JP2021528047A - 抗dll3抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
この発明は、2019年1月3日に出願された米国仮出願第62/787,815号;2018年11月1日に出願された米国仮出願第62/754,207号;及び2018年5月8日に出願された米国仮出願第62/668,427号に対する優先権を主張する。それぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この発明は、モノクローナル抗DLL3抗体、抗CD47抗体、及び抗CD47/DLL3二重特異性抗体、これらの抗体をコードする核酸及び発現ベクター、これらのベクターを含有する組換え細胞、並びにこれらの抗体を含む組成物に関する。これらの抗体を作製する方法、並びにがんを含む疾患及び/又は関連する合併症を処置するためにこれらの抗体を使用する方法も提供される。
この出願は、ファイル名が「689204.17WO Sequence Listing」、作成日が2019年4月29日の、70kbのサイズを有するASCIIフォーマットの配列表として、EFS-Webにより電子的に提出される配列表を含む。EFS-Webにより提出される配列表は本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(2)それぞれ、配列番号28、29、30、64、65及び66;
(3)それぞれ、配列番号31、32、33、67、68及び69;
(4)それぞれ、配列番号34、35、36、70、71及び72;
(5)それぞれ、配列番号37、38、39、73、74及び75;
(6)それぞれ、配列番号40、41、42、76、77及び78;
(7)それぞれ、配列番号43、44、45、79、80及び81;
(8)それぞれ、配列番号46、47、48、82、83及び84;
(9)それぞれ、配列番号49、50、51、85、86及び87;
(10)それぞれ、配列番号52、53、54、88、89及び90;
(11)それぞれ、配列番号55、56、57、91、92及び93;又は
(12)それぞれ、配列番号58、59、60、94、95及び96;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、DLL3、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する、単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
(2)それぞれ、配列番号100、101、102、136、137及び138;
(3)それぞれ、配列番号103、104、105、139、140及び141;
(4)それぞれ、配列番号106、107、108、142、143及び144;
(5)それぞれ、配列番号109、110、111、145、146及び147;
(6)それぞれ、配列番号112、113、114、148、149及び150;
(7)それぞれ、配列番号115、116、117、151、152及び153;
(8)それぞれ、配列番号118、119、120、154、155及び156;
(9)それぞれ、配列番号121、122、123、157、158及び159;
(10)それぞれ、配列番号124、125、126、160、161及び162;
(11)それぞれ、配列番号127、128、129、163、164及び165;又は
(12)それぞれ、配列番号130、131、132、166、167及び168;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、DLL3、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する、単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
(a)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(k)配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(l)配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む。
a.配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
c.配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む。
a.配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
j.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号174のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離された抗CD47モノクローナル抗体又はその抗原結合断片も提供される。
本発明は、全般的に、単離された抗DLL3抗体、抗CD47抗体、抗CD47/DLL3二重特異性抗体、これらの抗体をコードする核酸及び発現ベクター、このベクターを含有する組換え細胞、並びにこれらの抗体を含む組成物に関する。これらの抗体を作製する方法、及びがんを含む疾患を処置するためにこれらの抗体を使用する方法も提供される。本発明の抗体は、以下に限定されないが、DLL3及び/又はCD47への高親和性結合、DLL3及び/又はCD47への高い特異性、エフェクターに媒介される腫瘍細胞の溶解を誘導する能力、DLL3及び/又はCD47を発現する細胞に対して補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/又は抗体依存性の細胞に媒介される細胞傷害(ADCC)を刺激する能力、コンジュゲートした薬物の動員を媒介する能力、がん殺滅作用を有する別のmAb又は抗原結合断片と共に二重特異性抗体を形成する能力、並びに単独又は他の抗がん治療と組み合わせて投与した場合に、対象及び動物モデルにおける腫瘍成長を阻害する能力を含む、1つ以上の望ましい機能的特性を有する。
(1)それぞれ、配列番号25、26、27、61、62及び63;
(2)それぞれ、配列番号28、29、30、64、65及び66;
(3)それぞれ、配列番号31、32、33、67、68及び69;
(4)それぞれ、配列番号34、35、36、70、71及び72;
(5)それぞれ、配列番号37、38、39、73、74及び75;
(6)それぞれ、配列番号40、41、42、76、77及び78;
(7)それぞれ、配列番号43、44、45、79、80及び81;
(8)それぞれ、配列番号46、47、48、82、83及び84;
(9)それぞれ、配列番号49、50、51、85、86及び87;
(10)それぞれ、配列番号52、53、54、88、89及び90;
(11)それぞれ、配列番号55、56、57、91、92及び93;又は
(12)それぞれ、配列番号58、59、60、94、95及び96;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、DLL3、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する、単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
(1)それぞれ、配列番号97、98、99、133、134及び135;
(2)それぞれ、配列番号100、101、102、136、137及び138;
(3)それぞれ、配列番号103、104、105、139、140及び141;
(4)それぞれ、配列番号106、107、108、142、143及び144;
(5)それぞれ、配列番号109、110、111、145、146及び147;
(6)それぞれ、配列番号112、113、114、148、149及び150;
(7)それぞれ、配列番号115、116、117、151、152及び153;
(8)それぞれ、配列番号118、119、120、154、155及び156;
(9)それぞれ、配列番号121、122、123、157、158及び159;
(10)それぞれ、配列番号124、125、126、160、161及び162;
