JP2020521838A - 分画抗菌組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の化合物およびポリマー画分(それらの塩を含む)は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。例えば、一部の実施形態では、式Iの化合物は、ヘキサメチレンジアミンと、ヒドラジン水和物と、グアニジンの塩との三元重縮合反応により合成される。その後、粗生成物の透析を実施して、狭く正確な分子量分布を有する式Iの調製物の分離を容易にすることができる。透析ステップでは、分画は、当業者によって選択される適切な透析モジュールを使用してろ過および濃縮の1または複数のステップを含んでもよい。
ヘキサメチレンジアミンを、グアニジン塩、ならびにヒドラジン水和物、セミカルバジド、セミカルバジド塩酸塩、カルボヒドラジドおよびアミノグアニジン塩酸塩からなる群より選択される化合物と、175℃〜195℃の温度で反応させるステップ;および
透析によりポリマー画分を分離するステップ
を含む方法を提供する。
式中、nは1〜3であり、mは4〜14であり、zは1〜6であり、Xは酸であり、そのポリマー画分は、ヘキサメチレンジアミンを、グアニジン塩、ならびにヒドラジン水和物、セミカルバジド、セミカルバジド塩酸塩、カルボヒドラジドおよびアミノグアニジン塩酸塩からなる群より選択される化合物と、175℃〜195℃の温度で反応させ;さらに透析によりポリマー画分を分離する;ことを含むプロセスによって調製される。
本発明の化合物およびポリマー画分は抗菌活性を有し、1つまたは複数の病原体および/または感染因子の増殖を阻害することができる。したがって、病原体を本明細書に記載の化合物および/またはポリマー画分の1つまたは複数と接触させることにより、本発明の化合物およびポリマー画分を用いて病原体の増殖を阻害することができる。一部の実施形態では、化合物およびポリマー画分は、細菌、真菌、ウイルス、原生動物因子またはがん細胞の増殖および/または活性を阻害するように作用することができる。さらなる実施形態では、有効量の本発明の化合物またはポリマー画分を投与することにより、本発明の化合物を用いて治療を必要とする個体または対象において感染症を治療することができる。さらなる実施形態では、有効量の本発明の化合物またはポリマー画分を投与することにより、本発明の化合物またはポリマー画分を用いて、そのような治療を必要とする個体または対象においてがんを治療することができる。
薬剤または医薬品として使用される場合、本明細書に記載の式Iの調製物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、製薬業界で周知の方法で調製することができ、局所治療が望ましいかまたは全身治療が望ましいか、および治療される領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所投与(経皮、表皮、眼、あるいは鼻腔内、膣内および直腸送達を含む粘膜への投与を含む)、肺内投与(例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吸送(insufflation)による投与;気管内または鼻腔内投与)、経口または非経口投与であってよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内投与、または注射もしくは注入;あるいは頭蓋内投与、例えば髄腔内または脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であっても、あるいは、例えば連続注入ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液剤および粉末が含まれる。従来の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要であるかまたは望ましい場合がある。コーティングされたコンドーム、手袋なども有用となり得る。
ガス排出管、攪拌子および温度計を備えた耐熱1Lフラスコに、グアニジン塩酸塩(95.5g、1.0モル、48.7質量%)、ヘキサメチレンジアミン(104.4g、0.9モル、48.7質量%)およびセミカルバジド(7.5g、0.1モル)を装填した。アンモニアを捕捉するために、排出管をレシーバーに接続した。フラスコの内容物を攪拌し、175〜180℃に加熱し、175〜180℃で2時間にわたり水とアンモニアを徐々に除去した。次に、温度を190℃に上げ、フラスコの内容物を1時間撹拌した。温かい反応塊を130〜140℃に冷却し、撹拌しながら熱水(150mL)を加え、反応塊が完全に溶解するまで混合物を撹拌し続けた。得られた溶液をデカントし、フラスコを水(30mL)ですすぎ、その後、デカントした溶液と再び混ぜ合わせた。合わせた溶液を酸でpH6〜7に中和し、50%の濃度を有する330mLのオリゴマー水溶液を透明で実質的に無色の液体として得た。
