JP2020524990A - 半導体ベースの検出を用いた高スループットシーケンシングのためのシステムおよびデバイス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、以下の出願に対する優先権またはその利益を主張するものである。
以下の特許出願は、すべての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
図1は、一実施形態によるベースコーリングシステム100のブロック図である。ベースコーリングシステム100は、生物学的物質または化学的物質のうちの少なくとも1つに関係する任意の情報またはデータを取得するように動作することがある。いくつかの実施形態では、ベースコーリングシステム100は、ベンチトップデバイスまたはデスクトップコンピュータに類似していることがあるワークステーションである。たとえば、所望の反応を行うためのシステムおよび構成要素の大部分(またはすべて)は、共通ハウジング116内にあることができる。
生する前またはその後に)フローセルに非ブロック化試薬を送達するために与えられ得る。1つまたは複数のコマンドは、さまざまな送達ステップ間で洗浄を遂行するために与えられ得る。次いで、サイクルは、n個のヌクレオチドによってプライマーを延長するためにn回繰り返しされ、それによって、長さnの配列を検出することができる。例示的なシーケンシング技法は、たとえば、Bentleyら、Nature 456:53〜59(2008年)、WO 2004/018497;US 7,057,026;WO 91/06678;WO 2007/123744;US 7,329,492;US 7,211,414;US 7,315,019;US 7,405,281、およびUS 2008/0108082に記載されており、それらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
図3は、さまざまな実施形態において使用可能であるバイオセンサ300の断面を例示する。バイオセンサ300は、各々がベースコーリングサイクル中に複数のクラスタ(たとえば、画素エリアあたり2つのクラスタ)を保持することができる画素エリア306'、308'、310'、312'、および314'を有する。バイオセンサ300は、上記で説明されたバイオセンサ102(図1)として類似の特徴を有することがあり、たとえば、カートリッジ内で使用されてよい。図示されように、バイオセンサ300は、試料採取デバイス304上に取り付けられるフローセル302を含むことがある。例示される実施形態では、フローセル302は、試料採取デバイス304に直接的に固定される。しかしながら、代替実施形態では、フローセル302は、試料採取デバイス304に取り外し可能に結合されてよい。試料採取デバイス304は、官能性をもたされ(たとえば、所望の反応を行うのに適切な様式で化学的または物理的に修飾され)得る試料表面334を有する。たとえば、試料表面334は、官能性をもたされてよく、各々がベースコーリングサイクル中に複数のクラスタを保持することができる(たとえば、各々が、対応するクラスタペア306AB、308AB、310AB、312AB、および314ABをそれに固定化させる)複数の画素エリア306'、308'、310'、312'、および314'を含んでよい。各画素エリアは、画素エリアによって受けられる光が、対応するセンサによってキャプチャされるように、対応するセンサ(または画素またはフォトダイオード)306、308、310、312、および314に関連づけられる。画素エリア306'は、反応部位306''から放出された光が画素エリア306'によって受けられ、対応するセンサ306によってキャプチャされるように、クラスタペアを保持する試料表面334上の対応する反応部位306''にも関連づけられてよい。この検知構造の結果として、2つ以上のクラスタがベースコーリングサイクル中に特定のセンサの画素エリア内に存在する(たとえば、各々が、対応するクラスタペアを有する)場合では、そのベースコーリングサイクル内の画素信号は、2つ以上のクラスタのすべてに基づいた情報を運ぶ。その結果、本明細書において説明される信号処理は、特定のベースコーリングサイクルの所与の試料採取イベント内の画素信号よりも多くのクラスタがある場合、各クラスタを区別するために使用される。
実施形態では、開示される技術は、ベースコーリングサイクル内でベースコールされるクラスタの数よりも少ないセンサ(または画素)からの画素信号を使用することによって、バイオセンサ300のスループットを増加させる。特定の実施形態では、バイオセンサ300がN個の能動的センサを有する場合、開示される技術は、N個の能動的センサからの画素信号を使用してN+M個のクラスタをベースコールさせ、ここでMは正の整数である。実施形態では、これは、以下で説明されるように、センサ(または画素)あたり複数のクラスタをベースコーリングすることによって達成される。
図10は、一実施形態による、複数のクラスタ(円として示される)が不均一に分布される画素エリア(方形として示される)を有する試料表面334の上面平面図1000を例示する。表面ウェル334上のクラスタの位置は、センサ(または画素)の場所に対して、ウェルによって限定されなくてよい。試料表面334上でのクラスタのそのような配置は、不均一な分布と呼ばれる。特定の実施形態では、クラスタは、ウェルを含まない試料表面334の「平らな」構成上で不均一に分布される。そのような平らな表面の実施形態では、画素エリアは重複することができる。
図11Aは、一実施形態による、優位(またはメジャー)ウェルと劣位(またはマイナー)ウェルとを含む、画素エリアあたり2つのウェルを有する試料表面の側面図1100Aを例示する。図11Bは、図11Aの試料表面の上面平面図1100Bを示す。
