JP2020529192A - Hiv gp120およびcd3を標的とする多重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月21日に出願された米国仮特許出願第62/523,141号に対する優先権を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2018年6月20日に作成された前記ASCIIのコピーは、35648−0054WO1_SL.txtという名称であり、サイズが164,114バイトである。
本開示は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置および予防のための抗体に関する。具体的には、広範に中和する抗HIV抗体を含む多重特異性抗体、ならびにHIV複製を低減させるために、ならびにHIV感染の処置および予防において、これらの抗体を使用するための方法が、本明細書において提供される。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染および関連疾患は、世界中で主要な公衆衛生上の問題である。HIV感染のために最も新しく認可された治療は、ウイルスの逆転写酵素、プロテアーゼ酵素およびインテグラーゼを標的化するが、これらの既存の薬物に対するHIVの耐性、長期毒性、および毎日の投薬レジメンへの患者の順守の欠如が、これらの治療に関連する問題であることが証明されている。従って、新たなHIV薬物を発見および開発することが重要である。
WO2012/030904は、複数のクレード由来のHIV−1種による感染を阻害することが可能な、HIV感染ドナーのメモリーB細胞に由来するヒト抗HIV抗体を記載している。しかし、これらの抗体の治療的使用は、免疫原性、薬物動態、抗原特異性、エフェクター機能および製造に関連する問題に起因して限定されている。従って、治療的使用のための有利な特性を有する新規抗HIV抗体が、当該分野で必要とされている。
本明細書に記載される多重特異性抗体は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)エンベロープ(Env)タンパク質gp120(gp120)および分化クラスター3(CD3)(例えば、CD3ε)に結合し、HIV感染細胞を死滅させるのに有効である。例えば、多重特異性抗体は、2つの抗原結合性アームを有する二重特異性抗体であり、ここで、この二重特異性抗体は、一方のアームで、HIV感染細胞上の抗原(例えば、gp120)に結合し、他方のアームで、T細胞上の抗原(例えば、CD3)に結合することにより、T細胞(例えば、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞)を、HIV感染細胞に向けさせ、HIV感染細胞の殺滅をもたらすことができる。CD3およびgp120に結合する二重特異性抗体は、CD8+T細胞およびCD4+T細胞を、gp120発現細胞(例えば、HIV感染細胞)を死滅させるために、再び向けさせることができる。T細胞は、そのT細胞受容体の特異性に依存せずに、HIV感染細胞を死滅させる。一実施形態では、二重特異性抗体は、抗gp120×抗CD3 Duobody(登録商標)である。本開示のDuobodyは、当該技術分野において公知の他の二重特異性プラットフォームよりも優れた重大な利点を有する。例えば、DARTプラットフォームよりも優れたDuobody(登録商標)プラットフォームの主要な利点は、本明細書において開示されているDuobodyが、標的細胞(例えば、HIV感染細胞)を死滅させるために、CD4+T細胞を動員することができることである。CD4+T細胞に媒介される殺滅は、DARTでは観察されていない(Sloan et al., PLOS Pathogens, 11(11):e1005233. doi:10.1371/journal.ppat.1005233 (2015)を参照されたい)。これは、HIV処置における標的もまたCD4+T細胞であるため、重大な利点である。HIV処置のための活動に自然エフェクター細胞を必要とする抗体を使用することに伴う1つの懸念は、潜伏感染状態にあるCD4+T細胞が存在する組織に、エフェクター細胞が存在しない場合があることであるが、これは、CD4+T細胞自体がエフェクター細胞であり得る場合にはあまり問題にはならない。
エンベロープ糖タンパク質gp120(またはgp120)は、HIVの外層の部分である120kDaの糖タンパク質である。これは、3つのgp120分子が一緒に連結されgp41タンパク質によって膜に固定されたものからなる、ウイルス膜スパイクとして現れる。gp120は、細胞表面受容体との相互作用を通じて、宿主細胞へのHIVの侵入を促進するので、ウイルス感染に必須である。これらの受容体としては、DC−SIGN、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、およびCD4受容体が挙げられる。ヘルパーT細胞上のCD4への結合により、gp120およびgp41における構造変化のカスケードの開始が誘導され、これにより、ウイルスと宿主細胞膜との融合がもたらされる。
本開示は、抗gp120抗体を特徴とする。ある特定の実施形態では、これらの抗体は、細胞表面上に発現されるHIV−1抗原に結合し、感染細胞を排除するまたは死滅させる。
VH(Kabat番号付け):
33、56、58、99、100、100A、100B、100C、100D、100E、100G、100I、100J、100K、100Lおよび
VL(Kabat番号付け):
例示的な抗gp120抗体1は、PGT−121.60抗体に関連する。例示的な抗gp120抗体1(PGT121.60ヒトIgG1 FEARLS/ヒトラムダ)の関連するアミノ酸配列は、表3に提供されている。
G1m1:D356、L358;
nG1m1:E356、M358;
G1m3:R214、E356、M358、A431;
G1m17,1:K214、D356、L358、A431;
G1m17,1,2:K214、D356、L358、G431;
G1m3,1:R214、D356、L358、A431;および
G1m17:K214、E356、M358、A431.
Km1: V153, L191;
Km1,2: A153, L191; および
Km3: A153, V191.
Km1:
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNVLQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号85);
Km1,2:
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号86);または
Km3:
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号87)。
別の例示的な抗gp120抗体である例示的な抗gp120抗体2は、例示的な抗gp120抗体1と同じ6つのCDRを有する。この抗体は、配列番号7に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVH配列と、以下に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVL配列とを含む:
別の例示的な抗gp120抗体である例示的な抗gp120抗体3は、例示的な抗gp120抗体1と同じ6つのCDRを有する。この抗体は、配列番号7に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVH配列と、以下に提供されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVL配列とを含む:
別の例示的な抗gp120抗体である例示的な抗gp120抗体4は、例示的な抗gp120抗体1と同じ6つのCDRを有する。この抗体は、配列番号7に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVH配列と、以下に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVL配列とを含む:
別の例示的な抗gp120抗体である例示的な抗gp120抗体5は、例示的な抗gp120抗体1と同じ6つのCDRを有する。この抗体は、配列番号7に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVH配列と、以下に提供されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるVL配列とを含む:
分化クラスター(CD3)は、イプシロン(ε)、ガンマ(γ)、デルタ(δ)、およびゼータ(ζ)の4つの異なるポリペプチド鎖から構成され、二量体の3つの対(εγ、εδ、ζζ)としてアセンブルし、機能する、多量体タンパク質複合体である。CD3タンパク質は、N末端細胞外領域、膜貫通ドメイン、および細胞質側尾部を有し、この細胞質側尾部に、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)が位置している。CD3ε、γ、およびδの細胞外ドメインは、免疫グロブリン様ドメインを含み、したがって、免疫グロブリンスーパーファミリーの一部と考えられている。CD3/T細胞共受容体は、CD8+T細胞およびCD4+T細胞の両方を活性化するのを補助する。
IgA受容体のFc断片(FCAR)としても公知のCD89(分化クラスター89)は、膜貫通受容体FcαRIである。FcαRIは、免疫グロブリンA(IgA)抗体の重鎖定常領域に結合する。FcαRIは、好中球、単球、マクロファージ、および好酸球を含む、骨髄系列細胞の細胞表面上に発現される。
別の態様では、本開示は、多重特異性抗体を特徴とする。多重特異性抗体は、2つまたはそれより多い異なるエピトープに結合する抗体である(例えば、二重特異性抗体、三価抗体、四価抗体)。上記の抗gp120および抗CD3抗体または抗gp120および抗CD89は、多重特異性抗体の一部として構成され得る。多重特異性抗体は、多重特異性抗体の抗gp120または抗CD3(もしくは抗CD89)抗体の結合性部位が結合しない、少なくとも1つの他の抗原または1つの他のエピトープへの結合性部位を有し得る。抗gp120/抗CD3多重特異性抗体または抗gp120/抗CD89多重特異性抗体は、二量体化ドメインおよび3つまたはそれより多い(例えば、3つ、4つ、5つ、6つの)抗原結合性部位を含み得る。例示的な二量体化ドメインは、Fc領域を含む(かまたはそれからなる)。抗gp120/抗CD3多重特異性抗体または抗gp120/抗CD89多重特異性抗体は、3つ〜約8つ(すなわち、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ)の抗原結合性部位を含み得る(かまたはそれからなり得る)。多重特異性抗体は、必要に応じて、少なくとも1つのポリペプチド鎖(例えば、2つのポリペプチド鎖、3つのポリペプチド鎖)を含み、ここで、そのポリペプチド鎖(複数可)は、3つまたはそれより多い可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、例えば、VD1−(X1)n−VD2−(X2)n−FcまたはVD1−(X1)n−VD2−(X2)n−VD3−(X3)n−Fcを含み得、ここで、VD1は、第1の可変ドメインであり、VD2は、第2の可変ドメインであり、VD3は、第3の可変ドメインであり、Fcは、Fc領域のポリペプチド鎖であり、X1、X2、およびX3は、アミノ酸またはペプチドスペーサーを表し、nは、0または1である。ある特定の事例では、可変ドメインは、それぞれが、scFvであってもよい。多重特異性抗体は、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に産生することができる。
