5’が各々独立して、NまたはCR10であり、
A6及びA6’が各々独立して、NまたはCR11であり、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11が各々独立して、水素;アルキル;ハロ;トリフルオロメチル;ジアルキルアミノ(各アルキルが独立して選択される);−NH2;アルキルアミノ;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;ヘテロシクロアルキル;置換ヘテロシクロアルキル(該置換ヘテロシクロアルキルが、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル、−CFCF3、F、Cl、及びBrからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される);及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
該置換ヘテロアリールアルキルが、−NH2;−NH(C1〜C6)アルキル;−N((C1〜C6)アルキル)2(各アルキルが独立して選択される);アルキル;ハロ;アリール;置換アリール(該置換アリールが、−SO2R12、−OR13、−ハロ、−CN、−CF3、アミノアルキル−、−S(O)R14、及びアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される);ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;置換アリール(該置換アリールが、アルキル、−CF3、F、Cl、及びBrからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される);アルキルアミノ−;ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−;アルキルアミノアルキルアミノ−;−NHC(O)OR15;−NHC(O)NR16R17;−C(O)NR16R17;及び置換ヘテロアリール(該置換ヘテロアリールが、アルキル、ハロ、CN、NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2(各アルキルが独立して選択される)、−CF3、及び置換アリール(該置換アリールが、−S(O)2R15及び−CNからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換される)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
R12、R13、R14、R15、R16、及びR17が各々独立して、C1〜C6アルキル、独立して選択されたC1〜C6アルキルを含むジアルキルアミノ、−NH2、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロシクロアルキル(該置換ヘテロシクロアルキルが、−C(O)O(C1〜C6アルキル)及びC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される)からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
式中、
Aが、
Bが、
Cが、
式中、
A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、及びA14が各々独立して、CH、CR18、及びNから選択され、
A15、A16、A17、A18、A19、及びA20が各々独立して、CH、CR19、N、NR20、O、及びSから選択されるが、但し、A15、A16、及びA17のうちの1つのみが、N、NR20、O、またはSであってもよく、A18、A19、及びA20のうちの1つのみが、N、NR20、O、またはSであってもよいことを条件とし、
R18及びR19が各々独立して、C1〜C6アルキル;C1〜C6ジアルキルアミノ(各C1〜C6アルキルが独立して選択される);−NH2;アルキルアミノ;ヘテロシクロアルキル;及び置換ヘテロシクロアルキル(該置換ヘテロシクロアルキルが、−C(O)O(C1〜C6アルキル)及びC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される)から選択され、1つより多くのCR18を有する化合物において、各R18が独立して選択され、1つより多くのCR19を有する化合物において、各R19が独立して選択され、
R20がC1〜C6アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルも提供する。
別途明記されない限り、以下の定義は本出願を通して使用される。
インスリン抵抗性:インスリンに応答することも血液からグルコースを取り込むこともできない組織の能力。