図12(A)および図12(B)は、試料表面の画素エリアの上に重なるウェルの軸外し照射1200Aおよび1200Bを示す。照射システム109は、ベースコーリングサイクルの照射段階中に異なる照射の角度信号1201および1211を用いて画素エリア1204'および1214'(センサ1204および1214に関連づけられた)を照射するように構成される。その結果、ウェル1202および1212は、軸外し照射信号または非直交照射信号を用いて照射される。これは、図12(A)および図12(B)では各ウェル内の明るい陰影のつけられたエリアおよび暗い陰影のつけられたエリアを用いて示される、ウェル1202および1212の各々において非対称的に照射されるウェル領域を生じさせる。ウェルの非対称的に照射されるウェル領域は、ベースコーリングサイクル中に、優位ウェル領域が、劣位ウェル領域よりも多く照射されるように、少なくとも優位ウェル領域1202B'または1212A'(明るい陰影で示される)と、劣位ウェル領域1202A'または1212B'(暗い陰影で示される)を含む。
本開示は、以下の条項も含む。
1. 容器およびバイオセンサであって、この容器はバイオセンサを保持し、このバイオセンサは、
試料採取イベントのシーケンス中に複数のクラスタを保持する試料表面と、
画素信号の複数のシーケンスを生成するように構成されたセンサのアレイであって、アレイがN個の能動的センサを有し、アレイ内のセンサが、画素信号の複数のシーケンスを生じさせるように試料表面のN個の対応する画素エリアから試料採取イベントのシーケンス中にそれぞれの画素信号を生成するために試料表面に対して配置される、センサのアレイと
画素信号の複数のシーケンスを出力する通信ポートと
を有する、容器およびバイオセンサと、
容器に結合され、画素信号の複数のシーケンスを受信し、この画素信号の複数のシーケンスを使用して、N個の能動的センサから複数のクラスタ内のN+M個のクラスタに対する試料採取イベントのシーケンスの結果を分類することを含めて、複数のクラスタ内のクラスタ上での試料採取イベントのシーケンスの結果を分類するために処理するように構成された信号プロセッサであって、Mが正の整数である、信号プロセッサと
を備える、ベースコーリングのためのデバイス。
2.試料採取イベントのシーケンスの結果がクラスタ内のヌクレオチド塩基に対応する、条項1に記載のデバイス。
3.試料採取イベントは、時系列で2つの照射段階を備え、画素信号の複数のシーケンス内の画素信号のシーケンスが、各試料採取イベントに対する信号試料のセットを含み、このセットは、2つの照射段階の各々からの少なくとも1つの画素信号を含む、条項1または条項2に記載のデバイス。
4.信号プロセッサは、センサのアレイ内の単一のセンサからの画素信号のシーケンスからの2つのクラスタに対する結果を分類する論理を含む、条項3に記載のデバイス。
5.2つのクラスタに対する結果を分類する論理は、特定のセンサからの試料採取イベントに対する信号試料のセットの第1の画素信号を少なくとも4つのビンにマッピングすることと、試料採取イベントに対する信号試料のセットの第2の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、第1の画素信号および第2の画素信号のマッピングを論理的に組み合わせて、2つのクラスタに対する結果を分類することとを含む、条項4に記載のデバイス。
6.センサのアレイ内のセンサは光検出器を備える、条項1から5のいずれか1つに記載のデバイス。
7.試料採取イベントは、時系列で2つの照射段階を備え、画素信号の複数のシーケンス内の画素信号のシーケンスは、各試料採取イベンに対する信号試料のセットを含み、このセットは、2つの照射段階の各々からの少なくとも1つの画素信号を含み、第1の照射段階は、ヌクレオチド塩基AおよびTを示す所与のクラスタから照射を誘発し、第2の照射段階は、ヌクレオチド塩基CおよびTを示す所与のクラスタからの照射を誘発し、前記結果を分類することは、ヌクレオチド塩基A、C、T、またはGのうちの1つのコーリングを含む、条項1から6のいずれか1つに記載のデバイス。
8.試料表面は、画素エリア上で不均一に分布したクラスタを保持し、信号プロセッサは、試料表面上の個々のクラスタに対応する照射のパターンを検出するため、および個々のクラスタに対する試料採取イベントの結果を分類するために、画素信号の複数のシーケンスの時系列および空間分析を実行し、画素信号の複数のシーケンスは、画素エリア上での不均一な分布から生じる少なくとも2つのクラスタ間の差動クロストークを符号化する、条項1から7のいずれか1つに記載のデバイス。
9.試料表面は、画素エリアあたり2つのウェルを含む、画素エリアの上に重なるウェルのアレイを備え、画素エリアあたり2つのウェルは優位ウェルと劣位ウェルとを含み、優位ウェルは、画素エリア上で劣位ウェルよりも大きな断面積を有する、条項1から8のいずれか1つに記載のデバイス。
10.試料表面は、画素エリアの上に重なるウェルのアレイを備え、試料採取イベントは、K個の照射段階をもつ少なくとも1つの化学的段階を含み、Kは正の整数であり、K個の照射段階の各照射段階は、異なる照射の角度を用いて画素エリアを照射し、画素信号のシーケンスは、各試料採取イベントに対する信号試料のセットを含み、このセットは、試料採取イベントの少なくとも1つの化学的段階に対するK個の画素信号を含む、条項1から9のいずれか1つに記載のデバイス。