ガス排出管、攪拌子および温度計を備えた耐熱1Lフラスコに、グアニジン塩酸塩(95.5g、1.0モル、48.7質量%)、ヘキサメチレンジアミン(104.4g、0.9モル、48.7質量%)およびセミカルバジド塩酸塩(11.05g、0.1モル)を装填した。アンモニアを捕捉するために、排出管をレシーバーに接続した。フラスコの内容物を攪拌し、175〜180℃に加熱し、175〜180℃で2時間にわたり水とアンモニアを徐々に除去した。次に、温度を190℃に上げ、フラスコの内容物を1時間撹拌した。温かい反応塊を130〜140℃に冷却し、撹拌しながら熱水(150mL)を加え、反応塊が完全に溶解するまで混合物を撹拌し続けた。得られた溶液をデカントし、フラスコを水(30mL)ですすぎ、その後、デカントした溶液と再び混ぜ合わせた。合わせた溶液を酸でpH6〜7に中和し、50%の濃度を有する330mLのオリゴマー水溶液を透明で実質的に無色の液体として得た。
ガス排出管、攪拌子および温度計を備えた耐熱1Lフラスコに、グアニジン塩酸塩(95.5g、1.0モル、48.7質量%)、ヘキサメチレンジアミン(104.4g、0.9モル、48.7質量%)およびセミカルバジド塩酸塩(11.05g、0.1モル)および水(5mL)を装填した。アンモニアを捕捉するために、排出管をレシーバーに接続した。フラスコの内容物を攪拌し、175〜180℃に加熱し、175〜180℃で2時間にわたり水とアンモニアを徐々に除去した。次に、温度を190℃に上げ、フラスコの内容物を1時間撹拌した。温かい反応塊を130〜140℃に冷却し、撹拌しながら熱水(150mL)を加え、反応塊が完全に溶解するまで混合物を撹拌し続けた。得られた溶液をデカントし、フラスコを水(30mL)ですすぎ、その後、デカントした溶液と再び混ぜ合わせた。合わせた溶液を酸でpH6〜7に中和し、50%の濃度を有する330mLのオリゴマー水溶液を透明で実質的に無色の液体として得た。
ガス排出管、攪拌子、および温度計を備えた耐熱1Lフラスコに、グアニジン塩酸塩(95.5g、1.0モル、48.7質量%)、ヘキサメチレンジアミン(104.4g、0.9モル、48.7質量%)およびカルボヒドラジド(90g、0.1モル)を装填した。アンモニアを捕捉するために、排出管をレシーバーに接続した。フラスコの内容物を攪拌し、175〜180℃に加熱し、175〜180℃で2時間にわたり水とアンモニアを徐々に除去した。次に、温度を190℃に上げ、フラスコの内容物を1時間撹拌した。温かい反応塊を130〜140℃に冷却し、撹拌しながら熱水(150mL)を加え、反応塊が完全に溶解するまで混合物を撹拌し続けた。得られた溶液をデカントし、フラスコを水(30mL)ですすぎ、その後、デカントした溶液と再び混ぜ合わせた。合わせた溶液を酸でpH6〜7に中和し、50%の濃度を有する330mLのオリゴマー水溶液を透明で実質的に無色の液体として得た。
ガス排出管、攪拌子、および温度計を備えた耐熱1Lフラスコに、グアニジン塩酸塩(95.5g、1.0モル、48.7質量%)、ヘキサメチレンジアミン(104.4g、0.9モル、48.7質量%)およびアミノグアニジン塩酸塩(110.5g、0.1モル)を装填した。アンモニアを捕捉するために、排出管をレシーバーに接続した。フラスコの内容物を攪拌し、175〜180℃に加熱し、175〜180℃で2時間にわたり水とアンモニアを徐々に除去した。次に、温度を190℃に上げ、フラスコの内容物を1時間撹拌した。温かい反応塊を130〜140℃に冷却し、撹拌しながら熱水(150mL)を加え、反応塊が完全に溶解するまで混合物を撹拌し続けた。得られた溶液をデカントし、フラスコを水(30mL)ですすぎ、その後、デカントした溶液と再び混ぜ合わせた。合わせた溶液を酸でpH6〜7に中和し、50%の濃度を有する330mLのオリゴマー水溶液を透明で実質的に無色の液体として得た。
ガス排出管、攪拌子および温度計を備えた耐熱1Lフラスコに、グアニジン塩酸塩(95.5g、1.0モル、48.7質量%)、ヘキサメチレンジアミン(104.4g、0.9モル、48.7質量%)およびヒドラジン水和物(5.0g、0.1モル、2.6質量%)を装填した。アンモニアを捕捉するために、排出管をレシーバーに接続した。フラスコの内容物を攪拌し、175〜180℃に加熱し、2時間にわたり水とアンモニアを徐々に除去し、その後195℃に温度を上げて1時間混合した。次に、温度を195℃まで上げ、フラスコの内容物を2時間撹拌した。温かい反応塊を130〜140℃に冷却し、撹拌しながら熱水(150mL)を加え、反応塊が完全に溶解するまで混合物を撹拌し続けた。得られた溶液をデカントし、フラスコを水(30mL)ですすぎ、その後、デカントした溶液と再び混ぜ合わせた。合わせた溶液を酸でpH6〜7に中和し、50%の濃度を有する330mLのオリゴマー水溶液を透明で実質的に無色の液体として得た。
