JP2020523324A5 - - Google Patents

Claims (66)

1. 式Ｉ若しくは式III：
   
   
   の構造を有する化合物、又はその塩、エステル、プロドラッグ若しくは標識誘導体。
2. 単離化合物である、請求項１に記載の化合物。
3. 合成的に調製された化合物である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 解析標準化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. 式Ｉ若しくは式III：
   
   
   の構造内に組み込まれた１若しくは２以上の同位体標識を含む同位体標識化合物、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
6. １又は２以上の同位体標識が、安定同位体標識、放射性同位体標識、又はそれらの組合せである、請求項５に記載の同位体標識化合物。
7. １又は２以上の同位体標識が、重水素（^２Ｈ）及び^１３Ｃからなる群から選択される、請求項５又は６に記載の同位体標識化合物。
8. １又は２以上の同位体標識が、三重水素（^３Ｈ）及び^１４Ｃからなる群から選択される、請求項５又は６に記載の同位体標識化合物。
9. 同位体標識化合物が、
   すべての炭素−炭素二重結合がトランス配置である、
   
   
   若しくはその誘導体、
   又はその塩、エステル若しくはプロドラッグである、請求項５〜７のいずれかに記載の同位体標識化合物。
10. 化合物が、解析標準化合物である、請求項５〜９のいずれかに記載の同位体標識化合物。
11. 請求項５〜９のいずれかに記載の同位体標識化合物を含む、代謝トレーサー組成物。
12. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物と、賦形剤、担体又は希釈剤とを含む、組成物。
13. 請求項５〜９のいずれかに記載の同位体標識化合物を含む、インビトロ又はインビボ診断剤。
14. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物と、賦形剤、担体又は希釈剤とを含む、組成物。
15. 試料中における消化管酸（ＧＴＡ）のレベルを決定するための方法であって、
    前記試料からのＧＴＡ検出シグナルを測定するステップであって、前記ＧＴＡ検出シグナルが前記試料中における前記ＧＴＡレベルを表している前記ステップと、
    測定された前記ＧＴＡ検出シグナルを校正基準と比較することによって、前記試料中における前記ＧＴＡのレベルを定量化するステップと
    を含む、前記方法。
16. ＧＴＡが、
    
    
    である、請求項１５に記載の方法。
17. ＧＴＡ検出シグナルが、質量分析法によって測定される、請求項１５又は１６に記載の方法。
18. 校正基準が、請求項５〜１０のいずれかに記載の化合物の既知量を使用して作成された標準曲線を含む、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
19. 校正基準が、
    請求項５〜１０のいずれかに記載の同位体標識化合物の既知量で試料をスパイクするステップ、及び
    前記試料からの内部標準シグナルを測定するステップであって、前記内部標準シグナルが前記試料にスパイクされる前記同位体標識化合物の前記既知量を表している、前記の測定するステップによって得られる、
    請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
20. 内部標準シグナルが、質量分析法によって測定される、請求項１９に記載の方法。
21. 測定されたＧＴＡ検出シグナルによって表される、試料中におけるＧＴＡレベルの、内部標準シグナルによって表される、前記試料にスパイクされた同位体標識化合物の既知量に対する比を決定するステップをさらに含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
22. 校正基準が、可変ＧＴＡ／同位体標識化合物比と前記比が比較される濃度との一連の混合物から生成された同位体希釈曲線（ＩＤＣ）を含む、請求項２１に記載の方法。
23. ＩＤＣが、ＧＴＡ含有量が固定量の同位体標識化合物に対して変化する一連の混合物から生成される、請求項２２に記載の方法。
24. 同位体標識化合物の固定量が、試料にスパイクされた同位体標識化合物の既知量と実質的に同じである、請求項２３に記載の方法。
25. 試料中における消化管酸（ＧＴＡ）のレベルを決定するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
26. ＧＴＡが、
    
    
    である、請求項２５に記載の使用。
27. 試料中における消化管酸（ＧＴＡ）のレベルを決定する際に使用するための校正基準を生成するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
28. ＧＴＡが、
    
    である、請求項２７に記載の使用。
29. 試料中における消化管酸（ＧＴＡ）のレベルを決定する際に使用するための内部標準としての、請求項５〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
30. ＧＴＡが、
    
    
    である、請求項２９に記載の使用。
31. 対象を、大腸がんにかかっている又は大腸がんになるリスクがあると認定するための診断を補助する方法であって、
    前記対象から得られた試料中における消化管酸（ＧＴＡ）のレベルを、
    前記試料からのＧＴＡ検出シグナルを測定することであって、前記ＧＴＡ検出シグナルが前記試料中における前記ＧＴＡレベルを表している、前記の測定すること、及び
    測定されたＧＴＡ検出シグナルを校正基準と比較することによって、前記試料中における前記ＧＴＡのレベルを定量化すること
    によって決定するステップであって、
    前記試料中における前記ＧＴＡの決定されたレベルが健常対照群と比較して低減していることが、前記対象が大腸がんにかかっている又は大腸がんになるリスクがあることを示す、ステップ
    を含み、
    前記ＧＴＡが、
    