一態様では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体である。二重特異性抗体は、2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。二重特異性抗体は、2つの「アーム」を有する。二重特異性抗体の一方のアームは、1つのエピトープに結合し、他方のアームは、別のエピトープに結合する。一実施形態では、二重特異性抗体の一方のアームは、第1の抗原に結合し、二重特異性抗体の他方のアームは、第2の抗原に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体の2つのアームは、同じ抗原の2つの異なるエピトープに結合する。
本開示の二重特異性抗体は、gp120および第2の抗原(例えば、ヒトCD3、例えば、ヒトCD3εもしくはヒトCD3δ、ヒトCD89)に結合する、Duobody(登録商標)であり得る。Duobody(登録商標)は、二重特異性抗体の一方の重鎖の定常領域のCH3領域におけるK409R変異と、他方の重鎖の定常領域のCH3領域におけるF405L、F405A、F405D、F405E、F405H、F405I、F405K、F405M、F405N、F405Q、F405S、F405T、F405V、F405W、およびF405Yからなる群から選択される変異とを含む、二重特異性IgG1抗体である。具体的な実施形態では、Duobody(登録商標)は、二重特異性抗体の一方の重鎖の定常領域のCH3領域におけるK409R変異と、他方の重鎖の定常領域のCH3領域におけるF405L変異とを含む、二重特異性IgG1抗体である。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体(例えば、Duobody(登録商標))は、IgG1m3アミノ酸配列(すなわち、配列番号77)と比較して、重鎖定常領域(Fc)中に1つまたは複数のアミノ酸配列改変を含む。ある特定の実施形態では、本開示の抗体(例えば、Duobody(登録商標))は、PGT−121.60抗体と比較して、重鎖定常領域(Fc)中に1つまたは複数のアミノ酸配列改変を含む。特定の実施形態では、これらの改変は、PGT−121 LO6抗体と比較して、改変された抗体の安定性を増加させるか、または結合親和性を増加させる。特定の実施形態では、これらの改変は、PGT−121.60抗体と比較して、改変された抗体の安定性を増加させるか、または結合親和性を増加させる。特定の実施形態では、これらの改変のうちのある特定のものは、抗体の半減期を増加させる。ある特定の実施形態では、これらの改変のうちのある特定のものは、抗体のエフェクター機能を減少させる。他の実施形態では、これらの改変のうちのある特定のものは、抗体エフェクター機能を減少させ、抗体の半減期を増加させる。
本明細書において開示されている抗体のいずれも、高分子物質、例えば、ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、PEG修飾ポリエチレンイミン(PEI)(PEI−PEG)、ポリグルタミン酸(PGA)(N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(HPMA)コポリマー)、ヒアルロン酸、放射性材料(例えば、90Y、131I、125I、35S、3H、121In、99Tc)、蛍光物質(例えば、フルオレセインおよびローダミン)、発光物質(例えば、ルミノール)、ハプテン、酵素(例えば、グルコースオキシダーゼ)、金属キレート、ビオチン、アビジン、ならびに薬物を含む、様々な分子に結合した、コンジュゲート抗体であってもよい。
本開示はまた、gp120およびヒトCD3抗原に結合するか、またはgp120およびヒトCD89抗原に結合する、本明細書に記載される多重特異性抗体をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド、そのようなポリヌクレオチドを含むベクター、ならびにそのようなポリヌクレオチドまたは発現ベクターを含む宿主細胞(例えば、哺乳動物細胞、酵母、E.coli)も特徴とする。本明細書において提供される抗体のうちのいずれかをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、ならびにそのようなポリヌクレオチド配列を含むベクター、例えば、宿主細胞、例えば、哺乳動物細胞における効率的な発現のための発現ベクターが、本明細書において提供される。
本開示はまた、本明細書において開示されている核酸(複数可)を含むベクターも包含する。ベクターは、任意の型のもの、例えば、組換えベクター、例えば発現ベクターであり得る。ベクターには、プラスミド、コスミド、細菌人工染色体(BAC)および酵母人工染色体(YAC)、ならびにバクテリオファージまたは植物もしくは動物(ヒトを含む)ウイルスに由来するベクターが含まれるがこれらに限定されない。ベクターは、提案された宿主細胞によって認識される複製起点を含み得、発現ベクターの場合、宿主細胞によって認識されるプロモーターおよび他の調節領域を含み得る。特定の実施形態では、ベクターは、プロモーターおよび必要に応じてさらなる調節エレメントに作動可能に連結された、本開示の抗体をコードするポリヌクレオチドを含む。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主における自律的複製が可能である(例えば、細菌複製起点を有するベクターは、細菌中で複製できる)。他のベクターは、宿主中への導入の際に宿主のゲノム中に組み込まれ得、それによって、宿主ゲノムと一緒に複製される。ベクターとしては、本明細書において開示されている抗体の組換え産生に好適なものが挙げられるが、これに限定されない。
と理解すべきである。
gp120に結合する単一特異性抗体、ならびにgp120およびヒトCD3(例えば、ヒトCD3εもしくはヒトCD3δ)に結合する二重特異性抗体は、抗体の合成のための当該技術分野において公知の任意の方法によって、例えば、化学合成または組換え発現技法によって、産生することができる。
本開示は、本明細書に記載される抗体、または本明細書に記載される抗体をコードするポリヌクレオチドと、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とを含む医薬組成物もまた含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の、抗体またはポリヌクレオチドを含む。
本開示は、HIV感染または関連する疾患もしくは障害を処置および予防することを必要とする被験体(例えば、ヒト被験体)においてHIV感染または関連する疾患もしくは障害を処置および予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の、本明細書に記載される抗体または抗体をコードするポリヌクレオチドを提供するステップを含む、方法を提供する。本明細書で使用する場合、被験体への療法(therapy)の投与の文脈における「有効量」という用語は、所望される予防的または治療的効果を達成する、療法の量を指す。ポリヌクレオチドは、ベクター、例えば、ウイルスベクター中に存在し得る。特定の実施形態では、関連の疾患または障害は、HIVによる感染によって引き起こされる。特定の実施形態では、これは、後天性免疫不全症候群(AIDS)である。特定の実施形態では、被験体は、ウイルス学的に抑制されたHIV感染哺乳動物であるが、他の実施形態では、被験体は、処置を経験していないHIV感染哺乳動物である。ある特定の実施形態では、処置を経験していない被験体は、103コピー/mlから105コピー/mlの間のウイルス量を有し、ある特定の実施形態では、ウイルス学的に抑制された被験体は、50コピー/ml未満のウイルス量を有する。特定の実施形態では、被験体は、哺乳動物、例えばヒトである。ある特定の実施形態では、被験体は、HIV、例えば、HIV−1もしくはHIV−2感染または関連の疾患もしくは障害、例えば、AIDSと診断されており、あるいはHIV、例えば、HIV−1もしくはHIV−2感染または関連の疾患もしくは障害、例えば、AIDSを発症するリスクがあるとみなされる。HIV関連の疾患または障害のリスクがある被験体には、感染した人と接触した患者、またはいくつかの他の方法でHIVに曝露された患者が含まれる。予防剤の投与は、疾患または障害が予防され、あるいはその進行が遅延されるように、HIV関連の疾患または障害に特徴的な症状の顕在化の前に行われ得る。
ある特定の実施形態では、HIV感染を有するかまたはHIV感染を有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染を処置または予防するための方法であって、ヒトに、治療有効量の、本明細書において開示されている抗体またはその医薬組成物を、治療有効量の1つまたは複数の(例えば、1つ、2つ、3つ、1つもしくは2つ、または1つ〜3つの)追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が、提供される。一実施形態では、HIV感染を有するかまたはHIV感染を有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の、本明細書において開示されている抗体またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1つまたは複数の(例えば、1つ、2つ、3つ、1つもしくは2つ、または1つ〜3つの)追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が、提供される。
本開示はまた、本明細書に記載される1つまたは複数の抗体またはそのコンジュゲートを含むキットも包含する。1つの事例では、本明細書に記載される医薬組成物の成分のうちの1つまたは複数、例えば、本明細書において提供される1つまたは複数の抗体が充填された、1つまたは複数の容器を含む、医薬品パックまたはキットが、本明細書において提供される。一部の事例では、キットは、本明細書に記載される医薬組成物を含む。一実施形態では、本明細書において開示されている抗体またはその医薬組成物を、1つまたは複数の(例えば、1つ、2つ、3つ、1つもしくは2つ、または1つ〜3つの)追加の治療剤(例えば、上に開示されたもの)と組み合わせて含む、キットが、提供される。そのような容器(複数可)には、必要に応じて、医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制している政府機関によって規定された形式の通知が付随し得、その通知には、その機関による、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売の承認が示されている。
ウイルス中和活性
PGT121は、HIVサブタイプB単離物の広範な適用範囲(coverage)を有する非常に強力な中和抗体である(IC50 0.03μg/ml、80%の幅)。PGT121およびそのバリアントの中和の効力(IC50またはIC95として測定される)および幅(試験したパネルから中和された単離物の%)を、2つの異なる公開されたアッセイ形式:i)シュードタイプ化された、ならびに複製能のあるHIV単離物に対する抗体のスクリーニングに適合する、CEM−NKr−CCR5−LucRレポーター細胞株に基づくアッセイ(Liら、2005年、J Vir 79巻(16号):10108〜10125頁);およびii)目的のHIV Envバリアントでシュードタイプ化されたルシフェラーゼレポーターウイルスを使用するMonogram HIV PhenoSense中和アッセイ(Monogram Biosciences)(Richmanら、2003年、PNAS 100巻(7号):4144〜4149頁)を使用して検査した。
免疫原性研究