的化合物28gを含む溶液290mLを得た:
実施例1〜13で分離された調製物の構造的特徴を表1に示す。実施例1〜12の調製物の元素分析(乾物ベース)を表2に示す。
この実験では、式Iの調製物の毒性を、生体外(Ex Vivo)赤血球溶血アッセイ(ヒト赤血球)を使用して分析した。ヒト赤血球をPBSに溶解させた。各化合物を5希釈で試験した。データを表6に示す。
この実施例では、式Iの化合物の抗腫瘍活性を、継代エールリッヒ固形腫瘍のモデルを使用して試験した。式Iの調製物を、腫瘍移植と同時に腹腔内に投与した(0.01%溶液を0.2ml)。対照動物には水(試験薬物の溶媒として使用)を投与した。
この実験では、継代エールリッヒ固形腫瘍のモデルを使用して、本発明の生成物の抗がん剤との併用効果を試験した。薬物を、腫瘍移植と同時に腹腔内に投与した(0.01%溶液を0.2ml)。対照動物には水(試験薬物の溶媒として使用)を投与した。
本明細書に記載の化合物を、実施例1の方法に従ってMALDI−MSにより調べた。表9は、m/z480〜2000Daの範囲での実施例1、1a、1b、1c、1d、6、9、10の調製物の質量スペクトルにおける特徴的なMH+イオンの質量値(m/z)とそれらの相対強度を示す。
この実施例では、嚢胞性線維症の患者における肺感染細菌病原体に対する実施例1の調製物の有効性を試験した。この試験の結果を表12に示す。
この実施例では、混合呼吸器感染症の動物モデルに対する調製物の有効性を試験した。
この実施例では、調製物(実施例1および10)の有効性をヒト副鼻腔炎の治療について試験した。副鼻腔炎の患者(合計15人)は、直接副鼻腔穿刺、ならびに0.05%の実施例1の調製物(5人の患者)または0.05%の実施例10の調製物(5人の患者)の2mlの点滴注入を受ける。対照患者には、滅菌0.9%生理食塩水を点滴注入した(5人の患者)。臨床的有効性は、体温の正常化および痛みの低減とみなされた。微生物学的効果は、注入の48時間後にコロンビア寒天培地にプレーティングして37℃で24時間後のCFU数の減少として決定した。
この実施例では、調製物(実施例1および4)の有効性をヒト膀胱炎の治療について試験した。膀胱炎の患者(合計15人)は、0.005%の実施例1の調製物(5人の患者)または0.1%の実施例4の調製物(5人の患者)の10mlの膀胱内点滴注入を受けた。対照患者には、滅菌0.9%生理食塩水を点滴注入した(5人の患者)。微生物学的効果は、注入の48時間後にコロンビア寒天培地にプレーティングして37℃で24時間後のCFU数の減少として決定した。
この実施例では、調製物の有効性をバクテリオファージに対して試験した。特に、サルモネラ属菌に感染するバクテリオファージに対する0.05%の実施例1、3、9、10、12および13の調製物の効力を調べた。ファージは、Gratiaの方法(Kropinski et al. "Enumeration of bacteriophages by double agar overlay plaque assay." Bacteriophages: Methods and Protocols, Volume 1: Isolation, Characterization, and Interactions, Humana Press, 2009, vol. 501, 69-76)によって数えた。バクテリオファージを化合物と5分間インキュベートし、次いでろ過し、PBSバッファーで洗浄した。次に、バクテリオファージサンプルをプラークアッセイベースの方法で使用して、その活性を調べた。
この実施例では、多剤耐性微生物に対する実施例1、10、および13の調製物の有効性を試験した。
真菌株:アンホテリシンBおよびボリコナゾールに耐性のカンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)CG15、VT18
微生物学的効果は、最小阻害濃度(MIC)として決定した。MICは、目に見える増殖を完全に阻害する抗生物質の最低濃度として定義された。
この実施例では、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)に対する本発明の調製物の有効性を試験した。