    
    である、前記方法。
32. ＧＴＡ検出シグナルが、質量分析法によって測定される、請求項３１に記載の方法。
33. 校正基準が、既知量の請求項５〜１０のいずれかに記載の化合物を使用して調製された標準曲線を含む、請求項３１又は３２に記載の方法。
34. 対象から得られた試料中におけるＧＴＡのレベルを決定するステップが、
    前記試料を、請求項５〜１０のいずれかに記載の同位体標識化合物の既知量でスパイクすること、及び
    前記試料からの内部標準シグナルを測定することであって、前記内部標準シグナルが前記試料にスパイクされた前記既知の分量の前記同位体標識化合物を表している、前記測定すること
    を含む、請求項３１又は３２に記載の方法。
35. 内部標準シグナルが、質量分析法によって測定される、請求項３４に記載の方法。
36. 測定されたＧＴＡ検出シグナルによって表される、試料中におけるＧＴＡレベルの、内部標準シグナルによって表される、前記試料にスパイクされた同位体標識化合物の既知量に対する比を決定するステップをさらに含む、請求項３４又は３５に記載の方法。
37. 校正基準が、ＧＴＡ／同位体標識化合物の様々な比と前記比が比較される濃度との一連の混合物から生成された同位体希釈曲線（ＩＤＣ）を含む、請求項３６に記載の方法。
38. ＩＤＣが、ＧＴＡ含有量が固定量の同位体標識化合物に対して変化する一連の混合物から生成される、請求項３７に記載の方法。
39. 同位体標識化合物の固定量が、試料にスパイクされる同位体標識化合物の既知量と実質的に同じである、請求項３８に記載の方法。
40. 対象を、
    
    
    である消化管酸（ＧＴＡ）のレベルの変化に関連する大腸がんにかかっている又は大腸がんになるリスクがあると認定するための診断を補助する方法における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
41. 対象を、
    
    である消化管酸（ＧＴＡ）のレベルの変化に関連する大腸がんにかかっている又は大腸がんになるリスクがあると認定するための診断を補助する方法において使用するための校正基準を生成するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
42. 対象を、
    
    
    である消化管酸（ＧＴＡ）のレベルの変化に関連する大腸がんにかかっている又は大腸がんになるリスクがあると認定するための診断を補助する方法において使用するための内部標準としての、請求項５〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
43. 式Ｉ：
    
    
    の化合物と特異的に結合する、抗体又はその抗原結合フラグメント。
44. 抗体が、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項４３に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
45. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の、前記化合物の抗原性エピトープと特異的に結合する抗体を調製するための抗原としての使用。
46. 試料中における消化管酸（ＧＴＡ）のレベルをイムノアッセイによって検出する又は定量化するための、請求項４３又は４４に記載の抗体の使用であって、前記ＧＴＡが、
    
    
    である、前記使用。
47. 対象を、
    
    
    である消化管酸（ＧＴＡ）のレベルの変化に関連する大腸がんにかかっている又は大腸がんになるリスクがあるとするための診断を補助する方法における、請求項４３又は４４に記載の抗体の使用。
48. 試料中における消化管酸（ＧＴＡ）のレベルを決定するための方法であって、
    前記試料中における前記ＧＴＡのレベルを、前記ＧＴＡと特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを用いるイムノアッセイを使用して測定するステップを含み、
    前記ＧＴＡが、
    
    
    である、前記方法。
49. イムノアッセイが、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含む、請求項４８に記載の方法。
50. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を含む対照試料を、イムノアッセイにおける陽性対照として使用するステップをさらに含む、請求項４８又は４９に記載の方法。
51. 試料中におけるＧＴＡのレベルを外挿するために標準曲線を使用するステップをさらに含み、前記標準曲線が、複数の既知の分量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を使用して生成されたものである、請求項４８又は４９に記載の方法。
52. 対象を、大腸がんにかかっている又は大腸がんになるリスクがあると認定するための診断を補助する方法であって、
    前記対象から得られた試料中における消化管酸（ＧＴＡ）のレベルを、
    前記試料中における前記ＧＴＡのレベルを、前記ＧＴＡと特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを用いるイムノアッセイを使用して測定することによって決定するステップであって、
    前記試料中における前記ＧＴＡの決定されたレベルが健常対照群と比較して低減していることが、前記対象が大腸がんにかかっている又は大腸がんになるリスクがあることを示す、ステップ
    を含み、
    前記ＧＴＡが、
    
