JP2020536488A - 抗cd47抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2017年8月2日に出願された米国仮出願第62/540,118号及び2018年4月13日に出願された米国仮出願第62/657,094号に対する優先権を主張する。各開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この出願は、ファイル名が「689204.2WO Sequence Listing」、作成日が2018年7月5日の、95kbのサイズを有するASCIIフォーマットの配列表として、EFS-Webにより電子的に提出される配列表を含む。EFS-Webにより提出される配列表は本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(2)それぞれ、配列番号51、52、53、117、118、及び119;
(3)それぞれ、配列番号54、55、56、120、121、及び122;
(4)それぞれ、配列番号57、58、59、123、124、及び125;
(5)それぞれ、配列番号60、61、62、126、127、及び128;
(6)それぞれ、配列番号180、181、182、129、130、及び131;
(7)それぞれ、配列番号72、73、74、138、139、及び140;
(8)それぞれ、配列番号78、79、80、144、145、及び146;
(9)それぞれ、配列番号81、82、83、147、148、及び149;
(10)それぞれ、配列番号84、85、86、150、151、及び152;
(11)それぞれ、配列番号87、88、89、153、154、及び155;
(12)それぞれ、配列番号90、91、92、156、157、及び158;
(13)それぞれ、配列番号93、94、95、159、160、及び161;
(14)それぞれ、配列番号96、97、98、162、163、及び164;
(15)それぞれ、配列番号99、100、101、165、166、及び167;
(16)それぞれ、配列番号102、103、104、168、169、及び170;
(17)それぞれ、配列番号105、106、107、171、172、及び173;
(18)それぞれ、配列番号108、109、110、174、175、及び176;又は
(19)それぞれ、配列番号201、202、203、204、205、及び206;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD47、好ましくはヒトCD47に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。配列番号177は、アミノ酸配列GYTFTX1YYで表され、ここで、X1は、D又はAから選択されるアミノ酸である。配列番号178は、アミノ酸配列X1NVGTYで表され、ここで、X1は、D又はEから選択されるアミノ酸である。配列番号179は、アミノ酸配列GQX1YSYPLTで表され、ここで、X1は、S又はTから選択されるアミノ酸である。配列番号180は、アミノ酸配列GYTFTSX1Wで表され、ここで、X1は、S又はYから選択されるアミノ酸である。配列番号181は、アミノ酸配列IDPSDSEX1で表され、ここで、X1は、T又はAから選択されるアミノ酸である。配列番号182は、アミノ酸配列X1RWGYYGKSAX2DYで表され、ここで、X1は、A又はSから選択されるアミノ酸であり、X2は、I又はMから選択されるアミノ酸である。
(a)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(k)配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(l)配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(m)配列番号25のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号26のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(n)配列番号27のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号28のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(o)配列番号29のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号30のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(p)配列番号31のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号32のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(q)配列番号33のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号34のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(r)配列番号35のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号36のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(s)配列番号37のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号38のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(t)配列番号39のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号40のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(u)配列番号41のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号42のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(v)配列番号43のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号44のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む。
a. 配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号191のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b. 配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号192のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c. 配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d. 配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号190のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e. 配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号192のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f. 配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g. 配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号190のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h. 配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号191のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i. 配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j. 配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号198のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k. 配列番号187のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号194のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l. 配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号194のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m. 配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号196のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n. 配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号197のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