(11)それぞれ、配列番号127、128、129、163、164及び165;又は
(12)それぞれ、配列番号130、131、132、166、167及び168;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、DLL3、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する、単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
a.配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
l.配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む、本発明の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
a.配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
c.配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む、単離されたヒト化抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
a.配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
J.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号174のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離された抗CD47モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
別の一般的態様では、本発明は、本発明の単離された抗DLL3モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、単離された抗CD47モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体若しくはその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。用語「医薬組成物」は、本明細書で使用する場合、本発明の抗体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む生産物を意味する。本発明の抗体及びこれらを含む組成物は、本明細書で言及した治療適用のための医薬の製造においても有用である。
別の一般的態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるがん細胞表面のDLL3を標的とする方法であって、本発明のDLL3に特異的に結合する単離された抗DLL3モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。DLL3へのモノクローナル抗体又はその抗原結合断片の結合によって、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/若しくは抗体依存性細胞傷害(ADCC)又は標的化がん細胞の死滅をもたらす他の作用が媒介され得る。モノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、例えば、コンジュゲートした薬物を動員する役目を果たすことができる、及び/又は標的化がん細胞の死滅を媒介する別のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片と共に二重特異性抗体を形成することができる。
本発明は、以下の非限定的実施形態も提供する。
(1)それぞれ、配列番号25、26、27、61、62及び63;
(2)それぞれ、配列番号28、29、30、64、65及び66;
(3)それぞれ、配列番号31、32、33、67、68及び69;
(4)それぞれ、配列番号34、35、36、70、71及び72;
(5)それぞれ、配列番号37、38、39、73、74及び75;
(6)それぞれ、配列番号40、41、42、76、77及び78;
(7)それぞれ、配列番号43、44、45、79、80及び81;
(8)それぞれ、配列番号46、47、48、82、83及び84;
(9)それぞれ、配列番号49、50、51、85、86及び87;
(10)それぞれ、配列番号52、53、54、88、89及び90;
(11)それぞれ、配列番号55、56、57、91、92及び93;又は
(12)それぞれ、配列番号58、59、60、94、95及び96;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、DLL3に特異的に結合する、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する、単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
(1)それぞれ、配列番号97、98、99、133、134及び135;
(2)それぞれ、配列番号100、101、102、136、137及び138;
(3)それぞれ、配列番号103、104、105、139、140及び141;
(4)それぞれ、配列番号106、107、108、142、143及び144;
(5)それぞれ、配列番号109、110、111、145、146及び147;
(6)それぞれ、配列番号112、113、114、148、149及び150;
(7)それぞれ、配列番号115、116、117、151、152及び153;
(8)それぞれ、配列番号118、119、120、154、155及び156;
(9)それぞれ、配列番号121、122、123、157、158及び159;
(10)それぞれ、配列番号124、125、126、160、161及び162;
(11)それぞれ、配列番号127、128、129、163、164及び165;又は
(12)それぞれ、配列番号130、131、132、166、167及び168;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、DLL3に特異的に結合する、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する、単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
(a)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(k)配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(l)配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態1〜3のいずれか1つの単離された抗DLL3モノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
(a)配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態6の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
a.配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
j.配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号174のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離された抗CD47モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を実施形態1〜8のいずれか1つの単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるDLL3のレベルを決定するステップ
を含む方法である。
抗DLL3モノクローナル抗体の特定