11.試料表面は、前記画素エリアの上に重なるウェルのアレイを備え、試料採取イベントは、K個の照射段階をもつ第1の化学的段階であって、Kは正の整数であり、K個の照射段階の各照射段階は、異なる照射の角度を用いて画素エリアを照射し、第1の化学的段階と、J個の照射段階をもつ第2の化学的段階であって、Jは正の整数である、第2の化学的段階とを含み、第1の化学的段階におけるK個の照射段階および第2の化学的段階におけるJ個の照射段階の各照射段階は、異なる照射の角度を用いてウェルのアレイ内のウェルを照射し、画素信号のシーケンスは、各試料採取イベントの信号試料のセットを含み、このセットは、第1の化学的段階に対するK個の画素信号と第2の化学的段階に対するJ個の画素信号を含む、条項1から10のいずれか1つに記載のデバイス。
12. 画素エリアのアレイと、センサのアレイを有する固体撮像素子とを有する試料表面を含み、各センサは、各ベースコーリングサイクル内で画素信号を生成し、各画素信号は、試料表面の対応する画素エリアから集められた光を表す、試料採取デバイスと、
ベースコーリングサイクルにおいてベースコーリングのためにセンサからの画素信号を受信および処理し、ベースコーリングサイクル内でベースコールが行われるクラスタの数よりも少ないセンサからの画素信号を使用する、試料採取デバイスへの接続のために構成された信号プロセッサと
を備える、ベースコーリングのためのバイオセンサ。
13.画素エリアは、前記試料表面上のウェルから光を受け、ウェルは、ベースコーリングサイクル中に複数のクラスタを保持するように構成される、条項12に記載のバイオセンサ。
14.クラスタは、同一の核酸配列を有する複数の一本鎖オキシリボ核酸(略してDNA)断片を備える、条項13に記載のバイオセンサ。
15. sequencing by synthesis(略してSBS)実行のベースコーリングサイクルに対して、通信ポートから、
画素信号の複数のシーケンスであって、この画素信号の複数のシーケンスはセンサのアレイによって生成され、このアレイはN個の能動的センサを有し、アレイ内のセンサは、画素信号の複数のシーケンスを生じさせるように試料表面のN個の対応する画素エリアから試料採取イベントのシーケンス中にそれぞれの画素信号を生成するために試料表面に対して配置される、画素信号の複数のシーケンス
を受信することと、
画素信号の複数のシーケンスを使用して、N個の能動的センサから複数のクラスタ内のN+M個のクラスタに対する試料採取イベントのシーケンスの結果を分類することを含めて、複数のクラスタ内のクラスタ上での試料採取イベントのシーケンスの結果を分類するために画素信号の複数のシーケンスを処理することであって、Mは正の整数である、処理することと
を含む、ベースコーリングのコンピュータ実装方法。16. ベースコーリングサイクルの第1の照射段階中に第1の画素エリアから集められた光を表す第1の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングし、ベースコーリングサイクルの第2の照射段階中に第1の画素エリアから集められた光を表す第2の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、
第1の画素信号および第2の画素信号のマッピングを組み合わせて、組み込まれたヌクレオチド塩基を識別することと
をさらに含む、条項15に記載の方法。17.ベースコーリングサイクル中に複数の画素エリアにおいて複数のクラスタ上に組み込まれたヌクレオチド基を識別するために方法を適用することをさらに含む、条項15または条項16に記載の方法。
18.ベースコーリングサイクルの各々において複数の画素エリア内の複数のクラスタ上に組み込まれたヌクレオチド塩基を識別するために、連続したベースコーリングサイクルにわたって方法を繰り返すことをさらに含む、条項17に記載の方法。
19. ベースコーリングサイクルの各々に対して、複数の画素エリアにおいて複数のクラスタによって放出された第1の画素信号および第2の画素信号を検出および記憶することと、
ベースコーリングサイクルの後、第1の画素信号および第2の画素信号の組み合わせを使用して、以前のベースコーリングサイクルの各々の間に複数の画素エリアにおいて複数のクラスタ上へと組み込まれたヌクレオチド塩基を識別することと
をさらに含む、条項18に記載の方法。
20.第1の画素エリアは、試料表面上の関連づけられたウェルから光を受ける、条項16から19のいずれか1つに記載の方法。
21.第1の画素エリアは、試料表面上の複数の関連づけられたウェルから光を受ける、条項20に記載の方法。
22.第1の画素信号および第2の画素信号は、第1の画素エリアから第1のセンサによって集められる、条項16から21のいずれか1つに記載の方法。
23.第1の画素信号および第2の画素信号は、第1のセンサによって集められた画素信号を処理するために構成された信号プロセッサによって検出される、条項22に記載の方法。
24.第1の照射段階は、標識されたヌクレオチド塩基AおよびTから放出を生じさせるために第1のクラスタおよび第2のクラスタから照射を誘発し、第2の照射段階は、標識されたヌクレオチド塩基CおよびTから放出を生じさせるために第1のクラスタおよび第2のクラスタから照射を誘発する、条項15から23のいずれか1つに記載の方法。。
25.前記ベースコーリングは、条項1から11のいずれか1つに定義されたデバイスを使用することを含む、条項15から24のいずれか1つに記載の方法。
26.バイオセンサの試料表面上の複数のクラスタをもつ画素エリアを識別し、前記識別された画素エリアにおいてクラスタをベースコーリングする方法であって、
複数のベースコーリングサイクルを実行することであって、各ベースコーリングサイクルが、第1の照射段階と、第2の照射段階とを有する、実行することと、
試料表面の画素エリアに関連づけられたセンサにおいて、
ベースコーリングサイクルの第1の照射段階中に生成される強度値の第1のセットと、
ベースコーリングサイクルの第2の照射段階中に生成される強度値の第2のセットと
