CN112779152A - 一种基因测序芯片及系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种属于生物检测技术领域，提供了一种基因测序芯片及系统。该基因测序芯片包括衬底、沉积于所述衬底上表面用于传输激发光的波导、在所述波导的末端位置处加工形成微孔，所述激发光照射进入所述微孔，所述微孔限定出产生聚合酶链反应的物理局域。激光器输出激光经耦合器进入主波导，再通过分束器进入N个二级波导里，再经分束器传输到三级波导末端微孔里的核酸反应单元。在微孔里产生的荧光信号直连CMOS探测器。本发明基于波导阵列结构实现荧光激发，具有阵列化、成本低的特点。
Description
技术领域
本发明涉及生物检测技术领域，特别涉及一种单分子荧光测序的基因测序芯片及系统。
背景技术
基于荧光标记方法的测序技术是实现高通量单分子测序的重要手段。实现单分子荧光高信噪比收集的关键是降低背景噪声。当前实现单分子荧光激发的有效方式有两种：(1)通过微孔约束降低照明区域内分子数目并通过形成的零模波导效应约束激发光的体积，从而实现单分子荧光激发；(2)基于全内反射产生的消逝场激发单分子荧光，目前这两种技术均已在商用的测序仪器中得到应用。但是基于零模波导的测序芯片加工过程因涉及繁琐的加工工艺而价格昂贵，而基于全内反射技术的激发方式通常需要高数值孔径的物镜来产生满足全反射条件光束，这极大增加了产生激发光束的成本并且激发区域受限。因此，设计一种结构简单、低价格的单分子荧光激发和检测系统，是本领域技术人员需要解决的技术问题，在单分子荧光测序、单分子荧光检测领域具有实用意义。
发明内容
本发明为解决基因测序用波导芯片制备困难、成本高的问题，提供一种用于单分子荧光测序的基因测序波导芯片及系统。
为实现上述目的，本发明采用以下具体技术方案：
本发明提供一种基因测序芯片，包括衬底、沉积于所述衬底上表面用于传输激发光的波导、在所述波导的末端位置处加工形成微孔，所述激发光照射进入所述微孔，所述微孔限定出产生聚合酶链反应的物理局域。
在本发明提供的基因测序芯片中，包括由Y型光分束器连接的多根所述波导，形成波导阵列；每根所述波导的末端修饰出一个所述微孔，多个所述微孔形成基因测序阵列。
在本发明提供的基因测序芯片中，所述波导包括传输波导和测序波导，所述测序波导的末端位置处加工形成所述微孔；连接所述传输波导的Y型光分束器具有均匀的能量分配比例，连接所述测序波导的Y型光分束器具有不均匀的能量分束比例。
在本发明提供的基因测序芯片中，相邻所述微孔之间的距离大于500nm。
在本发明提供的基因测序芯片中，所述微孔为圆柱形，其轴向垂直于所述衬底。
在本发明提供的基因测序芯片中，所述微孔是直径为80nm～200nm的圆柱孔，限定出容纳长链核酸序列、测序酶、dNTPs溶液的物理局域。
另外，本发明还提供一种基因测序系统，包括激发光源、探测单元、权利要求1-6中任意一项所述的基因测序芯片；所述激发光源连接波导阵列，所述探测单元对准微孔，所述微孔内聚合酶链反应产生的荧光信号在所述探测单元内成像。
在本发明提供的基因测序系统中，所述探测单元设置在所述衬底下表面一侧，聚合酶链反应产生的荧光信号穿过所述衬底进入所述探测单元。
在本发明提供的基因测序系统中，还包括集成在所述衬底下表面的微透镜阵列，所述微透镜阵列位于每个所述微孔的正下方，将所述微孔内发射的荧光汇聚。
在本发明提供的基因测序系统中，还包括集成在所述衬底下表面的滤光片，所述滤光片设置在所述微透镜阵列与所述探测单元之间。
实施本发明，能够取得以下技术效果：
(1)基于探测器直连的波导阵列激发采集结构可提高系统集成度；
(2)利用微纳米加工工艺可实现芯片低成本加工大面积，有利于提高测序通量。
附图说明
下面结合附图及具体实施方式对本发明方案作进一步详细说明。
图1为本发明基因测序系统一个实施例的平面示意图；
图2为本发明基因测序系统一个实施例的局部剖视图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，而不构成对本发明的限制。
结合图1和图2，本发明提供一种基因测序系统，包括激发光源1、探测单元3、基因测序芯片4；所述激发光源1连接基因测序芯片4的波导阵列402，所述探测单元3对基因测序芯片4的准微孔401，微孔401内聚合酶链反应产生的荧光信号在探测单元3内成像。
在本发明的一个实施例中，在本发明的一个实施例中，激发光源1为激光器，激光器出射光通过分光元件分别连接基因测序芯片4的波导阵列402。例如，分光元件为多个Y型光分束器2，通过光纤连接的方式耦合进入Y型光分束器2的输入端，二级波导对应接收来自主波导的光能。在三级波导末端的位置处加工形成微孔401结构或者经过表面处理，用于固定测序反应必需的酶以及待测序的核酸片段。激光在波导中传输经过光分束器2进入二级波导再进入三级波导后，会给微孔401里加载的标记有荧光染料分子的游离核苷酸和待测序的核酸序列的在酶的作用下发生的聚合反应提供能量，产生荧光。为了提高荧光激发系统的通量，提高荧光激发效率，增强荧光信号采集效率，可选择探测器直连的波导阵列402激发采集结构的方式。
本方案中包括将波导多次分裂的方法，包括波导末端刻蚀微孔401的方法，包括在波导衬底403集成探测器的方法。此方案的优点在于：(1)基于探测器直连的波导阵列402激发采集结构可提高系统集成度；(2)利用微纳米加工工艺可实现芯片低成本加工大面积，有利于提高测序通量。