3つの方法を使用して免疫原性を評価し、PGT121中の免疫原性モチーフを除去するための操作を導いた。in silico予測ツールを使用して、PGT121抗体中の免疫原性の潜在的なリスクの部位を同定し、また、新規T細胞エピトープの導入を防止しながら、製造可能性を改善するための操作努力(例えば、グリコシル化部位の除去、低pH保持安定性の改善)を導いた。この分析に基づいて、機能的活性に影響するリスクが低いフレームワーク領域の改変を、本開示の抗体中で行って、免疫原性を低減させた。さらに、本開示のある抗体の可変ドメイン内の潜在的に免疫原性のモチーフをさらに同定するために、ex vivoでのヒトT細胞活性化アッセイであるEpiScreen(商標)(Antitope,Ltd.、Cambridge、UK)を使用した。抗体に由来する重複15アミノ酸ペプチド、およびKLH(キーホールリンペットヘモシアニン、陽性対照)に応答する、様々なHLAハプロタイプを表す、50人の健康なドナーにおいて誘導されたCD4+T細胞応答を、H−チミジン取込みアッセイを使用して評価して、T細胞増殖を測定した。このアッセイは、抗体操作を導くための一次抗体配列中の特異的T細胞エピトープの局在化を可能にした。それは、試験した抗体に関するT細胞エピトープの相対的免疫原性の順位付けも提供した(データは示されない)。
FcRn結合
新生児Fc受容体(FcRn)は、ヒトおよび前臨床種におけるIgG分子の薬物動態を調節する際に主要な役割を果たすことが示されているFc受容体である。エンドサイトーシスの後、酸性pH(<6.5)で、FcRnは高い親和性でIgGのFc部分に結合する。FcRnに結合したIgGは、リサイクルされて細胞外空間に戻り、生理的pHで、IgG結合親和性が低減され、IgGが放出されて循環中に戻る。FcRn経路によってサルベージされない遊離IgGは、リソソーム中で内因性アミノ酸に分解される。pH6.0/7.0でのFcRnへのIgGの相対的結合親和性特徴は、in vivoでのIgGの半減期を順位付けるために十分に確立された相関物(correlate)および薬物動態最適化のための設計特色になっている。
in vivoでのプロファイリング
PGT121および本出願に由来するいくつかの抗体をアッセイして、その基本的な薬物動態プロファイルを特徴付けて、本開示の抗体中に存在するFab/Fc改変が、PGT121の固有の薬物動態挙動を増強し、それを有意に摂動させないことを確実にした。PGT121および本開示のいくつかの他の抗体のin vivoでの処分を、2匹のオスのナイーブなカニクイザル(n=2)において単回静脈内(IV)1.0mg/kg用量後に特徴付けた。血清試料をサルから収集し、生物分析学的方法(本明細書に記載される)を使用して分析して、非コンパートメント薬物動態分析(NCA)により、血清濃度−時間プロファイルおよび平均血清薬物動態パラメーターを決定した。
HIV感染細胞を死滅させる、gp120×CD3 Duobodyの能力の評価
例示的なgp120×CD3 Duobody(登録商標)(Duobody(登録商標)のgp120部分の重鎖配列は、以下に提供されており、Duobody(登録商標)のgp120部分の軽鎖は、配列番号10に示される配列を有し、Duobody(登録商標)のCD3部分の重鎖配列は、以下に提供されており、Duobody(登録商標)のCD3部分の軽鎖は、配列番号20に示される配列を有していた)、ならびに単一特異性PGT121.60(配列番号41および10)の殺滅活性を、22個の初代HIV−1分離株またはクローンに対して、評価した。それぞれのウイルスは、平均4人の健常なPBMCドナーで評価した(表13を参照されたい)。死滅させた感染細胞の比率(Emax)は、例示的なgp120×CD3 Duobody(登録商標)(平均±標準偏差、70%±11%)では、PGT121.60(平均±標準偏差、56%±16%、対応のあるT検定、P=0.001)よりも有意に高かった。例示的なgp120×CD3 Duobody(登録商標)はまた、PGT121.60よりも有意に強力であり、PGT121.60の1.034μg/mL±1.408μg/mL(対応のあるT検定、P=0.007)と比較して、0.129μg/mL±0.074μg/mLのEC50値を達成した。PGT121.60と比較した例示的なgp120×CD3 Duobody(登録商標)のEC50の平均倍数変化は、21倍であった。
PBMCエフェクター細胞による感染細胞の殺滅
例示的なgp120×CD3 Duobody(登録商標)に依存するHIV感染CD4 T細胞の殺滅およびPGT−121.60に依存するHIV感染CD4 T細胞の殺滅を、初代休止HIV感染CD4+T細胞を標的細胞として使用し、自己PBMCをエフェクター細胞として使用して、in vitroにおいて調査した。初代CD4+T細胞を、1200×gで2時間のスピンフェクションによって、50〜100ngのp24/100万個の細胞を用いて感染させ、RPMI培地(10%のFBSおよび1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補充)において、30U/mLのIL−2(Rocheカタログ番号11011456001)とともに、37℃で5日間培養した。de novo抗原発現を可能にするために5日間静置した後、スピンフェクトしたCD4+T細胞培養物を、3回洗浄して、遊離ウイルスを除去し、96ウェルプレートに、2×105個の細胞/ウェルで播種し、ヒト血清IgG(5mg/mL最終濃度)の存在下において、1時間、7つの濃度の例示的なgp120×CD3 Duobody(登録商標)またはPGT−121.60の10倍連続希釈物とともにインキュベートした。CD4+T細胞標的がオプソニン化している間に、エフェクター細胞を調製した。凍結保存していた自己PBMCを解凍し、PKH67を製造業者の指示に従って使用して膜染色を行い、4×105個の細胞/ウェルで、オプソニン化標的細胞に添加して、2:1のE:T比を得た。エフェクター細胞を、1ウェル当たり200μLの最終体積で、24〜48時間、オプソニン化した標的細胞とともに共培養した。
PBMCによる感染初代CD4+T細胞の殺滅に関して、フローサイトメトリーによるHIV感染標的細胞の計数には、以下のゲーティング戦略を使用した:リンパ球を、前方および側方散乱に基づいて選択し、生存リンパ球を、Live/Dead Aquaの陰性染色によって選択した。次いで、接種されたCD4+T細胞を表すPKH67陰性の生存リンパ球を選択し、HIV感染細胞を、p24 Gag+、CD4low(HIVに媒介されるCD4の下方モジュレーションに起因する)細胞として同定した。HIV感染パーセントは、HIVに感染している(p24 Gag+、CD4low陽性)接種(PKH67陰性)CD4+T細胞のパーセントによって表した。
100−((処置したウェルにおけるHIV感染標的細胞%/未処置のウェルにおけるHIV感染標的細胞%)×100)。
等式1:
抗gp120抗体バリアントの評価
加速ストレス条件下において(25℃、40℃)、PGT−121.60の軽鎖可変ドメインの59位におけるアスパラギン酸は、異性化を受けてIsoAspとなる。Asp59は、HIV Env N332結合モチーフの一部を形成しており、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)の喪失をもたらすPGT−121.60によるgp120結合に極めて重要である。この化学的傾向(chemical liability)は、薬品の凍結乾燥によって軽減された。
上記の様々なバリアント抗体の、gp120 HIV ENVタンパク質への結合を、決定した。384ウェルのMaxisorpプレートに、25μlの、5μg/mlのgp120をコーティングした。プレートを、4℃で一晩インキュベートした。プレートを、PBS0.05%Tween20洗浄緩衝液で4回洗浄し、600rpmで振盪させながら、室温において1時間、75μlのPBS5%BSAでブロッキングした。プレートを、600rpmで振盪させながら、室温で1時間、一次抗体の3倍連続希釈物とともにインキュベートした。次いで、プレートを、PBS0.05%Tween20で4回洗浄し、25μlのヤギ抗ヒトIgG(H+L)HRP二次抗体を、PBS1%BSA中に希釈し、600rpmで振盪させながら、室温で40分間インキュベートした。プレートを、PBS0.05%Tween20で4回洗浄し(The plates where washed 4 times with PBS 0.05% Tween 20)、25μlの新しいTMB基質を添加した。プレートを、600rpmで振盪させながら、90秒間顕色させ、25μlの1M HClでクエンチした。プレートを、Spectramax m5プレートリーダーにおいて、A450で読み取った。
PGT−121.60 ADCCアッセイは、HT593を発現する標的細胞株を組み込み、HT593は、PGT−121.60におけるisoAspの傾向に感受性であることが知られているため、このアッセイを選択した。ADCCレポーター細胞に基づくアッセイは、ADCC活性の代替尺度として、PGT−121.60が活性化T細胞の核内因子(NFAT)に媒介されるルシフェラーゼ発現を誘導する能力を測定する。このアッセイにおいて、FcγRIIIa受容体(V158)およびNFATにより調節されるルシフェラーゼを発現するJurkat細胞を、漸増濃度のPGT−121.60参照標準、対照、および試料の存在下において、gp120を発現するヒト胎児性腎臓(HEK)細胞とともに、インキュベートする。PGT−121.60は、HEK細胞表面上のgp120に結合し、Jurkat細胞上のFcγRIIIaに効果的に架橋し、NFATを介してルシフェラーゼ遺伝子発現を活性化する。相対発光単位(RLU)を、PGT−121.60濃度に対してプロットし、平行ライン分析プログラムを使用して、参照標準と比べた対照および試料の効力を決定する。第1の参照標準(RS)として、PGT−121.60に、100%の相対効力(RP)値を割り当てた。
HIV中和活性の評価
抗体によるHIV−1中和の効力(IC50またはIC95として測定)および幅(試験したパネルからの中和された分離株に対する%)を、(i)CEM−NKr−CCR5−LucRレポーター細胞株に基づくアッセイ、およびii)Monogram HIV PhenoSense Neutralization Assay(Monogram Biosciences)において、実施例1に記載されるように試験した。
T細胞活性化
CD3+T細胞と目的の抗原を発現する標的細胞との、CD3二重特異性抗体によるライゲーションにより、T細胞活性化が生じる。T細胞活性化は、一般に、抗原陽性標的細胞の非存在下において、CD3二重特異性抗体では見られない。このT細胞活性化の抗原陽性標的細胞の存在への依存性により、全般的なT細胞活性化を防止し、全般的なT細胞活性化に関連する有害事象、例えば、サイトカイン放出症候群を制限することができる。
HIV非感染ドナー(n=2)およびHIV感染ドナー(n=2)から得られた、leukopakからFicol paqueによって単離した1×104個のヒト初代T細胞を、(i)gp120×CD3 Duobody(登録商標)による殺滅に感受性であるHIV−1ウイルス(7552)に感染させたか、(ii)gp120×CD3 Duobody(登録商標)による殺滅に耐性であるHIV−1ウイルス(THRO)に感染させたか、または(iii)非感染であるかのいずれかである、1×105個のCEM−NKr−CCR5−LucR CD4 T細胞とともに、37℃で24時間、共培養することによって、Gp120×CD3 Duobodyにより誘導されるT細胞活性化マーカーの上方調節を評価した。次いで、ウェルを、FACS緩衝液で3回洗浄し、Live/Dead Amcyan(Thermo Fisher、カタログ番号L34966)を製造業者の指示に従って染色し、FACS緩衝液で3回洗浄し、FACS緩衝液中に希釈した以下の抗体とともに、室温で20分間インキュベートした:抗CD4−BV711(BD Biosciences、カタログ番号563028)、抗CD8−APC/Cy7(BD Biosciences、カタログ番号560179)、抗CD25−PE/Cy7(BD Biosciences、カタログ番号557741)、抗CD69−PerCP/Cy5.5(BioLegend、カタログ番号310926)、抗PD−1−BV605(BioLegend、カタログ番号329924)、抗Ki67−AF700(BD Biosciences、カタログ番号561277)。次いで、細胞を、FACS緩衝液で3回洗浄し、100μLのCytofix/Cytopermで10分間固定および透過処理し、PermWashで1回洗浄し、120μLのFACS緩衝液中に再懸濁し、フローサイトメトリーデータをLSR FortessaまたはX20 FACS(BD Biosciences、San Jose、CA)において取得し、FlowJoソフトウェア(TreeStar)を使用して分析した。