この実施例では、本発明の調製物の有効性を、予め形成されたバイオフィルムに対して試験した。具体的には、予め形成された24時間の古さのバイオフィルムに対する実施例1の調製物の有効性を試験した。抗菌剤のMICは、CLSIガイドラインに従って、ブロスマクロ希釈法によって決定した。5×105コロニー形成単位(CFU)/mLの標準的な細菌接種を使用した。抗菌剤の2倍連続希釈液を陽イオン調整MHB中に調製した。MICは、目に見える増殖を完全に阻害する抗生物質の最低濃度として定義された。
この実施例では、表面の一般的な処理について調製物の効力を試験した。実施例7の調製物の、7フィート(2.13m)×5フィート(1.52m)×2フィート(0.61m)(幅×長さ×高さ)の寸法の池の水を殺菌する能力を試験した。試験の前に、水を池から採取し、ろ過し、ミューラーヒントン寒天プレート(Oxoid Ltd.、ロンドン、イギリス)にプレーティングし、37℃で一晩インキュベートした。推定コロニー形成単位数は約41ogl0CFU/mlであった。水に実施例7の試験化合物を最終濃度0.01%まで添加し、ミューラーヒントン寒天プレート(OxoidLtd.、ロンドン、イギリス)にプレーティングし、37℃で一晩インキュベートした後、目に見える細菌の増殖はなかった。
この実施例では、実施例3に記載の分画調製物をがん細胞スクリーニングで試験した。
Ti>/=Tzの濃度に関して、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]x100
Ti<Tzの濃度に関して、[(Ti−Tz)/Tz]x100
Claims (46)
- 実質的に他のポリマー成分を含まない、請求項1に記載のポリマー画分。
- 実質的に分離されている、請求項1に記載のポリマー画分。
- XはHCl、H2SO4またはAcOHから選択される、請求項1に記載のポリマー画分。
- 前記ポリマー画分の分子量中央値は約1330Da〜約3500Daの範囲である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは8であり、zは1.4であり、XはHClであり、平均分子量は1850(±10%)Daであり、分子分布は約3000Da未満である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは8であり、zは2.4であり、XはHClであり、平均分子量は3170(±10%)Daであり、分子分布は約10000Da未満である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは8であり、zは1.8であり、XはHClであり、平均分子量は2300(±10%)Daであり、分子分布は約1000Daと約3000Daの間である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは8であり、zは1.9であり、XはHClであり、平均分子量は2500(±10%)Daであり、分子分布は約2000Daと約3000Daの間である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは2.8であり、XはHClであり、平均分子量は3680(±10%)Daであり、分子分布は約3000Daと約5000Daの間である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは3であり、mは4であり、zは1.4であり、XはHClであり、平均分子量は1600(±10%)Daであり、分子量分布は約3000Da未満である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは14であり、zは1.3であり、XはHClであり、平均分子量は3170(±10%)Daであり、分子分布は約10000Da未満である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは8であり、zは1.7であり、XはH2SO4であり、平均分子量は2600(±10%)Daであり、分子分布は10000Da未満である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは8であり、zは1.7であり、XはAcOHであり、平均分子量は2200(±10%)Daであり、分子分布は約3000Da未満である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは1であり、zは1であり、XはHClであり、平均分子量は1330(+10%)Daであり、分子分布は約2000Da未満である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは8であり、zは2.4であり、XはHClであり、平均分子量は3100(+10%)Daであり、分子分布は約5000Da未満である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは8であり、zは4.3であり、XはHClであり、平均分子量は5700(+10%)Daであり、分子分布は約5000と約10000Daまでの間である、請求項1に記載のポリマー画分。