をキャプチャすることと、
信号プロセッサを使用して16の分布を強度値の第1のセットおよび第2のセットに適合させ、この適合に基づいて、複数のクラスタを有するように画素エリアを分類することと、
連続したベースコーリングサイクルに対して、
信号プロセッサを使用して画素エリアにおけるクラスタグループに対する強度値の第1のセットおよび第2のセットを検出することと、
クラスタグループに対する分布を選択することであって、この分布は、クラスタグループの各クラスタ内に存在するヌクレオチド塩基を識別する、選択することと
を含む方法。
27.適合は、k平均クラスタリングアルゴリズム、k平均に似たクラスタリングアルゴリズム、期待値最大化アルゴリズム、およびヒストグラムベースのアルゴリズムを含む、1つまたは複数のアルゴリズムを使用することを含む、条項26に記載の方法。
28.方法は、強度値を正規化することを含む、条項26または27に記載の方法。
29.画素エリアは、試料表面上の関連づけられたウェルから光を受ける、条項26から28のいずれか1つに記載の方法。
30.前記識別することおよび前記ベースコーリングは、条項1から11のいずれか1つに定義されたデバイスまたは条項12から14のいずれか1つに定義されたバイオセンサを使用することを含む、条項26から29のいずれか1つに記載の方法。
31. sequencing by synthesis(略してSBS)実行のベースコーリングサイクルの第1の照射段階中に第1の画素エリアから集められた光を表す第1の画素信号および前記SBS実行の前記ベースコーリングサイクルの第2の照射段階中に前記第1の画素エリアから集められた光を表す第2の画素信号を提供することであって、第1の画素エリアは、第1の画素エリアを共有する第1のクラスタおよび第2のクラスタの下にある、提供することと、
少なくとも前記第1の画素信号および前記第2の画素信号を処理するために構成された信号プロセッサを提供することと、
前記信号プロセッサを使用して、第1の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングし、第2の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、
前記ベースコーリングサイクル中に前記第1のクラスタおよび前記第2のクラスタのうちの各々の上へと組み込まれたヌクレオチド塩基を識別するために、第1の画素信号および第2の画素信号のマッピングを組み合わせることと
を含む、ベースコーリングのコンピュータ実装方法。
32.バイオセンサの試料表面上の複数のクラスタをもつ画素エリアを識別し、この識別された画素エリアにおいてクラスタをベースコーリングするコンピュータ実装方法であって、
ベースコーリングサイクルの第1の照射段階中に生成された強度値の第1のセットおよびベースコーリングサイクルの第2の照射段階中に生成された強度値の第2のセットを提供することであって、この強度値の第1のセットおよび第2のセットは、試料表面の画素エリアに関連づけられたセンサにおいて集められた光の強度を表す、提供することと、
信号プロセッサを使用して16の分布を強度値の第1のセットおよび第2のセットに適合させ、この適合に基づいて、複数のクラスタを有するように画素エリアを分類することと、
連続したベースコーリングサイクルに対して、
信号プロセッサを使用して画素エリアにおけるクラスタグループに対する強度値の第1のセットおよび第2のセットを提供することと、
クラスタグループに対する分布を選択することであって、この分布は、クラスタグループの各クラスタ内に存在するヌクレオチド塩基を識別する、選択することと
を含む方法。
33.適合は、k平均クラスタリングアルゴリズム、k平均に似たクラスタリングアルゴリズム、期待値最大化アルゴリズム、およびヒストグラムベースのアルゴリズムを含む、1つまたは複数のアルゴリズムを使用することを含む、条項32に記載のコンピュータ実装方法。
34. 容器およびバイオセンサであって、この容器はバイオセンサを保持し、このバイオセンサは、
試料採取イベントのシーケンス中に複数のクラスタを保持するように構成された試料表面であって、N個の画素エリアを備え、試料採取イベントは、時系列で2つの照射段階を備える、試料表面と、
各画素エリアおよび各照射段階に対する少なくとも1つの画素信号を含む画素信号の複数のシーケンスを生成するように構成された光検出器を備えるセンサのアレイであって、このアレイは、画素信号の複数のシーケンスを生じさせるように、対応する画素エリアから集められた光放出を表すそれぞれの画素信号を試料採取イベントのシーケンス中に生成するために、各々がN個の画素エリアのうちの対応する画素エリアに関連づけられ、対応する画素エリアから集められた光放射を検出するように構成された、N個の能動的センサを有し、試料表面は、少なくとも1つの能動的センサが、複数のクラスタのクラスタペアを形成する少なくとも2つのクラスタからの光放射を検出するように構成され、2つのクラスタのそれぞれの光放出の強度は著しく異なる、センサのアレイと、
画素信号の複数のシーケンスを出力する通信ポートと
を有する、容器およびバイオセンサと、
容器に結合され、画素信号の複数のシーケンスを受信し、センサのアレイ内の少なくとも1つの能動的センサからの画素信号のシーケンスからのクラスタペアを形成する2つのクラスタに対する結果を分類することによって、画素信号の複数のシーケンスを使用して、N個の能動的センサから複数のクラスタ内のN+M個のクラスタに対する試料採取イベントのシーケンスの結果を分類することを含めて、複数のクラスタ内のクラスタ上での試料採取イベントのシーケンスの結果を分類するために処理するように構成された信号プロセッサであって、Mが正の整数である、信号プロセッサと