等式1:
PBMCエフェクター細胞を使用したHIV感染CEM−NKr−CCR5−LucR CD4 T細胞の殺滅
殺滅活性を、4つの初代HIV−1分離株および分子クローンに対して、評価した。それぞれのウイルスを、2人の健常なドナーに由来するPBMCエフェクター細胞を使用して評価し、結果を表24に示す。死滅させた感染細胞の比率(Emax)は、gp120×CD3 Duobody(登録商標)(例示、バリアント1、およびバリアント2)(中央値76%)では、PGT−121.60(中央値18%、マンホイットニー、P<0.0001)およびPGT−121(中央値0%、マンホイットニー、P<0.0001)よりも有意に高かった。
CEM−NKr−CCR5−LucR CD4 T細胞に、20μg/mLのDEAEデキストランを含有するR10+1+1(RMPIに、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1%HEPESを加えたもの)培地中の、HIV−1分離株92US657、1489、8398、および7552を感染させ、37℃で4時間インキュベートした。接種の4時間後に、CEM−NKr−CCR5−LucR CD4 T細胞を、R10+1+1で3倍に希釈し、48〜72時間培養して、HIV Envのde novo発現を可能にした。感染CEM−NKr−CCR5−LucR CD4 T細胞を、3回洗浄して、遊離ウイルスを除去し、白色の96ウェルプレートに、2×104個の細胞/ウェルで播種し、ヒト血清IgG(5mg/mLの最終濃度)の存在下において、7つの濃度のgp120×CD3 Duobody(登録商標)またはPGT−121.60の10倍連続希釈物とともに、1時間インキュベートし、その後、2×105個のPBMC/ウェルを、オプソニン化CEM−NKr−CCR5−LucR CD4 T細胞に添加し、最終体積100μLにおいて、37℃で48時間インキュベートした。100μL/ウェルのONE−Glo(商標)ルシフェラーゼ試薬の添加によって、HIV感染CEM−NKr−CCR5−LucR CD4 T細胞の殺滅を決定し、相対発光単位(RLU)を、ルミノメーターにおいて、製造業者の指示に従って測定した。
100−((処置ウェルにおけるHIV感染標的細胞のRLU /未処置ウェルにおけるHIV感染標的細胞のRLU)×100)。
等式1:
扁桃由来の単核細胞を使用したHIV感染初代CD4 T細胞の殺滅
cART抑制HIV感染被験体における潜伏性HIV感染細胞の主要な蓄積は、リンパ節に存在する。リンパ組織に存在するエフェクター細胞を利用する抗体の能力を、HIV−1セロネガティブ扁桃から単離した単核細胞をエフェクター細胞として使用し、HIV−1感染初代CD4 T細胞を標的細胞として使用して、in vitro殺滅アッセイにおいて試験した。扁桃ドナーからの自己PBMCは入手可能でなかったため、異種初代CD4 T細胞を、標的細胞およびPBMCエフェクター細胞の供給源として使用した。
gp120×CD3 Duobody(登録商標)およびPGT−121.60に依存するHIV感染CD4 T細胞の殺滅を、初代休止HIV感染CD4+T細胞を標的細胞として使用し、末梢血単核細胞および扁桃由来の単核細胞をエフェクター細胞として使用して、in vitroにおいて調査した。罹患していない扁桃を、扁桃摘出術を受けた健康な同意しているドナーから得た。扁桃は、扁桃摘出術から8時間以内に、抗生物質を含有するDMEM培地中、研究室へと輸送し、処理した。扁桃由来の単核細胞(TDMC)を単離するために、まず脂肪および焼灼された(quarterized)組織を除去した。扁桃を、外科用メスを使用して2mm3の切片にし、100μmのナイロン製の細胞ストレーナー(Falcon)を通して分散させた。DMEMに1%FBSを加えたもので洗浄した後、TDMCを、Ficol paqueによって細胞懸濁物から回収し、90%DMSO、10%FBS中で凍結保存し、液体窒素中で保管した。
100−((処置したウェルにおけるHIV感染標的細胞%/未処置のウェルにおけるHIV感染標的細胞%)×100)。
等式1:
T細胞サブセットによるHIV感染CD4 T細胞の殺滅
どのT細胞サブセットが、gp120×CD3 Duobody依存性のHIV感染細胞の殺滅を媒介することができるかを調査するために、本発明者らは、単離したT細胞サブセット、すなわち、メモリーCD8 T細胞、ナイーブCD4 T細胞、メモリーCD4 T細胞、エフェクターメモリーCD4 T細胞、およびγΔ T細胞が、HIV感染CD4 T細胞の殺滅を媒介する能力を評価した。
gp120×CD3 Duobody(登録商標)およびPGT−121.60に依存する、T細胞サブセットによるHIV感染CD4 T細胞の殺滅を、実施例5において記載されているPBMCエフェクター細胞による感染細胞殺滅アッセイ(the Infected-Cell Killing by PBMC Effector Cells Assay)を以下の改変を行って使用して、in vitroにおいて調査した:全PBMCをエフェクター細胞として使用するのではなく、表21に詳述されている細胞単離キットを使用して、製造業者のプロトコールに従って単離したT細胞サブセットを、エフェクター細胞として、標的に対するエフェクターの比2:1で使用した。Emaxが10%以下であった場合、EC50値は、10ug/mL(試験した最大濃度)を上回るとして報告した。
ヒト血小板結合
ヒト血小板への結合を評価するために、フローサイトメトリーに基づく血小板結合アッセイを行い、PGT−121.60と比較した。多血小板血漿(PRP)試料を、3人の健常なヒトドナーの全血から調製し、1000μg/mlまたは250μg/mlの濃度で、試験物品で処置した。RSV融合タンパク質を標的とするモノクローナル抗体パリビズマブ(Pali)およびそれに由来するduobodyであるPali×CD3を、非抗HIV Env対照抗体として使用した。
多血小板血漿(PRP)試料を、ヒト全血試料から調製した。簡単に述べると、全血試料を、室温において、ブレーキ無しで170×gで15分間遠心分離した。遠心分離の後に、PRPを、それぞれの試料の上部の層から収集し、次いで、改変HT(mHT)緩衝液(10mM HEPES、137mM NaCl、2.8mM KCl、1mM MgCl2、12mM NaHCO3、0.4mM Na2HPO4、0.35%BSA、5.5mMグルコース、pH7.4)中に5倍希釈した。希釈した試験抗体(50μL)を、等体積のPRP試料に添加し、室温で45分間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、等体積のBD FACS染色緩衝液(2%ウシ胎児血清を有するリン酸緩衝食塩水)を添加し、アッセイプレートを、室温で5分間、2000×gで遠心分離した。上清を、吸引し、洗浄したPRP試料を、mHT緩衝液中に再懸濁させ、4℃で30分間、PE抗CD61、FITC抗CD41、およびAPC抗ヒトIgG二次抗体で染色した。染色した後に、PRP試料を、BD FACS緩衝液で洗浄し、125μLのBD FACS染色緩衝液中に再懸濁させ、BD LSRFortessa(商標)細胞分析装置(BD Biosciences、San Jose、CA)およびFlowJoソフトウェア(TreeStar、Ashland、OR)を用いてフローサイトメトリーによって分析した。
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、前記の説明は、例示を意図するものであり、添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の範囲を制限することを意図するものではない。他の態様、利点、および修正が、以下の特許請求の範囲内に含まれる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
ヒト免疫不全ウイルス−1(HIV−1)エンベロープ(Env)糖タンパク質gp120(gp120)およびヒトCD3に結合する多重特異性抗体であって、
(a)第1の重鎖可変ドメイン(VH)および第1の軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、第1の抗原結合性ドメインであって、gp120に結合し、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む第1のVH相補性決定領域(CDR)1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む第1のVH−CDR2、
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のVH−CDR3、
(iv)配列番号4のアミノ酸配列を含む第1のVL−CDR1、
(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む第1のVL−CDR2、および
(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む第1のVL−CDR3を含む、第1の抗原結合性ドメインと、
(b)ヒトCD3に結合する第2の抗原結合性ドメインと
を含む、多重特異性抗体。
(項目2)
前記第1のVHが、配列番号7と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の抗体。
(項目3)
前記第1のVLが、配列番号8と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1または2に記載の抗体。
(項目4)
配列番号8の66位、67位、67A位、および67C位(Kabatの番号付け)におけるアミノ酸が、変更されていない、項目3に記載の抗体。
(項目5)
前記第1のVLが、配列番号81と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1または2に記載の抗体。
(項目6)
前記第1のVLが、配列番号82と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1または2に記載の抗体。
(項目7)
前記第1のVLが、配列番号83と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1または2に記載の抗体。
(項目8)
前記第1のVLが、配列番号84と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1または2に記載の抗体。
(項目9)
前記第1の抗原結合性ドメインが、配列番号9と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の抗体。
(項目10)
前記第1の抗原結合性ドメインが、配列番号10と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目1から9のいずれか一項に記載の抗体。