    
    である、前記方法。
53. イムノアッセイが、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含む、請求項５２に記載の方法。
54. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を含む対照試料を、イムノアッセイにおける陽性対照として使用するステップをさらに含む、請求項５２又は５３に記載の方法。
55. 試料中におけるＧＴＡのレベルを決定するステップが、前記試料中における前記ＧＴＡのレベルを外挿するために標準曲線を使用するステップをさらに含み、前記標準曲線が、複数の既知の分量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を使用して生成されたものである、請求項５２〜５４のいずれかに記載の方法。
56. 試料中における消化管酸（ＧＴＡ）のレベルを定量化するためのキットであって、
    請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、
    請求項１１に記載の代謝トレーサー、
    請求項１２又は１４に記載の組成物、
    請求項１３に記載の診断剤、及び
    請求項４３又は４４に記載の抗体
    のうち少なくとも１つを含み、
    請求項１５〜２４及び４８〜５１のいずれかに記載の方法を実施するための説明書のセットをさらに含んでいてもよい、
    前記キット。
57. 対象を、大腸がんにかかっている又は大腸がんになるリスクがあると認定するための診断キットであって、
    請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、
    請求項１１に記載の代謝トレーサー、
    請求項１２又は１４に記載の組成物、
    請求項１３に記載の診断剤、及び
    請求項４３又は４４に記載の抗体
    のうち少なくとも１つを含み、
    請求項３１〜３９及び５２〜５５のいずれかに記載の方法を実施するための説明書のセットをさらに含んでいてもよい、
    前記診断キット。
58. 式：
    
    
    を有する化合物、又はその標識誘導体。
59. 式：
    
    
    を有する化合物、又はその塩、エステル、プロドラッグ若しくは標識誘導体の合成における、請求項５８に記載の化合物の使用。
60. 式（Ｉ）：
    
    を有する化合物、又はその同位体標識誘導体を合成するための方法であって、
    請求項５８に記載の化合物を用意するステップと、
    前記化合物を１−ヘプチンで薗頭カップリングを行うステップと、
    リンドラー触媒による還元を行うステップと、
    メチルエステル還元を行うステップと、
    メタンスルホニルクロリドとの反応を行うステップと、
    メシレートをマロン酸ジメチルで置きかえるステップと、
    アセタール開裂、エステル加水分解及び脱炭酸を同時に行うための酸処理を行うステップと、
    ウィッティヒ反応を行って、式Ｉの化合物又はその同位体標識誘導体を生成するステップと
    を含み、
    前記請求項５８に記載の化合物又は前記方法における少なくとも１つの反応物質が、式Ｉの同位体標識誘導体が合成される場合に、得られた式Ｉの化合物に組み込まれる少なくとも１個の同位体標識原子を含む、
    前記方法。
61. ウィッティヒ反応が、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド又は（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドとの反応を含む、請求項６０に記載の方法。
62. 式Ｄ：
    
    
    ［式中、
    Ｒ^１は、−Ｓｎ（Ｒ^１０）_３、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｂ（ＯＨ）_２又は
    
    
    であり、
    Ｒ^２は、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル、又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ_２−Ｃ_２０アルキニルであり、
    各Ｒ^３は、独立して、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又は前記Ｒ^３基は、一緒になって、結合している酸素原子を架橋して５若しくは６員環を形成する、置換されていてもよいエチレン若しくはプロピレン基を形成し、
    Ｒ^５は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^１０は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルである］
    を有する化合物又はその標識誘導体。
63. 消化管酸（ＧＴＡ）又はその誘導体の合成における、請求項６２に記載の化合物の使用。
64. ＧＴＡ又はその誘導体が、式Ｎ若しくはＳ：
    
    
    の化合物、又はその塩、エステル、プロドラッグ若しくは標識誘導体である、請求項６３に記載の使用
    ［式中、
    Ｒ^２は、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル、又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ_２−Ｃ_２０アルキニルであり、
    Ｒ^６は、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル、又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ_２−Ｃ_２０アルキニルである］。
65. 請求項６４に記載の式Ｎ若しくはＳの化合物又はその同位体標識誘導体を合成するための方法であって、
    請求項６２に記載の化合物を用意するステップと、
    Ｒ^１基を、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和アルキル、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和アルケニル又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和アルキニルで置きかえるために、カップリング反応を行い、更に必要に応じて還元を行ってもよいステップと、
    Ｒ^５含有エステルをヒドロキシル基に変換するステップと、
    前記ヒドロキシル基を脱離基に変換するステップと、
    前記脱離基をマロン酸ジアルキルで置きかえるステップと、
    アセタール加水分解、エステル加水分解及び脱炭酸を行って、アルデヒドを形成するステップと、
    前記アルデヒドにおいてカップリング反応を行って、式Ｎ若しくはＳの化合物又はその同位体標識誘導体を生成するステップとを含み、
    前記請求項６２に記載の化合物又は前記方法における少なくとも１つの反応物質が、式Ｎ又はＳの同位体標識誘導体が合成される場合に、得られた式Ｎ若しくはＳの化合物に組み込まれる少なくとも１個の同位体標識原子を含む、
    前記方法。
66. 
    
    
    若しくはそれらの任意の組合せ、
    又はその塩、エステル、プロドラッグ若しくは標識誘導体
    である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。