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、完全に飽和した直鎖状、分枝鎖状、または環状の炭化水素ラジカルもしくはそれらの組み合わせを意味し、及び多価ラジカルを含み得、指定された炭素原子の数を有する(例えば、C1〜C10は、包括的に、1〜10個の炭素原子を意味する)。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)エチル、シクロプロピルメチル、ならびにそれらの同族体及び異性体、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。別段の記載がない限り、「アルキル」という用語には、「ヘテロアルキル」及び「シクロアルキル」として以下でより詳細に定義されるアルキルの誘導体も含まれる。
「アルキルレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、−CH2CH2CH2CH2−で例示されるアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基由来の二価ラジカルを意味する。
本発明の方法の過程において、本発明の治療的に有効な量の化合物は、多くの方法で、哺乳類及びヒトを含む動物に投与することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、経口投与または非経口投与され、他の形態の投与、例えば、医療用化合物によるものもまたはエアゾールが考慮される。
特定の他の実施形態では、本発明は、IBD及び胃腸管炎症の治療及び予防におけるLANCL2結合性化合物及び構造的に関連する化合物、例えば、化合物、そのエステル、その薬学的に好適な塩、その代謝産物、その構造的に関連する化合物、またはその組み合わせからなる群から選択される化合物の使用のために提供する。
実施例1:LANCL2リガンド結合の分子モデリング
前書き
アブシジン酸(ABA)及びNSC61610などの確立されたLANCL2アゴニストは、IBDから糖尿病及びインフルエンザまでの広範な疾患モデルにおいて抗炎症活性を発揮する。新たな治療標的としてのLANCL2の価値は、慢性代謝、免疫介在性、及び感染性疾患の治療ための新しいクラスの経口活性薬物の発見及び開発の努力に値する。
本実施例で論じたように、追加のLANCL2アゴニストは、計算モデリング及び実験的検証を反復的に組み合わせた合理的薬物設計によって開発された。本実施例は、溶解度を増大させ、LANCL2への結合を増加させ、コストを低減し、及びLANCL2タンパク質そのものを理解するための合理的薬物設計及び医薬化学的努力を増加させるアプローチを示す。
LANCL2の構造LANCL2の結晶構造は存在しない。したがって、LANCL2の構造及び機能を理解するために、LANCL1の結晶構造を鋳型として用いて、ヒトLANCL2の相同性モデリングを行った。モデルの品質を評価し、改善をエネルギー最小化手順によって行った。相同性モデリングは、構造が実験的に解決されたタンパク質ファミリーの他のメンバーからの相同タンパク質を同定することによって、タンパク質の3D構造を予測する[52]。タンパク質が35%を超える配列同一性を有する場合、それらは相同である可能性が高い。LANCL1は、LANCL2と54%の配列同一性を共有する[15]。
NSC61610ドッキング要約。最低エネルギー位置のエネルギーを有するNSC61610の上位5つのクラスターのヒストグラムを図2に示す。NSC61610は、「中央裂け目」の親和性が非常に高い。上位2つのクラスターは、合計実行の7%を表し、それぞれがこの部位に向いている。2オングストロームの公差のために、他のクラスターがこの部位に向いている可能性がある。次の2つのクラスターは、青色のランダムコイルの近くの「アロステリック部位」に向かう。
ABA及びNSC61610の両方は、LANCL2依存性の免疫調節、抗炎症ならびに抗糖尿病効果を発揮するが、計算上の予測はそれらがLANCL2の異なる部位で結合することを示唆する。予想通り、合理的に設計されたリガンドは、主にABA及びNSC61610の一次結合部位に向けられる。BT−ABA化合物は、サイズがより小さく、−COOH官能基を有し、それらが親水性の表面ポケットに向かう直感的な意味を持つ。
BT化合物ははるかに疎水性であり、それゆえ、アルファヘリックスに囲まれたより疎水性の中央の裂け目に導く直感的な意味を持つ。
実施例2:BT−11及び塩
スキーム2−1に示されるように、DMF(100mL)中6−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボン酸(12g)の溶液を0℃に冷却し、その後、EDC・HCl(1.5当量)、HOBt(1.5当量)、及びDIPEA(1.2当量、推定密度の体積での取り込み)を連続して添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。ピペラジン(0.5当量)を添加し、反応混合物を室温になるまで徐々に加温させ、16時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより監視、溶出剤:DCM中10%MeOH)、反応混合物を氷冷水(約300mL)に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、淡茶色の固体としてBT−11(10g、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ13.0(s,1H),12.8(s,1H),8.38(dd,2H),8.13(dt,2H),7.73(dd,2H),7.67(d,2H),7.57(dd,2H),7.25(m,4H),3.90(bs,2H),3.80(bdd,2H),3.65(bdd,2H),3.56(bs,2H)。LCMS−ES 529.44[M+H]+、265.46[(M+2H)/2]++。