另外，如图2所示，本发明还提供一种基因测序芯片，包括衬底403、沉积于衬底403上表面用于传输激发光的波导、在波导的末端位置处加工形成微孔401，激发光照射进入微孔401，微孔401限定出产生聚合酶链反应的物理局域。
在本发明的一个实施例中，激发光源1的出射光通过耦合进入光分束器2入口并按照一级波导传输，光分束器2的每个输出端口分别与基因测序芯片4上的二级波导相连，之后每个二级波导又分裂成多个三级波导。入射激光传输至在微孔401中具备较强的能量，这部分能量激发限制在微孔401底部携带荧光分子的碱基。产生的荧光信号被靠近微孔401的波导层下的微透镜阵列404收集，并向下聚焦到探测单元2上。探测单元2将表征荧光信号能量分布的图像数据发送到数据处理系统。
在本发明的一个实施例中，波导包括传输波导和测序波导，测序波导的末端位置处加工形成微孔401；连接传输波导的Y型光分束器2具有均匀的能量分配比例，连接测序波导的Y型光分束器2具有不均匀的能量分束比例。例如，激光光源1为高功率激光器，且与荧光染料分子激发波长匹配；不连接波导阵列402的光分束器2，即传输波导，具有低损耗和均匀的能量分配比例；连接波导阵列402的分束器2，即测序波导，具有不均匀的能量分束比例，例如1:99，其中能量比例为1份的用于照亮末端的微孔401，能量比例为99份的沿着波导继续传播用于继续分光，则照明相邻孔的波导分得的能量为0.99，这种分配比例保证在传播一段距离后证芯片上各个微孔401具有接近均匀的照明光强度。
在本发明的一个实施例中，波导阵列402可选的形式如图1所示，在一种可选的形式图1的顶视图中，其加工过程包括：
(1)先通过沉积制造大面积的高折射率波导芯层和包层；
(2)用干法刻蚀或直接利用聚焦离子束刻蚀方法在三级波导末端位置加工微孔401。
在本发明的一个实施例中，相邻微孔401之间的距离大于500nm。微孔401为圆柱形，其轴向垂直于衬底403，圆柱孔的直径为80nm～200nm，限定出容纳长链核酸序列、测序酶、dNTPs溶液的物理局域。
在本发明的一个实施例中，探测单元3可选的结构形式如图2所示，在一种可选的形式图2中，还包括集成在衬底403下表面的微透镜阵列404，间距与微孔401间距匹配的微透镜阵列404位于波导层微孔401的正下方，每个微孔401下方存在一个一个微透镜阵列404，将微孔401内发射的荧光汇聚，为进一步减少激发光在光纤波导端面散射造成的背景干扰，在探测器的像元前面增加发射滤光片405。
在本发明的一个实施例中，探测单元3设置在衬底403下表面一侧，聚合酶链反应产生的荧光信号穿过衬底403进入探测单元3。
在本发明的一个实施例中，还包括集成在衬底403下表面的滤光片405，滤光片405设置在微透镜阵列404与探测单元3之间。优选的，探测单元3也与滤光片405一并集成在衬底403下表面，利用微纳米加工工艺制备而成。当然，探测单元3和/或滤光片405也可以采用外置的方式来实现。
采用波导端面非消逝场照明，从波导端面出射的光以模式的形态照明，为提高孔内照明的均匀性可以控制光波导模式为单模，发射光照明到微孔401后会有散射光耦合到波导层中，为减少这种散射，可在微孔401内不包含波导端面的侧面加工吸收层。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
以上本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种基因测序芯片，其特征在于，包括衬底、沉积于所述衬底上表面用于传输激发光的波导、在所述波导的末端位置处加工形成微孔，所述激发光照射进入所述微孔，所述微孔限定出产生聚合酶链反应的物理局域。
2.根据权利要求1所述的基因测序芯片，其特征在于，包括由Y型光分束器连接的多根所述波导，形成波导阵列；每根所述波导的末端修饰出一个所述微孔，多个所述微孔形成基因测序阵列。
3.根据权利要求2所述的基因测序芯片，其特征在于，所述波导包括传输波导和测序波导，所述测序波导的末端位置处加工形成所述微孔；连接所述传输波导的Y型光分束器具有均匀的能量分配比例，连接所述测序波导的Y型光分束器具有不均匀的能量分束比例。
4.根据权利要求2所述的基因测序芯片，其特征在于，相邻所述微孔之间的距离大于500nm。
5.根据权利要求1所述的基因测序芯片，其特征在于，所述微孔为圆柱形，其轴向垂直于所述衬底。
6.根据权利要求1所述的基因测序芯片，其特征在于，所述微孔是直径为80nm～200nm的圆柱孔，限定出容纳长链核酸序列、测序酶、dNTPs溶液的物理局域。
7.一种基因测序系统，其特征在于，包括激发光源、探测单元、权利要求1-6中任意一项所述的基因测序芯片；所述激发光源连接波导阵列，所述探测单元对准微孔，所述微孔内聚合酶链反应产生的荧光信号在所述探测单元内成像。
8.根据权利要求7所述的基因测序系统，其特征在于，所述探测单元设置在所述衬底下表面一侧，聚合酶链反应产生的荧光信号穿过所述衬底进入所述探测单元。
9.根据权利要求7所述的基因测序系统，其特征在于，还包括集成在所述衬底下表面的微透镜阵列，所述微透镜阵列位于每个所述微孔的正下方，将所述微孔内发射的荧光汇聚。
10.根据权利要求9所述的基因测序系统，其特征在于，还包括集成在所述衬底下表面的滤光片，所述滤光片设置在所述微透镜阵列与所述探测单元之间。
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