(項目11)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号8のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の抗体。
(項目12)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号81のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の抗体。
(項目13)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号8
2のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の抗体。
(項目14)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号83のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の抗体。
(項目15)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号84のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の抗体。
(項目16)
前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、項目1から15のいずれか一項に記載の抗体。
(項目17)
前記第2の抗原結合性ドメインが、第2のVHおよび第2のVLを含み、前記第2のVHが、
(i)配列番号11のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR1、
(ii)配列番号12のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR2、および
(iii)配列番号13のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR3を含む、項目1から16のいずれか一項に記載の抗体。
(項目18)
前記第2の抗原結合性ドメインが、第2のVHおよび第2のVLを含み、前記第2のVLが、
(i)配列番号14のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR1、
(ii)配列番号15のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR2、および
(iii)配列番号16のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR3を含む、項目1から16のいずれか一項に記載の抗体。
(項目19)
前記第2の抗原結合性ドメインが、第2のVHおよび第2のVLを含み、
前記第2のVHが、
(i)配列番号11のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR1、
(ii)配列番号12のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR2、および
(iii)配列番号13のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR3を含み、
前記第2のVLが、
(i)配列番号14のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR1、
(ii)配列番号15のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR2、および
(iii)配列番号16のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR3を含む、項目1から16のいずれか一項に記載の抗体。
(項目20)
前記第2のVHが、配列番号17と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目17から19のいずれか一項に記載の抗体。
(項目21)
前記第2のVLが、配列番号18と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目17から19のいずれか一項に記載の抗体。
(項目22)
前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、項目17から19のいずれか一項に記載の抗体。
(項目23)
前記第2の抗原結合性ドメインが、配列番号19と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖を含む、項目17から19のいずれか一項に記載の抗体。
(項目24)
前記第2の抗原結合性ドメインが、配列番号20と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目17から19のいずれか一項に記載の抗体。
(項目25)
カッパ−ラムダボディ、二重親和性再標的化分子(DART)、ノブ・イン・ホール、鎖交換操作ドメインボディ(SEEDボディ)、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTe)、CrossMab、Fcab、ダイアボディ、タンデムダイアボディ(TandAb)、またはDuoBodyである、項目1から24のいずれか一項に記載の抗体。
(項目26)
前記第1の抗原結合性ドメインが、直接、または介在アミノ酸配列を介して、ヒトIgG 1 、ヒトIgG 2 、ヒトIgG 3 、ヒトIgG 4 、ヒトIgA 1 、およびヒトIgA 2 からなる群から選択される第1の重鎖定常領域に融合されており、前記第2の抗原結合性ドメインが、直接、または介在アミノ酸配列を介して、ヒトIgG 1 、ヒトIgG 2 、ヒトIgG 3 、ヒトIgG 4 、ヒトIgA 1 、およびヒトIgA 2 からなる群から選択される第2の重鎖定常領域に融合されている、項目1から24のいずれか一項に記載の抗体。
(項目27)
前記第1の重鎖定常領域が、ヒトIgG 1 であり、前記第2の重鎖定常領域が、ヒトIgG 1 である、項目26に記載の抗体。
(項目28)
前記第1の抗原結合性ドメインが、直接、または介在アミノ酸配列を介して、ヒトラムダ定常領域である第1の軽鎖定常領域に融合されており、前記第2の抗原結合性ドメインが、直接、または介在アミノ酸配列を介して、ヒトラムダ定常領域である第2の軽鎖定常領域に融合されている、項目26または27に記載の抗体。
(項目29)
(a)前記第1の重鎖定常領域が、F405Lアミノ酸変異を含み、
(b)前記第2の重鎖定常領域が、K409Rアミノ酸変異を含む、項目26から28のいずれか一項に記載の抗体。
(項目30)
(a)前記第1の重鎖定常領域が、K409Rアミノ酸変異を含み、
(b)前記第2の重鎖定常領域が、F405Lアミノ酸変異を含む、項目26から28のいずれか一項に記載の抗体。
(項目31)
前記第1の重鎖定常領域および前記第2の重鎖定常領域のエフェクター機能が、低減または抑止されている、項目26から30のいずれか一項に記載の抗体。
(項目32)
前記第1の重鎖定常領域が、N297A変異もしくはN297Q変異を含むヒトIgG 1 重鎖定常領域を含み、かつ/または前記第2の重鎖定常領域が、N297A変異もしくはN297Q変異を含むヒトIgG 1 重鎖定常領域を含む、項目26から30のいずれか一項に記載の抗体。
(項目33)
gp120およびヒトCD3に結合する二重特異性抗体であって、
(A)gp120に結合する第1のアームであって、
(i)第1の重鎖であり、
(a)F405LまたはK409R変異のいずれかである第1の変異を含む、第1の重鎖定常領域、ならびに
(b)配列番号1のアミノ酸配列を含むVH−CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH−CDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むVH−CDR3を含む、第1のVHを含む、第1の重鎖と、
(ii)第1の軽鎖であり、
(a)第1の軽鎖定常領域、ならびに
(b)配列番号4のアミノ酸配列を含むVL−CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL−CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL−CDR3を含む、
第1のVLを含む、第1の軽鎖と
を含む、第1のアームと、
(B)ヒトCD3に結合する第2のアームであって、
(i)第2の重鎖であり、
(a)F405LまたはK409R変異のいずれかである第2の変異を含む、第2の重鎖定常領域、ならびに
(b)配列番号11のアミノ酸配列を含むVH−CDR1、配列番号12のアミノ酸配列を含むVH−CDR2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むVH−CDR3を含む、第2のVHを含む、第2の重鎖と、
(ii)第2の軽鎖であり、
(a)第2の軽鎖定常領域、ならびに
(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むVL−CDR1、配列番号15のアミノ酸配列を含むVL−CDR2、および配列番号16のアミノ酸配列を含むVL−CDR3を含む、第2のVLを含む、第2の軽鎖と
を含む、第2のアームとを含み、前記第1の変異および前記第2の変異が、異なる変異である、二重特異性抗体。
(項目34)
前記第1のVHが、配列番号7と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目35)
前記第1のVLが、配列番号8と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目33または34に記載の抗体。
(項目36)
配列番号8の66位、67位、67A位、および67C位(Kabatの番号付け)におけるアミノ酸が、変更されていない、項目35に記載の抗体。
(項目37)
前記第1の重鎖が、配列番号9と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目33から36のいずれか一項に記載の抗体。
(項目38)
前記第1の軽鎖が、配列番号10と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目33から37のいずれか一項に記載の抗体。
(項目39)
前記第2のVHが、配列番号17と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目33から38のいずれか一項に記載の抗体。
(項目40)
前記第2のVLが、配列番号18と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目33から39のいずれか一項に記載の抗体。
(項目41)
前記第2の重鎖が、配列番号19と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目33から40のいずれか一項に記載の抗体。
(項目42)
前記第2の軽鎖が、配列番号20と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、項目33から41のいずれか一項に記載の抗体。
(項目43)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号8のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目44)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号8
1のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目45)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号82のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目46)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号83のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目47)
前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号84のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目48)
前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目49)
前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号40のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目50)
前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号78のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目51)
前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号79のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目52)
前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号80のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目53)
細胞傷害剤、放射性同位体、治療剤、抗ウイルス剤、または検出可能な標識をさらに含む、項目1から52のいずれか一項に記載の抗体。
(項目54)
(i)項目1から52のいずれか一項に記載の抗体の第1の抗原結合性断片の第1の軽鎖可変領域または第1の軽鎖をコードする核酸分子、(ii)項目1から52のいずれか一項に記載の抗体の第1の抗原結合性断片の第1の重鎖可変領域または第1の重鎖を
コードする核酸分子、(iii)項目1から52のいずれか一項に記載の抗体の第2の抗原結合性断片の第1の軽鎖可変領域または第1の軽鎖をコードする核酸分子、および(iv)項目1から52のいずれか一項に記載の抗体の第2の抗原結合性断片の第2の重鎖可変領域または第2の重鎖をコードする核酸分子を含む、組成物。
(項目55)
(i)項目1から52のいずれか一項に記載の抗体の第1の抗原結合性断片の第1の軽鎖可変領域または第1の軽鎖をコードする核酸分子、(ii)項目1から52のいずれか一項に記載の抗体の第1の抗原結合性断片の第1の重鎖可変領域または第1の重鎖をコードする核酸分子、および/または(iii)項目1から52のいずれか一項に記載の抗体の第2の抗原結合性断片の第1の軽鎖可変領域または第1の軽鎖をコードする核酸分子、および(iv)項目1から52のいずれか一項に記載の抗体の第2の抗原結合性断片の第2の重鎖可変領域または第2の重鎖をコードする核酸分子を含む、宿主細胞。
(項目56)
組織培養物中の、E.coli、Pseudomonas、Bacillus、Streptomyces、酵母、CHO、YB/20、NS0、PER−C6、HEK−293T、NIH−3T3、HeLa、BHK、Hep G2、SP2/0、R1.1、B−W、L−M、COS1、COS7、BSC1、BSC40、BMT10細胞、植物細胞、昆虫細胞、およびヒト細胞からなる群から選択される、項目55に記載の宿主細胞。
(項目57)
gp120およびヒトCD3に結合する抗体を産生する方法であって、項目55または56に記載の宿主細胞を、前記核酸分子が発現され、前記抗体が産生されるような条件下において培養するステップを含む、方法。
(項目58)
試料中のgp120およびCD3を発現する細胞を検出するための方法であって、前記試料を、項目1から53のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップを含む、方法。
(項目59)
項目1から53のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目60)
項目1から53のいずれか一項に記載の抗体または項目59に記載の医薬組成物、ならびにa)検出試薬、b)gp120および/もしくはCD3抗原、c)ヒトへの投与のための使用もしくは販売の承認を表す通知、またはd)これらの組合せを含むキット。
(項目61)
ヒト免疫不全ウイルス感染を処置または予防することを必要とするヒト被験体においてヒト免疫不全ウイルス感染を処置または予防する方法であって、前記ヒト被験体に、治療有効量の、項目1から53のいずれか一項に記載の抗体または項目59に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目62)
重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、gp120に結合する抗体であって、前記VHが、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH−CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH−CDR2、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH−CDR3を含み、前記VLが、配列番号4のアミノ酸配列を含むVL−CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL−CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL−CDR3を含み、前記VLが、67A位(Kabat番号付け)におけるチロシン、67A位(Kabat番号付け)におけるフェニルアラニン、67A位(Kabat番号付け)におけるスレオニン、または67位(Kabat番号付け)におけるグリシンを含む、抗体。
(項目63)
前記VHが、配列番号7のアミノ酸配列を含む、項目62に記載の抗体。
(項目64)
前記VLが、配列番号81、配列番号82、配列番号83、または配列番号84のアミノ酸配列を含む、項目62に記載の抗体。
(項目65)
前記VHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号81、配列番号82、配列番号83、または配列番号84のアミノ酸配列を含む、項目62に記載の抗体。
(項目66)
配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、項目62に記載の抗体。
(項目67)
配列番号40、78、79、または80のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目62に記載の抗体。
(項目68)
配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号40、78、79、または80のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、項目62に記載の抗体。
(項目69)
細胞傷害剤、放射性同位体、治療剤、抗ウイルス剤、または検出可能な標識をさらに含む、項目62から68のいずれか一項に記載の抗体。
(項目70)
項目62から69のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目71)
項目62から68のいずれか一項に記載の抗体をコードする単数または複数の核酸。
(項目72)
項目71に記載の単数または複数の核酸を含む単数または複数のベクター。
(項目73)
項目72に記載の単数または複数のベクターを含む宿主細胞。
(項目74)
抗gp120抗体を産生する方法であって、項目73に記載の宿主細胞を、前記単数または複数の核酸が発現され、前記抗体が産生されるような条件下において培養するステップを含む、方法。
(項目75)
ヒト免疫不全ウイルス感染を処置または予防することを必要とするヒト被験体においてヒト免疫不全ウイルス感染を処置または予防する方法であって、前記ヒト被験体に、治療有効量の、項目62から69のいずれか一項に記載の抗体または項目70に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目76)
重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、gp120に結合する抗体断片であって、前記VHが、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH−CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH−CDR2、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH−CDR3を含み、前記VLが、配列番号4のアミノ酸配列を含むVL−CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL−CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL−CDR3を含み、前記VLが、67A位(Kabat番号付け)におけるチロシン、67A位(Kabat番号付け)におけるフェニルアラニン、67A位(Kabat番号付け)におけるスレオニン、または67位(Kabat番号付け)におけるグリシンを含む、抗体断片。
(項目77)
前記VHが、配列番号7のアミノ酸配列を含む、項目76に記載の抗体断片。
(項目78)
前記VLが、配列番号81、配列番号82、配列番号83、または配列番号84のアミノ酸配列を含む、項目76に記載の抗体断片。
(項目79)
前記VHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号81、配列番号82、配列番号83、または配列番号84のアミノ酸配列を含む、項目76に記載の抗体断片。
(項目80)
Fab、F(ab)2、Fv、scFv、sc(Fv)2、またはダイアボディである、項目76から79のいずれか一項に記載の抗体断片。
(項目81)
細胞傷害剤、放射性同位体、治療剤、抗ウイルス剤、または検出可能な標識をさらに含む、項目76から80のいずれか一項に記載の抗体断片。
(項目82)
項目76から81のいずれか一項に記載の抗体断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目83)
項目76から80のいずれか一項に記載の抗体断片をコードする単数または複数の核酸。
(項目84)
項目83に記載の単数または複数の核酸を含む単数または複数のベクター。
(項目85)
項目84に記載の単数または複数のベクターを含む宿主細胞。
(項目86)
抗gp120抗体断片を産生する方法であって、項目85に記載の宿主細胞を、前記単数または複数の核酸が発現され、前記抗体断片が産生されるような条件下において培養するステップを含む、方法。
Claims (86)
- ヒト免疫不全ウイルス−1(HIV−1)エンベロープ(Env)糖タンパク質gp120(gp120)およびヒトCD3に結合する多重特異性抗体であって、
(a)第1の重鎖可変ドメイン(VH)および第1の軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、第1の抗原結合性ドメインであって、gp120に結合し、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む第1のVH相補性決定領域(CDR)1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む第1のVH−CDR2、