実施例3:BT−12
実施例4:BT−14及び塩
実施例5:BT−15
実施例6:BT−13塩
実施例7:BT−4及び塩
実施例8:BT−6及び塩
実施例9:BT−16及び塩
過剰ジオキサンHClを蒸発させて、30mgの茶色の固体(30mg)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ11.00(s,2H),8.6(bm,2H),8.35(bm,4H),8.05(s,4H),7.85(bm,4H),7.40(bm,4H)。LCMS−ES 551.84[M+H]+。
実施例10:BT−3及び塩
LCMS−ES 529.32[M+H]+。
過剰メタノール性HClを真空で蒸発させた後、茶色の固体(15mg)が生じた。
実施例11:BT−5及び塩
実施例12:BT−17及び塩
実施例13:BT−ABA−25
実施例14:BT−ABA−5a
LCMS−ES 233.21[M+H]+ LCMS−ES 231.27[M−H]- 463.15[2M−H]-。
実施例15:BT−ABA−6
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ7.95(s 1H),7.80(d 1H),7.71(d 1H),7.47(t 1H),6.65(d 1H),6.49(d,1H),4.65(bs 1H),4.32(q、2H),3.68(s,4H),1.99−1.68(m,4H),1.55−1.50(m,4H),1.33(t 3H)。LCMS−ES 315.38[M−17]+。
実施例16:BT−ABA−13
実施例17:BT−ABA−16
実施例18:BT−ABA−14
受容体結合実施例
実施例19:LANCL2結合実施例
LANCL2−化合物の相互作用の分子モデル化によるハイスループットスクリーニング。Auto−Doc Vina[14]は、LANCL2−植物化合物の結合を確認するためのハイスループットの並列計算が可能な最先端のソフトウェア一式である。このソフトウェア一式は、まず(i)結合した複合体に関連する自由エネルギーの力を、その後(ii)標的とリガンドとの間の複合体形成に利用可能な立体配座空間を計算する。これらの方法は確率論的な性質であり、したがって全パラメータ空間を徹底的に検索し、予測に信頼を提供するために反復した独立のスクリーンを必要とする。現在LANCL2のモデルは、LANCL1の相同性モデル化を通じて利用可能である[15]。AutoDock及びAutoGridに関するグラフィカルフロントエンドであるAutoDockToolsを使用して、グリッドボックス中心及びx、y、z次元を含む検索空間を定義した[16]。AutoDock Vinaは、各化合物について5つの結合配座を生成した。グリッドがタンパク質の表面全体を覆う状態で、ドッキングをタンパク質標的全体に適用する。全表面に関する全化合物に関して、各予測される結合モードの結合エネルギーからなるドッキングログファイルを生成した。
BT−11及びBT−15の両方とも、LANCL2に強く結合する。LANCL2タンパク質へのBT−11及びBT−15の結合を確認するため、BIACORE(商標)T−200機器内でSPR分析を実施した。分子相互作用を検出するために利用される光学技術であるSPRを使用して、LANCL2とそのリガンド(すなわち、BT−11とBT−15)との間の結合親和性を測定した。精製された組み換えLANCL2タンパク質をBIACORE(商標)センサーチップ上に固定し、機器のマイクロ流体システムを使用して小分子をタンパク質表面上に注入した。タンパク質への小結合に対応するチップ表面上の総質量の変化を測定した。一連の小分子濃度を注入することによって、LANCL2に結合するBT−11及びLANCL2に結合するBT−15の定常状態結合親和性を算出し得た。結合センサーグラムは、非常に高速のオン速度及び非常に高速のオフ速度を伴う典型的な小分子タンパク質相互作用を示した(図8、パネルA及びC)。これらの高速の相互作用は、機器の技術的能力を超えている。したがって、信頼性のある会合速度定数(ka)及び解離速度定数(kd)は決定されなかった。平衡解離定数(KD)は、例えば、リガンドが特定のタンパク質にどの程度しっかりと結合するか等、リガンドとタンパク質との間の親和性を説明するために一般的に使用される。リガンド−タンパク質の親和性は、水素結合、静電相互作用、疎水性力、及びファンデルワールス力等の2つの分子間の非共有的な分子間相互作用の影響を受ける。化合物濃度に対する平衡結合レベルをプロットすることによって、各相互作用に関する定常状態親和性(KD)を測定し得た(図8、パネルB及びD)。両小分子は、LANCL2に関して類似の結合親和性を示した(BT−11:7.7uM、BT−15 11.4uM)。
実施例20:IBDの急性モデルにおけるBT−11の使用
導入