o. 配列番号199のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号200のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む。
本発明は、全般的に、単離された抗CD47抗体、これらの抗体をコードする核酸及び発現ベクター、このベクターを含有する組換え細胞、並びにこれらの抗体を含む組成物に関する。該抗体を作製する方法、並びに該抗体を使用してがん、炎症性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、代謝性疾患、放射線誘発傷害、及び/又は感染性疾患を含む疾患を処置する方法も提供される。本発明の抗体は、以下に限定されないが、CD47への高親和性結合、CD47への高い特異性、CD47のトロンボスポンジン-1(TSP1)への結合を阻止する能力及び/又は不能力、CD47のシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)への結合を阻止する能力、疾患又は障害(以下に限定されないが、がん及びアテローム性動脈硬化症を含む)と関連したCD47発現細胞の食作用を誘導する能力、並びに単独又は他の抗がん治療と組み合わせて投与した場合の動物モデル及び対象における腫瘍成長を阻害する能力、並びに赤血球凝集を誘導する不能力を含む1つ以上の望ましい機能的特性を有する。
(1)それぞれ、配列番号177、46、47、178、112、及び179;
(2)それぞれ、配列番号51、52、53、117、118、及び119;
(3)それぞれ、配列番号54、55、56、120、121、及び122;
(4)それぞれ、配列番号57、58、59、123、124、及び125;
(5)それぞれ、配列番号60、61、62、126、127、及び128;
(6)それぞれ、配列番号180、181、182、129、130、及び131;
(7)それぞれ、配列番号72、73、74、138、139、及び140;
(8)それぞれ、配列番号78、79、80、144、145、及び146;
(9)それぞれ、配列番号81、82、83、147、148、及び149;
(10)それぞれ、配列番号84、85、86、150、151、及び152;
(11)それぞれ、配列番号87、88、89、153、154、及び155;
(12)それぞれ、配列番号90、91、92、156、157、及び158;
(13)それぞれ、配列番号93、94、95、159、160、及び161;
(14)それぞれ、配列番号96、97、98、162、163、及び164;
(15)それぞれ、配列番号99、100、101、165、166、及び167;
(16)それぞれ、配列番号102、103、104、168、169、及び170;
(17)それぞれ、配列番号105、106、107、171、172、及び173;
(18)それぞれ、配列番号108、109、110、174、175、及び176;又は
(19)それぞれ、配列番号201、202、203、204、205、及び206;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD47、好ましくはヒトCD47に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
a. 配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b. 配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c. 配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d. 配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e. 配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f. 配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g. 配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h. 配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i. 配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j. 配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k. 配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l. 配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m. 配列番号25のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号26のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n. 配列番号27のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号28のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o. 配列番号29のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号30のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p. 配列番号31のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号32のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q. 配列番号33のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号34のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r. 配列番号35のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号36のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s. 配列番号37のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号38のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t. 配列番号39のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号40のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
u. 配列番号41のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号42のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
v. 配列番号43のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号44のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、本発明の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
a.配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号191のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号192のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号190のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