を備える、ベースコーリングのためのデバイス。
35.試料採取イベントのシーケンスの結果は、クラスタ内のヌクレオチド塩基に対応し、好ましくは、第1の照射段階は、ヌクレオチド塩基AおよびTを示す所与のクラスタからの照射を誘発し、第2の照射段階は、ヌクレオチド塩基CおよびTを示す所与のクラスタからの照射を誘発し、前記結果を分類することは、ヌクレオチド塩基A、C、T、またはGのうちの1つをコールすることを含む、条項34に記載のデバイス。
36.2つのクラスタに対する結果を分類する論理は、特定のセンサからの試料採取イベントに対する信号試料のセットの第1の画素信号を少なくとも4つのビンにマッピングすることと、試料採取イベントに対する信号試料のセットの第2の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、第1の画素信号および第2の画素信号のマッピングを論理的に組み合わせて、2つのクラスタに対する結果を分類することとを含む、条項34から35のいずれかに記載のデバイス。
37.試料表面は、画素エリア上で不均一に分布したクラスタを保持し、信号プロセッサは、試料表面上の個々のクラスタに対応する照射のパターンを検出するため、および個々のクラスタに対する試料採取イベントの結果を分類するために、画素信号の複数のシーケンスの時系列および空間分析を実行し、画素信号の複数のシーケンスは、画素エリア上での不均一な分布から生じる少なくとも2つのクラスタ間の差動クロストークを符号化する、条項34から36のいずれかに記載のデバイス。
38.試料表面は、画素エリアあたり2つのウェルを含む、画素エリアの上に重なるウェルのアレイを備え、画素エリアあたり2つのウェルは優位ウェルと劣位ウェルとを含み、優位ウェルは、画素エリア上で劣位ウェルよりも大きな断面積を有する、条項34から37のいずれかに記載のデバイス。
39.試料表面は、画素エリアの上に重なるウェルのアレイを備え、試料採取イベントは、K個の照射段階をもつ少なくとも1つの化学的段階を含み、Kは正の整数であり、K個の照射段階の各照射段階は、異なる照射の角度を用いて画素エリアを照射し、画素信号のシーケンスは、各試料採取イベントに対する信号試料のセットを含み、このセットは、試料採取イベントの少なくとも1つの化学的段階に対するK個の画素信号を含み、好ましくは、試料採取イベントは、J個の照射段階をもつ第2の化学的段階をさらに含み、Jは正の整数であり、第1の化学的段階におけるK個の照射段階および第2の化学的段階におけるJ個の照射段階の各照射段階は、異なる照射の角度を用いてウェルのアレイ内のウェルを照射することができ、信号試料のセットは、試料採取イベントの第2の化学的段階に対するJ個の画素信号をさらに含む、条項34から38のいずれかに記載のデバイス。
40.センサのアレイは固体撮像素子内に含まれる、条項34から39のいずれかに記載のデバイス。
41.画素エリアは、試料表面上のウェルから光を受け、ウェルは、ベースコーリングサイクル中に複数のクラスタを保持するように構成され、クラスタは、好ましくは、同一の核酸配列を有する複数の一本鎖デオキシリボ核酸(略してDNA)断片を備える、条項34から40のいずれかに記載のデバイス。
42. sequencing by synthesis(略してSBS)実行のベースコーリングサイクルに対して、通信ポートから、
画素信号の複数のシーケンスであって、時系列で2つの照射段階を備える試料採取イベントのシーケンスに対して、光検出器を備えるセンサのアレイによって試料表面のN個の画素エリアによって保持される複数のクラスタによって放出された光に基づいて、生成されており、アレイは、N個の能動的センサを有し、各々がN個の画素エリアの対応する画素エリアに関連づけられ、関連づけられた画素エリアから集められた光放出を検出するように構成され、センサは、画素信号の複数のシーケンスを生じさせるために試料表面のN個の対応する画素エリアから試料採取イベントのシーケンス中にそれぞれの画素信号を生成するように構成され、画素信号のシーケンスは、各画素エリアおよび各照射段階に対する少なくとも1つの画素信号を含み、少なくとも1つの能動的センサは、複数のクラスタのクラスタペアを形成する少なくとも2つのクラスタからの光放出を検出し、2つのクラスタのそれぞれの光放出の強度は著しく異なる、画素信号の複数のシーケンス
を受信することと、
センサのアレイ内の少なくとも1つの能動的センサからの画素信号のシーケンスからのクラスタペアを形成する2つのクラスタに対する結果を分類することによって、画素信号の複数のシーケンスを使用して、N個の能動的センサから複数のクラスタ内のN+M個のクラスタに対する試料採取イベントのシーケンスの結果を分類することを含めて、複数のクラスタ内のクラスタ上での試料採取イベントのシーケンスの結果を分類するために画素信号の複数のシーケンスを処理することであって、Mは正の整数である、処理することと
を含む、ベースコーリングのコンピュータ実装方法。
43. ベースコーリングサイクルの第1の照射段階中に第1の画素エリアから集められた光を表す第1の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングし、ベースコーリングサイクルの第2の照射段階中に第1の画素エリアから集められた光を表す第2の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、
第1の画素信号および第2の画素信号のマッピングを組み合わせて、組み込まれたヌクレオチド塩基を識別することと
をさらに含む、条項42に記載のコンピュータ実装方法。