炎症性腸疾患(IBD)は、胃腸管の慢性再発性疾患であり、米国内で140万人を超える人々を悩ませている。IBDは、潰瘍性大腸炎及びクローン病の2つの異なる所見を含む。現在のIBDの療法は、やや成功しており、疾患の長期管理に関して顕著な有害な副作用を有する[17]。クローン病はこの疾患の慢性期を表すのに対し、急性潰瘍性大腸炎(UC)は、結腸組織に影響を及ぼす早期の病理として現れる。UCは、結腸を通じて連続的ではあるが可変的範囲に近位に延在する直腸の粘膜炎症を特徴とする胃腸管の慢性の特発性炎症性障害である。この障害は、変動する重症度のぶり返し及び寛解の経過を特徴とする。患者の大多数は、軽度から中等度の重症度の左側または遠位の疾患を示す。大部分は、維持医学療法により長期の寛解に留まる。しかしながら、自然史研究は、10〜40%が疾患の経過中のある時点で結腸切除を受けることを示唆している。
マウスC57BL/6をJackson Laboratoryから購入し、換気ラック内に特定の病原体のない条件下で収容した。LANCL2−/−マウスを、University of California DavisにてKOMPリポジトリから購入した。全てのマウスは、動物施設内に維持した。全ての実験プロトコルは、機関の動物実験委員会によって承認され、国立衛生研究所実験動物福祉部門及び公衆衛生局規範のガイドラインに合致するか、またはそれを上回っていた。
結果
疾患活性及び肉眼的病変の観察に従って、病理組織学的分析により、BT−11による処置は、白血球浸潤(図11、パネルG)、上皮侵食(図11、パネルH)、及び粘膜肥厚(図11、パネルI)の評定に基づいて、腸粘膜における炎症を有意に5倍減少させたことが確認された。代表的な結腸の顕微鏡写真は、マウスにおけるDSS誘発性大腸炎中のBT−11による処置が、上皮細胞の統合性の改善、腸構造の破壊の低減、及びいくつかの免疫サブセットの浸潤によって、腸粘膜の状態をいかに著しく改善するかを示す(図11、パネルA〜F)。BT−11を用いて用量応答研究を実施し、大腸炎を有するマウスにおいて、BT−11の用量が10〜80mg/Kgに増加するのに伴い結腸炎症の3つの特質(白血球浸潤、粘膜肥厚、及び上皮侵食)がいかに減少されたかを興味深く観察した(図12、パネルA〜C)。
LANCL2は、炎症性及び免疫媒介性疾患のための新規の治療標的として浮上している[18]。我々のインビボの結果は、LANCL2リガンドBT−11を用いた経口処置が、炎症を抑制することによってIBDのマウスモデルにおいて腸の免疫病理を和らげることを初めて実証している。LANCL2は近年、ABA結合及びシグナル伝達に関連するその機能[19]、ならびにPPARγ活性化の代替的な膜系機構の近年の発見[8]のため、潜在的な治療標的として注目を集めている。さらに我々は、LANCL2が、脳及び精巣に加えて胸腺、脾臓、結腸、及びパイエル板等の他の組織においても発現されることを示した一連のマウス組織におけるLANCL2発現を決定し、これは、LANCL2と免疫応答との間の可能な関係性を示し、治療標的としてのLANCL2のより広範な可能性を示唆している。
導入
上述の通り、炎症性腸疾患(IBD)は、潰瘍性大腸炎及びクローン病のその2つの所見を有し、胃腸管の広範囲にわたる炎症及び免疫細胞浸潤を特徴とする免疫媒介性疾患である。IBDの病因は多因性であり、遺伝子的素因、環境因子、及び腸内微生物叢間の相互作用を伴う。
マウス。C57BL/6及びIL−10ノックアウトマウスをJackson Laboratoryから購入し、換気ラック内に特定の病原体のない条件下で収容した。LANCL2−/−マウスを、University of California DavisにてKOMPリポジトリから購入した。全てのマウスは、動物施設内に維持した。全ての実験プロトコルは、機関の動物実験委員会によって承認され、国立衛生研究所実験動物福祉部門及び公衆衛生局規範のガイドラインに合致するか、またはそれを上回っていた。
BT−11は、IBDの慢性IL−10−/−モデルにおける疾患活性を改善する。クローン病の慢性化を研究する多数の動物研究は、IL−10が多数の炎症促進性サイトカインの分泌を抑制することが知られているため、インターロイキン−10欠損マウス(IL−10−/−)マウスモデルを用いている[21]。大腸炎の急性モデルのみではなく、慢性モデルにおいてもBT−11の効能を評定するために、大腸炎研究のIL−10ヌルマウスモデルを設定し、増加する用量のBT−11(20、40、及び80mg/Kg)でマウスを処置した。BT−11による処置は、処置マウスにおいて、ビヒクル処置された同腹仔と比較して疾患活性指数スコアを有意に減少させた(図18)。さらに、最高用量のBT−11(80mg/Kg)で処置されたマウスは、20または40mg/KgのBT−11化合物のいずれかで処置されたマウスと比較して13週目から実験の終了まで有意にスコアを低減した。