- nは1であり、mは8であり、zは2.0であり、XはHClであり、平均分子量は5700(+10%)Daであり、分子分布は約2000と約10000Daまでの間である、請求項1に記載のポリマー画分。
- 請求項1に記載のポリマー画分と医薬賦形剤とを含む医薬組成物。
- 式Iのポリマー画分を調製する方法であって、
ヘキサメチレンジアミンを、グアニジン塩、ならびにヒドラジン水和物、セミカルバジド、セミカルバジド塩酸塩、カルボヒドラジドおよびアミノグアニジン塩酸塩からなる群より選択される化合物と、175℃〜195℃の温度で反応させるステップ;および
透析によりポリマー画分を分離するステップ
を含む、方法。 - 細菌因子、真菌因子、ウイルス因子、原生動物因子およびがん細胞からなる群より選択される因子の増殖を阻害する方法であって、前記因子を、有効量の請求項1に記載のポリマー画分と接触させることを含む、方法
- 有効量の請求項1に記載のポリマー画分を対象に投与することを含む、必要とする対象において感染症を治療する方法。
- 有効量の請求項1に記載のポリマー画分を対象に投与することを含む、必要とする対象においてがんを治療する方法。
- 前記感染症は、細菌因子、真菌因子、ウイルス因子および原生動物因子からなる群より選択される因子によって引き起こされたものである、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は混合感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は全身感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は歯性感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は、皮膚および軟組織感染症、または創傷/潰瘍の感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は粘膜感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は気道感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は肺感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記肺感染症は、細菌株と真菌株の混合によって引き起こされる、請求項32に記載の方法。
- 前記肺感染症は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺炎、および人工呼吸器関連肺炎(VAP)から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記感染症は、皮膚および軟組織感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は、膿瘍の感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は副鼻腔炎である、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症は眼感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記ポリマー画分は腫瘍を治療するために使用される、請求項24に記載の方法。
- 前記ポリマー画分は局所的に投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記ポリマー画分は点滴注入される、請求項23に記載の方法。
- 前記ポリマー画分は局所投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記ポリマー画分は経腸的に投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記ポリマー画分は非経口投与される、請求項23に記載の方法。
- 抗菌剤の活性を増強する少なくとも1つの化合物と組み合わせて前記ポリマー画分を投与することを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物は他の抗菌薬または抗がん剤と組み合わせて投与される、請求項23または24に記載の方法。
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