e.配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号192のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号190のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号191のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号198のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号187のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号194のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号194のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号196のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号197のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
o.配列番号199のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号200のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む、単離されヒト化されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
別の一般的態様では、本発明は、本発明の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。用語「医薬組成物」は、本明細書で使用する場合、本発明の抗体を薬学的に許容される担体と一緒に含む生成物を意味する。本発明の抗体及びこれらを含む組成物は、本明細書で言及した治療適用のための医薬の製造においても有用である。
別の一般的態様では、本発明は、CD47のトロンボスポンジン-1(TSP1)への結合を阻止する方法、又はCD47のシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)への結合を阻止する方法であって、本発明の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
本発明は、以下の非限定的実施形態も提供する。
(1)それぞれ、配列番号177、46、47、178、112、及び179;
(2)それぞれ、配列番号51、52、53、117、118、及び119;
(3)それぞれ、配列番号54、55、56、120、121、及び122;
(4)それぞれ、配列番号57、58、59、123、124、及び125;
(5)それぞれ、配列番号60、61、62、126、127、及び128;
(6)それぞれ、配列番号180、181、182、129、130、及び131;
(7)それぞれ、配列番号72、73、74、138、139、及び140;
(8)それぞれ、配列番号78、79、80、144、145、及び146;
(9)それぞれ、配列番号81、82、83、147、148、及び149;
(10)それぞれ、配列番号84、85、86、150、151、及び152;
(11)それぞれ、配列番号87、88、89、153、154、及び155;
(12)それぞれ、配列番号90、91、92、156、157、及び158;
(13)それぞれ、配列番号93、94、95、159、160、及び161;
(14)それぞれ、配列番号96、97、98、162、163、及び164;
(15)それぞれ、配列番号99、100、101、165、166、及び167;
(16)それぞれ、配列番号102、103、104、168、169、及び170;
(17)それぞれ、配列番号105、106、107、171、172、及び173;
(18)それぞれ、配列番号108、109、110、174、175、及び176;又は
(19)それぞれ、配列番号201、202、203、204、205、及び206;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD47、好ましくはヒトCD47に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
(a)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(k)配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(l)配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(m)配列番号25のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号26のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(n)配列番号27のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号28のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(o)配列番号29のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号30のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(p)配列番号31のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号32のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(q)配列番号33のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号34のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(r)配列番号35のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号36のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(s)配列番号37のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号38のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(t)配列番号39のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号40のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(u)配列番号41のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号42のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(v)配列番号43のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号44のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態1又は2の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
a.配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号191のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号192のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
d.配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号190のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
e.配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号192のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号190のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号191のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号198のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号187のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号194のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号194のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号196のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号197のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