炎症性腸疾患(IBD)の現在の療法は、やや成功しており、疾患の長期管理に関して顕著な有害な副作用を有する[17]。植物化合物アブシジン酸(ABA)は、大腸炎のマウスモデルにおいて有力な抗炎症効果を発揮する[22、23]。ランチオニンシンテターゼ成分C様タンパク質2(LANCL2)は、ABAの結合及びシグナル伝達の標的である[15、19、24]。したがって、LANCL2は、炎症に対する有望な新規の治療標的として浮上している[18]。化合物61610、ビス(ベンズイミダゾイル)テレフタルアニリド(BTT)は、数百万個の化学物質のライブラリの中で最も高い親和性でLANCL2に結合するとして同定された。それに加え、61610は、腸炎症のマウスモデルにおいて有力な抗炎症効果を発揮した[25]。20の61610由来BTTの主題ライブラリを作成し、BT−11を最高の例示的化合物として同定した。BT−11は、LANCL2に結合し、経口で活性であり、大腸炎の3つのマウスモデルにおける実証された抗炎症性効能及び際立った安全性プロフィールを有する。
導入
真性糖尿病(DM)は、単に糖尿病としても知られており、長期間にわたり高い血糖レベルが存在する一群の代謝性疾患である。糖尿病の2つの種類は、1型及び2型と呼ばれる。これらの状態に関する以前の名称は、インスリン依存性及び非インスリン依存性糖尿病、または若年発症及び成人発症糖尿病であった。T1Dでは、身体はインスリンを産生しない。T2Dに関して、T1Dは、T2Dと比べて一般的ではない。実際、糖尿病の全症例のおよそ10%が1型である。T1Dは、300万人の米国人を悩ませている。毎年、米国内で15,000人を超える小児及び15,000を超える成人がT1Dと診断されている。14歳未満の小児におけるT1Dの発生率は、全世界で年間3%増加すると概算される。T1D患者は、生存のためにインスリン注射を必要とするが、それらは疾患を治癒しないか、またはその深刻な副作用を予防しない。現在の抗糖尿病性薬物は、インスリン感受性の改善においては有効であるが、それらの慢性投与は、心血管合併症、肝毒性、体重増加、体液鬱滞、及び膀胱腫瘍等の著しい副作用を有する。ランチオニンシンテターゼ成分C様2(LANCL2)経路は、副作用を伴わずに抗糖尿病性作用を発揮する[18]。BT−11は、LANCL2に結合し、経口で活性であり、マウスにおける実証された抗糖尿病性効能及び際立った安全性プロフィールを有する。
方法
BT−11は、1型糖尿病のマウスモデルにおいて空腹時血中グルコースレベルを低下させ、インスリンを増加させる。
300万人を超える米国人を悩ませている疾患である1型糖尿病(T1D)のための、有効でより安全な経口薬物の必要が存在する。ABA治療は、抗糖尿病性効果を発揮する[2]。ランチオニンシンテターゼ成分C様タンパク質2(LANCL2)は、ABAの結合及びシグナル伝達の標的である[15、19、24]。したがって、LANCL2は、炎症に対する有望な新規の治療標的として浮上している[18]。ABAは、糖尿病[2、33]及び炎症性腸疾患(IBD)等の免疫媒介性疾患[22、23]の改善において有効である。化合物61610、ビス(ベンズイミダゾイル)テレフタルアニリド(BTT)は、数百万個の化学物質のライブラリの中で最も高い親和性でLANCL2に結合する。それに加え、61610は、腸炎症のマウスモデルにおいて有力な免疫修飾効果を発揮した[25]。BT−11は、NODマウスにおいて抗糖尿病性効果を発揮する(図34及び35)。さらに、ABAはヒト膵臓ベータ細胞におけるインスリン分泌を増加させ[34]、1型糖尿病(T1D)の治療としてのABAの潜在的用途を示唆している。
導入
真性糖尿病(DM)は、身体がインスリンを十分に産生し得ないか、またはインスリンを有効に使用し得ないときに起こる慢性の状態であり、環境因子に結び付けられる遺伝子的素因によって誘発される。1型糖尿病を有する人々と異なり、2型糖尿病患者は、インスリンを産生することができる。しかしながら、かかる患者の膵臓は十分なインスリンを作らないか、または身体はインスリンを十分に使用することができない。この現象は、インスリン抵抗性と呼ばれる。そうあるべき十分なインスリンがないか、またはインスリンが使用されていない場合、グルコースは処理及び使用され得ない。その結果、グルコースが、細胞内に入り代謝される代わりに血流内に蓄積されると、全身の他の細胞は適切に機能し得ない。実に、高血糖及び糖尿病は、心血管疾患(CVD)、腎症、神経障害、足部潰瘍、及び網膜症のため罹患率及び死亡率の重要な原因である。
マウス及び食事処置。C57BL/6及びdb/dbマウスをJackson Laboratoryから購入し、換気ラック内に特定の病原体のない条件下で収容した。食事誘発性肥満糖尿病モデル(DIO)におけるマウスに、高脂肪食(40Kcal%脂肪)を与えた。マウスは、動物施設内に維持した。全ての実験プロトコルは、機関の動物実験委員会によって承認され、国立衛生研究所実験動物福祉部門及び公衆衛生局規範のガイドラインに合致するか、またはそれを上回っていた。
BT−11は、T2DのマウスDIOモデルにおける空腹時血中グルコースレベルを低減した。T2Dのモデルにおける例示的化合物BT−11の効能を評定するために、C57BL/6マウスに高脂肪食を与えた(DIOモデル)。経口BT−11投与は、BT−11処置マウスにおいて、ビヒクル処置された同腹仔と比較して高脂肪食給餌の12週目において血中グルコースレベルを有意に減少させた(図36、パネルA)。さらに、12時間の絶食及びIPによる2g/Kg体重のグルコースチャレンジの後、BT−11で処置されたマウスは、未処置マウスよりも有意に速く血中グルコースレベルを正常化することができた(図36、パネルB)。