トランスフェクトした細胞の培養培地からのキメラmAbの生産及び精製
精製したキメラ抗体のELISA結合アッセイ
キメラ抗DLL3 mAbのFACS分析
抗DLL3 mAbのヒト化
抗CD47 mAbのヒト化重鎖可変領域及び抗DLL3 mAbのヒト化軽鎖可変領域を使用する抗CD47 mAbのアセンブリー
共通軽鎖を有する二重特異性抗体の発現及び精製
二重特異性抗体の特徴付け
Claims (36)
- a.それぞれ、配列番号25、26、27、61、62及び63;
b.それぞれ、配列番号28、29、30、64、65及び66;
c.それぞれ、配列番号31、32、33、67、68及び69;
d.それぞれ、配列番号34、35、36、70、71及び72;
e.それぞれ、配列番号37、38、39、73、74及び75;
f.それぞれ、配列番号40、41、42、76、77及び78;
g.それぞれ、配列番号43、44、45、79、80及び81;
h.それぞれ、配列番号46、47、48、82、83及び84;
i.それぞれ、配列番号49、50、51、85、86及び87;
j.それぞれ、配列番号52、53、54、88、89及び90;
k.それぞれ、配列番号55、56、57、91、92及び93;又は
l.それぞれ、配列番号58、59、60、94、95及び96;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、DLL3、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する、単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - a.それぞれ、配列番号97、98、99、133、134及び135;
b.それぞれ、配列番号100、101、102、136、137及び138;
c.それぞれ、配列番号103、104、105、139、140及び141;
d.それぞれ、配列番号106、107、108、142、143及び144;
e.それぞれ、配列番号109、110、111、145、146及び147;
f.それぞれ、配列番号112、113、114、148、149及び150;
g.それぞれ、配列番号115、116、117、151、152及び153;
h.それぞれ、配列番号118、119、120、154、155及び156;
i.それぞれ、配列番号121、122、123、157、158及び159;
j.それぞれ、配列番号124、125、126、160、161及び162;
k.それぞれ、配列番号127、128、129、163、164及び165;又は
l.それぞれ、配列番号130、131、132、166、167及び168;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、DLL3、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する、単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21若しくは23と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22若しくは24と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1又は2に記載の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又は抗原結合断片。
- a.配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
l.配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又は抗原結合断片。 - キメラである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又は抗原結合断片。
- ヒトの又はヒト化されたものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- (a)配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(c)配列番号170のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項6に記載の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - エフェクターに媒介される腫瘍細胞の溶解を誘導し、コンジュゲートした薬物の動員を媒介することが可能であり、並びに/又はがんを殺滅する作用を有する別のモノクローナル抗体若しくは抗原結合断片と共に二重特異性抗体を形成する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 抗CD47モノクローナル抗体のヒト化重鎖可変領域及び抗DLL3モノクローナル抗体のヒト化軽鎖可変領域を含み、
(a)配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号175のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号176のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号171のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号173のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(j)配列番号177のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号174のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離された抗CD47モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - SIRPαへのCD47の結合をブロッキングすることが可能である、請求項9に記載の単離された抗CD47モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- がん細胞のマクロファージに媒介されるファゴサイトーシスを誘導することが可能である、請求項9に記載の単離された抗CD47モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- CD47、好ましくはヒトCD47に特異的に結合する第1の抗原結合ドメイン、及びDLL3、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する第2の抗原結合ドメインを含む単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片であって、第1の抗原結合ドメインが、配列番号178、179及び180のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3を含み;第2の抗原結合ドメインが、配列番号181、182及び183のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3を含み;並びに第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインがそれぞれ、配列番号184、185及び186のポリペプチド配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含む、単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片。