o.配列番号199のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号200のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む、実施形態6の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
抗CD47モノクローナル抗体の特定
抗CD47モノクローナル抗体(mAb)を、組換えヒト及びカニクイザルCD47-HISで免疫化したマウスから生成した。簡潔には、免疫化後に、血清中の抗体力価をhuCD47-HIS及びcyCD47-HISをコーティングしたプレートを使用してELISAによって見積もった。B細胞を採取し、黒色腫細胞株と融合させて、ハイブリドーマを作製した。ハイブリドーマを20×384ウェルプレート中にプレーティングし、各ウェルからの上清を、ヒトCD47とカニクイザルCD47の両方に対するそれらの結合についてELISAによってスクリーニングした。400個のハイブリドーマを増殖させて、FACSによってRAJI細胞への結合、CD47/SIRPα相互作用の阻止、Octetに関して組換えhuCD47に対する結合速度論に関してさらに分析し、ヒト血液との赤血球凝集活性に関して試験した。次いで、上位の陽性ハイブリドーマを、384ウェルプレートにおいてウェル当たり1細胞で親ハイブリドーマをプレーティングすることによってクローニングし、クローン上清をhuCD47への結合に関してELISAによってスクリーニングした。クローンのハイブリドーマ由来の重鎖及び軽鎖可変領域を、5'RACEによって増幅させ、シークエンシングした。スケールアップ培養からのこれらのクローンの上清を使用して、さらなる特徴付けのためにプロテインAに関して抗体を精製した。
FACSを使用したCD47 mAbのRAJI細胞への結合の検出
抗CD47 mAbを、細胞表面のCD47に結合するそれらの能力に関して、フローサイトメトリーによって分析した。ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中で培養したRAJI(ATCC番号CCL-86)細胞(20,000個の細胞)を、精製mAb(1μg/ml)HBSS溶液又はHBSSのみのいずれかと共にインキュベートした。AlexaFluor488コンジュゲート抗マウスIgG二次Abを使用して、RAJI細胞上のマウス抗CD47 mAbの存在を、FACS(IntelliCyt iQue(登録商標)Screener; Albuquerque、NM)によって測定した。抗CD47 mAbのFACS結合分析の結果を図1に提供する。
CD47/SIRPα相互作用を阻止するそれらの能力に関するCD47 mAbの評価
SIRPα/CD47相互作用の阻止におけるハイブリドーマ上清又は精製抗CD47 mAbの活性を、ELISAアッセイによって測定した。組換えヒトCD47(ECD)-HIS(1μg/ml)を384ウェルELISAプレートに固定した。組換えhuSIRPα-huFc-ビオチン(最終濃度0.5μg/ml)の結合を、三連で、漸増量のマウス抗CD47 mAbの存在下で評価した。結合したSIRPαを、HRPコンジュゲートストレプトアビジン二次抗体(Thermo Fisher Scientific; Waltham、MA)を使用して決定した。0.1%のTween-20を補充したPBSを使用した洗浄ステップを、CD47、ブロッキング溶液、SIRPαタンパク質、二次抗体、及び検出試薬の添加後に実施した。ELISAアッセイの結果を図2A〜2Oにおいて提供する。18M19Aキメラ(IgG4及びカッパ(kapa)骨格上で)抗体に関して(図2P)、阻止活性を96ウェルELISAプレートで測定した。組換えヒトCD47(ECD)-HIS(1μg/mL)をプレートに固定した。組換えhuSIRPα-muFc(最終濃度0.5μg/mL)を、二連で、漸増量のヒト抗CD47 mAbの存在下で測定した。結合したSIRPαを、HRPコンジュゲート抗muFc二次抗体(Jackson ImmunoResearch; West Grove、PA)を使用して測定した。プレートを上述のように洗浄した。検出は、TMB検出基質(Thermo Fisher Scientific; Waltham、MA)を用いて実施した。ELISAアッセイの結果を図2Pに提供する。
赤血球凝集の誘導に関する抗CD47 mAbの効力の評価
抗CD47 mAbの赤血球凝集能力を評価するために、2倍連続希釈した精製mAbを、96ウェルの透明丸底プレート中に添加し、PBS中2.5%のヒト赤血球細胞(huRBC)懸濁液(最終濃度0.25%のRBC)と共に、室温で1時間インキュベートした。赤血球凝集の欠如は、丸底プレートの中央の点状のドットの存在によって証明した。赤血球凝集の証明は、ウェルを横切る均一な色の存在によって実証した。赤血球凝集アッセイの結果を図3A〜3Bに提供する。
RAJI細胞異種移植片モデルにおけるキメラ13B18Aのin vivo有効性の評価
13B18A抗体のキメラバージョン(13B18A-huIgG1)を、13B18Aの可変領域(VH及びVL)を、それぞれ、ヒトIgG1重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域へと融合させることによって構築した。得られた抗体を、CHOの安定したプールにおいて安定して発現させ、プロテインA親和性カラムで精製した。13B18A-huIgG1の有効性を試験するために、RAJI細胞を、各NOD/SCIDマウス(メス、n=10/群)の右脇腹に皮下注射した。平均腫瘍サイズが100mm3に達した際に、マウスを所定用量の試験物で処置した。6日目から27日目まで、1週間に3回静脈内投与し、カリパスを使用して、二次元で、同じ日に腫瘍体積を測定した。薬物動態(PK)解析のために、最終投与の48時間後に血清を回収し、組換えヒトCD47(ECD)-HISでコーティングしたELISAプレートに結合したヒトFcを検出することによって、13B18A-huIgG1の血清レベルを測定した。公知の濃度の13B18A-huIgG1の標準物質でスパイクした血清を使用して、標準曲線を構築した。0.1%のTween-20を補充したPBSで洗浄した後、結合した抗体を、HRPコンジュゲート抗huFc二次抗体(Jackson ImmunoResearch、West Grove、PA)、続いて、TMB検出基質(Thermo Fisher Scientific; Waltham、MA)によって検出した。腫瘍成長曲線を図4Aに示す。体重のデータを図4Bに示す。薬物動態(PK)データを図4Cに示す。
抗CD47 mAbのヒト化
マウス抗CD47 mAb 13B18A、14P6A及び17C6Aをヒト化して、ヒト患者に使用した場合の免疫原性の潜在力を低減させた。重鎖及び軽鎖(VH及びVL)の可変領域の配列を、Protein Data Bank(PDB)データベースのヒト抗体配列と比較し、相同性モデルを構築した。マウスmAbの重鎖と軽鎖の両方のCDRを、抗原結合に必要であると思われる固有の構造を維持する可能性が最も高いヒトフレームワークへと移植した。必要な場合は、ヒト残基からマウス残基への逆突然変異又は他の突然変異を設計した。ヒト化VH及びVL領域の配列をそれぞれ表5及び表6に示す。ヒト化VH及びVL領域をそれぞれヒトIgG4重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域と融合させた。mAb配列に対応する構築物を、293E細胞における一過性トランスフェクションのために使用し、精製したmAbを、ELISAを使用して、SIRPα/CD47相互作用を阻止するそれらの能力に関して分析した。結果を吸光度として示し、ここで、より高い吸光度は、より高いレベルのSIRPα/CD47相互作用を示す。ヒト化mAbに関するIC50値を表7に提供する。ヒト化mAb H3L9及びH5L5に関するIC50曲線を図5A〜5Bに示す。赤血球凝集アッセイに関する結果を図6に提供する。ヒト化mAb H8L10に関するCDR領域を表8に提供する。
赤血球細胞(RBC)及びRAJI細胞結合アッセイ