米国における肥満及び2型糖尿病(T2D)の割合は上昇し続けており、ますます多くの人々が経口抗糖尿病性薬に依存するようになってきている。約2,830万人(人口の8.3%)の米国人がT2Dを有しており、中高年の40.1%超が、グルコース耐性異常及びインスリン抵抗性を特徴とする状態である前糖尿病を有している[40]。米国内でのT2Dに起因する直接及び間接的な費用は、1,320億ドルを超える[40]。この高まる問題にもかかわらず、薬剤製造者は安全かつ有効な薬物を開発できていない。最も人気があり有効な経口抗糖尿病性薬の1つは、チアゾリジンジオン(TZD)クラスのインスリン増感薬である。TZDはインスリン感受性を強化するが、体重増加、鬱血性心不全、膀胱癌、肝毒性、及び体液鬱滞を含む、その利用可能性を制限している著しく有害な副作用を有する[41、42]。例えば、TZDを使用している患者のおよそ10〜15%は、浮腫のために治療を中断せざるを得ず、過剰体液鬱滞による細胞外容積の増加もまた、既存の鬱血性心不全を有する個人に主要な問題を提示する。2000年には、トログリタゾン(REZULIN(登録商標))が、その開始から3年後に深刻な肝臓損傷及び死亡の報告によって市場から除去された[43]。他のTZDに関する安全上の懸念から、義務的なブラックボックスラベル及びその後の使用制限がもたらされた。
導入
肺炎を引き起こす呼吸器病原体は、先進国における感染性疾患関連死の主要原因である。有効なワクチン及び抗ウイルス剤の不在は、抗ウイルス耐性の出現に関する高まる懸念とともに、宿主を標的とする免疫療法アプローチの開発の必要性を強調している。呼吸器感染に関連する肺病原体及び臨床疾患は、ウイルスの細胞変性効果と宿主免疫応答の組み合わせから生じることが多い。この点に関して、先天的免疫応答の修飾に関する療法が、インフルエンザの治療に考慮される[46]。
マウスC57BL/6マウスをJackson Laboratoryから購入し、換気ラック内に特定の病原体のない条件下で収容した。全ての実験プロトコルは、機関の動物実験委員会によって承認され、国立衛生研究所実験動物福祉部門及び公衆衛生局規範のガイドラインに合致するか、またはそれを上回っていた。
BT−11の経口投与は、インフルエンザウイルスを有するマウスにおける臨床スコア及び罹患率を低減した。
考察
参考文献
1.Mayer,H.,M.Pongratz,and R.Prohaska,Molecular cloning,characterization,and tissue−specific expression of human LANCL2,a novel member of the LanC−like protein family.DNA Seq,2001.12(3):ページ161〜6。
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Claims (32)
- 式Z−Y−Q−Y’−Z’を含む化合物であって、
式中、
Zが、
Yが、
Qが、ピペラジン−1,4−ジイル;2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,5−ジイル;2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,5−ジイル;1,4−ジアゼパン−1,4−ジイル;ベンゼン−1,4−ジアミン−N1,N4−ジイル;エタン−1,2−ジアミン−N1,N2−ジイル;N1,N2−ジアルキルエタン−1,2−ジアミン−N1,N2−ジイル;プロパン−1,3−ジアミン−N1,N3−ジイル;N1,N3−ジアルキルプロパン−1,3−ジアミン−N1,N3−ジイル;1,4−ジアミノアントラセン−9,10−ジオン−1,4−ジイル;C6アレーン−1,4−ジアミン−N1,N4−ジイル(前記アレーンが、2、3、5、または6位で1〜4個の置換基で置換され、前記置換基が独立して、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、OH、O(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル、CF3、F、Cl、及びBrからなる群から選択される);または置換ピペラジン−1,4−ジイル(前記ピペラジンが、2、3、5、または6位で1〜8個の置換基で置換され、前記置換基が独立して、(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、C(O)OH、及びC(O)O(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される)であり、
Y’が、
Z’が、
式中、
Z’がR5である場合のみ、Y’が単結合であり、
A1及びA1’が各々独立して、N、N(C1〜C6)アルキル、O、S、またはCR6であり、
A2及びA2’が各々独立して、NまたはCR7であり、
A3及びA3’が各々独立して、NR8、O、またはSであり、
A4及びA4’が各々独立して、NまたはCR9であり、
A5及びA5’が各々独立して、NまたはCR10であり、
A6及びA6’が各々独立して、NまたはCR11であり、