44.ベースコーリングサイクル中に複数の画素エリアにおいて複数のクラスタ上に組み込まれた塩基を識別するために方法を適用することをさらに含み、好ましくは、ベースコーリングサイクルの各々の間に複数の画素エリアにおける複数のクラスタ上に組み込まれたヌクレオチド塩基を識別するために、連続したベースコーリングサイクルにわたって方法を繰り返すことをさらに含み、より好ましくは、
ベースコーリングサイクルの各々に対して、複数の画素エリアにおいて複数のクラスタによって放出された第1の画素信号および第2の画素信号を検出および記憶することと、
ベースコーリングサイクルの後、第1の画素信号および第2の画素信号の組み合わせを使用して、以前のベースコーリングサイクルの各々の間に複数の画素エリアにおいて複数のクラスタ上へと組み込まれたヌクレオチド塩基を識別することと
をさらに含む、条項42から43のいずれかに記載のコンピュータ実装方法。
45. 第1の画素エリアは、試料表面上の関連づけられたウェルからの光、好ましくは、試料表面上の複数の関連づけられたウェルからの光を受ける、
第1の画素信号および第2の画素信号は、第1の画素エリアから第1のセンサによって集められ、第1の画素信号および第2の画素信号は、好ましくは、第1のセンサによって集められた画素信号を処理するために構成された信号プロセッサによって検出される、
第1の照射段階は、標識されたヌクレオチド塩基AおよびTから放出を生じさせるために第1のクラスタおよび第2のクラスタから照射を誘発し、第2の照射段階は、標識されたヌクレオチド塩基CおよびTから放出を生じさせるために第1のクラスタおよび第2のクラスタから照射を誘発する、
のうちの少なくとも1つが適用される、条項42から44のいずれかに記載のコンピュータ実装方法。
46.前記ベースコーリングは、条項34から41のいずれか1つに定義されたデバイスを使用することを含む、条項42から45のいずれか1つに記載のコンピュータ実装方法。
47.バイオセンサの試料表面上の複数のクラスタをもつ画素エリアを識別し、前記識別された画素エリアにおいてクラスタをベースコーリングする方法であって、好ましくは、条項34から46のいずれかに記載された方法であり、
複数のベースコーリングサイクルを実行することであって、各ベースコーリングサイクルは、第1の照射段階と、第2の照射段階とを有する、実行することと、
試料表面の画素エリアに関連づけられたセンサにおいて、
ベースコーリングサイクルの第1の照射段階中に生成される強度値の第1のセットと、
ベースコーリングサイクルの第2の照射段階中に生成される強度値の第2のセットと
をキャプチャすることと、
信号プロセッサを使用して16の分布を強度値の第1のセットおよび第2のセットに適合させ、この適合に基づいて、複数のクラスタを有するように画素エリアを分類することと、
連続したベースコーリングサイクルに対して、
信号プロセッサを使用して画素エリアにおけるクラスタグループに対する強度値の第1のセットおよび第2のセットを検出することと、
クラスタグループに対する分布を選択することであって、この分布は、クラスタグループの各クラスタ内に存在するヌクレオチド塩基を識別する、選択することと
を含み、
好ましくは、
適合は、k平均クラスタリングアルゴリズム、k平均に似たクラスタリングアルゴリズム、期待値最大化アルゴリズム、およびヒストグラムベースのアルゴリズムを含む、1つまたは複数のアルゴリズムを使用することを含む、
方法は、強度値を正規化することをさらに含む、
画素エリアは、試料表面上の関連づけられたウェルから光を受ける、
前記識別することおよび前記ベースコーリングは、条項34から41のいずれか1つに定義されたデバイスを使用することを含む、
のうちの少なくとも1つが適用される、方法。
48.ベースコーリングのコンピュータ実装方法であって、好ましくは条項42から46のいずれかに記載の方法であり、
sequencing by synthesis(略してSBS)実行のベースコーリングサイクルの第1の照射段階中に第1の画素エリアから集められた光を表す第1の画素信号および前記SBS実行の前記ベースコーリングサイクルの第2の照射段階中に前記第1の画素エリアから集められた光を表す第2の画素信号を提供することであって、第1の画素エリアは、第1の画素エリアを共有する第1のクラスタおよび第2のクラスタの下にある、提供することと、
少なくとも前記第1の画素信号および前記第2の画素信号を処理するために構成された信号プロセッサを提供することと、
前記信号プロセッサを使用して、第1の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングし、第2の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、
ベースコーリングサイクル中に第1のクラスタおよび第2のクラスタのうちの各々の上へと組み込まれたヌクレオチド塩基を識別するために、第1の画素信号および第2の画素信号のマッピングを組み合わせることと
を含む、または、
バイオセンサの試料表面上の複数のクラスタをもつ画素エリアを識別し、この識別された画素エリアにおいてクラスタをベースコーリングする方法であって、
ベースコーリングサイクルの第1の照射段階中に生成された強度値の第1のセットおよびベースコーリングサイクルの第2の照射段階中に生成された強度値の第2のセットを提供することであって、この強度値の第1のセットおよび第2のセットは、試料表面の画素エリアに関連づけられたセンサにおいて集められた光の強度を表す、提供することと、
信号プロセッサを使用して16の分布を強度値の第1のセットおよび第2のセットに適合させ、この適合に基づいて、複数のクラスタを有するように画素エリアを分類することと、
連続したベースコーリングサイクルに対して、
信号プロセッサを使用して画素エリアにおけるクラスタグループに対する強度値の第1のセットおよび第2のセットを提供することと、