抗CD47 mAb H3L9、H5L5及びH8L10を、細胞表面のCD47に結合するそれらの能力に関して、フローサイトメトリーによって分析した。精製したmAbを、FACS緩衝液(0.1%のBSAと0.05%のアジ化ナトリウムを含有するハンクス平衡塩類溶液(HBSS))中に連続希釈した(1:3)。精製mAbの最上位の濃度は、190μg/mlであった。赤血球細胞又はRAJI細胞(ATCC番号CCL-86)(14,000個の細胞)を、600RPM(62×g)で5分間の遠心分離によってU底プレート中でペレット化した。細胞を、FACS緩衝液中20μLの精製抗体中に再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。インキュベーション後、FACS緩衝液で細胞を3回洗浄した。PE/Cy7コンジュゲート抗ヒトIgG(Biolegend、カタログ番号409316)二次Abを使用して、赤血球細胞及びRAJI細胞上の抗CD47 mAbの存在を、FACS(Attune NxT Flow Cytometer; Carlsbad、CA)によって測定した。抗CD47 mAbのFACS結合分析の結果を図7A〜7Bに提供する。
細胞ベースのSIRPα結合アッセイ
RAJI細胞をRPMI+10% FBS中で培養した。最終濃度30nMのヒトSIRPα(ECD)-mFc(huSIRPα-muFc)タンパク質(マウスFcに融合したヒトSIRPαECD)を、30、90及び300nMの精製したヒト化抗CD47 mAbと共にインキュベートした。次いで、その混合物を、96ウェルの丸底プレート中の14,000個のRAJI細胞に添加し、混合して、ニューテーター上で、室温で30分間インキュベートした。次いで、細胞を600rpmで5分間遠心分離し、FACS緩衝液(0.1% BSAと0.05% アジ化ナトリウムを補充したHBSS)で3回洗浄した。次いで細胞を、FITCコンジュゲートロバ抗マウスFcポリクローナル抗体(Jackson ImmunoResearch、カタログ715-095-150)と共に、ニューテーター上で、室温で15分間インキュベートし、FACS緩衝液で3回洗浄し、次いで、FACS緩衝液中に再懸濁した。次いで、細胞をAttune NxT機器に通し、Attune NxTソフトウェアによってデータを分析した。huSIRPα-muFcのRAJI細胞への結合の阻止におけるヒト化抗CD47 mAb H3L9、H5L5及びH8L10の結果を図8に示す。
マクロファージ媒介食作用アッセイ
ヒトの単球を50ng/ml GM-CSF(Shenandoah、カタログ100-08-20ug)を含有するAIM-V培地(Thermo Fisher、カタログ12055091)中で6日間誘導した。次いで、マクロファージを、100ng/mlのINFガンマ(Shenandoah、カタログ100-77-100ug)でさらに2日間分極化させた。M1マクロファージを、CD14+、CD80+、CD163-及びCD206+集団として定義した。組織培養プレートから分離させた後、マクロファージを10%のFBSを含有するRPMI-1640で1回、次いで、氷冷したHBSSで2回洗浄した。細胞数をAIM-V培地中で1mL当たり2×106個の細胞まで調整した。25μLの試験mAbと25μLのマクロファージ細胞懸濁液(50,000個の細胞)を、96ウェルプレートの各ウェル中で、CFSE(Thermo Fisher、カタログ34570)で標識した50μLのRAJI細胞(100,000個の細胞)に添加し、37℃で2時間インキュベートした。mAbの最終濃度は10ug/mlであった。共培養後、細胞混合物を、PE-Cy7コンジュゲート抗ヒトCD14 mAb(Biolegend、カタログ367111)で染色した。染色後、フローサイトメトリーによって細胞を分析した。PE-Cy7陽性マクロファージの集団中のCFSE及びPE-Cy7両陽性マクロファージのパーセンテージを食作用として表す。RAJI細胞のマクロファージ媒介食作用の誘導におけるヒト化抗CD47 mAb H3L9、H5L5及びH8L10の結果を図9に示す。
Claims (30)
- (1)それぞれ、配列番号177、46、47、178、112、及び179;
(2)それぞれ、配列番号51、52、53、117、118、及び119;
(3)それぞれ、配列番号54、55、56、120、121、及び122;
(4)それぞれ、配列番号57、58、59、123、124、及び125;
(5)それぞれ、配列番号60、61、62、126、127、及び128;
(6)それぞれ、配列番号180、181、182、129、130、及び131;
(7)それぞれ、配列番号72、73、74、138、139、及び140;
(8)それぞれ、配列番号78、79、80、144、145、及び146;
(9)それぞれ、配列番号81、82、83、147、148、及び149;
(10)それぞれ、配列番号84、85、86、150、151、及び152;
(11)それぞれ、配列番号87、88、89、153、154、及び155;
(12)それぞれ、配列番号90、91、92、156、157、及び158;
(13)それぞれ、配列番号93、94、95、159、160、及び161;
(14)それぞれ、配列番号96、97、98、162、163、及び164;
(15)それぞれ、配列番号99、100、101、165、166、及び167;
(16)それぞれ、配列番号102、103、104、168、169、及び170;
(17)それぞれ、配列番号105、106、107、171、172、及び173;
(18)それぞれ、配列番号108、109、110、174、175、及び176;又は
(19)それぞれ、配列番号201、202、203、204、205、及び206;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD47、好ましくはヒトCD47に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、若しくは43と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、若しくは44と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片。
- a. 配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b. 配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c. 配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d. 配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e. 配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f. 配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g. 配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h. 配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i. 配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j. 配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k. 配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l. 配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m. 配列番号25のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号26のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n. 配列番号27のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号28のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o. 配列番号29のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号30のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p. 配列番号31のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号32のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q. 配列番号33のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号34のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r. 配列番号35のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号36のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s. 配列番号37のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号38のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t. 配列番号39のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号40のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