- CD47、好ましくはヒトCD47に特異的に結合する第1の抗原結合ドメイン、及びDLL3、好ましくはヒトDLL3に特異的に結合する第2の抗原結合ドメインを含む単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片であって、第1の抗原結合ドメインが、配列番号187、188及び189のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3を含み;第2の抗原結合ドメインが、配列番号190、191及び192のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3を含み;並びに第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインがそれぞれ、配列番号193、194及び195のポリペプチド配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含む、単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片。
- 第1の抗原結合ドメインが、配列番号176と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含み;第2の抗原結合ドメインが、配列番号170と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号172と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項12又は13に記載の単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片。
- CD47とDLL3の両方を発現するがん細胞上のSIRPαへのCD47の結合をブロッキングすることが可能である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片。
- DLL3とCD47の両方を発現するがん細胞のマクロファージに媒介されるファゴサイトーシスを誘導することが可能である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片。
- ヒト赤血球への最小限〜検出不可能の結合を伴って、DLL3とCD47の両方を発現するがん細胞に結合することが可能である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗DLL3モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、抗CD47モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又はヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体若しくはその抗原結合断片をコードする単離された核酸。
- 請求項18に記載の単離された核酸を含むベクター。
- 請求項19に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の単離された抗DLL3モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、単離された抗CD47モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体若しくはその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるがん細胞表面のDLL3を標的とする方法であって、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象におけるシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)へのCD47の結合をブロッキングする方法であって、請求項9〜11のいずれか一項に記載の単離された抗CD47モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象におけるがん細胞のマクロファージに媒介されるファゴサイトーシスを誘導する方法であって、請求項9〜11のいずれか一項に記載の単離された抗CD47モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象におけるがん細胞表面のDLL3及びCD47を標的とする方法であって、請求項12〜17のいずれか一項に記載の単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、細胞表面にCD47とDLL3の両方を発現するがん細胞のSIRPαへのCD47の結合をブロッキングする方法であって、請求項12〜17のいずれか一項に記載の単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、細胞表面にCD47とDLL3の両方を発現するがん細胞のマクロファージに媒介されるファゴサイトーシスを誘導する方法であって、請求項12〜17のいずれか一項に記載の単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象におけるヒト赤血球への最小限〜検出不可能の結合を伴って、DLL3とCD47の両方を発現するがん細胞に結合する方法であって、請求項12〜17のいずれか一項に記載の単離されたヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、請求項21に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- がんが、肺がん、例えば、小細胞肺がん(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、胃がん、結腸がん、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頚部がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、及び他の固形腫瘍、並びに非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、及び他の液状腫瘍からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗DLL3モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、抗CD47モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又はヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体若しくはその抗原結合断片を生産する方法であって、前記抗体又はその抗原結合断片を産生する条件下で、前記抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び細胞又は培養物から抗体又はその抗原結合断片を回収するステップを含む方法。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗DLL3モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、抗CD47モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又はヒト化抗CD47/DLL3二重特異性抗体若しくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を生産する方法であって、前記抗体又はその抗原結合断片を薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む方法。
- 対象におけるDLL3のレベルを決定する方法であって、
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離された抗DLL3モノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるDLL3のレベルを決定するステップ
を含む方法。 - 試料が、組織試料である、請求項33に記載の方法。
- 組織試料が、がん組織試料である、請求項34に記載の方法。
- 試料が、血液試料である、請求項33に記載の方法。
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