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のVH−CDR3、
(iv)配列番号4のアミノ酸配列を含む第1のVL−CDR1、
(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む第1のVL−CDR2、および
(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む第1のVL−CDR3を含む、第1の抗原結合性ドメインと、
(b)ヒトCD3に結合する第2の抗原結合性ドメインと
を含む、多重特異性抗体。 - 前記第1のVHが、配列番号7と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記第1のVLが、配列番号8と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号8の66位、67位、67A位、および67C位(Kabatの番号付け)におけるアミノ酸が、変更されていない、請求項3に記載の抗体。
- 前記第1のVLが、配列番号81と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記第1のVLが、配列番号82と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記第1のVLが、配列番号83と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記第1のVLが、配列番号84と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記第1の抗原結合性ドメインが、配列番号9と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1の抗原結合性ドメインが、配列番号10と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号81のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号82のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号83のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号84のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2の抗原結合性ドメインが、第2のVHおよび第2のVLを含み、前記第2のVHが、
(i)配列番号11のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR1、
(ii)配列番号12のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR2、および
(iii)配列番号13のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR3を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記第2の抗原結合性ドメインが、第2のVHおよび第2のVLを含み、前記第2のVLが、
(i)配列番号14のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR1、
(ii)配列番号15のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR2、および
(iii)配列番号16のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR3を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記第2の抗原結合性ドメインが、第2のVHおよび第2のVLを含み、
前記第2のVHが、
(i)配列番号11のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR1、
(ii)配列番号12のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR2、および
(iii)配列番号13のアミノ酸配列を含む第2のVH−CDR3を含み、
前記第2のVLが、
(i)配列番号14のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR1、
(ii)配列番号15のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR2、および
(iii)配列番号16のアミノ酸配列を含む第2のVL−CDR3を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記第2のVHが、配列番号17と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2のVLが、配列番号18と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2の抗原結合性ドメインが、配列番号19と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2の抗原結合性ドメインが、配列番号20と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の抗体。
- カッパ−ラムダボディ、二重親和性再標的化分子(DART)、ノブ・イン・ホール、鎖交換操作ドメインボディ(SEEDボディ)、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTe)、CrossMab、Fcab、ダイアボディ、タンデムダイアボディ(TandAb)、またはDuoBodyである、請求項1から24のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1の抗原結合性ドメインが、直接、または介在アミノ酸配列を介して、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、ヒトIgG4、ヒトIgA1、およびヒトIgA2からなる群から選択される第1の重鎖定常領域に融合されており、前記第2の抗原結合性ドメインが、直接、または介在アミノ酸配列を介して、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、ヒトIgG4、ヒトIgA1、およびヒトIgA2からなる群から選択される第2の重鎖定常領域に融合されている、請求項1から24のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1の重鎖定常領域が、ヒトIgG1であり、前記第2の重鎖定常領域が、ヒトIgG1である、請求項26に記載の抗体。
- 前記第1の抗原結合性ドメインが、直接、または介在アミノ酸配列を介して、ヒトラムダ定常領域である第1の軽鎖定常領域に融合されており、前記第2の抗原結合性ドメインが、直接、または介在アミノ酸配列を介して、ヒトラムダ定常領域である第2の軽鎖定常領域に融合されている、請求項26または27に記載の抗体。
- (a)前記第1の重鎖定常領域が、F405Lアミノ酸変異を含み、
(b)前記第2の重鎖定常領域が、K409Rアミノ酸変異を含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の抗体。 - (a)前記第1の重鎖定常領域が、K409Rアミノ酸変異を含み、
(b)前記第2の重鎖定常領域が、F405Lアミノ酸変異を含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記第1の重鎖定常領域および前記第2の重鎖定常領域のエフェクター機能が、低減または抑止されている、請求項26から30のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1の重鎖定常領域が、N297A変異もしくはN297Q変異を含むヒトIgG1重鎖定常領域を含み、かつ/または前記第2の重鎖定常領域が、N297A変異もしくはN297Q変異を含むヒトIgG1重鎖定常領域を含む、請求項26から30のいずれか一項に記載の抗体。
- gp120およびヒトCD3に結合する二重特異性抗体であって、
(A)gp120に結合する第1のアームであって、
(i)第1の重鎖であり、
(a)F405LまたはK409R変異のいずれかである第1の変異を含む、第1の重鎖定常領域、ならびに
(b)配列番号1のアミノ酸配列を含むVH−CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH−CDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むVH−CDR3を含む、第1のVHを含む、第1の重鎖と、
(ii)第1の軽鎖であり、
(a)第1の軽鎖定常領域、ならびに
(b)配列番号4のアミノ酸配列を含むVL−CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL−CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL−CDR3を含む、第1のVLを含む、第1の軽鎖と
を含む、第1のアームと、
(B)ヒトCD3に結合する第2のアームであって、
(i)第2の重鎖であり、
(a)F405LまたはK409R変異のいずれかである第2の変異を含む、第2の重鎖定常領域、ならびに
(b)配列番号11のアミノ酸配列を含むVH−CDR1、配列番号12のアミノ酸配列を含むVH−CDR2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むVH−CDR3を含む、第2のVHを含む、第2の重鎖と、
(ii)第2の軽鎖であり、
(a)第2の軽鎖定常領域、ならびに
(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むVL−CDR1、配列番号15のアミノ酸配列を含むVL−CDR2、および配列番号16のアミノ酸配列を含むVL−CDR3を含む、第2のVLを含む、第2の軽鎖と
を含む、第2のアームとを含み、前記第1の変異および前記第2の変異が、異なる変異である、二重特異性抗体。 - 前記第1のVHが、配列番号7と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1のVLが、配列番号8と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項33または34に記載の抗体。
- 配列番号8の66位、67位、67A位、および67C位(Kabatの番号付け)におけるアミノ酸が、変更されていない、請求項35に記載の抗体。