R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11が各々独立して、水素;アルキル;ハロ;トリフルオロメチル;ジアルキルアミノ(各アルキルが独立して選択される);−NH2;アルキルアミノ;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;ヘテロシクロアルキル;置換ヘテロシクロアルキル(前記置換ヘテロシクロアルキルが、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル、−CF3、F、Cl、及びBrからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される);及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
前記置換ヘテロアリールアルキルが、−NH2;−NH(C1〜C6)アルキル;−N((C1〜C6)アルキル)2(各アルキルが独立して選択される);アルキル;ハロ;アリール;置換アリール(前記置換アリールが、−SO2R12、−OR13、−ハロ、−CN、−CF3、アミノアルキル−、−S(O)R14、及びアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される);ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;置換アリール(前記置換アリールが、アルキル、−CF3、F、Cl、及びBrからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される);アルキルアミノ−;ヘテロシクロアルキル−アルキル−アミノ−;アルキルアミノアルキルアミノ−;−NHC(O)OR15;−NHC(O)NR16R17;−C(O)NR16R17;及び置換ヘテロアリール(前記置換ヘテロアリールが、アルキル、ハロ、CN、NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2(各アルキルが独立して選択される)、−CF3、及び置換アリール(前記置換アリールが、−S(O)2R15及び−CNからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換される)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
R12、R13、R14、R15、R16、及びR17が各々独立して、C1〜C6アルキル、独立して選択されたC1〜C6アルキルを含むジアルキルアミノ、−NH2、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロシクロアルキル(前記置換ヘテロシクロアルキルが、−C(O)O(C1〜C6アルキル)及びC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される)からなる群から選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。 - A1及びA1’、A2及びA2’、A3及びA3’、A4及びA4’、A5及びA5’、A6及びA6’、R1及びR1’、R2及びR2’、R3及びR3’、ならびにR4及びR4’からなる群から選択される1つ以上の対のメンバーが同じである、請求項2に記載の化合物。
- A1及びA1’、A2及びA2’、A3及びA3’、A4及びA4’、A5及びA5’、A6及びA6’、R1及びR1’、R2及びR2’、R3及びR3’、ならびにR4及びR4’からなる群から選択される1つ以上の対のメンバーが異なる、請求項2に記載の化合物。
- A1及びA1’、A2及びA2’、A3及びA3’、A4及びA4’、A5及びA5’、A6及びA6’、R1及びR1’、R2及びR2’、R3及びR3’、ならびにR4及びR4’からなる群から選択される各対のメンバーが同じである、請求項2に記載の化合物。
- A1及びA1’、A2及びA2’、A3及びA3’、A4及びA4’、A5及びA5’、A6及びA6’、R1及びR1’、R2及びR2’、R3及びR3’、ならびにR4及びR4’からなる群から選択される各対のメンバーが異なる、請求項2に記載の化合物。
- A3及びA3’の少なくとも一方がOまたはSである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- A1及びA1’の一方または両方がNである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- A2及びA2’の一方または両方がCHであり、A3がNHであり、A4がNであり、A5がCHであり、A6がCHである、請求項9に記載の化合物。
- A2及びA2’の一方または両方がCHであり、A3及びA3’の一方または両方がNHであり、A4及びA4’の一方または両方がNであり、A5及びA5’の一方または両方がCHであり、A6及びA6’の一方または両方がCHである、請求項9に記載の化合物。