クラスタグループに対する分布を選択することであって、この分布は、クラスタグループの各クラスタ内に存在するヌクレオチド塩基を識別し、適合は、k平均クラスタリングアルゴリズム、k平均に似たクラスタリングアルゴリズム、期待値最大化アルゴリズム、およびヒストグラムベースのアルゴリズムを含む、1つまたは複数のアルゴリズムを使用することを含む、選択することと
を含む方法。
102 バイオセンサ
104 システムコントローラ
106 流体制御システム、サブシステム
108 流体貯蔵システム、サブシステム
109 照射システム
110 温度制御システム、サブシステム
112 システム容器、インタフェース
113 ディスプレイ
114 ユーザインタフェース
115 ユーザ入力デバイス
116 共通ハウジング
120 通信ポート
122 通信リンク
130 主制御モジュール、信号プロセッサ
131 流体制御モジュール、システムモジュール
132 流体貯蔵モジュール、システムモジュール
133 温度制御モジュール、システムモジュール
134 デバイスモジュール
135 識別モジュール
136 プロトコルモジュール、SBSモジュール
137 増幅モジュール
138 信号プロセッサ、モジュール
139 照射モジュール
140 メモリ
300 バイオセンサ
301 励起光
302 フローセル
304 試料採取デバイス
306 センサ
306A クラスタ
306AB クラスタペア
306B クラスタ
308 センサ
308AB クラスタペア
310 センサ
310AB クラスタペア
312 センサ
312AB クラスタペア
314AB クラスタペア
320 基部基板、基板層
321 基板層
322 基板層、固体撮像素子
323 基板層
324 光管理層、フィルタ層、基板層
325 基板層
326 パッシベーション層、基板層
330 導電性バイアス
332 電気的接点
334 試料表面、表面ウェル
336 フローカバー
338 側壁
340 側壁
342 出口ポート
344 フローチャネル
346 出口ポート
400 バイオセンサ
406 ウェル
408 ウェル
410 ウェル
412 ウェル
414 ウェル
500A 散布図
500B 散布図
502 分布
504 分布
506 分布
508 分布
508B 副分布
600 散布図
612 ビン
614 ビン
616 ビン
618 ビン
622 ビン
624 ビン
626 ビン
628 ビン
632 ビン
634 ビン
636 ビン
638 ビン
642 ビン
644 ビン
646 ビン
648 ビン
700A 検出表
700B ベースコーリング表
701 ビン
702 クラスタ
704 クラスタ
706 第1の画素信号値
706A 第1の信号部分
706B 第2の信号部分
708 第2の画素信号値
710 ペア
1000 上面平面図
1002 クラスタ
1100A 側面図
1100B 上面平面図
1102 劣位ウェル、優位ウェル
1102A クラスタ
1104 優位ウェル、劣位ウェル
1104A クラスタ
1106 共有センサ
1106A 画素エリア中心
1200A 軸外し照射
1200C ウェル領域
1201 角度信号
1202 ウェル
1202A クラスタ
1202B クラスタ
1204 センサ、画素エリア
1212 ウェル
1212A 、クラスタ
1212B 、クラスタ
1214 センサ、
1220 ウェル領域
1230 ウェル領域
H1 高さ
Claims (15)
- バイオセンサを保持するように構成された容器であって、前記バイオセンサが、
画素エリアを含み、複数のクラスタが前記画素エリア上で不均一に分布するように試料採取イベントのシーケンス中に前記クラスタを保持する試料表面と、
センサのアレイであって、前記アレイ内の各センサが、試料採取イベント中に画素信号を生成するために前記試料表面の対応する画素エリア内に配置された1つまたは複数のクラスタからの情報を検知し、前記アレイが、前記画素信号の複数のシーケンスを生成するように構成され、前記アレイがN個の能動的センサを有し、前記アレイ内の前記センサが、前記画素信号の複数のシーケンスを生じさせるように前記試料表面のN個の対応する画素エリアから前記試料採取イベントのシーケンス中にそれぞれの画素信号を生成するために前記試料表面に対して配置される、センサのアレイと、
前記画素信号の複数のシーケンスを出力する通信ポートと
を有する、容器と、
前記容器に結合され、前記N個の能動的センサから前記試料表面上のN+M個の個々のクラスタに対応する照射のパターンを検出するために前記画素信号の複数のシーケンスの時系列および空間分析を実行するように、および前記N+M個の個々のクラスタに対する前記試料採取イベントのシーケンスの結果を分類するように構成され、Mが正の整数である、信号プロセッサであって、前記画素信号の複数のシーケンス内の画素信号の少なくとも1つのシーケンスにおける各試料採取イベントに対する前記画素信号が、前記対応する画素エリア内の少なくとも2つのクラスタからの検知された情報を表し、前記画素信号の複数のシーケンスが、前記画素エリア上での不均一な分布から生じる前記少なくとも2つのクラスタ間の差動クロストークを符号化する、信号プロセッサと
を備える、ベースコーリングのためのデバイス。 - 前記信号プロセッサが、前記検出された照射のパターンを使用して、前記N個の能動的センサから前記試料表面上の前記N+M個の個々のクラスタを特定する、請求項1に記載のデバイスの使用法。
- 画素エリアと前記画素エリアの上に重なるウェルのアレイとを含む試料表面を有するバイオセンサであって、2つのウェルと、画素エリアあたり2つのクラスタとを含み、前記画素エリアあたり2つのウェルが優位ウェルと劣位ウェルとを含み、前記優位ウェルが、前記画素エリア上で前記劣位ウェルよりも大きな断面積を有する、バイオセンサ