- 前記第1の重鎖が、配列番号9と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項33から36のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1の軽鎖が、配列番号10と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項33から37のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2のVHが、配列番号17と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項33から38のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2のVLが、配列番号18と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項33から39のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2の重鎖が、配列番号19と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項33から40のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2の軽鎖が、配列番号20と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項33から41のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号8のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号81のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号82のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号83のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1のVHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第1のVLが、配列番号84のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2のVHが、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のVLが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号40のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号78のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号79のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 前記第1の重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号80のアミノ酸配列を含み、および/または前記第2の重鎖が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の抗体。
- 細胞傷害剤、放射性同位体、治療剤、抗ウイルス剤、または検出可能な標識をさらに含む、請求項1から52のいずれか一項に記載の抗体。
- (i)請求項1から52のいずれか一項に記載の抗体の第1の抗原結合性断片の第1の軽鎖可変領域または第1の軽鎖をコードする核酸分子、(ii)請求項1から52のいずれか一項に記載の抗体の第1の抗原結合性断片の第1の重鎖可変領域または第1の重鎖をコードする核酸分子、(iii)請求項1から52のいずれか一項に記載の抗体の第2の抗原結合性断片の第1の軽鎖可変領域または第1の軽鎖をコードする核酸分子、および(iv)請求項1から52のいずれか一項に記載の抗体の第2の抗原結合性断片の第2の重鎖可変領域または第2の重鎖をコードする核酸分子を含む、組成物。
- (i)請求項1から52のいずれか一項に記載の抗体の第1の抗原結合性断片の第1の軽鎖可変領域または第1の軽鎖をコードする核酸分子、(ii)請求項1から52のいずれか一項に記載の抗体の第1の抗原結合性断片の第1の重鎖可変領域または第1の重鎖をコードする核酸分子、および/または(iii)請求項1から52のいずれか一項に記載の抗体の第2の抗原結合性断片の第1の軽鎖可変領域または第1の軽鎖をコードする核酸分子、および(iv)請求項1から52のいずれか一項に記載の抗体の第2の抗原結合性断片の第2の重鎖可変領域または第2の重鎖をコードする核酸分子を含む、宿主細胞。
- 組織培養物中の、E.coli、Pseudomonas、Bacillus、Streptomyces、酵母、CHO、YB/20、NS0、PER−C6、HEK−293T、NIH−3T3、HeLa、BHK、Hep G2、SP2/0、R1.1、B−W、L−M、COS1、COS7、BSC1、BSC40、BMT10細胞、植物細胞、昆虫細胞、およびヒト細胞からなる群から選択される、請求項55に記載の宿主細胞。
- gp120およびヒトCD3に結合する抗体を産生する方法であって、請求項55または56に記載の宿主細胞を、前記核酸分子が発現され、前記抗体が産生されるような条件下において培養するステップを含む、方法。
- 試料中のgp120およびCD3を発現する細胞を検出するための方法であって、前記試料を、請求項1から53のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップを含む、方法。
- 請求項1から53のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1から53のいずれか一項に記載の抗体または請求項59に記載の医薬組成物、ならびにa)検出試薬、b)gp120および/もしくはCD3抗原、c)ヒトへの投与のための使用もしくは販売の承認を表す通知、またはd)これらの組合せを含むキット。
- ヒト免疫不全ウイルス感染を処置または予防することを必要とするヒト被験体においてヒト免疫不全ウイルス感染を処置または予防する方法であって、前記ヒト被験体に、治療有効量の、請求項1から53のいずれか一項に記載の抗体または請求項59に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、gp120に結合する抗体であって、前記VHが、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH−CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH−CDR2、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH−CDR3を含み、前記VLが、配列番号4のアミノ酸配列を含むVL−CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL−CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL−CDR3を含み、前記VLが、67A位(Kabat番号付け)におけるチロシン、67A位(Kabat番号付け)におけるフェニルアラニン、67A位(Kabat番号付け)におけるスレオニン、または67位(Kabat番号付け)におけるグリシンを含む、抗体。
- 前記VHが、配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項62に記載の抗体。
- 前記VLが、配列番号81、配列番号82、配列番号83、または配列番号84のアミノ酸配列を含む、請求項62に記載の抗体。
- 前記VHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号81、配列番号82、配列番号83、または配列番号84のアミノ酸配列を含む、請求項62に記載の抗体。
- 配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項62に記載の抗体。
- 配列番号40、78、79、または80のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項62に記載の抗体。
- 配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号40、78、79、または80のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項62に記載の抗体。
- 細胞傷害剤、放射性同位体、治療剤、抗ウイルス剤、または検出可能な標識をさらに含む、請求項62から68のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項62から69のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項62から68のいずれか一項に記載の抗体をコードする単数または複数の核酸。
- 請求項71に記載の単数または複数の核酸を含む単数または複数のベクター。
- 請求項72に記載の単数または複数のベクターを含む宿主細胞。
- 抗gp120抗体を産生する方法であって、請求項73に記載の宿主細胞を、前記単数または複数の核酸が発現され、前記抗体が産生されるような条件下において培養するステップを含む、方法。
- ヒト免疫不全ウイルス感染を処置または予防することを必要とするヒト被験体においてヒト免疫不全ウイルス感染を処置または予防する方法であって、前記ヒト被験体に、治療有効量の、請求項62から69のいずれか一項に記載の抗体または請求項70に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、gp120に結合する抗体断片であって、前記VHが、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH−CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH−CDR2、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH−CDR3を含み、前記VLが、配列番号4のアミノ酸配列を含むVL−CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL−CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL−CDR3を含み、前記VLが、67A位(Kabat番号付け)におけるチロシン、67A位(Kabat番号付け)におけるフェニルアラニン、67A位(Kabat番号付け)におけるスレオニン、または67位(Kabat番号付け)におけるグリシンを含む、抗体断片。
- 前記VHが、配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項76に記載の抗体断片。
- 前記VLが、配列番号81、配列番号82、配列番号83、または配列番号84のアミノ酸配列を含む、請求項76に記載の抗体断片。
- 前記VHが、配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号81、配列番号82、配列番号83、または配列番号84のアミノ酸配列を含む、請求項76に記載の抗体断片。
- Fab、F(ab)2、Fv、scFv、sc(Fv)2、またはダイアボディである、請求項76から79のいずれか一項に記載の抗体断片。
- 細胞傷害剤、放射性同位体、治療剤、抗ウイルス剤、または検出可能な標識をさらに含む、請求項76から80のいずれか一項に記載の抗体断片。
- 請求項76から81のいずれか一項に記載の抗体断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項76から80のいずれか一項に記載の抗体断片をコードする単数または複数の核酸。
- 請求項83に記載の単数または複数の核酸を含む単数または複数のベクター。
- 請求項84に記載の単数または複数のベクターを含む宿主細胞。
- 抗gp120抗体断片を産生する方法であって、請求項85に記載の宿主細胞を、前記単数または複数の核酸が発現され、前記抗体断片が産生されるような条件下において培養するステップを含む、方法。
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