- Qが、ピペラジン−1,4−ジイル;2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,5−ジイル;2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,5−ジイル;1,4−ジアゼパン−1,4−ジイル;N1,N2−ジアルキルエタン−1,2−ジアミン−N1,N2−ジイル;N1,N3−ジアルキルプロパン−1,3−ジアミン−N1,N3−ジイル;1,4−ジアミノアントラセン−9,10−ジオン−1,4−ジイル;C6アレーン−1,4−ジアミン−N1,N4−ジイル(前記アレーンが、2、3、5、または6位で1〜4個の置換基で置換され、各置換基が独立して、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、OH、O(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル、CF3、F、Cl、及びBrからなる群から選択される);または置換ピペラジン−1,4−ジイル(前記ピペラジンが、2、3、5、または6位で1〜8個の置換基で置換され、各置換基が独立して、(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、C(O)OH、及びC(O)O(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 動物における状態を請求項1に記載の化合物で治療する方法であって、前記方法が、前記動物に有効量の前記化合物を投与することを含み、前記状態が、感染性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、及び慢性炎症性疾患からなる群から選択される、前記方法。
- 前記感染性疾患が、ウイルス性疾患を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ウイルス性疾患が、インフルエンザ感染を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、自己免疫炎症性疾患を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記自己免疫炎症性疾患が、炎症性腸疾患を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記糖尿病が、1型糖尿病及び2型糖尿病からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記慢性炎症性疾患が、メタボリックシンドロームを含む、請求項14に記載の方法。
- 式A−B−Cを含む化合物であって、
式中、
Aが、
Bが、
Cが、
式中、
A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、及びA14が各々独立して、CH、CR18、及びNから選択され、
A15、A16、A17、A18、A19、及びA20が各々独立して、CH、CR19、N、NR20、O、及びSから選択されるが、但し、A15、A16、及びA17のうちの1つのみが、N、NR20、O、またはSであってもよく、A18、A19、及びA20のうちの1つのみが、N、NR20、O、またはSであってもよいことを条件とし、
R18及びR19が各々独立して、C1〜C6アルキル;C1〜C6ジアルキルアミノ(各C1〜C6アルキルが独立して選択される);−NH2;アルキルアミノ;ヘテロシクロアルキル;及び置換ヘテロシクロアルキル(前記置換ヘテロシクロアルキルが、−C(O)O(C1〜C6アルキル)及びC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される)から選択され、1つより多くのCR18を有する化合物において、各R18が独立して選択され、1つより多くのCR19を有する化合物において、各R19が独立して選択され、
R20が、C1〜C6アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。 - 動物における状態を請求項22に記載の化合物で治療する方法であって、前記方法が、前記動物に有効量の前記化合物を投与することを含み、前記状態が、感染性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、及び慢性炎症性疾患からなる群から選択される、前記方法。
- 前記感染性疾患が、ウイルス性疾患を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記ウイルス性疾患が、インフルエンザ感染を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、自己免疫炎症性疾患を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記自己免疫炎症性疾患が、炎症性腸疾患を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記糖尿病が、1型糖尿病及び2型糖尿病からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記慢性炎症性疾患が、メタボリックシンドロームを含む、請求項25に記載の方法。
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