を備え、
前記バイオセンサがセンサのアレイを含み、前記アレイ内の各センサは、試料採取イベントにおいて画素信号を生成するために、前記試料表面の対応する画素エリア内に配置された前記2つのクラスタからの情報を検知する、
ベースコーリングのためのデバイス。 - 前記バイオセンサが、
画素信号の複数のシーケンスを生成するように構成され、N個の能動的センサを有し、前記アレイ内の前記センサが、前記画素信号の複数のシーケンスを生じさせるように前記試料表面のN個の対応する画素エリアから前記試料採取イベントのシーケンスの間にそれぞれの画素信号を生成するために前記試料表面に対して配置される、前記アレイと、
前記画素信号の複数のシーケンスを出力する通信ポートと
を含む、請求項3に記載のデバイス。 - 前記2つのウェルが、前記画素エリアの中心に対する異なるオフセットを有する、請求項3に記載のデバイス。
- 試料採取イベント中に、前記画素エリアが、前記2つのウェルから異なる量の照射を受け、
前記画素信号の複数のシーケンスにおける画素信号の少なくとも1つのシーケンス内の各試料採取イベントに対する前記画素信号が、前記対応する画素エリア内の前記2つのクラスタから検知された情報を表す、
請求項5に記載のデバイスの使用法。 - 前記2つのウェルの各々が、前記試料採取イベント中に少なくとも1つのクラスタを保持する、請求項6に記載のデバイスの使用法。
- 前記試料採取イベント中に、前記画素エリアが、前記劣位ウェル内の薄暗いクラスタから受けられる照射の量よりも多い量の照射を、前記優位ウェル内の明るいクラスタから受ける、請求項7に記載のデバイスの使用法。
- 前記バイオセンサが信号プロセッサに結合され、前記信号プロセッサが、前記画素信号の複数のシーケンスを受信し、N個の能動的センサからN+M個のクラスタ内に存在する塩基を識別するために処理するように構成され、前記明るいクラスタと前記薄暗いクラスタに対して、
前記試料採取イベントの第1の照射段階中に前記画素エリアに対応するセンサによって生成された第1の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、
前記試料採取イベントの第2の照射段階中に前記センサによって生成された第2の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、
前記第1の画素信号および前記第2の画素信号の前記マッピングを論理的に組み合わせて、前記明るいクラスタおよび前記薄暗いクラスタ内に存在する前記塩基を識別することと
を含む、請求項8に記載のデバイス。 - 画素エリアと、前記画素エリアの上に重なるウェルのアレイとを含む試料表面を有するバイオセンサであって、画素エリアあたり少なくとも2つのウェルをもつ、バイオセンサと、
前記バイオセンサに結合され、試料採取イベントのシーケンス内の試料採取イベントに対して、前記ウェルの各々において非対称的に照射されるウェル領域を生じさせるために軸外し照射を用いて前記ウェルの各々を照射するように構成されることを含めて、前記試料採取イベントのシーケンス中に異なる照射の角度を用いて前記画素エリアを照射する、照射システムと
を備える、ベースコーリングのためのデバイス。 - 前記バイオセンサが、
センサのアレイであって、前記アレイ内の各センサが、試料採取イベント中に画素信号を生成するために前記試料表面の対応する画素エリア内に配置された前記少なくとも2つのクラスタからの情報を検知し、前記アレイが、画素信号の複数のシーケンスを生成するように構成され、前記アレイがN個の能動的センサを有し、前記アレイ内の前記センサが、前記画素信号の複数のシーケンスを生じさせるように前記試料表面のN個の対応する画素エリアから前記試料採取イベントのシーケンス中にそれぞれの画素信号を生成するために前記試料表面に対して配置される、センサのアレイと、
前記画素信号の複数のシーケンスを出力する通信ポートと
を含む、請求項10に記載のデバイス。 - ウェルの前記非対称的に照射される領域が、前記試料採取イベント中に、優位ウェル領域が劣位ウェル領域よりも多く照射されるように、少なくとも前記優位ウェル領域と前記劣位ウェル領域とを含む、請求項10に記載のデバイス。
- 前記ウェルが、前記試料採取イベント中に複数のクラスタを保持し、前記優位ウェル領域および前記劣位ウェル領域が各々、クラスタを含む、請求項12に記載のデバイス。
- 前記試料採取イベント中に、前記ウェルの上に重なる画素エリアが、前記劣位ウェル領域内の薄暗いクラスタから受けられる照射の量よりも多い量の照射を、前記優位ウェル領域内の明るいクラスタから受ける、請求項13に記載のデバイス。
- 信号プロセッサをさらに備え、前記バイオセンサが前記信号プロセッサに結合され、前記信号プロセッサが、画素信号の複数のシーケンスを受信し、N個の能動的センサからN+M個のクラスタ内に存在する塩基を識別するために処理するように構成され、前記明るいクラスタと前記薄暗いクラスタに対して、
前記試料採取イベントの第1の照射段階中に前記画素エリアに対応するセンサによって生成された第1の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、
前記試料採取イベントの第2の照射段階中に前記センサによって生成された第2の画素信号を少なくとも4つのビンへとマッピングすることと、
前記第1の画素信号および前記第2の画素信号の前記マッピングを論理的に組み合わせて、前記明るいクラスタおよび前記薄暗いクラスタ内に存在する前記塩基を識別することと
を含む、請求項14に記載のデバイス。
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