u. 配列番号41のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号42のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
v. 配列番号43のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号44のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項1又は2に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - CD47とトロンボスポンジン-1(TSP-1)の相互作用及び/又はCD47とSIRPαの相互作用を阻害する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- キメラである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- ヒトの又はヒト化されたものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- a. 配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号191のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b. 配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号192のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c. 配列番号183のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d. 配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号190のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e. 配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号192のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f. 配列番号184のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g. 配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号190のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h. 配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号191のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i. 配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号193のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j. 配列番号185のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号198のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k. 配列番号187のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号194のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l. 配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号194のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m. 配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号196のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n. 配列番号188のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号197のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
o. 配列番号199のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号200のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項6に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - CD47の、トロンボスポンジン-1(TSP-1)への結合及び/又はシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)への結合を阻止することが可能な、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片。
- がん細胞のマクロファージ媒介食作用を誘導することが可能な、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片。
- 赤血球細胞への検出不能な結合を最小限にしてがん細胞に結合することが可能な、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸。
- 請求項11に記載の単離された核酸を含むベクター。
- 請求項12に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象において、CD47のトロンボスポンジン-1(TSP1)への結合を阻止する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、CD47のシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)への結合を阻止する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、感染性疾患を処置する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、心血管疾患を処置する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、代謝性疾患を処置する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、放射線誘発傷害を処置する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、自己免疫疾患を処置する方法であって、請求項14に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 対象のCD47のレベルを決定する方法であって、
a. 対象から試料を得るステップ、
b. 試料を請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ、及び
c. 対象のCD47のレベルを決定するステップ
を含む方法。 - 試料が、組織試料である、請求項25に記載の方法。
- 組織試料が、がん組織試料である、請求項26に記載の方法。
- 試料が、血液試料である、請求項25に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を生産する方法であって、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を産生する条件下で、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び細胞又は培養物から抗体又はその抗原結合断片を回収するステップを含む、方法。
- 、請求項1〜10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を生産する方法であって、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を、薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む、方法。
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